NO170018B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme substituerte imidazolyl-alkyl-piperazin- og -diazepinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme substituerte imidazolyl-alkyl-piperazin- og -diazepinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO170018B
NO170018B NO881789A NO881789A NO170018B NO 170018 B NO170018 B NO 170018B NO 881789 A NO881789 A NO 881789A NO 881789 A NO881789 A NO 881789A NO 170018 B NO170018 B NO 170018B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
methyl
compound
piperazine
phenyl
Prior art date
Application number
NO881789A
Other languages
English (en)
Other versions
NO881789L (no
NO881789D0 (no
NO170018C (no
Inventor
Jean-Claude Pascal
Chi-Ho Lee
Brian J Alps
Henri Pinhas
Roger L Whiting
Original Assignee
Syntex Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Pharma Ltd filed Critical Syntex Pharma Ltd
Publication of NO881789D0 publication Critical patent/NO881789D0/no
Publication of NO881789L publication Critical patent/NO881789L/no
Publication of NO170018B publication Critical patent/NO170018B/no
Publication of NO170018C publication Critical patent/NO170018C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye terapeutisk virksomme substituerte imidazolylalkyl-piperazin- og -diazepinderivater. De nye forbindelser er calciumblokkere med selektivitet for blodkar i hjernen og oppviser beskyttende virkning overfor noen av de skadelige virkninger som følger av cerebral ischemia. De nye forbindelser er derfor anvendelige for behandling av mennesker og pattedyr som lider av diverse sykdomstilstander, som f.eks. slag, epilepsi eller epileptiske psykotiske symptomer, hypertensio, angina, migrene,
arrhythmia, thrombosis, emboli, akutt hjertesvikt, ømfintlig-mage-syndromet, neurodegenerative sykdommer som f.eks. Alzheimers eller Huntingtons chorea, diuresis, ischemia, som f.eks. fokal og global ischemia eller cerebrovaskulær ischemia forårsaket av kokainmisbruk, og likeledes for behandling av rygg-margskader .
Det er tidligere beskrevet substituerte piperaziner med en rekke forskjellige farmasøytiske virkninger.
Eksempelvis beskrives i US patentskrifter nr.
3 362 956 og 3 491 098 en rekke substituerte piperaziner som er anvendelige som beroligende midler, sedativer, adrenoly-tiske midler, hypothermiske midler, krampehindrende midler, hypotensive midler og kardiovaskulære midler. Eksempelvis beskrives i nevnte US patentskrift nr. 3 362 956 forbindelser med den generelle formel:
hvor R<1> er lavere alkyl, hydroxy-lavere alkyl, fenyl eller substituert fenyl, fenyl-lavere-alkyl eller substituert fenyl-lavere-alkyl, benzhydryl eller substituert benzhydryl, fenyl-lavere-alkenyl eller substituert fenyl-lavere-alkenyl, eller pyridyl; R<2> er hydrogen eller fra ett til to lavere-alkyl-radikaler; Y er lavere alkylen med 1-6 carbonatomer; og Het er et heterosyklisk radikal valgt blant bisykliske aromatiske nitrogen-heterosykliske radikaler med kondenserte fem- og seks-leddede ringer og med fra to til tre ringnitrogenatomer som kan befinne seg i en hvilken som helst stilling i de to
ringer, f.eks. radikaler avledet fra indazol (f.eks. 2-azaindol, 4-azaindol, 5-azaindol, 6-azaindol, 7-azaindol), pyrrolo-[2,3-d]-pyrimidin, benzimidazol og pyrido-[2,1-c]-s-triazol, et benz-[g]-3-indolylradikal; et 4(5)-imidazolylradikal; et 3-thianafthenylradikal; et 3-kinolylradikal; et 3,4-dihydro-l-isokinolylradikal; eller et 1,2,3,4-tetrahydro-l-isokinolyl-radikal eller slike heterosykliske radikaler substituert i en hvilken som helst ledig stilling med fra én til tre substituenter, definert i det nedenstående som R<2>, f.eks. methyl, ethyl, propyl og isobutyl; lavere alkoxy, f.eks. methoxy, ethoxy, propoxy og butoxy; halogen, deriblant fluor, klor, brom og jod; lavere alkylmercapto, f.eks. methylmercapto, ethylmercapto, Propylmercapto og isobutylmercapto; lavere alkylsulfinyl, f.eks. methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propyl-sulfinyl og isobutylsulfinyl; lavere alkylsulfonyl, f.eks. methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsul-fonyl; trifluormethyl; hydroxy; methylendioxy eller ethylen-dioxy, idet den lavere alkylgruppe i de nevnte substituenter inneholder fra én til fire carbonatomer.
I nevnte US patentskrift nr. 3 491 098 beskrives forbindelser med den generelle formel:
hvor R er hydrogen eller lavere alkyl, hydroxy-lavere-alkyl, fenyl, fenyl-lavere-alkyl, benzhydryl, fenyl-lavere-alkenyl, cycloalkyl-lavere-alkyl eller pyridyl; Y er lavere alkylen med 1-6 carbonatomer; og Het er et 4(5)-imidazolylradikal.
Ingen av de tidligere kjente publikasjoner beskriver 4(5)-imidazolylsubstituerte piperazin- eller diazepinderivater som er substituert på samme måte som de nye forbindelser som nu tilveiebringes, og som er anvendelige for behandling av de sykdommer og sykdomstilstander som er nevnt innledningsvis.
De nye terapeutisk virksomme substituerte imidazolyl-alkyl-piperazin- og -diazepinderivater er forbindelser med den generelle formel A:
hvor:
R<1> er fenyl som eventuelt er substituert med 1 eller 2 halogenatomer, C1.4-alkylgrupper, C1-C4-alkoxygrupper eller tri fluormethylgrupper,
R<2> er C1-C4-alkyl eller hydrogen,
R<3> er C1-C4-alkyl, hydroxy eller hydrogen,
R<4> er fenyl som eventuelt er substituert med halogen, R<5> er fenyl som eventuelt er substituert med halogen, m er 2 eller 3,
n er 0, 1 eller 2,
med det forbehold at når R3 er hydroxy, skal n være 1 eller 2, og
q er 0, 1, 2 eller 3,
og i farmasøytisk henseende aksepterbare salter derav.
Forbindelsene fremstilles ved at man
(a) kondenserer en forbindelse med formelen:
hvor n, R<1> og R2 er som ovenfor angitt, R3 er hydrogen
eller lavere alkyl, og X er halogen,
med en forbindelse med formelen:
hvor m, q, R4 og R<5> er som ovenfor angitt, eller (b) reduserer en forbindelse med formelen:
hvor R<1>, R2, R<4>, R<5>, m og q er som ovenfor angitt, og
n er 1 eller 2,
for dannelse av en forbindelse med formel A hvor R<3> er hydroxy, eller
(c) omsetter en forbindelse med formelen
hvor R<1> er som ovenfor angitt, med en forbindelse med formelen hvor n og R<2> er som ovenfor angitt, og en forbindelse med formelen:
hvor m, q, R<4> og R5 er som ovenfor angitt, for dannelse av en forbindelse med formel A hvor R<3> er hydrogen, og om ønsket
overfører en forbindelse med formel A som foreligger som fri base, til et syreaddisjonssalt, eller
overfører et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel A til en forbindelse med formel A i form av dens frie base, eller
base, eller
overfører et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel A til et annet syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel A.
Piperazinene og diazepinene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, nummereres på følgende måte:
De nye forbindelser vil bli benevnt i henhold til det oven-stående nummereringssystem som 1-[di-aryl]-alkyl-4-[(2-og/eller 5-substituert-imidazolyl)-eventuelt-substituert-alkyl]-piperaziner og -diazepiner. Noen representative forbindelser benevnes som følger: Forbindelsen med formel A hvor R<1> er 4-methyl-fenyl, R2 er methyl, R3 er hydrogen, R4 er fenyl, R5 - er fenyl, m er 2, n er 0 og q er 0, benevnes "1-di-fenylmethyl-4-[(2-(4-methylfenyl)-5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-piperazin".
Forbindelsen med formel A hvor R<1> er 4-methyl-fenyl, R2 er hydrogen, R3 er hydrogen, R<4> er fenyl, R<5 >er fenyl, m er 2, n er 0 og q er 0, benevnes "1-di-fenylmethyl-4-[(2-(4-methylfenyl)-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-piperazin".
Forbindelsen med formel A hvor R<1> er fenyl, R<2 >er methyl, R<3> er methyl, R<4> er fenyl, R<5> er fenyl, m er 2, n er 0 og q er 0, benevnes "1-difenylmethyl-4-[1-(2-fenyl-5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-piperazin" .
Forbindelsen med formel A hvor R<1> er fenyl, R<2 >er methyl, R<3> er hydroxy, R<4> er fenyl, R<5> er fenyl, m er 2, n er 1 og q er 0, benevnes " 1-difenylmethyl-4-[2-(2-fenyl-5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-2-hydroxy-ethyl]-piperazin".
Forbindelsen med formel A hvor R<1> er fenyl, R<2 >er methyl, R<3> er hydrogen, R4 er 4-fluorfenyl, R<5> er 4-fluorfenyl, m er 2, n er 0 og q er 3, benevnes "1-[4,4-di-(4-fluorfenyl)-butyl]-4-[ ( 2-fenyl-5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-piperazin".
Forbindelsen med formel A hvor R<1> er 2,4-dihyd-roxyfenyl, R<2> er methyl, R3 er hydrogen, R<4> er fenyl, R<5> er fenyl, m er 3, n er 0 og q er 0, benevnes "1-difenylmethyl-4-[(2-(2,4-dihydroxyfenyl)-5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-diazepin".
De av de nye forbindelser hvor R3 er lavere alkyl eller hydroxy og/eller hvor R<4> og R<5> er ulike, vil ha ett eller to chiralsentere og kan oppvise optisk aktivitet. De optiske isomerer kan skilles fra hverandre ved hjelp av konvensjonelle metoder. For oppfinnelsens formål skal enhver av de nye forbindelser som viser optisk aktivitet, anses å innbefatte såvel hver enkelt isomer som blandinger av disse.
Betegnelsen "halogen" som her benyttes, står for fluor, klor, brom og/eller jod.
Slik den her benyttes, refererer formuleringen "i farmasøytisk henseende aksepterbare salter" seg til de salter som bibeholder den biologiske effektivitet og de biologiske egenskaper av de nøytrale stamforbindelser, og som ikke er uønskede i biologisk eller annen henseende. I farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter kan dannes med uorganiske syrer, som f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, svovel-syre, salpetersyre, fosforsyre o.l., og med organiske syrer som f.eks. eddiksyre, propionsyre, glycolsyre, pyrodruesyre, oxalsyre, eplesyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, citronsyre, melkesyre, benzoesyre, kanelsyre, mandel-syre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, para-toluensulfon-syre, salicylsyre o.l. Saltene kan være enkeltsalter eller multiple salter av ett eller flere anioner, f.eks. mono-, di-eller tri-saltene av de ovenfor angitte syrer.
For tiden foretrukne forbindelser med formel A er de hvor R<1> er som ovenfor angitt, m er 2, q er 0, n er 0, R<2> er methyl, og R<3> er hydrogen. Også de i farmasøytisk henseende aksepterbare salter av disse forbindelser er foretrukne, spesielt mono-, di- og tri-hydrokloridene, -fumaratene og
-lactatene.
Særlig foretrukne er de forbindelser hvor R<1> er 4-methylfenyl eller fenyl og R<4> og R<5> er like, f.eks. begge er fenyl, i hvilket tilfelle forbindelsene er l-(difenylmethyl)-4-[(2-(4-methylfenyl)-5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-piperazin og 1-(difenylmethyl)-4-[(2-(2-fenyl)-5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-piperazin og trihydroklorid- eller trilac-tatsaltene av disse.
Andre foretrukne forbindelser inkluderer dem i hvilke R3 er C1.4-alkyl, spesielt methyl og isopropyl, m er 2, q er 0, n er 0, og R<1>, R4 og R<5> alle er fenyl.
Ytterligere andre foretrukne forbindelser inkluderer dem i hvilke q er 3, n er 0, R<1> er fenyl, R<3> er hydrogen, og R<4 >og R<5> begge er 4-fluorfenyl.
En annen foretrukken forbindelse er den i hvilken m er 3, q er 0, n er 0, R<1> er fenyl, R2 er methyl, R3 er hydrogen, og R4 og R<5> begge er fenyl.
Testing av aktiviteten av de nye forbindelser med hensyn til behandling av slag, migrene, epilepsi eller epileptiske psykotiske symptomer, hypertensio, angina, arrhythmia, thrombosis, emboli, akutt hjertesvikt, ømfintlig-mage-syndromet, neurodegenerative sykdommer som f.eks. Alzheimers eller Huntingtons chorea, diuresis, ischemia, som f.eks. fokal og global ischemia eller cerebrovaskulær ischemia forårsaket av kokainmisbruk eller ryggmargsskader kan foretas in vitro og/eller in vivo under anvendelse av prøvningsprosedyrer som er kjent fra litteraturen. De følgende er eksempler på slike prøvningsprosedyrer.
Aktiviteten med henblikk på behandling av vaskulære sykdomstilstander kan bestemmes in vitro ved at man bestemmer den selektive vaskulær-relakserende aktivitet og in vivo ved at man bestemmer den generelle kardiovaskulære aktivitet.
Den kalsiumantagonistiske aktivitet av de nye forbindelser in vitro bestemmes ved hjelp av en test hvor det benyttes strimler av aorta fra rotter, hvilken test er en modifikasjon av testen beskrevet av R. Kent, et al., Federation Pro-ceedings, 40, 724 (1981). Den cerebrovaskulære virkningsselek-tivitet bestemmes ved at man sammenligner virkningsstyrken på basilararterien fra kaniner med virkningsstyrken på ørearte-rien fra kaniner under anvendelse av prosedyren beskrevet av R. Towart, et al., Arzneim. Forsh., 32(1), 338-346 (1982).
Den beskyttende virkning in vivo av de nye forbindelser mot de skadelige virkninger av cerebral ischemia bestemmes ved hjelp av den standard ischemiamodell hvor det benyttes ørkenrottehjerner. Denne test er en modifikasjon av testen beskrevet av T. Kirino, Brain Res., 239, 57-69P (1982).
De nye forbindelser administreres i en terapeutisk effektiv dose, dvs. i en dose som er tilstrekkelig til at det oppnås behandling av de ovenfor beskrevne sykdomstilstander. Administreringen av de her beskrevne aktive forbindelser og salter derav kan foretas ved hjelp av hvilken som helst av de metoder som er anerkjent for administrering av midler som tjener lignende formål.
Vanligvis vil den daglige dose av den aktive forbindelse med formel A være på fra 0,02 til 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag. De fleste tilstander vil påvirkes av en behandling som omfatter en dose av størrelsesordenen 0,1-4 mg/kg kroppsvekt pr. dag. For administrering til en person på 70 kg vil således doseområdet kunne være på fra 1,4 til 3500 mg pr. dag, fortrinnsvis fra 7,0 til 280 mg pr. dag.
Farmakologiske undersøkelser
Ischemia ( slag, epilepsi)
A. Fem minutters modell av bilateral, vanlig hals-pulsåreokklusjon hos ørkenrotter med overlevelse i 72 timer. 1) Normale dyr. Under anvendelse av prosedyren ifølge Kirino Brain Res., 239, 57 (1982) ble det tatt mikroskopiske snitt (8 mm) av hjernevev, som ble farget med hurtig cresylfiolett og haematoxylin-eosin. Unormale hjerneceller ble tellet og antallet uttrykt som en prosentandel av det totale tellede område ved bruk av prosedyren ifølge Alps et al., Br.J. Pharmacol. Proe. Suppl., 88, 250P (1986). De fundne ver-dier for ti dyr med telling av 100 mikroskopiske områder var: midlere % unormale neuroner = 4,54 ± 0,44%. 2) Liksom-opererte dyr. Dyrene ble bedøvet med en halothan-dinitrogenoxyd-oxygen-blanding. (Halothan var opprin-nelig på 5% og ble så redusert til 1,5%. Gassene ble avgitt via en hodemaske.) Halspulsårene ble blottlagt kirurgisk (ingen ischemia), og overlevelsestiden var 72 timer etter det kirurgiske inngrep. De mikroskopiske snitt ble tilberedt og tellet som under punkt 1) ovenfor. I dette tilfelle ble det benyttet syv dyr, og 100 mikroskopiske områder ble tellet. Resultatene var: midlere % unormale neuroner = 4,61 ± 0,31% 3) Ubehandlede kontrolldyr med ischemia. I dette tilfelle ble dyrene utsatt for fem minutters bilateral hals-pulsåreokklusjon med overlevelse i 72 timer. Mikroskopsnittene ble tilberedt og tellet som under punkt 1) ovenfor. I dette tilfelle ble det benyttet 12 dyr, og 120 mikroskopiske områder ble tellet. Resultatene var: midlere % unormale neuroner = 78,30 ± 2,94% 4) Parenteralt 15 min. pre-ischemia-behandlede dyr. Dyrene ble gitt 500 mg/kg i.p. av 1-difenylmethyl-4-[(2-(4-methylfenyl)-5-methylimidazol-4-yl)-methyl]-piperazin-trihydroklorid, 15 min. før de ble utfordret med ischemia. Behandlingen ble gjentatt b.i.d. i 72 timer. Mikroskopsnittene ble tilberedt og tellet som angitt under punkt 1) ovenfor. I dette tilfelle ble ti dyr benyttet, og 100 mikroskopiske områder ble tellet. Resultatene var: midlere % unormale neuroner = 26,90 ± 3,30%. 5) Parenteralt 15 min. pre-ischemia-behandlede dyr. Dyrene ble gitt 250 mg/kg i.p. av 1-difenylmethyl-4-[(2-(4-methylfenyl)-5-methylimidazol-4-yl)-methyl]-piperazin-trihydroklorid, 15 min. før de ble utfordret med ischemia. Behandlingen ble gjentatt b.i.d. i 72 timer. Mikroskopsnittene ble tilberedt og tellet som angitt under punkt 1) ovenfor. Det ble i dette tilfelle benyttet seks dyr, og 60 mikroskopiske områder ble tellet. Resultatene var: midlere % unormale neuroner = 27,20 ± 4,30%. 6) Parenteralt 15 min. post-ischemia-behandlede dyr. Dyrene ble gitt 500 mg/kg i.p. av 1-difenylmethyl-4-[(2-( 4-methylfenyl)-5-methylimidazol-4-yl)-methyl]-piperazin-trihydroklorid, 15 min. etter de ble utfordret med ischemia. Behandlingen ble gjentatt b.i.d. i 72 timer. Mikroskopsnittene ble tilberedt og tellet som angitt under punkt 1) ovenfor. I dette tilfelle ble ni dyr benyttet, og 90 mikroskopiske områder ble tellet. Resultatene var: midlere % unormale neuroner = 41,70 ± 4,60%. 7) Oralt pre-ischemia-behandlede dyr. Dyrene ble gitt 5 mg/kg p.o. b.i.d. av 1-difenylmethyl-4-[( 2-(4-methyl-fenyl)-5-methylimidazol-4-yl)-methyl]-piperazin-trihydroklorid i tre dager og på den fjerde dag én time pre-ischaemia. Behandlingen ble gjentatt b.i.d. i 72 timer. Mikroskopsnittene ble tilberedt og tellet som angitt under punkt 1) ovenfor. I dette tilfelle ble elleve dyr benyttet, og 110 mikroskopiske områder ble tellet. Resultatene var: midlere % unormale neuroner = 3,00 ± 1,00%. 8) Oralt pre-ischemia-behandlede dyr. Dyrene ble gitt 10 mg/kg p.o. av l-difenylmethyl-4-[(2-(4-methylfenyl )-5-methylimidazol-4-yl)-methyl]-piperazin-trihydroklorid i tre dager og på den fjerde dag én time pre-ischaemia. Behandlingen ble gjentatt b.i.d. i 72 timer. Mikroskopsnittene ble tilberedt og tellet som angitt under punkt 1) ovenfor. I dette tilfelle ble ni dyr benyttet, og 90 mikroskopiske områder ble tellet. Resultatene var: midlere % unormale neuroner =
22,00 ± 3,10%.
B. Ti minutters modell av 4-kars okklusjon med 72 timers overlevelse.
Prosedyren som ble benyttet, var den ifølge Alps et al., Neurology, 37, 809 (1987). Formålet med denne test var å telle celler med et unormalt utseende i syv forskjellige områder og exymerer og å angi dem som en prosentandel av det totale tellede område. Antallet tellinger pr. struktur avhang av størrelsen. Eksempelvis var antallet dobbelt så stort for kortikale områder som for andre områder. Det ble også bestemt midlere poengtall for hele hjernen med hensyn til prosentvis abnormalitet. Det ble også benyttet normale hjerner for å ta hensyn til forekomsten av kunstige endringer som kan tilskri-ves fikseringsprosessen. 1) Normale dyr. Ved bruk av bedøvelse med pentobar-bital ble det tatt prøver som ble fiksert med 10% buffret formaldehyd, og det ble fremstilt mikroskopprøver som beskrevet under punkt A ovenfor. I dette tilfelle ble det benyttet seks dyr, med de resultater som er angitt i tabellen nedenfor. 2) Ubehandlede (saltoppløsning) ischemia-kontrolldyr. Dyrene ble underkastet bilateral, vanlig halspulsåreok-klusjon i ti minutter (med vertebrale arterier kirurgisk for-seglet på forhånd) med 72 timers overlevelse. Mikroskopsnit— tene ble tilberedt og tellet som angitt under punkt 1) ovenfor. I dette tilfelle ble det benyttet elleve dyr, med de resultater som er gitt i tabellen nedenfor.
Parenteralt post-ischemia-behandlede dyr. Dyrene ble gitt 100 mg/kg i.a. av 1-difenylmethyl-4-[ (2-(4-methylfenyl)-5-methylimidazol-4-yl)-methyl]-piperazin-trihydroklorid fem minutter etter ischaemia pluss 500 mg/kg i.p. av 1-difenyl-methyl-4- [(2-(4-methylfenyl)-5-methylimidazol-4-yl)-methyl]-piperazin-trihydroklorid 15 minutter etter ischaemia. Mikroskopsnittene ble tilberedt som angitt under punkt 1) ovenfor. I dette tilfelle ble det benyttet fem dyr, med de resultater som er angitt i tabellen nedenfor. C. Virkningen av 1-difenylmethyl-4-[(2-(4-methyl-fenyl)-5-methylimidazol-4-yl)-methyl]-piperazin-trihydroklorid på pentylentetrazol-frembragte anfall og dødelighet hos mus.
Den benyttede prosedyre var den beskrevet av Allely og Alps i Br. J. Pharmacol. Proe. Suppl., 92, 605P (1987). Grupper å 20 eller flere (se n i tabellen) CDI hanmus ble for-håndsdosert med 500 mg/kg i.p. av 1-difenylmethyl-4-[(2-(4-methylfenyl)-5-methylimidazol-4-yl)-methyl]-piperazin-trihydroklorid etter ett av tre doseringsskjemaer - A (15 minutter), B (60 minutter) eller C (tre dager b.i.d. pluss 15 minutter på den fjerde dag) - før de utfordres med 100 mg/kg pentylentetrazol s.c. Dyrene ble så iakttatt i 30 minutter, og forekomsten av kloniske eller toniske anfall eller død ble regi-strert. Statistisk analyse ble foretatt ved hjelp av en X<2 >assosiasjonstest. Resultatene er angitt i den nedenstående tabell i sammenligning med resultatene for dyr behandlet med saltoppløsning.
I en rangeringsundersøkelse utført på rotter med orale doser av 1-difenylmethyl-4-[(2-(4-methylfenyl)-5-methyl-imidazol-4-yl)-methyl]-piperazin-trihydroklorid ble det ikke iakttatt dødsfall eller kliniske tegn på toksisitet ved bruk av doser opp til 25 mg/kg/dag.
Diuresis
Rotter med normalt blodtrykk, og som veide 290-380 g, ble inndelt i fire grupper på syv dyr. Samtlige dyr ble tvunget til å faste og å være foruten vann natten over. Den følgende morgen ble hver gruppe rotter gitt deionisert vann (20 mg/kg p.o.) 45 minutter før administrering av bærer (1% polysorbat 80 i deionisert vann) eller 1-difenylmethyl-4-[(2-(4-methylfenyl)-5-methylimidazol-4-yl)-methyl]-piperazin-trihydroklorid i doser på 5, 15 eller 30 mg/kg p.o. Femten minutter etter administreringen av legemidlet ble dyrene påfylt saltoppløsning (30 ml/kg, p.o.; 0,9% natriumklorid) og anbragt enkeltvis i stoffskiftebur. Urinen ble oppsamlet med én, tre og seks timers intervaller etter doseringen. Urinvolumene ble målt, og natrium- og kaliuminnholdene ble bestemt ved flam-mefotometri. Differanser mellom kontrollverdiene og behand-lingsverdiene ble bestemt ved enveis variansanalyse. 1-dife-nylmethyl-4-[(2-(4-methylfenyl)-5-methylimidazol-4-yl)-methyl] -piperazin-trihydroklorid (30 mg/kg, p.o.) frembragte signifikant (p < 0,05 diuresis, hvilket ble iakttatt én time og seks timer etter administreringen av legemidlet. Forbindelsen (30 mg/kg, p.o.) frembragte en signifikant natriumuretisk virkning etter tidsrommene på tre og seks timer. Ingen sig-nifikante kaliumuretiske virkninger ble iakttatt etter administreringen av forbindelsen.
Ømfintlig- mage- syndromet
Testen som ble benyttet, var en modifikasjon av metoden ifølge Macht og Barba-Gose, J. Amer. Pharm. Assoc, 20, 558 (1931), som følger et trekullmåltid gjennom tarmen som en index på gjennomgangstiden. I den benyttede modell ble gjennomgangen gjennom tarmen hos mus (15-20 g) som var ved bevissthet, akselerert med en oral dose bariumklorid (300 mg/kg) administrert samtidig som trekullmåltidet. Dyrene ble avlivet ti minutter senere, og avstanden som var tilbakelagt av trekullet, ble målt. 1-difenylmethyl-4-[(2-(4-methylfenyl)-5-methylimidazol-4-yl)-methyl]-piperazin-trihydroklorid ble gitt som en 15 min. oral forbehandling, og virkningen på ikke-stimulert og bariumstimulert gjennomgang av trekullmåltidet gjennom tarmen ble beregnet. Resultatene ble uttrykt som den prosentvise inhibering av den totale gjennomgang som ble frem-bragt av Ba<+2> og ikke som den prosentvise inhibering av den andel som representerer Ba<+2->effekten, og er angitt i tabellen nedenfor.
Fremstillingen av de nye forbindelser er illustrert i Reaksjonsskjemaer I-VI, hvor R<1>, R<2>, R<3>, R4 og R<5> er som ovenfor angitt og X er halogen.
I. Fremstilling av forbindelser med formel A hvor r<3>
er hydrogen
Idet det henvises til Reaksjonsskjema I blir i
Trinn I-A en blanding av en forbindelse med formel 1 med et inert hydrocarbonoppløsningsmiddel (f.eks. benzen, toluen, kloroform o.l.) kokt med tilbakeløpskjøling med et svakt overskudd av et halogeneringsmiddel, f.eks. et thionylhalogenid (f.eks. thionylklorid), for fremstilling av det tilsvarende alkylhalogenidderivat, nemlig en forbindelse med formel 2. Forbindelser med formel 1 fåes ved omsetning av det dertil egnede amidin med det dertil egnede dion under anvendelse av prosedyrene ifølge Dziuron og Schunack [Arch. Pharm., 306,
347 (1973) og Arch. Pharm., 307, 46 (1973)] Imbach et al.,
Bull. Soc. Chim. France, 3 1059 (1971), Cornforth og Huang, J. Chem. Soc, (1948) 731-735, Ewins, J. Chem. Soc, 99 2052
(1911), eller ifølge US patentskrift nr. 4 107 307. Reaksjonen utføres ved en temperatur på fra 0°C til oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur, men fortrinnsvis ved en temperatur mellom 40 og 65°C.
I Trinn I-B kondenseres forbindelsen med formel 2 med en forbindelse med formel 3, f.eks. ved en temperatur i området fra 25 til 80<*>C, fortrinnsvis ved det benyttede opp-løsningsmiddelsystems tilbakeløpstemperatur. ;De 1-substituerte piperaziner med formel 3 er å få ;i handelen, eller de kan fremstilles etter metodene ifølge Hamlin et al., J. Am. Chem. Soc, 71 , 2731 (1949) eller Cheeseman, J. Chem. Soc, (1975), 115-123. Diazepinanaloger (dvs. de forbindelser hvor m er 3) kan fremstilles etter denne metode under anvendelse av diazepin som utgangsmateriale istedenfor piperazin. En alkalisk oppløsning tilberedes ved at en forbindelse med formel 3 oppløses i et polart oppløs-ningsmiddel (f.eks. methanol, ethanol eller en blanding av f.eks. ethanol og vann, methanol og vann, aceton i vann, dimethylformamid i vann, isopropanol i vann eller tetrahydrofuran i vann, i et mengdeforhold på fra 10:90 til 90:10, fortrinnsvis ca. 60:40) og det deretter tilsettes en base (som f.eks. natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, natriumcarbonat, natriumbicarbonat, kaliumcarbonat, kaliumbicarbonat, o.l.). Den alkaliske oppløsning oppvarmes til kokning med tilbake-løpskjøling. ;En oppløsning av forbindelsen med formel 2, oppløst ;i det samme polare oppløsningsmiddel, dryppes til den med tilbakeløpskjøling kokende oppløsning av forbindelsen med formel 3. Etter 1-24 timer, fortrinnsvis 2-5 timer, skilles det kondenserte produkt med formel A^ fra reaksjonsblandingen enten ved utfelning eller ved inndampning under redusert trykk. Reaksjonsblandingen tillates å stå ved romtemperatur i f.eks. 8-24 timer, fortrinnsvis natten over. Dersom produktet faller ut, blir de resulterende krystaller frafiltrert og omkrystallisert i en alkohol, fortrinnsvis methanol eller ethanol, hvorved den frie base med formel A^ fåes. Dersom ;produktet er en olje, blir oljen vasket med vann og oppløst i diethylether. Det tilsettes syre, og produktet utfelles som syreaddisjonssaltet under anvendelse av ethanol. ;Den frie base kan overføres til saltet ved at den frie base oppløses i et egnet organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. ethanol eller ether, og det deretter foretas ekstraksjon med en sur vandig oppløsning. Det kan være nødvendig å foreta oppvarmning for å oppløse den frie base, avhengig av syren som velges. ;Saltet kan overføres tilbake til den frie base ved ;at det oppslemmes i f.eks. ether, hvorpå det tilsettes et overskudd av fortynnet vandig base, som f.eks. kaliumcarbonat, inntil saltet oppløses. Det organiske lag fraskilles, vaskes med vann, tørres og inndampes, hvorved man får den frie base. ;Saltet av en forbindelse med formel A kan overføres til et annet salt etter metoder for utveksling av salter som er kjent i faget. ;II. Fremstilling av forbindelser med formel A hvor R^ er methyl og n er 0 ;Idet det henvises til Reaksjonsskjema II, blir i Trinn II-A en forbindelse med formel 4 [fremstilt etter metoden ifølge Vecchio et al., Chim. Ind. (Milan), 58(6), 451 ;(1976) eller Haruki et al., Nippon Kagaku Zasshiu, 86(9), 942-946 (1965) (Japan)] redusert ved at den bringes i kontakt med et reduksjonsmiddel, som f.eks. et hydrid (f.eks. kaliumborhydrid eller lithiumaluminiumhydrid) i en alkoholisk opp-løsning (f.eks. methanol, ethanol, isopropanol e.l.). Opp-løsningen omrøres i 2-16 timer, f.eks. natten over, og det resulterende faste materiale, med formel 5, frafUtreres (om nødvendig ved bruk av redusert trykk), vaskes, tørres og anvendes i det neste trinn uten ytterligere rensning. ;I Trinn II-B oppløses den urene forbindelse med formel 5 i et inert oppløsningsmiddel (f.eks. kloroform, diklormethan, benzen, toluen el.l.). Et halogeneringsmiddel, som f.eks. thionylklorid, settes til oppløsningen, og den resulterende blanding kokes med tilbakeløpskjøling i 1-10 timer, fortrinnsvis i 4-6 timer. Etter avkjøling blir oppløs-ningsmidlet fjernet under redusert trykk og residuet triturert i aceton, hvorved man får en forbindelse med formel 6. ;I Trinn II-C omsettes forbindelsen med formel 6 og en forbindelse med formel 3 med hverandre under betingelsene angitt i Trinn I-B, hvorved det fåes en forbindelse med formel A^. Et oljeprodukt kan fraskilles, oppløses i ether og surgjøres, slik at det fåes en utfeining. Reaksjonstiden er 1-24 timer, fortrinnsvis 4-5 timer. ;III. Fremstilling av forbindelser med formel A hvor R^ ;er hydroxyl og n er 2 ;Idet det henvises til Reaksjonsskjema III, blir i Trinn III-A et methylketon, f.eks. en forbindelse med formel 4, et amin, f.eks. en forbindelse med formel 3, og formaldehyd omsatt med hverandre under de betingelser som det er vanlig å benytte ved en Mannich-reaksjon, hvorved det fåes en forbindelse med formel 7. Således blir ketonet med formel 7 oppløst i et oppløsningsmiddel som f.eks. vann, methanol, ethanol eller eddiksyre, hvoretter det tilsettes formaldehyd. Aminet blir så tilsatt, og reaksjonsblandingen kokes med tilbake-løpskjøling. Om nødvendig, kan en liten mengde av en syre, som f.eks. saltsyre, tilsettes for å sikre at reaksjonsblandingen ikke blir basisk. ;I Trinn III-B reduseres forbindelsen med formel 7 under betingelser tilsvarende dem angitt for Trinn II-A, hvorved det fåes en forbindelse med formel . ;IV. Fremstilling av forbindelser med formel A hvor R^ er hydroxyl og n er 1 ;Idet det henvises til Reaksjonsskjema IV, blir i Trinn IV-A en forbindelse med formel 4 halogenert ved at den bringes i kontakt med et halogeneringsmiddel, f.eks. et thionylhalogenid, under betingelser tilsvarende dem angitt for Trinn I-A, hvorved det fåes en forbindelse med formel 8. ;I Trinn IV-B kondenseres en forbindelse med formel 8 og en forbindelse med formel 3 ved at de bringes i kontakt med hverandre under betingelser tilsvarende dem angitt for Trinn I-B, hvorved det fåes en forbindelse med formel 9. ;I Trinn IV-C reduseres en forbindelsen med formel 9 ved at den bringes i kontakt med et reduksjonsmiddel under betingelser tilsvarende dem angitt for Trinn II-A, hvorved det fåes en forbindelse med formel A^. ;V. Fremstilling av forbindelser med formel A hvor R^ er lavere alkyl ;Idet det henvises til Reaksjonsskjema V, blir i Trinn V-A Grignard-reagenset av et lavere alkylhalogenid, nemlig forbindelsen med formel 11, bragt i kontakt med en imidazolforbindelse med formel 10 [fremstilt under anvendelse av metoden ifølge Cornforth og Huang, J. Chem. Soc, (1948), 731-735] i et nøytralt oppløsningsmiddel (f.eks. diethylether, tetrahydrofuran, tetrahydropyran el.l.) og blandingen kokt med tilbakeløpskjøling i et tidsrom fra 15 minutter til to timer, fortrinnsvis i 20-40 minutter, hvoretter blandingen avkjøles og helles over i isvann. Det vandige lag ekstraheres med et egnet organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. diethylether. Når oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk, dannes et residuum som kan omkrystalliseres i ethanol, hvorved det fåes en forbindelse med formel 12. ;I Trinn V-B halogeneres en forbindelse med formel 12 under betingelser tilsvarende dem angitt for Trinn I-A, hvorved det fåes en forbindelse med formel 13. ;I Trinn V-C bringes en forbindelse med formel 13 og en forbindelse med formel 3 i kontakt med hverandre under betingelser tilsvarende dem angitt for Trinn I-B, hvorved det fåes en forbindelse med formel A^. ;Idet det henvises til Reaksjonsskjema VI, oppløses nitrilet med formel 14 i en alkohol, fortrinnsvis methanol eller ethanol, mer foretrukket 99% ethanol, hvoretter oppløs-ningen mettes med tørr HCl-gass og omrøres ved romtemperatur i 1-24 timer, fortrinnsvis natten over. Utfeiningen (en forbindelse med formel 15) frafiltreres, vaskes og tørres. En andre porsjon utfeining oppsamles ved at moderluten settes i en fryser natten over og den dannede utfelning vaskes og tørres. ;Forbindelsen med formel 15 settes langsomt og under omrøring til en alkohol, fortrinnsvis methanol, som er mettet med ammoniakk. Så snart forbindelsen er oppløst, omrøres blandingen ved romtemperatur i 1-24 timer, fortrinnsvis natten over. Oppløsningens volum reduseres med 2/3 under vakuum og fortynnes deretter med isopropylacetat i en mengde svarende til tre ganger dens volum. Utfeiningen som dannes (en forbindelse med formel 16), frafiltreres og tørres. ;Forbindelsen med formel 16 blir så oppløst i en alkohol, fortrinnsvis methanol eller ethanol, mer foretrukket 99% ethanol. Forbindelsen med formel 17 tildryppes, og reaksjonsblandingen kokes med tilbakeløpskjøling i 1-40 timer, fortrinnsvis i 15-25 timer, mer foretrukket i ca. 20 timer. Blandingen avkjøles så til 15-40°C, fortrinnsvis til ca. ;30°C, hvoretter forbindelsen med formel 3 tilsettes og deretter vann, en base (som f.eks. natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, natriumcarbonat, natriumbicarbonat, kaliumcarbonat, kaliumbicarbonat o.l., fortrinnsvis natriumhydroxyd) og et metall-hydrid (som f.eks. lithiumbromid eller kaliumbromid, fortrinnsvis lithiumbromid) tilsettes. Et uoppløselig materiale frafiltreres, og oppløsningen kokes med tilbakeløpskjøling i 1-10 timer, fortrinnsvis i 4-6 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles og omrøres ved romtemperatur i 1-24 timer, fortrinnsvis natten over. Utfelningen frafiltreres og overføres til en blanding av alkohol og vann (f.eks. methanol/vann, ethanol/vann eller isopropanol/vann i et mengdeforhold fra 10:90 til 90:10, fortrinnsvis 60:40). Oppløsningen oppvarmes ved 50-80°c, fortrinnsvis ved ca. 70°C, i et tidsrom av fra 15 minutter til fire timer, fortrinnsvis i ca. én time, hvoretter den avkjøles og utfelningen frafiltreres og tørres, hvorved det fåes en forbindelse med formel A. ;Fremstilling av et utqangsmateriale med formel 1. ;En oppløsning av 117,5 g (1 mol) tolunitril i 500 ml absolutt ethanol (99%) ble mettet med tørr HCl-gass og deretter holdt under omrøring ved romtemperatur natten over. En første porsjon krystaller ble frafiltrert, hvoretter moderluten ble konsentrert og anbragt i en fryser (-^19°C) i 16 timer. En andre porsjon ble oppnådd, hvilket ga et totalt utbytte på 80%. Uten ytterligere rensning ble det urene produkt (160 g) anbragt i 200 ml NH3-mettet methanol, porsjonsvis og under omrøring. Etter at alt var oppløst, ble reaksjonsmediet tillatt å stå ved romtemperatur natten over. Deretter ble 1/3 av methanolen fjernet under redusert trykk. Den resulterende opp-løsning ble fortynnet med 200 ml isopropylacetat og tillatt å stå for å krystallisere ved romtemperatur ett døgn. Det øns-kede toluamidinhydroklorid ble frafiltrert, tørret natten over ved 50°C og benyttet uten ytterligere rensning i det neste trinn (77 g av et hvitt pulver, utbytte = 90%). 77 g av det ovennevnte benzamidinhydroklorid ble opp-løst i 200 ml vann, hvoretter det ble tilsatt én ekvivalent butandion. pH-verdien ble innstilt på 7 med 2N natriumhydroxyd, og reaksjonsmediet ble tillatt å stå i to timer ved 0°C. Det hvite, faste stoff som dannet seg, ble frafiltrert og vasket med aceton. Det urene produkt (93 g) ble oppløst i 500 ml 10N HC1, hvoretter oppløsningen ble oppvarmet ved 100°C under omrøring i seks timer. Etter avkjøling ble det hvite, faste stoff som dannet seg, frafiltrert og omkrystallisert fra vann, hvorved det ble erholdt 65 g 2-(4-methylfenyl)-5-methyl-4-hydroxymethyl-lH-imidazol med smeltepunkt 167-169°C. ;Denne 4-hydroxymethyl-lH-imidazol ble så omsatt med et thionylhalogenid under anvendelse av de ovenfor beskrevne prosedyrer, hvorved man fikk 2-(4-methylfenyl)-4-klormethyl-5-methyl-lH-imidazolhydrokloridet som er benyttet i eksempel 1. ;De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. ;EKSEMPEL 1 ;1-difenylmethyl-4-[(2-(4-methylfenyl)-5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-piperazin og derivater derav. ;IA. Forbindelse med formel A hvor R<1> er 4-methylf enyl, R<2>;er methyl, R<3> er hydrogen, R<4> og R<5> er <f>enyl, m er 2, n er 0, og q er 0 ;50 g (0,2 mol) 2-(4-methylfenyl)-4-klormethyl-5-methyl-lH-imidazolhydroklorid oppløst i 200 ml av en blanding av ethanol:vann i mengdeforholdet 60:40 ble satt dråpevis til en med tilbakeløpskjøling kokt oppløsning av 55 g (0,2 mol) ;N(difenylmethyl)-piperazin og 24 g (0,6 mol) natriumhydroxyd i 200 ml av en blanding av ethanol:vann i mengdeforholdet 60:40. Etter to-tre timer utfeltes 1-difenylmethyl-4-[(2-(4-methyl-fenyl)-5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-piperazin fra reaksjonsblandingen. Etter at krystallene hadde fått stå ved romtemperatur ble de frafiltrert og omkrystallisert fra methanol, hvorved man fikk den frie base i et utbytte på 70%. Smeltepunkt 220-222°C. ;Den frie base ble overført til dens syreaddisjonssalt ved hjelp av metoden beskrevet i Eksempel 6. ;IB. Forbindelser med formel A med varierende R<1> og R<2>;Ved at man går frem som angitt i Del A ovenfor, men erstatter 2-(4-methylfenyl)-4-klormethyl-5-methyl-lH-imidazol-hydroklorid med: 2-fenyl-4-klormethyl-5-methyl-lH-imidazolhydroklorid, 2-(4-klorfenyl)-4-klormethyl-5-methyl-lH-imidazolhyd-roklorid, 2-(3-klorfenyl)-4-klormethyl-5-methyl-lH-imidazolhyd-roklorid, 2- ( 4-methoxyf enyl) -4-klorrnethyl-5-methyl-lH-imidazol-hydroklorid, og 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-brommethyl-5-methyl-lH-imi-dazolhydroklorid, fåes på tilsvarende måte: 1-difenylmethyl-4-[(2-fenyl-5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-piperazin, hvis trihydrokloridsalt har smeltepunkt 214°C, ;1-difenylmethyl-4-[(2-(4-klorfenyl)-5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-piperazin, hvis trihydrokloridsalt har smeltepunkt 216°C, ;1-difenylmethyl-4-[(2-(3-klorfenyl)-5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-piperazin, hvis trihydrokloridsalt har smeltepunkt 215°C, ;1-difenylmethyl-4-[(2-(4-methoxyfenyl)-5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-piperazin, hvis trihydrokloridsalt har smeltepunkt 225°C, og ;1-dif enylmethyl-4- [ ( 2- ( 3, 4-dimethoxyf enyl) -5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-piperazin, hvis trihydrokloridsalt har smeltepunkt 230°C. ;IC. Forbindelser med formel A med varierende q, R<4> og R<5>;Ved at man går frem som angitt i Del A ovenfor, men erstatter N-(difenylmethyl)-piperazin med: N-[di-(4-fluorfenyl)-methyl]-piperazin og ;N-[di-(4-klorfenyl-1-(fenyl)-methyl]-piperazin, ;fåes på tilsvarende måte: ;1-[di-(4-klorfenyl)-methyl]-4-[ ( 2- ( 4-methylfenyl)-5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-piperazin, hvis trihydrokloridsalt har smeltepunkt ca. 225°C, og 1-[di-(4-fluorfenyl)-methyl]-4-[ ( 2- ( 4-methylfenyl)-5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-piperazin, hvis trihydrokloridsalt har smeltepunkt ca. 210°C. ID. Forbindelser med formel A med varierende R<1>, R<2>, R<4>, ;R<5> og q ;Ved at man går frem som angitt i Deler B og C ovenfor, fåes på tilsvarende måte andre forbindelser med formel A hvor R3 er hydrogen, m er 2 og n er 0, f.eks.: 1-difenylmethyl-4-[(2-(3-trifluormethylfenyl)-5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-piperazin, hvis trihydrokloridsalt har smeltepunkt ca. 210°C, ;1-difenylmethyl-4-[(2-fenyl-lH-imidazol-4-yl) - methyl]-piperazin, hvis fumaratsalt har smeltepunkt ca. 170°C, ;1-[di-(4-klorfenyl)-methyl]-4-[(2-fenyl-5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-methyl]-piperazin, hvis trihydrokloridsalt har smeltepunkt 220°C, og ;1-[4,4-di-(4-fluorfenyl)-butyl]-4-[(2-fenyl-5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-piperazin, hvis trihydrokloridsalt har smeltepunkt 198°C. ;1E. Forbindelser med formel A med varierende m ;Ved at man går frem som angitt i Deler A-D ovenfor, men erstatter de der benyttede piperaziner med de tilsvarende diazepiner, fåes på tilsvarende måte forbindelsene med formel A hvor m er 3. ;Eksempelvis vil man ved å benytte 2-fenyl-4-klorme-thyl-5-methyl-lH-imidazolhydroklorid istedenfor 2-(4-methyl-fenyl)-4-klormethyl-5-methyl-lH-imidazolhydroklorid og ved å benytte difenylmethyl-4-diazepin istedenfor difenylmethyl-4-piperazin få 1-difenylmethyl-4-[(2-fenyl-5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-diazepin, hvis trihydrokloridsalt har smeltepunkt 2050 C. ;EKSEMPEL 2 ;1-difenylmethyl-4-[l-(2-fenyl-5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-ethyl]-piperazin og derivater derav ;2A. Forbindelsen med formel 5 hvor R<1> er fenyl og R2 er methyl ;32 g (0,59 mol) kaliumborhydrid ble tilsatt porsjonsvis til en oppløsning av 30 g (0,15 mol) 2-fenyl-4-acetyl-5-methylimidazol i 1500 ml MeOH. Etter omrøring natten over ble et fast materiale frafiltrert, hvoretter oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Det ble erholdt 27 g 2-fenyl-4-(1-hydroxyethyl)-5-methylimidazol. Den således isolerte urene forbindelse ble benyttet uten ytterligere rensning. 2B. Forbindelsen med formel 6 hvor R<1> er fenyl, R<2> er methyl og X er klor 27 g (0,13 mol) 2-fenyl-4-(1-hydroxyethyl)-5-methyl-imidazol ble oppløst i 700 ml kloroform med 44 ml (0,6 mol) thionylklorid, og oppløsningen ble kokt med tilbakeløpskjøling i fem timer. Etter avkjøling ble blandingen inndampet og residuet triturert i aceton, hvorved 2-fenyl-4-(1-klorethyl)-5-methylimidazolhydroklorid ble oppnådd i praktisk talt støkio-metrisk utbytte. Smeltepunkt 190°C. 2C. Forbindelsen med formel A hvor R<1> er fenyl, R<2> er methyl, R<3> er methyl, R<4> og R<5> er fenyl, m er 2, n er 0 og q er 0 14 g (0,052 mol) N-(difenylmethyl)-piperazin og 6 g (0,15 mol) natriumhydroxyd ble oppløst i 180 ml av en blanding av ethanol:vann i blandingsforholdet 60:40. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen, hvoretter 2-fenyl-4-(1-klorethyl)-5-methylimidazolhydroklorid i 180 ml ethanol:vann (60:40) ble tilsatt dråpevis. Etter 4-5 timers kokning med tilbakeløpskjøling ble reaksjonsblandingen tillatt å avkjøles til romtemperatur. Oljen som skilte seg ut, ble vasket to ganger med vann, hvoretter den ble oppløst i ether og det ble tilsatt saltsyre. Utfelningen ble omkrystallisert fra ethanol, hvorved man fikk 1-difenylmethyl-4-[1-(2-fenyl-5-methyl-lH- imidazol-4-yl)-ethyl-piperazintrihydroklorid. Utbytte = 55%. Smeltepunkt 215°C. EKSEMPEL 3 l-difenylmethyl-4-[2-(2-fenyl-5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-2-hydroxyethyl]-piperazintrihydroklorid og derivater derav 3A. Forbindelsen med formel 9 hvor R<1> er fenyl, R<2> er methyl, R<4> og R<5> er fenyl, m er 2, og q er 0 10 g (0,036 mol) 2-fenyl-4-(2-bromethanoyl)-5-methyl-lH-imidazol og 8,5 g (0,034 mol) N-(difenylmethyl)-pipreazin samt 5 g (0,036 mol) kaliumcarbonat ble satt til 300 ml ethanol. Blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling under omrøring natten over. Etter avkjøling ble saltene frafiltrert og opp-løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med diklormethan og ble vasket to ganger med vann. Det organiske lag ble tørret over natriumsulfat og inndampet. Ved triturering av residuet med ethanol fikk man en hvit utfelning, bestående av 1-difenylmethyl-4-[2-(2-fenyl-5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-2-oxoethyl]-piperazin, som ble benyttet i det neste reaksjonstrinn uten ytterligere rensning. 3B. Tri-HCl-saltet av forbindelsen med formel A hvor R<1 > er fenyl, R<2> er methyl, R3 er hydroxy, R4 og R<5> er fenyl, m er 2, n er 1 og q er 0 6 g 1-difenylmethyl-4-[2-(2-fenyl-5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-2-oxoethyl]-piperazin ble oppløst i 100 ml methanol. Reaksjonsblandingen ble kjølt til 5°C, og det ble så tilsatt porsjonsvis 2 g (0,05 mol) natriumborhydrid. Etter omrøring i to timer ved romtemperatur ble blandingen inndampet. Residuet ble ekstrahert med diklormethan og vasket med vann. Deretter ble det organiske lag tørret over natriumsulfat og oppløsning-smidlet fjernet under redusert trykk. Det urene materiale ble så oppløst i diethyloxyd, og saltsyre ble tilsatt. Den hvite utfeining ble frafiltrert og tørret, hvorved man fikk 1-dife-nylmethyl-4-[2-(2-fenyl-5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-2-hydroxy-ethyl]-piperazintrihydroklorid, som smeltet ved 200°C. EKSEMPEL 4 1-difenylmethyl-4-[l-(2-fenyl-5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-2-methylpropyl]-piperazin 4A. Forbindelsen med formel 12 hvor R<1> er fenyl, R<2> er methyl og R<3> er isopropyl 35 g (0,45 mol) 2-klorpropan ble satt til 10,8 g (0,45 mol) magnesium i 100 ml diethylether. Deretter ble det tilsatt 55,8 g (0,3 mol) 2-fenyl-4-formyl-5-methyl-lH-imdazol i 100 ml THF. Etter endt tilsetning ble blandingen kokt med tilbakeløpskjøling i 30 minutter og deretter avkjølt og hellet over i isvann. Det vandige lag ble ekstrahert to ganger med 100 ml diethylether. Ved avdampning av oppløsningsmidlet ble det erholdt et residuum som ved omkrystallisering i ethanol ga 40 g (utbytte 58%) 2-fenyl-4-(1-hydroxy-2-methylpropyl)-5-methyl-lH-imidazol med smeltepunkt 214°C. ;EKSEMPEL 5 ;1-difenylmethyl-4-[2-(4-methylfenyl)-5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-piperazin og derivater derav ;A. En oppløsning av 4-methylbenzonitril i 99% ethanol ble mettet med 3 ekvivalenter tørr HCl-gass, og reaksjonsblandingen ble omrørt natten over. Utfelningen som dannet seg, ble frafiltrert, og moderluten ble anbragt i en fryser ved -^18°C natten over. En andre porsjon ble oppnådd fra moderluten. Porsjonene ble slått sammen og tørret natten over ved 30°C under vakuum, hvorved man fikk ethyl-4-methylbenzencar-boximidathydroklorid i 78% utbytte (forbindelse med formel 15). ;B. Produktet fra trinn A ble tilsatt porsjonsvis og under omrøring til methanol som var blitt mettet med ammoniakk i mengdeforholdet 1 1 methanol til 1 kg av produktet fra trinn A. Produktet fra trinn A oppløstes langsomt, og opp-løsningen ble omrørt natten over. To tredjedeler av volumet ble avdampet under vakuum. Den gjenværende oppløsning ble fortynnet med isopropylacetat i en mengde av tre ganger dens volum. Oppløsningen ble filtrert og tørret natten over ved 50°C, hvorved man fikk 4-methylbenzencarboximidamidhydroklorid (forbindelse med formel 16) i 90% utbytte. ;C. 1 mol av produktet fra trinn B ble oppløst i 2 1 99% ethanol. 1,1 mol butandion ble tildryppet, og oppløs-ningen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen og kokt med tilbakeløpskjøling i 20 timer. Oppløsningen ble tillatt å av-kjøles til 30°C, og 1 mol pulverformig bifenylpiperazin ble tilsatt porsjonsvis. Denne tilsetning ble etterfulgt av tilsetning av 1 1 vann, 1,5 ekvivalenter natriumhydroxyd (som en 12N oppløsning) og 1,1 ekvivalenter lithiumbromid. Oppløsnin-gen ble filtrert for å fjerne uoppløselig materiale og deretter kokt med tilbakeløpskjøling i fem timer. Oppløsningen ble tillatt å avkjøles til romtemperatur og ble omrørt natten over. Utfelningen som dannet seg, ble frafiltrert, og filter-kaken ble satt til en blanding av ethanol:vann (60:40) i et mengdeforhol på 3 1 oppløsningmiddelblanding til 1 kg filter-kake. Oppløsningen ble oppvarmet ved 70°C i én time og ble deretter tillatt å avkjøles til romtemperatur. Utfelningen som dannet seg, ble frafiltrert og tørret natten over ved 80 °C under vakuum, hvorved man fikk 1-difenylmethyl-4-[2-(4-methyl-fenyl)-5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-piperazin i 88% utbytte . ;D. Trihydrokloridsaltet av den frie base av produktet fra trinn C ble dannet ved at den frie base fra trinn C ble oppløst i 99% ethanol under anvendelse av 1,1 1 ethanol pr. mol produkt. Ett mol IN HCl-oppløsning ble tilsatt langsomt. Oppløsningen ble filtrert og deretter oppvarmet til 60°C. 250 ml 12N HCl-oppløsning ble så tilsatt langsomt. Opp-løsningen ble kjølt langsomt til *10oC, og utfelningen ble
frafiltrert og tørret under vakuum ved 100°C i 48 timer, hvorved man fikk l-difenylmethyl-4-[2-(4-methylfenyl)-5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-piperazintrihydroklorid med smeltepunkt 204-205°C.
EKSEMPEL 6
Overføring av frie forbindelser til salter Trihydrokloridsaltet - Hydrokloridsaltet ble fremstilt ved tilsetning av saltsyre til den frie base av en forbindelse med formel A oppløst i ethanol eller ether, se trinn D i eksempel 5.
Monohvdrokloridsaltet - 100 g 1-difenylmethyl-4-[2-(4-methylfenyl)-5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-piperazin ble oppløst i 300 ml ethanol ved 95°C. Til denne oppløsning ble det under omrøring satt 1 ekvivalent IN HC1. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i to timer, hvoretter oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i ether, og utfelningen ble frafiltrert. Utfelningen ble omkrystallisert fra isopropylether:aceton (1:1), hvorved man fikk 1-difenylmethyl-4-[2-(4-methylfenyl)-5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-piperazinmonohydroklorid. Smeltepunkt
186-188°C med spaltning.
Monomaleatsaltet - 5 g (0,0115 mol) 1-difenylmethyl-4-[2-(4-methylfenyl)-5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-piperazin ble oppløst i 300 ml ethanol ved 95°C. Til denne oppløs-ning ble 1,34 g (0,0115 mol) maleinsyre tilsatt under om-røring. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i to timer, hvoretter oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i ether, og utfelningen ble frafiltrert. Utfelningen ble omkrystallisert fra isopropyl-ether:aceton (1:1), hvorved man fikk 1-difenylmethyl-4-[2-(4-methylfenyl)-5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-piperazinmono-maleat. Smeltepunkt 164-166°C med spaltning.
Trifumaratsalt - Til 5 g (0,0115 mol) 1-difenyl-methyl-4-[2-(4-methylfenyl)-5-methyl-lH-imidazol-4-yl) - methyl]-piperazin i 100 ml aceton ble det satt 1,33 g (0,0115 mol) fumarsyre. Oppløsningen ble oppvarmet til tilbakeløpstem-peraturen, tillatt å avkjøles til romtemperatur og deretter tillatt å stå ved romtemperatur inntil det dannet seg en utfeining. Utfelningen ble frafiltrert og omkrystallisert fra ethanol, hvorved man fikk fumaratsaltet av 1-difenylmethyl-4-[2-(4-methylfenyl)-5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-piperazin, med smeltepunkt 195°C, i nesten kvantitativt utbytte .
EKSEMPEL 7
Overføring av salt til fri base
20 g 1-difenylmethyl-4-[2-(4-methylfenyl)-5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-piperazintrihydroklorid ble oppløst i 200 ml vann. 5N natriumhydroxyd ble tilsatt dråpevis under omrøring inntil pH-verdien var 8-9. Det vandige medium ble ekstrahert to ganger med 200 ml diklormethan. De organiske faser ble slått sammen og deretter vasket med kaldt vann til nøytral reaksjon. Natriumsulfat ble tilsatt for å tørre den organiske fase, og deretter ble oppløsningsmidlet avdampet under redusert trykk. Det resulterende residuum ble krystallisert fra vandig ethanol (90%), hvorved man fikk 1-difenyl-methyl-4-[2-(4-methylfenyl)-5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-piperazin.
Om ønskes, kan ekstraksjonstrinnet elimineres, idet det foretas direkte utvinning av produktet med påfølgende omkrystallisering.
EKSEMPEL 8
Overføring av ett salt til et annet salt
5 g 1-difenylmethyl-4-[2-(4-methylfenyl)-5-methyl-lH-imidazol-4-yl) -methyl]-piperazinmonofumarat ble oppløst i 100 ml varm ethanol. 3 ml kommersiell, konsentrert HCl-oppløsning (ION) ble tilsatt under omrøring. Oppløsningen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 30 minutter, hvoretter oppløsningen ble tillatt å avkjøles til romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og residuet ble krystallisert to ganger fra ethanol ved 98°C, hvorved man fikk 1-difenylmethyl-4-[2-(4-methyl-fenyl)-5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-piperazintrihydro-klorid. Smeltepunkt 202-204°C med spaltning.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme substituerte imidazolyl-alkyl-piperazin- og -diazepinderivater med den generelle formel A: hvor:R<1> er fenyl som eventuelt er substituert med 1 eller 2 halogenatomer, C1.4-alkylgrupper, C1-C4-alkoxygrupper eller tri fluormethylgrupper, R<2> er C1-C4-alkyl eller hydrogen, R<3> er C1-C4-alkyl, hydroxy eller hydrogen,R<4> er fenyl som eventuelt er substituert med halogen, R<5> er fenyl som eventuelt er substituert med halogen, m er 2 eller 3, n er 0, 1 eller 2, med det forbehold at når R<3> er hydroxy, skal n være 1 eller 2, og q er 0, 1, 2 eller 3, og de i farmasøytisk henseende aksepterbare salter derav, karakterisert ved at man: (a) kondenserer en forbindelse med formelen: hvor n, R1 og R2 er som ovenfor angitt, R<3> er hydrogen eller lavere alkyl, og X er halogen, med en forbindelse med formelen: hvor m, q, R4 og R<5> er som ovenfor angitt, eller (b) reduserer en forbindelse med formelen: hvor R<1>, R2, R<4>, R<5>, m og q er som ovenfor angitt, og n er 1 eller 2, for dannelse av en forbindelse med formel A hvor R3 er hydroxy, eller (c) omsetter en forbindelse med formelen hvor R<1> er som ovenfor angitt, med en forbindelse med formelen hvor n og R<2> er som ovenfor angitt, og en forbindelse med formelen: hvor m, q, R4 og R<5> er som ovenfor angitt, for dannelse av en forbindelse med formel A hvor R3 er hydrogen, og om ønsket overfører en forbindelse med formel A som foreligger som fri base, til et syreaddisjonssalt, eller overfører et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel A til en forbindelse med formel A i form av dens frie base, eller overfører et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel A til et annet syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel A.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 1-difenylmethyl-4-[2-(4-methylfenyl)-5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-piperazin og dets i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter, karakterisert ved at de tilsvarende ut-gangsmaterialer benyttes.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av l-difenylmethyl-4-[2-fenyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-piperazin og dets i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter, karakterisert ved at de tilsvarende ut-gangsmaterialer benyttes.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 1-difenylmethyl-4-[2-fenyl-5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-piperazin og dets i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter, karakterisert ved at de tilsvarende ut-gangsmaterialer benyttes.
NO881789A 1987-04-24 1988-04-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme substituerte imidazolyl-alkyl-piperazin- og -diazepinderivater NO170018C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/042,181 US4829065A (en) 1987-04-24 1987-04-24 Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO881789D0 NO881789D0 (no) 1988-04-22
NO881789L NO881789L (no) 1988-10-25
NO170018B true NO170018B (no) 1992-05-25
NO170018C NO170018C (no) 1992-09-02

Family

ID=21920487

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO881789A NO170018C (no) 1987-04-24 1988-04-22 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme substituerte imidazolyl-alkyl-piperazin- og -diazepinderivater

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4829065A (no)
EP (1) EP0289227B1 (no)
JP (1) JPH0737451B2 (no)
KR (1) KR960007524B1 (no)
AT (1) ATE74594T1 (no)
AU (1) AU614282B2 (no)
CA (1) CA1320199C (no)
DE (1) DE3869821D1 (no)
DK (1) DK220488A (no)
ES (1) ES2038288T3 (no)
FI (1) FI93104C (no)
GR (1) GR3004317T3 (no)
HU (2) HU199456B (no)
IE (1) IE62106B1 (no)
IL (1) IL86149A (no)
MX (1) MX9203595A (no)
NO (1) NO170018C (no)
NZ (1) NZ224344A (no)
PH (1) PH27325A (no)
ZA (1) ZA882878B (no)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5043447A (en) * 1987-04-24 1991-08-27 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
US5091428A (en) * 1987-04-24 1992-02-25 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
US4973591A (en) * 1988-10-21 1990-11-27 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Parenteral formulations of 1-diphenylmethyl-4-((2-(4-methylphenyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl)piperazine
US5106845A (en) * 1990-01-10 1992-04-21 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Calcium antagonists
US5656762A (en) * 1990-12-28 1997-08-12 Neurogen Corporation 4-piperidino-and piperazinomethyl-2-phenylimidazole derivatives, dopamine receptor subtype specific ligands
US5159083A (en) * 1990-12-28 1992-10-27 Neurogen Corporation Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5681956A (en) * 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
AU1773892A (en) * 1991-04-09 1992-11-17 Upjohn Company, The Use of amines to sensitize multidrug-resistant cells
CA2125964C (en) * 1991-12-18 2001-06-19 Neng-Yang Shih Imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives as histamine h3 agonists/antagonists
US5633250A (en) * 1991-12-18 1997-05-27 Schering Corporation Imidazoylalkyl substituted with a six or seven membered heterocyclic ring containing two nitrogen atoms
US5428037A (en) * 1993-04-09 1995-06-27 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Heterocyclic derivatives in the treatment of Ischaemia and related diseases
US5296609A (en) * 1993-04-09 1994-03-22 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Process for the preparation of 1,2,4-substituted imidazoles and related aminoalkylimidazole derivatives
US5478934A (en) * 1994-11-23 1995-12-26 Yuan; Jun Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands
SE9504662D0 (sv) * 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
SE9504661D0 (sv) * 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
US5885995A (en) * 1996-04-03 1999-03-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU707139B2 (en) * 1996-04-03 1999-07-01 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5869682A (en) * 1996-04-03 1999-02-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5972942A (en) * 1997-03-27 1999-10-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6166205A (en) * 1998-09-02 2000-12-26 Neurogen Corporation 2-Aryl-4-(1-[4-heteroaryl]piperazin-1-yl)methylimidazoles: dopamine . D.sub4 receptor subtype ligands
AU3247700A (en) 1999-03-03 2000-09-21 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
CA2362778A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US6376496B1 (en) 1999-03-03 2002-04-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO2000051612A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
AU5919900A (en) * 1999-07-06 2001-01-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cyclized amino acid derivatives
SE9904673D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE9904674D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE0001209D0 (sv) 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
CA2422729A1 (en) * 2000-09-20 2002-06-06 Schering Corporation Substituted imidazoles as dual histamine h1 and h3 agonists or antagonists
WO2002094794A1 (en) 2001-05-18 2002-11-28 Astrazeneca Ab 4 (phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders
SE0203303D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203302D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203300D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
KR101234421B1 (ko) 2004-08-02 2013-02-18 아스트라제네카 아베 디아릴메틸 피페라진 유도체, 이의 제조 방법 및 용도
CN114349745B (zh) * 2022-01-14 2023-12-08 黑龙江中医药大学 一种用于治疗心肌缺血的药物及其制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3362956A (en) * 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines
GB1184714A (en) * 1965-12-16 1970-03-18 Science Union & Cie Di- and Tri-Phenylpropyl Piperazine Derivatives
US3491098A (en) * 1967-05-29 1970-01-20 Sterling Drug Inc 1-((imidazolyl)-lower-alkyl)-4-substituted-piperazines
DE1795314A1 (de) * 1968-09-11 1972-01-05 Merck Patent Gmbh N-(Thiazolyl-2)-piperazine
US3927011A (en) * 1973-05-10 1975-12-16 Yoshitomi Pharmaceutical 2-Aminoalkyl-1-(pyridylcarbonylphenyl)imidazole compounds
IT1056055B (it) * 1974-03-01 1982-01-30 Malesci Sas Inst Farmaco Bilog Derivati eterocicli della 4 fenil riperazina i alchil sostituita ad azione farmacologica e relativo procedimento di preparazione
US4022783A (en) * 1975-10-29 1977-05-10 Usv Pharmaceutical Corporation Piperazinyl-imidazolines
GB1551993A (en) * 1976-09-21 1979-09-05 Malesci Sas Pharmacologiclly active derivatives of 1 alkyl 4-phenylpiperazines and the preparation thereof
IT1159698B (it) * 1978-05-29 1987-03-04 Rotta Research Lab Derivati 5-nitro-imidazolici della piperazina ad attivita' antiprotozoica
US4243806A (en) * 1979-06-13 1981-01-06 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives
US4404382A (en) * 1980-09-17 1983-09-13 The Upjohn Company Piperazinyl-substituted imidazoles
HU187399B (en) * 1980-12-24 1985-12-28 Sumitomo Chemical Co Process for preparing imidazolyl-propanol derivatives
US4435399A (en) * 1981-07-18 1984-03-06 Pfizer Inc. 2-Aryl-1-(imidazol-1-yl)-8-(4-piperazin-1-ylphenoxy) octan-2-ol antifungal agents

Also Published As

Publication number Publication date
JPS63280081A (ja) 1988-11-17
IL86149A (en) 1993-01-14
ZA882878B (en) 1989-12-27
DE3869821D1 (de) 1992-05-14
IL86149A0 (en) 1988-11-15
JPH0737451B2 (ja) 1995-04-26
FI93104B (fi) 1994-11-15
HUT46690A (en) 1988-11-28
AU614282B2 (en) 1991-08-29
KR880012589A (ko) 1988-11-28
NO881789L (no) 1988-10-25
IE62106B1 (en) 1994-12-14
AU1510288A (en) 1988-10-27
DK220488D0 (da) 1988-04-22
ES2038288T3 (es) 1993-07-16
ATE74594T1 (de) 1992-04-15
IE881209L (en) 1988-10-24
HU199456B (en) 1990-02-28
FI93104C (fi) 1995-02-27
EP0289227A1 (en) 1988-11-02
MX9203595A (es) 1992-09-01
KR960007524B1 (ko) 1996-06-05
NO881789D0 (no) 1988-04-22
PH27325A (en) 1993-06-08
NO170018C (no) 1992-09-02
CA1320199C (en) 1993-07-13
EP0289227B1 (en) 1992-04-08
NZ224344A (en) 1991-01-29
DK220488A (da) 1988-10-25
GR3004317T3 (no) 1993-03-31
FI881900A0 (fi) 1988-04-22
FI881900A (fi) 1988-10-25
HU210720A9 (en) 1995-06-28
US4829065A (en) 1989-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO170018B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme substituerte imidazolyl-alkyl-piperazin- og -diazepinderivater
US5043447A (en) Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
JP2010513386A (ja) キナーゼ阻害剤としてのインドリルマレイミド誘導体
JP2012121901A (ja) インドリルマレイミド誘導体
IE910096A1 (en) PYRIDAZINO [4,5-b] INDOLIZINES
JPS5915911B2 (ja) インドリン化合物の製造法
RU2114833C1 (ru) Арил-конденсированные 2,4-диазепиновые соединения, промежуточные продукты, антиаритмический агент и композиция
CA1079277A (en) 10(.omega.-(BENZOYLPIPERIDINYL)ALKYL) PHENOTHIAZINES
JPWO2002060907A1 (ja) 複素環化合物及びそれを有効成分とする脳機能改善剤
US5030646A (en) Novel tricyclic indole compound
US3732236A (en) 2-phenyl-indoline amidines
JPS587635B2 (ja) インドリンカゴウブツノセイゾウホウ
EP0118205B1 (en) (5-(2-aminomethyl-imidazol-1-yl)-1,3-dialkyl-1h-pyrazol-4-yl)(aryl)methanones and processes for their production
US4931436A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
WO2004039802A1 (en) Substituted pyrido-pyridazine derivatives which enhance cognition via the gaba-a receptor
US5098901A (en) Imidazo [1,2-b][2]benzazepine and pyrimido [1,2-b][2]benzazepine antiarrhythmic agents
US4514407A (en) 1-Ethanamine-triazolo-benzodiazepines as diuretics
NO158062B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrido (1,4)benzodiazepiner.
US4689413A (en) Triazolo-benzodiazepine-1-ethanamines as diuretics
JPH01106868A (ja) フェニルピペラジン化合物
JPS63307883A (ja) ５−置換−１０−シアノメチレン−チエノ〔３，４−ｂ〕−ベンゾ−アゼピン
JPH01258675A (ja) 縮合環状トリアゾール誘導体，その製造方法，および前記誘導体からなる薬剤，その製造方法，ならびに前記薬剤の使用方法
HU195510B (en) Process for preparing pyrrolo/1,2-a/azepinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS61263977A (ja) ジヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン誘導体
JPH04261121A (ja) 肺高血圧症の予防または治療剤