JPH01106868A - フェニルピペラジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬、殊に抗不安薬として有用なフェニルピ
ペラジン誘導体に関する。

〔従来の技術・発明が解決しようとする問題点〕抗不安
薬として、従来多数のベンゾジアゼピン系薬物が開発さ
れ用いられてきた。ベンゾジアゼピン系薬物は鎮静作用
および筋弛緩作用、抗痙型作用などの協調運動障害、ア
ルコール増強作用、習慣性などの副作用が知られている
。

最近これら副作用の少ない、抗不安活性に選択性の高い
薬物の開発が行なわれている。すなわち、ベンゾジアゼ
ピン受容体には親和性を示さずにセロトニン受容体、殊
にセロトニン−ＩＡ受容体に対する親和性と抗不安作用
との関係が論じられ、薬物の開発が進められている。な
かでも、ピリミジニルピペラジン基を有するブスピロン
、ゲピロンなどセロトニン−ＩＡ受容体に親和性を有す
る化合物が現在抗不安薬として上布または開発中である
。ところが、ブスピロンは臨床試験において効果の発現
が遅いこと、およびベンゾジアゼピン既服用者に対して
効果が発現しに（いことなどが問題とされている（Ｄｒ
ｕｇｓ、第３２巻第１１４頁１９８６年参照）。このた
め、このような問題のないセロトニン−ＩＡ受容体に親
和性のある化合物が要望されている。

ところで、特公昭６０−５３０２２号公報Ｇこは抗アレ
ルギー作用、膜安定化作用、血小板凝集抑制作用を有す
るアリールピペラジンを含むピリダジノン誘導体が開示
されている。

〔問題点を解決するだめの手段〕

本発明者らは、新しい抗不安薬の開発を目的に鋭意研究
を重ねた結果、驚くべきことに、上記特許には包含され
ない特定のアリールピペラジン化合物が、ブスピロン類
に必見される部分構造を有しないにもかかわらず、セロ
トニン−ＩＡ受容体に高い親和性を有することを見出し
た。また、臨床上の抗不安効果とよく相関することが知
られている実験的コンフリクト（葛藤）モデルであるＨ
ａ　ｔｅｒ−１ｉｃｋ法（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｉａ第２１巻第１〜７頁１９７１年参照）にお
いても、強力な緩解作用を有することを見出し、本発明
を完成した。

すなわち本発明は、一般式 （式中、ｎは２．３．４を示す。） で表わされるフェニルピペラジン化合物およびその薬学
的に許容される酸付加塩に関する。

本発明において、一般弐Ｎ）の化合物は、たとえば以下
に示す方法により合成することができる。

一般式 〔式中Ｘは、ハロゲン（塩素、臭素、沃素など）または
アルコールの反応性誘導体くパラトルエンスルホニルオ
キシ、メタンスルホニルオキシなど）を示し、ｎは゛前
記と同義である。〕で表わされる化合物と４−（３−）
リフルオロメチルフェニル）ピペラジンとを反応させる
方法。

反応は適当な溶媒（メタノール、エタノール、イソプロ
ピルアルコール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアセトアミド、Ｎ、　　Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ヘンゼン、トルエン、キシレンなどから適時選
択できる）中、脱酸剤（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
、ピリジン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウムなど
）の存在下、５〜２４時間加熱還流することにより進行
する。

−左火主一 一般式 （式中、ｎは前記と同義である。） で表わされる化合物とヒドラジン水和物とを反応する方
法。

反応は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコ
ールなどのアルコール系溶媒中、１〜７時間加熱還流す
ることにより進行する。

かくして得られた一般式（１）の化合物は塩酸、臭化水
素酸、燐酸、硫酸などの無機酸類、またはフマール酸、
マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、メタンスルホン酸な
どの有機酸類から適時選択し、常法により薬学的に許容
される酸付加塩を形成することができる。

〔作用および発明の効果〕

本発明の化合物は、トリチウムラベルした８−ヒドロキ
シ−２−ジプロピルアミノテトラリン（８−ＯＨ−ＤＰ
ＡＴ）をリガンドとしたセロトニン−ＩＡ受容体結合力
を測定すると、１０−９Ｍの高い親和性を有することが
見出され、コンフリクト実験において特異的にコンフリ
クＢｌ解作用を示したことから抗不安薬として有用であ
る。

次に、一般式（１）の化合物の薬理作用を実験方法とと
もに示す。

実験例１　：　　３Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ結合試験粗
シナプス膜調製および結合試験は、Ｈａｌｌらの方法（
Ｍ、Ｄ、Ｈａｌｌ　らＪ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、第４４
巻第１６８５頁１９８５年）に従い行なった。

凍結保存したラット海鳥を４０倍量の氷冷した５０ｍＭ
トリス−塩酸塩緩衝液（ｐＨ７，４）にホモジナイズし
、５００ｇ、０℃で１０分遠心した。

さらに、上清を４０，０００ｇ、　０℃で２０分遠心し
、得られた沈査を４０倍量の上記緩衝液にホモジナイズ
し、３７℃で１０分インキュベートした。インキュベー
ション終了後、４０．０００　ｇ、０℃で２０分遠心し
、得られた沈査を４０倍量の上記緩衝液にホモジナイズ
−遠心の操作を２回繰り返すことにより洗浄した。最終
的に得られた沈査を氷冷した６０倍量の１ｍＭ塩化マン
ガンを含む５０ｍＭトリス−塩酸塩緩衝液（ｐＨ７，４
）にホモジナイズし、粗シナプス膜標本として用いた。

膜標本９００ｔｔ１４に最終濃度０．２　ｎ　Ｍになる
ように調製した’Ｈ−ＯＨ−ＤＰＡＴ溶液５０μ！およ
び試験化合物液または溶媒５０μβを加え、３７℃で１
０分反応させた。反応終了後、水冷した５０ｍＭトリス
−塩酸塩緩衝液（ｐＨ７，４）５ｍｌを加え、ただちに
ホワシトマンＣＦ／Ｂフィルターで吸引濾過し、フィル
ターを同緩衝液５ｍｌで２回洗った。フィルター上の放
射能活性は、ＡＣＢ−１１を加え液体シンチレーション
カウンターで測定した。

”Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴに対する結合力をＸｉ（Ｍ）
値で求めると、実施例１の化合物は１．１×１０−９Ｍ
であった。

Ｊ」先例」ユニ抗コンフリクト作用（Ｗａｔｅｒ−１ｉ
ｃｋ法）Ｖｏｇｅｌ　らの方法（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｉａ、第２１巻第１〜７頁１９７１年）
に準じて行なった。４日間絶水したマウスを１群１０匹
として用いた。

試験化合物１０■／ｋｇ−ｔ−腹腔内に投与して２０分
後に、−側面に給水口を備えた実験箱にいれ、−滴の飲
水を行なうのに要した時間を測定するとともに、飲水直
後に床にグリッドを介してｆｏｏｔ　５ｈｏｃｋ（１２
５ボトル、２秒間）を加えた。以後、飲水およびｆｏｏ
ｔ　５ｈｏｃｋ被暴に要した時間を３回測定し、飲水す
るまでの時間を有意に短縮する用量を求めた。

結果は第１表に求めた。

表中、数値は平均値上標準誤差を示し、＊はｐ＜０．０
５で対照群に比し統計上有意であることを意味する。

一方、特公昭６０−５３０２２号に記載された実施例３
２の化合物は何ら抗コンフリクト作用を示さなかった。

本発明の化合物を医薬として用いる場合には、それ自体
または薬理的に許容される適宜の担体、賦形剤、希釈剤
などと混合し錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロッ
プ剤、坐剤、軟膏剤、注射剤などの形態で経口的または
非経口的に投与することができる。投与量は患者の年齢
、体重、症状などにより異なるが、通常、成人−日当り
５〜５００■が適当であり、これを−日一回または数回
に分けて投与することができる。

〔実　施　例〕

次に本発明を実施例をあげて具体的に説明する。

実施例１ ６−　（４−（４−（ｐ−ｔ−ルエンスルホニルオキシ
）ブチル）フェニル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）
−ピリダジノン１２ｇ、１−（３−トリフルオロメチル
フェニル）ピペラジン１０．４　ｇおよび無水炭酸カリ
ウム６．２ｇをトルエン３００ｍ１およびＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１００ｍ１からなる混合溶媒中に加え
、５時間加熱還流する。

放冷後、大量の水を加えて生じた結晶を濾取し、水、エ
タノールにて洗浄し、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド−
水の混合溶媒から再結晶すると、粉末性結晶である６−
（４−（，１（４−（３−）リフルオロメチルフヱニル
）ピペラジン−１−イル）ブチル）フェニル）−４，５
−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン１１．５ｇが得
られる。融点１６５〜１６６℃ 実施例２ ４−オキソ−４−（４−（４−（４−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピペラジン−１−イル）ブチル）フ
ェニルコブタン酸４．６ｇとヒドラジン水和物２ｍｌと
をエタノール１００ｍ１中に加え、水浴上３時間加熱還
流する。減圧下に濃縮し、水を加えて得た結晶を濾取し
て、メタノールから再結晶すると、実施例１と同一の化
合物が得られる。

実施例３ ６−　（４−（２−クロロエチル）フェニル〕−４，５
−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン１９ｇ、１−　
（３−）リフロメチルフェニル）ピペラジン２２ｇおよ
び無水炭酸カリウム１３ｇとをトルエン３００ｎ＋１お
よびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍ１の混合溶
媒中に加え、１２時間加熱還流する。冷後、大量の水を
加え、生じた結晶を濾取し、エタノールから再結晶する
と、６−〔４−（２−（４−（３−１−リフルオロメチ
ルフェニル）ピペラジン−１−イル）エチルフェニル〕
−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）　　−ピリダジノン１
３ｇが得られる。これを２０％塩酸−エタノールにて処
理し、９０％エタノールから再結晶すると、対応の塩酸
塩が得られる。融点２４５〜２４６℃（分解） 実施例４ 実施例３における６−（４−（２−クロロエチル）フェ
ニル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
の代わりに６−　（４−（３−クロロプロピル）フェニ
ル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンを
用いると、６−Ｃ４−（３−（４−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）ピペラジン−１−イル）プロピル）フ
ェニルシー４．５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ン・塩酸塩・１／２水和物が得られる。融点２００〜２
０２℃（分解） 製剤処方例 （Ａ）実施例１の化合物１０ｎｖ、乳糖４０曙、とうも
ろこしでんぷん１２呵、タルク２■およびステアリン酸
マグネシウム１■を常法により混合し、打錠することに
より、有効成分１０■を含有する錠剤を得る。この錠剤
はさらにフィルムコート錠または糖衣錠とすることがで
きる。

（Ｂ）硬質ゼラチンカプセルに実施例１の化合物５■を
、各カプセルが有効成分５■を含有するように、常法に
より充填する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは２、３、４を示す。） で表わされるフェニルピペラジン化合物およびその薬学
   的に許容される酸付加塩。