JPS63243029A

JPS63243029A - 循環器系疾患治療薬

Info

Publication number: JPS63243029A
Application number: JP7939187A
Authority: JP
Inventors: Tadashi Mishina; 正三品; Hirotake Yamato; 大和　裕武; Osamu Yaoka; 矢岡　修; Kiminori Kawahara; 川原　公規
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1987-03-30
Filing date: 1987-03-30
Publication date: 1988-10-07

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は高血圧症、狭心症および脳循環障害を治療する
ための医薬に関する。

（従来の技術〕特開昭６（１１９３９９０号公報および特開昭６１−２
２７５８４号公報には血圧降下作用、冠血管拡張作用、
脳血管拡張作用および強心作用を有する４、７−シヒド
ロピラゾロ（１，５−ａ〕ピリミジン類などの化合物が
開示されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは、より優れた循環器系疾患治療薬を開発す
ることを目的として鋭意研究を行った。

〔問題点を解決するための手段〕

その結果、本発明者らは、３位にシアノ基、７位に２．
３−ジフルオロフェニル基がそれぞれ置換した一連の４
．７−ジヒドロピラゾロ〔１，５−ａ）ピリミジン化合
物が既知の化合物、たとえばニフェジピン（４−（ｏ−
ニトロフェニル）−２，６−シメチルー１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル、
米国特許第３．６４９．６２７号〕に比べ、強い血管拡
張作用を有するという新知見に到達し、本発明を完成さ
せるに至った。

すなわち、本発明は一般式（式中、Ｒ１はＣＩ−５アルキル、Ｃ３−６シクロアル
キル、Ｃ３−、シクロアルキル−Ｃｌ、アルキルまたは
Ｃ１−５アルコキシ−０２−５アルキルを、Ｒ２はＣ１
−５アルキルを示す。）で表わされる４、７−ジヒドロピラゾロ〔１，５−ａ）
ピリミジン化合物またはその医薬上許容されうる塩を有
効成分とする高血圧症、狭心症および脳循環障害から選
ばれる循環器系疾患の治療薬に関する。

上記置換基において、Ｃｌ−５アルキルとは直鎖状また
は分枝鎖状のものでメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル
、イソペンチル、ネオペンチル、第３級ペンチル、１−
メチルブチルなどを、Ｃ３−６シクロアルキルとはシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシルを、Ｃ３−６シクロアルキルーＣｌ−５アルキル
とはシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シ
クロプロピルペンチル、シクロブチルメチル、シクロブ
チルプロピル、シクロブチルペンチル、シクロペンチル
メチル、シクロペンチルプロピル、シクロペンチルペン
チル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、
シクロへキシルブチル、シクロヘキシルペンチルなどを
、ｃ　ｌ−５アルコキシ−０２−５アルキルとはメトキ
シエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソプ
ロポキシエチル、ブトキシエチル、イソブトキシエチル
、第３級ブトキシエチル、ペンチルオキシエチル、メト
キシプロピル、エトキシプロピル、プロポキシプロピル
、ブトキシプロピル、ペンチルオキシプロピル、メトキ
シブチル、ペンチルオキシブチル、メトキシペンチルζ
ペンチルオキシペンチルなどを示す。

一般式（１）の化合物には、その光学異性体またはジア
ステレオマーも包含される。また、一般式（Ｔ）の化合
物は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、酢
酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン
酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸
、マンデル酸、ニコチン酸、アスコルビン酸、グルタミ
ン酸などの有機カルボン酸、またはメタンスルホン酸、
トー　ら　− ルエンスルホン酸などの有機スルホン酸などとの塩の形
で用いることもできる。

一般式（Ｉ）の化合物は、たとえば特願昭６０−２１８
３０６号に記載の方法により製造され、具体的には次の
ような化合物が挙げられる。

（１）３−シアノ−５−メチル−７−（２，３−ジフル
オロフェニル）−４，７−シヒドロビラゾロＣ１，５−
ａ）ピリミジン−６−カルボン酸イソプロピル、融点１
９１〜１９３℃ （２）３−シアノ−５−メチル−７−（２，３−ジフル
オロフェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ（１５−ａ
）ピリミジン−６−カルボン酸イソプロピルの４体、融
点２１５．５〜２１６℃、比旋光度（α）　；’＝−５
４°　（Ｃ＝０．１６５、エタノール）（３）３−シアノ−５−メチル−７−（２，３−ジフル
オロフェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ（１，５−
ａ）ピリミジン−６−カルボン酸イソプロピルの６体、
融点２１５〜２１６℃、比旋光度〔α〕；鴫−＋５５”
　　（ｃ＝０．１６５、エタノール）（４）３−シアノ−５−メチル−７−（２，３−ジフル
オロフェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−
ａ）ピリミジン−６−カルボン酸イソブチル、融点１９
４〜１９６℃ （５）３−シアノ−５−メチル−７−（２，３−ジフル
オロフェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ（１，５−
ａ）ピリミジン−６−カルボン酸エチル、融点２１２〜
２１４℃ （６）３−シアノ−５−メチル−７−（２，３−ジフル
オロフェニル）−４，７−ジヒドロラゾロ（１，５−ａ
）ピリミジン−６−カルボン酸イソペンチル、融点２１
４〜２１５”Ｃ（７）３−シアノ−５−ブチル−７−（２，３−ジフル
オロフェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ（１，５−
ａ）ピリミジン−６−カルボン酸イソプロピル、融点１
８１〜１８２°Ｃ（８）３−シアノ−５−メチル−７−（２，３−ジフル
オロフェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ（１，５−
ａ）ピリミジン−６−カルボン酸シクロペンチル、融点
２０３〜２０４℃ （９）３−シアノ−５−メチル−７−（２，３−ジフル
オロフェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロＣＬ　　５
−ａ）ピリミジン−６−カルボン酸シクロプロピルメチ
ル、融点１９０〜１９１　’ｃα０）３−シアノ−５−
メチル−７−（２，３−ジフルオロフェニル）−４，７
−ジヒドロピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−６−カ
ルボン酸２−プロポキシエチル、融点１６５〜１６６．
５°Ｃ次に、本発明化合物の製造例を示す。

製造例１２．３−ジフルオロベンズアルデヒド０．８０ｇ。

イソプロピルアセテート０．８１ｇをベンゼン２５ｍ１
に加え、ピペリジン０．１ｍｌ、酢酸０．１ｍｌの存在
下、加熱する。２時間水抜き還流したのち反応液を炭酸
水素ナトリウム水溶液で中和し、塩化ナトリウム水で水
洗後、硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を留去すると黄色油状のイソプロピル　α−アセチ
ル−２，３−ジフルオロシンナメート１．５ｇが得られ
た。

得られたイソプロピル　α−アセチル−２，３−ジフル
オロシンナメー）　１．５　ｇと３−アミノ−４−シア
ノビラヅール０．６０　ｇをアセトニトリル２５ｍ１に
加え、３時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、得ら
れた赤橙色油状物２．１ｇをクロロホルムを？容出液と
して、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製する。溶
出液を濃縮すると淡黄色油状物が得られる。これをエー
テルから結晶化し、析出した結晶を濾取する。酢酸エチ
ルとヘキサンの混合溶媒から再結晶すると、融点１９１
−１９３℃の３−シアノ−５−メチル−７−（２，３−
ジフルオロフェニル）−４，７−シヒドロピラゾロＣ１
，５−ａ）ピリミジン−６−カルボン酸イソプロピル０
．１ｇが白色粉末状結晶として得られた。

製造例２製造例１で得られた３−シアノ−５−メチル−７−（２
，３−ジフルオロフェニル）−４，７−ジヒドロピラゾ
ロ（１，５−ａ）ピリミジン−６−カルボン酸イソプロ
ピルを光学活性カラム（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ　　Ａ−１０
３、山村化学研究断裂）に付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル−エタノール（５５：４５：Ｉ）の混合溶媒を溶離
液にして分離精製した。先に溶出した両分から融点２１
５．５〜２１６℃、　〔α）；’＝−５４°　（ｃ＝０
．１６５、エタノール）のβ体を、後から溶出した両分
より融点２１５〜２１６℃、（α）ｆｉ’＝＋５５°（
ｃ　＝０．１６５、エタノール）の６体を得た。

上記と同様な方法により他の化合物も合成することがで
きる。

〔作用および発明の効果〕

次に、薬理実験例にしたがって、本発明を具体的に説明
する。

試験化合物化合物Ａ：　３−シアノ−５−メチル−７−（２，３−
ジフルオロフェニル）−４，７−シヒドロピラゾロ［１
，５−ａ）ピリミジン−６−カルボン酸イソプロピル化合物Ｂ：　３−シアノ−５−メチル−７−（２，３−
ジフルオロフェニル）−４，７−シヒドロピラゾロ（１
，５−ａ）ピリミジン−６−カルボン酸イソプロピルの
１体化合物Ｃ：　３−シアノ−５−メチル−７−（２，３−
ジフルオロフェニル）−４，７−シヒドロピラゾロ（１
，５−ａ）ピリミジン−６−カルボン酸イソブチル化合物Ｄ：　３−シアノ−５−メチル−７−（２、３−
ジフルオロフェニル）−４，７−シヒドロビラゾロ（１
，５−ａ）ピリミジン−６−カルボン酸２〜プロポキシ
エチル化合物Ｅ：　３−シアノ−５−メチル−７−（２，３−
ジフルオロフェニルｌ−４，７−シヒドロピラゾロ（１
，５−ａ）ピリミジン−６−カルボン酸シクロペンチル化合物Ｆ：　３−シアノ−５−メチル−７−（２，３−
ジフルオロフェニル）−４，７−シヒドロビラゾロ（１
，５−ａ）ピリミジン−６−カルボン酸シクロプロピル
メチル薬理実験例１：　冠血流に対する影響雑種成人にベントパルビタールナトリウム３０■／ｋｇ
を静脈内に投与して麻酔処理した。日本薬理学雑誌第５
７巻、３８０頁（１，９６１年）に記載の矢後らの方法
にしたがって、左冠動脈を潅流し、その血液量を測定し
た。１０〜３０μｌの試験化合物を冠動脈に投与した。

冠動脈血流に対する試験化合物の効果を、３μｇのニフ
ェジピンを投与したときの血流増加量の半分を要する投
与量であるＥ　Ｄ　ｓ　ｏ値（μｇ）で求めた。また効
果の持続時間を半減期（Ｔ　　Ｉ／２分）で求めた。

結果を第１表に示す。

一以下余白一第　　　１　　　表（μｇ）　　　　　（分）ニフェジピン　　　０．４２　　　　１．２薬理実験例
２：　抗高血圧作用１群５匹の自然発症性高血圧ラットに試験化合物の３０
ｒｒｇ／ｋｇを経口投与し、ｔａｉｌ　ｃｕｆｆ法によ
り投与１時間後の血圧低下値を求めたところ、化合物Ａ
は９２ｍｍＨｇ、化合物Ｃは４７ｍｍＨｇであった。

薬理実験例３：　静脈内投与での血圧および椎骨動脈血
流に対する作用雑種成人にベントパルビタールナトリウム３０■／　ｋ
ｇを静脈内に投与して麻酔し、血圧および左推骨動脈の
血流量を測定した。試験化合物３μｇ／ｋｇを静脈内投
与し、投与１分後の血圧低下値および椎骨動脈血流の増
加率を求めた。その結果、血圧低下値は化合物Ａにおい
て３５ｍｍＨｇ、ニフェジピンにおいて２４ｍｍＨｇで
あった。椎骨動脈血流に対する効果は、ニフェジピンの
血流増加率を１００％として求めたところ、化合物Ａに
よる血流増加は１０７％であった。

薬理実験例４：　ウサギ大動脈でのカルシウム拮抗作用体重１．５〜３．０　ｋｇのウサギを撲殺し、胸部大動
脈を摘出した。この大動脈を２ｍｍの輪状に切り、タレ
ブスーヘンゼライト溶液を入れた４０ｍ１容の容器に入
れ、５％炭酸ガス含有酸素ガスを吹込み、ｐＨ７，４，
３７℃に保つ。収縮をトランスデユーサ−を用いて測定
し、４５ｍＭの塩化カリウム（Ｋｉｄり　マたは１０−
６Ｍのフェニルエフリン（ＰＥ）により惹起される収縮
に対する化合物Ａの５０％阻止濃度（ＩＣｓ。、　　Ｍ
）を求めたところ、ＫＣ７！収縮に対するＴＣｓｏ値は
２．２４Ｘ１０−９Ｍで、ＰＥ収縮に対するＴＣｓｏ値
は＞１０−’Ｍであった。一方、ニフェジピンにおいて
はＫＣｌ収縮に対するｒｃ、。値は９．３０　Ｘ　１０
−９Ｍで、ＰＥ収縮に対するＩＣ５ｏ値は＞１．０−’
Ｍであった。

薬理実験５：　急性毒性１群５匹のｄｄＹ系マウスに化合物Ａ３００■／　ｋｇ
を１０日間腹腔内投与したところ、金側生存した。

以上の薬理実験から明らかなように、本発明化合物（１
）は強いカルシウム拮抗作用を有し、さらにｍｍ流量増
加作用、抗高血圧作用および脳血流量増加作用において
ずくれた作用を有するため、高血圧症、狭心症、脳循環
障害などの循環器系疾患の治療薬として有用である。

本発明化合物は低毒性であり、医薬として安全に患者に
投与することができる。

〔実施例〕

本発明の医薬は、有効成分化合物（１）を適当な担体、
賦形剤、希釈剤などと混合することにより、散剤、錠剤
、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、坐剤、軟膏剤などの形
態で患者に安全に投与されうる。投与量は患者の症状、
体重、年齢などにより変わりうるが、通常成人１回あた
り、１０〜５００■が適当である。

製剤処方例１　錠剤２５■錠　　５０ｍｇ錠化合物（１）　　　　　　　　２５．０ｍｇ５０．０■
乳糖　　　　　　　　　　　５９．５　　　６７．０ト
ウモロコシデンプン　　　２０．０　　　２５．０結晶
セルロース　　　　　　１０．０　　　２０．０メチル
セルロース　　　　　１．０　　　１．５タルク　　　
　　　　　　　　４．０　　　６．０ステアリン酸マグ
ネシウム−０，５０，５１２０，０ＩＮＺ１７０．０■ 製剤処方例２１０％散剤化合物（Ｉ　）　　　　　　　　１０．０％乳１．ｉ　
　　　　　　　　　　　５９．５トウモロコシデンプン
　　　３０．０タルク　　　　　　　　　　　０．５１００．０％手続主甫正書（自発）昭和６２年５月２日１、事件の表示昭和６２年特許願第７９３９１号２、発明の名称循環器系疾患治療薬３、補正をする者事件との関係　　　特許出願人住　所　　　大阪市東区平野町３丁目３５番地名称　吉
富製薬株式会社（６７２）　　　代表者　　奥　　１）　充　　夫４、
代理人住　所　　　大阪市東区平野町３丁目３５番地６、補正
の内容明細書第８真下から第５行の「イソプロピルアセテート
」を「イソプロピルアセトアセテート」に訂正する。

以　　　上昭和６３年３月Ｚ　日特許庁長官　　小　川　邦　夫　　殿１、事件の表示昭和６２年特許願第７９３９１号２、発明の名称循環器系疾患治療薬３、補正をする者事件との関係　　　特許出願人住　所　　　大阪市東区平野町３丁目３５番地名称　吉
富製薬株式会社（６７２）　　　代表者　　奥　　１）　充　　夫４、
代理人住　所　　　大阪市東区平野町３丁目３５番地６、補正
の内容明細書を以下の通り補正する。

（１）　　第８頁１１行と１２行の間に次の記載を挿入
する。

「００３−シアノ−５−メチル−７−（２，３−ジフル
オロフェニル）−４，７−シヒドロピラゾロＣ１，５−
ａ）ピリミジン−６−カルボン酸２−メトキシエチル、
融点１８５〜１８７℃ａ２）３−シアノ−５−メチル−
７−（２，３−ジフルオロフェニル）−４，７−シヒド
ロピラゾＩコ（１，５−ａ）ピリミジン−６−カルボン
酸プロピル、融点１８９〜１９０　’ｃ０３）３−シアノ−５−メチル−７−（２，３−ジフル
オロフェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ（１，５−
ａ）ピリミジン−６−カルボン酸２−イソプロボキシエ
チル、融点１６２〜１６４°Ｃ」（２）第１０頁６行の
ｒＡ−１０３ＪをＦＡ−ＫＯ３コに訂正する。

十　　以上

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はＣ＿１＿〜＿５アルキル、Ｃ＿３＿〜
＿６シクロアルキル、Ｃ＿３＿〜＿６シクロアルキル−
Ｃ＿１＿〜＿５アルキルまたはＣ＿１＿〜＿５アルコキ
シ−Ｃ＿２＿〜＿５アルキルを、Ｒ＾２はＣ＿１＿〜＿
５アルキルを示す。）で表わされる４，７−ジヒドロピラゾロ〔１，５−ａ〕
ピリミジン化合物またはその医薬上許容されうる塩を有
効成分とする高血圧症、狭心症および脳循環障害から選
ばれる循環器系疾患の治療薬。２、４，７−ジヒドロピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジ
ン化合物が３−シアノ−５−メチル−７−（２，３−ジ
フルオロフェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ〔１，
５−ａ〕ピリミジン−６−カルボン酸イソプロピルであ
る特許請求の範囲第１項記載の循環器系疾患治療薬。