JPH0334967A - ブタン化合物またはその塩およびその医薬用途 - Google Patents
ブタン化合物またはその塩およびその医薬用途Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野]
本発明は、抗潰瘍剤として有用な新規ブタン化合物また
はその塩およびその医薬用途に関する。
はその塩およびその医薬用途に関する。
ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティ
ン(Chem、 Pharm、 Bull、第12巻)
(11)1344〜1351ページ(1964)に
はグリニヤ試薬によるキナシリジニウムブロマイドの開
環反応によりI−(2−ピリジル)−4−フェニル−1
,3−ブタジェンが得られることが、Chem、 Ph
arm、 l1ull。
ン(Chem、 Pharm、 Bull、第12巻)
(11)1344〜1351ページ(1964)に
はグリニヤ試薬によるキナシリジニウムブロマイドの開
環反応によりI−(2−ピリジル)−4−フェニル−1
,3−ブタジェンが得られることが、Chem、 Ph
arm、 l1ull。
第13巻(4)503〜510ページ(1965)には
、フェニルマグ不シウムブロマイトによるモノメチルキ
ナヅリウムブロマイドの開環反応により、■(3−メチ
ル−2−ピリジル)−4−フェニル】、3−ブタジェン
またば1−(2−ピリジル)2−メチル−4−フェニル
−1,3−ブタジェンが得られることが、Chem、
Pharm、 Bull、、第26巻(8) 2334
〜2339ページ(197B)には、グリニヤ試薬によ
るベンゾ〔a〕−およびヘンゾ〔b〕キノリジニウムブ
ロマイドの開環反応により、2(4−フェニル−1,3
−ブタジェニル)キノリンまたは]−(4−フェニル−
1,3−ブタジェニル)イソキノリンが得られることが
、また米国特許第2427286号明細書には、2−シ
ンナミリデン−2−ピコリン、すなわち、1−(2−ピ
リジル)−4−フェニル−1,3−ブタジェンなどが殺
虫作用を有することが、さらに、ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリイー(J、 MedChem、
)第19巻(9) 1079〜1088ページ(197
8)には、モルモット補体の阻害剤の合成中間体として
1−(3−または4−ピリジル)−4−フェニル(置換
基としてジクロ1コ、ニトロ、フェニルを有することも
あるil、、3−ブタジェンが記載されている。
、フェニルマグ不シウムブロマイトによるモノメチルキ
ナヅリウムブロマイドの開環反応により、■(3−メチ
ル−2−ピリジル)−4−フェニル】、3−ブタジェン
またば1−(2−ピリジル)2−メチル−4−フェニル
−1,3−ブタジェンが得られることが、Chem、
Pharm、 Bull、、第26巻(8) 2334
〜2339ページ(197B)には、グリニヤ試薬によ
るベンゾ〔a〕−およびヘンゾ〔b〕キノリジニウムブ
ロマイドの開環反応により、2(4−フェニル−1,3
−ブタジェニル)キノリンまたは]−(4−フェニル−
1,3−ブタジェニル)イソキノリンが得られることが
、また米国特許第2427286号明細書には、2−シ
ンナミリデン−2−ピコリン、すなわち、1−(2−ピ
リジル)−4−フェニル−1,3−ブタジェンなどが殺
虫作用を有することが、さらに、ジャーナル・オブ・メ
ディシナル・ケミストリイー(J、 MedChem、
)第19巻(9) 1079〜1088ページ(197
8)には、モルモット補体の阻害剤の合成中間体として
1−(3−または4−ピリジル)−4−フェニル(置換
基としてジクロ1コ、ニトロ、フェニルを有することも
あるil、、3−ブタジェンが記載されている。
また、抗潰瘍剤としては、胃酸分泌抑制作用などを有し
、攻撃因子を滅弱させる薬剤が盛んに開発されている一
方で、近年は、細胞保護作用、胃粘膜保護作用などを有
し防禦因子を増強させる薬剤が注目され、そのような薬
剤として2”−カルボキシメトキシ−4,4′−ビス(
3−メチル2−ブテニルオキシ)カルコン〔−船名・ソ
ファルコン〕が知られている。
、攻撃因子を滅弱させる薬剤が盛んに開発されている一
方で、近年は、細胞保護作用、胃粘膜保護作用などを有
し防禦因子を増強させる薬剤が注目され、そのような薬
剤として2”−カルボキシメトキシ−4,4′−ビス(
3−メチル2−ブテニルオキシ)カルコン〔−船名・ソ
ファルコン〕が知られている。
本発明者らは、抗潰瘍剤の中でも、防禦因子を増強させ
る化合物を提供すべく鋭意研究を重ねた結果、ある種の
新規なブタン化合物がアスピリン塩酸潰瘍、エタノール
胃粘膜障害およびインドメタシン潰瘍に対する抑制作用
、さらに、15ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロ
ゲナーゼ拮抗作用を示し、強い抗潰瘍作用を有すること
を見い出して本発明を完成するに至った。
る化合物を提供すべく鋭意研究を重ねた結果、ある種の
新規なブタン化合物がアスピリン塩酸潰瘍、エタノール
胃粘膜障害およびインドメタシン潰瘍に対する抑制作用
、さらに、15ヒドロキシプロスタグランジンデヒドロ
ゲナーゼ拮抗作用を示し、強い抗潰瘍作用を有すること
を見い出して本発明を完成するに至った。
〔課題を解決するための手段)
本発明は一般式
〔式中、R1は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級ア
ルコキシまたは−N11CO(C1+2)、C0OR’
(ここでR4は水素、低級アルキル、アラルキルを
、mは0または1を示ず。)を、R2は水素、低級アル
キル、アラルキルを、R3は水素、低級アルキル、フェ
ニル、置換フェニル、アラルキル、置換アラルキルを、
He tはピリジル、置換ピリジル、N−置換ピリジニ
ウム、ピリミジニル、ジオキソピリミジニル、ヘンズイ
砧ダゾリル、置換ヘンズイξダゾリル、キノリルを、a
、b、c、dはそれぞれ水素を示すか、aとbまたはC
とdとが結合して単結合を形威し、nは0または1を示
す。〕により表わされるブタン化合物またはその塩およ
びその医薬用途に関する。
ルコキシまたは−N11CO(C1+2)、C0OR’
(ここでR4は水素、低級アルキル、アラルキルを
、mは0または1を示ず。)を、R2は水素、低級アル
キル、アラルキルを、R3は水素、低級アルキル、フェ
ニル、置換フェニル、アラルキル、置換アラルキルを、
He tはピリジル、置換ピリジル、N−置換ピリジニ
ウム、ピリミジニル、ジオキソピリミジニル、ヘンズイ
砧ダゾリル、置換ヘンズイξダゾリル、キノリルを、a
、b、c、dはそれぞれ水素を示すか、aとbまたはC
とdとが結合して単結合を形威し、nは0または1を示
す。〕により表わされるブタン化合物またはその塩およ
びその医薬用途に関する。
」二記各記号の各置換基および原子は次のように定義さ
れる。
れる。
ハロゲンとは塩素、臭素、フン素、ヨウ素を;低級アル
キルとはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、第3級ブチル、ペンチル、ヘキシル
などの炭素数1〜6個のアルキルなどを; 低級アルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第3級ブト
キシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどの炭素数1
〜6個の低級アルコキシなどを; アラルキルとはアルキル部が炭素数1〜4個のアルキル
を有するものであって、ヘンシル、■フェニルエチル、
2−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、4−フェ
ニルブチルなどヲ;置換フェニルおよび置換アラルキル
のフェニル核上の置換基とはハロゲン、水酸基、二l・
口、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルキ
ル、低級アルコキシを; ピリジルとは2−ピリジル、3−ピリジル、4ピリジル
を 置換ピリジルの置換基とは、低級アルキル、基(ここで
R5は水素、低級アルキルを、R6は水素、低級アルキ
ル、アラルキルを、lは0または1を示ず。)などを; N−7換ピリジニウムとは置換基として低級アルキルを
有するピリジニウムなどであって、例えばN−メチルピ
リミジニウム、N−エチルピリミジニウム、N−プロピ
ルピリミジニウム、N−イソプロピルビリ鋭ジニウム、
N−メチルピリミジニウム、N−イソブチルピリミジニ
ウム、N−第3級ブチルピリ実ジニウム、N−ペンチル
ビリ呉ジニウム、N−ヘキシルピリミジニウムを;ピリ
ミジニルとは2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5
−ビリ多ジニルを; ジオキソピリごジニルとは2,4−ジオキソ5−ピリご
ジニル、2,4−ジオキソ−6−ピリξジニル、2,6
−ジオキソ−4−ビリ健ジニル、2.6−シオギソー5
−ピリミジニルなどを;ヘンズイミダゾリルとは4−ヘ
ンズイくダゾリル、5−ヘンズイξダゾリルなどを; 置換ヘンズイミダゾリルの置換基とはハロゲン、水酸基
、ニトロ、アごノ、シアノ、トリフルオロメチル、低級
アルキル、低級アルコキシを;キノリルとは2−キノリ
ル、4−キノリル、8キノリルをそれぞれ示す。
キルとはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、第3級ブチル、ペンチル、ヘキシル
などの炭素数1〜6個のアルキルなどを; 低級アルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第3級ブト
キシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどの炭素数1
〜6個の低級アルコキシなどを; アラルキルとはアルキル部が炭素数1〜4個のアルキル
を有するものであって、ヘンシル、■フェニルエチル、
2−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、4−フェ
ニルブチルなどヲ;置換フェニルおよび置換アラルキル
のフェニル核上の置換基とはハロゲン、水酸基、二l・
口、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、低級アルキ
ル、低級アルコキシを; ピリジルとは2−ピリジル、3−ピリジル、4ピリジル
を 置換ピリジルの置換基とは、低級アルキル、基(ここで
R5は水素、低級アルキルを、R6は水素、低級アルキ
ル、アラルキルを、lは0または1を示ず。)などを; N−7換ピリジニウムとは置換基として低級アルキルを
有するピリジニウムなどであって、例えばN−メチルピ
リミジニウム、N−エチルピリミジニウム、N−プロピ
ルピリミジニウム、N−イソプロピルビリ鋭ジニウム、
N−メチルピリミジニウム、N−イソブチルピリミジニ
ウム、N−第3級ブチルピリ実ジニウム、N−ペンチル
ビリ呉ジニウム、N−ヘキシルピリミジニウムを;ピリ
ミジニルとは2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5
−ビリ多ジニルを; ジオキソピリごジニルとは2,4−ジオキソ5−ピリご
ジニル、2,4−ジオキソ−6−ピリξジニル、2,6
−ジオキソ−4−ビリ健ジニル、2.6−シオギソー5
−ピリミジニルなどを;ヘンズイミダゾリルとは4−ヘ
ンズイくダゾリル、5−ヘンズイξダゾリルなどを; 置換ヘンズイミダゾリルの置換基とはハロゲン、水酸基
、ニトロ、アごノ、シアノ、トリフルオロメチル、低級
アルキル、低級アルコキシを;キノリルとは2−キノリ
ル、4−キノリル、8キノリルをそれぞれ示す。
本発明の一般式(1)の化合物の塩としては、薬理学的
に許容されるもの、たとえば酸付加塩(塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸
塩、コハク酸塩、酒石酸塩、p−トルエンスルホン酸塩
などの無機酸または有機酸とのイ」加塩)、金属塩(ナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム
塩など)、第4級アンモニウム塩、アミンとの塩(トリ
エチルアミンとの塩など)、アくノ酸付加塩(リジン、
グルタくンなどとの塩)などがあげられ、また、He
tがN−置換ピリジニウムの場合、ハロゲンとの塩を形
成する。
に許容されるもの、たとえば酸付加塩(塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸
塩、コハク酸塩、酒石酸塩、p−トルエンスルホン酸塩
などの無機酸または有機酸とのイ」加塩)、金属塩(ナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム
塩など)、第4級アンモニウム塩、アミンとの塩(トリ
エチルアミンとの塩など)、アくノ酸付加塩(リジン、
グルタくンなどとの塩)などがあげられ、また、He
tがN−置換ピリジニウムの場合、ハロゲンとの塩を形
成する。
本発明によれば、−形式(1)の化合物は、たとえば次
のような方法により製造することができる。
のような方法により製造することができる。
去AヒLL
一般式
(式中、Xはハロゲンを示し、Hetは前記と同義であ
る。)により表わされるウィティッヒ(Wittig)
試薬と一般式 (式中、各記号は前記と同義である。)により表わされ
る化合物とをウィティッヒ反応に付すことによって一般
式 (式中、 各記号は前記と同義である。
る。)により表わされるウィティッヒ(Wittig)
試薬と一般式 (式中、各記号は前記と同義である。)により表わされ
る化合物とをウィティッヒ反応に付すことによって一般
式 (式中、 各記号は前記と同義である。
)
により表わされる化合物を得ることができる。
反応は通常ビストリメチルシリルアミンリチウム塩など
の存在下、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアごド
などの反応に不活性な溶媒中、好ましくは窒素気流下に
約−50°Cから室温で4〜24時間で進行する。反応
生成物〔化合物(■)〕はトランス体とシス体の混合物
であるが、再結晶を行うことにより結晶性の良い化合物
(TV)のトランス体のめ単離することができる。
の存在下、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアごド
などの反応に不活性な溶媒中、好ましくは窒素気流下に
約−50°Cから室温で4〜24時間で進行する。反応
生成物〔化合物(■)〕はトランス体とシス体の混合物
であるが、再結晶を行うことにより結晶性の良い化合物
(TV)のトランス体のめ単離することができる。
得られた化合物(IV)のトランス体をエタノールまた
はメタノール等のアルコール中、室温から50°Cで、
鉄・塩酸を用いて1〜2時間還元し、アニリン誘導体と
する。反応終了後、水酸化すトリウムを用いて中和し、
セライトを用いて濾過し、適当に処理することによって
、−形式 (式中、 各記号は前記と同義である。
はメタノール等のアルコール中、室温から50°Cで、
鉄・塩酸を用いて1〜2時間還元し、アニリン誘導体と
する。反応終了後、水酸化すトリウムを用いて中和し、
セライトを用いて濾過し、適当に処理することによって
、−形式 (式中、 各記号は前記と同義である。
)
により表わされる化合物を得る。
次に、化合物(V)をクロロホルムまたはジクロロメタ
ンなどの溶媒中で、トリエチルアミンなどの脱酸剤の存
在下、−形式 %式%() (式中、各記号は前記と同義である。)により表わされ
る化合物と室温にてI〜2時間反応させ、適当に処理す
ることによって一般式(式中、各記号は前記と同義であ
る。)により表わされる化合物を得る。
ンなどの溶媒中で、トリエチルアミンなどの脱酸剤の存
在下、−形式 %式%() (式中、各記号は前記と同義である。)により表わされ
る化合物と室温にてI〜2時間反応させ、適当に処理す
ることによって一般式(式中、各記号は前記と同義であ
る。)により表わされる化合物を得る。
原料化合物(n)は−形式
%式%()
(式中、各記号は前記と同義である。)により表わされ
る化合物とトリフェニルホスフィンをヘンゼン、トルエ
ン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの
反応に不活性な溶媒中、室温から約50’Cで8〜24
時間反応させることより、 また、原料化合物(III) は−形式 (式中、各記号は前記と同義である。)により表わされ
る化合物と一般式 %式%) (式中、各記号は前記と同義である。)により表わされ
る化合物とをアルカリ (水酸化ナトリウムなど)の水
?容液中、水冷下から80 ’Cで30分から8時間反
応させることより得られる。
る化合物とトリフェニルホスフィンをヘンゼン、トルエ
ン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの
反応に不活性な溶媒中、室温から約50’Cで8〜24
時間反応させることより、 また、原料化合物(III) は−形式 (式中、各記号は前記と同義である。)により表わされ
る化合物と一般式 %式%) (式中、各記号は前記と同義である。)により表わされ
る化合物とをアルカリ (水酸化ナトリウムなど)の水
?容液中、水冷下から80 ’Cで30分から8時間反
応させることより得られる。
3
Het−CH=CH−CI−10(X)(式中、各記号
は前記と同義である。)により表わされるα、β−不飽
和アルデヒド化合物と一般式 (式中、各記号は前記と同義である。)により表わされ
るウィティッヒ試薬を方法1と同様に処理することによ
って一般式 (式中、各記号は前記と同義である。)により表わされ
る化合物を得、さらに方法1と同様に処理することによ
って一般式 (式中、各記号は前記と同義である。)により表わされ
る化合物を得る。
は前記と同義である。)により表わされるα、β−不飽
和アルデヒド化合物と一般式 (式中、各記号は前記と同義である。)により表わされ
るウィティッヒ試薬を方法1と同様に処理することによ
って一般式 (式中、各記号は前記と同義である。)により表わされ
る化合物を得、さらに方法1と同様に処理することによ
って一般式 (式中、各記号は前記と同義である。)により表わされ
る化合物を得る。
原料化合物(X)は−形式
%式%
(式中、各記号は前記と同義である。)により表わされ
る化合物とトリフェニルホスホラニリデンアセトアルデ
ヒドとを窒素気流下、ニトロヘンゼン中、室温で24〜
48時間反応させることにより、また、原料化合物(X
I)は一般式%式%) (式中、各記号は前記と同義である。)により表わされ
る化合物とトリフェニルホスフィンをヘンゼン、トルエ
ン、テトラヒドロフラン、゛ジメチルホルムアミドなど
の反応に不活性な溶媒中、室温から約50“Cで8〜2
4時間反応さセることにより得られる。
る化合物とトリフェニルホスホラニリデンアセトアルデ
ヒドとを窒素気流下、ニトロヘンゼン中、室温で24〜
48時間反応させることにより、また、原料化合物(X
I)は一般式%式%) (式中、各記号は前記と同義である。)により表わされ
る化合物とトリフェニルホスフィンをヘンゼン、トルエ
ン、テトラヒドロフラン、゛ジメチルホルムアミドなど
の反応に不活性な溶媒中、室温から約50“Cで8〜2
4時間反応さセることにより得られる。
去丑」ヲ一
一般式
%式%()
(式中、各記号は前記と同義である。)により表わされ
る化合物と化合物(III)とを、大過剰の無水酢酸中
で10〜72時間還流させることによって、化合物(I
V)を得ることができ、以下、方法lと同様に処理する
ことによって化合物N−a)に導くことができる。
る化合物と化合物(III)とを、大過剰の無水酢酸中
で10〜72時間還流させることによって、化合物(I
V)を得ることができ、以下、方法lと同様に処理する
ことによって化合物N−a)に導くことができる。
方法4ニ
一般式(1)の化合物のうら、He tがN−置換ピリ
ジニウムである化合物は一般式 (式中、各記号は前記と同義である。)により表わされ
る化合物と一般式 %式%() (式中、RZは低級アルキルを、Yはハロゲンなどの陰
イオン残基を示す。) により表わされる化合物とを反応させることにより得ら
れる。
ジニウムである化合物は一般式 (式中、各記号は前記と同義である。)により表わされ
る化合物と一般式 %式%() (式中、RZは低級アルキルを、Yはハロゲンなどの陰
イオン残基を示す。) により表わされる化合物とを反応させることにより得ら
れる。
反応は通常無溶媒中もしくはクロロホルム、ジクロロメ
タン、ブタノールなどの反応に不活性な溶媒中、室温か
ら200°Cで数時間から数日間で進行する。
タン、ブタノールなどの反応に不活性な溶媒中、室温か
ら200°Cで数時間から数日間で進行する。
去ユ」□三
一般式(I)の化合物のうち、ブタン鎖を有する化合物
は次のようにして製造される。即ち、形式 (式中、1]e1ばHc tのうち、N−置換ビリジニ
ウム以外の基を示し、他の記号は前記と同義である。) により表わされる化合物とメタノールまたはエタノール
中、5〜lO%のパラジウム炭素などを用いた水素ガス
添加による接触還元により一般式(式中、各記号は前記
と同義である。)により表わされる化合物に導くことが
できる。
は次のようにして製造される。即ち、形式 (式中、1]e1ばHc tのうち、N−置換ビリジニ
ウム以外の基を示し、他の記号は前記と同義である。) により表わされる化合物とメタノールまたはエタノール
中、5〜lO%のパラジウム炭素などを用いた水素ガス
添加による接触還元により一般式(式中、各記号は前記
と同義である。)により表わされる化合物に導くことが
できる。
反応は室温から40°Cで3〜8時間で進行する。
五法亙±
一般式(1)の化合物のうち、He tがN−置換ビリ
ジニウム以外の基を示し、R’が水素、ハロゲン、低級
アルキル、低級アルコキシを示し、RZが水素である化
合物は、−形式(1)の化合物のうち、HetがN−置
換ビリジニウム以外の基を示し、R1が水素、ハロゲン
、低級アルキル、低級アルコキシを示し、R2が低級ア
ルキル、アラルキルである化合物を含水メタノールまた
は含水エタノール中で2〜4規定の水酸化ナトリウム水
溶液によりエステルの加水分解を行うことにより得るこ
とができる。
ジニウム以外の基を示し、R’が水素、ハロゲン、低級
アルキル、低級アルコキシを示し、RZが水素である化
合物は、−形式(1)の化合物のうち、HetがN−置
換ビリジニウム以外の基を示し、R1が水素、ハロゲン
、低級アルキル、低級アルコキシを示し、R2が低級ア
ルキル、アラルキルである化合物を含水メタノールまた
は含水エタノール中で2〜4規定の水酸化ナトリウム水
溶液によりエステルの加水分解を行うことにより得るこ
とができる。
反応は通常室温で2〜24時間で進行する。
去叛工±
一般式(1)の化合物のうち、HetがN−fi換ビピ
リジニウム以外基を示し、R1が水素、ハロゲン、低級
アルキル、低級アルコキシを示し、R2が低級アルキル
、ヘンシルである化合物は、−形式(1)の化合物のう
ら、N e tがN−置換ビリジニウム以外の基を示し
、R1が水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シを示し、R2が水素である化合物と一般式 %式%() (式中、R2″は低級アルキル、ヘンシルを、Xは前記
と同義である。) b により表わされる化合物とを炭酸カリウム、トリエチル
アミン、ピリジンなどの脱酸剤の存在下、テトラヒドロ
フラン、クロロホルム、ジメチルホルムアくド、ピリジ
ンなどの反応に不活性な溶媒中で反応させることによっ
て得ることができる。
リジニウム以外基を示し、R1が水素、ハロゲン、低級
アルキル、低級アルコキシを示し、R2が低級アルキル
、ヘンシルである化合物は、−形式(1)の化合物のう
ら、N e tがN−置換ビリジニウム以外の基を示し
、R1が水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シを示し、R2が水素である化合物と一般式 %式%() (式中、R2″は低級アルキル、ヘンシルを、Xは前記
と同義である。) b により表わされる化合物とを炭酸カリウム、トリエチル
アミン、ピリジンなどの脱酸剤の存在下、テトラヒドロ
フラン、クロロホルム、ジメチルホルムアくド、ピリジ
ンなどの反応に不活性な溶媒中で反応させることによっ
て得ることができる。
反応は室温から150°Cで数時間から数日間で進行し
、好ましくは脱酸剤兼反応溶媒としてピリジンを用いる
こともできる。
、好ましくは脱酸剤兼反応溶媒としてピリジンを用いる
こともできる。
芳10し三
式
により表わされる化合物とトリフェニルホスフィンをヘ
ンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアごドなどの反応に不活性な溶媒中、室温から約50
°Cで8〜24時間反応させることにより一般式 により表わされる化合物とし、次いで化合物(1)のR
1が水素である化合物と反応させることによって一般式 (式中、各記号は前記と同義である。)により表わされ
る化合物を得ることができる。
ンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアごドなどの反応に不活性な溶媒中、室温から約50
°Cで8〜24時間反応させることにより一般式 により表わされる化合物とし、次いで化合物(1)のR
1が水素である化合物と反応させることによって一般式 (式中、各記号は前記と同義である。)により表わされ
る化合物を得ることができる。
化合物(XXI)を再結晶してそのトランス体を単離し
、次いで方法1と同様に還元することにより一般式 (式中、各記号は前記と同義である。)により表わされ
る化合物を得、さらに化合物(Vl)を反応させること
によって一般式(+)の化合物のうち、He tが基 (式中、各記号は前記と同義である。)を示し、R2が
アルキルである化合物を得ることができる。
、次いで方法1と同様に還元することにより一般式 (式中、各記号は前記と同義である。)により表わされ
る化合物を得、さらに化合物(Vl)を反応させること
によって一般式(+)の化合物のうち、He tが基 (式中、各記号は前記と同義である。)を示し、R2が
アルキルである化合物を得ることができる。
反応は方法1の対応する反応条件に槌うことにより進行
する。
する。
このようにして得られた本発明の一般式(1)の化合物
は再結晶法、クロマト法などの常法により単離精製する
ことができる。
は再結晶法、クロマト法などの常法により単離精製する
ことができる。
本発明の一般式(1)の化合物は無機酸(塩酸、臭化水
素酸、硫酸、リン酸など)、有機酸(フマール酸、マレ
イン酸、コハク酸、酒石酸、p−+・ルエンスルホン酸
など)と常法により処理することより、前記した酸付加
塩とすることができる。
素酸、硫酸、リン酸など)、有機酸(フマール酸、マレ
イン酸、コハク酸、酒石酸、p−+・ルエンスルホン酸
など)と常法により処理することより、前記した酸付加
塩とすることができる。
また、分子内にカルボキシル基を有する場合は、金属水
酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カ
ルシウム、水酸化アルミニウムなど)水酸化アルモニウ
ム、アミン(トリエチルアξンなど)、ア壽ノ酸(リジ
ン、グルタ当ンなと)と常法により処理することにより
前記した対応する塩とすることができ、さらには、常法
にて生体内が加水分解されうるエステルとすることがで
きる。
酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カ
ルシウム、水酸化アルミニウムなど)水酸化アルモニウ
ム、アミン(トリエチルアξンなど)、ア壽ノ酸(リジ
ン、グルタ当ンなと)と常法により処理することにより
前記した対応する塩とすることができ、さらには、常法
にて生体内が加水分解されうるエステルとすることがで
きる。
そのエステルとは、たとえば、アセトキシメチル、ピバ
ロイルオキシメチル、■−アセトキシエチル、1−ピバ
ロイルオキシエチルなどのアルカノイルオキシアルキル
エステル、エトキシ力ルポニルオキシメヂル、1−エト
キシカルボニルオキシエチルなどのアルコキシカルボニ
ルオキシアルキルエステル、フタリジル、ジメトキシツ
クリジルなどのエステル、カルバモイルメチル、カルバ
モイルエチル、N−メチルカルバモイルメチル、N、N
ジメヂル力ルハモイルメチル、NN−ジエチルカルバモ
イルメチルなどのカルバモイルアルキルエステル、メト
キシメチル、メトキシエチルなどのアルコキシアルキル
エステルまたは5〜メチル−1,3〜ジオキソレン−2
−オン−4〜イルメチルエステルなどである。
ロイルオキシメチル、■−アセトキシエチル、1−ピバ
ロイルオキシエチルなどのアルカノイルオキシアルキル
エステル、エトキシ力ルポニルオキシメヂル、1−エト
キシカルボニルオキシエチルなどのアルコキシカルボニ
ルオキシアルキルエステル、フタリジル、ジメトキシツ
クリジルなどのエステル、カルバモイルメチル、カルバ
モイルエチル、N−メチルカルバモイルメチル、N、N
ジメヂル力ルハモイルメチル、NN−ジエチルカルバモ
イルメチルなどのカルバモイルアルキルエステル、メト
キシメチル、メトキシエチルなどのアルコキシアルキル
エステルまたは5〜メチル−1,3〜ジオキソレン−2
−オン−4〜イルメチルエステルなどである。
本発明の一般式(1)の化合物またはその塩は水和物ま
たは溶媒和物としても存在し得、本発明はそれらを包含
するものである。
たは溶媒和物としても存在し得、本発明はそれらを包含
するものである。
本発明の一般式(1)の化合物におけるシス体、U
トランス体の幾何異性体、また、不斉炭素に基づく光学
異性体および立体異性体ならびにそれらの混合物は本発
明にすべて包含されるものである。
異性体および立体異性体ならびにそれらの混合物は本発
明にすべて包含されるものである。
本発明化合物中、前記のような異性体が存在する場合に
は、通常それらの混合物として得られるが、これらの混
合物は常法により幾何異性体、光学異性体および立体異
性体に分割することができる。また、これらの各異性体
は対応する各出発化合物を使用することによっても製造
することができ、個々の異性体は分別再結晶またはクロ
マI・グラフィーによって精製できる。
は、通常それらの混合物として得られるが、これらの混
合物は常法により幾何異性体、光学異性体および立体異
性体に分割することができる。また、これらの各異性体
は対応する各出発化合物を使用することによっても製造
することができ、個々の異性体は分別再結晶またはクロ
マI・グラフィーによって精製できる。
本発明の化合物の強力な抗潰瘍作用を以下の薬理実験例
により詳述する。なお、本発明の実施例中、対照薬とし
て、2”−カルボキシメトキシ−44′−ビス(3−メ
チル−2−ブテニルオキシ)カルコン(−11m名:ソ
ファルコン)を用いた。
により詳述する。なお、本発明の実施例中、対照薬とし
て、2”−カルボキシメトキシ−44′−ビス(3−メ
チル−2−ブテニルオキシ)カルコン(−11m名:ソ
ファルコン)を用いた。
実験例1;アスピリン−塩酸潰瘍に対する作用雄性ライ
スクー(囚1star)系ラッI〜 (体重160〜2
30g)を約20時量線食して用いた。ラノトに0.3
規定塩酸を含む0.5%メチルセルロース溶液に懸濁し
たアスピリン1o Omg/kgを経口投与した。4時
間後に胃を摘出して発生した障害面積を測定して、その
総和の平方根を潰瘍指数とした。被験液はアスピリン−
塩酸投与の30分前に経口投与した。また、コントロー
ルとして被験液に代えて0.5%メチルセルロース溶液
を用いた。
スクー(囚1star)系ラッI〜 (体重160〜2
30g)を約20時量線食して用いた。ラノトに0.3
規定塩酸を含む0.5%メチルセルロース溶液に懸濁し
たアスピリン1o Omg/kgを経口投与した。4時
間後に胃を摘出して発生した障害面積を測定して、その
総和の平方根を潰瘍指数とした。被験液はアスピリン−
塩酸投与の30分前に経口投与した。また、コントロー
ルとして被験液に代えて0.5%メチルセルロース溶液
を用いた。
本試験の結果を第1表に示す。
3
実験例2:エタノール胃粘膜障害に対する作用雄性ウィ
スター(Wistar)系ラット (体重170〜25
0g)を約48時量線食、20時間絶水して用いた。ラ
ットに100%エタノール(5成/kg)を経口投与し
た。1時間後に胃を摘出して発生した障害面積を測定し
、その総和の平方根を潰瘍指数とした。被験液はエタノ
ール投与の30分前に経口投与した。また、コントロー
ルとして被験液に代えて0.5%メチルセルロース溶液
を用いた。本試験の結果を第2表に示す。
スター(Wistar)系ラット (体重170〜25
0g)を約48時量線食、20時間絶水して用いた。ラ
ットに100%エタノール(5成/kg)を経口投与し
た。1時間後に胃を摘出して発生した障害面積を測定し
、その総和の平方根を潰瘍指数とした。被験液はエタノ
ール投与の30分前に経口投与した。また、コントロー
ルとして被験液に代えて0.5%メチルセルロース溶液
を用いた。本試験の結果を第2表に示す。
実験例3:インドメタシン潰瘍に対する作用雄性トンリ
ュー(Donryu)系ラット (体重170〜220
g)を約20時量線食して用いた。ラットにインドメタ
シン20mg/kgを皮下投与した。
ュー(Donryu)系ラット (体重170〜220
g)を約20時量線食して用いた。ラットにインドメタ
シン20mg/kgを皮下投与した。
6時間後に胃を摘出して発生した障害の長さを測定し、
その総和の平方根を潰瘍指数とした。被験液はインドメ
タシン潰瘍の30分前に経口投与した。
その総和の平方根を潰瘍指数とした。被験液はインドメ
タシン潰瘍の30分前に経口投与した。
また、コントロールとして被験液に代えて0.5%メチ
ルセルロース溶液を用いた。本試験の結果を第3表に示
す。
ルセルロース溶液を用いた。本試験の結果を第3表に示
す。
7
実験例4:急性毒性
本発明の化合物: 2− ((E、E) −4−(4メ
トキサリルアミノフエニル)−1,3−ブタジェニルコ
ピリジン・塩酸塩・×水和物を雄性マウス群に静脈内に
30.100.300 rng/kg投与したが、5日
目で死亡例はなく、また100.300.1000■/
kgを経口投与しても5日目で死亡例は認められなかっ
た。また、本発明のその他の化合物においても同様に低
毒性であった。
トキサリルアミノフエニル)−1,3−ブタジェニルコ
ピリジン・塩酸塩・×水和物を雄性マウス群に静脈内に
30.100.300 rng/kg投与したが、5日
目で死亡例はなく、また100.300.1000■/
kgを経口投与しても5日目で死亡例は認められなかっ
た。また、本発明のその他の化合物においても同様に低
毒性であった。
以上の実施例および各種薬理実験から明らかなように、
本発明の化合物またはその塩は、アスピリン−塩酸潰瘍
、エタノール胃粘膜障害、インドメタシン潰瘍、水浸拘
束ストレス潰瘍などの潰瘍モデルにおいて、顕著な抗潰
瘍作用を有し、また、最近抗潰瘍作用の一作用機作と考
えられている15ヒドロキシプロスタグランジンデヒド
ロゲナーゼ拮抗作用〔ヨーロピアン・ジャーナル・オブ
・ファーマコロジイー (European Jour
nal of Pharmacology) +第12
5巻、第185頁、1986年〕を示し、強い防禦型の
抗潰瘍作用を有することから、抗消化性潰瘍剤の有効成
分として胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎などの症状の治療
、処置に使用することができる。
本発明の化合物またはその塩は、アスピリン−塩酸潰瘍
、エタノール胃粘膜障害、インドメタシン潰瘍、水浸拘
束ストレス潰瘍などの潰瘍モデルにおいて、顕著な抗潰
瘍作用を有し、また、最近抗潰瘍作用の一作用機作と考
えられている15ヒドロキシプロスタグランジンデヒド
ロゲナーゼ拮抗作用〔ヨーロピアン・ジャーナル・オブ
・ファーマコロジイー (European Jour
nal of Pharmacology) +第12
5巻、第185頁、1986年〕を示し、強い防禦型の
抗潰瘍作用を有することから、抗消化性潰瘍剤の有効成
分として胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎などの症状の治療
、処置に使用することができる。
本発明の一般式(1)の化合物またはその塩を医薬とし
て用いる場合、通常生理学的に許容されうる担体、賦形
剤、希釈剤などと混合して錠剤、カプセル剤、散剤、注
射剤などの剤型で患者に安全に投与されうる。その投与
量は患者の症状、体重などによって変わりうるが、通常
成人1日当たり経口投与で1〜500 mg程度である
。
て用いる場合、通常生理学的に許容されうる担体、賦形
剤、希釈剤などと混合して錠剤、カプセル剤、散剤、注
射剤などの剤型で患者に安全に投与されうる。その投与
量は患者の症状、体重などによって変わりうるが、通常
成人1日当たり経口投与で1〜500 mg程度である
。
以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本
発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
実施例1
(1)2−クロロメチルビリジンの塩酸塩とトリフェニ
ルホスフィンより調製したウィナ・ンイヒ(Witti
g)試薬44gをテトラヒドロフラン160m1lに懸
濁させ、−50〜−30°Cに冷却する。この懸濁液中
にリチウムビストリメチルシリルア宅1川、0モル、テ
トラヒドロフラン溶液206 mQを約1.5時間かけ
てゆっくりと滴下する。この間上記温度に保ちながら撹
拌する。その後反応温度を室温まであげて、さらに1時
間撹拌する。この反応液にp−二トロシンナムアルデヒ
ド20gを加え、室温にて5時間撹拌する。以上の操作
は窒素気流中にて行う。反応終了後、不溶物を濾去し、
濾液を減圧で濃縮する。残香をメタノール−アセトンの
混合溶媒に溶かし、これに塩酸−エタノールを加えて析
出する結晶を濾取し、アセトンで充分洗浄すると、橙黄
色の粉末状結晶約23gが得られる。得られた結晶をメ
タノール−アセトンから再結晶すると、2− C(E、
E)−4−(4ニトロフェニルkl、3−ブタジェニル
コピリジン・塩酸塩(E体)13.9gと2− [:
(Z、E)4−(4−ニトロフェニル)−1,3−ブタ
ジェニル]ピリジン・塩酸塩(2体)4.8gが得られ
る。
ルホスフィンより調製したウィナ・ンイヒ(Witti
g)試薬44gをテトラヒドロフラン160m1lに懸
濁させ、−50〜−30°Cに冷却する。この懸濁液中
にリチウムビストリメチルシリルア宅1川、0モル、テ
トラヒドロフラン溶液206 mQを約1.5時間かけ
てゆっくりと滴下する。この間上記温度に保ちながら撹
拌する。その後反応温度を室温まであげて、さらに1時
間撹拌する。この反応液にp−二トロシンナムアルデヒ
ド20gを加え、室温にて5時間撹拌する。以上の操作
は窒素気流中にて行う。反応終了後、不溶物を濾去し、
濾液を減圧で濃縮する。残香をメタノール−アセトンの
混合溶媒に溶かし、これに塩酸−エタノールを加えて析
出する結晶を濾取し、アセトンで充分洗浄すると、橙黄
色の粉末状結晶約23gが得られる。得られた結晶をメ
タノール−アセトンから再結晶すると、2− C(E、
E)−4−(4ニトロフェニルkl、3−ブタジェニル
コピリジン・塩酸塩(E体)13.9gと2− [:
(Z、E)4−(4−ニトロフェニル)−1,3−ブタ
ジェニル]ピリジン・塩酸塩(2体)4.8gが得られ
る。
(2) (+)で得られたE体化合物13.9gと鉄
粉10.2gをエタノール150 mflに懸濁させ、
室温で攪拌1 しながら4規定塩酸51dを約40分で滴下する。
粉10.2gをエタノール150 mflに懸濁させ、
室温で攪拌1 しながら4規定塩酸51dを約40分で滴下する。
滴下後、さらに1時間攪拌し、次いでこの反応液に40
%水酸化ナトリウム溶液50成を加える。
%水酸化ナトリウム溶液50成を加える。
残った水溶液にクロロホルムを加えて抽出する。
クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に
クロロホルムを除去する。残香にイソプロピルエーテル
を加えて減圧下に濾取すると、橙薫色の粉末の2− (
(E、E)−4−(4−アミノフェニル)−1,3−ブ
タジェニル)ピリジン8.6gが得られる。融点152
〜155°C(3) (2)で得られた化合物8.6
gをジクロロメクン120mQに溶かし、これにトリエ
チルアミン9.8社を加える。この溶液にをエチルオギ
ザリルクロリド8 mRをジクロロメタン8 dに溶か
したものを約45分間で室温にて攪拌しながら滴下する
。さらに30分間室温で攪拌し、その後反応液に水を加
えて抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去すると淡黄褐色粉末が得られる。この粉末
をアセトンに溶かし、塩酸−イソプロビルアルコールで
処理することにより、橙黄2 色結晶性粉末のl−C(E、E)−4−(4−ニドキシ
リルアミノフェニル)−1,3−ブタジェニルコピリジ
ン・塩酸塩10.8 gが得られる。融点187〜18
9°C(分解) 実施例2 実施例1(I)で得られたl−((Z、 E) −4(
4−ニトロフェニル)−1,3−ブタジェニルコピリジ
ン・塩酸塩4.8gを実施例1(2)、(3)と同様に
反応、処理することにより、黄橙色結晶性粉末の2−
((Z、E)−4−(4−エトキサリルアくノフェニル
)−1,,3−ブタジェニルコピリジン・塩酸塩2.7
gが得られる。融点174〜175“C(分解) 以下、実施例1.2と同様の方法を用いることによって
以下の化合物を得ることができる。
クロロホルムを除去する。残香にイソプロピルエーテル
を加えて減圧下に濾取すると、橙薫色の粉末の2− (
(E、E)−4−(4−アミノフェニル)−1,3−ブ
タジェニル)ピリジン8.6gが得られる。融点152
〜155°C(3) (2)で得られた化合物8.6
gをジクロロメクン120mQに溶かし、これにトリエ
チルアミン9.8社を加える。この溶液にをエチルオギ
ザリルクロリド8 mRをジクロロメタン8 dに溶か
したものを約45分間で室温にて攪拌しながら滴下する
。さらに30分間室温で攪拌し、その後反応液に水を加
えて抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去すると淡黄褐色粉末が得られる。この粉末
をアセトンに溶かし、塩酸−イソプロビルアルコールで
処理することにより、橙黄2 色結晶性粉末のl−C(E、E)−4−(4−ニドキシ
リルアミノフェニル)−1,3−ブタジェニルコピリジ
ン・塩酸塩10.8 gが得られる。融点187〜18
9°C(分解) 実施例2 実施例1(I)で得られたl−((Z、 E) −4(
4−ニトロフェニル)−1,3−ブタジェニルコピリジ
ン・塩酸塩4.8gを実施例1(2)、(3)と同様に
反応、処理することにより、黄橙色結晶性粉末の2−
((Z、E)−4−(4−エトキサリルアくノフェニル
)−1,,3−ブタジェニルコピリジン・塩酸塩2.7
gが得られる。融点174〜175“C(分解) 以下、実施例1.2と同様の方法を用いることによって
以下の化合物を得ることができる。
* 2−C(E E)−4−(2−エトキザリルア
ごノフェニル)−1,3−ブタジェニルコピリジン・塩
酸塩、融点189〜190°C(分解)* 4−C(
E、E)−4−(2−エトキザリルアミノフェニル)−
1,,3−ブタジェニル]ピリジン・塩酸塩、融点18
9〜190’C(分解)* 4− C(E、 E)
−4−(3−エトキザリルアミノフェニル)−3−メチ
ル−1,3−ブタジェニルコピリジン・塩酸塩・ス水和
物、融点182〜185°C(分解) * 2−((E、E)−1−(3−エトキサリルアご
ノフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニルコピ
リジン 塩酸塩、融点164〜166’C(分解) * 4−[(E、E)−4−(4−工トキサリルアミ
ノフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニル]ピ
リジン・塩酸塩・A水和物、融点208〜209°C(
分解) * 2−((E、E)−4−(4−工トキサリルアミ
ノフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニルコピ
リジン・塩酸塩、融点187〜18B’C(分解) * 2−((E、E)i−(4−工トキシカルボニル
アセチルアξノフェニル)−3−メチル】、3−ブタジ
ェニルコピリジン・塩酸塩、融点187〜189°C(
分解) * 4−[:(E、E)−1−(3−エトキサリルア
箋ノー4−メトキシフェニル)−3−メチル1.3−ブ
タジェニルコピリジン・塩酸塩・1水和物、融点183
〜185°C(分解)* 2〜((E、E)−4−(4
−エトキサリルア宅ノー3−メトキシフェニル)−3−
メチル1.3−ブタジェニルコピリジン・塩酸塩・41
5水和物、融点180〜182°C(分解)* 4−
[(E、E)−4−(3−エトキシカルボニルアセチル
アご)−4−メトキシフェニル)3−メチル−1,3−
ブタジェニル]ピリジン塩酸塩、融点174〜l”17
°C(分解)* 2− C(E、E)−4−(3−エ
トキャリルアミノ−4−メトキシフェニル)−3−メチ
ル−1,3−ブタジェニルコピリジン・塩酸塩、融点1
99〜200°C(分解) * 2−((E E)−4−(4−エトキシカルボ
ニルアセチルアミノ−3−メトキシフェニル)3−メチ
ル−1,3−ブタジェニルコピリジン・5 塩酸塩、融点185〜186°C(分解)* 2−
C(E、E)−4−(3−エトキザリルアミノフェニル
)−3−メチル−1,3−ブタジェニル]キノリン・塩
酸塩・2水和物、融点207〜209°C(分解) * 2− C(E、E)−4−(3−工トキシカルボ
ニルアセチルア実ノフェニル)−3−メチル1.3−ブ
タジェニル〕キノリン・塩酸塩・3/4水和物、融点1
35〜138°C(分解)* 2− ((E、E)−
/I−(4−工トキナリルアミノフェニル)−3−メチ
ル−1,3−ブタジェニル〕キノリン・塩酸塩・%水和
物、融点214〜216°C(分解) * 4−((E、E)−1−(4−クロロ−3エトキ
サリルアごノフェニル)−3−メチル−13−ブタジェ
ニルコピリジン・塩酸塩・2/3水和物、融点177〜
179°C(分解) * 2− 〔(E、E) −4−(4−クロロ−3エ
トキサリルアごノフェニル)−3−メチル−1゜3−ブ
タジェニルコピリジン・塩酸塩・1水和物、6 融点169〜172°C(分解) * 、l((E、E)−4−(2−クロロ−5エトキ
サリルアミノフエニル)〜3−メチルー13−ブタジェ
ニル〕ピリジン、融点197〜199°C* 4−[
(E、E)−4−(2−クロロ−5エトキシカルボニル
アセチルアミノフエニル)3−メチル−1,3−ブタジ
ェニルコピリジン、融点155〜158“C * 2−[(E、E)−4−(2−クロロ−5エトキ
サリルア案ノフエニル)−3−メチル−1゜3−ブタジ
ェニルコピリジン・塩酸塩、融点207〜209°C(
分解) * 2〜((E、E)−4−(3−工I・キシカルボニ
ルアセチルアミノ−4−メトキシフェニル)−3−メチ
ル−1,3−ブタジェニルコピリジン・塩酸塩・1水和
物、融点125〜128°C(分解) * 4−((E、E)−4−(3−エトキサリルアミ
ノフェニル)−1,3−ブタジェニルコピリジン・塩酸
塩・%水和物、融点182〜184”C(分解) * 4− [(E、E)−4−(4−エトキサリルア
ξノフェニル)−1,3−ブタジェニル)ピリジン・塩
酸塩・A水和物、融点238〜240°C(分解) * 2− [(E、E) −4−(3−工トキサリル
ア2ノフェニル)−1,3−ブタジェニルコピリジン・
塩酸塩・2/3水和物、融点154〜155’C(分解
) * 1−((E、E)−4−(4−メトキサリルアξ
ノフェニル)−1,,3−フ゛タジコニニル〕ピリジン
・塩酸塩・2水和物、融点189〜191 ’C(分解
) * 2− [: (E、E)−4−(4−エトキシカ
ルボニルアセチルアミノフェニル)−1,3−ブタジェ
ニルコピリジン・塩酸塩、融点215〜218’c (
分解) * 2− ((E、 E) −4−(4−エトキサリ
ルアミノフェニル)−1,3−ブタジェニルコピリジン
、融点173〜175°C * 2−((E、E)−3−エチル−4−(4エトキ
サリルアごノフェニル)−1,3−ブタジェニルコピリ
ジン・塩酸塩・2/3水和物、融点187〜190’C
(分解) * 2−((E、E)−4−(4−工トキサリルアご
ノフェニル)−3−フェニル−1,3−ブタジェニルコ
ピリジン・塩酸塩、融点206〜209’C(分解) * 2−f:(E、E)−,1(4−メトキサリルア
鋭ノフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニルコ
ピリジン・塩酸塩・1/3水和物、融点184〜186
゛C(分解) * 2−((E、E)−4−(4−エトキサリルア旦
ノフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニルコピ
リジン、融点142〜145“C* 2−CCE、E
>−4−<4−エトキサリルアミノフェニル)−3−プ
ロピル−1,3−ブタジェニルコピリジン * 2−C(E、E)−3−ブチル−4−(4工i・
キザリルア美ノフェニル)−1,3−ブタジ9 エニル〕ピリジン・塩酸塩・1/3水和物、融点155
〜158’C(分解) * 2− [(E、E)−3−ヘンシル−4−(4工
トキザリルアミノフェニル)−1,3−ブタジェニル)
ピリジン 実施例3 (1)m−二トロヘンジルクロリドとトリフェニルホス
フィンより調製したウィテツイヒ試薬9gをテトラヒド
ロフラン20成に懸濁させ、−50〜−30°Cに冷却
する。この懸S液中にリチウムビストリメチルシリルア
ミド10モル、テ1−ラヒドロフラン溶液20mftを
約1時間か←ノでゆっくりと滴下する。この間上記温度
に保ちながら撹拌する。その後、反応温度を室温まであ
げてさらに30分間撹拌する。この反応液にピリジン−
3−アルデヒドとトリフェニルボスホラニリデンアセト
アルデヒドより調製した3−(3−ピリジル)−アクリ
ルアルデヒド2.8gを加えて室温にて4時間撹拌する
。以上の操作は窒素気流中で行う。反応終了後、実施例
1 (11と同様に反応、処理すること0 により、黄色結晶の3−C(E、 E) −1−(3
ニトロフエニル)−1,3−ブタジェニルコピリジン・
塩酸塩2,3gが得られる。
ごノフェニル)−1,3−ブタジェニルコピリジン・塩
酸塩、融点189〜190°C(分解)* 4−C(
E、E)−4−(2−エトキザリルアミノフェニル)−
1,,3−ブタジェニル]ピリジン・塩酸塩、融点18
9〜190’C(分解)* 4− C(E、 E)
−4−(3−エトキザリルアミノフェニル)−3−メチ
ル−1,3−ブタジェニルコピリジン・塩酸塩・ス水和
物、融点182〜185°C(分解) * 2−((E、E)−1−(3−エトキサリルアご
ノフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニルコピ
リジン 塩酸塩、融点164〜166’C(分解) * 4−[(E、E)−4−(4−工トキサリルアミ
ノフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニル]ピ
リジン・塩酸塩・A水和物、融点208〜209°C(
分解) * 2−((E、E)−4−(4−工トキサリルアミ
ノフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニルコピ
リジン・塩酸塩、融点187〜18B’C(分解) * 2−((E、E)i−(4−工トキシカルボニル
アセチルアξノフェニル)−3−メチル】、3−ブタジ
ェニルコピリジン・塩酸塩、融点187〜189°C(
分解) * 4−[:(E、E)−1−(3−エトキサリルア
箋ノー4−メトキシフェニル)−3−メチル1.3−ブ
タジェニルコピリジン・塩酸塩・1水和物、融点183
〜185°C(分解)* 2〜((E、E)−4−(4
−エトキサリルア宅ノー3−メトキシフェニル)−3−
メチル1.3−ブタジェニルコピリジン・塩酸塩・41
5水和物、融点180〜182°C(分解)* 4−
[(E、E)−4−(3−エトキシカルボニルアセチル
アご)−4−メトキシフェニル)3−メチル−1,3−
ブタジェニル]ピリジン塩酸塩、融点174〜l”17
°C(分解)* 2− C(E、E)−4−(3−エ
トキャリルアミノ−4−メトキシフェニル)−3−メチ
ル−1,3−ブタジェニルコピリジン・塩酸塩、融点1
99〜200°C(分解) * 2−((E E)−4−(4−エトキシカルボ
ニルアセチルアミノ−3−メトキシフェニル)3−メチ
ル−1,3−ブタジェニルコピリジン・5 塩酸塩、融点185〜186°C(分解)* 2−
C(E、E)−4−(3−エトキザリルアミノフェニル
)−3−メチル−1,3−ブタジェニル]キノリン・塩
酸塩・2水和物、融点207〜209°C(分解) * 2− C(E、E)−4−(3−工トキシカルボ
ニルアセチルア実ノフェニル)−3−メチル1.3−ブ
タジェニル〕キノリン・塩酸塩・3/4水和物、融点1
35〜138°C(分解)* 2− ((E、E)−
/I−(4−工トキナリルアミノフェニル)−3−メチ
ル−1,3−ブタジェニル〕キノリン・塩酸塩・%水和
物、融点214〜216°C(分解) * 4−((E、E)−1−(4−クロロ−3エトキ
サリルアごノフェニル)−3−メチル−13−ブタジェ
ニルコピリジン・塩酸塩・2/3水和物、融点177〜
179°C(分解) * 2− 〔(E、E) −4−(4−クロロ−3エ
トキサリルアごノフェニル)−3−メチル−1゜3−ブ
タジェニルコピリジン・塩酸塩・1水和物、6 融点169〜172°C(分解) * 、l((E、E)−4−(2−クロロ−5エトキ
サリルアミノフエニル)〜3−メチルー13−ブタジェ
ニル〕ピリジン、融点197〜199°C* 4−[
(E、E)−4−(2−クロロ−5エトキシカルボニル
アセチルアミノフエニル)3−メチル−1,3−ブタジ
ェニルコピリジン、融点155〜158“C * 2−[(E、E)−4−(2−クロロ−5エトキ
サリルア案ノフエニル)−3−メチル−1゜3−ブタジ
ェニルコピリジン・塩酸塩、融点207〜209°C(
分解) * 2〜((E、E)−4−(3−工I・キシカルボニ
ルアセチルアミノ−4−メトキシフェニル)−3−メチ
ル−1,3−ブタジェニルコピリジン・塩酸塩・1水和
物、融点125〜128°C(分解) * 4−((E、E)−4−(3−エトキサリルアミ
ノフェニル)−1,3−ブタジェニルコピリジン・塩酸
塩・%水和物、融点182〜184”C(分解) * 4− [(E、E)−4−(4−エトキサリルア
ξノフェニル)−1,3−ブタジェニル)ピリジン・塩
酸塩・A水和物、融点238〜240°C(分解) * 2− [(E、E) −4−(3−工トキサリル
ア2ノフェニル)−1,3−ブタジェニルコピリジン・
塩酸塩・2/3水和物、融点154〜155’C(分解
) * 1−((E、E)−4−(4−メトキサリルアξ
ノフェニル)−1,,3−フ゛タジコニニル〕ピリジン
・塩酸塩・2水和物、融点189〜191 ’C(分解
) * 2− [: (E、E)−4−(4−エトキシカ
ルボニルアセチルアミノフェニル)−1,3−ブタジェ
ニルコピリジン・塩酸塩、融点215〜218’c (
分解) * 2− ((E、 E) −4−(4−エトキサリ
ルアミノフェニル)−1,3−ブタジェニルコピリジン
、融点173〜175°C * 2−((E、E)−3−エチル−4−(4エトキ
サリルアごノフェニル)−1,3−ブタジェニルコピリ
ジン・塩酸塩・2/3水和物、融点187〜190’C
(分解) * 2−((E、E)−4−(4−工トキサリルアご
ノフェニル)−3−フェニル−1,3−ブタジェニルコ
ピリジン・塩酸塩、融点206〜209’C(分解) * 2−f:(E、E)−,1(4−メトキサリルア
鋭ノフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニルコ
ピリジン・塩酸塩・1/3水和物、融点184〜186
゛C(分解) * 2−((E、E)−4−(4−エトキサリルア旦
ノフェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニルコピ
リジン、融点142〜145“C* 2−CCE、E
>−4−<4−エトキサリルアミノフェニル)−3−プ
ロピル−1,3−ブタジェニルコピリジン * 2−C(E、E)−3−ブチル−4−(4工i・
キザリルア美ノフェニル)−1,3−ブタジ9 エニル〕ピリジン・塩酸塩・1/3水和物、融点155
〜158’C(分解) * 2− [(E、E)−3−ヘンシル−4−(4工
トキザリルアミノフェニル)−1,3−ブタジェニル)
ピリジン 実施例3 (1)m−二トロヘンジルクロリドとトリフェニルホス
フィンより調製したウィテツイヒ試薬9gをテトラヒド
ロフラン20成に懸濁させ、−50〜−30°Cに冷却
する。この懸S液中にリチウムビストリメチルシリルア
ミド10モル、テ1−ラヒドロフラン溶液20mftを
約1時間か←ノでゆっくりと滴下する。この間上記温度
に保ちながら撹拌する。その後、反応温度を室温まであ
げてさらに30分間撹拌する。この反応液にピリジン−
3−アルデヒドとトリフェニルボスホラニリデンアセト
アルデヒドより調製した3−(3−ピリジル)−アクリ
ルアルデヒド2.8gを加えて室温にて4時間撹拌する
。以上の操作は窒素気流中で行う。反応終了後、実施例
1 (11と同様に反応、処理すること0 により、黄色結晶の3−C(E、 E) −1−(3
ニトロフエニル)−1,3−ブタジェニルコピリジン・
塩酸塩2,3gが得られる。
(2) (1)で得られた化合物を実施例1(2)と
同様に鉄粉1.8gおよび4規定塩酸9成で還元後、4
0%水酸化ナトリウムで処理すると、黄土色粉末の1−
((E、E)−4−(3−アミノフェニル)1.3−
ブタジェニル〕ピリジン1,3gが得られる。
同様に鉄粉1.8gおよび4規定塩酸9成で還元後、4
0%水酸化ナトリウムで処理すると、黄土色粉末の1−
((E、E)−4−(3−アミノフェニル)1.3−
ブタジェニル〕ピリジン1,3gが得られる。
(3) (2)で得られた化合物をエチルオギザリル
クロリド1.5 mlとトリエチルアミン2.8 mf
lを用いて実施例1(3)と同様に反応、処理すること
により黄土色粉末1.2gが得られる。この粉末をさら
にメタノール−アセトンより再結晶すると黄土色結晶性
粉末の3− [(E、E)−4−(3−エトキサリルア
ミノフェニル)−1,,3−ブタジェニルコピリジン・
塩酸塩・ス水和物0.9gが得られる。融点190〜1
91°C(分解) 以下、実施例3と同様の方法を用いることによって以下
の化合物を得ることができる。
クロリド1.5 mlとトリエチルアミン2.8 mf
lを用いて実施例1(3)と同様に反応、処理すること
により黄土色粉末1.2gが得られる。この粉末をさら
にメタノール−アセトンより再結晶すると黄土色結晶性
粉末の3− [(E、E)−4−(3−エトキサリルア
ミノフェニル)−1,,3−ブタジェニルコピリジン・
塩酸塩・ス水和物0.9gが得られる。融点190〜1
91°C(分解) 以下、実施例3と同様の方法を用いることによって以下
の化合物を得ることができる。
* /l−〔(E、E)−4−(3,5−ジエトキサ
リルアξノフェニルi1.3−ブタジェニルコピリジン
・塩酸塩・1水和物、融点191〜193’c (分解
) * 11(E、E)−4−(3,5−ジェトキシカル
ボニルアセチルアミノフェニル)−1,,3ブタジエニ
ル〕ピリジン・塩酸塩・1水和物、融点90〜95“C
(分解) * 3−[(E、E) 4 (4−エトキヅ
リルアミノフェニルk1.,3−ブタジェニル]ピリジ
ン・塩酸塩、融点197〜198°C(分解)* 2
− C(E、E)−4−(4−エトキ4ノリルアミノフ
ェニル)−L3−ブタジェニルツー6メチルピリジン・
塩酸塩・ス水和物、融点193〜194°C(分解) * 2− [(E、 E) −4(3−エトキサリル
ア旦ノフェニル)−1,3−ブタジェニルゴー6メヂル
ピリジン・塩酸塩・2水和物、融点152〜155°C
(分解) 実施例4 (1)4−メヂルピリξジン5gとα−メチル4−二1
−ロシンナムアルデヒド10.1 gを無水酢酸9 m
lに溶かし、72時間還流する。反応終了後、水を加え
て析出する淡褐色粉末を濾取する。この淡褐色粉末をシ
リカゲル約300g、展開溶媒クロロホルムにて精製し
、得られた黄土色粉末をメタノール−イソプロピルエー
テルより再結晶すると、黄土色結晶性粉末として4−〔
(E、E)3−メチル−4−(4−ニトロフェニル)−
13−ブタジェニル]ピリミジン4.5gが得られる。
リルアξノフェニルi1.3−ブタジェニルコピリジン
・塩酸塩・1水和物、融点191〜193’c (分解
) * 11(E、E)−4−(3,5−ジェトキシカル
ボニルアセチルアミノフェニル)−1,,3ブタジエニ
ル〕ピリジン・塩酸塩・1水和物、融点90〜95“C
(分解) * 3−[(E、E) 4 (4−エトキヅ
リルアミノフェニルk1.,3−ブタジェニル]ピリジ
ン・塩酸塩、融点197〜198°C(分解)* 2
− C(E、E)−4−(4−エトキ4ノリルアミノフ
ェニル)−L3−ブタジェニルツー6メチルピリジン・
塩酸塩・ス水和物、融点193〜194°C(分解) * 2− [(E、 E) −4(3−エトキサリル
ア旦ノフェニル)−1,3−ブタジェニルゴー6メヂル
ピリジン・塩酸塩・2水和物、融点152〜155°C
(分解) 実施例4 (1)4−メヂルピリξジン5gとα−メチル4−二1
−ロシンナムアルデヒド10.1 gを無水酢酸9 m
lに溶かし、72時間還流する。反応終了後、水を加え
て析出する淡褐色粉末を濾取する。この淡褐色粉末をシ
リカゲル約300g、展開溶媒クロロホルムにて精製し
、得られた黄土色粉末をメタノール−イソプロピルエー
テルより再結晶すると、黄土色結晶性粉末として4−〔
(E、E)3−メチル−4−(4−ニトロフェニル)−
13−ブタジェニル]ピリミジン4.5gが得られる。
融点160〜163°C
(2) (1)で得られた化合物を実施例1(2)と
同様に鉄粉と塩酸にて還元し、次いで水酸化ナトリウム
で処理することにより、黄土色粉末の4−((EE)−
3−メチル−4−(4−アミノフェニル)1.3−ブタ
ジェニル〕ピリ呉ジン2.8gが得られる。
同様に鉄粉と塩酸にて還元し、次いで水酸化ナトリウム
で処理することにより、黄土色粉末の4−((EE)−
3−メチル−4−(4−アミノフェニル)1.3−ブタ
ジェニル〕ピリ呉ジン2.8gが得られる。
(3) (2)で得られた化合物をエチルオギザリル
クロリドおよびトリエチルアミンを用いて実施例1(3
)と同様に反応、処理することにより、赤褐色結晶とし
てl−((E、E)−4−(4−工トキザリルア旦ノフ
ェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニル〕ピリξ
ジン・塩酸塩1.9gが得られる。融点190〜192
°C(分解) 以下、実施例4と同様の方法を用いることによって以下
の化合物を得ることができる。
クロリドおよびトリエチルアミンを用いて実施例1(3
)と同様に反応、処理することにより、赤褐色結晶とし
てl−((E、E)−4−(4−工トキザリルア旦ノフ
ェニル)−3−メチル−1,3−ブタジェニル〕ピリξ
ジン・塩酸塩1.9gが得られる。融点190〜192
°C(分解) 以下、実施例4と同様の方法を用いることによって以下
の化合物を得ることができる。
* 4−((E、E)−4(2−工トキザリルアξノ
フェニル)−1,3−ブタジェニル〕ピリミジン・塩酸
塩、融点162〜165°C(分解)実施例5 実施例1(3)で得られた2−[(E、E)−4〔4−
工]・キサリルアξノフェニル)−C3−ブタジェニル
〕ピリジン0.7gにメチルイオダイド40mfV、を
加え、室温で2日間撹拌する。反応終了後、溶媒を減圧
で留去し、残香にイソプロピルエーテルを加えて濾取す
る。メタノール−イソプロピルエーテルより再結晶する
ことにより、赤橙色の2− ((E、E)−4−(4−
エトキサリルアミノフェニル)−1,3−ブタジェニル
ツー1メチルピリジニウムアイオダイド0.9gが得ら
れ4 る。融点221〜222°C(分解) 実施例6 実施例3と同様にして得られた2−[(E、E)4〜(
4−エトキサリルアミノフェニル)−13−ブタジェニ
ル]−6−メチルピリジン・塩酸塩19gをメタノール
100 allにン容かし、5%パラジウム−炭素(水
分54%)0.6gを加え、常圧にて水素による接触還
元を行う。約5時間水素を吹き込みながら撹拌する。反
応終了後、触媒を濾去し、濾液を減圧で濃縮する。得ら
れた残香をエタノール−イソプロピルエーテルより再結
晶すると、無色から微黄色籾末状結晶の2−〔4(4−
エトキサリルアミノフェニル)ブチル〕6−メチルビリ
ジン・塩酸塩・2/3水和物0.85gが得られる。融
点143〜145“C(分解)以下、実施例6と同様の
方法を用いることによって以下の化合物を得ることがで
きる。
フェニル)−1,3−ブタジェニル〕ピリミジン・塩酸
塩、融点162〜165°C(分解)実施例5 実施例1(3)で得られた2−[(E、E)−4〔4−
工]・キサリルアξノフェニル)−C3−ブタジェニル
〕ピリジン0.7gにメチルイオダイド40mfV、を
加え、室温で2日間撹拌する。反応終了後、溶媒を減圧
で留去し、残香にイソプロピルエーテルを加えて濾取す
る。メタノール−イソプロピルエーテルより再結晶する
ことにより、赤橙色の2− ((E、E)−4−(4−
エトキサリルアミノフェニル)−1,3−ブタジェニル
ツー1メチルピリジニウムアイオダイド0.9gが得ら
れ4 る。融点221〜222°C(分解) 実施例6 実施例3と同様にして得られた2−[(E、E)4〜(
4−エトキサリルアミノフェニル)−13−ブタジェニ
ル]−6−メチルピリジン・塩酸塩19gをメタノール
100 allにン容かし、5%パラジウム−炭素(水
分54%)0.6gを加え、常圧にて水素による接触還
元を行う。約5時間水素を吹き込みながら撹拌する。反
応終了後、触媒を濾去し、濾液を減圧で濃縮する。得ら
れた残香をエタノール−イソプロピルエーテルより再結
晶すると、無色から微黄色籾末状結晶の2−〔4(4−
エトキサリルアミノフェニル)ブチル〕6−メチルビリ
ジン・塩酸塩・2/3水和物0.85gが得られる。融
点143〜145“C(分解)以下、実施例6と同様の
方法を用いることによって以下の化合物を得ることがで
きる。
* 2−C4−C4−エトキサリルアミノフェニル)
ブチルコピリジン・塩酸塩・1水和物、融点156〜1
58°C(分解) 実施例7 実施例Iと同様にして得られた2−((E、E)、!−
(3−エチルマロニルアごノー4−メトキシフェニル)
−3−メチル−1,3−ブタジェニルコピリジン・塩酸
塩1.0gをメタノール20m1に溶かし、4規定水酸
化ナトリウム約2mQを加え、室温で6時間放置する。
ブチルコピリジン・塩酸塩・1水和物、融点156〜1
58°C(分解) 実施例7 実施例Iと同様にして得られた2−((E、E)、!−
(3−エチルマロニルアごノー4−メトキシフェニル)
−3−メチル−1,3−ブタジェニルコピリジン・塩酸
塩1.0gをメタノール20m1に溶かし、4規定水酸
化ナトリウム約2mQを加え、室温で6時間放置する。
反応終了後、溶媒を減圧留去し、得られた残香に水を加
える。この水溶液に4規定塩酸を加えてpl−1を約4
.0に調整する。析出した結晶を濾取し、メタノール−
イソプロピルアルコールより再結晶すると、黄土色結晶
性粉末のl−((E、E)−/I−(3−カルホキシア
セチルアミ)−4−メト;トシフェニル)−3−メチル
−1,3−ブタジェニルコピリジン・1/3水和物0.
6gが得られる。融点160〜161°C(分解) 以下、実施例7と同様の方法を用いることによって以下
の化合物を得ることができる。
える。この水溶液に4規定塩酸を加えてpl−1を約4
.0に調整する。析出した結晶を濾取し、メタノール−
イソプロピルアルコールより再結晶すると、黄土色結晶
性粉末のl−((E、E)−/I−(3−カルホキシア
セチルアミ)−4−メト;トシフェニル)−3−メチル
−1,3−ブタジェニルコピリジン・1/3水和物0.
6gが得られる。融点160〜161°C(分解) 以下、実施例7と同様の方法を用いることによって以下
の化合物を得ることができる。
* 2− ((E、E)−3−メチル−4−(3オキ
サルアミノフエニル)−C3−ブタジェニル)ピリジン
すl・リウム塩・×水和物、融点263〜266°C
(分解) * 1((E、E)−3−メチル−4−〔4オキサル
アξノフェニルi1.3−ブタジェニルコピリジン・ナ
トリウム塩、融点300°C以上(分解) * 2− [(E E)−4−(3−カルボキシア
セチルア嵩ノフェニル)−3−メチル−1,3ブタジエ
ニル〕ピリジン・塩酸塩、融点196〜200’C(分
解) * 4−((E、E)−3−メチル−4−(4メトキ
シ−3−オキサルアミノフェニル)−1,3ブタジエニ
ル〕ピリジン・1水和物、融点215〜216°C(分
解) * 4−((E E)−4〜(3−カルボキシアセ
チルアミン−4−メトキシフェニル)−3−メチル−1
,3−ブタジエニル〕ピリジン・塩酸塩、融点155〜
156°C(分解) * 2−C(E E)−1−(5−カルボキシアセデ
ルアミノル2−クロロフェニル)−3−メチ4フ ルー1. 3−ブタジェニルコピリジン・塩酸塩・1水
和物、融点150〜153’C(分解)* 2− C
(E、E)−4−(/l−オキサルアミノフェニル)−
1,3−ブタジェニル]ピリジン1水和物、融点213
〜214’C(分解)* 2−[(E、Ei3−メチ
ル−4−(/1オキサルアごノフェニル)−13−ブタ
ジェニル)ピリジン・1水和物、融点209〜210
’C(分解) 実施例8 (])2.6−シクロロメチルピリジンの塩酸塩とトリ
フェニルホスフィン2当量より調製したウィテツィヒ試
薬15.5 gをテトラヒドロフラン50m1に懸濁さ
せ、−50〜−30°Cに冷却する。この懸濁液にリチ
ウムビストリメチルシリルアミドの1.0モルテI・ラ
ヒドロフラン)容ン夜66mLt−1,5時間で滴下す
る。その後、室温にて30分間撹押し、再び−50〜−
30°Cにする。次に、p−ニトロシンナムアルデヒド
8.6gをテトラヒドロフラン50成に溶解したものを
30分間で滴下する。
サルアミノフエニル)−C3−ブタジェニル)ピリジン
すl・リウム塩・×水和物、融点263〜266°C
(分解) * 1((E、E)−3−メチル−4−〔4オキサル
アξノフェニルi1.3−ブタジェニルコピリジン・ナ
トリウム塩、融点300°C以上(分解) * 2− [(E E)−4−(3−カルボキシア
セチルア嵩ノフェニル)−3−メチル−1,3ブタジエ
ニル〕ピリジン・塩酸塩、融点196〜200’C(分
解) * 4−((E、E)−3−メチル−4−(4メトキ
シ−3−オキサルアミノフェニル)−1,3ブタジエニ
ル〕ピリジン・1水和物、融点215〜216°C(分
解) * 4−((E E)−4〜(3−カルボキシアセ
チルアミン−4−メトキシフェニル)−3−メチル−1
,3−ブタジエニル〕ピリジン・塩酸塩、融点155〜
156°C(分解) * 2−C(E E)−1−(5−カルボキシアセデ
ルアミノル2−クロロフェニル)−3−メチ4フ ルー1. 3−ブタジェニルコピリジン・塩酸塩・1水
和物、融点150〜153’C(分解)* 2− C
(E、E)−4−(/l−オキサルアミノフェニル)−
1,3−ブタジェニル]ピリジン1水和物、融点213
〜214’C(分解)* 2−[(E、Ei3−メチ
ル−4−(/1オキサルアごノフェニル)−13−ブタ
ジェニル)ピリジン・1水和物、融点209〜210
’C(分解) 実施例8 (])2.6−シクロロメチルピリジンの塩酸塩とトリ
フェニルホスフィン2当量より調製したウィテツィヒ試
薬15.5 gをテトラヒドロフラン50m1に懸濁さ
せ、−50〜−30°Cに冷却する。この懸濁液にリチ
ウムビストリメチルシリルアミドの1.0モルテI・ラ
ヒドロフラン)容ン夜66mLt−1,5時間で滴下す
る。その後、室温にて30分間撹押し、再び−50〜−
30°Cにする。次に、p−ニトロシンナムアルデヒド
8.6gをテトラヒドロフラン50成に溶解したものを
30分間で滴下する。
8
この間、反応温度は−50〜−30°Cに保つ。その後
さらに1時間室温で撹拌する。なお、以上の操作は窒素
気流中で行う。反応終了後、実施例1(])と同様に反
応、処理することにより、褐色粉末の2.6−ビスC(
E、E)−1−(4−ニトロフェニル)−1,,3−ブ
タジェニルコピリジン・塩酸塩4.Ogが得られる。
さらに1時間室温で撹拌する。なお、以上の操作は窒素
気流中で行う。反応終了後、実施例1(])と同様に反
応、処理することにより、褐色粉末の2.6−ビスC(
E、E)−1−(4−ニトロフェニル)−1,,3−ブ
タジェニルコピリジン・塩酸塩4.Ogが得られる。
(2) (+)で得られた化合物を2倍モルの鉄粉と
塩酸で実施例1(2)と同様に還元後、水酸化ナトリウ
ムで処理すると、赤褐色粉末の2,6−ビス((EE)
−4−(4−アミノフェニル)−1,3−フタジェニル
]ピリジン2.1gが得られる。
塩酸で実施例1(2)と同様に還元後、水酸化ナトリウ
ムで処理すると、赤褐色粉末の2,6−ビス((EE)
−4−(4−アミノフェニル)−1,3−フタジェニル
]ピリジン2.1gが得られる。
(3) (2)で得られた化合物をエチルオギザリル
クロリドとトリエチルアミンを用いて実施例1(3)と
同様に反応、処理することにより、橙色結晶性の2.6
−ビスC(E、E)−4−(4−工トキサリルア宅ノフ
ェニル)−1,3−ブタジェニルコピリジン・塩酸塩・
2水和物0.35 gが得られる。
クロリドとトリエチルアミンを用いて実施例1(3)と
同様に反応、処理することにより、橙色結晶性の2.6
−ビスC(E、E)−4−(4−工トキサリルア宅ノフ
ェニル)−1,3−ブタジェニルコピリジン・塩酸塩・
2水和物0.35 gが得られる。
融点183〜187°C(分解)
以下、実施例1〜8のいずれかの方法を用いることによ
って以下の化合物を得ることができる。
って以下の化合物を得ることができる。
* 2−Cd−<3−工I・ギザツルア2ノフエニル
)−3−メチル−1,3−ブタジェニル〕−56−シメ
チルー11−1−ヘンズイξダゾール・塩酸塩・1/3
水和物、融点228〜231”C(分解)* 2−
((E、E)−4−(2−工トキザリルアξノフエニル
11.3−)゛タシコニニル)5クロロ−IH−ヘンズ
イ案ダゾール・塩酸塩・A水和物、融点212〜213
°C(分解)次に、本発明の化合物のうち2− C(E
、 E)4−(4−エトキサリルアごノフェニル)−1
3−ブタジェニルコピリジン・塩酸塩〔実施例1の化合
物〕を活性成分とした製剤例を示す。
)−3−メチル−1,3−ブタジェニル〕−56−シメ
チルー11−1−ヘンズイξダゾール・塩酸塩・1/3
水和物、融点228〜231”C(分解)* 2−
((E、E)−4−(2−工トキザリルアξノフエニル
11.3−)゛タシコニニル)5クロロ−IH−ヘンズ
イ案ダゾール・塩酸塩・A水和物、融点212〜213
°C(分解)次に、本発明の化合物のうち2− C(E
、 E)4−(4−エトキサリルアごノフェニル)−1
3−ブタジェニルコピリジン・塩酸塩〔実施例1の化合
物〕を活性成分とした製剤例を示す。
実施例9;皇1」」4Bj−
実施例Iの化合物
微結晶セルローズ
トウモロコシデンプン
乳糖
ボ1ビニルビrI+ トン
全 量
0g
5g
0g
2g
30g
上記成分を常法により顆粒化したのち、ゼラチン硬カプ
セル1.000カプセルに充填した。1カプセル中に実
施例1の化合物20mgを含有する。
セル1.000カプセルに充填した。1カプセル中に実
施例1の化合物20mgを含有する。
実施例】0:1畳
実施例1の化合物 50g微結晶セルロ
ーズ 400gトウモロコシ−゛ンプン
550全 量 1.0
00g実施例1の化合物をアセトンに溶解し、次いでこ
れを微結晶セルローズに吸着させたのち、乾燥した。こ
れをトウモロコシデンプンと7昆合し、常法により散剤
として、実施例1の化合物の20倍散剤を調製した。
ーズ 400gトウモロコシ−゛ンプン
550全 量 1.0
00g実施例1の化合物をアセトンに溶解し、次いでこ
れを微結晶セルローズに吸着させたのち、乾燥した。こ
れをトウモロコシデンプンと7昆合し、常法により散剤
として、実施例1の化合物の20倍散剤を調製した。
実施例11:關
実施例】の化合物 10gトウモロコシ
デンプン 10g乳糖 20g カルボキシメチル 10gセルローズカ
ルシウム 微結晶セルローズ 35g1 ポリビニルピロリドン 5gルク
10全 量
]、 00 tx実施例1の化合物をアセ
トンに)容解し、次いてこれを微結晶セルローズに吸着
させたのら、乾燥した。これに1〜ウモロコシデンブン
、乳糖、カルボ+シメチルセルローズカルンウムを滌合
し、次いでポリビニルピロリドンの水)8液を結合剤と
しで加えて常法により顆粒化した。これを滑沢剤として
タルクを加えて混合したのち、1錠100 mgの錠剤
に打錠した。1錠中には実施例1の化合物10mgを含
有する。
デンプン 10g乳糖 20g カルボキシメチル 10gセルローズカ
ルシウム 微結晶セルローズ 35g1 ポリビニルピロリドン 5gルク
10全 量
]、 00 tx実施例1の化合物をアセ
トンに)容解し、次いてこれを微結晶セルローズに吸着
させたのら、乾燥した。これに1〜ウモロコシデンブン
、乳糖、カルボ+シメチルセルローズカルンウムを滌合
し、次いでポリビニルピロリドンの水)8液を結合剤と
しで加えて常法により顆粒化した。これを滑沢剤として
タルクを加えて混合したのち、1錠100 mgの錠剤
に打錠した。1錠中には実施例1の化合物10mgを含
有する。
実施例12:止氾剋
実施例1の化合物 10g可溶化剤Ni
kkol lIc0−60(日光ケごカル社製品名)
37gゴマゴマ油 2g
塩化ナトリウム 9gプロピレン
グリコール 401にリン 0.1
.M 116.0 1002 華留水 全 量 1.000 g実施例1
の化合物、N1kkol lIC0−、ゴマ油および半
量のプロピレングリコールを混合して約80°Cで加l
j1溶解し、これにリン酸緩衝液および塩化ナトリウム
とプロピレングリコールを予め溶解した葎留水を約80
’Cに加温して加え、全量1 、000m1の水溶液と
した。この水溶液を2mlのアンプルに分注して溶閉し
たのち、加温滅菌した。1管中、実施例1の化合物20
mgを含有する。
kkol lIc0−60(日光ケごカル社製品名)
37gゴマゴマ油 2g
塩化ナトリウム 9gプロピレン
グリコール 401にリン 0.1
.M 116.0 1002 華留水 全 量 1.000 g実施例1
の化合物、N1kkol lIC0−、ゴマ油および半
量のプロピレングリコールを混合して約80°Cで加l
j1溶解し、これにリン酸緩衝液および塩化ナトリウム
とプロピレングリコールを予め溶解した葎留水を約80
’Cに加温して加え、全量1 、000m1の水溶液と
した。この水溶液を2mlのアンプルに分注して溶閉し
たのち、加温滅菌した。1管中、実施例1の化合物20
mgを含有する。
3
手続補正書(自発)
■
3゜
4゜
事件の表示
平成1年特許側第167278号
発明の名称
ブタン化合物またはその塩およびその医薬用途補正をす
る者 事件との関係 特許出願人 名 称 吉富製薬株式会社
る者 事件との関係 特許出願人 名 称 吉富製薬株式会社
Claims (3)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R^1は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級
アルコキシまたは−NHCO(CH_2)_mCOOR
^4(ここでR^4は水素、低級アルキル、アラルキル
を、mは0または1を示す。)を、R^2は水素、低級
アルキル、アラルキルを、R^3は水素、低級アルキル
、フェニル、置換フェニル、アラルキル、置換アラルキ
ルを、Hetはピリジル、置換ピリジル、N−置換ピリ
ジニウム、ピリミジニル、ジオキソピリミジニル、ベン
ズイミダゾリル、置換ベンズイミダゾリル、キノリルを
、a、b、c、dはそれぞれ水素を示すか、aとbまた
はcとdとが結合して単結合を形成し、nは0または1
を示す。〕により表わされるブタン化合物またはその塩
。 - (2)Hetがピリジル、置換ピリジル、N−置換ピリ
ジニウムで、かつa、b、c、dのaとbまたはcとd
とが結合して単結合を形成する請求項(1)記載の化合
物またはその塩。 - (3)請求項(1)または(2)記載の化合物またはそ
の塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬組
成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1167278A JPH0334967A (ja) | 1989-06-29 | 1989-06-29 | ブタン化合物またはその塩およびその医薬用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1167278A JPH0334967A (ja) | 1989-06-29 | 1989-06-29 | ブタン化合物またはその塩およびその医薬用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0334967A true JPH0334967A (ja) | 1991-02-14 |
Family
ID=15846782
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1167278A Pending JPH0334967A (ja) | 1989-06-29 | 1989-06-29 | ブタン化合物またはその塩およびその医薬用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0334967A (ja) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5409515A (en) * | 1992-01-14 | 1995-04-25 | Daikin Industries, Ltd. | Filter apparatus and filter element |
WO2005016384A1 (ja) * | 2003-08-13 | 2005-02-24 | Bf Research Institute, Inc. | アミロイド蓄積性疾患のプローブ、アミロイド染色剤、アミロイド蓄積性疾患の治療および予防薬、ならびに神経原線維変化の診断プローブおよび染色剤 |
US8053445B2 (en) | 2001-09-14 | 2011-11-08 | Shionogi & Co., Ltd. | Utilities of olefin derivatives |
USRE45198E1 (en) | 1996-01-04 | 2014-10-14 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
-
1989
- 1989-06-29 JP JP1167278A patent/JPH0334967A/ja active Pending
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5409515A (en) * | 1992-01-14 | 1995-04-25 | Daikin Industries, Ltd. | Filter apparatus and filter element |
USRE45198E1 (en) | 1996-01-04 | 2014-10-14 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
US8053445B2 (en) | 2001-09-14 | 2011-11-08 | Shionogi & Co., Ltd. | Utilities of olefin derivatives |
US8124625B2 (en) | 2001-09-14 | 2012-02-28 | Shionogi & Co., Ltd. | Method of enhancing the expression of apolipoprotein AI using olefin derivatives |
US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
WO2005016384A1 (ja) * | 2003-08-13 | 2005-02-24 | Bf Research Institute, Inc. | アミロイド蓄積性疾患のプローブ、アミロイド染色剤、アミロイド蓄積性疾患の治療および予防薬、ならびに神経原線維変化の診断プローブおよび染色剤 |
US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
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