JPH0344075B2 - - Google Patents

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JPH0344075B2
JPH0344075B2 JP60238624A JP23862485A JPH0344075B2 JP H0344075 B2 JPH0344075 B2 JP H0344075B2 JP 60238624 A JP60238624 A JP 60238624A JP 23862485 A JP23862485 A JP 23862485A JP H0344075 B2 JPH0344075 B2 JP H0344075B2
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JP
Japan
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group
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alkoxy
furo
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JP60238624A
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JPS61289090A (ja
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Usanu Andore
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Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
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Publication date
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Publication of JPH0344075B2 publication Critical patent/JPH0344075B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
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  • Medicinal Chemistry (AREA)
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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な６−フエネチルアミノアルキル
−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）ピリジ
ン誘導体、その製造法及びそれを含有する医薬組
成物に関する。 本発明によると、次式（）： 〔式中A1及びA2の各々は個々に水素原子、１
〜５個の炭素原子を有する飽和又は不飽和直鎖炭
化水素基、６個以下の環原子を有する複素環式
基、炭素単環式基、フエニルアルキル基又はフエ
ニルアルケニル基を表わし；A1及びA2で表わさ
れる基の各々は置換基を有しないかあるいは塩素
又はフツ素原子、トリフルオロメチル基、１〜５
個の炭素原子を有するアルキル基、１〜５個の炭
素原子を有するアルコキシ基、１〜５個の炭素原
子を有するアルキルチオ基、ジアルキルアミノ基
（各々のアルキル基は１〜５個の炭素原子を有す
る）、ジアルキルアミノアルコキシ基（２つのア
ルキル基とアルコキシ基との各々は１〜５個の炭
素原子を有する）又はα−又はβ−アルコキシ−
Ｎ−ピロリジニル基（アルコキシ基は１〜５個の
炭素原子を有する）の１つ以上を置換基として有
し；Ｒは１〜３個のメトキシ基を表わし；ｎは
２，３，４又は５であり；Ｘは水素又は塩素原子
を表わす〕の１，３−ジヒドロ−６−（１−シア
ノ−１−イソプロピル−Ｎ−フエネチル−Ｎ−メ
チル−ω−アミノアルキル〕−７−ヒドロキシ−
フロ−（３，４−ｃ）ピリジン誘導体及びこれの
製薬上許容し得る塩を提供する。 本発明の化合物はそれが治療活性を有する故
に、主としてカルシウム拮抗作用及びセロトニン
作働受容体（sorotoninergic receptors）及び選
択的で温和な利尿の分野で活性を有する故に有用
性がある。 本発明によると、次式（）： （式中A1，A2及びＸは後記の如くである）の
６−（１−シアノ−２−メチルプロピル）−７−ヒ
ドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）ピリジン誘導体
を次式（）： （式中Ｒ及びｎは後記の如くである）のＮ−メ
チル−Ｎ−フエネチル−ω−アミノアルキル ク
ロライドと、化学量論的割合で有機溶剤好ましく
はジメチルスルホキシド中で15〜65℃で反応させ
ることを特徴とする、次式（）： 〔式中A1及びA2の各々は個々に水素原子、１
〜５個の炭素原子を有する飽和又は不飽和直鎖炭
化水素基、６個以下の環原子を有する複素環式
基、炭素単環式基、フエニルアルキル基又はフエ
ニルアルケニル基を表わし；A1及びA2で表わさ
れる基の各々は置換基を有しないかあるいは塩素
又はフツ素原子、トリフルオロメチル基、１〜５
個の炭素原子を有するアルキル基、１〜５個の炭
素原子を有するアルコキシ基、１〜５個の炭素原
子を有するアルキルチオ基、ジアルキルアミノ基
（各々のアルキル基は１〜５個の炭素原子を有す
る）、ジアルキルアミノアルコキシ基（２つのア
ルキル基とアルコキシ基との各々は１〜５個の炭
素原子を有する）又はα−又はβ−アルコキシ−
Ｎ−ピロリジニル基（アルコキシ基は１〜５個の
炭素原子を有する）の１つ以上を置換基として有
し；Ｒは１〜３個のメトキシ基を表わし；ｎは
２，３，４又は５であり；Ｘは水素又は塩素原子
を表わす〕の１，３−ジヒドロ−６−（１−シア
ノ−１−イソプロピル−Ｎ−フエネチル−Ｎ−メ
チル−ω−アミノアルキル〕−７−ヒドロキシ−
フロ−（３，４−ｃ）ピリジン誘導体の製造法も
提供される。 前記式（）の６−（１−シアノ−２−メチル
プロピル）−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−
ｃ）ピリジン誘導体は本出願人の出願に係る日本
特許出願第19038／82号、第66853／84号及び第
216483／84号に記載された式（）： （式中A1，A2及びＸは前記の如くである）の
対応の６−メチル−７−ヒドロキシ誘導体から得
ることができ即ち次の反応図式により生成し得
る： 原料化合物の１つである１，３−ジヒドロ−３
−メチル−６−（１−シアノ−２−メチルプロピ
ル）−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）ピリ
ジン（）の調製を以下に詳細に記載するが、他
の原料も同じ仕方で得られる。 ａ）撹拌、加温及び冷却手段を備えた１の反応
器中で、１，３−ジヒドロ−３，６−ジメチル
−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）ピリ
ジンを、０℃で300mlのメチレンジクロライド
の存在下に徐々に加えた22.5ｇのｍ−クロロ過
安息香酸で処理する。室温で一夜撹拌した後
に、硫酸ナトリウムの10％溶液150mlを添加す
る。撹拌及び傾シヤ後に、生成物を同量の硫酸
ナトリウム溶液で洗浄し、150mlの重炭酸ナト
リウム溶液で２回洗浄し、100mlの水で３回洗
浄し次いで無水の硫酸ナトリウム上で乾燥させ
る。蒸発乾固させると、ベージユ色の沈澱物が
得られ、これを石油エーテル、ヘキサンで洗浄
し、次いで過し、乾燥させる。収量18.9ｇ
（95％）の１，３−ジヒドロ−３，６−ジメチ
ル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）ピ
リジン−Ｎ−オキシドを得る。 ｂ）前記と同じ反応器中で、前記の工程ａ）で得
られた化合物18.9ｇを、175mlのメチレンジク
ロライドの存在下に０〜５℃で撹拌下に滴加し
たトリフルオロ無水酢酸５mlで処理する。該混
合物を室温で一夜撹拌し、次いで冷却し110ml
のメタノールで滴下処理する。蒸発乾固後に、
残渣を350mlのクロロホルムに溶解させ重炭酸
ナトリウムの10％溶液100mlで２回洗浄し水150
mlで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
させる。クロロホルムを蒸発させ、残渣をジエ
チルエーテルで洗浄させ減圧下に乾燥させる。
収量18ｇ（95％）の１，３−ジヒドロ−３−メ
チル−６−ヒドロキシメチル−７−ヒドロキシ
−フロ−（３，４−ｃ）ピリジンを得る。 ｃ）前記の如く取付けた２の反応器中でしかも
窒素の循環下に、前記で得られた化合物18ｇを
350mlの乾燥ベンゼンと共に撹拌し、室温で撹
拌下に塩化チオニル６mlを徐々に添加する。得
られた混合物を１時間70℃に加温すると黄色沈
澱物を生ずる。これを分取し、ベンゼンで洗浄
し次いでジエチルエーテルで洗浄し、400mlの
メチレンジクロライドに溶解させる。該溶液を
PH８となるまで重炭酸ナトリウムの10％溶液で
洗浄し、水洗し、カーボンブラツクで処理し、
過し、晶出するまで濃縮させる。生成物を分
取し、ジエチルエーテルで２回洗浄し、乾燥さ
せると19.2ｇ（収率96％）の１，３−ジヒドロ
−３−メチル−６−クロロメチル−７−ヒドロ
キシ−フロ−（３，４−ｃ）ピリジンを得る。 ｄ）前記の工程ｃ）で得られた化合物19.2ｇを、
２の反応器中で18時間還流下に28〜30℃で
0.8のメタノールの存在下に6.6ｇのシアン化
カリウムで処理する。分離、過及びクロロホ
ルムでの洗浄後に、該溶液を蒸発乾固し残渣を
ペンタンで処理する。かくして17.5ｇ（95％）
の１，３−ジヒドロ−３−メチル−６−シアノ
メチル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）
ピリジンを得る。 ｅ）前記と同じ反応器中にしかも窒素の循環下
に、油に入れた50％水素化ナトリウム4.27ｇ
（0.09モル）をそゝぎ、次いでその場でヘキサ
ンで洗浄する。50mlの乾燥ジメチルスルホキシ
ドをそゝぎ次いで前記工程ｄ）の化合物17.5ｇ
を撹拌下に滴下してそゝぎ、該混合物を室温で
１時間撹拌し、9.5ml（0.12モル）の臭化イソ
プロピルを撹拌下に徐々に添加する。反応混合
物を室温で２時間撹拌し、次いで氷水に徐々に
そゝぐ。メチレンジクロライドで抽出し水洗し
た後には、過及び濃縮して残渣を得、これを
ジエチルエーテルから再結晶させ乾燥させる。
収量16.2ｇ（74％）の式（）（但しA1はメチ
ル基、A2は水素を表わす）の化合物を得る。 本発明は更に医療上許容し得る希釈剤又は担体
と混合して前記式（）の１，３−ジヒドロ−６
−（１−シアノ−１−イソプロピル−Ｎ−フエネ
チル−Ｎ−メチル−ω−アミノアルキル）−７−
ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）ピリジン誘導
体又はこれの製薬上許容し得る塩を有効成分とし
て包含して成る医薬組成物をも提供する。 本発明を次の実施例により説明する。 実施例 １ １，３−ジヒドロ−３−メチル−６−〔１−シ
アノ−１−イソプロピル−３−Ｎ−（ｍ，ｐ−
ジメトキシフエネチル）−Ｎ−メチル−３−ア
ミノプロピル〕−７−ヒドロキシ−（３，４−
ｃ）ピリジン Ｒ＝（OCH3）2，ｎ＝２，Ｘ＝Ｈ，A1＝CH3，
A2＝Ｈ 前記の工程(e)におけるのと同じ反応器中にしか
も窒素の循環下に、油に入れた50％水素化ナトリ
ウム4.8ｇ（0.1モル）をそゝぎ、次いでその場で
ヘキサンで洗浄する。次いで150mlの乾燥ジメチ
ルスルホキシドを反応器にそゝぎ、続いて21.8ｇ
（0.1モル）の１，３−ジヒドロ−３−メチル−６
−（１−シアノ−２−メチルプロピル）−７−ヒド
ロキシ−フロ−（３，４−ｃ）ピリジンを撹拌下
に徐々にそゝぐ。該混合物を室温で１時間撹拌
し、100mlの乾燥ジメチルスルホキシドに溶かし
た26ｇ（0.10モル）のＮ−（３，４−ジメトキシ
−フエネチル）−Ｎ−メチル−２−アミノエチル
クロライドを撹拌下に徐々に添加する。この反応
混合物を室温で２時間撹拌し次いで氷水に徐々に
そゝぐ。メチレンジクロライドで抽出し、水洗
し、塩酸で処理した後には、過及び濃縮して残
渣を得、これをジエチルエーテルから再結晶さ
せ、乾燥させる。167℃（トツトリ法）で溶融す
る白色結晶粉末を収量23ｇ（47％）で得、これを
元素分析すると次式： C26H35N3O4・HClときわめて良好に一致した。 実施例 ２ １，３−ジヒドロ−３−フエニル−４−クロロ
−６−〔１−シアノ−１−イソプロピル−Ｎ−
（ｍ，ｐ−ジメトキシフエネチル）−Ｎ−メチル
−３−アミノプロピル〕−７−ヒドロキシ−フ
ロ−（３，４−ｃ）ピリジン Ｒ＝（OCH3）2，ｎ＝２，Ｘ＝Cl，A1＝C6H5，
A2＝Ｈ 35〜40℃で１，３−ジヒドロ−３−フエニル−
４−クロロ−６−（１−シアノ−２−メチルプロ
ピル）−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）ピ
リジンと同じ２−アミノエチルクロライドとを用
いて実施例１の方法を反復する。187〜190℃（ト
ツトリ法）で溶融する白色粉末を収量31.5ｇ（54
％）で得これを元素分析すると次式：
C31H36N3O4Cl・HClと良好に一致した。 実施例 ３ １，３−ジヒドロ−３−メチル−３−α−フリ
ル−６−〔１−シアノ−１−イソプロピル−Ｎ
−（ｍ，ｐ−ジメトキシフエネチル）−Ｎ−メチ
ル−３−アミノプロピル〕−７−ヒドロキシ−
フロ−（３，４−ｃ）ピリジン Ｒ＝（OCH3）2，ｎ＝２，Ｘ＝Ｈ，A1＝CH3，
A2＝α−フリル 室温で１，３−ジヒドロ−３−メチル−３−α
−フリル−６−（１−シアノ−２−メチルプロピ
ル）−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）ピリ
ジンと同じ２−アミノエチルクロライドとを用い
て実施例１の方法を反復する。173〜175℃（トツ
トリ法）で溶融する白色生成物を収量22ｇ（39.5
％）で得、これを元素分析すると次式：
C30H37N3O5・HClときわめて良好に一致した。 実施例 ４ １，３−ジヒドロ−３−プロピル−４−クロロ
−６−〔１−シアノ−１−イソプロピル−Ｎ−
（ｍ，ｐ−ジメトキシフエネチル）−Ｎ−メチル
−４−アミノブチル〕−７−ヒドロキシ−フロ
−（３，４−ｃ）ピリジン Ｒ＝（OCH3）2，ｎ＝３，Ｘ＝Cl，A1＝プロピ
ル，A2＝Ｈ 実施例１の方法を反復するが但し50℃で１，３
−ジヒドロ−３−プロピル−４−クロロ−６−
（１−シアノ−２−メチルプロピル）−７−ヒドロ
キシ−フロ−（３，４−ｃ）ピリジンとＮ−（３，
４−ジメトキシフエネチル）−Ｎ−メチル−３−
アミノプロピルクロライドとを用い最後の酸処理
は行わない。144℃（トツトリ法）で溶融する白
色生成物を収量30.7ｇ（58％）で得、これを元素
分析すると次式：C29H40N3O4Clと完全に一致し
た。 実施例 ５ １，３−ジヒドロ−３−フエニル−６−〔１−
シアノ−１−イソプロピル−Ｎ−（ｍ，ｐ−ジ
メトキシフエネチル）−Ｎ−メチル−４−アミ
ノブチル〕−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−
ｃ）ピリジン Ｒ＝（OCH3）2，ｎ＝３，Ｘ＝Ｈ，A1＝フエニ
ル、A2＝Ｈ 実施例４の方法を反復するが但し69℃で１，３
−ジヒドロ−３−フエニル−６−（１−シアノ−
２−メチルプロピル）−７−ヒドロキシ−フロ−
（３，４−ｃ）ピリジンと同じ３−アミノクロラ
イドとを用い、最後の酸処理はシユウ酸で行う。
186〜190℃（トツトリ法）で溶融する黄色粉末を
収量26ｇ（42％）で得、これを元素分析すると次
式：C32H39N3O4・C2H3O4ときわめて良好に一致
した。 実施例 ６ １，３−ジヒドロ−３−ｐ−フルオロフエニル
−６−〔１−シアノ−１−イソプロピル−Ｎ−
（ｍ，ｐ−ジメトキシフエネチル）−Ｎ−メチル
−４−アミノブチル〕−７−ヒドロキシ−フロ
−（３，４−ｃ）ピリジン Ｒ＝（OCH3）2，ｎ＝３，Ｘ＝Ｈ，A1＝ｐ−フ
ルオロフエニル、A2＝Ｈ 実施例５の方法を反復するが、唯一の変更は第
１の原料が１，３−ジヒドロ−３−ｐ−フルオロ
フエニル−６−（１−シアノ−２−メチルプロピ
ル）−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）ピリ
ジンであることである。182℃（トツトリ法）で
溶融する白色粉末を収量40ｇ（63％）で得、これ
を元素分析すると次式：C32H38N3O4F・C2H2O4
ときわめて良好な一致を示した。 実施例 ７ １，３−ジヒドロ−３−ｐ−トリフルオロメチ
ルフエニル−４−クロロ−６−〔１−シアノ−
１−イソプロピル−Ｎ−（ｍ，ｍ，ｐ−トリメ
トキシフエネチル）−Ｎ−メチル−４−アミノ
ブチル〕−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−
ｃ）ピリジン Ｒ＝（OCH3）2，ｎ＝３，Ｘ＝Cl，A1＝ｐ・
CF3・フエニル，A2＝Ｈ 実施例１の方法を反復するが、但し35℃で１，
３−ジヒドロ−３−ｐ−トリフルオロメチルフエ
ニル−４−クロロ−６−（１−シアノ−２−メチ
ルプロピル）−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−
ｃ）ピリジンとＮ−（３，４，５−トリメトキシ
フエネチル）−Ｎ−メチル−３−アミノプロピル
クロライドとを原料として用いる。204〜207℃
（トツトリ法）で溶融する帯黄色生成物を収量
34.7ｇ（51％）で得、これを元素分析すると次
式：C34H39N3O4ClF3・HClときわめて良好に一
致した。 実施例 ８ １，３−ジヒドロ−３−ｐ−メトキシフエニル
−６−〔１−シアノ−１−イソプロピル−Ｎ−
（ｍ，ｐ−ジメトキシフエネチル）−Ｎ−メチル
−４−アミノブチル〕−７−ヒドロキシ−フロ
−（３，４−ｃ）ピリジン Ｒ＝（OCH3）2，ｎ＝３，Ｘ＝Ｈ，A1＝ｐ−
メトキシフエニル，A2＝Ｈ 実施例４の方法を反復するが但し60℃で１，３
−ジヒドロ−３−ｐ−メトキシ−フエニル−６−
（１−シアノ−２−メチルプロピル）−７−ヒドロ
キシ−フロ−（３，４−ｃ）ピリジンと同じ３−
アミノプロピルクロライドとを原料として用い
る。214〜217℃（トツトリ法）で溶融する白色粉
末を収量20ｇ（36％）で得、これを元素分析する
と次式：C33H41N3O5と良好に一致した。 実施例 ９ １，３−ジヒドロ−３−〔ｐ−（α−メトキシ−
Ｎ−ピロリジニル）フエニル〕−６−〔１−シア
ノ−１−イソプロピル−Ｎ−（ｍ，ｐ−ジメト
キシフエネチル）−Ｎ−メチル−４−アミノブ
チル〕−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）
ピリジン Ｒ＝（OCH3）2，ｎ＝３，Ｘ＝Ｈ，A1＝ｐ−
（α−メトキシ−Ｎ−ピロリジニル）フエニル，
A2＝Ｈ 実施例５の方法を反復するが、但し45℃で１，
３−ジヒドロ−３−〔ｐ−（α−メトキシ−Ｎ−ピ
ロリジニル）フエニル〕−６−（１−シアノ−２−
メチルプロピル）−７−ヒドロキシ−フロ−（３，
４−ｃ）ピリジンと同じ３−アミノプロピルクロ
ライドとを原料として用いる。 169〜171℃（トツトリ法）で溶融する淡いベー
ジユ色の粉末を収量33ｇ（46％）で得、これを元
素分析すると次式：C37H48N4O5・C2H2O4ときわ
めて良好に一致した。 実施例 10 １，３−ジヒドロ−３−メチル−３−ブチル−
６−〔１−シアノ−１−イソプロピル−Ｎ−
（ｍ，ｐ−ジメトキシフエネチル）−Ｎ−メチル
−４−アミノブチル〕−７−ヒドロキシ−フロ
−（３，４−ｃ）ピリジン Ｒ＝（OCH3）2，ｎ＝３，Ｘ＝Ｈ，A1＝CH3，
A2＝ブチル 実施例５の方法を反復するが、但し30℃で１，
３−ジヒドロ−３−メチル−３−ブチル−６−
（１−シアノ−２−メチルプロピル）−７−ヒドロ
キシ−フロ−（３，４−ｃ）ピリジンと同じ３−
アミノプロピルクロライドとを用いる。158℃
（トツトリ法）で溶融する白色粉末を収量27ｇ
（44％）で得、これを元素分析すると次式：
C31H45N3O4・C3H2O4ときわめて良好に一致し
た。 実施例 11 １，３−ジヒドロ−３−メチル−３−フエニル
−６−〔１−シアノ−１−イソプロピル−Ｎ−
（ｍ，ｍ，ｐ−トリメトキシフエネチル）−Ｎ−
メチル−４−アミノブチル〕−７−ヒドロキシ
−フロ−（３，４−ｃ）ピリジン Ｒ＝（OCH3）2，ｎ＝３，Ｘ＝Ｈ，A1＝CH3，
A2＝フエニル 実施例７の方法を反復するが、但し室温で１，
３−ジヒドロ−３−メチル−３−フエニル−６−
（１−シアノ−２−メチルプロピル）−７−ヒドロ
キシ−フロ−（３，４−ｃ）ピリジンと同じ３−
アミノプロピルクロライドとを用いる。188〜189
℃（トツトリ法）で溶融する帯黄色生成物を収量
40ｇ（66％）で得、これを元素分析すると次式：
C36H43N3O5・HClときわめて良好に一致した。 実施例 12 １，３−ジヒドロ−３−メチル−３−α−チエ
ニル−６−〔１−シアノ−１−イソプロピル−
Ｎ−（ｍ，ｐ−ジメトキシフエネチル）−Ｎ−メ
チル−４−アミノブチル〕−７−ヒドロキシ−
フロ−（３，４−ｃ）ピリジン Ｒ＝（OCH3）2，ｎ＝３，Ｘ＝Ｈ，A1＝CH3，
A2＝α−チエニル 実施例８の方法を反復するが、但し55℃で１，
３−ジヒドロ−３−メチル−３−α−チエニル−
６−（１−シアノ−２−メチルプロピル）−７−ヒ
ドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）ピリジンと同じ
３−アミノプロピルクロライドとを原料として用
いる。147〜149℃（トツトリ法）で溶融する白色
粉末を収量29.1ｇ（53％）で得、これを元素分析
すると次式：C31H39N3O4Sと良好に一致した。 実施例 13 １，３−ジヒドロ−３−ビニル−３−（β−メ
チルチオフエニル）−４−クロロ−６−〔１−シ
アノ−１−イソプロピル−Ｎ−（ｍ，ｍ，ｐ−
トリメトキシフエネチル）−Ｎ−メチル−４−
アミノブチル〕−７−ヒドロキシ−フロ−（３，
４−ｃ）ピリジン Ｒ＝（OCH3）3，ｎ＝３，Ｘ＝Cl，A1＝ビニル，
A2＝ｐ−メチルチオフエニル 実施例７の方法を反復するが但し60℃で１，３
−ジヒドロ−３−ビニル−３−（ｐ−メチルチオ
フエニル）−４−クロロ−６−（１−シアノ−２−
メチルプロピル）−７−ヒドロキシ−フロ−（３，
４−ｃ）ピリジンと同じ３−アミノプロピルクロ
ライドとを原料として用いる。176〜178℃（トツ
トリ法）で溶融する淡黄色の生成物を収量40.7ｇ
（58％）で得、これを元素分析すると次式：
C36H44N3O5SCl・HClときわめて良好に一致し
た。 実施例 14 １，３−ジヒドロ−３−フエニル−３−（ｐ−
ジエチルアミノエトキシフエニル）−６−〔１−
シアノ−１−イソプロピル−Ｎ−（ｍ，ｐ−ジ
メトキシフエネチル）−Ｎ−メチル−４−アミ
ノブチル〕−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−
ｃ）ピリジン Ｒ＝（OCH3）2，ｎ＝３，Ｘ＝Ｈ，A1＝フエニ
ル、A2＝ｐ−ジエチルアミノエトキシフエニル 実施例５の方法を反復するが但し40℃で１，３
−ジヒドロ−３−フエニル−３−（ｐ−ジエチル
アミノエトキシフエニル）−６−（１−シアノ−２
−メチルプロピル）７−ヒドロキシ−フロ−（３，
４−ｃ）ピリジンと同じ３−アミノプロピルクロ
ライドとを用い、酸処理は塩酸で行う。143〜146
℃（トツトリ法）で溶融する白色粉末を収量30.5
ｇ（41％）で得、これを元素分析すると次式：
C43H54N4O5・HClと良好に一致した。 実施例 15 １，３−ジヒドロ−３−エチル−４−クロロ−
６−〔１−シアノ−１−イソプロピル−Ｎ−
（ｍ，ｐ−ジメトキシフエネチル）−Ｎ−メチル
−５−アミノペンチル〕−７−ヒドロキシ−フ
ロ−（３，４−ｃ）ピリジン Ｒ＝（OCH3）2，ｎ＝４，Ｘ＝Ｈ，A1＝エチル，
A2＝Ｈ 実施例１の方法を反復するが、但し55℃で１，
３−ジヒドロ−３−エチル−４−クロロ−６−
（１−シアノ−２−メチルプロピル）−７−ヒドロ
キシ−フロ−（３，４−ｃ）ピリジンとＮ−（３，
４−ジメトキシフエネチル）−Ｎ−メチル−４−
アミノブチルクロライドとを用いる。218℃（ト
ツトリ法）で溶融する淡黄色粉末を収量26ｇ（46
％）で得、これを元素分析すると次式：
C29H40N3O4Cl・HClと良好に一致した。 実施例 16 １，３−ジヒドロ−３，３−ジフエニル−４
−クロロ−６−〔１−シアノ−１−イソプロ
ピル−Ｎ−（ｍ，ｍ，ｐ−トリメトキシフエ
ネチル）−Ｎ−メチル−５−アミノペンチル
−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）ピ
リジン Ｒ＝（OCH3）2，ｎ＝４，Ｘ＝Cl，A1＝A2＝フ
エニル 実施例15の方法を反復するが、但し65℃で１，
３−ジヒドロ−３，３−ジフエニル−４−クロロ
−６−（１−シアノ−２−メチルプロピル）−７−
ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）ピリジンとＮ
−（３，４，５−トリメトキシフエネチル）−Ｎ−
メチル−４−アミノブチルクロライドとを用い
る。169℃（トツトリ法）で溶融する黄色粉末を
収量44.6ｇ（62％）で得、これを元素分析すると
次式：C40H46N3O5Cl・HClときわめて良好に一
致した。 実施例 17 １，３−ジヒドロ−３，３−ジ（ｐ−クロロフ
エニル）−６−（１−１−シアノ−１−イソプロ
ピル−Ｎ−（ｍ，ｐ−ジメトキシフエネチル）−
Ｎ−メチル−５−アミノペンチル〕−７−ヒド
ロキシ−フロ−（３，４−ｃ）ピリジン Ｒ＝（OCH3）2，ｎ＝４，Ｘ＝Ｈ，A1＝A2＝ｐ
−クロロフエニル 実施例15の方法を反復するが但し25℃で１，３
−ジヒドロ−３，３−ジ（ｐ−クロロフエニル）
−６−（１−シアノ−２−メチルプロピル）−７−
ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）ピリジンと同
じ４−アミノブチルクロライドとを用いる。200
〜202℃（トツトリ法）で溶融する白色生成物を
収量39.2ｇ（54％）で得、これを元素分析すると
次式：C39H43N3O4Cl2と良好に一致した。 実施例 18 １，３−ジヒドロ−３−メチル−６−〔１−シ
アノ−１−メチル−Ｎ−（ｍ，ｍ，ｐ−トリメ
トキシフエネチル）−Ｎ−メチル−６−アミノ
ヘキシル〕−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−
ｃ）ピリジン Ｒ＝（OCH3）3，ｎ＝５，Ｘ＝Ｈ，A1＝メチル，
A2＝Ｈ 実施例４の方法を反復するが、但し40℃で１，
３−ジヒドロ−３−メチル−６−（１−シアノ−
２−メチルプロピル）−７−ヒドロキシ−フロ−
（３，４−ｃ）ピリジンとＮ−（３，４，５−トリ
メトキシフエネチル）−Ｎ−メチル−５−アミノ
ペンチルクロライドとを用いる。213〜215℃（ト
ツトリ法）で溶融する淡黄色の生成物を収量35.7
ｇ（68％）で得、これを元素分析すると次式：
C30H43N3O5と良好に一致した。 実施例 19 １，３−ジヒドロ−３−α−フリル−６−〔１
−シアノ−１−イソプロピル−Ｎ−（ｍ，ｐ−
ジメトキシフエネチル）−Ｎ−メチル−６−ア
ミノヘキシル〕−７−ヒドロキシ−フロ−（３，
４−ｃ）ピリジン Ｒ＝（OCH3）2，ｎ＝５，Ｘ＝Ｈ，A1＝α−フ
リル、A2＝Ｈ 実施例５の方法を反復するが但し30℃で１，３
−ジヒドロ−３−α−フリル−６−（１−シアノ
−２−メチルプロピル）−７−ヒドロキシ−フロ
−（３，４−ｃ）ピリジンとＮ−（３，４−ジメト
キシフエネチル）−Ｎ−メチル−５−アミノペン
チルクロライドとを用いる。154〜155℃（トツト
リ法）で溶融する白色生成物を収量26ｇ（41％）
で得、これを元素分析すると次式：
C32H41N3O5・C2H2O4と良好に一致した。 実施例 20 １，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−６−
〔１−シアノ−１−イソプロピル−Ｎ−（ｍ，ｐ
−ジメトキシ−フエネチル）−Ｎ−メチル−６
−アミノヘキシル〕−７−ヒドロキシ−フロ−
（３，４−ｃ）ピリジン Ｒ＝（OCH3）2，ｎ＝５，Ｘ＝Ｈ，A1＝A2＝
CH3 実施例19の方法を反復するが、但し50℃で１，
３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−６−（１−シ
アノ−２−メチルプロピル）−７−ヒドロキシ−
フロ−（３，４−ｃ）ピリジンと同じ５−アミノ
ペンチルクロライドとを用いる。189〜191℃で溶
融する白色結晶生成物を収量36ｇ（60％）で得、
これを元素分析すると次式：C30H43N3O4・
C2H2O4ときわめて良好に一致した。 毒性試験 ラツト及びマウスについて経口で急性毒性を試
験した。予備試験ではLD50は650mg／Kgよりも低
くないことを示した。 薬理試験 本発明の化合物の有用性は種々の試験により明
示される。 Ａ）種々の拘縮剤により処理したラビツトの単離
大動脈片 この実験はFURCHGOII R.F.及び
BHADRAKOMS.により記載された方法、エピ
ネフリン、イソプロピルアーテレノール、亜硝酸
ナトリウム及び他の薬剤に対するラビツトの大動
脈片の反応：ジヤーナル オブ フアーマコロジ
ーアンド エクスペリメンタル テラペウテイツ
クス（J.Pharmac.Exp.Therapeut.）（1953），
108，129〜143；VAN ROSSUM J.M.のアーチ
ブスインターナシヨナレス デ フアーマコダイ
ナミイ エトデ テラピ−（Arch.Int.Pharmacodyn.
Ther.）（1963），143，299〜330及びアゴニスト
（作用薬）（agonists）としてノルエピネフリン
（NE）、セロトニン（５−HT）、ヒスタミン
（HIST），KCl及びアンギオテンシンを用いて
ARUNLAKSHAMA.O.及びSCHILD，H.O.の
ブリテイツシユ ジヤーナル オブ フアーマコ
ロジ−アンド ケモテラピー（Brit.J.Pharmac.）
（1959）14，48〜58の方法により行なう。 本発明の化合物をこれらのアゴニストについて
ベラパミルと比較し、PA2（NE，５−HT及び
HISTについて）又はID50（KCl又はアンギオテン
シンについて）の有意で一般に匹適し得る値を有
しながら同様な範囲の作用を示したが、５−HT
に対しては５〜10倍より活性であると思われる
（本発明の化合物についての平均値：1.35×10-8
及びベラパミルについて７×10-8）、これらの化
合物は５−HT受容体（レセプター）の競合的ア
ンタゴニスト剤（拮抗薬）である。従つてこの試
験(A)は既知ベラパミルのカルシウム拮抗活性と比
較した本発明の化合物のカルシウム拮抗活性を示
すのに意図したものである。 Ｂ）ジマプリトにより誘起される実験的な潰瘍
各々５匹のスプラーグ ダウレー（Pprague
Dawley）種の雄ラツト（体重150〜200ｇ）よ
りなる23群を次の如く処置する： １〜20群：これらの群の各々のラツトに、１mlの
生理血清剤に懸濁させた本発明の化合物の１つを
25mg／Kgで経口投与した。 21及び22群：これらの群のラツトには１mlの生理
血清剤を投与した。 23群：この群のラツトには、１mlの生理血清剤に
懸濁させた対照化合物としてのラニチジンを25
mg／Kgで投与した。 投与してから30分後に、23群以外は全ての群に
175mg／Kgのジマプリト 〔NH2− Ｃ ‖ NH−Ｓ−（CH2）3 −Ｎ（CH3）2〕を腹腔肉投与した。 この処置から４時間後に、供試動物を屠殺し、
潰瘍数を計算する。21群は盲検対照であり、22群
は潰瘍化対照である。結果は潰瘍化対照と比較し
た保護率（％）で示す。ラニチジンによる保護率
は39％であり然るに本発明の化合物による保護率
は37〜52.4％である。 Ｃ）ラツトにおける利尿 利尿活性は周知の利尿剤、フロセミド、ベラパ
ミル及び対照と比較してラツトについて研究し、
利尿、Na+，K+及び尿酸の除去を実施例の化合
物について測定する。 この実験はその16時間前と実験中に飲食物を与
えない各々の８匹のウイスター種の雄ラツト（体
重180〜200ｇ）の複数群について行なう。 ０時間で各々の供試動物に2.5ml／100ｇの生理
血清剤中で50mg／Kgの供試化合物を経口投与す
る。ラツトを個々の代謝ケージに入れ、尿を６時
間収集する。Na+，K+及び尿酸を常法により計
測する。１群を対照（生理血清剤のみ）として用
い、１群を20mg／Kgのフロセミドについて用い、
１群をベラパミルについて用い、１群を供試化合
物の各々について用い、全て50mg／Kgの投薬量で
用いる。結果を次の表に記載し、この表から本発
明の化合物はK+を保持しながら且つNa+を良好
に除去しながら温和な利尿剤であることが明示さ
れる。尿酸については本発明化合物による除去は
フロセミドの除去率よりも良い。 表中、Ｖは６時間で収集した尿量（ml）であり
Na+及びK+はミリ当量／６時間で与えてあり尿
酸はミリモル／６時間で与えてある。数値は各々
の群の供試動物の平均値である。欄中の％は対照
を参照している。供試化合物は対応の実施例の数
字で同定してある。 使用形態−薬量 経口用途については本発明の化合物は錠剤、ゼ
ラチンカプセルとして又は懸濁物として、適当な
希釈剤又は担体と組合せて50mgの投薬単位で調剤
し得る。薬量は１日当り１又は２単位である。 静脈内投与についてはアンプルは10mgの活性化
合物を含有し、薬量は１日当り１本又は２本のア
ンプルである。 【表】 【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式（） 〔式中A1及びA2の各々は個々に水素原子、１
    〜５個の炭素原子を有する飽和又は不飽和直鎖炭
    化水素基、６個以下の環原子を有する複素環式
    基、炭素単環式基、フエニルアルキル基又はフエ
    ニルアルケニル基を表わし；A1及びA2で表わさ
    れる基の各々は置換基を有しないかあるいは塩素
    又はフツ素原子、トリフルオロメチル基、１〜５
    個の炭素原子を有するアルキル基、１〜５個の炭
    素原子を有するアルコキシ基、１〜５個の炭素原
    子を有するアルキルチオ基、ジアルキルアミノ基
    （各々のアルキル基は１〜５個の炭素原子を有す
    る）、ジアルキルアミノアルコキシ基（２つのア
    ルキル基とアルコキシ基との各々は１〜５個の炭
    素原子を有する）又はα−又はβ−アルコキシ−
    Ｎ−ピロリジニル基（アルコキシ基は１〜５個の
    炭素原子を有する）の１つ以上を置換基として有
    し；Ｒは１〜３個のメトキシ基を表わし；ｎは
    ２，３，４又は５であり；Ｘは水素又は塩素原子
    を表わす〕の１，３−ジヒドロ−６−（１−シア
    ノ−１−イソプロピル−Ｎ−フエネチル−Ｎ−メ
    チル−ω−アミノアルキル〕−７−ヒドロキシ−
    フロ−（３，４−ｃ）ピリジン誘導体及びこれの
    製薬上許容し得る塩。 ２ 次式（）： （式中A1，A2及びＸは後記の如くである）の
    ６−（１−シアノ−２−メチルプロピル）−７−ヒ
    ドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）ピリジン誘導体
    を次式（）； （式中Ｒ及びｎは後記の如くである）のＮ−メ
    チル−Ｎ−フエネチル−ω−アミノアルキルクロ
    ライドと、化学量論的割合で有機溶剤中で15〜65
    ℃で反応させることを特徴とする、次式（）： 〔式中A1及びA2の各々は個々に水素原子、１
    〜５個の炭素原子を有する飽和又は不飽和直鎖炭
    化水素基、６個以下の環原子を有する複素環式
    基、炭素単環式基、フエニルアルキル基又はフエ
    ニルアルケニル基を表わし；A1及びA2で表わさ
    れる基の各々は置換基を有しないかあるいは塩素
    又はフツ素原子、トリフルオロメチル基、１〜５
    個の炭素原子を有するアルキル基、１〜５個の炭
    素原子を有するアルコキシ基、１〜５個の炭素原
    子を有するアルキルチオ基、ジアルキルアミノ基
    （各々のアルキル基は１〜５個の炭素原子を有す
    る）、ジアルキルアミノアルコキシ基（２つのア
    ルキル基とアルコキシ基との各々は１〜５個の炭
    素原子を有する）又はα−又はβ−アルコキシ−
    Ｎ−ピロリジニル基（アルコキシ基は１〜５個の
    炭素原子を有する）の１つ以上を置換基として有
    し；Ｒは１〜３個のメトキシ基を表わし；ｎは
    ２，３，４又は５であり；Ｘは水素又は塩素原子
    を表わす〕の１，３−ジヒドロ−６−（１−シア
    ノ−１−イソプロピル−Ｎ−フエネチル−Ｎ−メ
    チル−ω−アミノアルキル〕−７−ヒドロキシ−
    フロ−（３，４−ｃ）ピリジン誘導体の製造法。 ３ 適当な希釈剤又は担体と一緒に有効成分とし
    て次式（）： 〔式中A1及びA2の各々は個々に水素原子、１
    〜５個の炭素原子を有する飽和又は不飽和直鎖炭
    化水素基、６個以下の環原子を有する複素環式
    基、炭素単環式基、フエニルアルキル基又はフエ
    ニルアルケニル基を表わし；A1及びA2で表わさ
    れる基の各々は置換基を有しないかあるいは塩素
    又はフツ素原子、トリフルオロメチル基、１〜５
    個の炭素原子を有するアルキル基、１〜５個の炭
    素原子を有するアルコキシ基、１〜５個の炭素原
    子を有するアルキルチオ基、ジアルキルアミノ基
    （各々のアルキル基は１〜５個の炭素原子を有す
    る）、ジアルキルアミノアルコキシ基（２つのア
    ルキル基とアルコキシ基との各々は１〜５個の炭
    素原子を有する）又はα−又はβ−アルコキシ−
    Ｎ−ピロリジニル基（アルコキシ基は１〜５個の
    炭素原子を有する）の１つ以上を置換基として有
    し；Ｒは１〜３個のメトキシ基を表わし；ｎは
    ２，３，４又は５であり；Ｘは水素又は塩素原子
    を表わす〕の１，３−ジヒドロ−６−（１−シア
    ノ−１−イソプロピル−Ｎ−フエネチル−Ｎ−メ
    チル−ω−アミノアルキル〕−７−ヒドロキシ−
    フロ−（３，４−ｃ）ピリジン誘導体を含有して
    なる、カルシウム拮抗組成物。 ４ 適当な希釈剤又は担体と一緒に有効成分とし
    て次式（）： 〔式中A1及びA2の各々は個々に水素原子、１
    〜５個の炭素原子を有する飽和又は不飽和直鎖炭
    化水素基、６個以下の環原子を有する複素環式
    基、炭素単環式基、フエニルアルキル基又はフエ
    ニルアルケニル基を表わし；A1及びA2で表わさ
    れる基の各々は置換基を有しないかあるいは塩素
    又はフツ素原子、トリフルオロメチル基、１〜５
    個の炭素原子を有するアルキル基、１〜５個の炭
    素原子を有するアルコキシ基、１〜５個の炭素原
    子を有するアルキルチオ基、ジアルキルアミノ基
    （各々のアルキル基は１〜５個の炭素原子を有す
    る）、ジアルキルアミノアルコキシ基（２つのア
    ルキル基とアルコキシ基との各々は１〜５個の炭
    素原子を有する）又はα−又はβ−アルコキシ−
    Ｎ−ピロリジニル基（アルコキシ基は１〜５個の
    炭素原子を有する）の１つ以上を置換基として有
    し；Ｒは１〜３個のメトキシ基を表わし；ｎは
    ２，３，４又は５であり；Ｘは水素又は塩素原子
    を表わす〕の１，３−ジヒドロ−６−（１−シア
    ノ−１−イソプロピル−Ｎ−フエネチル−Ｎ−メ
    チル−ω−アミノアルキル〕−７−ヒドロキシ−
    フロ−（３，４−ｃ）ピリジン誘導体を含有して
    なる、利尿組成物。
JP60238624A 1984-10-27 1985-10-26 ６−フエネチルアミノアルキル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する医薬組成物 Granted JPS61289090A (ja)

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GB848427218A GB8427218D0 (en) 1984-10-27 1984-10-27 Pyridine derivatives
GB8427218 1984-10-27

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JPS61289090A JPS61289090A (ja) 1986-12-19
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JP60238624A Granted JPS61289090A (ja) 1984-10-27 1985-10-26 ６−フエネチルアミノアルキル−７−ヒドロキシ−フロ−（３，４−ｃ）ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する医薬組成物

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BE (1) BE903438A (ja)
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