CN1745064A - 用于治疗受损的哺乳动物神经组织的吡啶 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了新的吡啶、含这样的吡啶的药物组合物、以及这种组合物在治疗包括但不限于受损脊髓在内的受损的哺乳动物神经组织中的应用。在一个实施方案中，本发明的化合物、组合物和方法通过恢复经过神经组织受损处的动作电位或神经冲动传导治疗哺乳动物神经组织损伤。值得注意的是，在SSEP检测的基础上，本发明化合物的体内应用证实，所述化合物以比用已知试剂4－氨基吡啶(4 AP)对比治疗更低的浓度提供了更长的持续作用。

Description

用于治疗受损的哺乳动物神经组织的吡啶
相关申请的交叉参考
依照35U.S.C§119(e)，本申请要求2002年12月6日提交的美国临时专利申请No.60/431,637的优先权，该申请的公开被并入本文以供参考。
发明领域
本发明提供了新的吡啶、包含这样的吡啶的药物组合物、以及这种组合物在治疗包括但不限于受损的脊髓在内的受损的哺乳动物神经组织中的应用。在一个实施方案中，本发明的化合物、组合物和方法通过恢复经过神经组织受损处的动作电位或神经冲动传导治疗哺乳动物神经组织损伤。值得注意地，在SSEP测试的基础上，本发明化合物的体内应用证实，所述化合物以比使用已知的4-氨基吡啶(4AP)试剂的对比治疗更低的浓度提供了更长的持续作用。本发明的方法可以用于提高由疾病或物理损伤所引起的神经细胞损害的修复。
发明背景
脊髓损伤后功能丧失的生物学基础是神经冲动沿脊髓“上下”传送的受阻。无论该损伤形成了多久，部分功能复原的基础是这样的神经冲动的恢复—在本发明的情况下，这是通过药物学手段实现的。
哺乳动物神经系统的机械损伤有时导致不可逆的功能缺陷。多数与外周神经系统(PNS)或中枢神经系统(CNS)损伤相连的功能性缺陷源自神经纤维或轴突的损伤，这阻碍了神经冲动流沿神经纤维的传输。这可以是因为由轴突所产生的导线的物理中断。在膜不再作为离子屏障发挥作用，并/或成为病灶性脱髓鞘的情况下[Honmou，O.和Young，W.(1995)《脊髓轴突的创伤性损伤》(Traumatic injury to the spinalaxons)(Waxman，S.G.，Kocsis，J.D.，Stys，P.K.主编)：《轴突》(The Axon)，NewYork：Oxford UP，480-503页；Maxwell，W.L.(1996)：Histopathological changesat central nodes of ravier after stretch-injury，Microscopy Research andTechnique，34：522-535；Maxwell，W.L.，Watt，C，Graham，DL，Gennarelli，LA.(1993)：Ultrastructural evidence of axonal shearing as a result of lateralacceleration of the head in non-human primates，Acta Neuropathol，86：136-144；Maxwell，W.L.，Graham，D.I.(1997)：Loss of axonal microtubules andneurofilaments after stretch-injury to guinea pig optic nerve fibers，JNeurotrauma，14：603-614；Blight，AR.(1993)：《实验性脊髓损伤中的髓鞘再形成、血运重建及功能的恢复》(Remyelination，Revascularization，and Recoveryof Function in Experimental Spinal Cord Injury)(Seil，F.J.主编)：《神经生物学进展》(Advances in Neurobiology)：《神经损伤及再生》(Neural Injury andRegeneration)，59卷，New York，Raven Press，91-103页]，也可能发生所述的阻断。在其他情况下，功能性缺陷由于神经冲动传导的中断而发生。现在认为，即便是与脊髓损伤相连的严重的行动能力缺陷也主要是由于对白质的最初机械性损伤造成的[Blight，A.R.：Morphometric analysis of a model of spinal cord injuryin guinea pigs，with behavioral evidence of delayed secondary pathology，J.Neurolog.Sci.，103：156-171，1991]。滞后却进展性的所谓的“二级损伤”[Honmou和Young，W.(1995)：《脊髓轴突的创伤性损伤》(Traumaticinjury to thespinal axons)(Waxman，S.G.，Kocsis，J.D.，Stys，P.K.主编)：《轴突》(The Axon)，New York：Oxford UP 480-503页；Young，W.(1993)：Secondary injury mechanismsin acute spinal cord injury，J.Emerg.Med.，11：13-22]随后放大了该损伤，这导致形成空穴化的受损脊髓以及难以治疗的行动能力的丧失等典型的临床表现。
即便是在人们所经受的临床损伤中脊髓损伤是对脊髓的压迫性伤害。由于真正的脊髓的解剖学横断在人体损伤中非常少见，认为脊髓损伤是“严重的”的流行观点在很大程度上是不正确的。受伤以后，不同数量的脊髓白质或“外壳”保持完整。然而，这一区域解剖学上完整的神经纤维没有发挥功能。具体而言，这一局部区域(通常小于1节脊椎的范围)不能通过受损区域传导神经冲动。相信这是由于脱髓鞘作用以及其他因素的作用。使神经传导过程绝缘的髓磷脂的丢失或厚度减少引起Ranvier神经节处的传导中断。这是因为所谓的“电压闸”快速钾离子通道位于髓磷脂绝缘层下的有髓鞘的神经纤维的神经节旁区域。在损伤后髓磷脂收缩或丢失的情况下，钾离子通道簇暴露在细胞外液体中并也失去了其电绝缘性。通过这些裸露的通道的钾离子丢失提高了钾离子的细胞外浓度并协助抑制神经冲动(实际上是这一局部神经膜的去极性化)。的确，已知在脊髓损伤附近的细胞外微环境中富含钾离子，这本身阻碍了神经组织正常作用的能力[Eidelberg等，(1975)，Immediate consequencesof spinal cord injury：Possible role of potassium in axonal conduction block，Surg Neurol 3：317-321]。
此外，髓磷脂电绝缘性的丧失促进了在其能开始穿过神经节区域之前协助熄灭神经冲动的钾离子电流的短路[Blight A.R.(1993)，《实验性脊髓损伤中的髓鞘再形成、血运重建及功能的恢复》(Remyelination，Revascularization，and Recoveryof Function in Experimental Spinal Cord Injury)(Seil，F.J.主编)：《神经生物学进展》(Advances in Neurobiology)：《神经损伤及再生》(Neural Injury andRegeneration)，59卷，New York，Raven Press，91-103页]。阻断这一钾离子从神经纤维内部外流到外界环境中去的药物(称为离子通道阻断剂)被认为是患者中与不同程度功能恢复相关的经脊髓损伤的动作电位(或神经冲动)传导的恢复的生物学基础[Hayes K.C.等，(1993)Pre-clinical trial of 4-Aminopyridine in patientswith chronic spinal cord injury，Paraplegia 31：216-224；Hayes K.C.(1994)4-Aminopyridine and spinal cord injury：A review，Restor NeurolNeurosci 6：259-270；Hansebout R.R.，Blight等，(1993)4-Aminopyridine inchronic spinal cord injury：A controlled，double-blind，crossover study ineight patients.J Neurotrauma 10：19-24]。仅有的此类药物4-氨基吡啶(该药物的缓释形式被称为氨吡啶)经证明在对瘫痪病人的神经功能恢复中具有前景。然而，仅在约30％经治疗的人群中产生具有临床意义的功能恢复，并且总地来说，这些恢复与所需药物浓度下发生的多种不必要的副作用相连。这样的难以承受的副作用包括中度失去平衡感的晕眩直到癫痫发作的可能性。
这一问题如此重要以至于已经在狗中采用将4 AP直接灌注入脑脊髓液[Pratt K.等，(1995)Plasma and cerebral spinal fluid concentrations of 4-Aminopyridinefollowing intravenous injection and metered intrathecal delivery in canines，J Neurotrauma 12：23-39]，并最近已在6名患者中进行了试验[Halter J.A.等，(2000)Intrathecal administration of 4-Aminopyridine in chronic spinalinjured patients，Spinal Cord 12：7828-232]。理论上这能在脊髓损伤处提供直接的药物高浓度，从而避免了血液中的高浓度。虽然这样的膜内给药是可能的，但它要求大范围的复杂的手术以植入特殊的泵并将导管插入受损的脊髓。因此，需要有可用于治疗脊髓损伤的并且没有上述缺陷的改进的化合物、药物组合物以及在方法。尤其需要通过体内治疗能降低对哺乳动物CNS组织(特别是脊髓组织)的创伤性损伤的破坏性作用的化合物、组合物和方法。
发明目的
本发明的一个目的是提供能用于治疗包括但不限于受损的脊髓在内的受损的哺乳动物神经组织的新的化合物、药物组合物及方法。
本发明的进一步的目的是提供能用于治疗包括但不限于受损的脊髓在内的受损的哺乳动物神经组织并恢复经受损处的动作电位或神经冲动传导的新的化合物、药物组合物及方法。
本发明的进一步的目的是提供通过体内治疗能降低对哺乳动物CNS组织(特别是脊髓组织)的创伤性损伤的破坏性作用的化合物、组合物和方法。
本发明的进一步的目的是提供能刺激神经组织生长或增殖的化合物、组合物和方法。
本发明的更进一步的目的是提供能用于治疗包括但不限于受损的脊髓在内的受损的哺乳动物神经组织、没有不必要的副作用并能在需要时方便地对患者给药的新的化合物、药物组合物及方法。
发明概述
按照上述目的，本发明提供了新的取代的吡啶、包含这种吡啶的药物组合物以及在治疗包括但不限于受损脊髓在内的受损哺乳动物神经组织中使用这样的吡啶的方法。在一个实施方案中，本发明的化合物、组合物以及方法通过经受损处神经组织的动作电位或神经冲动传导的恢复治疗哺乳动物神经组织损伤。值得注意地，基于下文中所定义的SSEP测试，本发明化合物的体内应用显示，所述化合物在比使用已知的4 AP试剂的对照治疗更低的浓度下提供了更长的持续作用。所述化合物在体内给药的情况下，通过经过神经组织受损处的神经冲动传导的恢复降低了创伤性CNS组织损伤的有害作用。
本发明所述的化合物、组合物和方法相对没有不必要的副反应并能在需要时方便地对患者给药。本发明所述的取代的吡啶表现出以前没有认识到的钾离子通道阻断活性，能够安全地递送给哺乳动物、能以比已知的4AP试剂更低的浓度发挥作用、并且其单一剂量应用对于延伸的时间段是有效的。本发明所述吡啶的例子用下式(I)表示。应当认识到，也包括本发明所述吡啶的药学上可接受的盐、溶剂化物以及多晶型物。
Figure A20038010940000101
其中R1是H或C1-C4烷基；R2是
Figure A20038010940000102
基团、
Figure A20038010940000103
基团或OR基团；R3是H、C1-C20烷基、OR基团、亚烷基酯基团 胺基团-NR11R12或-(CH2)m＝，其中m是1-3并与R6形成环，R是C1-C20烷基(优选C1-C6烷基)、芳基(优选苯基)或亚烷基芳基(其中所述亚烷基是C1-C20亚烷基，优选C1-C3亚烷基，并且所述芳基优选是苯基)，R10是C1-C10烷基(优选C1-C3烷基)，n是1到20(优选1到3)，R11选自H、C1-C4烷基、芳基、亚烷基芳基(其中所述亚烷基长度为20个以内碳单位并且所述芳基优选苯基)或上述亚烷基酯基团，并且R12选自H、C1-C4烷基、芳基、亚烷基芳基(其中所述亚烷基长度为20个以内碳单位并且所述芳基优选苯基)或上述亚烷基酯基团或是-(CH2)z-基团，其中z是0到2，从而R12与R6形成环，并且优选地其中当R11和R12之一不是H时，R11或R12中的另一个是H；R6是H、C1-C4烷基、F、Cl、Br、I、NO2或NR13R14基团，其中R13是H或C1-C3烷基并且R14是-(CH2)m-基团，其中m是0到3并在R3不存在的情况下与
Figure A20038010940000105
基团形成环；并且R7、R8和R9各自独立选自H、C1-C4烷基、F、Cl、Br、I或NO2，并且优选地，R7、R8和R9中至少两个，更优选地其中三个基团是H。
本发明包括药学上可接受的式(I)的化合物的酸加成盐。用于制备上述本发明的碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是那些形成无毒酸加成盐(即含药学上可接受的阴离子的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、糖酸盐、安息香酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐及双羟萘酸盐(即1，1’-亚甲基-双(2-羟基-3萘甲酸盐))的酸。
本发明也包括式(I)的碱加成盐。可以用作制备式(I)的那些在自然界中是酸性的化合物的药学上可接受的碱式盐的试剂的化学碱是那些与这样的化合物形成无毒碱式盐的碱。这样的无毒碱式盐包括但不限于那些源自诸如碱性金属阳离子(例如钾离子和钠离子)和碱性稀土金属阳离子(例如钙离子和镁离子)、铵离子这样的药学上可接受的阳离子的碱式盐，或诸如N-甲基葡糖胺-(甲葡胺)的水溶性胺加成盐、以及烷醇铵以及其他药学上可接受的有机胺的碱式盐。
本发明所述化合物包括式(I)的化合物的所有立体异构体(即顺式和反式异构体)和所有光学异构体(例如R和S对映体)，以及这样的异构体的外消旋的、非对映的以及其他混合物，以及所有该化合物的多晶型物。
本发明所述化合物可以包括类似烯烃的双键。在存在这样的化学键的情况下，本发明所述的化合物以顺式和反式构象和其混合物的形式存在。
除非另有说明，这里所述的烷基和烯烃基团以及这里所述的其他基团的烷基部分(例如烷氧基)可以是线性的或分枝的，并且它们也可以是环状的(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)或是线性的或是分枝的并包括环状部分。除非另有说明，卤素包括氟、氯、溴和碘。
本发明也涉及治疗受损的哺乳动物神经组织(特别是受损的人的神经组织)，包括降低CNS或PNS组织损伤的有害作用的方法，该方法包括给予有此需要的哺乳动物(优选的是人)有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物。
本发明也涉及治疗受损的哺乳动物神经组织(特别是受损的人的神经组织)，包括降低CNS或PNS组织损伤的有害作用的药物组合物，该组合物包括：
(a)药学上可接受的载体；以及
(b)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物。其中，活性化合物(即式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物)的量是该化合物在包括降低CNS或PNS组织损伤的有害作用的治疗受损的哺乳动物神经组织中有效的量。
本发明也涉及通过式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物的体内给药降低CNS或PNS组织损伤的有害作用、以及通过恢复经过神经组织受损处的动作电位或神经冲动传导治疗相关的神经组织损伤的方法。
本发明所述的化合物和药物组合物可以用作神经营养因子。这里所使用的术语“神经营养因子”是指能刺激神经组织生长或增殖的化合物。在这点上，它们可以单独施用或与包括但不限于神经生长因子(NGF)、胰岛素生长因子(IGF-1)以及诸如gIGF-1的其活性截短衍生物、酸性和碱性成纤维细胞生长因子(分别是aFGF和bFGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、脑衍生神经营养因子(BDNF)、睫状神经营养因子(CNTF)、神经胶质细胞系衍生神经营养因子(GDNF)、神经营养蛋白-3(NT-3)和神经营养蛋白4/5(NT-4/5)的已知神经营养因子共同施用。
本发明所述化合物的体外测试已经说明，它们不仅具有阻断钾离子通道的性质，而且通常有助于特异性地激活神经回路。此外，体内测试确定了这些化合物在恢复经过脊髓白质(仅由神经纤维构成)受损区域的神经冲动传导的作用。表示脊髓经过受损处传播神经冲动的上升诱发冲动排的能力并随后在大脑进行记录(如下文进一步说明的)的体感诱发电位测试(SSEP)确定了体内SSEP恢复超过了正常SSEP(受伤前)的20％，并且超过了由4AP诱导的相似的SSEP恢复的恢复水平。值得注意的是，基于SSEP测试，本发明所述化合物的体内应用说明了，这些化合物的仅一次应用以比对照的4AP治疗更低的浓度提供了更长的持续效果。
本发明的更多方面在以下的详细说明中进行说明。
附图说明
图1图解说明了(i)用于在器官培养物中检测复合动作电位经过标准的挤压伤向豚鼠脊髓白质条带传播的两个蔗糖缺口隔室及记录室(A部分)，(ii)单一的诱发CAP(B部分)，(iii)多个重复性CAPs(C部分)，(iv)经受标准的挤压伤后通过髓索的CAP传导(D部分)，以及(v)药物介入后CAP开始再次出现。
图2图解了用于检测体内本发明所述化合物的SSEP测试方案并反映了完好的动物中的正常记录、中胸脊髓损伤后感官冲动的消失以及中央神经控制过程的重要性。
图3图解了正常SSEP真实的、未编辑的电流记录，并说明本发明所述的一种化合物N-(4吡啶基)氨基甲酸甲酯体内给药引起的接近正常皮层电位(P1)的快速建立。
图4举例说明了本发明所述吡啶衍生物某些实施例的结构式。
图5举例说明了本发明所述吡啶衍生物更多实施例的结构式。
图6图解说明了用于在器官培养物中检测复合动作电位经过标准的挤压伤向豚鼠脊髓白质条带传播的两个蔗糖缺口隔室及记录室。
图7说明了在麻醉的豚鼠中的SSEP的测量。
图8说明了恢复的复合神经冲动对本发明所述化合物的存在的反应。
发明详述
如这里所述，以下术语具有相应的以下意义。“4AP”是指4-氨基吡啶。“双蔗糖缺口隔室和记录室(Double sucrose gap isolation and recordingchamber)”是在检测经过标准的挤压伤向器官培养物中的豚鼠脊髓白质条带的复合动作电位传播中使用的新的方法。脊髓损伤后行动能力的丧失的生物学基础是从来自身体的神经“输入”的神经冲动从脊髓到大脑的上升神经冲动运输的中断，以及反向的—大脑中产生的冲动传输在脊髓下行到达身体中的目标的丧失。因此，这一检测工具是对于瘫痪的重要的和有关的生物学基础的最初评价。双蔗糖缺口室是在进行更艰巨和费时的在“完整”动物中检测类似功能状况之前对多种药物学干预进行“初筛”的特别的方法，该方法独立于诸如最佳给药途径(例如静脉内或口服给药)等只能在动物测试中进行评价的其他实际考虑因素。
如图6所示，隔离的脊髓(点画带)显示放置在隔室内，并且中心池(central cell)连续用氧化的克雷布斯液(类似于细胞外液体)灌注。向该隔室添加待测药物。脊髓的两端位于通过充满流动的等渗蔗糖溶液的狭窄的缺口从所述中心池隔开的充满等渗KCl(类似于细胞内液体)的独立的池中。电极由Ag/AgCl金属丝形成。动作电位经过蔗糖缺口左侧的一对电极产生，经过所述脊髓的中央部分传导并由缺口右侧的另一对电极通过常规的桥联放大技术进行记录。脊髓的压缩在其近似中点在中央的含克雷布斯液的隔室中进行。这随后干扰了通过脊髓向位于远端的记录电极的复合动作电位的传导。
如上所述，一条长度约为35-40毫米的剥离的脊髓白质(从成年豚鼠获得)被置于所述隔室内并通过蠕动泵连续倾注氧化的克雷布斯液(2毫升/毫米)。所述脊髓条的自由端穿过蔗糖缺口置于充满等渗(120mM)氯化钾的旁室。所述隔室的的温度用位于底部的采用电热调节系统(Cambion Instruments)恒温的Peltier单元进行保持。刺激神经轴突并通过位于侧面隔室和中心池中的Ag/AgCl金属丝电极记录白质条带另一端的复合动作电位以及复合膜电位(以缺口电位的形式)。中心池与设备的地线相连。刺激信号通过刺激隔离单元进行传输并通常是以0.1毫秒恒定电流单极脉冲的形式。使用桥联放大器和将数字数据储存在录像带上的神经记录器(均来自Neurodata Instruments Inc.)进行记录。使用定制的Labview软件(NationalInstruments)在Macintosh Power PC G3计算机上进行随后的分析。这些过程以及双蔗糖缺口隔室的构建描述在Moriarty，L.J.；Duerstock，B.S.；Bajaj，C.L.；Lin，K.；Borgens，R.B.Two and Three Dimensional Computer Graphic Evaluationof the Subacute Spinal Cord Injury.J.Neurologic.Sci.1998，155，121-137；Borgens，R.B.；Shi，R.；Bohner，T.D.Behavi oral Recovery from Spinal CordInjury Following Delayed Application of Polyethylene Glycol.Journal ofExperimental Biology，2002，205，1-12中，这些文献被并入本文作为参考。
在这里所使用的涉及本发明所述新的吡啶的情况下，“有效量”是指当对患者或受试者给药时，足以导致不能正常行使功能的已经损坏或伤害的神经在电的和/或动作功能上可测量的改善的所述化合物的数量。如下所述，治疗的功效可以通过多种方法确定，这包括检测神经功能恢复的方法。关于术语“有效量”对于其他物质(例如4AP)的使用，该术语用于说明所述物质在本发明中使用的背景的范围内一种物质有效的数量。
这里所使用的“神经组织”是指任何脊椎动物的神经组织，尤其包括哺乳动物的中枢神经系统(CNS)和外周神经系统(PNS)的细胞。更具体地说，神经组织包括脊髓神经元结构、外周神经系统神经以及还有脑神经细胞。
“神经组织损伤”、“受损的哺乳动物神经组织”或“CNS或PNS神经组织损伤”包括任何原因引起的相应神经组织的损伤，例如由包括但不限于神经组织损伤、创伤性引发的压缩、肿瘤、出血、感染性过程、脊椎狭窄或血液供应减少等创伤引起的损伤。
“治疗受损的哺乳动物神经组织”包括但不限于本发明所述化合物、组合物和方法的体内应用以恢复经过神经组织受损处的动作电位或神经冲动传导。该术语也可以包括无论是否通过动作电位或神经冲动传导的恢复，通过刺激神经组织生长或增殖、通过改善损伤处附近细胞外微环境的有害状态或其他方式的旨在降低任何损伤对哺乳动物神经组织的有害影响的用药。
这里所使用的“神经营养因子”是指能够刺激神经组织生长或增殖的化合物，这包括本发明所述化合物以及这里先前所述的已知的神经营养因子。
“体感诱发电位测试(SSEP)”是一种测量“完整”动物中上行神经冲动“传输”的方法。SSEP表示脊髓经受损处传播随后在脑部记录的神经冲动的上行诱发冲动排的能力。诱发电位的这些冲动排由动物后肢的胫骨神经的电刺激诱发，该刺激在完整动物中引起疼痛感应冲动的上行感应冲动排向大脑对侧感觉皮层的传输。严重的脊髓损伤抑制了诱发电位经过受损处的能力并从而在损伤后SSEP没有在脑部进行记录。经过整个动物的SSEP传导恢复的定量评价提供了这些化合物可以用于在具体的、局部的、和标准的CNS损伤后逆转动作能力丧失中的可能新的更相关的指标。为了消除可能由于其他因素引起的无法记录SSEP的可能性，使用前肢正中神经进行对照记录。由于所述神经回路完全完好的(即“高于”脊髓损伤的水平)，正常SSEP必须在这样的“对照”刺激之后获得。图2是这一测试方案的图解并提供了在完好的动物中正常记录、中胸脊髓损伤后感官冲动的消失的例子，并详细解释了这些结果，并且这强调了正中神经对照步骤的重要性。
“神经束”、“长神经束”以及“CAPS”具有以下含义。在脊髓中(独立于脑)，长的未破损的神经纤维束(称为“神经束”)有时在脊索的整个长度上携带其上行和下行的神经冲动(“长神经束”)。在这样的“长神经束”(诸如脊柱路径、脊髓下丘脑神经束)上携带的神经冲动是CAPs。在完整的动物中，受到例如应用于足部的疼痛刺激所刺激的神经冲动沿脊髓上行到达脑—到达大脑感官皮层的躯体感官区。虽然CAPs从脊髓上行至后脑可以不具有神经突触介导的从一个神经元至另一个神经元的传导，从后脑到达皮层的方式则截然不同，其中在不同区域数以百计的神经突触从一个脑神经元到下一个脑神经元“接力”传导神经冲动最终到达感官皮层。这里是应用于足部的疼痛刺激最终被意识所认识的区域。与CAPs不同，这些上行CAPs与通过大脑复杂神经回路的神经突触传递共同称为“诱发电位”。CAPs通过脊髓白质的有限区域进行测量，而诱发电位代表通过整个动物的传导。脊髓损伤阻段了通过脊髓的CAP传导(图1)不过它当然也消除了整个动物中通过脊髓的神经传导。
I.新的吡啶的合成
其结构式如图4和5所示的本发明所述的典型的化合物的合成按以下详细所述的步骤进行。然而需要认识到，具有式(I)的新的吡啶的其他衍生物和取代物也在本发明的范围以内。
具有式(I)的这些典型化合物的原材料是有商业现货的或本领域内已知的。例如，4-(甲氨基)吡啶购自Lancaster Synthesis。4-(二甲氨基)吡啶购自Sigma-Aldrich，Milwaukee，WI。以下的酰胺和尿素使用常规方法合成，例如，这些方法描述在：Ghosh，S.；Krishnan，A.；Das，P.K.Ramakrishnan，S.Determination of Critical MicelleConcentration by Hyper-Rayleigh Scattering.J.Am.Chem.Soc.2003，125，1602-1606；Kato，T.；Yamamoto，Y.；Takeda，S.Ketene and Its Derivatives.IV.Reaction of Primary Amine with Ketene Acetals.Yakugaku Zasshi 1973，93(8)，1034-1042；Meanwell，N.A；Sit，S.Y.；Gao，J.；Wong，H.S.；Gao，O.；St.Laurent，D.R.；Balasubramanian，N.Regiospecific Functionalization of1，3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-one and Structurally Related Cyclic UreaDerivatives.J.Org.Chem.1995，60，1565-1582；Kovalenko，A.L.；Serov，Y.V.；Nikonov，A.A.；Tselinskii，IV.Aminomethylation of N，N’-and N，N，N’-Substituted Ureas with N-Methylene-tert-butylamine.Zhur.Org.Khim.1991，27(10)，2074-2077，所有这些文献都被并入本文作为参考。
Figure A20038010940000161
以下氨基甲酸酯由4-AP合成。
Figure A20038010940000162
R＝甲基、乙基或叔丁基
4-AP购自Richman Chemical Co.，Lower Gwynedd，PA。所有试剂收到后直接使用而不再进一步纯化。熔点使用Thomas Hover熔点仪在毛细管中测定并未作修正。NMR光谱在Bruker ARX-300装置上通过使用指示溶剂获得。
N-(4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(1)的合成。在0℃下向三乙胺/CH2Cl2(1∶1，200毫升)中的4-氨基吡啶溶液(50.0g，531mmol)中缓慢加入CH2Cl2(150毫升)中的二碳酸二叔丁酯(di-t-butyl-dicarbonate)溶液(116g，531mmol)。所得混合物过夜加热至室温随后进行浓缩。粗产物在热的乙酸乙酯中溶解，过滤并用正己烷沉淀。沉淀通过过滤收集，用正己烷洗涤并真空干燥以产生91.0g(得率88％)纯的氨基甲酸叔丁酯。Mp＝147-148℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.97(s，1H，N-H)；8.39(d，J＝5.2Hz，2H，Ar)；7.41(d，J＝5.2Hz，2H，Ar)；1.46(s，9H，t-Bu)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ153.1(C＝O)；150.3(Ar)；147.3(Ar)；113.0(Ar)；81.5(O-C-R3)；28.6(Me)。C10H14N2O2(分子量194.23)的计算值：C＝61.84，H＝7.27，N＝14.42。实测值：C＝61.60，H＝7.05，N＝14.50。
N-(4-吡啶基)氨基甲酸乙酯(2)的合成。在0℃下向CH2Cl2(200mL)中的4-氨基吡啶(20.0g，212mmol)溶液中加入三乙胺(30.0mL，212mmol)和氯甲酸乙酯(20.3mL，212mmol)。所得混合物过夜加热至室温随后进行浓缩。固体产物用饱和的NaHCO3水溶液调成浆状，搅拌1小时，浓缩并真空干燥。粗产物用热的MeOH(500mL)制浆1小时、过滤并浓缩滤出液。粗氨基甲酸酯从甲苯/正己烷中重结晶以产生31.8g(得率90％)纯的氨基甲酸乙酯。Mp＝127-128℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.02(s，1H，N-H)；8.56(d，J＝6.2Hz，2H，Ar)；7.63(d，J＝6.2Hz，2H，Ar)；4.33(q，J＝7.1Hz，2H，OCH2)；1.38(t，J＝7.1Hz，3H，Me)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ154.3(C＝O)；150.2(Ar)；147.3(Ar)；113.3(Ar)；61.8(OCH2)；14.8(Me)。C8H10N2O2(分子量166.18)的计算值：C＝57.82，H＝6.07，N＝16.86。实测值：C＝58.01，H＝5.92，N＝16.62。
N-(4-吡啶基)氨基甲酸甲酯(3)的合成。在0℃下向CH2Cl2(200mL)中的4-氨基吡啶(20.0g，212mmol)溶液中加入三乙胺(30.0mL，212mmol)和氯甲酸甲酯(16.4mL，212mmol)。所得混合物过夜加热至室温随后进行浓缩。固体产物用饱和的NaHCO3水溶液调成浆状，搅拌1小时，浓缩并真空干燥。粗产物用热的MeOH(500mL)制浆1小时、过滤并浓缩滤出液。粗氨基甲酸酯从甲苯/正己烷中重结晶以产生15.5g(得率48％)纯的氨基甲酸甲酯。
以下过程也可用于合成N-(4-吡啶基)氨基甲酸甲酯(3)：在0℃下向CH2Cl2(200mL)中的4-氨基吡啶(15.0g，160mmol)溶液中加入三乙胺(30.0mL，212mmol)并随后加入氯甲酸甲酯(15.0mL，192mmol)。粗氨基甲酸酯从水中重结晶以生成15.9g(得率66％)纯的氨基甲酸甲酯12。Mp＝168-170℃。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.49(d，J＝6.5Hz，2H，Ar)；7.67(d，J＝6.5Hz，2H，Ar)；5.22(br s，1H，N-H)；3.94(s，3H，OMe)。13C NMR(75MHz，MeOH-d4)δ156.0(C＝O)；151.0(Ar)；149.2(Ar)；114.3(Ar)；53.3(OMe)。C7H8N2O2(分子量152.15)的计算值：C＝55.26，H＝5.30，N＝18.41。实测值：C＝55.29，H＝5.31，N＝18.20。
N-(4-吡啶基)氨基甲酸异丙酯(4)的合成。在0℃下向CH2Cl2(50mL)中的4-氨基吡啶(2.00g，21.2mmol)溶液中加入三乙胺(3.50mL，25.0mmol)和氯甲酸异丙酯(22.0mL，1.0M溶于甲苯中)。除去冰浴并将所得的混合物在2小时内加热至室温。反应混合物通过硅胶(乙酸乙酯)塞过滤后浓缩。粗产物从乙酸乙酯中重结晶以生成1.90g(得率50％)纯的氨基甲酸异丙酯。
N-(4-吡啶基)氨基甲酸十二烷酯(5)的合成。在0℃下向CH2Cl2(50mL)中的4-氨基吡啶(3.00g，31.9mmol)溶液中加入三乙胺(5.60mL，40.0mmol)和氯甲酸十二烷酯(8.70g，35.0mmol)。除去冰浴并将所得的混合物在3小时内加热至室温，随后注入饱和的NaHCO3水溶液中。从CH2Cl2中提取产物，用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物从乙酸乙酯/正己烷中重结晶以产生8.80g(得率90％)纯的氨基甲酸十二烷酯。
N-(4-吡啶基)氨基甲酸苄酯(6)的合成。在0℃下向CH2Cl2(30mL)中的4-氨基吡啶(2.00g，21.2mmol)溶液中加入三乙胺(3.50mL，25.0mmol)和氯甲酸苄酯(3.10g，22.0mmol)。除去冰浴并将所得的混合物过夜加热至室温，随后注入饱和的NaHCO3水溶液中。从CH2Cl2中提取产物、干燥(Na2SO4)并浓缩。粗产物从乙酸乙酯中重结晶以产生2.90g(得率60％)纯的氨基甲酸苄酯。
N-(4-吡啶基)苯甲酰胺(7)的合成。在0℃下向CH2Cl2(50mL)中的4-氨基吡啶(3.00g，31.9mmol)溶液中加入三乙胺(6.70mL，47.9mmol)和苯甲酰氯(3.70mL，31.9mmol)。除去冰浴并将所得的混合物在1.5小时内加热至室温。反应用饱和的NaHCO3水溶液终止，用CH2Cl2萃取产物、用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物从乙酸乙酯/正己烷中重结晶以产生4.73g(得率75％)纯的苯甲酰胺。
N-(4-吡啶基)乙酰胺(8)的合成。在0℃下向CH2Cl2(30mL)中的4-氨基吡啶(2.00g，21.2mmol)溶液中加入三乙胺(3.60mL，25.6mmol)和醋酸酐(2.20mL，23.2mmol)。除去冰浴并将所得的混合物过夜加热至室温，随后注入饱和的NaHCO3水溶液中。混合物搅拌15分钟随后进行分层。水相层以相同方式用CH2Cl2再萃取2次。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)并浓缩。粗产物从乙酸乙酯中重结晶以产生1.60g(得率56％)纯的乙酰胺。
N-(4-吡啶基)丙酰胺(9)的合成。在0℃下向CH2Cl2(30mL)中的4-氨基吡啶(3.00g，31.9mmol)溶液中加入三乙胺(6.70mL，47.8mmol)和丙酰氯(3.30mL，38.2mmol)。除去冰浴并将所得的混合物在4小时内加热至室温，随后注入饱和的NaHCO3水溶液中。混合物搅拌45分钟并过滤。滤饼从乙酸乙酯中重结晶以生成1.65g(得率50％)纯的丙酰胺。
N-(4-吡啶基)三甲基乙酰胺(10)的合成。在0℃下向CH2Cl2(30mL)中的4-氨基吡啶(2.00g，21.2mmol)溶液中加入三乙胺(3.50mL，25.0mmol)和三甲基乙酰氯(2.70mL，23.2mmol)。除去冰浴并将所得的混合物过夜加热至室温，随后注入饱和的NaHCO3水溶液中。混合物搅拌5分钟随后进行分层。水相层以相同方式用CH2Cl2再萃取2次。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)并浓缩。粗产物从乙酸乙酯中重结晶以产生1.40g(得率37％)纯的三甲基乙酰胺。
N-(4-吡啶基)琥珀酰胺酸乙酯(N-(4-Pyridyl)Ethyl Succinamate)(11)的合成。在0℃下向CH2Cl2(50mL)中的4-氨基吡啶(1.50g，16.0mmol)溶液中加入三乙胺(3.50mL，25.0mmol)和4-氧-4-氯丁酸乙酯(2.25mL，16.0mmol)。所得的混合物搅拌1.5小时随后注入饱和的NaHCO3水溶液中。混合物搅拌5分钟随后进行分层。水相层用CH2Cl2再萃取2次。合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。粗产物从乙酸乙酯/正己烷中重结晶以产生590mg(得率17％)纯的琥珀酰胺酸酯。
N，N’-(4-吡啶基)脲(12)的合成。将苯(50mL)中的4-氨基吡啶(3.00g，31.9mmol)与羰基二咪唑(5.17g，32.0mmol)的混合物回流5小时。反应混合物进行浓缩并且粗产物从水中重结晶以生成1.60g(得率47％)纯的脲。
N，N’-(3，4-吡啶基)脲(13)的合成。将苯(50mL)中的3，4-二氨基吡啶(2.50g，23.0mmol)与羰基二咪唑(7.50g，46.0mmol)的混合物回流4小时，随后注入水中。所得的混合物用1.0M HCl酸化并分层。水相层的pH值用饱和的NaHCO3水溶液调节到约4.0随后浓缩溶液。固体产物真空干燥16小时随后用热的MeOH混合制浆。过滤浆状混合物并浓缩滤出液。粗产物从水中重结晶以产生2.63g(得率85％)纯的脲。
P，P-二苯基N-(4-吡啶基)膦酰胺(P，P-diphenyl N-(4-pyridyl)Phosphinamide)(14)的合成。向CH2Cl2(30mL)中的4-氨基吡啶(1.00g，10.6mmol)溶液中加入三乙胺(1.70mL，12.0mmol)和二苯基次膦酸氯(2.00mL，10.6mmol)。反应混合物搅拌6小时随后注入饱和的NaHCO3水溶液中。所得的混合物搅拌15分钟随后进行分层。水相层用CH2Cl2再萃取2次。合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。粗产物从MeOH/水中重结晶以产生2.69g(得率86％)纯的膦酰胺(Phosphinamide)。
4-吡啶基氨基磷酸，联苯酯(15)的合成。在CH2Cl2(30mL)中的4-氨基吡啶(1.00g，10.6mmol)溶液中加入三乙胺(2.20mL，16.0mmol)和联苯氯磷酸酯(2.30mL，11.0mmol)。反应混合物搅拌3小时随后注入饱和的NaHCO3水溶液中。所得的混合物搅拌15分钟随后进行分层。水相层用CH2Cl2再萃取2次。合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。粗产物从MeOH/EtO中重结晶以产生1.36g(得率39％)纯的氨基磷酸二酯。
除非另有说明，上述每个反应的压力不是关键的。通常，所述反应应在约1个到约3个大气压的压力下进行，优选环境压力(约1个大气压)。
其本质是碱性的具有式(I)的化合物能与各种无机和有机酸形成多种不同的盐。虽然这样的盐对动物给药必须是药学上可接受的，在实践中经常希望首先从反应混合物中以药学上不可接受的盐的形式分离具有式(I)的化合物并随后简单地通过用碱性试剂处理将其转化成游离碱化合物，并随后将所述游离碱转化成药学上可接受的酸加成盐。本发明所述碱化合物的酸加成盐通过用基本相当量的选取的矿物或有机酸在水性溶剂媒介中或在诸如甲醇或乙醇的适当有机溶剂中对所述碱化合物进行处理方便地进行制备。溶剂经过仔细蒸发获得所需的固体盐。
用于制备本发明所述碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是那些形成无毒酸加成盐(即含药学上可接受的阴离子的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸性磷酸盐、醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸性柠檬酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、以及双羟萘酸盐(即1，1’-亚甲基-双(2-羟基-3萘甲酸盐))的酸。
那些本质也是酸性的具有式(I)的化合物能够与多种药学上可接受的阳离子形成碱加成盐。这样的盐的例子包括碱性金属或碱性稀土金属以及尤其是钠盐和钾盐。这些盐都通过常规技术进行制备。用作制备本发明所述药学上可接受的碱式盐的试剂的化学碱是那些与这里所述具有式(I)的酸性化合物形成无毒碱式盐的碱。这些无毒碱式盐包括那些源自诸如钠、钾、钙和镁等等药学上可接受的阳离子的盐。这些盐可以通过用含所需药学上可接受的阳离子的水溶液对相应的酸性化合物进行处理，并随后将所得的溶液蒸干(优选在减压条件下)方便地进行制备。另外，它们也可以通过将酸性化合物的较低烷醇溶液与所需碱性金属醇盐共同混合，并随后用于前述相同的方式将所得的溶液蒸干。在任何一种情况下，使用了优选的试剂化学计量量以确保反应完全和最大的产物得率。
本发明所述组合物使用一种或多种药学上可接受的载体以传统方式进行配制。可以在这些药物组合物中使用的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解液(如醇溶蛋白硫酸盐)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本发明所述组合物可以通过口服、非经消化道的注射、喷雾剂吸入、局部用药、直肠用药、鼻喷、口腔用药、阴道用药或通过植入的储器进行给药。这里所使用的术语“非经消化道的注射”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、损伤处以及颅内注射或灌注技术。优选地，所述化合物通过口服、腹膜内或静脉内注射给药。
无菌可注射形式的本发明所述组合物可以是水性或油质的悬浮液。这些悬浮液可以按照本领域内已知的技术使用分散剂或润湿剂和悬浮剂进行配制。无菌的注射用制剂也可以是位于无毒的非经消化道注射所可接受的稀释液或溶剂中的无菌的注射用溶液或悬浮液，例如象位于1，3-丁二醇中的溶液。除了可以使用的其他可接受的媒介和溶剂之外，可以使用水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油是常规使用的溶剂或悬浮介质。为此，可以使用包括单甘油酯或双甘油酯的任何温和的不挥发油。诸如油酸和其甘油酯衍生物的脂肪酸，以及诸如橄榄油或蓖麻油的天然的药学上可接受的油(特别是其polyoxyothylated形式)可用于制备注射剂。这些油溶液或悬浮液可以包含长链醇稀释剂或分散剂，诸如Ph.Helv或类似的醇。
本发明所述药物组合物可以包括但不限于胶囊、药片、水性悬浮液或溶液在内的任何口服所可接受的剂量形式口服给药。在口服药片的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也添加诸如硬脂酸镁的润滑剂。对于口服的胶囊形式，有用的稀释剂包括乳糖和干的玉米淀粉。当口服需要水性悬浮液时，活性成分与乳化剂和悬浮剂组合使用。如果需要，也可以添加某些甜味剂、芳香剂或着色剂。
另外，本发明所述的药物组合物可以以用于直肠给药的栓剂的形式给药。这可以通过将所述物质与适当的无刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体，从而会在直肠中溶化并释放药物。这样的材料的包括可可油、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明所述的药物组合物也可以局部给药，特别是在治疗的标靶包括通过局部用药易于到达的部位和器官，这包括眼睛、皮肤或下消化道的疾病。适当的局部使用配方对每个部位或器官方便地进行制备。
直肠栓剂剂型(见上述)或适当的灌肠剂剂型可以实现对于下消化道的局部使用。也可以使用局部透皮药膏。
对于局部应用，所述药物组合物可以在适当的含悬浮在或溶解在一种或多种载体中的活性成分的油膏内进行配制。用于本发明所述化合物的局部给药的载体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。另外，所述药物组合物可以在适当的含悬浮于或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性成分的洗液或乳膏中进行配制。适当的载体包括但不限于矿物油、山梨聚糖单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡酯蜡、棕榈醇、2-辛基十二碳醇、苯甲醇和水。
对于用于眼部，所述药物组合物可以以含或不含诸如苯扎氯铵(benzylalkoniumchloride)的防腐剂的等渗的、pH调节的无菌生理盐水中微粉化的悬浮液或优选地以等渗的、pH调节的无菌生理盐水中溶液的形式进行配制。另外，对于眼部应用，所述药物组合物可以在诸如凡士林的油膏中进行配制。
本发明所述的药物组合物也可以通过鼻喷或吸入给药。这样的组合物按照药物剂型领域所熟知的技术进行制备并可以使用苯甲醇或其他适当的防腐剂、增强生物药效率的吸收促进剂、氟碳化合物、以及/或其他常规的增溶剂或分散剂以生理盐水中的溶液的形式进行制备。
与载体材料组合以形成单一剂量形式的本发明所述的新的吡啶的量应取决于所治疗的对象和给药的具体方式。优选地，所述组合物应当这样配制以使得剂量介于约5-100mg/kg之间，更优选地对接受这些组合物的患者可以给予每天每千克体重约10-50mg所述新的吡啶。
也应当理解，对于特定患者的具体剂量和治疗计划应取决于包括所使用具体化合物的活性、年龄、体重、整体健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速度、药物组合、以及主治医师的判断和所治疗的特定疾病或损伤的严重程度等多种因素。
按照另一种实施方案，本发明提供了一种以单一剂量形式或单独的、多个剂量形式将新的吡啶化合物和神经营养因子给药的方法。如果使用单独剂量形式，取决于所述物质的生物药效率和药代动力学，它们可以同时给药、连续给药或在小于约12小时内相继给药，更优选地在小于约8小时内相继给药。
优选地，本发明所述方法用于恢复患者体内经过神经组织受损处的神经冲动传导。
本发明所述的方法和组合物可以用于治疗由多种疾病或物理性创伤所引起的神经损伤。这包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、ALS、中风以及中风相关的缺血、神经系统瘫痪、其他神经系统退化疾病、运动神经元疾病、坐骨神经挤压变形、脊髓损伤和面部神经挤压。本发明所述化合物可以单独或作为组合治疗的一部分给药。如果是活性成分的组合给药，则它们可以同时、分别或顺序给药。
II.新的吡啶引起神经冲动传导恢复的体外测试
对本发明所述新的吡啶的潜在治疗价值的体外筛选说明了其在恢复通过脊髓白质(仅由神经纤维构成)受损区域的神经冲动传导中的效果。为了展示相对体内测试的进步，用于绝缘性受损的脊髓的水溶液中的任何化合物应当在应用后至少15分钟内表现出复合动作电位传导这样的部分恢复[Shi R，Pryor JD(2002)，Pathologicalchanges of isolated spinal cord axons in response to mechanical stretch，Neuroscience 110：765-77]。如图1和6所示，使用双蔗糖缺口隔离和记录室(见前文说明)的所述新的吡啶的体外测试满足这一标准。在恢复神经冲动传导中这样的复合作用通过检测通过标准的挤压伤向器官培养物中豚鼠脊髓白质的复合动作电位的传播进行测定。
如先前所公开的，脊髓损伤后行动能力丧失的生物学基础是来自躯体的神经“输入”到脑部的沿脊髓“上行”神经冲动传输的中断，以及反向的—脑中产生的沿脊髓“下行”至躯体靶标的冲动传输的丧失。因此，这一检测手段是对于瘫痪而言关键的和相关的生物学基础的最初评价。
双蔗糖缺口体外记录：现在参见图6，该图表示了双蔗糖缺口记录和隔离室。从深度麻醉的动物体内(见下文)快速剥离豚鼠的完整脊髓并置于缓冲的、充入二氧化碳的克雷布斯液中备用。在置于隔室中之前，通常将脊髓纵向切开以分离主要由白质构成的随后置于隔室中的长条(约38-40mm)。存在3个大的含有不同液体介质的隔间：不断泵入和去除(通过吸引的方法)氧化的克雷布斯液的中央隔室和充满等渗KCl的两端隔室。所述脊髓长度横跨所有3个隔室连同位于隔室之间的两个小水池。这些小的水池含有不断泵入并吸走的蔗糖。蔗糖有助于将脊髓的末端与位于生理溶液中的中间部分分离。脊髓一端的刺激产生经过白质传导的复合动作电位(CAP)以在隔室的另一端进行记录。由流动的蔗糖所提供的末端的电绝缘性以及所述脊髓片段的末端比中心(处于细胞外电位)更接近于细胞内电位的事实提供了CAPs优越的分辨率。此外，复合膜电位(缺口电位)的持续监测也可以在每个实验过程中进行。
为了产生对电刺激的特有反应，通常将所述脊髓在记录室保持稳定约1小时。随后使用以约1.5米/秒的冲击器将所述脊髓在其中心(在中央隔室中)进行拉伸。这以标准化方式将所述脊髓拉长。这一拉伸引起经过受损处的CAP传播的暂时丧失，其随时间得到改善。一旦自发的恢复产生稳定的“恢复CAP”，向中央隔室的液体介质添加药物。CAPs的记录是连续的，虽然需要约0.5小时使得药物诱导的变化幅度得以稳定。这一反应以“用药前”恢复的电位(标准化为100％)的增加(或降低)进行报道。随后所述药物从隔室中洗去，并且在获得“用药后”电记录之前所述脊髓受损处暴露在新鲜充入二氧化碳的克雷布斯液中约1小时。
同样参见双蔗糖缺口记录和绝缘室，图1部分A说明了这一装置稍微不同的实施方案的特征。尤其是图1右上方的示意性3维图画显示了其尺度—该室是由清澈的树脂玻璃制成的。在示意性的3维图画下方，图解了4个隔间并按照所泵入的溶液进行了标记。这些溶液通过吸引技术吸出，这通过使用毛细管泵(没有显示)产生了适度的、但连续的介质流。外面的隔室处于或接近细胞内电位而中间的隔室(含平衡的生理器官培养溶液)处于细胞外电位。因此，神经冲动过程中的膜电位的倒置以与“单一”单位细胞内电生理学记录相似的方式直接测量—引起复合动作电位(CAP)分辨率的提高。
CAP由数以万计横跨豚鼠脊髓的单独的神经纤维(称为神经元)的同步激发所产生。脊髓受到刺激以在隔间的一侧同步“激发”CAPs(在所示的例子中，隔间左侧)并在右端记录CAPs的到达。经过将横跨隔室整个宽度的脊髓片段末端电绝缘的所述隔室的蔗糖快速流动界面极大地减少了所述两种不同溶液的混合。生理溶液(克雷布斯液)在提供泵经中间隔室的介质的储器中也是pH稳定并氧化的。这提高并确保了所述脊髓在生理测量过程中的生存能力。仔细剥离的约40mm长的脊髓片段可以保持在所述隔室中—在两天内正常发挥功能(通过神经冲动传导得以体现)。B部分表示了单一的诱发CAP，C部分显示了许多重复CAPs(由一系列重复刺激引起)。这样的记录指示了细胞内单个神经纤维记录，并且其分辨率水平比通过细胞外记录技术的测量CAP的传统方法提高了约100倍。
D部分显示了在脊髓中间(即中央生理隔间中)经受标准的挤压损伤后经过脊髓的复合神经冲动(CAP)传导。对左侧刺激的神经冲动传输到达损伤部位并被阻断—无法穿越该隔间从而在右侧得以记录。
参见图1的F部分，在药物干预后CAP开始重新出现：在中间隔间(即含克雷布斯液的隔间)中浸泡损伤位置的生理溶液中添加本发明所述化合物。定量比较神经冲动传导的恢复的最精确的方法是为了将受伤前的值与添加“待测”药物所产生的值进行比较，用计算机计算CAP的量和持续时间的导数(即“曲线下的面积”)。
III.体内检测
在使用豚鼠的活体动物检测过程中，本发明所述新的吡啶衍生物通过胃导管对先前已经在中胸脊髓受到标准的挤压伤的大的成年豚鼠给药。这些化合物在这第二种技术中恢复传导的能力通过SSEP的定量评价进行确定。采用了以下方案和给药路线。
在脊髓损伤之前，对完全成年的豚鼠(Hardy株，约400g)用肌肉注射克他命/Rompum(Ketamine/Rompum)进行轻度麻醉并在放置如图2所示的刺激和记录电极过程中使其保持静止。随后在这一正常动物体内连续获得一系列胫骨神经和正中神经刺激的SSEP记录。这里应当注意到，所有的手术过程和生理学记录在麻醉的动物上进行。所有动物实验按照学校动物护理和使用委员会所核准的方案进行，严格遵守学校、州、联邦对于在研究中使用动物的指导方针。
随后进行了背部椎板切除手术，将脊柱内的中胸脊椎的背侧(背后的)区域打开，将脊髓的坚硬的遮盖物(硬髓膜)切除，并通过标准化技术制造脊髓挤压伤(持续移位压缩)，参见Blight AR(1991a)，Morphometric analysis of a model of spinal cordinjury in guinea pigs，with behavioral evidence of delayed secondarypathology，J Neurol Sci 103：156-171，；Borgens RB，Shi R，Bohnert D(2002)，Behavioral recovery from spinal cord injury following delayed applicationof polyethylene glycol，J Exp Biol 205：1-12，两篇文献都被并入本文作为参考。
手术后5到10分钟内，获得了另一组SSEP记录—这表明在各种情况下SSEP的完全丧失同时也作为阳性对照过程(正中神经刺激)。这一“水平线”记录证明对于脊髓来说所述损伤的严重性并通过SSEP的丧失表明了损害了全部的上行功能。
使所有动物恢复、治愈并在受到损伤后2个月内不再用于手术实验。不过，周期性地获取生理学记录以监测其状态—并且损伤后约2个月时的最后记录用于证实经过中胸受损处的上行SSEP传导的延续性丧失。
手术8周并获得“用药前”电记录后，轻度麻醉豚鼠并将待测化合物通过胃导管直接胃内给药(化合物在导入到胃部的过程中是不溶解的，然而，胃导管和化合物的任何残留通过小于1mL蒸馏水的二次导入冲入胃中)。
此后开始SSEP电记录，并在治疗后5到6小时的期间内每小时获得这样的记录。
在这些多个时间点上获得血样并冻存以备以后通过HPLC检测技术对化合物的精确血浆水平进行测定。(最后的这一步骤使化合物更深入地向临床使用发展成为可能)。
在大部分情况下，药物通过插入麻醉动物口内的胃导管直接向动物胃部给药。
参见图2，正常功能的神经回路通过刺激前肢正中神经的神经冲动—进入脊髓、沿脊髓上行至终点的通路以在大脑对侧感官运动皮层中测量的诱发电位的形式进行了概述。在完好(未受伤害或正常的)动物中腿部胫骨神经的刺激会对到达大脑的诱发电位产生类似的拦阻。这显示为峰(P)1和2先后到达的诱发电位(豚鼠左边真实电记录的顶部)。大脑和后肢之间脊髓的挤压阻断了这些电位沿脊髓的上行。所述损伤通过中断SSEP阻断了大脑皮层对脚部疼痛刺激的评估。
图2左侧所示的实际的躯体感应诱发电位记录说明在造成了这样的挤压伤之后诱发电位立即完全消失(挤压后记录)。这种传导阻断状态在动物中持续了连续的1个检测月。底部记录显示在这一脊髓受损的动物中进行的正中神经对照步骤说明如果没有被损伤所阻断，诱发电位可以在脑部测得。
图2右边的插图中所简化的神经回路显示正常情况下会产生从足部到脊髓到大脑的上行诱发电位的对后肢的电刺激(实际上是胫骨神经刺激)。这一回路被表现为脊髓中的破裂的脊髓损伤所中断。在实验室中可以确认，由位于脑部的电极所记录的上行SSEP的消失不是由于控制过程所造成的假象。在产生图2所反映的数据的实验中，刺激前肢(实际上是刺激前肢的正中神经)产生沿脊髓上行到大脑的SSEP-因为这一神经回路没有被局部的脊髓损伤所中断(即位于损伤部位“上方”)。
图2左侧显示了SSEP的真实的生理学记录(在用C标记的插图中)。每个波形是前肢或后肢中相关神经的200次重复刺激的平均值。上面显示了在感官皮层记录的对后肢胫骨神经刺激反应的正常SSEP。应当注意到，显示了两个SSEP峰(P1和P2)。P1是先到达的诱发电位(刺激后约24毫秒录得)，P2是后到达的(刺激后约60毫秒)。这是因为快速和慢速传导纤维以及神经突触在其从脊髓向大脑上传时分成不同反应时间的峰。所述动物中为期1个月的连续监测中没有恢复的中胸脊髓的挤压伤消除了SSEP记录(挤压后记录)。底部记录显示了证明不能记录SSEP不是由于除脊髓损伤外的其他变量的对照SSEP(正中神经刺激)。
现在转而考察稍有不同的实验方案，对大的(＞350g)成年雌性豚鼠进行麻醉(戊巴比妥钠，见下文)并在完好的动物中进行正常计划的躯体感官诱发电位(SSEP)测试。这包括记录来自感官运动皮层对最初的(通常)对侧前肢正中神经和对侧后肢正中神经的刺激反应的诱发电位。获得这些基线记录以后，对动物进行深度麻醉，通过手术暴露脊髓并通过标准化技术压破(见下文“手术”)。一小时以内，获得第2组电记录，说明通过新鲜受损处诱发电位传导的传导的丧失。重要的是首先确定挤压伤位置以上的神经回路是完整及正常的。
SSEP可以在该动物中正中神经刺激后进行记录，这构成了对SSEP记录过程的内参照(见图7)。
参见图7，记录A是未编辑的对胫骨神经刺激应答的沿脊髓上行先到达的诱发电位(峰1；P1)。底部的3条迹线是200次刺激的单独队列。上面的单一迹线连同记录B-D是平均的波形。这一记录在脊髓挤压之前从麻醉的豚鼠中获得。在B中，脊髓挤压1小时后获得的波形显示相同动物中前肢正中神经的对照刺激。注意先到达的诱发电位的巨大振幅。在C中，显示了相同动物在相同时间点后肢胫骨神经刺激后通过脊髓损伤处的SSEP电导的完全丧失。该动物中这一通过受损脊髓白质传导复合动作电位上行冲动排的能力的完全丧失在1周后仍然明显(D)。本说明书中所使用的所有动物都具有这样的特征记录。
类似于图2，图7中豚鼠的图解显示被正中神经的刺激所激活的对照回路。被后肢胫骨神经的刺激所激活的神经回路能被脊髓损伤所阻断。
在获得这些记录以后，动物从麻醉状态恢复并保持1周。记录了另一组诱发电位以确定残留传导缺陷的范围是受伤后约1周。获得这些记录之后，通过强饲将用作标准品的4-AP或一种衍生物对动物给药。随后在30分钟、1小时、然后每小时直至4小时对药物对传导的作用进行监测。在记录时期结束后，使所述动物恢复并随后送回其笼舍。在下一日(约18小时后)获得最后一组记录，随后对这些动物实施安乐死。
手术：作为一种减少损伤的动作和解剖学结果可变性的方法，相比恒定冲击优选常规的恒定移位损伤。这一常规方法在Borgens，R.B.；Shi，R.；Bohner，T.D.Behavioral Recovery from Spinal Cord Injury Following Delayed Applicationof Polyethylene Glycol.Journal of Experimental Biology 2002，205，1-12；Blight，A.R.Morphometric analysis of a model of spinal cord injury in guineapigs，with behavioral evidence of delayed secondary pathology.Neurolog.Sci.1991，103，156-171中有所描述。这两篇文献都被并入本文作为参考。
简述：通过肌肉注射100mg/kg盐酸可他命和20mg/kg甲苯噻嗪对成年豚鼠(＞约350g；Hartley株)实行麻醉。背部椎板切除过程使位于约第12节胸椎水平(T12)到第1节腰椎水平(L1)的脊髓暴露出来。暴露的脊髓使用特别改进的具有平头的钳子压破。为固定动物以进行电记录。通过肌肉注射(0.1cc的戊巴比妥钠，50mg/ml)进行更温和的麻醉。在研究结束时，当所述动物处于麻醉状态时，通过显著提高麻醉剂剂量对豚鼠实施安乐死，之后进行灌注/固定(含戊二醛的磷酸盐缓冲林格溶液)。
SSEP：经过脊髓受损处白质的神经冲动传导的丧失是与SCI中所观察到的灾难性的动作缺陷相关的。这些脊髓中上行和下行的复合神经冲动冲动排与大量的神经元和神经突触有关，并且当被上肢或下肢的复合神经的电激活(在SSEP中)或皮层激活(在运动诱发电位记录或MEPs过程中，这里没有进行)所刺激时被称之为“诱发电位”(EP)。这种形式的大部分上行冲动的刺激—随后在大脑的对侧感官运动皮层中对其进行记录被称为躯体感官诱发电位测试(SSEP)。
使用一对插入膝盖膝后弯槽处的神经附近的针式电极实现了后肢胫骨神经的刺激。类似的SSEP通过用一对刺激电极对前肢正中神经的刺激进行诱发。记录电极位于覆盖对侧皮层区的头皮上，还有一个通常位于耳廓上的无关紧要的电极。
对于一个研究期间的完整的电记录包括一系列200次对神经的刺激(2mA方形波，以3Hz持续时间200微秒，见图7的A部分)。随后将3到4组这些记录进行平均以产生单一波形用于如图7的A和B部分所示的定量研究。记录和刺激使用了NihonKohden Neuropak 4和Power Mac G-3计算机。
定量评价包括从刺激开始(注意刺激物的人为假象)到诱发电位产生的反应时间的测量，然而最可信并有信息量的比较数据包括使用IPLabTM光谱软件(Scanalytics，Farifax，VA)以像素为单位对EP下面积的测定。通过将受损后(或治疗后)EP除以在正常动物中所记录的最初EP的面积对这些峰波形下的面积(位于基线上的)进行标准化。如果所有(100％)损伤前正常情况下被刺激过程同步激发的神经纤维在治疗后理论上恢复传导能力，这样平均SSEPs应当达到1.0。
给药：使用以下方法通过强饲法进行给药。通过使用圆的有尖端的喂养针(或是18规格55mm长或16规格75mm长；Fine Science Tools)将所有检测的药物加入溶液(见下文)导入豚鼠胃部。仅对麻醉的动物实施强饲。在豚鼠中，柔软的上腭与舌头底部相连，仅有一个小口供导管通过。喂养针在门牙和臼齿起点之间前进，这引起吞咽或呕吐反射，有助于喂养针进入胃部。在这一操作之前，通过将其末端接近动物的最后一根肋骨并标记鼻尖附近针的近侧部分对合适的针(按相对于豚鼠的尺寸大小排列)进行标记。这为强饲过程中进到胃部的所需长度提供了估计。喂养针可以与能将材料导入胃部或从中取出的注射器或吸出器相连。
剂量及重量数据：对于豚鼠的起始剂量是通过在狗的截瘫临床病例中所给予的4-AP的区间内(每千克体重0.5-1.0mg)使用进行估计的。在约500g的豚鼠的情况下，这会导致约0.25g的总剂量。制备了用于强饲的存储液，其中0.2cc水溶液中包含了0.2mg 4-AP。这使得给予动物的总浓度相对标准化，并受到其重量没有显著差异的促进(用4-AP检测的10只动物的平均重量是421.5±20.9g；用氨基甲酸甲酯检测的动物的平均体重是411.6±23g；P≥0.5)。等于0.47±0.04mg/kg的4-AP有效剂量足以产生电生理学记录的提高。通过比较，氨基甲酸酯3的有效剂量似乎稍低一些(0.37±0.2mg/kg)，但是考虑到小样本数这一差异不具有统计学上的差异(P＞0.05)。
IV.结果
经过豚鼠脊髓的神经传导的体外检测
下面所展示的(甲氨基)吡啶氨基化合物和脲以与4-AP相同的有效浓度都不能对CAP振幅的恢复产生任何改进。
Figure A20038010940000291
三种化合物，N-(4-吡啶基)氨基甲酸甲酯(3)、N-(4-吡啶基)氨基甲酸乙酯(2)和N-(4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(1)都表现出不同的恢复通过受损脊髓的神经传导的能力。对这三种氨基甲酸酯的最初试验确定，等于或低于4-AP浓度(100μM)的工作浓度能够在双蔗糖缺口记录室中引起可重复的神经传导的恢复。发现氨基甲酸甲酯(3)和氨基甲酸乙酯(2)与4-AP的作用方式相似，以大约100μM的浓度在没有毒效的条件下引起CAP传导的恢复。在这些体外试验中毒效定义为CAP的显著降低。另一方面，发现当添加到浸泡溶液中时，100μM的氨基甲酸叔丁酯(1)对白质具有毒性。然而发现比用4-AP低得多的氨基甲酸酯(1)的有效浓度(1μM)在没有毒效的情况下可重复地改善通过受损处的CAP传导。对于氨基甲酸甲酯(3)而言，100μM的有效浓度引起平均30.6±11.7％(n＝4)的恢复的CAP中的振幅的提高。对于氨基甲酸乙酯(2)，相同浓度下的提高为18.6±8.7％(n＝8)。这一振幅的提高是有统计学意义的(P＜0.04)。洗涤1小时后，提高的CAP的振幅下降到用药前水平。1μM氨基甲酸叔丁酯(1)将恢复的CAP振幅提高了15.4±3.4％(n＝5)。这一提高相对于用药前CAPs非常明显(P≤0.002)。图8提供了这三种药物中每一种改善CAP电记录的例子并用图形展示了这些数据。具体来说，A栏中的第一个电记录显示了添加氨基甲酸乙酯(2)之前恢复的复合动作电位(CAP)(最初的小波形是刺激物的假象)。第2个记录在添加氨基甲酸酯(2)之后约半个小时获得。注意CAP振幅约20％的提高。第3个记录显示了在去除药物并洗涤约30分钟后，这一提高的CAP的振幅回落至用药前水平。B栏显示了加入氨基甲酸甲酯(3)后获得的类似的一组电记录。此外，在药物存在条件下振幅的提高是明显的。这一提高只在给药过程中得以保持并在洗去药物后测量到近似用药前的水平。C栏描述了使用氨基甲酸叔丁酯(1)的类似于A和B的一组记录。D栏提供了所有数据的柱状图。100μM的氨基甲酸酯(3)和(2)具有统计学意义地提高了CAP振幅(P＜0.04；一个星号)，而1μM的氨基甲酸酯(1)与用药前振幅相比具有统计学意义地提高了CAP(P＜0.002；2个星号)。
豚鼠中的体内检测
手术后，在能够完成电记录之前所有动物中的SSEP已经消除(＜1小时)。除了两只动物以外，所有动物中这些“水平线”记录也是1周记录的特征，这说明手术1周后在任何一只豚鼠中基本没有神经传导自行恢复的迹象。在两个例外中，注意到了小而很早到达的诱发电位(EP；约25毫秒反应时间)，然而，这一峰的幅度仅略高于基线且不是可信的诱发电位。因此，对这些动物进行了强饲和进一步记录并将其数据与其他数据合并。4-AP和氨基甲酸酯(3)和(2)的强饲一切正常；然而，我们无法使用氨基甲酸叔丁酯(1)进行这一程序。晶体氨基甲酸酯(1)不能耐受并且生产用于口服的已知浓度的溶液的最初的尝试遇到了问题。因此，这里出于比较的目的以下仅提供了初步的体外数据。
正如通过先到达的EP的恢复(高于基线)所观察到的，4-AP在摄入后30分钟到1小时以内引起强烈的可靠的EP的增强。10只动物中的两只在强饲后4小时内对4-AP没有反应。在使用氨基甲酸酯(1)和(2)的情况下，不存在没有反应的情况。
注意到虽然样本数较小，还是说明了氨基甲酸甲酯(1)引起的EP恢复的明显增强(见图3)。图3显示了在口服N-(4-吡啶基)氨基甲酸甲酯(1)后脊髓神经传导的恢复。图3中未编辑的正常SSEP电记录表示在A部分中。后肢胫骨神经电刺激后，通过位于麻醉的豚鼠的感官皮层上的电极记录波形。A部分中底部的3个记录是神经的200次重复刺激的单独迹线。虚线(SA)标记了刺激物人工假象。显示了在未受损伤的豚鼠(A)中刺激后约30毫秒后先到达的皮层电位(P1)。
B部分中，显示了在提供了A部分中记录的相同动物中对口服待测化合物的反应。B部分上面的记录是在如这里所述的中胸脊髓压迫性损伤后1小时实行的。注意后肢胫骨神经刺激后皮层电位的完全消失。1周后(B部分中第2条迹线)无法通过脊髓损伤处传导神经冲动的情况基本没有改变。底部的记录是在N-(4-吡啶基)氨基甲酸甲酯(1)的胃导管给药后1小时进行的。注意接近正常皮层电位(P1)的快速恢复。
虽然样本数较小，还是说明了氨基甲酸甲酯(1)引起的EP恢复的明显增强(见图3)。因此，提供了这些组之间的一些统计学比较。所有数据通过将恢复的EP下的面积(用像素表示)除以受损前的这一数据进行标准化。
数据显示，损伤1周后，氨基甲酸酯(1)比4-AP显著增强了EP的恢复。双因素方差分析和直接学生氏t检验都证实了显著提高(方差分析＝0.02；双侧学生氏T＝0.47)。考虑到后一个检测相对于小的样本数更谨慎，下面的表1中只提供了这一比较。注意氨基甲酸甲酯(1)与结构上类似的氨基甲酸乙酯(2)相比对EP的增强(表1)。后者与4-AP数据相比不满足显著性。
                                    表1
待测化合物 n 平均值 SD SEM 范围      统计
1 4-AP 10 40.0 31.0 9.8  0-100  1对2，P＝0.47
 2 氨基甲酸甲酯(1) 5 78.0 14.2 5.8  58-100  2对3，P＝0.003
 3 氨基甲酸乙酯(2) 4 41.5 13.2 6.6  27-55  1对3，P＝0.93
检测了4-AP的三个氨基甲酸酯衍生物(1、2和3)。所有3个化合物引起了高于用药前水平的CAP的提高，并在所研究的浓度下没有任何毒性的迹象。与4-AP相同的浓度(100μM)的氨基甲酸甲酯(3)和乙酯(2)是有效的，虽然它们比4-AP引起稍低的CAP恢复。氨基甲酸叔丁酯(1)的结果也是引人注意的。使用4-AP的最佳浓度，这一化合物被证实对于脊髓是非常有毒的。然而，1μM(4-AP最佳浓度的1％)的氨基甲酸叔丁酯(1)显示了与氨基甲酸酯(3)和(2)所观察到的恢复程度相当的CAP恢复的提高。
因此，所述公开清楚地说明，三种化合物，氨基甲酸甲酯(3)、氨基甲酸乙酯(2)和氨基甲酸叔丁酯(1)都能增强机械性损伤的脊髓片段中的动作电位传导。100μM的氨基甲酸酯(3)和(2)显著增强了CAP传导，而1μM的氨基甲酸叔丁酯能显著增强CAP传导。
精通本领域的人员应当理解，前述的说明和实施例仅是对本发明的举例说明，并且不应解释为对本发明范围的限制。在不背离以下权利要求所限定的本发明的精神和范围的前体下可以对这里所详细展示的方案进行变更。

Claims (14)

1.一种具有式(I)的化合物
Figure A2003801094000002C1
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其中R1是H或C1-C4烷基；
R2是 基团、 基团或OR基团；
R3是H、C1-C20烷基、OR基团、亚烷基酯基团
Figure A2003801094000002C4
胺基团-NR11R12或-(CH2)m＝基团，其中m是1-3并与R6形成环，R是C1-C20烷基、芳基或亚烷基芳基，R10是C1-C10烷基，n是1到20，R11选自H、C1-C4烷基、芳基、亚烷基芳基或上所述亚烷基酯基团，并且R12选自H、C1-C4烷基、芳基、亚烷基芳基或上所述亚烷基酯基团或是-(CH2)z-基团，其中z是0到2，从而R12与R6形成环，且其中当R11和R12之一不是H时，R11或R12中的另一个是H；R6是H、C1-C4烷基、F、Cl、Br、I、NO2或NR13R14基团，其中R13是H或C1-C3烷基，并且R14是-(CH2)m-基团，其中m是0到3并在R3不存在的情况下与 基团形成环；并且R7、R8和R9各自独立选自H、C1-C4烷基、F、Cl、Br、I或NO2，优选地，R7、R8和R9中至少两个，更优选地其中三个基团是H。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其特征在于，所述化合物选自：
N-(4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯；
N-(4-吡啶基)氨基甲酸乙酯；
N-(4-吡啶基)氨基甲酸甲酯；
N-(4-吡啶基)氨基甲酸异丙酯；
N-(4-吡啶基)氨基甲酸十二烷酯；
N-(4-吡啶基)氨基甲酸苄酯；
N-(4-吡啶基)苯甲酰胺；
N-(4-吡啶基)乙酰胺；
N-(4-吡啶基)丙酰胺；
N-(4-吡啶基)三甲基乙酰胺；
N-(4-吡啶基)琥珀酰胺酸乙酯；
N，N’-(4-吡啶基)脲；
N，N’-(3，4-吡啶基)脲；
P，P-二苯基N-(4-吡啶基)膦酰胺；和
4-吡啶基氨基磷酸联苯酯。
3.一种用于治疗受损的哺乳动物神经组织的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含药学上可接受的载体以及在这样的治疗中有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，如权利要求1所述的化合物选自：
N-(4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯；
N-(4-吡啶基)氨基甲酸乙酯；
N-(4-吡啶基)氨基甲酸甲酯；
N-(4-吡啶基)氨基甲酸异丙酯；
N-(4-吡啶基)氨基甲酸十二烷酯；
N-(4-吡啶基)氨基甲酸苄酯；
N-(4-吡啶基)苯甲酰胺；
N-(4-吡啶基)乙酰胺；
N-(4-吡啶基)丙酰胺；
N-(4-吡啶基)三甲基乙酰胺；
N-(4-吡啶基)琥珀酰胺酸乙酯；
N，N’-(4-吡啶基)脲；
N，N’-(3，4-吡啶基)脲；
P，P-二苯基N-(4-吡啶基)膦酰胺；和
4-吡啶基氨基磷酸，联苯酯；
及其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物。
5.一种对遭受受损的哺乳动物神经组织困扰的哺乳动物进行治疗的方法，其特征在于，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给予有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述哺乳动物神经组织损伤是由外伤、疾病、外伤引起的压迫、肿瘤、出血、感染过程、脊椎狭窄或供血不足所引起的。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，施用如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物使得通过哺乳动物神经组织损伤处的动作电位或神经冲动传导得以恢复。
8.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述受损的哺乳动物神经组织是CNS或PNS组织。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述受损的哺乳动物神经组织是脊髓组织并且所述哺乳动物是人。
10.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述方法包括给予哺乳动物有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，其选自：
N-(4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯；
N-(4-吡啶基)氨基甲酸乙酯；
N-(4-吡啶基)氨基甲酸甲酯；
N-(4-吡啶基)氨基甲酸异丙酯；
N-(4-吡啶基)氨基甲酸十二烷酯；
N-(4-吡啶基)氨基甲酸苄酯；
N-(4-吡啶基)苯甲酰胺；
N-(4-吡啶基)乙酰胺；
N-(4-吡啶基)丙酰胺；
N-(4-吡啶基)三甲基乙酰胺；
N-(4-吡啶基)琥珀酰胺酸乙酯；
N，N’-(4-吡啶基)脲；
N，N’-(3，4-吡啶基)脲；
P，P-二苯基N-(4-吡啶基)膦酰胺；和
4-吡啶基氨基磷酸，联苯酯。
11.如权利要求5所述的方法，其特征在于，如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物作为神经营养因子发挥功能。
12.如权利要求5所述的方法，其特征在于，如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物与另一种药物活性剂共同给药。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述其他药物活性剂是神经营养因子。
14.如权利要求5所述的方法，其特征在于，如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物选自N-(4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯、N-(4-吡啶基)氨基甲酸乙酯、N-(4-吡啶基)氨基甲酸甲酯、以及N-(4-吡啶基)氨基甲酸异丙酯。
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