JP5731718B2 - 2−チオピリミジノン - Google Patents
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Description
R1は、窒素、硫黄、および酸素から独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を有していてもよい5〜6員芳香環、または、独立に考えて、窒素、硫黄、および酸素から独立に選択される1個〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、部分的飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の縮合した2つの5〜6員環からなる二環であり、
前記R1は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ(C2〜C4)アルコキシ、カルバモイル(C1〜C4)アルコキシ、アミノ(C2〜C4)アルコキシ、シアノ(C1〜C4)アルキル、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1〜C4)アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−N−もしくはジ−N,N(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、(C1〜C4)アルキルチオ、アミノスルホニル、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、またはモノ−N−もしくはジ−N,N(C1〜C4)アルキルアミノスルホニルで独立に一、二、または三置換されていてもよく、(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C4)アルコキシのいずれもが、フルオロで一、二、または三置換されていてもよく、またはR1は、窒素、硫黄、および酸素から独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を有していてもよい5〜6員芳香環で置換されていてもよく、
R2は、完全飽和、部分的不飽和、または完全不飽和の1〜14員炭素直鎖であり、接続している炭素以外の炭素は、
a.分枝状でもよく、
b.酸素、硫黄、および窒素から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記硫黄は、オキソで一または二置換されていてもよく、
c.ハロで独立に一、二、または三置換されていてもよく、
d.ヒドロキシで一置換されていてもよく、
e.オキソで一置換されていてもよく、
炭素鎖は、Zで一置換されていてもよく、
Zは、酸素、硫黄、および窒素から独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を有していてもよい、部分的飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜7員環、または、独立に考えて、窒素、硫黄、および酸素から独立に選択される1個〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、部分的飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の縮合した2つの5〜6員環からなる二環であり、
前記Zは、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、アミノチオキソ、アミノ(C1〜C6)アルキルカルボニル、ヒドロキシル、ジアミノメチレン、カルバモイル、または(C1〜C6)アルコキシで独立に一、二、または三置換されていてもよく、前記(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルコキシ置換基はまた、1個〜3個のハロで置換されていてもよく、前記(C1〜C6)アルキルまたは(C2〜C6)アルコキシ置換基はまた、1個〜3個のヒドロキシで置換されていてもよく、
但し、R1は、フェニルでなく、R2は、(C1〜C6)アルキルでない。
式Iの化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である、第一の化合物、
アンジオテンシン変換酵素阻害薬、HMG−CoA還元酵素阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬、第Xa因子阻害薬、またはワルファリンである、第二の化合物、および/または、場合により、
医薬用担体、ビヒクル、または希釈剤
を含む治療有効量の組成物を含む組合せ医薬組成物も対象とする。
R1は、窒素、硫黄、および酸素から独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を有していてもよい5〜6員芳香環、または、独立に考えて、窒素、硫黄、および酸素から独立に選択される1個〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、部分的飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の縮合した2つの5〜6員環からなる二環であり、
前記R1は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ(C2〜C4)アルコキシ、カルバモイル(C1〜C4)アルコキシ、アミノ(C2〜C4)アルコキシ、シアノ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルカルボニルオキシ(C1〜C4)アルキル、アミノ(C1〜C4)アルキルカルボニルオキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルカルボニルオキシ(C1〜C4)アルコキシ、アミノ(C1〜C4)アルキルカルボニルオキシ(C1〜C4)アルコキシ、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1〜C4)アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−N−もしくはジ−N,N(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、(C1〜C4)アルキルチオ、アミノスルホニル、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、またはモノ−N−もしくはジ−N,N(C1〜C4)アルキルアミノスルホニルで独立に一、二、または三置換されていてもよく、(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C4)アルコキシのいずれもが、フルオロで一、二、または三置換されていてもよく、またはR1は、窒素、硫黄、および酸素から独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を有していてもよい5〜6員芳香環で置換されていてもよく、
R2は、完全飽和、部分的不飽和、または完全不飽和の1〜14員炭素直鎖であり、接続している炭素以外の炭素は、
a.分枝状でもよく、
b.酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、1個〜4個の窒素で置き換えられていてもよく、前記硫黄は、オキソで一または二置換されていてもよく、
c.ハロで独立に一、二、または三置換されていてもよく、
d.ヒドロキシで一置換されていてもよく、
e.オキソで一置換されていてもよく、
炭素鎖は、Zで一置換されていてもよく、
Zは、酸素、硫黄、および窒素から独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を有していてもよい、部分的飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜7員環、または、独立に考えて、窒素、硫黄、および酸素から独立に選択される1個〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、部分的飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の縮合した2つの5〜6員環からなる二環であり、
前記Zは、アミノ、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、アミノチオキソ、アミノ(C1〜C6)アルキルカルボニル、ヒドロキシル、ジアミノメチレン、カルバモイル、または(C1〜C6)アルコキシで独立に一、二、または三置換されていてもよく、前記(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルコキシ置換基はまた、1個〜3個のハロで置換されていてもよく、前記(C1〜C6)アルキルまたは(C2〜C6)アルコキシ置換基はまた、1個〜3個のヒドロキシで置換されていてもよく、
但し、R1は、非置換フェニルでなく、R2は、非置換(C1〜C6)アルキルでない。
式IAの化合物、そのプロドラッグ、または前記化合物もしくは前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩である、第一の化合物、
アンジオテンシン変換酵素阻害薬、HMG−CoA還元酵素阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬、第Xa因子阻害薬、またはワルファリンである、第二の化合物、および/または、場合により、
医薬用担体、ビヒクル、または希釈剤
を含む治療有効量の組成物を含む組合せ医薬組成物も対象とする。
a.分枝状でもよく、
b.酸素、硫黄、および窒素から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、1個〜4個の窒素で置き換えられていてもよく、前記硫黄は、オキソで一または二置換されていてもよく、
c.ハロで独立に一、二、または三置換されていてもよく、
d.ヒドロキシで一置換されていてもよく、
e.オキソで一置換されていてもよく、または
R2が、フラニル(C1〜C4)アルキル、トリアゾリル(C1〜C4)アルキル、ピリジニル(C1〜C4)アルキル、ピラジニル(C1〜C4)アルキル、ピリダジニル(C1〜C4)アルキル、ピリミジニル(C1〜C4)アルキル、イミダゾリル(C1〜C4)アルキル、またはピロリジニル(C1〜C4)アルキルであり、前記R2環は、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、またはハロで独立に一、二、または三置換されていてもよい、化合物を含有する。
R2が、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、カルボキシ(C1〜C4)アルキル、モノ−もしくはジ−ヒドロキシ(C2〜C6)アルキル、アミノ(C2〜C4)アルキル、ジアミノメチレンアミノ(C2〜C4)アルキル、モノ−N−もしくはジ−N,N(C1〜C4)アルキルアミノ(C2〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルカルボニルオキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシカルボニル(C1〜C4)アルキル、カルバモイル(C1〜C4)アルキル、カルバモイルアミノ(C2〜C4)アルキル、モノ−N−またはジ−N,N(C1〜C4)アルキルカルバモイル(C1〜C4)アルキル、アミノ(C2〜C4)アルキルカルバモイル(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルカルボニルアミノ(C2〜C4)アルキル、アミノ(C1〜C4)アルキルカルボニルアミノ(C2〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシカルボニルアミノ(C2〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルスルホニルアミノ(C2〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルアミノスルホニル(C1〜C4)アルキル、アミノスルホニル(C1〜C4)アルキル、アミノ(C3〜C4)ヒドロキシアルキルまたは(C1〜C4)アルキルチオアルキル(C1〜C4)である、化合物を含有する。
R2が、ジアミノメチレンアミノ(C2〜C4)アルキル、カルバモイル(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ(C2〜C4)アルキル、アミノ(C2〜C4)アルキルカルバモイル(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルカルボニルアミノ(C2〜C4)アルキル、アミノ(C1〜C4)アルキルカルボニルアミノ(C2〜C4)アルキル、アミノ(C3〜C4)ヒドロキシアルキル、またはアミノ(C2〜C4)アルキルである、化合物を含有する。
R2が、トリアゾリル(C1〜C4)アルキル、ピリジニル(C1〜C4)アルキル、ピリジニル(C1〜C4)アルキル、ピリダジニル(C1〜C4)アルキル、ピリミジニル(C1〜C4)アルキル、イミダゾリル(C1〜C4)アルキル、またはピロリジニル(C1〜C4)アルキルであり、前記R2環は、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、またはハロで独立に一、二、または三置換されていてもよい、化合物を含有する。
6−(2,4−ジメトキシフェニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
1−(2−アミノエチル)−6−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
2−[6−(2,5−ジメトキシフェニル)−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]アセトアミド;
2−[6−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]アセトアミド;
1−(2−アミノエチル)−2−チオキソ−6−(2,4,5−トリメトキシフェニル)−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
1−(3−アミノプロピル)−6−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
N−{2−[6−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]エチル}グリシンアミド;
2−{3−[6−(2−メトキシフェニル)−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]プロピル}グアニジン;
1−[(2S)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]−6−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
1−[(2R)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]−6−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
N−(2−アミノエチル)−2−[6−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]アセトアミド;もしくは
1−(2−アミノエチル)−6−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
またはその薬学的に許容できる塩である化合物を含有する。
R1が、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ[b]フラニル、またはチオフェニルであり、前記R1は、ヒドロキシエトキシ、メチル、メトキシ、フルオロ、またはクロロで独立に一、二、または三置換されており、
R2が、ジアミノメチレンアミノ(C2〜C4)アルキル、カルバモイル(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ(C2〜C4)アルキル、アミノ(C2〜C4)アルキルカルバモイル(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルカルボニルアミノ(C2〜C4)アルキル、アミノ(C1〜C4)アルキルカルボニルアミノ(C2〜C4)アルキル、アミノ(C3〜C4)ヒドロキシアルキル、またはアミノ(C2〜C4)アルキルである、化合物を含有する。
2−[6−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]アセトアミド;
2−[6−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]アセトアミド;
1−[(2R)−2−アミノプロピル]−6−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
2−[6−(3−メトキシ−2−ナフチル)−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]アセトアミド;もしくは
2−[6−(1H−インドール−4−イル)−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]アセトアミドまたはその薬学的に許容できる塩である化合物を含有する。
2−{6−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−メトキシフェニル]−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル}アセトアミド;
N−(2−アミノエチル)−2−{6−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−メトキシフェニル]−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル}アセトアミド;
6−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−メトキシフェニル]−1−(2−ヒドロキシエチル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
6−[5−フルオロ−2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−1−(2−ヒドロキシエチル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン;もしくは
2−{6−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−メトキシフェニル]−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル}アセトアミドまたはその薬学的に許容できる塩である化合物を含有する。
(i)式IまたはIAの化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含有している場合、そのエステル、たとえば、水素の(C1〜C8)アルキルでの置き換え、
(ii)式IまたはIAの化合物がアルコール官能基(−OH)を含有している場合、そのエーテル、たとえば、水素の(C1〜C6)アルカノイルオキシメチルでの置き換え、および
(iii)式IまたはIAの化合物が第一級または第二級アミノ官能基(−NH2または−NHR、(R≠Hである))を含有している場合、そのアミド、たとえば、一方または両方の水素の(C1〜C10)アルカノイルでの置き換え。
(i)式IまたはIAの化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法、
(ii)式IもしくはIAの化合物の適切な前駆体から、酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによる方法、または所望の酸もしくは塩基を使用して、適切な環式前駆体、たとえば、ラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法、または
(iii)式IまたはIAの化合物の1つの塩を、適当な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって別の塩に変換することによる方法。
本発明の化合物は、単独で、または追加の1種または複数の治療薬と組み合わせて投与することができる。「組み合わせて投与」または「併用療法」とは、本発明の化合物と追加の1種または複数の治療薬を、治療対象の哺乳動物に、並行して投与することを意味する。組み合わせて投与するとき、各構成成分は、同時に投与しても、または異なる時点においていずれかの順序で順次投与してもよい。したがって、各構成成分は、所望の治療効果が得られるように、別々でも、十分に時間を近づけて投与することができる。したがって、本明細書に記載の予防および治療の方法は、併用薬の使用を包含する。
MPOペルオキシダーゼ活性は、Amplex Red(10−アセチル−3,7−ジヒドロキシフェノキサジン)(Invitrogen、カリフォルニア州カールズバッド)がMPOによって酸化されて発生したレゾルフィンの生成をモニターすることにより測定した(Gomes,Fernandesら、2005)。アッセイ混合物(総体積100μL)は、50mMのNaPi(pH7.4)、150mMのNaCl、1mMのDTPA(ジエチレントリアミン五酢酸)、2%のDMSO、2μMのH2O2、30μMのAmplex Redを含有したものとし、100pMのMPO(ヒト多核白血球から精製され、Calbiochem/EMD Biosciences、ニュージャージー州Gibbstownから購入したもの)を加えて反応を開始した。アッセイはすべて、96ウェル、半面積、黒色、非結合性表面のポリスチレンプレート(Corning)において実施し、レゾルフィンの生成(励起530nm、発光580nm)を、Softmax Proソフトウェア(Molecular Devices、カリフォルニア州Palo Alto)を備えたSpectramax M2マイクロプレート分光光度計(Molecular Devices、カリフォルニア州Palo Alto)で20秒毎にモニターした。バックグラウンド反応速度を求めるための反応は、50mMのKPi(pH7.0)中で、すべてのアッセイ構成成分と500単位/mLのウシカタラーゼ(Sigma)4μLとからなるものとした。バックグラウンド速度は、各反応進行曲線から差し引いた。データはすべて、Microsoft ExcelおよびKaleidagraph(Synergy Software)において非線形回帰分析を使用して分析した。
TPO活性は、2μMのH2O2、30μMのAmplex Redを用い、MPOと同じアッセイを使用して測定し、ヒトTPOを発現させるHEK293細胞膜からの1.3μgのタンパク質を用いて反応を開始した。全長ヒトTPOの933アミノ酸をコードするcDNAを、誘導発現ベクターpcDNA5/frt/to(InVitrogen)にクローン化し、100ug/mlのハイグロマイシンおよび15ug/mlのブラスチシジンを含有するDMEMw/10%FBSを使用して、安定した293クローンを選択した。細胞が50〜60%の集密度に達したとき、上記のものすべてに加えて、10ug/mlのドキシサイクリンおよび5ug/mlのヘミン(Sigma)を含有する培地において、TPO発現を誘発した。細胞をPBS中で収穫することにより、HEK293hTPOから膜を単離した。細胞を4℃で5分間1000×gでペレット化し、EDTA不使用プロテアーゼ阻害剤(Roche)を含有するホモジナイズ緩衝液(1mMの炭酸水素ナトリウム、pH7.4)に再懸濁し、氷上で10分間インキュベートした後、Dounceホモジナイザーにかけた。4℃で10分間1000×gでペレット化することにより、核および溶解していない細胞を除去した。次いで、上清を4℃で20分間25,000×gで遠心分離した。ペレットをホモジナイズ緩衝液に再懸濁し、4℃で20分間25,000×gで再び遠心分離した。最終ペレットを、上述のとおりのプロテアーゼ阻害剤を含有する貯蔵緩衝液(50mMのTris pH7、150mMのNaCl)に再懸濁した。BCAタンパク質アッセイ(Pierce)を使用して膜濃度を求めた。上述のとおりのAmplex Redアッセイを使用してTPO活性を測定した。活性に基づきしかるべくアリコートにし、−80℃で貯蔵した。
Copeland, R. A. (2005).「創薬における酵素阻害薬の評価 医薬品化学者および薬理学者のための手引き(Evaluation of Enzyme Inhibitors in Drug Discovery A Guide for
Medicinal Chemists and Pharmacologists)」Hoboken, Wiley.
Gomes, A., E. Fernandesら(2005).「活性酸素種の検出に使用する蛍光プローブ(Fluorescence
probes used for detection of reactive oxygen species)」J
Biochem Biophys Methods 65(2-3): 45-80.
本発明における生物学的系においてMPO活性の阻害を測定するために、投薬を受けていないヒトボランティアから、ヘパリン処理した管(APP Pharmaceuticals,LLC、カタログ番号NDC#63323−047−10、#4710)に採取したヒト全血を用いてバイオアッセイを実施する。血液をアリコートにし、異なる濃度のMPO阻害薬またはビヒクル対照で処理し、細菌リポ多糖(LPS、InVivogen、カタログ符号tlrl−pelps)を使用するまたは使用しない同時処理によって血液白血球を刺激して、H202(必要なMPO基質)とMPOの放出を同時に生じさせる。室温で4時間インキュベートした後、4℃にて2000×gで遠心分離してから、血漿画分を収集する。
製剤:静脈内溶液
化学薬品、試薬、および溶媒はすべて、入手可能な場合は市販品供給元から購入し、それ以上精製せずに使用した。プロトン核磁器分光法(1H NMR)は、400MHzおよび500MHz Varian分光計で記録した。化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場方向へ百万分率で示す。ピーク形状は、次のように表記する。s:一重線、d:二重線、t:三重線、q:四重線、m:多重線、br s:ブロード一重線。質量分析(MS)は、大気圧化学イオン化(APCI)または電子散乱(ES)イオン化源によって実施した。表において報告する質量実測値(Obs Mass)は、別段指摘しない限り、親分子の正確な質量+1に相当する。シリカゲルクロマトグラフィーは、主として、BiotageおよびISCOを含めた種々の市販品取扱業者によって予め梱包されたカラムを使用しながら、中圧のBiotageまたはISCOシステムを使用して実施した。微量分析は、Quantitative Technologies Inc.が実施し、計算値の0.4%以内であった。用語「濃縮」および「蒸発」とは、減圧下、60℃未満の浴温度で、ロータリーエバポレーターにおいて溶媒を除去することを指す。略語「min」および「h」は、それぞれ、「分」および「時間」を表す。
粉末回折分析は、Cu放射線源、固定スリット(発散=1.0mm、散乱防止=0.6mm、および受光=0.6mm)およびシンチレーション計数検出器を備えたBruker D8回折計を使用して行った。データは、0.040°のステップサイズおよび2.0秒のステップ時間を使用して、Cu波長Kα1=1.54056Å、3.0〜40.0°2θとして、θ−θゴニオメーターで収集した。X線管電圧およびアンペア数は、それぞれ40kVおよび40mAに設定した。サンプルは、ニッケルディスク(Gasser&Sons,Inc.ニューヨーク州コマック)に配置することにより準備し、データ収集の間回転させた。Bruker DIFFRAC Plusソフトウェア(バージョン2.6)を使用して、データを収集および解析した。
A.カルボン酸経路の部
調製1
3000mLの三口丸底フラスコを窒素でフラッシュし、マグネシウムエトキシド(67.46g、589.51ミリモル)およびTHF(1100mL)を装入し、得られる混合物を、マロン酸水素エチル(162.26g、1.18モル、100mlのTHFに希釈したもの145.00mL)を加えながら撹拌し、混合物を45℃で4時間加熱した。その間、2000mLの三口丸底フラスコを窒素でフラッシュし、5−クロロ−2−メトキシ安息香酸(100g、536ミリモル)およびTHF(600mL)を装入した。室温で撹拌されているこの混合物に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(95.59g、589.5ミリモル)を少量ずつ加えて、過剰な泡立ちを回避した。室温で3時間撹拌した後、第一の溶液に第二の溶液を徐々に加えた。加えた後、反応混合物を45℃に加熱した。20時間後、反応混合物を減圧下で濃縮してから、酢酸エチル(1L)に続いて2N HCl(500mL)を加えた。混合した後、層を分離し、有機相を2N HCl(500mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(500mL)、および水(500mL)で順次洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(1000mL)に溶かし、再び濃縮して、表題化合物(104.94g)を得た。
MS(ES+)257.2[M+1]+。1H NMRにより、生成物が7.5:1のケト:エノール混合物であることが示された。ケト互変異性体について:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.85 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=8.90, 2.81 Hz, 1 H) 6.92
(d, J=8.78 Hz, 1 H) 4.18 (q, J=7.16 Hz, 2 H) 3.95 (s, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 1.24
(t, J=7.07 Hz, 3 H).
5Lの反応ベッセルに、メタノール(3.3L)、ナトリウムメトキシド(102.4g、1.8モル)、およびグリシンアミドヒドロクロリド(202g、1.8モル)を装入した。混合物を65℃で1時間加熱した後、50℃に冷却し、酢酸(514.25ミリモル、30.88g、29.47mL)およびエチル3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−オキソプロパノエート(300g、1.03モル)を加えた。16時間加熱還流した後、反応混合物を、10℃に冷却しながら撹拌した。30分後、得られた固体を真空濾過によって収集し、取り上げて乾かしてケークを生成し、それを真空オーブン(20mmHg、65℃)で14時間乾燥させて、表題化合物(339.4g)を得た。
MS (ES+) 313.2 [M+1]+. 1H
NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.80 (t, J=5.00
Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=8.90, 2.81 Hz, 1 H) 7.27 (br. s., 1 H) 7.22 (d, J=2.68 Hz,
1 H) 7.14 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.09 (br. s., 1 H) 4.30 (s, 1 H) 4.03 (q, J=7.07
Hz, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 3.56 (br. s., 1 H) 3.45 (br. s., 1 H) 1.18 (t, J=7.07
Hz, 3 H).
効率的な撹拌機を備えた反応ベッセルに、(Z)−エチル3−((2−アミノ−2−オキソエチル)アミノ)−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)アクリレート(15g、50.2mmol)、酢酸ブチル(150mL)、およびトリメチルシリルイソチオシアネート(160.7ミリモル、21.1g、22.7mL)を装入し、混合物を加熱還流した。15時間後、混合物を30℃に冷却し、1N水性水酸化ナトリウム(112.5mL、112.5ミリモル)で処理した。30分後、有機層を分離し、別の部分の1N水酸化ナトリウム(37.5mL、37.5ミリモル)で抽出した。合わせた水相をジクロロメタン(2×45mL)で2回抽出し、濾過し、pHが2.5に達するまで6N HClで処理した。1時間撹拌した後、得られた固体を真空濾過によって単離し、100mLの1:1メタノール−水溶液に再懸濁し、撹拌しながら50℃で2時間加熱し、室温に冷却した後、真空濾過によって固体を収集し、取り上げて乾かし、真空オーブン(20mmHg、50℃)で12時間乾燥させて、8.7gの所望の生成物を黄褐色の固体として得た。
MS (ES+) 326.0 [M+1]+. 1H
NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.85 (s, 1 H)
7.57 (dd, J=9.03, 2.68 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.17 - 7.23 (m, 2 H) 7.10 (s, 1
H) 5.89 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 5.41 (br. s, 1 H) 3.89 (br. s, 1 H) 3.84 (s, 3 H).
(Z)−エチル3−((2−アミノ−2−オキソエチル)アミノ)−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)アクリレート(20g、63mmol)を酢酸ブチル(140mL)とDMF(38mL)の混合物中のスラリーを、トリメチルシリルイソチオシアネート(16.8g、125mmol)で処理し、混合物を115〜120℃で5〜6時間加熱した。混合物を0〜5℃に冷却し、酢酸ブチル(100mL)を加え、混合物を8時間スラリー化した。生成した固体を濾過し、濾過ケークを酢酸ブチル(2×100mL)で洗浄した。固体を真空オーブンにおいて50℃で12時間乾燥させて黄褐色の固体とした。固体をDMFと水の5:1混合物に室温で溶解させ、追加の水をゆっくりと加えて、材料を結晶させた。スラリーを10℃に冷却し、8時間撹拌した後、濾過し、水で洗浄した。濾過ケークを真空オーブンにおいて50℃で8時間乾燥させた。固体をメタノールと水の1:1混合物に溶解させ、スラリーを50℃に加熱し、この温度で2時間維持した。30分かけて10℃に冷却した後、スラリーをこの温度で1時間維持し、濾過し、水で洗浄し、真空オーブンにおいて50℃で8時間乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。
MS (ES+) 326.0 [M+1]+. 1H
NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.85 (s, 1 H)
7.57 (dd, J=9.03, 2.68 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.17 - 7.23 (m, 2 H) 7.10 (s, 1
H) 5.89 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 5.41 (br. s, 1 H) 3.89 (br. s, 1 H) 3.84 (s, 3 H).
20Lの反応ベッセルに、マグネシウムエトキシド(3.61モル、413.52g)およびTHF(6.6L)を装入し、得られた混合物を、マロン酸水素エチル(7.23モル、888.89mL、994.67g、20mLのTHFに希釈したもの)を加えながら撹拌し、混合物を45℃で4時間加熱した。その間、20Lの反応器に、2,5−ジメトキシ安息香酸(3.29モル、600.00g)およびTHF(3.6L)を装入した。室温で撹拌されているこの混合物に、1,1’−カルボニルジイミダゾール(3.61モル、585.98g)を少量ずつ加えて、過剰な泡立ちを回避した。室温で3時間撹拌した後、第一の溶液に第二の溶液を徐々に加えた。加えた後、反応混合物を45℃に加熱した。20時間後、反応混合物を減圧下で濃縮してから、酢酸エチル(6L)に続いて2N HCl(3L)を加えた。混合した後、層を分離し、有機相を2N HCl(3L)、飽和炭酸水素ナトリウム(3L)、および水(3L)で順次洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(6L)に溶かし、再び濃縮して油状物を得、これを5Lの酢酸エチルと共に20Lの反応ベッセルに移し、ナトリウムメトキシド(3.45モル、4.35Mメタノール中溶液793.00mL)で処理した。室温で3時間撹拌した後、追加の6Lの酢酸エチルを加え、真空濾過によって固体を収集し、真空オーブンにおいて40℃で終夜乾燥させて、661グラムの表題生成物を得た。
MS (ES+) 253.1[M+1]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.92 (d, J=3.0
Hz, 1 H) 6.84 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.73 (dd, J=8.8, 3.0 Hz, 1 H) 4.67 (s, 1 H)
3.88 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 3.67 (s, 6 H) 1.12 (t, J=7.0 Hz, 3 H).
5Lの反応ベッセルに、メタノール(3.3L)、ナトリウムメトキシド(102.4g、1.8モル)、およびグリシンアミドヒドロクロリド(202g、1.8モル)を装入した。混合物を65℃で1時間加熱した後、50℃に冷却し、酢酸(514.25ミリモル、30.88g、29.47mL)およびエチル3−(2,5−ジメトキシフェニル)−3−オキソプロパノエート(300g、1.03モル)を加えた。16時間加熱還流した後、反応混合物を10℃に冷却しながら撹拌した。30分後、得られた固体を真空濾過によって収集し、取り上げて乾かしてケークを生成し、それを真空オーブン(20mmHg、65℃)で14時間乾燥させて、表題化合物(339.4g)を得た。
MS (ES+) 309.1[M+1]+. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.84 (t, J=4.7
Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.02 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 6.97 (dd,
J=8.9, 2.8 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 4.31 (s, 1 H) 4.03 (q, J=7.1 Hz, 2
H) 3.74 (s, 6 H) 3.58 (br. s., 1 H) 3.47 (br. s., 1 H) 1.18 (t, J=7.1 Hz, 3 H).
効率的な撹拌機を備えた5Lの反応ベッセルに、(Z)−エチル3−((2−アミノ−2−オキソエチル)アミノ)−3−(2,5−ジメトキシフェニル)アクリレート(1.30モル、400.00g)、酢酸ブチル(3.4L)、およびトリメチルシリルイソチオシアネート(4.15モル、585.67mL、544.96g)を装入し、混合物を加熱還流した。16時間後、混合物を40℃に冷却し、2N水性水酸化ナトリウム(1.95L)で処理した。有機層を分離し、別の部分の2N水酸化ナトリウム(0.325L)で抽出した。合わせた水相を濾過し、ジクロロメタン(2×1.6L)で2回抽出し、よく撹拌した3N水性HCl(1.3L)に室温でゆっくりと加えた。30分間撹拌した後、得られた固体を、真空濾過によって水ですすぎながら単離し、取り上げて乾かして、水で湿ったケーク(640g)を得た。ケークを90℃でジメチルホルムアミド(2.4L)に溶解させ、溶液に水(2L)をゆっくりと加えながら撹拌した。混合物を徐々に室温に冷却し、得られた固体を真空濾過によって単離し、水ですすぎ、取り上げて乾かして、245gの固体を得た。次いで、この固体を1.25Lのメタノールに懸濁させ、1.25Lの水を加えながら撹拌した。混合物を撹拌しながら50℃で2時間加熱し、次いで2時間10℃に冷却した後、真空濾過によって固体を収集し、取り上げて乾かしてから、真空オーブン(20mmHg、60℃)で乾燥させて、所望の生成物を得た。
MS (ES+) 322.2[M+1]+. 1H
NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.80 (s, 1 H) 7.32 (br.
s., 1 H) 7.06 - 7.11 (m, 2 H) 7.06 (br. s., 1 H) 6.74 - 6.77 (m, 1 H) 5.82 (d,
J=2.20 Hz, 1 H) 5.37 (br. s., 1 H) 3.88 (br. s., 1 H) 3.78 (s, 3 H) 3.70 (s, 3
H).
調製5
N2中にある機械式撹拌機を備えた三口丸底フラスコに、カリウムtert−ブトキシド(1M THF溶液、108.77mL、108.77mmol)に続いて、2,4−ジメトキシアセトフェノン(10.00g、54.38mmol)および炭酸ジメチル(13.93mL、163.15mmol)をメチルtert−ブチルエーテル(50mL)に溶かした溶液を、添加漏斗で1.5時間かけて滴下した。滴下する間、反応液が、当初の濁った黄色の混合物から、濃厚な赤橙色のスラリーに変わった。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水性クエン酸溶液(0.5N、110.95mL、54.39mmol)を添加漏斗で加えて反応を失活させた。失活させる間、発熱が認められ、固体を溶解させて橙色の混合物を得た。層を分離し、水層をメチルtert−ブチルエーテル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を少ない体積に濃縮した。ヘプタン(50mL)を加え、褐色の固体が沈殿した。得られたスラリーをN2中にて室温で終夜撹拌した。固体を濾過し、N2中で乾燥させて、表題化合物(11.05g、収率85%)をベージュ色の粉末として得た。
MS (ES+) 239.1 [M+1]+. 1H
NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J=8.78 Hz, 1
H) 6.57 (dd, J=8.78, 2.20 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 3.94 (s, 2 H) 3.88
(s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H).
メチル3−(2,4−ジメトキシフェニル)−3−オキソプロパノエート(3.50g、14.69mmol)と酢酸(0.17mL、2.94mmol)をi−PrOH(70mL)に混ぜた混合物に、エタノールアミン(0.88mL、14.69mmol)を加え、反応混合物を83℃に加熱した。2、4、および6時間の時点で、反応混合物に追加のエタノールアミン(0.88mL、14.69mmol)を加えた。80℃で48時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮してから、残渣を、N2中で、等しい部の飽和炭酸水素ナトリウム溶液と水に懸濁させた。終夜撹拌した後、真空濾過によって固体を収集し、真空オーブンにおいて30℃で終夜乾燥させて、表題化合物(2.72g、63%)をベージュ色の粉末として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (t, J=5.37 Hz, 1 H)
7.13 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 6.47-6.52 (m, 2H) 4.53 (s, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 3.82 (s,
3 H) 3.66 (s, 3H) 3.61 (td, J=5.45, 5.45 Hz, 2 H) 3.15 (td, J=5.53, 5.53 Hz, 2
H).
(Z)−メチル3−(2,4−ジメトキシフェニル)−3−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)アクリレート(9.50g、33.77mmol)の2−MeTHF(100mL)溶液に、(トリメチルシリル)イソチオシアネート(23.80mL、168.79mmol)を加え、反応混合物を85℃で加熱した。終夜撹拌した後、反応混合物を冷却し、水性1N NaOH溶液(1×250mL、次いで1×50mL)で抽出し、合わせた水層をCH2Cl2(2×50mL)で洗浄し、水相を濃HClでpH4に酸性化した。得られた固体を濾過し、水(2×50mL)で洗浄し、N2中で終夜乾燥させて、淡黄色の粉末を得た。生成物を90℃でDMF(70mL)に溶解させ、次いでこの熱い溶液に水(80mL)を加えた。室温に冷まし、終夜撹拌した後、真空濾過によって固体を収集し、水で洗浄し、高真空中で乾燥させて、表題化合物(6.7g、61%)をオフホワイト色の粉末として得た。
MS (ES+) 309.1 [M+1]+. 1H
NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.68 (s, 1 H)
7.24 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.65 (dd, J=8.42, 2.32 Hz, 1
H) 5.70 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 4.69 (t, J=4.88 Hz, 1 H) 4.50 (ddd, J=13.42, 7.07,
4.15 Hz, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 3.59 (dt, J=13.42, 7.32 Hz, 1 H) 3.46
- 3.55 (m, 1 H) 3.38 - 3.46 (m, 1 H).
調製7
還流冷却器を備えたフラスコに、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(47mg、0.092mmol)および塩化リチウム(292mg、0.27mmol)を加え、装置を真空中で排気し、N2を数回補充した。このフラスコに、N2中で、無水1,4−ジオキサン(8mL)の脱気した溶液に続いて、3−ブロモ−2,6−ジメトキシピリジン(500mg、2.29mmol)、N,N−ジシクロヘキシルメチルアミン(540uL、2.52mmol)、およびエチル3−エトキシアクリレート(1.0mL、6.88mmol)をカニューレで加え、得られた橙色の溶液を110℃に加熱した。20時間後、反応混合物を室温に冷却し、水で失活させ、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、0〜50%のEtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(604mg、94%)を琥珀色の油状物として得た。1H NMRにより、生成物がE/Z異性体の2.5:1混合物からなることが示された。
エチル3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−3−エトキシアクリレート(600mg、2.13mmol)をCH2Cl2(18mL)に溶かした溶液に、3N水性HCl(3.5mL)を徐々に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30mL)に慎重に加えた。層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物を綿栓に通して乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜60%のEtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(515mg、収率95%)を白色の固体として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.22 (d, J=8.59 Hz, 1
H) 6.40 (d, J=8.39 Hz, 1 H) 4.20 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.03 (s, 3 H) 3.99 (s, 3
H) 3.94 (s, 2 H) 1.26 (t, J=7.13 Hz, 3 H).
調製9
エチル3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−3−オキソプロパノエート(500mg、1.97mmol)のEtOH(4mL)溶液に、2−アミノエタノール(0.60mL、9.9mmol)に続いて酢酸(0.63mL、9.9mmol)を加えた。反応混合物を16時間90℃に加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAcと水とに分配した。有機層を真空中で濃縮し、粗材料を、20〜80%のEtOAc/ヘプタンを溶離液とするシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(573mg、98%)を透明なゴム質として得た。
MS (ES+) 297.3 [M+1]+. 1H
NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.75 (br. s., 1 H)
7.44 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 4.51 (s, 1 H) 4.14 (q, J=7.16
Hz, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 3.64 (td, J=5.53, 5.53 Hz, 2 H) 3.17 (td,
J=5.53, 5.53 Hz, 2 H) 1.96 (br. s., 1 H) 1.27 (t, J=7.07 Hz, 3 H).
(Z)−エチル3−(2,6−ジメトキシピリジン−3−イル)−3−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)アクリレート(100mg、0.34mmol)の2−MeTHF(1.0mL)溶液に、(トリメチルシリル)イソチオシアネート(0.30mL、2.0mmol)を加え、反応混合物を80℃で4時間加熱した。冷却した反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離し、有機層を真空中で濃縮した。残渣をMeOHで摩砕し、得られた固体を真空濾過によって収集して、表題化合物(16mg、16%)を白色の固体として得た。
MS (ES+) 310.2 [M+1]+. 1H
NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.60 (d, J=8.29 Hz, 1
H) 6.47 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 5.76 (s, 1 H) 4.66 - 4.75 (m, 1 H) 4.01 (s, 3 H)
3.98 (s, 3 H) 3.77 - 3.85 (m, 2 H) 3.57 - 3.63 (m, 1 H)
エチル3−(2,4−ジメトキシフェニル)−3−オキソプロパノエート(41.91g、166mmol)、tert−ブチル2−アミノエチルカルバメート(54.7g、342mmol)、および酢酸(16.14g、269mmol)をエタノール(180mL)に溶かした溶液を、5.3時間加熱還流した。回転蒸発によって溶媒の大部分を除去した後、得られた油状物をEtOAc(約300mL)と10%(w/v)水性塩化アンモニウムとに分配した。EtOAc層を分離し、次いで水、10%(w/v)水性塩化アンモニウム(3mL)、およびブライン(10mL)で洗浄した。EtOAc層を飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ブライン(6mL)を加え、乳濁液を沈降させた。EtOAc層を最後にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。EtOAc層の揮発性構成成分を蒸発させると、粘稠な琥珀色の飴状物(62.3g、95%)が得られた。この粗生成物をそれ以上精製せずに使用した。
LCMS (ESI) m/z: 395.4 [M+H] (100
%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.43 (s, 9 H), 3.03-3.21 (m, 4 H), 3.83
(s, 6 H), 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.51 (s, 1 H), 4.88 (br. s., 1 H), 6.47 (d,
J=1.7 Hz, 1 H), 6.50 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.65
(br. s., 1 H).
(Z)−エチル3−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチルアミノ)−3−(2,4−ジメトキシフェニル)アクリレート(62.3g、158mmol)の2−MeTHF(160mL)溶液に、(トリメチルシリル)イソチアシネート(66mL、470mmol)を加えた。窒素中にて15時間加熱還流した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、飽和水性炭酸水素ナトリウム(470mL)を慎重に加えることにより失活させた。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、水層をジクロロメタンでもう2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発にかけて、イエローアンバー色の泡沫を得、これを、0〜80%の酢酸エチルヘプタン溶液を溶離液とするシリカ上でのクロマトグラフィーによって精製して、49.2gの固体を得た。この固体を、70℃で1時間、次いで室温でもう1時間、1:1のEtOAc/ヘプタンに再懸濁した。得られた固体を、真空濾過によって、追加の1:1EtOAc/ヘプタンですすぎながら単離し、フィルター上で取り上げて乾かした。表題化合物を白色の微結晶性固体(38.3g、収率59.5%)として得た。
LCMS (ESI) m/z: 408.3 [M+H] (100
%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 主回転異性体) δ 1.40 (s, 9 H), 3.23-3.45 (m, 2 H), 3.74
(dt, J=14.4, 5.4 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 4.68-4.81 (m, 2 H),
5.81 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.51 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.59 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1
H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 9.58 (br. s., 1 H).
氷/水浴で冷却したEtOH(50mL、860mmol)のEtOAc(390mL)溶液に、塩化アセチル(55mL、770mmol)を3分かけてゆっくりと加えた。5分後、冷却浴を取り外し、45分間撹拌した後、溶液をtert−ブチル2−(6−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)エチルカルバメート(31.7g、77.8mmol)に加えた。時間を経て懸濁液が生成し、5時間撹拌した後、真空濾過によって、EtOAcですすぎながら固体を収集した。固体を取り上げて乾かし、さらに真空乾燥して、26.6g(99.3%)の所望の生成物を無色の固体として得た。
LCMS (ESI) m/z: 291.3 [M-NH3+H] (100
%), 308.3 [M+H] (33 %), 615.5 [2M+H] (2.3 %). 1H NMR (500 MHz,
CD3OD) δ 3.06 (ddd, J=12.9, 7.8, 5.9 Hz, 1 H), 3.12
(ddd, J=12.9, 7.7, 6.4 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 4.14 (ddd,
J=14.0, 7.8, 5.9 Hz, 1 H), 4.82 (ddd, J=14.0, 7.7, 6.4 Hz, 1 H), 5.80 (s, 1 H),
6.70 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.3 Hz, 1
H).
1−(2−アミノエチル)−6−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オンヒドロクロリド(181.6mg、0.528mmol)(実施例6の生成物)および1H−ピラゾール−1−カルボキサミジンヒドロクロリド(90.6mg、0.618mmol)をDMF(0.55mL)に懸濁させた懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.22mL、1.3mmol)を加えた。55℃で1時間加熱した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、EtOH(1.6mL)で希釈し、真空濾過によって、追加のEtOHですすぎながら固体生成物を収集した。単離された固体を室温で3時間EtOH(2.1mL)に再懸濁した後、真空濾過によって、追加のEtOHですすぎながら再び収集した。乾燥させた後、所望の生成物を無色の固体として得た。この生成物の溶解度データは、その双性イオン形態のデータと一致する。
1H NMR (500 MHz, CD3OD+D2O中20% DClを2滴) δ 3.31-3.37 (m, 1 H), 3.67 (ddd, J=14.8, 8.6, 5.9 Hz, 1 H), 3.88-3.99
(m, 1 H), 3.90 (s, 6 H), 4.66-4.77 (m, 1 H), 5.80 (s, 1 H), 6.69 (d, J=2.2 Hz,
1 H), 6.71 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=8.3 Hz, 1 H).
上の反応からの生成物(116.3mg、0.333mmol)をジオキサンに懸濁させ、4.0MのHCl/ジオキサン溶液(0.30mL、1.2mmol)で処理した。十分にボルテックスした後、混合物の揮発性構成成分を除去して、白色の固体(130.6mg、0.338mmol)を得た。LCMS(ESI)m/z:350.1[M+H](100%).
1−(2−アミノエチル)−6−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オンヒドロクロリド(123mg、0.4mmol)(実施例6の生成物)の無水塩化メチレン(4mL)溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(182mg、0.48mmol)およびtert−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸(70mg、0.4mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(336mg、1.6mmol)を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー(1:1の石油エーテル:酢酸エチル)によって精製して、tert−ブチル2−(2−(6−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)エチルアミノ)−2−オキソエチルカルバメート(120mg、65%)を得た。
tert−ブチル2−(2−(6−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)エチルアミノ)−2−オキソエチルカルバメート(70mg、0.15mmol)の酢酸エチル(2mL)溶液に、HClの酢酸エチル溶液(2mL)を加えた。室温で4時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、所望の2−アミノ−N−(2−(6−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)エチル)アセトアミドヒドロクロリドを固体(65mg、100%)として得た。
調製12
アルゴン中において、ベンゾイルイソチオシアネート(30.00g、183.8mmol)をCH2Cl2(300mL)に溶かした撹拌されている溶液に、2−メトキシエチルアミン(17.7mL、202.2mmol)を室温で30分かけて滴下し、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を10%水性クエン酸(75mL)、水(75mL)、およびブライン(75mL)で順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた黄色の油状物は、静置すると凝固して、表題化合物(41.85g、96%)が得られた。この材料をそれ以上精製せずにそのまま次のステップで使用した。
N−((2−メトキシエチル)カルバモチオイル)ベンズアミド(41.82g、175.5mmol)、炭酸カリウム(24.25g、175.5mmol)をMeOH(200mL)および水(200mL)に溶かした溶液を、室温で16時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水層をEtOAc(5×100mL)で抽出した。合わせた有機層を合Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた黄色の油状物は、静置すると凝固して、表題化合物(21.38g、91%)が得られた。この材料をそれ以上精製せずにそのまま次のステップで使用した。
MS (ES+) 135.1 (M+1)+. 1H
NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.66 (br. s., 1 H)
6.46 (br. s., 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 3.80 (br. s., 2 H) 3.48 - 3.65 (m, 2 H)
3.40 (s, 3 H).
1−(2−メトキシエチル)チオ尿素(21.38g、159.3mmol)およびエチル3,3−ジエトキシプロパノエート(46.5mL、239.0mmol)をMeOH(300mL)に溶かした撹拌されている溶液に、新たに調製した0.96NナトリウムメトキシドMeOH溶液(250mL、239.0mmol)をアルゴン下室温で30分かけて滴下した。反応混合物を45分間60℃に加熱し、室温に冷却した。減圧下で溶媒を除去し、残渣にトルエン(250mL)を加えた。混合物をさらに3時間撹拌して還流し、次いで室温に冷却した。水(200mL)を加え、層を分離した。水層をCH2Cl2(50mL)で洗浄し、2N水性HClで中和し、CH2Cl2(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をi−PrOH(200mL)から再結晶させて、表題化合物(13.3g、45%)を淡黄色の結晶質固体として得た。
MS (ES+) 187.1 (M+1)+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.81 (br. s., 1 H)
7.39 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 5.94 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 4.39 (dd, J=5.27, 4.49 Hz, 2
H) 3.73 (dd, J=5.07, 4.29 Hz, 2 H) 3.36 (s, 3 H).
撹拌されているジイソプロピルアミン(8.3mL、59.10mmol)のTHF(50mL)溶液に、アルゴン下−78℃でn−ブチルリチウム(2Nヘキサン溶液、30.0mL、60.0mmol)を滴下した。反応混合物をゆっくりと−20℃に温め、次いで−78℃に冷却した。1−(2−メトキシエチル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(5.0g、26.85mmol)のTHF(50mL)溶液を−78℃で滴下した。反応混合物を1時間かけてゆっくりと−10℃に温め、次いで−78℃に冷却した。ヨウ素(15.0g、59.07mmol)のTHF(50mL)溶液を−78℃で加え、反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応液を飽和水性塩化アンモニウム(200mL)で希釈し、減圧下で有機溶媒を除去した。水性残渣を1N HCl水溶液でpH4に酸性化し、CH2Cl2(3×300mL、1×200mL)で抽出した。合わせた有機層を10%水性チオ硫酸ナトリウム溶液(400mL)、ブライン(300mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2中において室温で撹拌し、濾過によって固体を収集して、表題化合物(9.05g、54%)を淡褐色の固体として得た。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(0〜25%のCH2Cl2/EtOAc)によって精製して、二回分目の表題化合物(3.10g、18%)をクリーム色の固体として得た(合算収率72%)。
MS (ES+) 313.0 [M+1]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (br. s., 1 H)
6.70 (s, 1 H) 4.88 (br. s., 2 H) 3.78 (t, J=6.05 Hz, 2 H) 3.40 (s, 3 H).
撹拌されている6−ヨード−1−(2−メトキシエチル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(9.00g、28.83mmol)のMeCN(200mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(5.0mL、28.83mmol)およびヨードメタン(9.0mL、144.17mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をCH2Cl2(200mL)と1N水性HCl(100mL)とに分配した。層を分離し、有機層をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2/ヘプタンでの熱摩砕によって精製して、表題化合物(4.05g、43%)をクリーム色の固体として得た。
MS(ES+) 327.0 [M+1]+. 1H
NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.77 (s, 1 H) 4.42
(t, J=6.34 Hz, 2 H) 3.69 (t, J=6.34 Hz, 2 H) 3.40 (s, 3 H) 2.58 (s, 3 H).
調製17
6−ヨード−1−(2−メトキシエチル)−2−(メチルチオ)ピリミジン−4(1H)−オン(100mg、0.31mmol)、(2,5−ジメトキシフェニル)ボロン酸(0.37mmol、1.2当量)、および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(14mg、0.017mmol、0.05当量)からなる混合物に、脱気した1,4−ジオキサン(2mL)に続いて、脱気した炭酸ナトリウム(65mg、0.61mmol)の水(0.7mL)溶液を加えた。この反応混合物を120℃で30分間マイクロ波照射にかけ、粗反応混合物をそのまま次のステップで使用した。
先の鈴木カップリング反応から得られた粗反応混合物(0.31mmol理論収率)に、硫化アンモニウム(1mL、14.63mmol)およびピリジン(1mL、12.41mmol)を加え、混合物を75℃で30分間マイクロ波照射にかけた。反応混合物を室温に冷却し、CH2Cl2(10mL)および水(10mL)に溶かし、次いで2N NaOHで塩基性化した。層を分離し、水層をCH2Cl2(2×10mL)で洗浄した。次いで水層を2N水性HClでpH6に酸性化し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物(38mg、2ステップで38%)を固体として得た。
MS (ES+) 323.1 [M+1]+. 1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.14 (br. s., 1 H),
7.01 (dd, J=8.90, 3.10 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=9.16 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=3.21 Hz,
1 H), 5.84 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 4.70 (dt, J=13.74, 4.35 Hz, 1 H), 3.83 - 3.92
(m, 1 H), 3.78 - 3.82 (m, 6 H), 3.73 - 3.79 (m, 1 H), 3.44 (ddd, J=9.96, 5.84,
3.89 Hz, 1 H), 3.16 (s, 3 H)
調製18
2−ブロモピリジン(0.058mL、0.61mmol)を含有する無水THF(2mL)に、−78℃でn−ブチルリチウム(2.0M、0.32mL、0.64mmol)をゆっくりと加えた。30分後、無水塩化亜鉛(92mg、0.67mmol)を加え、反応混合物を室温に温めながらさらに30分間撹拌した。反応混合物に、6−ヨード−1−(2−メトキシエチル)−2−(メチルチオ)ピリミジン−4(1H)−オン(200mg、0.61mmol)に続いて、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(27mg、0.03mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(26mg、0.06mmol)、およびDMF(2mL)を加え、次いで反応混合物を80℃に加熱した。終夜撹拌した後、生成物をEtOAc(3×10mL)で抽出し、水(3×10mL)で洗浄した。次いで水性物質を2M HClでpH4に酸性化し、生成物をDCM(3×10mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させた。真空中で溶媒を除去して、1−(2−メトキシエチル)−2−(メチルチオ)−6−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(1H)−オン(37%)と1−(2−メトキシエチル)−2−(メチルチオ)ピリミジン−4(1H)−オン(32%)の混合物としての橙色の油状物(100mg)を得た。
粗1−(2−メトキシエチル)−2−(メチルチオ)−6−(ピリジン−2−イル)ピリミジン−4(1H)−オン(100mg、0.36mmol)、硫化アンモニウム溶液(0.2mL、0.64mmol)、およびピリジン(0.2mL)からなる混合物を、ジオキサン(2mL)中にて70℃で4時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、2M NaOHで塩基性化し、ジクロロメタン(3×10mL)で洗浄した。水層を2M HClでpH6に酸性化し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×10mL)、ブライン(3×10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料を、酸性の方法を使用する質量誘導による自動精製によって精製して、生成物を褐色の固体(3mg、3%)として得た。
MS(ES+) 264.07 [M+H]+. 1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (br s, 1H), 7.92 (br s, 1H),
7.48-7.54 (m, 2H), 7.32 (br d, 1H), 5.95 (br d, 1H), 4.65 (br s, 2H), 3.64 (br
s, 2H).
E.エステル経路の部
調製19
酢酸tert−ブチル(7.96g、68.5mmol)の無水THF(100mL)溶液に、新たに調製したリチウムジイソプロピルアミン(37mL、1.85M THF溶液)を−78℃で15分かけて滴下し、混合物を−78℃で30分間撹拌した。2H−ベンゾ[e][1,4]ジオキセピン−5(3H)−オン(10.2g、62.3mmol)をTHF溶液(50mL)として−78℃で滴下し、撹拌を30分間続けた。飽和NaHCO3溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、表題化合物(6.0g、77.9%)を黄色の油状物として得、これをそれ以上精製せずにそのまま次のステップで使用した。
MS (ES+) 303.2 [M+Na]+. 1H
NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, J=7.8, 1.8
Hz, 1 H) 7.50 (ddd, J=8.5, 7.1, 1.8 Hz, 1 H) 7.05 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1 H) 6.97
(d, J=8.4 Hz, 1 H) 4.16-4.20 (m, 2 H) 4.01 (d, J=4.3 Hz, 2 H) 3.90 (s, 2 H)
2.79 (br. s, 1 H) 1.33 (s, 9 H).
tert−ブチル3−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−3−オキソプロパノエート(2.0g、7.14mmol)を含有するエタノール(20mL)を、マイクロ波反応器において120℃で90分間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(30〜40%のEtOAc:石油エーテル)によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。
エチル3−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−3−オキソプロパノエート(2g、7.94mmol)およびグリシンアミドヒドロクロリド(3.5g、31.7mmol)をメタノール(20mL)に溶かした溶液に、室温でトリエチルアミン(3.21g、31.7mmol)を加えた。混合物を40℃で20分間撹拌した。酢酸(1.9g、31.7mmol)を加え、混合物を80℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム(200mL)を加えた。有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して黄色の固体を得た。固体をEtOAc(20mL)で洗浄し、残渣を減圧下で乾燥させて、表題化合物を白色の固体として得た。この材料をそれ以上精製せずに使用した。
(Z)−エチル3−((2−アミノ−2−オキソエチル)アミノ)−3−(2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)アクリレート(1.0g、3.25mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に、トリメチルシリルイソチオシアネート(1.7g、12.9mmol)を加え、混合物を80℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水を含有するフラスコに注ぎ、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色の固体を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(2〜5%のMeOH:CH2Cl2)によって精製して、表題化合物(330mg、31.7%)を黄色の固体として得た。
MS (ES+) 343.9 [M+Na]. 1H NMR
(DMSO-d6) d: 12.77 (s, 1H), 7.44-7.53 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H),
7.02 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.98 (br. s., 1H), 5.74-5.82 (m, 1H), 5.34 (br. s.,
1H), 4.84 (br. s., 1H), 4.00-4.16 (m, 2H), 3.93 (br. s., 1H), 3.65 (q, J=4.4
Hz, 2H)
調製22
メチル3−(2,4−ジメトキシフェニル)−3−オキソプロパノエート(5.0g、21mmol)のEtOH(30mL)溶液に、グリシンメチルエステルヒドロクロリド(10.5g、83.9mmol)に続いて酢酸(1.20mL、21mmol)およびトリエチルアミン(8.5g、83.9mmol)を加え、反応混合物を100℃で18時間加熱した。室温に冷却した後、残渣をEtOAcと飽和水性塩化アンモニウムとに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2(10mL)に溶解させ、15〜35%のEtOAcヘプタン溶液を溶離液としながらシリカゲル栓で濾過し、真空乾燥して、表題化合物(4.7g、69%)を黄色の固体として得た。この材料をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
MS (ES+) 324.3 [M+1]+. 1H
NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.95 (br. s., 1 H)
7.14 (d, J=10.57 Hz, 1 H) 6.49 (dd, J=8.28, 2.07 Hz, 1 H) 6.46 (d, J=2.07, 1 H)
4.60 (s, 1 H) 4.16 (q, J=7.80 Hz, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H), 3.69 (s, 3
H), 1.24 (t, J=7.80 Hz, 3 H).
(Z)−メチル3−(2,4−ジメトキシフェニル)−3−((2−エトキシ−2−オキソエチル)アミノ)アクリレート(4.68g、15.1mmol)の2−メチルテトラヒドロフラン(38mL)溶液に、(トリメチルシリル)イソチオシアネート(12.9mL、90.8mmol)を加えた。得られた溶液を窒素ガスで3回パージし、混合物を110℃で18時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去して赤色の固体を得た。この残渣を3:1のヘプタン/EtOAc混合物(200mL)に懸濁させ、これを室温で1時間撹拌した。固体を濾過し、CH2Cl2(100mL)で摩砕し、減圧下で濃縮し、真空乾燥して、表題化合物(4.42g、87%)をピンク色の固体として得た。この材料をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
MS (ES+) 351.5 [M+1]+. 1H
NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.91 (br s, 1 H) 7.13
(d, J=6.12 Hz, 1 H) 6.54 (s, 1 H) 6.51 (d, J=6.12 Hz, 1 H) 5.86 (s, 1 H)
5.44-5.40 (m, 1 H) 4.25-4.20 (m, 1 H) 4.16-4.06 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H) 3.83
(s, 3 H), 1.20 (t, J=6.12 Hz, 3 H).
エチル2−(6−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)アセテート(6.8g、20.3mmol)のメタノール(34mL)溶液に、6N水性NaOH(16.9mL)を加え、溶液を35℃で3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水(100mL)を加えた。水層を酢酸エチル(2×200mL)で洗浄し、濃HClでpH約2に酸性化した。得られた酸性水溶液をEtOAc(3×200mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物6.53g(99%)を白色の固体として得た。
MS (ES+) 323.2 [M+1]+. 1H
NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.16 (d, J=8.86 Hz, 1
H) 6.67 (s, 1 H) 6.64 (d, J=8.86 Hz, 1 H) 5.79 (s, 1 H) 5.52-5.40 (m, 1 H)
4.34-4.19 (m, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H).
2−(6−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)酢酸(40g、124mmol)のDMF(300mL)溶液に、tert−ブチル(2−アミノエチル)カルバメート(40g、250mmol)およびピリジン(30mL)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。溶液を0℃に冷却し、それを窒素ガスで3回パージした。10分後、50%T3P DMF溶液(109mL)を0℃で滴下し、撹拌を1時間続け、その後水/氷浴を取り外し、撹拌を4時間続けた。反応溶液を、撹拌されている水性HCl溶液(2500mL、0.5M)中にゆっくりと注ぎ、懸濁液を室温で1時間撹拌した。生成した固体を濾過し、濾過ケークを0.5M HCl溶液(500mL)、続いて水(500mL)で洗浄した。固体を真空オーブンにおいて50℃で20時間乾燥させて、54.6gの淡いベージュ色の粉末を得た。この固体をEtOAc(500mL)に懸濁させ、窒素ガス流下撹拌しながら70℃で1時間、次いで室温で18時間加熱した。懸濁液を0℃に冷却し、固体を濾過し、濾過ケークを冷(0℃)EtOAc(100mL)で洗浄し、真空オーブンにおいて50℃で9時間乾燥させて、49.0gのオフホワイト色の固体を得た。この固体をアセトニトリル(300mL)に懸濁させ、窒素流下70℃で18時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、得られた固体を濾過し、冷アセトニトリル(50mL)で洗浄し、真空オーブンにおいて50℃で8時間乾燥させて、46.5gのオフホワイト色の固体を得た。この固体をEtOAc(350mL)に懸濁させ、窒素ガス流下撹拌しながら70℃で1時間、次いで室温で18時間加熱した。懸濁液を0℃に冷却し、固体を濾過し、濾過ケークを冷(0℃)EtOAc(50mL)で洗浄し、真空オーブンにおいて50℃で9時間乾燥させて、表題化合物(45.4g、78.8%)をオフホワイト色の粉末として得た。
MS (ES+) 465.3 [M+1]+. 1H
NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.99 (br. s., 1 H)
7.16 (d, J=7.65 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 6.62 (d, J=7.65 Hz, 1 H) 5.78 (s, 1 H)
5.51-5.41 (m, 1 H) 4.22-4.14 (m, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 3.19-3.11 (m,
2 H) 3.06-3.00 (m, 2 H) 1.42 (s, 9 H).
窒素下、冷(0℃)エタノール(21.5mL)に、塩化アセチル(1.55mL)を5分かけて滴下し、次いで反応混合物を50℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、tert−ブチル(2−(2−(6−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)アセトアミド)エチル)カルバメート(1.0g、2.15mmol)を加えた後、1時間50℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をエタノール(10mL)に懸濁させ、20分間75℃に加熱し、EtOAc(20mL)を加え、加熱をもう20分間続けた。混合物を18時間かけて撹拌しながらゆっくり室温に冷ました。得られた沈殿物を濾過し、真空オーブンにおいて70℃で20時間乾燥させて、表題化合物(751mg、87%)を白色の固体として得た。
MS (ES+) 365.2 [M+1]+. 1H
NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 12.81 (br. s., 1 H)
8.26 (br. s., 1 H) 8.01 (br. s., 2 H) 7.08 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 6.70 (s, 1 H)
6.62 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 5.78 (s, 1 H) 5.41-5.35 (m, 1 H) 4.07-4.02 (m, 1 H)
3.84 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 3.20-3.16 (m, 2 H) 2.74-2.64 (m, 2 H).
(実施例350)
1−(3−アミノプロピル)−6−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(実施例6と似たようにして調製したもの、50mg、0.14mmol)およびメチル[アミノ(1H−ピラゾール−1−イル)メチリデン]カルバメート(28mg、0.16mmol)をDMF(0.46mL)に溶かした溶液に、室温でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.024mL、0.14mmol)を加え、混合物を72時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をDMSO(0.9mL)に溶解させ、質量誘導による自動精製を使用して精製して、表題化合物(4.9mg)を得た。MS(ES+)425.9[M+H]。保持時間:1.54分、方法:XBridge C18 5um 4.6×50mm、4.0分かけて95%H2O/5%MeCNから線形に5%H2O/95%MeCN、5.0分まで5%H2O/95%MeCNで保持(0.03%NH4OH)。流量:2mL/分
3,3−ジフルオロアゼチジンヒドロクロリド(600mg、4.63mmol)のDCM(15.4mL)懸濁液を、トリエチルアミン(1.48mL)で処理した。反応混合物を0℃に冷却し、臭化シアン(3M DCM溶液、2.01mL、6.02mmol)で処理し、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)およびDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物質を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン(30mL)に溶解させ、飽和水性塩化アンモニウム(2×15mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を淡褐色の固体(490mg、89%)として得た。
1H NMR
(500 MHz, CDCl3) δ 4.52 (t, 4H).
3,3−ジフルオロアゼチジン−1−カルボニトリル(135mg、1.14mmol)とベンゾトリアゾール(136mg、1.14mmol)を1,2−ジクロロエタン(0.2mL)に混ぜた混合物を、窒素下30分間80℃に加熱した。溶媒の蒸発を円滑にするために針を挿入し、混合物を80℃で45分間加熱した。得られた固体をエーテル(2×3mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色の固体(160mg、51%)として得た。
1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.15 (d,
1H, J = 8.4 Hz), 7.92 (s, 1H), 7.67 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.52 (t, 1H, J = 8.4
Hz), 4.64 (t, 4H, J = 12.8 Hz).
窒素下、1−(3−アミノプロピル)−6−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン(実施例6と似たようにして調製したもの、50mg、0.14mmol)と1−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)メタンイミン(47.5mg、0.174mmol)をDMF(0.46mL)に混ぜた混合物に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.061mL、0.35mmol)を加え、窒素下60℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、4N HClジオキサン溶液(0.25mL)で処理した。混合物を室温で10分間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、ヘプタン(3×10mL)と共沸させた。残渣を水(1mL)に溶解させ、中圧逆相(C18)クロマトグラフィー(100:0〜70:30の水/アセトニトリル)を使用して精製して、表題化合物を白色の固体(22mg、33%)として得た。
MS(ES+) 428.2 [M+H]+. 1H
NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.36 (ddd, 1H, J = 9.1, 8.2, 3.2
Hz), 7.21-7.24 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 4.6 (br s, 1H), 4.45 (td, 4H, J = 11.4,
4.7 Hz), 3.92 (s, 3H), 3.80 (br s, 1H), 3.12 (td, 2H, J = 6.0, 2.4 Hz),
2.00-2.05 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 1H).
Claims (30)
- 式Iで表される化合物
またはその薬学的に許容できる塩
[式中、
R1は、窒素、硫黄、および酸素から独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を有していてもよい5〜6員芳香環、または、独立に考えて、窒素、硫黄、および酸素から独立に選択される1個〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、部分的飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の縮合した2つの5〜6員環からなる二環であり、
前記R1は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ(C2〜C4)アルコキシ、カルバモイル(C1〜C4)アルコキシ、アミノ(C2〜C4)アルコキシ、シアノ(C1〜C4)アルキル、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1〜C4)アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−N−もしくはジ−N,N(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、(C1〜C4)アルキルチオ、アミノスルホニル、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、またはモノ−N−もしくはジ−N,N(C1〜C4)アルキルアミノスルホニルで独立に一、二、または三置換されていてもよく、(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C4)アルコキシのいずれもが、フルオロで一、二、または三置換されていてもよく、またはR1は、窒素、硫黄、および酸素から独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を有していてもよい5〜6員芳香環で置換されていてもよく、
R2は、完全飽和、部分的不飽和、または完全不飽和の1〜14員炭素鎖であり、接続している炭素以外の炭素は、
a.分枝状でもよく、
b.酸素、硫黄、および窒素から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記硫黄は、オキソで一または二置換されていてもよく、
c.ハロで独立に一、二、または三置換されていてもよく、
d.ヒドロキシで一置換されていてもよく、
e.オキソで一置換されていてもよく、
炭素鎖は、Zで一置換されていてもよく、
Zは、酸素、硫黄、および窒素から独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を有していてもよい、部分的飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜7員環、または、独立に考えて、窒素、硫黄、および酸素から独立に選択される1個〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、部分的飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の縮合した2つの5〜6員環からなる二環であり、
前記Zは、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、アミノチオキソ、アミノ(C1〜C6)アルキルカルボニル、ヒドロキシル、ジアミノメチレン、カルバモイル、または(C1〜C6)アルコキシで独立に一、二、または三置換されていてもよく、前記(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルコキシ置換基はまた、1個〜3個のハロで置換されていてもよく、前記(C1〜C6)アルキルまたは(C2〜C6)アルコキシ置換基はまた、1個〜3個のヒドロキシで置換されていてもよく、
但し、R1は、フェニルでなく、R2は、(C1〜C6)アルキルでない]。 - R1が、フェニル、ナフチル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、イミダゾリニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、インドリル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ[b]フラニル、またはチオフェニルであり、前記R1は、シアノ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシ(C2〜C4)アルコキシ、トリフルオロ(C1〜C4)アルキル、トリフルオロ(C1〜C4)アルコキシ、またはハロで独立に一、二、または三置換されている、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- R2が、完全飽和、部分的不飽和、または完全不飽和の1〜14員炭素鎖であり、接続している炭素以外の炭素が、
a.分枝状でもよく、
b.酸素、硫黄、および窒素から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、前記硫黄は、オキソで一または二置換されていてもよく、
c.ハロで独立に一、二、または三置換されていてもよく、
d.ヒドロキシで一置換されていてもよく、
e.オキソで一置換されていてもよく、または
R2が、フラニル(C1〜C4)アルキル、トリアゾリル(C1〜C4)アルキル、ピリジニル(C1〜C4)アルキル、ピラジニル(C1〜C4)アルキル、ピリダジニル(C1〜C4)アルキル、ピリミジニル(C1〜C4)アルキル、イミダゾリル(C1〜C4)アルキル、またはピロリジニル(C1〜C4)アルキルであり、前記R2環は、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、またはハロで独立に一、二、または三置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - R1が、フェニル、ナフチル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリニル、フラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、インドリル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ[b]フラニル、またはチオフェニルであり、前記R1は、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシ(C2〜C4)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはハロで独立に一、二、または三置換されており、
R2が、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、カルボキシ(C1〜C4)アルキル、モノ−またはジ−ヒドロキシ(C2〜C6)アルキル、アミノ(C2〜C4)アルキル、ジアミノメチレンアミノ(C2〜C4)アルキル、モノ−N−もしくはジ−N,N(C1〜C4)アルキルアミノ(C2〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルカルボニルオキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシカルボニル(C1〜C4)アルキル、カルバモイル(C1〜C4)アルキル、カルバモイルアミノ(C2〜C4)アルキル、モノ−N−もしくはジ−N,N(C1〜C4)アルキルカルバモイル(C1〜C4)アルキル、アミノ(C2〜C4)アルキルカルバモイル(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルカルボニルアミノ(C2〜C4)アルキル、アミノ(C1〜C4)アルキルカルボニルアミノ(C2〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシカルボニルアミノ(C2〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルスルホニルアミノ(C2〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルアミノスルホニル(C1〜C4)アルキル、アミノスルホニル(C1〜C4)アルキル、アミノ(C3〜C4)ヒドロキシアルキルまたは(C1〜C4)アルキルチオアルキル(C1〜C4)である、
請求項3に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - R1がフェニルであり、前記R1は、ヒドロキシエトキシ、メチル、メトキシ、フルオロ、またはクロロで独立に一、二、または三置換されており、
R2が、ジアミノメチレンアミノ(C2〜C4)アルキル、カルバモイル(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ(C2〜C4)アルキル、アミノ(C2〜C4)アルキルカルバモイル(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルカルボニルアミノ(C2〜C4)アルキル、アミノ(C1〜C4)アルキルカルボニルアミノ(C2〜C4)アルキル、アミノ(C3〜C4)ヒドロキシアルキル、またはアミノ(C2〜C4)アルキルである、
請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - R1が、フェニル、ナフチル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリニル、フラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリル、インドリル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ[b]フラニル、またはチオフェニルであり、前記R1は、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシ(C2〜C4)アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはハロで独立に一、二、または三置換されており、
R2が、トリアゾリル(C1〜C4)アルキル、ピリジニル(C1〜C4)アルキル、ピラジニル(C1〜C4)アルキル、ピリダジニル(C1〜C4)アルキル、ピリミジニル(C1〜C4)アルキル、イミダゾリル(C1〜C4)アルキル、またはピロリジニル(C1〜C4)アルキルであり、前記R2環は、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、またはハロで独立に一、二、または三置換されていてもよい、
請求項3に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - R1がフェニルであり、前記R1は、ヒドロキシエトキシ、メチル、メトキシ、フルオロ、またはクロロで独立に一、二、三置換されている、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- R2が、ヒドロキシ(C2〜C4)アルキル、ジアミノメチレンアミノ(C2〜C4)アルキル、カルバモイル(C1〜C4)アルキル、アミノ(C3〜C4)ヒドロキシアルキル、アミノ(C2〜C4)アルキルカルバモイル(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルカルボニルアミノ(C2〜C4)アルキル、アミノ(C1〜C4)アルキルカルボニルアミノ(C2〜C4)アルキル、またはアミノ(C2〜C4)アルキルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- R2が、アミノ、カルバモイル、ヒドロキシル、(C1〜C4)アルコキシ、アミノ(C1〜C4)アルキルカルボニルアミノ、アミノ(C2〜C4)アルキルカルバモイル、(C1〜C4)アルキルカルボニルアミノ、またはジアミノメチレンアミノで独立に一または二置換されている(C1〜C4)アルキルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
- 6−(2,4−ジメトキシフェニル)−1−(2−ヒドロキシエチル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
1−(2−アミノエチル)−6−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
2−[6−(2,5−ジメトキシフェニル)−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]アセトアミド;
2−[6−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]アセトアミド;
1−(2−アミノエチル)−2−チオキソ−6−(2,4,5−トリメトキシフェニル)−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
1−(3−アミノプロピル)−6−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
N−{2−[6−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]エチル}グリシンアミド;
2−{3−[6−(2−メトキシフェニル)−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]プロピル}グアニジン;
1−[(2S)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]−6−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
1−[(2R)−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル]−6−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
N−(2−アミノエチル)−2−[6−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]アセトアミド;もしくは
1−(2−アミノエチル)−6−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン
またはその薬学的に許容できる塩である、化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 化合物2−(6−(2,5−ジメトキシフェニル)−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)アセトアミドまたはその薬学的に許容できる塩。
- 化合物2−(6−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)アセトアミドまたはその薬学的に許容できる塩。
- 請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む、治療を必要とする哺乳動物の心血管の状態の治療用医薬組成物。
- 心血管の状態が、心不全、うっ血性心不全、末梢動脈疾患、肺高血圧症、または血管炎である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物が、不安定狭心症を有し、または心筋梗塞を経験している、請求項15に記載の医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、ビヒクル、または希釈剤とを含む医薬組成物。
- 請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩である、第一の化合物と、
アンジオテンシン変換酵素阻害薬、HMG−CoA還元酵素阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬、第Xa因子阻害薬、またはワルファリンである、第二の化合物と、
医薬用担体、ビヒクル、または希釈剤と
を含む治療有効量の組成物を含む組合せ医薬組成物。 - R1が、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾ[b]チオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ[b]フラニル、またはチオフェニルであり、前記R1は、ヒドロキシエトキシ、メチル、メトキシ、フルオロ、またはクロロで独立に一、二、または三置換されており、
R2が、ジアミノメチレンアミノ(C2〜C4)アルキル、カルバモイル(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ(C2〜C4)アルキル、アミノ(C2〜C4)アルキルカルバモイル(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルカルボニルアミノ(C2〜C4)アルキル、アミノ(C1〜C4)アルキルカルボニルアミノ(C2〜C4)アルキル、アミノ(C3〜C4)ヒドロキシアルキル、またはアミノ(C2〜C4)アルキルである、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 2−[6−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]アセトアミド;
2−[6−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]アセトアミド;
1−[(2R)−2−アミノプロピル]−6−(2,4−ジメトキシフェニル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
2−[6−(3−メトキシ−2−ナフチル)−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]アセトアミド;もしくは
2−[6−(1H−インドール−4−イル)−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]アセトアミドである化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 2−{6−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−メトキシフェニル]−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル}アセトアミド;
N−(2−アミノエチル)−2−{6−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−メトキシフェニル]−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル}アセトアミド;
6−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−メトキシフェニル]−1−(2−ヒドロキシエチル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン;
6−[5−フルオロ−2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−1−(2−ヒドロキシエチル)−2−チオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−4(1H)−オン;もしくは
2−{6−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−メトキシフェニル]−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル}アセトアミドである化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 化合物N−(2−アミノエチル)−2−[6−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]アセトアミドまたはその薬学的に許容できる塩。
- 化合物N−(2−アミノエチル)−2−[6−(2,4−ジメトキシフェニル)−4−オキソ−2−チオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル]アセトアミド塩酸塩。
- 式IAで表される化合物
[式中、
R1は、窒素、硫黄、および酸素から独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を有していてもよい5〜6員芳香環、または、独立に考えて、窒素、硫黄、および酸素から独立に選択される1個〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、部分的飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の縮合した2つの5〜6員環からなる二環であり、
前記R1は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)アルコキシ(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ(C2〜C4)アルコキシ、カルバモイル(C1〜C4)アルコキシ、アミノ(C2〜C4)アルコキシ、シアノ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルカルボニルオキシ(C1〜C4)アルキル、アミノ(C1〜C4)アルキルカルボニルオキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキルカルボニルオキシ(C1〜C4)アルコキシ、アミノ(C1〜C4)アルキルカルボニルオキシ(C1〜C4)アルコキシ、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1〜C4)アルキルアミノ、アミノカルボニル、モノ−N−もしくはジ−N,N(C1〜C4)アルキルアミノカルボニル、(C1〜C4)アルキルチオ、アミノスルホニル、(C1〜C4)アルキルスルフィニル、(C1〜C4)アルキルスルホニル、またはモノ−N−もしくはジ−N,N(C1〜C4)アルキルアミノスルホニルで独立に一、二、または三置換されていてもよく、(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C4)アルコキシのいずれもが、フルオロで一、二、または三置換されていてもよく、またはR1は、窒素、硫黄、および酸素から独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を有していてもよい5〜6員芳香環で置換されていてもよく、
R2は、完全飽和、部分的不飽和、または完全不飽和の1〜14員炭素鎖であり、接続している炭素以外の炭素は、
a.分枝状でもよく、
b.酸素および硫黄から独立に選択される1個または2個のヘテロ原子で置き換えられていてもよく、1個〜4個の窒素で置き換えられていてもよく、前記硫黄は、オキソで一または二置換されていてもよく、
c.ハロで独立に一、二、または三置換されていてもよく、
d.ヒドロキシで一置換されていてもよく、
e.オキソで一置換されていてもよく、
炭素鎖は、Zで一置換されていてもよく、
Zは、酸素、硫黄、および窒素から独立に選択される1個〜3個のヘテロ原子を有していてもよい、部分的飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の3〜7員環、または、独立に考えて、窒素、硫黄、および酸素から独立に選択される1個〜4個のヘテロ原子を有していてもよい、部分的飽和、完全飽和、もしくは完全不飽和の縮合した2つの5〜6員環からなる二環であり、
前記Zは、アミノ、ハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、アミノチオキソ、アミノ(C1〜C6)アルキルカルボニル、ヒドロキシル、ジアミノメチレン、カルバモイル、または(C1〜C6)アルコキシで独立に一、二、または三置換されていてもよく、前記(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルコキシ置換基はまた、1個〜3個のハロで置換されていてもよく、前記(C1〜C6)アルキルまたは(C2〜C6)アルコキシ置換基はまた、1個〜3個のヒドロキシで置換されていてもよく、
但し、R1は、非置換フェニルでなく、R2は、非置換(C1〜C6)アルキルでない]。 - 心血管の事象および状態の治療用医薬組成物であって、治療有効量の請求項21から26のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含み、心血管の状態または事象が、心不全、うっ血性心不全、末梢動脈疾患、肺高血圧症、血管炎、原発性もしくは続発性の心筋梗塞、虚血、虚血性再潅流傷害、心房細動、または冠動脈バイパス移植手術である医薬組成物。
- 状態の治療用医薬組成物であって、治療有効量の請求項21から26のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含み、状態が、透析、移植片機能遅延、移植臓器拒絶反応、または造影剤によって引き起こされる腎症である医薬組成物。
- 治療有効量の請求項21から26のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、ビヒクル、または希釈剤とを含む医薬組成物。
- 請求項21から26のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩である、第一の化合物と、
アンジオテンシン変換酵素阻害薬、HMG−CoA還元酵素阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬、第Xa因子阻害薬、またはワルファリンである、第二の化合物と、
医薬用担体、ビヒクル、または希釈剤と
を含む治療有効量の組成物を含む組合せ医薬組成物。
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