KR20010114213A - 접합 고리 치환기를 함유한 2-아미노피리딘 - Google Patents

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실버스타인 아써 에이.
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 2-아미노피리딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
A 및 B는 각각 독립적으로 H이거나, 함께 페닐 고리에 접합된 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 포화 또는 불포화이고 5 내지 7개의 고리원 원자(여기서, 상기 고리원 원자는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있되, 단, 2개의 인접 고리원이 헤테로원자는 아님)를 함유하고;
X는 산소 또는 단일결합이고;
Y는 (C1-C6)알킬이고;
R1은 수소, (C1-C6)알킬, 또는 -NR2R3으로 치환된 (C1-C6)알킬기이고,
여기서, R2및 R3은 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 테트라하이드로나프탈렌(여기서, 상기 아릴기 또는 상기 아르알킬기의 아릴 잔기는 페닐 또는 나프틸이고, 상기 알킬기 또는 상기 아르알킬기의 알킬 잔기는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하며 직쇄 또는 분지쇄이고, 상기 아릴기, 상기 테트라하이드로나프탈렌 또는 상기 아르알킬기의 아릴 잔기는 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)알킬아미노 잔기 중 1 내지 3개로 선택적으로 치환됨)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R2및 R3은 이들에 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릭 고리, 또는 포화 또는 불포화 사이클릭 또는 비사이클릭 고리를 형성한다.
본 발명의 화합물은 산화질소 신타아제(NOS)의 활성을 억제하는 능력을 가지므로, 특히 중추신경계 질환, 장애 및 증상을 치료하는데 효과적이다.

Description

접합 고리 치환기를 함유한 2-아미노피리딘{2-AMINOPYRIDINES CONTAINING FUSED RING SUBSTITUENTS}
NOS에는 3가지 공지된 유사형태, 예를 들어 유도성 형태(I-NOS), 및 신경세포성 NOS(N-NOS)와 내피성 NOS(E-NOS)로 각각 언급되는 2가지 구조적 형태가 있다. 이들 효소는 각각 다양한 자극에 대해서 산화질소(NO) 분자를 생성하면서, 아르기닌을 시트룰린으로 전환시킨다. NOS에 의해 생성된 과량의 산화질소(NO)는 포유동물에서 나타나는 수많은 질병 및 증상의 병리에서 일정한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, I-NOS에 의해 생성된 NO는 전신성 저혈압증, 예를 들어 독소성 쇽을 포함하는 질환 및 특정 사이토카인을 사용하는 치료법에서 일정한 역할을 하는 것으로 생각된다. 사이토카인, 예를 들어 인터루킨 1(IL-1), 인터루킨 2(IL-2)또는 종양괴사인자(TNF)로 치료되는 암 환자는 대식세포, 즉, 유도성 NOS(I-NOS)로부터 생성된 NO에 기인한 사이토킨-유발성 쇽 및 저혈압증을 경험하는 것으로 나타났다(문헌[Chemical & Engineering News, Dec. 20, p. 33 (1993)] 참조). I-NOS 억제제는 이를 역전시킬 수 있다. 또한, I-NOS는 허혈과 같은 중추신경계 질환의 병리에서 일정한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, I-NOS의 억제는 쥐에서 뇌허혈 손상을 개선시키는 것으로 나타났다(문헌[Am. J. Physiol.268, p. R286 (1995)] 참조). I-NOS의 선택적 억제에 의한 애주번트-유발성 관절염의 억제는 문헌[Eur. J. Pharmacol., 273, p. 15-24 (1995)]에 보고되어 있다.
N-NOS에 의해 생성된 NO는 뇌허혈, 동통 및 아편내성과 같은 질환에서 일정한 역할을 하는 것으로 생각된다. 예를 들어, N-NOS의 억제는 쥐에서 근위 중간대뇌 동맥 폐쇄 후 경색 용적을 감소시킨다(문헌[J. Cerebr. Blood Flow Metab., 14, p. 924-929 (1994)] 참조). 또한, N-NOS 억제는 포르말린-유발성 뒷발 핥기(hindpaw licking) 및 아세트산-유발성 복부 압박 분석의 후기 단계에서의 활성에 의해 증명된 바와 같이, 통각 억제에 효과적인 것으로 나타났다(문헌[Br. J. Pharmacol., 110, p. 219-224 (1993)] 참조). 또한, 쥐에서 프로인트 애주번트의 피하주사는 동통에 대한 민감성 증가로 증명되는 척수의 NOS-양성 뉴런의 증가를 유발하고, 이는 NOS 억제제로 치료될 수 있다(문헌[Japanese Journal of Pharmacology, 75, p. 327-335 (1997)] 참조). 마지막으로, 설치류에서의 아편양제제 금단증은 N-NOS 억제에 의해 감소될 수 있는 것으로 보고되었다(문헌[Neuropsychopharmacol., 13, p. 269-293 (1995)] 참조).
본 발명은 산화질소 신타아제(NOS) 억제제로서 활성을 나타내는 접합 고리 치환기를 함유한 특정 2-아미노피리딘, 이를 함유한 약학 조성물, 및 중추신경계 장애, 염증성 장애, 패혈성 쇽, 비만증 및 기타 질환, 장애 및 증상을 치료하고 예방하는데 있어서의 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
A 및 B는 각각 독립적으로 H이거나, 함께 페닐 고리에 접합된 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 포화 또는 불포화이고 5 내지 7개의 고리원 원자(여기서, 상기 고리원 원자는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있되, 단, 2개의 인접 고리원이 헤테로원자는 아님)를 함유하고;
X는 산소 또는 단일결합이고;
Y는 (C1-C6)알킬이고;
R1은 수소, (C1-C6)알킬, 또는 -NR2R3으로 치환된 (C1-C6)알킬기이고,
여기서, R2및 R3은 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 테트라하이드로나프탈렌(여기서, 상기 아릴기 또는 상기 아르알킬기의 아릴 잔기는 페닐 또는 나프틸이고, 상기 알킬기 또는 상기 아르알킬기의 알킬 잔기는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하며 직쇄 또는 분지쇄이고, 상기 아릴기, 상기 테트라하이드로나프탈렌 또는 상기 아르알킬기의 아릴 잔기는 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)알킬아미노 잔기 중 1 내지 3개로 선택적으로 치환됨)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R2및 R3은 이들에 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릭 고리, 또는 포화 또는 불포화 사이클릭 또는 비사이클릭 고리를 형성한다.
바람직하게, R2, R3및 이들에 부착된 질소원자로부터 형성된 헤테로사이클릭 고리는 피페리딘, 아제티딘, 피페라진 또는 피롤리딘 고리이고, (C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, [디-(C1-C6)알킬]아미노, 1 내지 4개의 고리 질소원자를 함유한 페닐-치환된 5 및 6원 헤테로사이클릭 고리, 벤조일, 벤조일메틸, 벤질카보닐, 페닐아미노카보닐, 페닐에틸 및 페녹시카보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 바람직하게, 피페리딘, 아제티딘, 피페라진 또는 피롤리딘 고리는 1 내지 2개의 치환기로 치환된다. 또한, 상기 임의의 페닐-함유 치환기의 페닐 잔기는 자체가 할로, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, CF3및 OCF3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
바람직하게, R2, R3및 이들에 부착된 질소원자로부터 형성된 사이클릭 또는비사이클릭 고리는 하기 식을 갖는 6-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-3-일 고리이다:
상기 식에서,
R4및 R5는 각각 H, (C1-C6)알킬, 페닐, 나프틸, (C1-C6)알킬-C(=O)-, HC(=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, 페닐-C(=O)-, 나프틸-C(=O)- 및 R6R7NC(=O)-(여기서, R6및 R7은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 Ia의 바람직한 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
점선은 선택적 이중결합을 나타내고;
Y는 (C1-C6)알킬이고;
R1은 수소, (C1-C6)알킬, 또는 -NR2R3(여기서, R2및 R3은 상기 정의된 바와 같음)로 치환된 (C1-C6)알킬기이다.
화학식 I의 몇몇의 바람직한 화합물은
1-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-나프탈렌-1-일옥시메틸]-사이클로헥사놀,
6-[4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)-에톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민,
6-[4-(2-하이드록시-에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민 및
6-[4-(2-(2-디에틸아미노에톡시)-에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민을 포함한다.
화학식 I의 추가의 화합물은
6-[4-(2-(2-디에틸아미노에톡시)-에톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민,
6-[4-(2-(2-디프로필아미노에톡시)-에톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민,
6-[4-(2-(2-(N-메틸,N-벤질)아미노에톡시)-에톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민,
6-[4-(2-(2-(1-피페리디닐)에톡시)-에톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민,
6-[4-(2-(2-(N-메틸피페라진-4-일)에톡시)-에톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민 및
6-[4-(2-(2-(6-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-2-일)-에톡시)-에톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민을 포함한다.
또한, 약학적으로 허용가능한 담체 및 인간을 포함하는 포유동물에서 다양한 질환, 장애 및 증상을 치료하는데 효과적인 양의 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 본원에서 제공한다. 또한, 인간을 포함하는 포유동물에서 다양한 질환, 장애 및 증상을 치료하는데 효과적인 양의 본 발명의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물 및 방법에 관련되는 질환, 장애 및 증상은 급성 척수 손상; 공황발작, 광장공포증, 광장공포증이 있거나 없는 공황장애, 공황장애의 병력이 없는 광장공포증, 특정공포증, 사회공포증, 강박성장애, 외상후 스트레스 장애 및 급성 스트레스 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 불안장애; 전이성이거나 아니건 간에, 뇌암, 유방암, 대장암, 폐암, 간암, 난소암, 전립선암, 피부암 및 위암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암, 또는 성장세포종, 암종, 신경교아세포종, 백혈병, 림프종, 흑색종 및 육종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암; 기억상실장애(예를 들어, 일반적인 의학적 증상에 기인한 기억상실장애, 물질 유발성 지속적 기억상실장애 및 그밖의 기억상실장애), 망상(예를 들어, 일반적인 의학적 증상에 기인한 망상, 물질 유발성 망상 및 그밖의 망상), 치매(예를 들어, 알쯔하이머형 치매, 혈관성 치매, 일반적인 의학적 증상에 기인한 치매(예를 들어, AIDS, 파킨슨, 두부외상 및 헌팅톤(Huntington) 유발성 치매), 물질 유발성 지속적 치매, 다수의 병인에 기인한 치매 및 그밖의 치매) 및 그밖의 인지장애로 이루어진 군으로부터 선택된 인지장애; 구토; 간질; 크론병, 염증성 장증후군 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 위장관 증상; 녹내장; 편두통, 군발성 두통 및 혈관성두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 두통 장애; 헌팅톤 질환; 성인성 호흡곤란 증후군(ARDS), 관절염성 장애(예를 들어, 류마토이드 및 골관절염), 천식, 피부 병변, 통풍, 염증성 장질환, 괴사성 맥관염(예를 들어, 결절성 다발성 동맥염, 혈청병, 베게너 육아종 및 가와사키 증후군(카디슨(Kadison)), 뉴론성 염증, 건선, 재관류 손상(예를 들어, 심근경색증, 혈전용해, 패혈성 쇽, 장기이식 및 당뇨병 후), 뇌졸중 및 전신성 염증반응 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된, 태위에서 일차 염증 또는 태위의 성분으로서 염증 현상을 갖는 염증성 장애; 황반 변성; 비만증; 알쯔하이머병, ALS, 다발성 경화증 및 파킨슨병으로 이루어진 군으로부터 선택된 신경 퇴행성 질환; 심근병증, 당뇨병성 신경병증 및 당뇨병성 신병증으로 이루어진 군으로부터 선택된 병리 증상; 정신분열증(예를 들어, 편집형, 붕괴형, 긴장형, 미분류형 및 잔류형), 정신분열형 장애, 정신분열정동 장애, 망상장애, 단기정신병적 장애, 공유정신증적 장애, 일반적인 의학적 증상에 기인한 정신증적 장애 및 그밖의 정신증적 장애로 이루어진 정신증적 증상; 일차성 수면장애(예를 들어, 반응소실증 및 수면이상), 또다른 정신장애(기분장애 및 불안장애를 포함하지만 이에 한정되지 않음)에 관련된 수면장애, 일반적인 의학적 증상에 기인한 수면장애 및 그밖의 수면장애로 이루어진 군으로부터 선택된 수면장애; 뇌졸중; 알콜 사용(예를 들어, 의존 및 남용) 장애 및 알콜 기인성(예를 들어, 중독, 금단, 중독섬망, 금단섬망, 지속적 치매, 지속적 기억상실, 기분, 불안, 성기능, 수면, 그밖의) 장애를 포함하는 알콜 관련 장애, 암페타민 사용(예를 들어, 의존 및 남용) 장애 및 암페타민 기인성(예를 들어, 중독, 금단, 중독섬망, 정신증적, 기분, 불안, 성기능, 수면 및 그밖의) 장애를 포함하는 암페타민 관련 장애, 중독, 기인성 불안 장애, 기인성 수면장애, 및 그밖의 장애와 같은 카페인 관련 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 물질남용 장애; 대마 사용(예를 들어, 남용 및 의존) 장애 및 대마 기인성(예를 들어, 중독, 중독섬망, 정신증적, 불안 및 그밖의) 장애를 포함하는 대마 관련 장애, 코카인 사용(예를 들어, 의존 및 남용) 장애 및 코카인 기인성(예를 들어, 중독, 금단, 중독섬망, 정신증적, 기분, 불안, 성기능, 수면 및 그밖의) 장애를 포함하는 코카인 관련 장애, 환각제 사용(예를 들어, 의존 및 남용) 장애 및 환각제 기인성(예를 들어, 중독, 지속적 지각, 중독섬망, 정신증적, 기분, 불안 및 그밖의) 장애를 포함하는 환각제 관련 장애, 흡입제 사용(예를 들어, 의존 및 남용) 장애 및 흡입제 기인성(예를 들어, 중독, 중독섬망, 지속적 치매, 정신증적, 기분, 불안 및 그밖의) 장애를 포함하는 흡입제 관련 장애, 의존, 금단 및 그밖의 장애와 같은 니코틴 관련 장애, 아편양제제 사용(예를 들어, 의존 및 남용) 장애 및 아편양제제 유도성(예를 들어, 중독, 금단, 중독섬망, 정신증적, 기분, 성기능, 수면 및 그밖의) 장애를 포함하는 아편양제제 관련 장애, 펜사이클리딘 사용(예를 들어, 의존 및 남용) 장애 및 펜사이클리딘 기인성(예를 들어, 중독, 중독섬망, 정신증적, 기분, 불안 및 그밖의) 장애를 포함하는 펜사이클리딘 관련 장애, 진정제 사용(예를 들어, 의존 및 남용) 장애 및 진정제 기인성(예를 들어, 중독, 금단, 중독섬망, 금단섬망, 지속적 치매, 지속적 기억상실, 정신증적, 기분, 불안, 성기능, 수면 및 그밖의) 장애를 포함하는 진정제, 수면제 또는 불안치료제 관련 장애, 복합물질 관련 장애, 기타 물질 의존 및 남용 장애, 및 기타 물질 유발성(예를 들어,중독, 금단, 섬망, 지속적 치매, 지속적 기억상실, 정신증적, 기분, 불안, 성기능, 수면 및 그밖의) 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 물질 남용 장애; ARDS, 혈액량감소성 쇽, 신경 중독, 패혈성 쇽 및 외상성 쇽으로 이루어진 군으로부터 선택된 중독성 증상; 머리 및 흉부 외상을 포함하는 외상성 증상; 및 이외의 다양한 추가의 질환, 장애 및 증상을 포함하고 이에 한정되지 않는다.
또한, 약학적으로 허용가능한 담체 및 인간을 포함하는 포유동물에서 산화질소 신타아제(NOS)의 활성을 억제하는데 효과적인 양의 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 본원에서 제공한다. 또한, NOS의 활성을 억제하는데 효과적인 양의 본 발명의 화합물을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 NOS의 활성을 억제하는 방법을 본원에서 추가로 제공한다.
또한, 인간을 포함하는 포유동물에서 전술한 바와 같은 질환, 장애 또는 증상을 치료하기 위한 약학 조성물을 본원에서 제공한다. 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 및 포유동물에서 NOS의 활성을 억제하는데 효과적인 양의 본 발명의 화합물을 포함한다. 또한, 전술한 질환, 장애 또는 증상을 포함하는, 질환, 장애 또는 증상으로 고통받는 인간을 포함하는 포유동물을 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 상기 방법은 상기의 질환, 장애 또는 증상을 치료하는데 효과적인 양의 본 발명의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다.
상응하는 염기성 화합물로부터 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하는데 사용되는 산은 비독성 산 부가 염, 즉, 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유한 염, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)]염을 형성하는 산이다.
화학식 I의 화합물은 키랄 중심을 함유할 수 있으므로 다른 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 모든 광학이성질체 및 입체이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물, 및 이들은 함유하거나 사용하는 모든 약학 조성물 및 치료방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자질량 또는 질량수와는 다른 원자질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된 사실을 제외하고는 화학식 I에 언급된 화합물과 동일한 동위원소표지 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F 및36Cl을 포함한다.
전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유한 화학식 I의 화합물, 그의 전구약제, 및 상기 화합물 또는 상기 전구약제의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범위내이다. 본 발명의 특정 동위원소표지 화합물, 예를 들어3H 및14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소, 즉,3H 및 탄소-14, 즉,14C 동위원소는 그들의 용이한 제조 및 검출성 때문에 특히 바람직하다. 또한, 더 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소, 즉,2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성에 기인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있는데, 예를 들어 생체내 반감기를 증가시키거나 투여 요구량을 감소시켜 몇몇 상황에서 바람직할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 동위원소표지 화합물 및 그의 전구약제는 일반적으로 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 방법을 수행함으로써, 동위원소표지되지 않은 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소표지 시약으로 치환함으로써 제조할 수 있다.
하기 용어는 달리 언급하지 않으면 본원 전체에 걸쳐 일정한 의미를 갖는다:
"알킬"은 직쇄 잔기, 분지쇄 잔기, 및 탄소수가 3 보다 클 경우에는 사이클릭 잔기를 갖는 포화 1가 탄화수소 라디칼 및 그의 조합을 말한다.
"1개 이상의 치환기"는 1개 내지 이용가능한 결합 부위의 수를 기준으로 하여 가능한 치환기의 최대 수인 치환기의 수를 말한다.
"할로" 및 "할로겐"은 각각 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 말한다.
"치료하는"은 질환, 장애 또는 증상, 또는 이들의 하나 이상의 증후를 역전, 완화, 진행 억제 또는 예방하는 것을 포함하고, "치료"는 상기 정의된 바와 같은 치료하는 행위를 말한다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1과 2 및 설명에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 달리 언급하지 않으면, 하기 반응식 1과 2 및 설명에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7, 및 화학식 I은 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1은 X가 산소이고, A 및 B가 테트라메틸렌 고리를 형성하는 식 I의 화합물을 제조하는 방법을 설명한다. 반응식 2는 X가 산소이고, A 및 B가 벤조 고리를 형성하는 식 I의 화합물을 제조하는 방법을 설명한다. 반응식 1 및 2의 방법에서 사용된 출발물질은 시판중이거나, 당해 기술분야에 공지되어 있거나, 당해 기술분야의 숙련자에게 자명할 방법에 의해 공지된 화합물로부터 용이하게 수득될 수 있다.
반응식 1에서, 식 II의 화합물을 약 실온에서 1,2-디클로로에탄 중 테트라부틸암모늄 트리브로마이드와 반응시킨다. 이어서, 반응 생성물을 약 반응 혼합물의 환류온도에서 아세토니트릴과 같은 용매 중 벤질 브로마이드 및 탄산칼륨으로 처리하여 식 III의 화합물을 형성한다.
이어서, 반응식 1에서 식 IV의 보론산 유도체를 제조하기 위해서 전술한 방법에 의해 식 III의 화합물을 1-벤질옥시-나프탈렌-4-보론산으로 전환시킨다. 탄산나트륨 및 테트라키스트리페닐 팔라듐의 존재하에, 약 반응 혼합물의 환류온도에서 에탄올 용매 중 1-벤질옥시-나프탈렌-4-보론산을 6-브로모-2-(2,5-디메틸피롤릴)피리딘과 반응시켜 식 V의 화합물을 수득하고, 하기의 2 단계 방법을 이용하여 식 VI의 화합물로 전환시킬 수 있다. 즉, 식 V의 화합물을 약 반응 혼합물의 환류온도에서 에탄올 용매 중 포름산 암모늄 및 탄소상 10% 팔라듐과 반응시켜 식 V를 갖는 화합물과 유사한 화합물(여기서, 식 V의 벤질옥시기가 하이드록시기로 치환됨)을 수득하고, 이어서 상기 하이드록시 유도체를 약 반응 혼합물의 환류온도에서 아세토니트릴 중 2-브로모에틸아세테이트 및 탄산칼륨과 반응시켜 식 VI의 화합물을 형성한다.
식 V의 화합물을 염기성 가수분해한 후, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 에테르, 또는 적합한 에테르성 용매 중에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 보란 메틸 설파이드, 또는 기타 적합한 금속 하이드라이드를 사용하여 환원시켜 목적하는 식 VI의 화합물을 수득한다; 상기 염기성 가수분해는 전형적으로 약 실온에서 THF, 메탄올 및 물의 혼합물 중 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드를 사용하여 수행된다. 다음과 같이, 식 VI의 화합물을 목적하는 식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 2,5-디메틸피롤릴 보호기를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 제거한다. 상기 반응은 일반적으로 약 실온 내지 약 반응 혼합물의 환류온도에서, 바람직하게는 약 환류온도에서 약 8 내지 약 72 시간동안 알콜성 또는 수성 알콜성 용매 중에서 수행된다.
고리 A가 벤조가 아니라는 사실을 제외하고는 식 I의 화합물과 동일한 식 I의 화합물은 식 II의 화합물과 유사한 적합한 화합물(여기서, 식 II의 비치환된 벤조 고리는 고리 A의 정의 내에서 벤조가 아닌 다른 고리로 치환됨)을 출발물질로 하여 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
반응식 2에서, 공지된 1-플루오로나프탈렌인 화합물 VII을 실온 내지 환류온도에서 1 내지 48 시간동안 아세트산 중 브롬을 사용하여 브롬화하고, 브로마이드를 무수 테트라하이드로푸란(THF) 중에서 약 -70℃로 냉각시킨 후, n-부틸리튬 용액을 첨가한다. 이어서, 생성된 용액을 트리에틸 보레이트로 처리하고, 실온으로 가온하여 식 VIII의 화합물을 형성하고, 계속해서 6-브로모-2-(2,5-디메틸피롤릴)피리딘과 반응시켜 식 IX의 화합물을 형성한다. 상기 반응은 일반적으로 탄산나트륨 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐의 존재하에, 약 환류온도에서 수성 에탄올 용매 중에서 수행된다.
이어서, 화합물 IX를, 실온 내지 140℃의 온도에서 1 내지 48 시간동안 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 중 나트륨 하이드라이드로부터 제조된 알칼리 금속 알콕사이드로 처리한다. 이어서, 생성된 화합물 X를 비블록화(deblocking)하여 하이드록실아민 하이드로클로라이드와의 반응에 의해 2,5-디메틸피롤릴 보호기를 제거한다. 상기 반응은 일반적으로 약 실온 내지 약 반응 혼합물의 환류온도에서, 바람직하게는 약 환류온도에서 약 8 내지 약 72 시간동안 알콜성 또는 수성 알콜성 용매에서 수행된다.
식 I의 화합물을 제조하기 위한 반응식 1 및 2 각각의 마지막 단계는 2,5-디메틸피롤릴 고리 형태의 질소 보호기의 제거를 포함한다. 그러나, 일반적으로 식I의 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물로부터 질소 보호기를 제거하여 제조할 수 있다:
상기 식에서, Z1은 수소이고, Z2는 질소 보호기이거나; Z1및 Z2는 함께 질소 보호기를 포함한다. 통상적으로 사용되는 질소 보호기는 포밀, 아세틸, 프로피오닐 등과 같은 알킬카보닐기, t-부톡시카보닐 등과 같은 알콕시카보닐기, 메톡시아세틸, 메톡시프로피오닐 등과 같은 알콕시알킬카보닐기, 트리클로로에톡시카보닐 등과 같은 치환된 알콕시카보닐기, 모노크클로로메틸카보닐, 모노클로로에틸카보닐, 디클로로메틸카보닐, 디클로로에틸카보닐, 트리클로로메틸카보닐, 트리클로로에틸카보닐, 트리클로로프로필카보닐 등과 같은 치환된 알킬카보닐기, 벤질옥시카보닐 등과 같은 아르알킬옥시카보닐기, p-니트로벤질옥시카보닐 등과 같은 치환된 아르알킬옥시카보닐기를 포함한다. 질소 보호기의 제거는 예를 들어 t-부톡시카보닐 등의 경우 산 처리, 트리클로로에톡시카보닐 등의 경우 아연 및 산 처리, p-니트로벤질옥시카보닐 등의 경우 촉매성 환원에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, Z1및 Z2가 함께 질소 보호기를 형성하는 보호기는 피롤릴 등과 같은 고리 구조 이외에 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 다른 것들을 포함할 수 있다.
상기 실험 부분에서 구체적으로 기술하지 않은 화학식 I의 다른 화합물의 제조는 당해 기술분야의 숙련자에게 자명할 전술한 반응의 조합을 이용하여 수행될 수 있다. 또한, 상기에서 기술 또는 설명된 각각의 반응에서, 달리 언급하지 않으면 압력은 중요하지 않다. 약 0.5 내지 약 5 기압의 압력이 일반적으로 허용가능하고, 주변 압력, 즉, 약 1 기압이 편의상 바람직하다.
자연에서 염기성인 화학식 I의 화합물("본 발명의 활성 화합물")은 다양한 무기산 및 유기산을 사용하여 매우 다양한 다른 염들을 형성시킬 수 있다. 상기 염은 동물에게 투여하기에 약학적으로 허용가능해야 하지만, 반응 혼합물로부터 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능하지 않은 염으로서 초기에 분리한 후 이를 알칼리성 시약으로 처리하여 유리 염기성 화합물로 전환시키고, 계속해서 상기 유리 염기를 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 것이 실제로 종종 바람직하다. 본 발명의 활성 염기성 화합물의 산 부가 염은 염기성 화합물을 수성 용매 매질 또는 적합한 유기 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 중에서 실질적으로 등가량의 선택된 무기산 또는 유기산으로 처리함으로써 용이하게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시킴으로써 목적하는 고형물 염을 용이하게 수득한다.
본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 NOS 억제제로서 유용하다. 즉, 이들은 인간을 포함하는 포유동물에서 NOS 효소의 활성을 억제하는 능력을 가지므로, 전술한 질환, 장애 및 증상을 포함하지만 이에 한정되지 않는, NOS 활성의 과도한 수치에 의해 특징지어지는 상기 포유동물의 다양한 질환, 장애 및 증상을 치료하는 치료제로서 작용할 수 있다. NOS 활성을 억제하는 화합물의 능력은 문헌에 기술된 방법을 이용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 내피 NOS를 억제하는 화학식 I의 화합물의 능력은 문헌[Schmidt et al. inProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, pp. 365-369 (1991) 및 Pollock et al. inProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, pp. 10480-10484 (1991)]에 기술된 방법을 이용하여 측정될 수 있다. 유도성 NOS를 억제하는 화학식 I의 화합물의 능력은 문헌[Schmidt et al. inProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, pp. 365-369 (1991) 및 Garvey et al. inJ. Biol. Chem., 269, pp. 26669-26676 (1994)]에 기술된 방법을 이용하여 측정될 수 있다. 뉴론성 NOS를 억제하는 화학식 I의 화합물의 능력은 문헌[Bredt and Snyder inProc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87, 682-685 (1990)]에 기술된 방법을 이용하여 측정될 수 있다. 이러한 문헌의 내용은 본원에 참고로 인용된다. 시험되었던 4개의 화학식 I의 화합물 중 모두가 유도성 또는 뉴론성 NOS 중 하나를 억제하는데 있어서 10 μM 미만의 IC50를 나타냈다.
본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 경구, 비경구 또는 국부 경로를 통해 투여할 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물은 가장 바람직하게는 단일 투여 또는 분할된 투여(예를 들어, 1일 당 1 내지 4회의 투여)로 약 0.01 내지 약 250 mg/1일 범위의 투여량으로 투여되지만, 치료할 객체의 종, 체중 및 상태, 및 선택된 특정 투여 경로에 따라 필연적으로 변할 것이다. 그러나, 약 0.07 내지 약 21 mg/체중 1kg/1일 범위인 투여량이 가장 바람직하게 사용된다. 그렇지만, 치료할 객체 및 상기 약제에 대한 각각의 반응, 이외에 선택된 약학적 제제의유형 및 상기 투여가 실시되는 기간 및 시간 간격에 따라 변할 수도 있다. 몇몇의 경우에서는, 전술한 범위의 하한치 보다 낮은 투여량이 더욱 적합할 수도 있지만, 그밖의 경우에서는 1 일동안의 투여에 있어서 더 많은 투여량이 일단 여러번 소량으로 분할된다면, 임의의 유해한 부작용을 일으키지 않고서도 그러한 더 많은 투여량을 사용할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 전술한 3가지 경로 중 하나에 의해 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합하여 투여할 수 있고, 이러한 투여는 1회 또는 다회 투여로 실시할 수 있다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 신규한 치료제는 매우 다양한 다른 투여 형태로 투여될 수 있다. 즉, 치료제는 정제, 캡슐, 구중정, 트로키제, 하드 캔디, 가루약, 스프레이제, 크림, 고약, 좌제, 젤리, 겔, 파스타제, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사용액, 엘릭시르, 시럽 등의 형태로 다양한 약학적으로 허용가능한 불활성 담체와 조합될 수 있다. 상기 담체는 고형 희석제 또는 충전제, 살균 수성 매질 및 다양한 비독성 유기 용매 등을 포함한다. 또한, 경구용 약학 조성물을 적합하게 감미하고/하거나 향미할 수 있다. 일반적으로, 치료상 효과적인 본 발명의 화합물은 상기 투여 형태에서 약 5.0 내지 약 70 중량% 범위의 농도로 존재한다.
경구 투여의 경우, 다양한 부형제, 예를 들어 미세결정질 셀룰로오스, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신을 함유한 정제를 과립화 결합제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 젤라틴 및 아카시아 및 다양한 붕괴제, 예를 들어 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정복합 실리케이트와 함께 사용할 수 있다. 또한, 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석이 정제화 목적을 위해 종종 매우 유용하다. 또한, 유사한 유형의 고형 조성물을 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용할 수 있다. 이와 관련하여 바람직한 물질은 또한 락토오스 또는 유당 이외에 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘리시르가 경구 투여를 위해 요구되는 경우, 활성 성분은 다양한 감미료 또는 향신료, 착색물질 또는 색소, 및 요구된다면 유화제 및/또는 현탁제 이외에 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리셀린 및 그의 다양한 유사 조합물과 같은 희석제와 함께 혼합될 수 있다.
비경구 투여의 경우, 참기름 또는 땅콩 기름 중 하나 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 본 발명의 활성 화합물 용액을 사용할 수 있다. 수성 용액은 필요하다면 적합하게 완충(바람직하게는 8 보다 큰 pH로)되고 액체 희석제는 우선 등장성이 되도록 해야 한다. 이러한 수성 용액은 정맥주사용으로 적합하다. 유성 용액은 관절, 근육 및 피하주사용으로 적합하다. 살균 조건에서 이러한 모든 용액의 제조는 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진 표준 제약 기법에 의해 용이하게 수행된다.
또한, 본 발명의 활성 화합물을 피부의 증상을 치료하기 위해 국부적으로 투여할 수 있고, 표준 제약 기법에 따라 크림, 젤리, 겔, 파스타제, 패치, 연고 등의 형태로 투여할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 설명된다. 그러나, 본 발명은 구체적으로 예시된 이러한 실시예로 범위가 제한되지는 않는 것으로 이해될 것이다. 융점은 보정되지 않았다.1H 핵자기공명 스펙트럼(1H NMR) 및13C 핵자기공명 스펙트럼(13C NMR)은 듀테로클로로포름(CDCl3) 또는 CD3OD 또는 CD3SOCD3중 용액에 대해서 측정되었고, 피크 위치는 테트라메틸실란(TMS)으로부터의 다운필드(downfield)에서 백만분율(ppm)로 나타낸다. 피크 형태는 다음과 같이 표시된다: s 단일선; d 이중선; t 삼중선; q 사중선; m 다중선; b 폭넓은 피크.
실시예 1
6-[4-(2-(2-디에틸아미노에톡시)-에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
A. 4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로-1-벤질옥시나프탈렌
첨가 깔대기 및 질소(N2) 유입구가 장착된 250 mL 둥근-바닥 플라스크에 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-올 2.96 g(20 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 50 mL를 첨가하고, 교반하면서 1,2-디클로로에탄 30 mL 중 트리부틸암모늄 트리브로마이드 9.64 g(20 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 추가 10 분동안 교반한 후, 용액을 물, 희석된 중아황산나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 생성물 및 트리부틸암모늄 브로마이드의 혼합물을 직접 사용하였다.
상기 오일을 아세토니트릴 100 mL에 용해시키고, 벤질 브로마이드 3.57 mL(30 mmol) 및 탄산칼륨 5.53 g(40 mmol)으로 처리한 후, 14 시간동안 환류하였다. 박층 크로마토그래피(TLC)에서 10% 메틸렌 클로라이드/헥산으로 전개시켰을 때 주 스팟이 Rf=0.3에서 나타났다(벤질 브로마이드는 Rf=0.4에서 나타남). 반응물을 냉각시키고, 희석된 수성 염산/에틸 아세테이트에 붓고, 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 오일 4.0 g(63%)을 수득하였다.
B. 5,6,7,8-테트라하이드로-1-벤질옥시나프탈렌-4-보론산
실시예 1A의 생성물로부터, -70℃에서 1 시간동안 테트라하이드로푸란 중 부틸리튬으로 처리하고, -70℃에서 1 시간동안 및 실온에서 18 시간동안 트리에틸 보레이트로 처리하고, 염산으로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시키고 헥산으로 분쇄하여 백색 고형물을 72% 수율로제조하였다. 융점 199-205℃.
C. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-[4-벤질옥시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘
촉매로서 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 및 염기로서 탄산나트륨을 사용하여 환류온도에서 18 시간동안 수성 에탄올 중 실시예 1B의 생성물을 6-브로모-2-(2,5-디메틸피롤릴)피리딘과 커플링하고, 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 층분리하고, 황산나트륨을 통해 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 용리액으로서 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 오일로서 100% 수율로 제조하였다.
D. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-[4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘
실시예 1C의 생성물로부터, 환류온도에서 3 시간동안 에탄올 중 포름산 암모늄 및 촉매로서 탄소상 10% 팔라듐으로 처리하고, 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시키고, 에틸아세테이트와 중탄산나트륨 수용액 사이에서 분배하고,분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 낮은 융점을 갖는 고형물로서 100% 수율로 제조하였다.
E. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-[4-(2-(2-디에틸아미노에톡시)-에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘
질소(N2) 유입구 및 격막이 장착된 125 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 무수 디메틸포름아미드 15 mL 및 나트륨 하이드라이드(헥산으로 세척함) 50 mg(1.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 무수 디메틸포름아미드 5 mL 중 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-[4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘 200 mg(0.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온에서 30 분동안 교반한 후, 무수 디메틸포름아미드 5 mL 중 디에틸아미노에톡시-에틸 클로라이드(J. Med. Chem., 34, 3159 (1991)) 234 mg(1.3 mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 100℃에서 20 시간동안 가열한 후, 추가의 나트륨 하이드라이드 및 클로라이드를 첨가하고, 추가의 24 시간동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 수산화나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 오일 83 mg(30%)을 수득하였다.
F. 6-[4-(2-(2-디에틸아미노에톡시)-에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
콘덴서 및 질소(N2) 유입구가 장착된 100 mL 둥근-바닥 플라스크에 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-[4-(2-(2-디에틸아미노에톡시)-에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘 83 mg(0.18 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 250 mg(3.6 mmol), 에탄올 10 mL 및 물 1 mL를 첨가하였다. 반응물을 40 시간동안 환류하고, 냉각시키고, 1N 염산에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 세척하고, 1N 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 12로 조절한 후, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 오일 76 mg(100%)를 수득하고, 에테르 중 HCl을 사용하여 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 무정형 황갈색 고형물을 수득하였다.
실시예 2
6-[4-(2-하이드록시-에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
A. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-[4-카보에톡시메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘
2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-[4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘(실시예 1)로부터 에틸 브로모아세테이트로 알킬화하고, 아세토니트릴 중 탄산칼륨으로 처리하여 제조하였다. 상기 혼합물을 12 시간동안 환류하고, 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 오일로서 생성물을 83.5% 수율로 수득하였다.
B. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-[4-카복시메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘
염기로서 수산화리튬을 사용하고 실온에서 12 시간동안 테트라하이드로푸란,메탄올 및 물 중에서 가수분해하고, 반응물을 희석된 염산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킴으로써 고형물로서 100% 수율로 실시예 2A로부터 제조하였다. 융점 199-206℃.
C. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-[4-(2-하이드록시-에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘
콘덴서 및 질소(N2) 유입구가 장착된 100 mL 둥근-바닥 플라스크에 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-[4-카복시메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘(실시예 1) 100 mg(0.27 mmol), 무수 테트라하이드로푸란 20 mL 및 테트라하이드로푸란 중 리튬 알루미늄 하이드라이드 1M 용액 0.6 mL(0.53 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16 시간동안 환류하고, 냉각시키고, 1N 염산으로 반응정지시켰다. 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 10으로 조절한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 오일인 118 mg(100%)의 잔류물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
D. 6-[4-(2-하이드록시-에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
콘덴서 및 질소(N2) 유입구가 장착된 100 mL 둥근-바닥 플라스크에 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-[4-(2-하이드록시-에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-피리딘 118 mg(0.27 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 453 mg(6.5 mmol), 에탄올 10 mL 및 물 1 mL를 첨가하였다. 반응물을 40 시간동안 환류하고, 냉각시키고, 1N 염산에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 세척하고, 6N 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 12로 조절한 후, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 오일 100 mg(100%)을 수득하고, 에테르 중 HCl을 사용하여 하이드로클로라이드 염으로 전환시켜 고형물을 수득하였다. 융점 170-172℃.
실시예 3
6-[4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)-에톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
A. 4-브로모-1-플루오로나프탈렌
콘덴서 및 N2유입구가 장착된 50 mL 둥근-바닥 플라스크에 1-플루오로나프탈렌 3.75 mL(5.0 g, 34.25 mmol) 및 사염화탄소 10 mL를 첨가하고, 브롬 1.7mL(5.5 g, 34.375 mmol)를 3 분에 걸쳐 적가하였다. HBr을 2 시간동안 방출시키면서 반응물을 50 내지 60℃로 가열한 후, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 0℃에서 하룻밤동안 방치시켰다. 찬 메탄올을 사용하여 여과한 후, 실온에 가까운 융점을 갖는 생성물 4.62 g(60%)을 황색 오일로서 수득하였다.
B. 4-플루오로나프탈렌-1-보론산
격막 및 질소(N2) 유입구가 장착된 250 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-1-플루오로나프탈렌 4.62 g(20.53 mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란 100 mL를 첨가하였다. 상기 용액을 -70℃로 냉각시키고, 헥산 중 부틸리튬 1.6M 용액 15.4 mL(24.64 mmol)을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -70℃에서 10 분동안 교반한 후, 트리에틸 보레이트 4.2 mL(3.59 g, 24.64 mmol)를 첨가하고, 반응물을 -70℃에서 20 분동안 교반하고 실온으로 가온하였다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 반응물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 반응정지시키고, 1N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2번). 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하여, 모노아릴 및 디아밀 보론산의 혼합물로서 회백색 분말 1.97 g(51%)을 수득하였다.
C. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-플루오로-나프트-1-일)피리딘
콘덴서 및 N2유입구가 장착된 50 mL 둥근-바닥 플라스크에 4-플루오로나프탈렌-1-보론산 404 mg(2.13 mmol), 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-브로모피리딘 534 mg(2.13 mmol), 탄산나트륨 902 mg(8.51 mmol), 테트라키스트리페닐포스핀 150 mg, 에탄올 10 mL 및 물 2 mL를 첨가하였다. 반응물을 하룻밤동안 환류하고, 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 더 많은 양으로 실시된 것들과 모은 후, 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 오일 4.72 g(85%)을 수득하였다.
D. 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(2-(2-디메틸아미노에톡시)-에톡시)-나프트-1-일)피리딘
콘덴서 및 N2유입구가 장착된 20 mL 둥근-바닥 플라스크에 2-(2-디메틸아미노에톡시)에탄올 126 mg(0.949 mml) 및 무수 디메틸포름아미드 2 mL를 첨가한 후 나트륨 하이드라이드(오일 중 60%) 47 mg(1.187 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃로 가열하여 알콕사이드의 완전한 형성을 확인한 후, 무수 디메틸포름아미드 2 mL 중 2-(2,5-디메틸피롤릴)-6-(4-플루오로-나프트-1-일)피리딘 150 mg(0.475 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 30 분동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 더 많은 양으로 실시된 것들과 모은 후, 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 오일 141 mg(69%)을 수득하였다.
E. 6-[4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)-에톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
하이드로클로라이드 염으로서 실시예 1F에서와 같이 제조하였다. 수율 91%. 융점 60-75℃(분해됨).
실시예 4
1-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-나프탈렌-1-일옥시메틸]-사이클로헥사놀
1-하이드록시-사이클로헥산메탄올을 사용하여 하이드로클로라이드 염으로서, 황갈색 분말로서 74% 수율로 실시예 3에서와 같이 제조하였다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    A 및 B는 각각 독립적으로 H이거나, 함께 페닐 고리에 접합된 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 포화 또는 불포화이고 5 내지 7개의 고리원 원자(여기서, 상기 고리원 원자는 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있되, 단, 2개의 인접 고리원이 헤테로원자는 아님)를 함유하고;
    X는 산소 또는 단일결합이고;
    Y는 (C1-C6)알킬이고;
    R1은 수소, (C1-C6)알킬, 또는 -NR2R3으로 치환된 (C1-C6)알킬기이고,
    여기서, R2및 R3은 각각 H, 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 테트라하이드로나프탈렌(여기서, 상기 아릴기 또는 상기 아르알킬기의 아릴 잔기는 페닐 또는 나프틸이고, 상기 알킬기 또는 상기 아르알킬기의 알킬 잔기는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하며 직쇄 또는 분지쇄이고, 상기 아릴기, 상기 테트라하이드로나프탈렌 또는 상기 아르알킬기의 아릴 잔기는 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)알킬아미노 잔기 중 1 내지 3개로 선택적으로 치환됨)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R2및 R3은 이들에 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릭 고리, 또는 포화 또는 불포화 사이클릭 또는 비사이클릭 고리를 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R2및 R3으로부터 형성된 헤테로사이클릭 고리가 피페리딘, 아제티딘, 피페라진 또는 피롤리딘 고리이고; 상기 피페리딘, 아제티딘, 피페라진 또는 피롤리딘 고리가 (C1-C6)알킬, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, [디-(C1-C6)알킬]아미노, 1 내지 4개의 고리 질소원자를 함유한 페닐-치환된 5 내지 6원 헤테로사이클릭 고리, 벤조일, 벤조일메틸, 벤질카보닐, 페닐아미노카보닐, 페닐에틸 및 페녹시카보닐기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 임의의 치환기의 페닐 잔기가 각각 독립적으로 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, CF3및 OCF3인 1개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R2및 R3이 이들에 부착된 질소원자와 함께 하기 식의 6-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-2-일 기를 형성하는 화합물:
    상기 식에서,
    R4및 R5는 수소, (C1-C6)알킬, 페닐, 나프틸, (C1-C6)알킬-C(=O)-, HC(=O)-, (C1-C6)알콕시-(C=O)-, 페닐-C(=O)-, 나프틸-C(=O)- 및 R6R7NC(=O)-(여기서, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    A 및 B가 함께 페닐 고리에 접합된 고리를 형성하는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    접합된 고리 및 페닐 고리가 나프탈렌기를 포함하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    X가 산소인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    Y가 -CH2CH2-인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R1이 -NR2R3으로 치환된 (C1-C6)알킬기인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R1이 -NR2R3으로 치환된 2-치환된 에틸기인 화합물.
  10. 제 7 항에 있어서,
    R2및 R3이 이들에 부착된 질소원자와 함께 3-아자비사이클로[3.1.0]헥실, 피페리딘 및 피페라진 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    고리가 3-아자비사이클로[3.1.0]헥실 고리인 화합물.
  12. 제 7 항에 있어서,
    R2및 R3이 각각 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    A 및 B가 함께 페닐 고리에 접합된 고리를 형성하고, 접합된 고리 및 페닐 고리가 함께 나프탈렌기를 포함하고, X가 산소이고, Y가 -CH2CH2-이고, R1이 R2R3NCH2CH2-기이고, R2및 R3이 함께 아자비사이클로헥산, 피페리딘 및 피페라진 고리로부터 선택된 고리를 형성하거나, R2및 R3이 각각 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    1-[4-(6-아미노-피리딘-2-일)-나프탈렌-1-일옥시메틸]-사이클로헥사놀,
    6-[4-(2-(2-디메틸아미노에톡시)-에톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민,
    6-[4-(2-하이드록시-에톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민 및
    6-[4-(2-(2-디에틸아미노에톡시)-에톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물:
    화학식 Ia
    상기 식에서,
    점선은 선택적 이중결합을 나타내고;
    Y는 (C1-C6)알킬이고;
    R1은 수소, (C1-C6)알킬, 또는 -NR2R3으로 치환된 (C1-C6)알킬기이고,
    여기서, R2및 R3은 각각 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 테트라하이드로나프탈렌(여기서, 상기 아릴기 또는 상기 아르알킬기의 아릴 잔기는 페닐 또는 나프틸이고, 상기 알킬기 또는 상기 아르알킬기의 알킬 잔기는 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하며 직쇄 또는 분지쇄이고, 상기 아릴기, 상기 테트라하이드로나프탈렌 또는 상기 아르알킬기의 아릴 잔기는 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, (C1-C4)알콕시 및 (C1-C4)알킬아미노 잔기 중 1 내지 3개로 선택적으로 치환됨)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R2및 R3은 이들에 부착된 질소와 함께 헤테로사이클릭 고리, 또는 포화 또는 불포화 사이클릭 또는 비사이클릭 고리를 형성한다.
  16. 제 1 항에 있어서,
    6-[4-(2-(2-디에틸아미노에톡시)-에톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민,
    6-[4-(2-(2-디프로필아미노에톡시)-에톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민,
    6-[4-(2-(2-(N-메틸,N-벤질)아미노에톡시)-에톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민,
    6-[4-(2-(2-(1-피페리디닐)에톡시)-에톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민,
    6-[4-(2-(2-(N-메틸피페라진-4-일)에톡시)-에톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민 및
    6-[4-(2-(2-(6-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-2-일)에톡시)-에톡시)-나프탈렌-1-일]-피리딘-2-일아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  17. 급성 척수 손상; 공황발작, 광장공포증, 광장공포증이 있거나 없는 공황장애, 공황장애의 병력이 없는 광장공포증, 특정공포증, 사회공포증, 강박성장애, 외상후 스트레스 장애 및 급성 스트레스 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 불안장애; 뇌암, 유방암, 대장암, 폐암, 간암, 난소암, 전립선암, 피부암 및 위암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암; 성장세포종, 암종, 신경교아세포종, 백혈병, 림프종, 흑색종 및 육종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암; 기억상실장애, 망상, 치매 및 그밖의 인지장애로 이루어진 군으로부터 선택된 인지장애; 구토; 간질; 크론병, 염증성 장증후군 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 위장관 증상; 녹내장; 편두통, 군발성 두통 및 혈관성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 두통 장애; 헌팅톤(Huntington) 질환; 성인성 호흡곤란 증후군(ARDS), 관절염성 장애, 천식, 피부 병변, 통풍, 염증성 장질환, 괴사성 맥관염, 뉴론성 염증, 건선, 재관류 손상, 뇌졸중 및 전신성 염증반응증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성 장애; 황반 변성; 비만증; 알쯔하이머병, ALS, 다발성 경화증 및 파킨슨병으로 이루어진 군으로부터 선택된 신경 퇴행성 질환; 심근병증, 당뇨병성 신경병증 및 당뇨병성 신병증으로 이루어진 군으로부터 선택된 병리 증상; 정신분열증, 정신분열형 장애, 정신분열정동 장애, 망상장애, 단기정신병적 장애, 공유정신증적 장애, 일반적인 의학적 증상에 기인한 정신증적 장애 및 그밖의 정신증적 장애로 이루어진 정신증적 증상; 일차성 수면장애, 또다른 정신장애에 관련된 수면장애, 일반적인 의학적 증상에 기인한 수면장애 및 그밖의 수면장애로 이루어진 군으로부터 선택된 수면장애; 뇌졸중; 알콜 관련 장애, 암페타민 관련 장애, 카페인 관련 장애, 대마 관련 장애, 코카인 관련 장애, 환각제 관련 장애, 흡입제 관련 장애, 니코틴 관련 장애, 아편양제제 관련 장애, 펜사이클리딘 관련 장애, 진정제 관련 장애, 수면제 관련 장애, 불안치료제 관련 장애 및 복합물질 관련 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 물질 남용 장애; ARDS, 혈액량감소성 쇽, 신경 독성, 패혈성 쇽 및 외상성 쇽으로 이루어진 군으로부터 선택된 중독성 증상; 또는 흉부 외상 및 머리 외상으로 이루어진 군으로부터 선택된 외상성 증상인 질환, 장애 또는 증상을 포유동물에서 치료하는데 효과적인 양의 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  18. 급성 척수 손상; 공황발작, 광장공포증, 광장공포증이 있거나 없는 공황장애, 공황장애의 병력이 없는 광장공포증, 특정공포증, 사회공포증, 강박성장애, 외상후 스트레스 장애 및 급성 스트레스 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 불안장애; 뇌암, 유방암, 대장암, 폐암, 간암, 난소암, 전립선암, 피부암 및 위암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암; 성장세포종, 암종, 신경교아세포종, 백혈병, 림프종, 흑색종 및 육종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암; 기억상실장애, 망상, 치매 및 그밖의 인지장애로 이루어진 군으로부터 선택된 인지장애; 구토; 간질; 크론병, 염증성 장증후군 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 위장관 증상; 녹내장; 편두통, 군발성 두통 및 혈관성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 두통 장애; 헌팅톤 질환; 성인성 호흡곤란 증후군(ARDS), 관절염성 장애, 천식, 피부 병변, 통풍, 염증성 장질환, 괴사성 맥관염, 뉴론성 염증, 건선, 재관류 손상, 뇌졸중 및 전신성 염증반응증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성 장애; 황반 변성; 비만증; 알쯔하이머병, ALS, 다발성 경화증 및 파킨슨병으로 이루어진 군으로부터 선택된 신경 퇴행성 질환; 심근병증, 당뇨병성 신경병증 및 당뇨병성 신병증으로 이루어진 군으로부터 선택된 병리 증상; 정신분열증, 정신분열형 장애, 정신분열정동 장애, 망상장애, 단기정신병적 장애, 공유정신증적 장애, 일반적인 의학적 증상에 기인한 정신증적 장애 및 그밖의 정신증적 장애로 이루어진 정신증적증상; 일차성 수면장애, 또다른 정신장애에 관련된 수면장애, 일반적인 의학적 증상에 기인한 수면장애 및 그밖의 수면장애로 이루어진 군으로부터 선택된 수면장애; 뇌졸중; 알콜 관련 장애, 암페타민 관련 장애, 카페인 관련 장애, 대마 관련 장애, 코카인 관련 장애, 환각제 관련 장애, 흡입제 관련 장애, 니코틴 관련 장애, 아편양제제 관련 장애, 펜사이클리딘 관련 장애, 진정제 관련 장애, 수면제 관련 장애, 불안치료제 관련 장애 및 복합물질 관련 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 물질 남용 장애; ARDS, 혈액량감소성 쇽, 신경 독성, 패혈성 쇽 및 외상성 쇽으로 이루어진 군으로부터 선택된 중독성 증상; 또는 흉부 외상 및 머리 외상으로 이루어진 군으로부터 선택된 외상성 증상인 질환, 장애 또는 증상으로 고통받는 포유동물을 치료하는 방법으로서, 상기 질환, 장애 또는 증상을 치료하는데 효과적인 양의 제 1 항의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  19. 포유동물에서 산화질소 신타아제(NOS)의 활성을 억제하는데 효과적인 양의 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  20. NOS의 활성을 억제하는데 효과적인 양의 제 1 항의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서 NOS의 활성을 억제하는 방법
  21. 급성 척수 손상; 공황발작, 광장공포증, 광장공포증이 있거나 없는 공황장애, 공황장애의 병력이 없는 광장공포증, 특정공포증, 사회공포증, 강박성장애, 외상후 스트레스 장애 및 급성 스트레스 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 불안장애; 뇌암, 유방암, 대장암, 폐암, 간암, 난소암, 전립선암, 피부암 및 위암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암; 성장세포종, 암종, 신경교아세포종, 백혈병, 림프종, 흑색종 및 육종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암; 기억상실장애, 망상, 치매 및 그밖의 인지장애로 이루어진 군으로부터 선택된 인지장애; 구토; 간질; 크론병, 염증성 장증후군 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 위장관 증상; 녹내장; 편두통, 군발성 두통 및 혈관성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 두통 장애; 헌팅톤 질환; 성인성 호흡곤란 증후군(ARDS), 관절염성 장애, 천식, 피부 병변, 통풍, 염증성 장질환, 괴사성 맥관염, 뉴론성 염증, 건선, 재관류 손상, 뇌졸중 및 전신성 염증반응증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성 장애; 황반 변성; 비만증; 알쯔하이머병, ALS, 다발성 경화증 및 파킨슨병으로 이루어진 군으로부터 선택된 신경 퇴행성 질환; 심근병증, 당뇨병성 신경병증 및 당뇨병성 신병증으로 이루어진 군으로부터 선택된 병리 증상; 정신분열증, 정신분열형 장애, 정신분열정동 장애, 망상장애, 단기정신병적 장애, 공유정신증적 장애, 일반적인 의학적 증상에 기인한 정신증적 장애 및 그밖의 정신증적 장애로 이루어진 정신증적 증상; 일차성 수면장애, 또다른 정신장애에 관련된 수면장애, 일반적인 의학적 증상에 기인한 수면장애 및 그밖의 수면장애로 이루어진 군으로부터 선택된 수면장애; 뇌졸중; 알콜 관련 장애, 암페타민 관련 장애, 카페인 관련 장애, 대마 관련 장애, 코카인 관련 장애, 환각제 관련 장애, 흡입제 관련 장애, 니코틴 관련 장애, 아편양제제 관련 장애, 펜사이클리딘 관련 장애, 진정제 관련 장애, 수면제 관련장애, 불안치료제 관련 장애 및 복합물질 관련 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 물질 남용 장애; ARDS, 혈액량감소성 쇽, 신경 독성, 패혈성 쇽 및 외상성 쇽으로 이루어진 군으로부터 선택된 중독성 증상; 또는 흉부 외상 및 머리 외상으로 이루어진 군으로부터 선택된 외상성 증상인 질환, 장애 또는 증상을 포유동물에서 치료하기 위한 약학 조성물로서, 약학적으로 허용가능한 담체 및 포유동물에서 NOS의 활성을 억제하는데 효과적인 양의 제 1 항의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  22. 급성 척수 손상; 공황발작, 광장공포증, 광장공포증이 있거나 없는 공황장애, 공황장애의 병력이 없는 광장공포증, 특정공포증, 사회공포증, 강박성장애, 외상후 스트레스 장애 및 급성 스트레스 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 불안장애; 뇌암, 유방암, 대장암, 폐암, 간암, 난소암, 전립선암, 피부암 및 위암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암; 성장세포종, 암종, 신경교아세포종, 백혈병, 림프종, 흑색종 및 육종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암; 기억상실장애, 망상, 치매 및 그밖의 인지장애로 이루어진 군으로부터 선택된 인지장애; 구토; 간질; 크론병, 염증성 장증후군 및 궤양성 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 위장관 증상; 녹내장; 편두통, 군발성 두통 및 혈관성 두통으로 이루어진 군으로부터 선택된 두통 장애; 헌팅톤 질환; 성인성 호흡곤란 증후군(ARDS), 관절염성 장애, 천식, 피부 병변, 통풍, 염증성 장질환, 괴사성 맥관염, 뉴론성 염증, 건선, 재관류 손상, 뇌졸중 및 전신성 염증반응증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성 장애; 황반 변성; 비만증; 알쯔하이머병, ALS, 다발성 경화증 및 파킨슨병으로 이루어진 군으로부터 선택된 신경 퇴행성 질환; 심근병증, 당뇨병성 신경병증 및 당뇨병성 신병증으로 이루어진 군으로부터 선택된 병리 증상; 정신분열증, 정신분열형 장애, 정신분열정동 장애, 망상장애, 단기정신병적 장애, 공유정신증적 장애, 일반적인 의학적 증상에 기인한 정신증적 장애 및 그밖의 정신증적 장애로 이루어진 정신증적 증상; 일차성 수면장애, 또다른 정신장애에 관련된 수면장애, 일반적인 의학적 증상에 기인한 수면장애 및 그밖의 수면장애로 이루어진 군으로부터 선택된 수면장애; 뇌졸중; 알콜 관련 장애, 암페타민 관련 장애, 카페인 관련 장애, 대마 관련 장애, 코카인 관련 장애, 환각제 관련 장애, 흡입제 관련 장애, 니코틴 관련 장애, 아편양제제 관련 장애, 펜사이클리딘 관련 장애, 진정제 관련 장애, 수면제 관련 장애, 불안치료제 관련 장애 및 복합물질 관련 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 물질 남용 장애; ARDS, 혈액량감소성 쇽, 신경 독성, 패혈성 쇽 및 외상성 쇽으로 이루어진 군으로부터 선택된 중독성 증상; 또는 흉부 외상 및 머리 외상으로 이루어진 군으로부터 선택된 외상성 증상인 질환, 장애 또는 증상으로 고통받는 포유동물을 치료하는 방법으로서, 포유동물에서 NOS의 활성을 억제하는데 효과적인 양의 제 1 항의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
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