JPH04108791A - チエノ〔３，２―ａ〕インドリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は医薬品として有用な２，３−ジヒドロチエノ［
３，２−ａ　）インドリジン−３−オン誘導体に関する
ものである。

さらに詳しく述べれば、本発明は抗ヒト免疫不全ウィル
ス活性を有し、後天性免疫不全症候群（＾ｃｑｕｉｒｅ
ｄ　Ｉｍｍｕｎｏ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　Ｓｙｎｄｒ
ｏｍｅ、以下ＡＩＤＳという）の予防および治療剤とし
て有用な、−数式 （式中のＲ１およびＲ３は同じでも異なっていてもよく
、それぞれ低級アルキル基であり　ｌｉ２は低級アルキ
ル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基または置換
基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン
原子またはニトロ基を有してぃてもよいフェニル基であ
り　Ｒ４およびＲ５は同じでも異なっていてもよ（、そ
れぞれ水素原子または低級アルキル基である）で表わさ
れる２、３−ジヒドロチエノ［３，２−ａ　）インドリ
ジン−３−オン誘導体に関するものである。

〔従来の技術〕

ＡＩＤＳは後天的に免疫不全をきたして、日和見感染、
カポジ肉腫、カリニ肺炎等を伴う疾患である。ＡＩＤＳ
の発症の原因となるウィルスは総称的にヒト免疫不全ウ
ィルス（Ｈｕｍａｎ　Ｉｍｍｕｎ。

ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　Ｖｉｒｕｓ、　　以下ＨＩＶと
いう）と呼ばれ、ＡＩＤＳの治療剤の一つとして、この
ウィルスの増殖を抑制する薬剤が現在販売または開発さ
れている。この種の薬剤としては、アジドチミジンやイ
ンドリジン等が知られているが、いまだ決定的な抑制作
用を示す化合物は見出されておらず、また安全性の面に
おいても問題がある。

これらの化合物は基本的にヌクレオシド骨格を有してお
り、本発明の化合物はこれらの化合物とは全く構造を異
にするものである。

口発明が解決しようとする課題〕 本発明の目的は、抗ＨＩＶ作用を有し、ＡＩＤＳの予防
および治療剤として有用な２．３−ジヒドロチエノ　［
３，２−ａ　〕・〕インドリジンー３−オン誘導を提供
することである。

〔課題を解決するための手段り 本発明者らは、抗ＨＩＶ作用を有する新しし）化合物を
見出すべく鋭意研究した結果、ある種のチエ／　［３，
２−ａ）インドリジン誘導体が所望する作用を有し、Ａ
ＩＤＳの予防および治療剤として有用であることを見出
し、本発明を成すに至った。

ここで本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物に
おいて低級アルキル基とは炭素数１〜６の直鎮状または
枝分かれ状のアルキル基をいい、低級アルケニル基とは
炭素数２〜６の直鎮状または枝分かれ状のアルケニル基
をいい、低級アルキニル基とは炭素数２〜６の直鎮状ま
たは枝分かれ状のアルキニル基をいい、低級アルコキシ
基とは炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルコ
キシ基をいい、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子
、臭素原子等をいう。

本発明の一般式（Ｉ）で表わされる２、３−ジヒドロチ
エノＣ３，２−ａ　）インドリジン−３−オン誘導体は
新規な化合物であり、以下のようにして製造することが
できる。

すなわち、一般式 （式中のＲ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記と同じ意味
をもつ）で表わされるチェノ［３，２−ａ　］インドリ
ジン誘導体を、塩基の存在下で、−数式 ％式％ （［［） 本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物を製造する上
述の方法は、一般に不活性溶媒中で行われる。不活性溶
媒としては、例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、アセトニトリル等を用いることが
できる。

塩基としては、ｔ−ブトキシカリウム、トリフェニルメ
チルナトリウム、リチウムメチルアニリド、ソディウム
　ビス（トリメチルシリル）アミド等の有機塩基、水素
化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド等の
無機塩基を用いることができる。

また、好ましくは一般式 （式中のＸはハロゲン原子であり　Ｒ２は前記と同　　
（式中のＲＩＳＲｆｆ、Ｒ４および、Ｒ５は前記と同じ
意味し意味をもつ）で表わされる化合物と反応させる　
　をもつ）で表わされるインドリジン誘導体を出発こと
により製造することができる。　　　　　　　　物質と
して、塩基の存在下、上述の方法と同様の条件下で反応
させ、−旦、前記−数式（ＩＩ）で表わされるチェノ［
３，２−ａ　〕インドリジン誘導体を生成させ、これを
単離せずに連続して前記−数式（ＩＩＩ）で表わされる
化合物と反応させることによっても製造することができ
る。

出発物質として用いられる前記−数式（Ｉｔ）および（
■）で表わされる化合物は、プレチン　オン　ザ　ケミ
カル　ソサイアティー　オン　ジャパン（Ｂｕｌｌ、　
Ｃｈｅｍ、　　Ｓｏｃ、　Ｊｐｎ、）、６２巻、１１９
〜１２７ページ、１９８９年の文献記載の方法またはそ
れと同様の方法により得ることができる。

本発明を好適に実施するには、前記−数式（ＩＶ）で表
わされる化合物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは
ジメチルスルホキシド中、１〜２等量の１−ブトキシカ
リウムの存在下、室温から１００℃で数分から３０分埋
戻応させ、続いて１〜１．５等量の前記−数式（ＩＩＩ
）で表わされる化合物を加え、室温で３０分から数時間
反応させることにより行うことができる。このようにし
て得られた本発明の化合物は、カラムクロマトグラフィ
ーまたは分別結晶等の通常の操作により容易に精製する
ことができる。

本発明の化合物は、不斉炭素原子を１つ有しており、光
学異性体が存在するが、本発明はＲ体または８体のいず
れか一方に限定するものではなく、両者の混合物であっ
てもかまわない。

光学異性体の単離は、通常行われている光学分割の手法
を用いることにより容易に行うことができる。

本発明の前記−数式（Ｉ）で表わされる２、３−ジヒド
ロチエノ　ｌ：３．２−　ａ　〕〕インドリジンー３−
オン誘導は常法に従い医薬品組成物とすることができる
。そのような医薬品組成物として、例えば、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、注射剤、貼付剤、坐剤等をあげること
ができる。

本発明の前記−数式（Ｉ）で表わされる２、３−ジヒド
ロチエノ　〔３，２−ａ　）インドリジン−３−オン誘
導体を含有する医薬品組成物を治療に用いる場合、その
投与量は疾病の程度、患者の性、年齢、体重等により調
整されるが、経口投与では概ね成人１日当たり５　ｍｇ
〜５０００ｍｇ、非経口投与では１日当たり１■〜１０
００■の範囲内で投与することができる。

〔実施例〕

本発明の内容を以下の実施例でさらに詳細に説明する。

なお、各実施例中の化合物の融点はすべて未補正である
。

実施例　ｌ ジエチル６．８−　ジメチル−２−（エトキシカルボニ
ルメチルチオ）−１，３−インドリジンジ力ルポキシラ
−）　０．４０７ｇ　のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
溶液２艷に、ｔ−ブトキシカリウム０．１６８ｇを室温
で加えた。この溶液をミクロスパチコラでよく撹拌して
から、６０〜８０℃の水浴上で１０分埋却熱した。室温
まで冷やしたこの反応液にベンジルプロミド０．２０５
ｇを加え、析出する沈殿をろ別した後、得られた沈殿を
クロロホルム２０ｍＮに溶解した。このクロロホルム溶
媒を液相分離ろ紙を通すことによって脱水した後、減圧
下で濃縮した。この粗生成物をアルミナカラムを通して
精製して、０．３６６ｇの目的化合物を得た。

融　　点　：　　１２８〜１３０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）＋　　　νｃｏ　　１６７０．１７２３
　　ｃｍＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　１．２４（ｔ、　３Ｎ）、　１．４０（ｔ、　３
１１）、　２．３０（Ｓ。

３Ｈ）、　　　２．８４（ｓ、　　　３Ｈ）、　　　３
．５２（ｓ、　　　２Ｈ）、　　　４．２２（ｑ、　２
Ｈ）、　４．３３（Ｑ、　２日）、　６．９〜？、５（
ｍ。

５）１）、　６，９９（ｂｒ−ｓ、　ＩＨ）、　９．０
８（ｂｒ−ｓ、　１）１）元素分析値’　　（ＣｉｓＨ
ｚｓＮＯｓＳとして）０％　　　１％　　　Ｎ％ 測定値　　６６．４７　　５．５２　　３．２０理論値
　　６６．５０　　５．５８　　３．１０実施例２〜１
３ 相当する誘導体を用いて、実施例１と同様に操作して、
以下の化合物を得た。なお、ｏ−ＭｅＰｈは０トリル基
を、ｍ−ＭｅＰｈはｍ−ト　リル基を、ｐ−ＭｅＰｈは
ｐトリル基ヲ、ｍ−ＣｌＰｈはｍ−クロロフェニル基を
、ｐＣ］Ｐｈはｐ−クロロフェニル基を、ｐ−ＢｒＰｈ
はｐ−ブロモフェニル基ヲ、ｐ−ＭｅＯＰｈ　はｐ−メ
トキンフェニル基を、ｐ−Ｎ０２Ｐｈ　はｐ−ニトロフ
ェニル基を、２．４−ＤｉＣＩＰｈは２，４−ジクロロ
フェニル基をそれぞれ表す。

ＯＯＥｔ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ＾１およびＲ＾３は同じでも異なっていても
   よく、それぞれ低級アルキル基であり、Ｒ＾２は低級ア
   ルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基または
   置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ
   ゲン原子またはニトロ基を有していてもよいフェニル基
   であり、Ｒ＾４およびＲ＾５は同じでも異なっていても
   よく、それぞれ水素原子または低級アルキル基である）
   で表わされる２，３−ジヒドロチエノ〔３，２−ａ〕イ
   ンドリジン−３−オン誘導体。