NO162191B - Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive 6-fenetyl-amino-alkyl-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater. - Google Patents
Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive 6-fenetyl-amino-alkyl-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO162191B NO162191B NO854277A NO854277A NO162191B NO 162191 B NO162191 B NO 162191B NO 854277 A NO854277 A NO 854277A NO 854277 A NO854277 A NO 854277A NO 162191 B NO162191 B NO 162191B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxy
- furo
- pyridine
- cyano
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- IRIKALLDOSHXEN-UHFFFAOYSA-N 2-(7-hydroxyfuro[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical class OC1=C(C(C#N)C(C)C)N=CC2=COC=C21 IRIKALLDOSHXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004984 dialkylaminoalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BZFKSWOGZQMOMO-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-amine Chemical compound NCCCCl BZFKSWOGZQMOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- -1 hydrogen- Chemical class 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 4
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- BJDZSRHHYJRDBC-UHFFFAOYSA-N 2-(7-hydroxy-3-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound CC(C)C(C#N)C1=NC=C2C(C)OCC2=C1O BJDZSRHHYJRDBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 3
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine Chemical compound NCCCl VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 2
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJIODWLVJMTIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-butyl-7-hydroxy-3-methyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound C1=NC(C(C#N)C(C)C)=C(O)C2=C1C(CCCC)(C)OC2 UEJIODWLVJMTIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKFDZSHCYQKFJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-7-hydroxy-3,3-diphenyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound OC=1C(C(C#N)C(C)C)=NC(Cl)=C2C=1COC2(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FKFDZSHCYQKFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAUUKGPYGYLMEG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-7-hydroxy-3-phenyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound O1CC2=C(O)C(C(C#N)C(C)C)=NC(Cl)=C2C1C1=CC=CC=C1 ZAUUKGPYGYLMEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPZFQBODLHTYNI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-7-hydroxy-3-propyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound ClC1=NC(C(C#N)C(C)C)=C(O)C2=C1C(CCC)OC2 QPZFQBODLHTYNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFAFQCDWQQBDMZ-UHFFFAOYSA-N 2-(7-hydroxy-3,3-dimethyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound CC(C)C(C#N)C1=NC=C2C(C)(C)OCC2=C1O NFAFQCDWQQBDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFXCFBMFKLQKGN-UHFFFAOYSA-N 2-(7-hydroxy-3-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-6-yl)acetonitrile Chemical compound C1=NC(CC#N)=C(O)C2=C1C(C)OC2 JFXCFBMFKLQKGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOTDMGSREQCMNU-UHFFFAOYSA-N 2-(7-hydroxy-3-methyl-3-phenyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound OC=1C(C(C#N)C(C)C)=NC=C2C=1COC2(C)C1=CC=CC=C1 XOTDMGSREQCMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVWWODMALWIXMO-UHFFFAOYSA-N 2-(7-hydroxy-3-phenyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-6-yl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound O1CC2=C(O)C(C(C#N)C(C)C)=NC=C2C1C1=CC=CC=C1 AVWWODMALWIXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWNMPTIBGZNFAH-UHFFFAOYSA-N 2-[3,3-bis(4-chlorophenyl)-7-hydroxy-1h-furo[3,4-c]pyridin-6-yl]-3-methylbutanenitrile Chemical compound OC=1C(C(C#N)C(C)C)=NC=C2C=1COC2(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 HWNMPTIBGZNFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDFXQBPZVUMRIX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]phenyl]-7-hydroxy-3-phenyl-1h-furo[3,4-c]pyridin-6-yl]-3-methylbutanenitrile Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C1(C=2C=CC=CC=2)C(C=NC(C(C#N)C(C)C)=C2O)=C2CO1 BDFXQBPZVUMRIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWEYQIYUXMMMTN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-3-ethenyl-7-hydroxy-3-(4-methylsulfanylphenyl)-1h-furo[3,4-c]pyridin-6-yl]-3-methylbutanenitrile Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1(C=C)C(C(Cl)=NC(C(C#N)C(C)C)=C2O)=C2CO1 DWEYQIYUXMMMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLABPHHPAISTSI-UHFFFAOYSA-N 2-[7-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-6-yl]-3-methylbutanenitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(C=NC(C(C#N)C(C)C)=C2O)=C2CO1 NLABPHHPAISTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRNMWVODLENAP-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound C1=NC(C)=C(O)C2=C1C(C)OC2 WPRNMWVODLENAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPHOJZRRNESHK-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-5-oxido-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-5-ium-7-ol Chemical compound C1=[N+]([O-])C(C)=C(O)C2=C1C(C)OC2 FIPHOJZRRNESHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBBKVHYQQUPQW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n-methylpropan-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(CCN(C)CCCCl)C=C1OC HJBBKVHYQQUPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRWBEJBWPLAJBM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-methyl-n-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]propan-1-amine Chemical compound COC1=CC(CCN(C)CCCCl)=CC(OC)=C1OC HRWBEJBWPLAJBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMKJQTRMVFHGNL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-methyl-n-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]butan-1-amine Chemical compound COC1=CC(CCN(C)CCCCCl)=CC(OC)=C1OC GMKJQTRMVFHGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEOOQMSPHMFXJL-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutan-1-amine Chemical compound NCCCCCl OEOOQMSPHMFXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPSKXALDBYVUSX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n-methylpentan-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(CCN(C)CCCCCCl)C=C1OC XPSKXALDBYVUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQXZBUZASYJCIV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-methyl-n-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl]pentan-1-amine Chemical compound COC1=CC(CCN(C)CCCCCCl)=CC(OC)=C1OC NQXZBUZASYJCIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKSVFILTLOPGJC-UHFFFAOYSA-N 5-chloropentan-1-amine Chemical compound NCCCCCCl ZKSVFILTLOPGJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- KWIIQEPCRALNSF-UHFFFAOYSA-N 6-(chloromethyl)-3-methyl-1,3-dihydrofuro[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound C1=NC(CCl)=C(O)C2=C1C(C)OC2 KWIIQEPCRALNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097420 Diuretic Drugs 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- OLHQOJYVQUNWPL-UHFFFAOYSA-N dimaprit Chemical compound CN(C)CCCSC(N)=N OLHQOJYVQUNWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- BIRWRIAEWIXFHT-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-c]pyridin-7-ol Chemical compound OC1=CN=CC2=COC=C12 BIRWRIAEWIXFHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- XTSJNYJEVRCAEG-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN(C)CCCl)C=C1OC XTSJNYJEVRCAEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling
av nye 6-fenetylaminoalkyl-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridinderivater. j
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes således;en fremgangsmåte for fremstilling av 1, S-dihydro-e-^-cyano-l-isopropyl-N-fenetyl-N-metyl-æaminoalkyl) -7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridinderivater med den generelle formel I:
hvor hver av A- ± og A2 uavhengig av hverandre betyr et hydrogen-
atom, en lineær, mettet eller umettet alifatisk gruppe med fra 1 til 5 karbonatomer, en furyl- eller tienylgruppe, eller en fenylgruppe som i p-stilling eventuelt er substituert med klor eller fluor, trifluormetyl, alkoksy med fra 1 til 5 karbonatomer, alkyltio med fra 1 til 5 karbonatomer, dialkylaminoalkoksy hvor hver av de to alkylgrupper og alkoksygruppen har fra 1 til 5 karbonatomer, eller cx-alkoksy-N-pyrrolidinyl hvor alkoksygruppen har 1 til 5 karbonatomer; R betyr fra 1 til 3 metoksygrupper;
n er 2,3,4 eller 5; og X betyr hydrogen eller et kloratom og deres farmasøytiske godtagbare salter.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er av interesse
på grunn av sin terapeutiske aktivitet, særlig når det gjelder kalsiumantagonisme og serotoninerge reseptorer og selektiv mild diurese.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles de ovenfor angitte pyridinderivater ved at ved 15-65°C i dimetylsulfoksyd omsettes et 6-(l-cyano-2-metyl-propyl)-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridln-derivat med den generelle formel II:
hvor Ai, A2 og X har de ovenfor angitte betydninger i støkiome-triske mengder med et N-metyl-N-fenetyl-u-aminoalkylklorid med den generelle formel III: hvor R og n har de ovenfor angitte betydninger. 6-(l-cyano-2-metyl-propyl)-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridin-derivatene II kan fremstilles fra de tilsvarende 6-metyl-7-hydroksy-derivater med den generelle formel IV, beskrevet i våre tidligere patentansøkninger 82.0253, 84.1322 og britisk patentansøkning 84.25704, hvor A^, A2 og X har de ovenfor angitte betydninger, ved det følgende reaksjonsforløp:
Fremstilling av en av utgangsforbindelsene med formel H, 1,3-dihydro-3-metyl-6-(1-cyano-2-metyl-propyl)-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin, skal nu beskrives i detalj, idet andre utgangs-materialer kan fremstilles på samme måte. a) I en 1 liter reaktor utstyrt med røre-, oppvarmnings- og avkjølingsanordning, ble 18,2 g (0,11 mol) 1,3-dihydro-3,6-dimetyl-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin behandlet ved 0°C i nærvær av 300 ml metylendiklorid med 22,5 g m-klorperoksybenzo-syre som ble langsomt tilsatt. Efter omrøring natten over ved romtemperatur ble det tilsatt 150 ml 10% natriumsulfatoppløsning. Efter omrøring og dekantering ble produktet vasket med den samme mengde natriumsulfatoppløsning, 2 ganger med 150 ml natriumbi-karbonatoppløsning og 3 ganger med 100 ml vann og ble derefter tørket over vannfritt natriumsulfat. Ved inndampning til tørrhet fikk man et beige bunnfall som ble vasket med petroleter, heksan og ble derefter filtrert og tørket. Utbytte 18,9 g (95 %) 1,3-dihydro-3,6-dimetyl-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin-N-oksyd. b) I den samme reaktor som ovenfor, ble 18,9 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn behandlet ved 0-5°C, i nærvær av 175 ml metylendiklorid, med 5 ml trifluoreddiksyre-anifrydrid tilsatt dråpevis under omrøring. Blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur og ble derefter avkjølt og behandlet dråpevis med 110 ml metanol. Efter inndampning til tørrhet ble residuet tatt opp i 350 ml kloroform, vasket 2 ganger ved 100 ml 10% natriumbikarbonatoppløsning og 3 ganger ved 150 ml vann og tørket på vannfritt natriumsulfat. Kloroformen ble avdampet, og residuet ble vasket med dietyleter og tørket under redusert trykk. Utbytte 18 g (95%) av 1,3-dihydro-3-metyl-6-hydroksy-metyl-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin.
c) I en 2 liter reaktor utstyrt som ovenfor og under nitrogensirkulasjon ble 18 g av den ovenfor oppnådde forbindelse
omrørt med 350 ml tørr benzen, og det ble langsomt tilsatt 6 ml tionylklorid under omrøring ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble oppvarmet ved 70°C i 1 time, hvilket førte til et gult bunnfall. Dette ble fraskilt, vasket med benzen og derefter
med et dietyleter og oppløst i 400 ml metylendiklorid. Opp-løsningen ble vasket med 10% bikarbonatoppløsning inntil pH 8, vasket med vann, behandlet med kjønrøk, filtrert og konsentrert til krystallisasjon. Produktet ble fraskilt, vasket 2 ganger med dietyleter og tørket for å gi 19,2 g (utbytte 96%) av 1,3-dihydro-3-metyl-6-klormetyl-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin.
d) 19,2 g av forbindelsen oppnådd i foregående trinn ble behandlet i en 2 liter reaktor ved 6,6 g kaliumcyanid i nærvær av
0,8 liter metanol ved 28-30°C under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Efter separering, filtrering og vasking med kloroform ble oppløsningen inndampet til tørrhet, og residuet ble behandlet med pentan. Man fikk således 17,5 g (95%) av 1,3-dihydro-3-metyl-6-cyanometyl-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin.
e) I den samme reaktor som ovenfor, og under nitrogensirkulasjon, ble det hellet 4,27 g (0,09 mol) 50% natriumhydrid i
olje, og det hele ble derefter vasket in situ med heksan. Det ble så tilsatt 50 ml tørt dimetylsulfoksyd og derefter dråpevis under omrøring 17,5 g av forbindelsen fra det foregående trinn. Blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur, og det ble langsomt tilsatt under omrøring 9,5 ml (0,12 mol) isopropyl-bromid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og ble derefter hellet langsomt i isvann. Efter ekstraksjon med metylendiklorid og vasking med vann ble det efter filtrering og konsentrering oppnådd et residuum som ble omkrystallisert fra dietyleter og tørket. Utbytte 16,2 g (74%) av forbindelse II hvor A1 betyr metyl og A2 betyr hydrogen.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
1,3-dihydro-3-metyl-6-[1-cyano-1-isopropyl-3-N-(m,p-di-metoksy-fenetyl)-N-metyl-3-aminopropyl1-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin
I den samme reaktor som i trinn (e) ovenfor og under nitrogensirkulasjon ble 4,8 g (0,1 mol) 50% natriumhydrid i olje hellet og derefter vasket in situ med heksan. 150 ml tørt dimetylsulfoksyd ble derefter hellet i reaktoren, fulgt, langsomt under omrøring, av 21,8 g (0,1 mol) 1,3-dihydro-3-metyl-6-(1 - cyano-2-metyl-propyl)-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin. Blandingen ble omrørt i 1. time ved romtemperatur, og det ble langsomt tilsatt, under omrøring, 26 g (0,10 mol) N-(3,4-dimetoksy-fenetyl)-N-metyl-2-aminoetylklorid oppløst i 100 ml tørt dimetylsulfoksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og ble derefter langsomt hellet i isvann. Efter ekstraksjon med metylendiklorid, vasking med vann og behandling med saltsyre, fikk man efter filtrering og konsentrering et residuum som ble omkrystallisert fra dietyleter og tørket. Utbytte 23 g (47%) av et hvitt, krystallinsk pulver som smeltet ved 167°C (Tottoli), og elementæranalyse av dette viste en meget god overensstemmelse med formelen <C>26<H>35N3°4' HC^-• Eksempel 2 1,2-dihydro-3-fenyl-4-klor-6-[1-cyano-1-isopropyl-N-(m,p-di-metoksy-fenetyl)-N-metyl-3-aminopropyl]-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin.
Fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ble gjentatt med 1,3-di-hydro-3-fenyl-4-klor-6-(1-cyano-2-metyl-propyl)-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin og det samme 2-aminoetylklorid ved 35-40°C. Utbyttet var 31,5 g (54%) av et hvitt pulver som smeltet ved 187-190°C (Tottoli), og elementæranalyse av dette viste en god overensstemmelse med formelen C3.jH^N^O^Cl, HC1.
Eksempel 3
1,3-dihydro-3-metyl-3-a-furyl-6-[1-cyano-1-isopropyl-N-(m,p-dimetoksy-fenetyl)-N-metyl-3-aminopropyl]-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin.
Fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ble gjentatt med 1,3-dihydro-3-metyl-3-a-furyl-6-(1-cyano-2-metyl-propyl)-7-hydrok-sy-f uro-(3,4-c)-pyridin og det samme 2-aminoetylklorid ved romtemperatur. Utbyttet var 22 g (39,5%) av et hvitt produkt som smeltet ved 173-175°C (Tottoli), og elementæranalyse av dette viste en meget god overensstemmelse med formelen C_„H^_,N-Oc, HC1.
JU J / j o Eksempel 4
1,3-dihydro-3-propyl-4-klor-6-[1-cyano-1-isopropyl-N-(m,p-di-metoksy-fenetyl)-N-metyl-4-aminobutyl]-7-hydroksy-furo-(3,4-c) - pyridin.
Fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ble gjentatt, mén med 1,3-dihydro-3-propyl-4-klor-6-(1-cyano-2-metyl-propyl)-7-hydroksy-furo- (3,4-c)-pyridin og N-(3,4-dimetoksy-fenetyl)-N-metyl-3-aminopropylklorid ved 50°C men uten endelig syrebehandling. Utbyttet var 30,7 g (58%) av et hvitt produkt som smeltet ved 144°C (Tottoli), og elementæranalyse av dette viste en perfekt overensstemmelse med formelen C„-.H .-.N-0 ..Cl.
29 40 3 4
Eksempel 5
1,3-dihydro-3-fenyl-6-[1-cyano-1-isopropyl-N-(m,p-dimetoksy-fenetyl)-N-metyl-4-aminobutyl]-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin.
Fremgangsmåten ifølge eksempel 4 ble gjentatt med med 1,3-dihydro-3-fenyl-6-(1-cyano-2-metyl-propyl)-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin og det samme 3-aminopropylklorid ved 65°C; og den endelige syrebehandling var med oksalsyre. Ubytte 26 g (42%) av
et gult pulver som smeltet ved 186-190°C (Tottoli), og elementær-
analyse av dette viste en meget god overensstemmelse med formelen C32H39N304, C2H204.
Eksempel 6
1,3-dihydro-3-p-fluorfenyl-6-[1-cyano-1-isopropyl-N-(m,p-di-metoksy-f enetyl )-N-metyl-4-aminobutyl]-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin.
Fremgangsmåten ifølge eksempel 5 ble gjentatt, idet den eneste forandring at det første utgangsmateriale var 1,3-dihydro-3-p-flurofenyl-6-( t.-cyano-2-metyl-propyl) - 7-hydroksy-furo - (3,4-c)-pyridin. Utbyttet var 40 g (63%) av et hvitt pulver som smeltet ved 182°C (Tottoli), og elementæranalyse av dette viste en meget god overensstemmelse med formelen C32<H>3<gN>3<0>4<F>, C2H204. Eksempel 7 1,3-dihydro-3-p-trifluormetylfenyl-4-klor-6-[1-cyano-1-isopropyl-N-(m,m,p-trimetoksy-fenetyl)-N-metyl-4-aminobutyl]-7-hydroksy-furo- ( 3 , 4-c) -pyridin.
Fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ble gjentatt, men idet man startet med 1,3-dihydro-3-p-trifluormetylfenyl-4-klor-6-(1-cyano-2-metyl-propyl)-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin og N-(3,4,5-tri-metoksy-fenetyl)-N-metyl-3-aminopropylklorid ved 35°C. Utbyttet var 34,7 g (51%) av et gulaktig produkt som smeltet ved 204-207°C (Tottoli), og elementæranalyse av dette viste en meget god overensstemmelse med formelen C34H3gN304<C>lF3, HC1.
Eksempel 8
1,3-dihydro-3-p-metoksy£enyl-6-[1-cyano-1-isopropyl-N-(m,p-di-metoksy-fenetyl)-N-metyl-4-aminobutyl]-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin.
Fremgangsmåten ifølge eksempel 4 ble gjentatt, med idet man startet med 1,3-dihydro-3-p-metoksy-fenyl-6-(1-cyano-2-metyl-propyl)-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin og det samme 3-aminopropylklorid ved 60°C. Utbyttet var 20 g (36%) av et hvitt pulver som smeltet ved 214-217°C (Tottoli), og elementæranalyse av dette viste en god overensstemmelse med formelen C„H..N,0,.
334135
Eksempel 9
1,3-dihydro-3-(p-[a-metoksy-N-pyrrolidinyl]-fenyl-6-[1-cyano-1 - isopropyl-N-(m,p-dimetoksy-fenetyl)-N-metyl-4-aminobutyl]-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin.
Fremgangsmåten ifølge eksempel 5 ble gjentatt, men man startet med 1,3-dihydro-3-(p-[a-metoksy-N-pyrrolidinyl]-fenyl)-6-(1-cyano-2-metyl-propyl)-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin og det samme 3-aminopropylklorid ved 45°C. Utbyttet var 33 g (46%) av et lyst beige pulver som smeltet ved 169-171°C (Tottoli), og elementæranalyse av dette viste en meget god overensstemmelse med formelen C3?H48N405, C2H2°4' Eksempel 10 1,3-dihydro-3-metyl-3-butyl-6-[1-cyano-1-isopropyl-N-(m,p-di-metyloksy-fenetyl)-N-metyl-4-aminobutyl]-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin.
Fremgangsmåten ifølge eksempel 5 ble gjentatt, men med 1,3-dihydro-3-metyl-3-butyl-6-(1-cyano-2-metyl-propyl)-7-hydroksy-furo- (3,4-c)-pyridin og det samme 3-aminopropylklorid ved 30°C. Utbyttet var 27 g (44%) av et hvitt pulver som smeltet ved 158°C (Tottoli) og elementæranalyse av dette viste en meget god overensstemmelse med formelen C-,H.,.N,0. , C_H„0„ .
3145 34' 224
Eksempel 11
1,3-dihydro-3-metyl-3-fenyl-6-[1-cyano-1 - isopropyl-N-(m,m,p-tri-metoksy-fenetyl)-N-metyl-4-aminobutyl]-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin.
Fremgangsmåten ifølge eksempel 7 ble gjentatt, men med 1,3-dihydro-3-metyl-3-fenyl-6-(1-cyano-2-metyl-propyl)-7-hydroksy-furo- (3,4-c)-pyridin og det samme 3-aminopropylklorid ved romtemperatur. Utbyttet var 40 g (66%) av et gulaktig produkt som smeltet ved 188-189°C (Tottoli), og elementæranalyse av dette viste en meget god overensstemmelse med formelen <C>3<gH>43N3°5' HC1.
Eksempel 12
1,3-dihydro-3-mety?-3-a-tienyl-6-[1-cyano-1-isopropyl-N-(m,p-dimetoksy-fenetyl-)-N-metyl-4-aminobutyl]-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin
Fremgangsmåten ifølge eksempel 8 ble gjentatt, men man
startet med 1,3-dihydro-3~metyl-3-a-tienyl-6-(1-cyano-2-metyl-propyl)-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin og det samme 3-aminopropylklorid ved 55°C. Utbyttet var 29,1 g (53%) av et hvitt
pulver som smeltet ved 147-149°C (Tottoli), og elementæranalyse av dette viste en god overensstemmelse med formelen C^^H^gN^<O>^<S>.
Eksempel 13
1,3-dihydro-3-vinyl-3-(p-metyltio-fenyl)-4-klor-6-[1-cyano-1-iso-propyl-N- (m, m,p-1rimetoksy-fenetyl)-N-mety1-4-aminobutyl]-7-hydroksy-furo-(3,4-c) -pyridin.
A? = p-metyltio-fenyl.
Fremgangsmåten ifølge eksempel 7 ble gjentatt, men idet man startet med 1,3-dihydro-3-vinyl-3-(p-metyltio-fenyl)-4-klor-6-(1-cyano-2-metyl-propyl)-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin og det samme 3-aminopropylklorid ved 60°C. Utbyttet var 40,7 g (58%) av et lysegult produkt som smeltet ved 176-178°C (Tottoli), og elementæranalyse av dette viste en meget god overensstemmelse med formelen CocH . „N-,0CSC1, HC1.
36 44 3 5
Eksempel 14
1,3-dihydro-3-fenyl-3-(p-dietylaminoetoksy-fenyl)-6-[1-cyano-1-} isopropyl-N-(m,p-dimetoksy-fenetyl)-N-metyl-4-aminobutyl]-7-hydroksy-furo-[3,4-c)-pyridin.
A2 = p-dietylaminoetoksy-fenyl.
Fremgangsmåten ifølge eksempel 5 ble gjentatt, men med 1,3-dihydro-3-fenyl-3-(p-dietylaminoetoksy-fenyl)-6-(1-cyano-2-metyl-propyl)-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin og det samme 3-araino-propylklorid, ved 40°C, men syrebehandlingen var med saltsyre. Utbyttet var 30,5 g (41%) av et hvitt pulver som smeltet ved 143-146°C (Tottoli), og elementæranalyse av dette viste en god overensstemmelse med formelen <C>43H54N4°5' HC1.
Eksempel 15
1 , 3-dihydro-3-etyl-4-klor-6 - [ 1 - -cyano--1 - Lr.opropyl-N - (m,p-di-metoksy-fenetyl) -N-metyl-5-aminopentyL I 7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin.
Fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ble gjentatt, men med 1,3-dihydro-3-etyl-4-klor-6- (1 -cyano-2-mely! propyl)-7-hydroksy-furo-(3,4-c) -pyrid ln og N-( 3, 4 -dime toksy - fenety1) -N-metyl - 4 -aminobutylklorid ved 55°C. Utbyttet var 26 g (46°b) av et lysegult pulver som smeltet ved 2 13°C (Tottoli), og elementæranalyse av dette viste en god overensstemmelse mei;] formelen '^^H^N^O^Cl , HC1 .
Eksempel 16
1,3-dihydro-3,3-difenyl-4-klor-6-[1-cyano-1-isopropyl-N-(m,m, p-tri met oksy-fenetyl) -N-metyl --5-aminopentyl - 7-hydroksy-furo - (3,4-c)-pyridin.
Fremgangsmåten ifølge eksempel 15 ble gjentatt, men med 1,3-dihydro-3,3-difenyl-4-klor-6-(1-cyano-2-metyl-propyl)-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin og N-(3,4,5-trimetoksy-fenetyl)-N-metyl-4-aminobutylklorid ved 65°C. Utbyttet var 44,6 g ( 62%) av et gult pulver som smeltet ved 169°C (Tottoli), og elementæranalyse av dette viste en meget god overensstemmelse med formelen <C>40<H>46N3°5C1' HC1-Eksempel 17 1,3-dihydro-3,3-di(p-klorfenyl)-6-[1-cyano-1-isopropyl-N-(m,p-dimetoksy-fenetyl)-N-metyl-5-aminopentyl]-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin.
Fremgangsmåten ifølge eksempel 15 ble gjentatt, men med 1,3-dihydro-3,3-di(p-klorfeny1 ) -6-(1-cyano-2-metyl-propyl)-7--hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin og det samme 4-aminobutylklorid, ved 25°C. Utbyttet var 39,2 g (54%) av et hvitt produkt som smeltet ved 200-202°C (Tottoli), og elementæranalyse av dette viste en god overensstemmelse med formelen C^gH^N^O^C^.
Eksempel 18
1,3-dihydro-3-metyl-6-[1 -cyano-1-metyl-N-(m,m,p-trimetoksy-fenetyl )-N-metyl-6-aminoheksyl]•7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin.
Fremgangsmåten ifølge eksempel 4 ble gjentatt, men med 1,3-dihydro-3-metyl-6-(1-cyano-2-metyl-propyl)-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin og N-(3,4,5-trimetoksy-fenetyl)-N-metyl-5-aminopentylklorid ved 40°C. Utbyttet var 35,7 g (68%) av et lysegult produkt som smeltet ved 213-215°C (Tottoli), og elementæranalyse av dette viste en god overensstemmelse med formelen C^qH^NjOj.. Eksempel 19 1,3-dihydro-3-a-furyl-6-[1-cyano-1-isopropyl-N-(m,p-dimetoksy-fenetyl)-N-metyl-6-aminoheksyl]-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin.
Fremgangsmåten ifølge eksempel 5 ble gjentatt, men med 1,3-dihydro-3-a-furyl-6-(1-cyano-2-metyl-propyl)-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin og N-(3,4-dimetoksy-fenetyl)-N-metyl-5-aminopentylklorid ved 30°C. Utbyttet var 26 g (41%) av et hvitt produkt som smeltet ved 154-155°C (Tottoli), og elementæranalyse av dette viste en god overensstemmelse med formelen C32H41<N>3°5'
<C>2<H>2°4-
Eksempel 20
1,3-dihydro-3,3-dimetyl -6 t1-cyano-1-isopropyl-N-(m,p-dimetoksy-fenetyl)-N-metyl-6-aminoheksyl1-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin.
Fremgangsmåten ifølge eksempel 19 ble gjentatt, men med 1,3-dihydro-3,3-dimetyl-6-(1 -cyano-2-metyl-propyl)-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin og det samme 5-aminopentylklorid, ved 50°C. Utbyttet var 36 g (60%) av et hvitt, krystallinsk produkt som smeltet ved 189-191°C, og elementæranalyse av dette viste en meget god overensstemmelse med formelen C^qH^-j^0,}» C2^204'
TOKSISITET
Akutt toksisitet ble undersøkt pr. os på rotter og mus. Preliminære undersøkelser viste at ingen LD^q var dårligere enn 6 50 mg/kg.
FARMAKOLOGI
Aktiviteten av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er vist ved forskjellige undersøkelser. A) Isolerte kanin-aortastrimler behandlet med forskjellige sammentrekkende midler.
Dette forsøk ble utført i henhold til metodene beskrevet av FURCHGOTT R.F. og BHADRAKOM S. - Reaksjoner av strimler av kanin-aorta på epinefrin, isopropylarterenol, natriumnitritt og andre midler. J. Pharmac. Exp. Therapeut., 1953, 108, 129-143, VAN ROSSUM J.M., Arch. Int. Pharmacodyn. Ter., 1963, 143, 299-330 og ARUNLAKSHANA, 0. og SCHILD, H.O., 1959, Brit. J. Pharmac. 14, 48-58, under anvendelse av noradrenalin (NE), serotonin (5-HT), histamin (HIST), KC1 og angiotensin II som agonister.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble sammenlignet med verapamil overfor disse agonister og viste et tilsvarende virkningsområde, med betydelige og generelt sammenlignbare verdier av PA2 (for NE, 5-HT og HIST) eller av IC5Q (for KC1 eller angiotensin); men det synes å være 5-10 ganger mer aktive overfor 5-HT (gjennomsnittsverdi for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen: 1,35 x 10 — 8 og 7 x 10 — 8for verapamil). Disse forbindelser er konkurrerende antagonister for 5-HT reseptoren.
B) Eksperimentell ulcer fremkalt ved dimaprit.
23 grupper på hver 5 Sprague Dawley hanrotter (150-200 g) ble behandlet som følger:
Gruppene 1-20 : Rottene fra hver av disse grupper fikk
25 mg/kg pr. os av en av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, suspendert i 1 ml fysiologisk serum.
Gruppene 21 og 22 Rottene i disse grupper fikk 1 ml fysiologisk serum.
Gruppe 23 : Rottene i denne gruppe fikk 25 ml/kg av ranitidin, som referanseforbindelse, suspendert i 1 ml fysiologisk serum.
30 minutter efter denne administrering fikk alle grupper unntatt gruppe 23 IP, 175 mg/kg dimaprit (NH2~(CNH)-(CH2)3~
(<CH>3)2).
Fire timer efter denne behandling ble dyrene avlivet og sårene tellet. Gruppe 21 var en blindkontroll og gruppe 22 en sårkontroll. Resultatene ble gitt i prosent av beskyttelse sammenlignet med sårkontrollen. Beskyttelsen med ranitidin var 39%, mens beskyttelsen for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen var mellom 37 og 52,4%.
C) Diurese på rotter.
Den diuretiske aktivitet er undersøkt på rotter sammenlignet med et velkjent diuretikum, furosemid, verapamil og en kontroll; diurese, eliminering av Na<+>, K<+> og urinsyre ble bestemt på forbindelsene ifølge eksemplene.
Dette forsøk ble uuj-ørt på grupper på hver 8 Wistar hanrotter (180-200 g) som ikke fikk mat og drikke 16 timer før for-søket og under dette.
Ved tid null fikk dyrene oralt i 2,5 ml/100 g fysiologisk serum, 50 mg/kg av prøve forbindelsen. Rottene ble anbragt i individuelle stoffskiftebur og urinen ble oppsamlet i 6 timer. Na+, K+ og urinsyre ble dosert ved vanlig metoder. En gruppe ble anvendt som kontroll (bare fysiologisk serum), en for furosemid ved 20 mg/kg, en for verapamil og en for hver av prøvefor-bindelsene, alle i en mengde på 50 mg/kg. Resultatene er angitt i den følgende tabell, hvor det klart fremgår at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er milde diuretika med en K<+ >retensjon og en god Na<+> eliminasjon. For urinsyre er elimina-sjonen bedre enn med furosemid.
I tabellen, er V volumet av urin oppsamlet i 6 timer (i ml), Na<+> og K<+> er gitt i mEkv/6 timer, og urinsyre er i mmol i 6 timer Tallene er gjennomsnittsverdiene for dyrene i hver gruppe. Prosentdelene som er angitt i hver kolonne er med hen-visning til kontrollen. De undersøkte forbindelser er identifi-sert ved hjelp av nummeret til det tilsvarende eksempel.
TILBEREDNING
For oral anvendelse kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen tilberedes i 50 mg dose-enheter sammen med et passende fortynningsmiddel eller bære middel, i tablett, gelatinkapsler eller i suspensjon, og det administreres 1 eller 2 enheter pr. dag.
For IV administrering anvendes ampuller inneholdende 10 ml aktiv forbindelse som administreres 1 eller 2 ganger pr. dag.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1,3-dihydro-6-(l-cyano-l-isopropyl-N-fenetyl-M-metyl-u-aminoalkyl)-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridinderivater med den generelle formel 0hvor hver av A± og A2 uavhengig av hverandre betyr et hydrogen-atom, en lineær, mettet eller umettet alifatiske gruppe med fra 1 til 5 karbonatomer, en furyl- eller tienylgruppe, eller en fenylgruppe som i p-stilling eventuelt er substituert med klor eller fluor, trifluormetyl, alkoksy med fra 1 til 5 karbonatomer, alkyltio med fra 1 til 5 karbonatomer, dialkylaminoalkoksy hvor hver av de to alkylgrupper og alkoksygruppen har fra 1 til 5 karbonatomer, eller a-alkoksy-N-pyrrolidinyl hvor alkoksygruppen har 1 til 5 karbonatomer; R betyr fra 1 til 3 metoksygrupper; n er 2,3,4 eller 5; og X betyr hydrogen eller et kloratom;og deres farmasøytisk godtagbare salter,karakterisert ved, at i støkiometriske mengder ved 15-65°C i dimetylsulfoksyd omsettes et 6-(l-cyano-2-metyl-propyl)-7-hydroksy-furo-[3,4-c]-pyridin-derivat med den generelle formelhvor A1, A2 og X har de ovenfor angitte betydninger, med et N-metyl-N-fenetyl-u-aminoalkylklorid med den generelle formel hvor R og n har de ovenfor angitte betydninger.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848427218A GB8427218D0 (en) | 1984-10-27 | 1984-10-27 | Pyridine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO854277L NO854277L (no) | 1986-04-28 |
| NO162191B true NO162191B (no) | 1989-08-14 |
| NO162191C NO162191C (no) | 1989-11-29 |
Family
ID=10568857
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO854277A NO162191C (no) | 1984-10-27 | 1985-10-25 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 6-fenetyl-amino-alkyl-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4659719A (no) |
| JP (1) | JPS61289090A (no) |
| AR (1) | AR242212A1 (no) |
| AT (1) | AT394558B (no) |
| BE (1) | BE903438A (no) |
| CA (1) | CA1300151C (no) |
| CH (1) | CH666689A5 (no) |
| DE (1) | DE3538063A1 (no) |
| DK (1) | DK160049C (no) |
| DZ (1) | DZ850A1 (no) |
| ES (1) | ES8609330A1 (no) |
| FI (1) | FI82248C (no) |
| FR (2) | FR2572285B1 (no) |
| GB (2) | GB8427218D0 (no) |
| HK (1) | HK6289A (no) |
| IE (1) | IE59475B1 (no) |
| IT (1) | IT1190413B (no) |
| LU (1) | LU86136A1 (no) |
| MA (1) | MA20558A1 (no) |
| NL (1) | NL8502899A (no) |
| NO (1) | NO162191C (no) |
| OA (1) | OA08128A (no) |
| PT (1) | PT81365B (no) |
| SE (1) | SE463154B (no) |
| ZA (1) | ZA858004B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8426738D0 (en) * | 1984-10-23 | 1984-11-28 | Scras | Pyridine derivatives |
| DE3642331A1 (de) * | 1986-12-11 | 1988-06-23 | Basf Ag | Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| US5130252A (en) * | 1990-05-14 | 1992-07-14 | Synthetech, Inc. | Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof |
| US6475493B1 (en) | 1999-09-02 | 2002-11-05 | Norstrum Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release pellet formulation |
| US20070095037A1 (en) * | 2007-01-18 | 2007-05-03 | Mclamb Samuel B Iii | Supplementary air filter and retainer |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1551268A (no) * | 1967-12-07 | 1968-12-27 | ||
| ZA786269B (en) * | 1977-11-25 | 1979-10-31 | Scras | New pyridine derivative,its preparation and use |
| IN156817B (no) * | 1981-02-10 | 1985-11-09 | Scras | |
| IN160104B (no) * | 1983-04-05 | 1987-06-27 | Scras | |
| GB2137618B (en) * | 1983-04-05 | 1986-05-08 | Scras | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives |
| GB8402740D0 (en) * | 1984-02-02 | 1984-03-07 | Scras | Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
| GB8422029D0 (en) * | 1984-08-31 | 1984-10-03 | Scras | 6-substituted-furo-(3 4-c)-pyridine derivatives |
-
1984
- 1984-10-27 GB GB848427218A patent/GB8427218D0/en active Pending
-
1985
- 1985-10-14 BE BE0/215724A patent/BE903438A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-10-15 CH CH4448/85A patent/CH666689A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-10-16 SE SE8504826A patent/SE463154B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 ZA ZA858004A patent/ZA858004B/xx unknown
- 1985-10-20 DZ DZ850232A patent/DZ850A1/fr active
- 1985-10-21 US US06/789,731 patent/US4659719A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-21 GB GB08525939A patent/GB2166136B/en not_active Expired
- 1985-10-22 AR AR85302019A patent/AR242212A1/es active
- 1985-10-22 MA MA20782A patent/MA20558A1/fr unknown
- 1985-10-23 FR FR8515709A patent/FR2572285B1/fr not_active Expired
- 1985-10-23 FR FR8515708A patent/FR2572405B1/fr not_active Expired
- 1985-10-23 NL NL8502899A patent/NL8502899A/nl active Search and Examination
- 1985-10-23 CA CA000493657A patent/CA1300151C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-24 PT PT81365A patent/PT81365B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-10-24 LU LU86136A patent/LU86136A1/fr unknown
- 1985-10-25 ES ES548209A patent/ES8609330A1/es not_active Expired
- 1985-10-25 IE IE264585A patent/IE59475B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-25 FI FI854180A patent/FI82248C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-10-25 OA OA58714A patent/OA08128A/xx unknown
- 1985-10-25 IT IT22612/85A patent/IT1190413B/it active
- 1985-10-25 DK DK490385A patent/DK160049C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-10-25 NO NO854277A patent/NO162191C/no unknown
- 1985-10-25 DE DE19853538063 patent/DE3538063A1/de active Granted
- 1985-10-26 JP JP60238624A patent/JPS61289090A/ja active Granted
- 1985-10-28 AT AT0310385A patent/AT394558B/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-01-19 HK HK62/89A patent/HK6289A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU593802B2 (en) | Imidazo(1,2-a)pyridines and imidazo(1,2-a)pyrazines | |
| US5656629A (en) | 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof | |
| US6518423B1 (en) | Benzopiperidine derivatives | |
| IE58005B1 (en) | New 6-vinyl-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| NO170018B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme substituerte imidazolyl-alkyl-piperazin- og -diazepinderivater | |
| DK158951B (da) | 6-substituerede furo-(3,4-c)-pyridin-derivater samt terapeutisk middel indeholdende disse | |
| IE840826L (en) | Furo-pyridines | |
| IE58097B1 (en) | 7-Carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives | |
| FI88156B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla bicykliska foereningar | |
| NO162191B (no) | Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive 6-fenetyl-amino-alkyl-7-hydroksy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater. | |
| US5952504A (en) | 4-amino-3-acylnaphthyridine derivatives | |
| US4333933A (en) | Benzoguanamine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing the same | |
| NO801843L (no) | Nye kinazolinderivater og farmasoeytiske preparater | |
| GB2151624A (en) | Imidazo1 2-cpyrimidine | |
| CS244107B2 (en) | Method of substituted pyrdoido-(1,2-a)pyrimidines production | |
| NO163777B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dioksino-(4,5-c)-pyridin-derivater. | |
| US3772230A (en) | Polyhydro-imidazo(1,5-a)pyrimidine-3(2h)-thione and pyrido(1,2-c)pyrimidine-1-thione | |
| DK143847B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater | |
| JPS6216483A (ja) | イミダゾ複素環化合物およびその製造法 | |
| JPS5989676A (ja) | 新規なベンゾジオキソ−ル誘導体を含む医薬組成物 | |
| EP0118205A1 (en) | (5-(2-Aminomethyl-imidazol-1-yl)-1,3-dialkyl-1H-pyrazol-4-yl)(aryl)methanones and processes for their production | |
| MXPA97006876A (en) | Pirazolo [3,4-d] pyrimidin-4-onas 6-substitutes and compositions and method for your |