DK143847B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK143847B DK143847B DK113871AA DK113871A DK143847B DK 143847 B DK143847 B DK 143847B DK 113871A A DK113871A A DK 113871AA DK 113871 A DK113871 A DK 113871A DK 143847 B DK143847 B DK 143847B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- preparation
- acid
- approx
- imidazole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Measurement Of Velocity Or Position Using Acoustic Or Ultrasonic Waves (AREA)
Description
i 143847 o
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte imidazolderivater eller syre-additionssalte deraf med antimykotisk og fungitoksisk virkning.
Det er allerede kendt, at midlet Clotrimazol ®med form- 5 len
Cu
OfO
Q
har antimykotisk virkning. De her omhandlede forbindelser viser imidlertid et bredere antimykotisk virkningsspektrum end Clotrimazol. Således viser de her omhandlede forbindelser en fremragende virkning over for Fusarium solani, der er kendt som frem- 15 kalder af Okulomykoser hos mennesker, samt over for Alternaria tenuis, der forårsager hud- og slimhindemykoser hos mennesker. Clotrimazol udviser ikke nogen tilfredsstillende virkning over for disse sygdomsfremkaldere, som det fremgår af den følgende tabel.
20 Minimal hæmningskoncentration i γ/ml substrat (Sabourand-medium) hos
Virksom forbindelse_Fusarium solanl Alternaria tenuis
Forbindelser fremstil- 1-2 1-2 let ifølge opfindelsen 25 Clotrimazol 4-16 >8
Det har således nu vist sig, at de her fremstillede, hidtil ukendte imidazolderivater med den almene formel I
O
^ir i 30 *4-0
Y
i hvilken X betyder en eventuelt med halogen substitueret py-rimidyl- eller pyrazylgruppe, pg Y betyder en eventuelt med 35 halogen substitueret phenylgrgppe eller syreadditionssalte deraf, har fremragende antimykotisk virkning.
143847
O
2
Pyrimidyl- eller pyrazylgrupperne (X) med formlerne yv, —j- i1, eller —i~ Il 5 som over et carbonatom er bundet til centralcarbonatomet i formlen (I), kan bære 1-3, fortrinsvis 1 eller 2, halogenatomer, såsom fluor, chlor og brom, især chlor.
10 Såfremt X betyder en pyrimidinring, er denne fortrinsvis bundet til centralcarbonatomet i 2- eller 5-stilling.
Phenylgruppen (Y) kan bære én eller flere, fortrinsvis 1 eller 2 halogenatomer, som f.eks. chlor, fluor og brom.
Som syreadditionssalte af de her omhandlede imidazol-15 derivater kommer først og fremmest sådanne med fysiologisk forenelige syrer i betragtning. Eksempler på sådanne syrer er hydrogenhalogenidsyrerne som f.eks. hydrogenbromidsyre og hydrogenchloridsyre, phosphorsyrer, sulfonsyrer, mono-og dicarboxylsyrer og hydroxycarboxylsyrer. Som eksempler 20 på organiske syrer kan nævnes eddikesyre, vinsyre, mælkesyre, æblesyre, citronsyre, salicylsyre, sorbinsyre og ascorbinsyre.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af imid-azolderivater med den almene formel I eller syreadditionssalte deraf er ejendommelig ved, at 25 a) en forbindelse med den almene formel (II) 0
1 II
Y-C-Hal
X
30 hvilken X og Y har den ovenfor anførte betydning, og Hal betyder Cl eller Br, omsættes med imidazol, eventuelt i nærværelse af en syreacceptor eller i nærværelse af et 35 imidazoloverskud, i et polært organisk opløsningsmiddel ved temperaturer mellem ca. 20 og ca. 150°C, eller 3
O
143847 b) en carbinol med den almene formel (III) 0
5 Y-’—C-OH III
X
i hvilken X og Y har den ovenfor anførte betydning, omsættes med thionyldiimidazol med formlen (IV) 10
w \=J
i et aprotisk opløsningsmiddel, hvorpå den dannede forbindelse 15 eventuelt overføres i et syreadditionssalt deraf.
De til fremstillingen af de her omhandlede forbindelser (I) nødvendige udgangsforbindelser er kendte eller kan fremstilles efter kendte fremgangsmåder.
Forbindelserne (II) kan fremstilles på forskellige må-der. Der gås eksempelvis ud fra en carbinol (III), og denne omsættes med et halogeneringsmiddel som f.eks. thionylchlorid, thionylbromid, phosphorylchlorid, phosphorylbromid, acetylchlo-rid eller acetylbromid i opløsningsmidler som f.eks. ether, me-thylenchlorid, benzen eller toluen. Det kan eventuelt også være hensigtsmæssigt at gennemføre halogeneringen i et polært opløsningsmiddel og foretage omsætningen med imidazol direkte uden mellemisolering af det dannede halogenid. Som polære, organiske opløsningsmidler kan f.eks. nævnes acetonitril, nitromethan, dimethylformamid eller hexamethylphosphorsyretriamid.
En yderligere fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel (II), i hvilken Hal betyder chlor, og X og Y har den ovenfor anførte betydning, består i, at en keton med den almene formel (V) •3 C 0
35 II
x—c—Y V
O
4 143847 i hvilken X og Y har den ovenfor anførte betydning, først omsættes med PClc til et dichlorid med den almene formel (VI) 0
Cl
5 I
X—'C—Y VI
Cl
Dette dichlorid omsættes derpå i nærværelse af mindst ét 10 ækvivalent aluminiumchlorid med eventuelt med halogen substitueret benzen til chloridet (II).
Som opløsningsmiddel ved denne Friedel-Crafts-reaktion kan der anvendes et overskud af benzenen eller et andet til denne reaktion egnet opløsningsmiddel som f.eks. carbondi- 5-5 sulfid.
En anden fremgangsmåde til fremstilling af halogeniderne (II) består i, at et methanderivat med den almene formel (Vil)
Q
Y-C-H VII
X
25 i hvilken X og Y har den ovenfor anførte betydning, omsættes med et radikalisk halogéneringsmiddel som f.eks. N-chlorphthalimid eller N-brom-succinimid, i et indifferent organisk opløsningsmiddel som f.eks. carbontetrachlorid.
De til de beskrevne fremgangsmåder nødvendige udgangs-50 stoffer er kendt eller kan fremstilles analogt med kendte fremgangsmåder. F.eks. fremstilles 2-diphenylmethylpyrazin efter en af Behun et al, J. Org. Chem. 26, 3379 (1961) beskrevet metode. Andre pyrazylcarbinoler er beskrevet af Hirschberg, J. Heterocyclic Chem. 2, 209 (1965). Endvidere er pyrazinderivater, der 55 kan anvendes som udgangsstoffer med de almene formler (II), (III) og (VII), hvor X betyder en pyrazingruppe, til fremstilling af forbindelser med den almene formel (I), i hvilken X betyder en pyrazylgruppe, beskrevet i hollandsk patentskrift nr.
105.432 og tysk offentliggørelsesskrift nr. 1.913.726.
O
5 143847
Som udgangsstoffer anvendte pyrimidinforbindelser med de almene formler (II), (III) og (VII), hvori X betyder en pyrimidingruppe, er ligeledes kendt eller kan fremstilles efter i og for sig kendte metoder. Flere fremgangsmåder er an- 5 ført i f.eks. Chem. Ber. 93, 230 (1960).
Ved fremgangsmåde a) anvendes udgangsforbindelsen (II) , imidazolen og syreacceptoren i omtrentlig molære mængder.
Hvis der som syreacceptor anvendes et overskud af imidazol, skal der til denne reaktion anvendes ca. 2 mol imidazol.
10 Reaktionstemperaturen er ca. 20 til ca. 150°C, fortrinsvis ca. 60 til ca. 100°C.
Som opløsningsmiddel kan der ved fremgangsmåde a) anvendes polære organiske opløsningsmidler som f.eks. lavere alkylnitriler såsanacetonitril, dimethylformamid, 15 dimethylsulfoxid, lavere alkylketoner som f.eks. diethylketon og hexamethylphosphorsyretriamid.
Som syreacceptorer kan anvendes uorganiske og organiske baser. Som uorganiske baser kan f.eks. nævnes alkalimetal-og jordalkalimetalcarbonater, især kaliumcarbonat og cal-20 ciumcarbonat. Som organiske baser kan f.eks. nævnes lavere alkylaminer som f.eks. triethylamin samt heteroaromatiske baser som f.eks. pyridin og lutidin.
Ved fremgangsmåde b) anvendes reaktanterne (III) og (IV) i omtrentlig molære mængder. Der anvendes dog fortrinsvis' ca.
25 1-2 mol thionyldiimidazol (IV) pr. mol carbinol (III). Reaktionstemperaturen ligger på ca. 0- ca. 100°C, fortrinsvis på ca. 20- ca. 50°C.
Reaktionen b) gennemføres i aprotiske opløsningsmidler som f.eks. lavere alkylnitriler som f.eks. acetonitril, ethe-30 re som f.eks. tetrahydrofuran og diisopropylether, dimethyl-formamid eller chlorerede carbonhydrider som f.eks. chloroform.
Hvis der som udgangsstof anvendes diphenyl-2-pyrazyl--carbinol, kan reaktionsforløbet ifølge fremgangsmåde a) illustreres ved følgende formelskema: 35 143847
O
6
kJ kJ
, /Λ C OH + S0C12- -»o- • i-Cl + HCl
i J i II
10
Η H
N n
< \ A
I xr* + syreacceptor eller I \ 15 ^ i \n/ i overskud n 20 β \_ C--- \=./ I \=l .A\n
KJ
25
Reaktionsforløbet for fremgangsmåde b) kan eksempelvis illustreres ved omsætning af diphenyl-5-pyrimidyl-carbinol med thioftyldiimidazol ifølge nedenstående formelskema: 30 143847
O
7 • O—; —» * 0-0 <1 oo 10
L K
O'
15 -C-O + S02 + H-OO
Λ w %> 20
Fremstillingen af de her omhandlede, forbindelser belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.
25
Eksempel 1
Diphenyl-pyrlmid-5-yl-lmidazol-l-yl-methan
Til 26,2 g (0,1 mol) diphenyl-pyrimid-5-yl-carbinol, smp. l6l°C, sættes en opløsning af 0,15 mol thionyldiimidazol i 200 ml tør aceto-3q nitril, og der opvarmes i 10 minutter til kogning. Derpå afkøles der, fortyndes med isvand og suges fra. Remanensen vaskes med vand. Der fås 25,6 g (76$ af det teoretiske) hvidt, fintkrystallinsk stof med formlen 143847 8 η ^ _i- ιΛι
V
10 med smp. 209°C.
Analyse: C % Η % N $
Beregnet for (512,56): 76,9 5,2 17,9
Bundet: 77,5 5,6 18,0 15 Den til omsætningen anvendte thionyldiimidazol kan fremstilles på følgende måde:
40,8 g (0,6 mol) over Pp0,- tørret imidazol suspenderes i 150 ml over P20j- destilleret aoetonitril, og der tilsættes ved 0 C
17,7 g (0,15 mol) frisk destilleret thionylchlorid. Det udfældede 20 imidazolhydrochlorid frasuges hurtigt og eftervaskes med 50 ml aceto-nitril. Filtratet anvendes straks til omsætningen.
Eksempel 2
Diphenyl-pyrazyl-imldazol-l-yl-methan
Til 26,2 g (0,1 mol) diphenyl-pyrazyl-carbinol, smp. 111°C, 25 sættes en opløsning af 0,15 mol thionyldiimidazol i 200 ml tør aceto-nitril, og der opvarmes i 1 time under tilbagesvaling. Derpå inddampes der, og den olieagtige og krystalholdige remanens vaskes med vand. Der fås 7,2 g lysebrunt råprodukt, og efter omkrystallisation af en blanding af ether og acetone fås 8,8 g (28$ af det teoretiske) af 30 en forbindelse med formlen 35 ^ — o—
vJ
9 143847 O i form af hvide krystaller med snip. 198°C.
Analyse: C % Η % N %
Beregnet for C20Hl6N4 (312,36): 76,9 5,2 17,9
Pundet: 76,9 5,5 18,0 5 Eksempel 3 4-Fluorphenyl-phenyl-pyrazyl-imidazol-l^yl-methan 28,0 g (0,1 mol) 4-fluorphenyl-phenyl-pyrazyl-carbinol opvarmes i 1 time til kogning sammen med en opløsning af 0,15 mol thionyldd-. imidazol i 200 ml acetonitril. Derpå filtreres der og inddampes, 10 remanensen optages i methylenchlorid og udrystes flere gange med vand. Methylenehloridfasen tørres og inddampes. Der fås en brun olie, som optages i acetonitril. Efter behandling af opløsningen med aktivt kul og filtrering tilføres der tørt hydrogenchlorid til mætning, det udfældede produkt suges fra og eftervaskes med acetonitril 15 og ether. Der fås 12,7 g (35# af det teoretiske) af en forbindelse med formlen
I II
20 _ F / HC1 \=/ I \=/
1 II
25 i form af et gult, hygroskopisk pulver med smp. 86°C (sønderdeling). Analyse: N % Cl % 30 Beregnet for · HC1 (366,81): 15,3 9,7
Fundet: 14,8 9,9
Eksempel 4
Diphenyl-4,5,6-trichlorpyrimid-2-yl-imidazol-l-yl-methan 35 34,0 g (0,1 mol) diphenyl-4,5,6-trichlorpyrimid-2-yl-chlor- methan omrøres i 250 ml absolut acetonitril med 13,6 g (0,2 mol) imidazol i 3 timer ved stuetemperatur, hvorefter der opvarmes i 15 minutter til kogning. Derefter inddampes der, og den mørkebrune remanens T43847 10 0 vaskes med vand og optages i methylenchlorld. Efter tørring med natriumsulfat, behandling med aktivt kul og filtrering inddampes der. Remanensen udkoges med petroleumsether, hvorefter der filtreres og igen inddampes. Sluttelig omkrystalliseres der af lidt acetonitril.
Der fås 17,0 g (40$ af det teoretiske) af forbindelsen med formlen 5
I II
10 // \—i— 10 \=/ I \_/
I II
Cl i form af orangefarvede krystaller med smp. l42-l46°C.
Eksempel 5 2Q Dlphenyl-pyrimid-2-yl-imidazol-l-yl-methan 26,2 g (0,1 mol) diphenyl-pyrimid-2-yl-carbinol opløses i 100 ml absolut acetonitril, og der tilsættes en opløsning af 0,15 mol thio-nyldiimidazol i 200 ml acetonitril. Der røres i 1 time ved stuetemperatur og opvarmes derpå i 10 minutter til kogning. Derpå inddampes 25 der til ca. halvdelen af rumfanget og fortyndes med isvand. Den udfældede gule olie vaskes med vand, optages i methylenchlorld og tørres. Efter inddampning fås en viskos remanens, som langsomt krystalliserer. Der fås på denne måde 16,0 g (41% af det teoretiske) af forbindelsen med formlen 30 / V-i- \=./ I w 35 y W'i' \n
kJ
med smp. Γ38-ΐ43°0.
11 143847 o
Som allerede nævnt, har de her omhandlede forbindelser en udmærket antimykotisk virkning, således som det fremgår af de følgen-5 de in vitro- og in vivo-forsøg: a) Antimycetisk virkning in vitro I nedenstående tabel er anført de antimycetlske virkninger vitro for nogle præparater mod flere svampearter:
Minimal hæmningskoncentration (MHK) 10 i γ/ml substrat
Tricho-
Forbindelse phyton Micro- Asper- ifølge menta- sporon Candida gillus Penieillium eksempel_grophytes felineum albicans nlger comune 2 4 10 40 10 40 15 l 4 40 40 10 100 3 <fl 4 4 4 4 --- i I ' 1 \ 11·” -- ----- ---*—' " 1 >·—> ' " MHK-bestemmelsen foretages ved ragkkefortyndingstest i for*· tyndingsraøkken 100-40-20-10-4-1 γ/ml substrat. Som næringssubstrater tjener a) for dermatophyter:
Sabouraud's Milieu d'epreuve 25 b) for gær: kødvand-rdruesukker-bouillon.
Dyrkningstemperaturen ligger ved 28°C, og dyrkningstiden er 24-96 timer.
Præparaterne har primært fungistatisk virkning. Fungicide 30 virkninger kan opnås in vitro med 4-6 gange så høje MHK-koncentra-tioner.
In-vitro-forsøgene foretages ligeledes med forbindelserne ifølge eksemplerne 1, 2 og 3, som kan vaare repræsentative for alle de her omhandlede forbindelser.
35 b) Antimykotisk virkning in vivo 143847
O
12 la. I nedenstående tabel er anført den antimykotiske in vivo virkning mod Candida til sammenligning med forbindelser fremstillet ifølge dansk patentansøgning nr. 3907/69 5 Virksomt stof_Candida (oral)_
Forbindelser fremstillet ifølge dansk patent-ansøgning nr. 3907/69 10 -n? /=n CH,-y>£—Nw| ingen virkning
(OJ
15 I ingen virkning 20 \ (OJ’
i-C3 H7 O
25 C I\—J lngen Vlrknlng é
Nr 30
Forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen, eksempel nr._ 2 virkning 35 3 god virkning 5 god virkning
O
13 143947
Som det fremgår af tabellen, har de ifølge dansk patentansøgning nr. 3907/69 fremstillede, kendte forbindelser ingen virkning mod Candida, hvorimod de her omhandlede forbindelser udviser god virkning mod samme mikroorganisme, hvilket også 5 fremgår af følgende forsøg.
Ib. Eksperimental candidoge hos mus
Hvide mus - art CEV-SPF, pellet-foder, vand ad libitum - -1· 6 - inficeres intravenøst med 1-5 x 10 Candida albicans-celler.
95% af de ubehandlede kontroldyr dør 3-6 dage efter infektionen 10 af uræmi som følge af multipel abscesdannelse i nyrerne.
Ved oral og/eller parenteral terapi med de nævnte præparater - specielt med forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 3 -i daglige doser på 50-200 mg/kg legemsvægt, opdelt i to enkeltdoser, overlever 60-90% af dyrene 6. dag efter infektionen. Ved 15 disse forsøg påbegyndes terapien på infektionsdagen og fortsættes indtil 5. dag efter infektionen.
Præparaterne resorberes hurtigt efter oral indgift. Blodspejl-maksima med koncentrationer på op til 6 γ/tnl serum opnås 4-5 timer efter indgift.
20 2. Eksperimentel musetrichophyti ved hjælp af Trichophyton quinckeanum____
Hvide CF^-SPF-mus inficeres på ryggen med en sporesuspension af Trichophyton Quinckeanum. Efter 8-10 dage udvikles der hos de ubehandlede kontroldyr typisk, multipel scutula.
25 Med daglige doser på 50-200 mg/kg legemsvægt, opdelt i to enkeltdoser og indgivet oralf fra infektionsdagen til 8. dag p.i. kan den infektionstypiske gcutula hos inficerede dyr fuldstændigt undertrykkes.
5. Eksperimentel marsvine-trichophyti ved hjælp af Trichophyton ment agro phy tes_________
Marsvin, Pearlbright white, vægt: 400-500 g, inficeres på barberet ryg med en sporesuspension af Trichophyton mentagrophytes.
I løbet af 21-25 dage udvikles der på infektionsstedet en dyb dermato-mykose, som vedvarer til 30..-^4.. dag p.i.
35 143847
O
14
Hos dyr, som fra 3. dag p.i. til 14. dag p.i. 1 gang daglig behandles lokalt med en 1^'s opløsning af præparaterne i polyethylen-glyeol 400, helbredes infektionen fuldstændigt inden for terapiperioden. Der iagttages ingen uforenelighedsreaktioner fra huden 5 ved disse forsøg.
Efter disse resultater kan de beskrevne præparater betragtes som gode og udstrakt aktive antimykotika, der såvel ved oral og parenteral som ved lokal indgift ved dyreforsøg er kurativt virksomme.
De her omhandlede forbindelsers udmærkede antimykotiske virk-10 ning muliggør deres anvendelse i human- og veterinærmedicinen.
Som indikationer for de her omhandlede præparater kan nævnes: 1. i humanmedicinen: dermatomykoser fremkaldt af dermatophyter, f.eks. Trichophyton-, Microsporon- og Epidermophyton-arter, system- og organmykoser frem-15 kaldt af f.eks. Candida-, Histoplasma-, Cryptococcus- eller Cocci-dioides-arter, Aspergillus og andre skimmelsvampe, . 2. i veterinærmedicinen: dermatomykoser samt organ- og systemmykoser fremkaldt af dermato-phyter, gærarter, bifasiske svampe og skimmelsvampe.
20 De her omhandlede forbindelser kan indgives oralt, paren- teralt eller lokalt som fri baser eller i form af deres salte • med fysiologisk uskadelige syrer.
I almindelighed har det vist sig fordelagtigt at indgive mængder på ca. 30 til ca. 200 mg, fortrinsvis ca. 50 til ca.
25 100 mg pr. kg legemsvægt pr. dag til opnåelse af virksomme re sultater. Alligevel kan det eventuelt være nødvendigt at afvige fra de nævnte mængder afhængigt af forsøgsdyrets legemsvægt eller indgiftsmetoden, men ligeledes på grundlag af dyrearten og dennes individuelle forhold til midlet, formuleringen deraf og tidspunk-30 tet eller intervallet, med hvilket indgiften finder sted. Således kan det i nogle tilfælde være tilstrækkeligt at anvende mindre end den ovenfor angivne mindstemængde, medens den nævnte øvre grænse i andre tilfælde må overskrides. Såfremt der skal indgives større mængder, kan det anbefales at opdele disse i flere enkelt-35 doser i løbet af dagen. Ved anvendelse i humanmedicin gælder samme doseringsområde. De ovenfor anførte betragtninger er også relevante i humanmedicinen.
Claims (1)
143847 Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af imidazol-derivater med den almene formel O ^ ir x-?-@ Y 10 i hvilken X betyder en eventuelt med halogen substitueret pyrimidyl- eller pyrazylgruppe, og Y betyder en eventuelt med halogen substitueret phenylgruppe, eller syreadditions-* salte deraf, kendetegnet ved, at 15 a) en forbindelse med den almene formel 0 Y-c-Hal t X 20 i hvilken X og Y har den ovenfor anførte betydning, og Hal betyder Cl eller Br, omsættes med imidazol, eventuelt i nærværelse af en syreacceptor eller i nærværelse af et imidazol- overskud, i et polært organisk opløsningsmiddel ved tempe- 25 o raturer mellem ca. 20 og ca. 150 C, eller b) en carbinol med den almene formel O Y--C-OH 3. i X i hvilken X og Y har den ovenfor anførte betydning, omsættes med thionyldiimidazol med formlen 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2013793A DE2013793C2 (de) | 1970-03-23 | 1970-03-23 | N-Methyl-imidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE2013793 | 1970-03-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK143847B true DK143847B (da) | 1981-10-19 |
| DK143847C DK143847C (da) | 1982-04-05 |
Family
ID=5765958
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK113871A DK143847C (da) | 1970-03-23 | 1971-03-10 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3787415A (da) |
| JP (2) | JPS5414107B1 (da) |
| AT (1) | AT301537B (da) |
| BE (1) | BE764700A (da) |
| CA (1) | CA971964A (da) |
| CH (1) | CH558802A (da) |
| DE (1) | DE2013793C2 (da) |
| DK (1) | DK143847C (da) |
| ES (2) | ES389495A1 (da) |
| FI (1) | FI55338C (da) |
| FR (1) | FR2085731B1 (da) |
| GB (1) | GB1288196A (da) |
| HU (1) | HU162527B (da) |
| IE (1) | IE35137B1 (da) |
| IL (1) | IL36272A0 (da) |
| NL (1) | NL171269C (da) |
| NO (1) | NO130536C (da) |
| SE (1) | SE369602B (da) |
| SU (1) | SU411688A3 (da) |
| YU (1) | YU34476B (da) |
| ZA (1) | ZA711268B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4062959A (en) * | 1970-03-23 | 1977-12-13 | Bayer Aktiengesellschaft | N-methyl-imidazole derivatives for treating mycotic infections |
| US3928348A (en) * | 1970-03-23 | 1975-12-23 | Bayer Ag | N-methyl-imidazole derivatives and their production |
| DE3130251A1 (de) * | 1981-07-31 | 1983-02-17 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | 6-(4-((omega)-(1-imidazolyl)-alkyl)-phenyl)-3-oxo -2,3,4,5-tetrahydro-pyridazine und deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4384165A (en) * | 1981-09-14 | 1983-05-17 | Motorola, Inc. | Radio frequency shield with force multiplier interconnection fingers for an electromagnetic gasket |
| US4755526A (en) * | 1984-06-18 | 1988-07-05 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting aromatase |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR6915465D0 (pt) * | 1969-03-07 | 1973-01-04 | Bayer Ag | Processo para preparar n-benzimidazois substituidos na posicao alfa por heterociclos penta-membrados com atividade antimicotica |
-
1970
- 1970-03-23 DE DE2013793A patent/DE2013793C2/de not_active Expired
-
1971
- 1971-02-23 IE IE228/71A patent/IE35137B1/xx unknown
- 1971-02-23 IL IL36272A patent/IL36272A0/xx unknown
- 1971-02-25 CH CH277171A patent/CH558802A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-02-26 ZA ZA711268A patent/ZA711268B/xx unknown
- 1971-03-02 US US00120333A patent/US3787415A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-03-04 HU HUBA2549A patent/HU162527B/hu unknown
- 1971-03-09 CA CA107,257A patent/CA971964A/en not_active Expired
- 1971-03-10 DK DK113871A patent/DK143847C/da not_active IP Right Cessation
- 1971-03-12 FI FI721/71A patent/FI55338C/fi active
- 1971-03-17 AT AT229671A patent/AT301537B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-03-18 SE SE03524/71A patent/SE369602B/xx unknown
- 1971-03-18 YU YUP701/71A patent/YU34476B/xx unknown
- 1971-03-22 JP JP1611871A patent/JPS5414107B1/ja active Pending
- 1971-03-22 NO NO1092/71A patent/NO130536C/no unknown
- 1971-03-22 JP JP1611971A patent/JPS554754B1/ja active Pending
- 1971-03-23 ES ES389495A patent/ES389495A1/es not_active Expired
- 1971-03-23 SU SU711649401D patent/SU411688A3/ru active
- 1971-03-23 BE BE764700A patent/BE764700A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-03-23 NL NLAANVRAGE7103889,A patent/NL171269C/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-03-23 FR FR7110219A patent/FR2085731B1/fr not_active Expired
- 1971-04-19 GB GB2468671A patent/GB1288196A/en not_active Expired
- 1971-05-18 ES ES391297A patent/ES391297A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL171269B (nl) | 1982-10-01 |
| HU162527B (da) | 1973-03-28 |
| YU34476B (en) | 1979-09-10 |
| FI55338C (fi) | 1979-07-10 |
| NO130536B (da) | 1974-09-23 |
| IE35137L (en) | 1971-09-23 |
| GB1288196A (da) | 1972-09-06 |
| NL7103889A (da) | 1971-09-27 |
| SE369602B (da) | 1974-09-09 |
| IE35137B1 (en) | 1975-11-26 |
| NL171269C (nl) | 1983-03-01 |
| ES389495A1 (es) | 1973-06-01 |
| JPS554754B1 (da) | 1980-01-31 |
| YU70171A (en) | 1979-02-28 |
| DE2013793C2 (de) | 1983-02-03 |
| IL36272A0 (en) | 1971-04-28 |
| AT301537B (de) | 1972-09-11 |
| FR2085731B1 (da) | 1974-09-27 |
| DE2013793A1 (de) | 1971-10-28 |
| FR2085731A1 (da) | 1971-12-31 |
| US3787415A (en) | 1974-01-22 |
| DK143847C (da) | 1982-04-05 |
| FI55338B (fi) | 1979-03-30 |
| ES391297A1 (es) | 1973-07-01 |
| BE764700A (fr) | 1971-09-23 |
| SU411688A3 (da) | 1974-01-15 |
| NO130536C (da) | 1975-01-08 |
| JPS5414107B1 (da) | 1979-06-05 |
| ZA711268B (en) | 1971-11-24 |
| CA971964A (en) | 1975-07-29 |
| CH558802A (de) | 1975-02-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3600832B2 (ja) | 新規１，２，４−トリアゾール系化合物 | |
| JP2008519083A (ja) | アミノキナゾリン化合物 | |
| NO126623B (da) | ||
| JPS5941989B2 (ja) | トリアゾリル−ｏ，ｎ−アセタ−ルの製造法 | |
| JPH0524917B2 (da) | ||
| IE840826L (en) | Furo-pyridines | |
| EP0299683A2 (en) | Heterocyclic olefinic compounds and their use as aromatase inhibitors | |
| US4261928A (en) | 2-Benzoyl-8-(2-chloro-4-methoxyphenoxy)-1-phenyl-1-octanone | |
| JPH02171A (ja) | α‐不飽和アミン類及びそれを含む組成物 | |
| DK143847B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater | |
| JP2707936B2 (ja) | β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 | |
| US4914104A (en) | Imidazo [1,5-a]pyrimidine derivatives and process for their preparation | |
| US4062959A (en) | N-methyl-imidazole derivatives for treating mycotic infections | |
| SU497772A3 (ru) | Способ получени замещенных 2-фениламино-имидазолинов-(2) | |
| JPS60248678A (ja) | １，２，４，‐トリアゾール誘導体およびその製法 | |
| EP0068386A1 (de) | Substituierte Imidazo(1,5-a)pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate die diese Verbindungen enthalten | |
| CS252836B2 (en) | Herbicide and method of efficient substances production | |
| JPS63208580A (ja) | Ｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体および循環器系疾患治療剤 | |
| JPS63227552A (ja) | ２−フルオロエチル誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤 | |
| Ramalingam et al. | Synthesis and antimicrobial activity of azasteroid-type compounds and related systems. Effect of hydrophilic and lipophilic groups on activity | |
| RU2730490C1 (ru) | Замещенные 4-(азол-1-илметил)-1,6-бисфенилдиспиро[2.1.2.3]декан-4-олы, способ их получения и фунгицидная композиция на их основе | |
| JPH029854A (ja) | ３‐アミノ‐アクリロニトリルの製法 | |
| JP2007522180A (ja) | 癌を治療するために有用なピラゾリン誘導体 | |
| US3928348A (en) | N-methyl-imidazole derivatives and their production | |
| JPH0625250A (ja) | チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール誘導体、その製造法およびそれを含有する循環器官用剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |