JP4903385B2 - 損傷した哺乳類神経組織を治療するためのピリジン類 - Google Patents
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Description
本出願は、その内容が参照によって本明細書に取り込まれる、2002年12月6日に出願された米国仮特許出願出願番号60/431,637に対して、U. S. C. §119 (e) の下に優先権を主張する。
本発明は、新規なピリジン類、そのようなピリジン類を含む医薬組成物および、限定はされないが、損傷脊椎などの損傷した哺乳類の神経組織の治療においてそのような組成物を使用する方法を提供する。1実施態様において、本発明の化合物、組成物および方法は、神経組織損傷を通る活動電位もしくは神経インパルス伝導を回復することにより哺乳類の神経組織損傷を治療する。有意に、本発明の化合物の生体内適用は、SSEP試験に基づいて、本発明の化合物が公知の薬剤4-アミノピリジン(4-AP)での比較治療よりも低濃度でより長く続く効果を与えることを確立した。本発明の方法は、病気もしくは物理的外傷により起こるニューロンの損傷の修復を促進するために用いることができる。
脊髄損傷後の機能の損失に対する生物学的原理は、脊髄を「上行および下行」する神経インパルス伝達の排除である。損傷の古さには関係なく、部分的な機能回復のための原理は、本発明の場合には薬理学的手段によるが、そのような神経インパルスの回復である。
本発明の1つの目的は、損傷脊椎(これに限定はされない)などの損傷した哺乳類の神経組織の治療に有用な新規な化合物類、医薬組成物および、方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、化合物、組成物および、神経組織の成長もしくは増殖を刺激する方法を提供することである。
前述の目的によれば、本発明は、新規な置換ピリジン類、そのようなピリジン類を含む医薬組成物類、および、損傷脊椎(これに限定はされない)を含む損傷した哺乳類の神経組織の治療においてそのようなピリジン類を使用する方法を提供する。1実施態様において、本発明の化合物、組成物および方法は、神経組織損傷を通る活動電位もしくは神経インパルス伝導を回復することにより哺乳類の神経組織損傷を治療する。有意に、本発明の化合物の生体内適用は、以下に定義されるSSEP試験に基づいて、化合物が公知の薬剤4-APでの比較治療よりも低濃度でより長く続く効果を与えることを示した。化合物は、生体内投与で、神経組織損傷を通る神経インパルス伝導を回復することにより外傷CNS組織損傷の有害な結果を減少させた。
R2は、下記式の基:
R3は、H、C1-C20アルキル基、OR基、下記式のアルキレンエステル基:
(a)製剤学的に許容されるキャリヤー;および
(b)式(I)の化合物、あるいはそれの製剤学的に許容される塩、溶媒和化合物もしくは多形体。
発明の詳細な記述
本明細書に用いられたとき、下記の語は、下記それぞれの意味を有する。"4-AP" は、4-アミノピリジンを意味する。
本発明の代表的な化合物(その構造式は、図4および5に示される)の合成を、下に詳細に記載する方法で達成した。しかし、式(I)の新規なピリジン類の他の誘導体類および置換体類も、本発明の範囲内にあることを了解されたい。
4-APを、ペンシルベニア州Lower GwyneddのRichman Chemical Co.から購入した。全ての試薬を、さらなる精製なしで受け取って用いた。融点を、Thomas Hover融点装置を用いて毛管中で測定し、補正しなかった。NMRスペクトルを、指示した溶媒を用いてBruker ARX-300装置で得た。
性質が塩基性である式(I)の化合物は、種々の無機および有機酸で幅広い異なる塩類を形成できる。そのような塩類は、動物への投与に製剤学的に許容されなければならないが、実践においては、初めに式(I)の化合物を製剤学的に許容されない塩として反応混合物から単離し、ついでアルカリ性試薬での処理により単に後者を遊離塩基化合物に転換し、その後遊離塩基を製剤学的に許容される酸付加塩に転換することが、しばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩類は、塩基化合物を水性溶媒媒体中、あるいはメタノールもしくはエタノールなどの適切な有機溶媒中で、実質的に当量の選ばれた鉱酸もしくは有機酸で処理することにより容易に調製される。溶媒の慎重な蒸発で、所望の固体塩が得られる。
局所的適用に関し、医薬組成物を、1種以上のキャリヤー中に懸濁もしくは溶解させた活性成分を含む適切な軟膏に処方してもよい。本発明の化合物の局所的投与のためのキャリヤーには、限定はされないが、鉱油、液体石油、白色石油、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれる。代替的に、医薬組成物を、1種以上の製剤学的に許容されるキャリヤー中に懸濁もしくは溶解させた活性成分を含む適切なローションもしくはクリームに処方できる。好適なキャリヤーには、限定はされないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
本発明の方法および組成物を、幅広い病気もしくは身体的外傷により起こる神経損傷を治療するために用いてもよい。これらには、限定はされないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、ALS、発作および発作関連虚血、神経パロパシー(neural paropathy)、他の神経退行病、運動ニューロン病、坐骨挫傷、脊髄損傷および顔面神経挫傷が含まれる。本発明の組成物を、単独で、あるいはそれの組合せの一部として投与してもよい。活性剤の組合せが投与される場合、それらを、同時、別々あるいは逐次的に投与してもよい。
電位治療値のための本発明の新規なピリジンの生体外スクリーニングは、脊髄白質(神経繊維のみからなる)の損傷領域を通る神経インパルス伝導を回復することにおけるそれらの有効性を例証した。生体外試験に対する進歩のメリットを得るために、単離において損傷した脊髄に適用される水溶液中の化合物は、適用後少なくとも15分以内で複合活動電位伝導のそのような部分的回復を示すべきである;Shi R, Pryor JD (2002), Pathological changes of isolated spinal cord axons in response to mechanical stretch, Neuroscience 110: 765-77。図1〜6を参照すると、二重スクロースギャップ単離および記録チャンバー(先に定義された通り)を用いた新規なピリジンの生体外試験は、この基準を満足させた。神経インパルス伝導を回復することにおけるそのような化合物の有効性は、器官培養におけるモルモットの脊髄白質のストリップへの標準化打撲傷を通る複合活動電位伝播を試験することにより測定された。
モルモットを用いた生体動物試験の間、本発明の新規なピリジン誘導体を、あらかじめその中間胸部脊髄へ標準化圧迫損傷を与えた大きな成熟モルモットに胃管を通して投与した。この第二の技術において伝導を回復するこれらの化合物の能力を、SSEPの定量的評価により測定した。下記のプロトコルおよび投与経路を用いた。
血液試料を、これらの種々の時間で得られ、HPLC検知技術により化合物の正確な血漿中濃度の後の測定のために冷凍した(この最終工程は、臨床での使用のために化合物のより高い知識展開を可能とする)。
図2を参照すると、正常機能の神経回路が、脊髄を上行して脳の体側性知覚運動皮質で測定される誘発電位で終わる、前足の正中神経で刺激された神経インパルスの脊髄への通路により輪郭が描かれている。損傷を受けていないもの(未損傷もしくは正常な動物)において足の脛骨神経の刺激は、脳に到達する類似の圧倒的な量の誘発電位を生じるだろう。これはピーク(P)1および2として示される;モルモットの左側への現実の電気的記録のトップに初期および後期到達誘発電位。脳と後ろ足との中間で脊髄に挫傷を与えることは、脊髄上のこれらの電位の伝達を排除する。損傷は、足に適用された痛い刺激の認識を、SSEPを中断することによって脳の皮質により排除した。
モルモットの脊髄を通る伝導の生体外試験
下に示される(メチルアミノ)ピリジン類、アミド類および尿素類は全て、4-APと同じ有効濃度で回復CAP振幅において増大をもたらし損ねた。
手術後、SSEPは、電気的記録が達成される時間までには(<1時間)、全動物において排除されていた。2匹を除いた全てにおいて、これらの「平坦線」記録は、1週間の記録の特徴でもあり、手術後1週間のモルモットのいずれにおいても伝導の自然発生的な回復の証拠がほとんど見られないことを示した。2つの例外において、小さな、非常に初期に到達する誘発電位(EP;およそ25msecの潜伏期間)が見られたが、このピークの大きさは、ベースライン上にはほとんど検知できず、それは信頼できるほど誘発されなかった。したがって、胃管強制栄養法およびさらなる記録は、これらの動物で実施され、そのデータは、残りとともにプールされる。4-APならびにカルバメート(3)および(2)の胃管強制栄養法は、波乱がなかった;しかし、t-ブチルカルバメート(1)を用いてこの手順を実施することはできなかった。結晶性カルバメート(1)は、容認されず、経口挿入のための既知の濃度の溶液を作る初期の試みには、問題があった。結果として、本明細書に与えられるのは、比較のための下記の予備生体外データのみである。
Claims (9)
- 以下の群:
N-(4-ピリジル)t-ブチルカルバメート;
N-(4-ピリジル)エチルカルバメート;
N-(4-ピリジル)メチルカルバメート; および
N-(4-ピリジル)イソプロピルカルバメート
より選択される化合物、ならびにそれの製剤学的に許容される塩類または溶媒和化合物類を含む、損傷した哺乳類の神経組織に苦しむ哺乳動物を治療するための医薬組成物。 - 前記哺乳類の神経組織が、外傷、病気、外傷誘因圧迫、腫瘍、出血、感染プロセス、脊髄狭窄症もしくは欠陥血液供給の結果として損傷したものである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物の投与が、哺乳類の神経組織損傷を通る活動電位もしくは神経インパルス伝導が回復する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 損傷した哺乳類の神経組織が、CNSもしくはPNS組織である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 損傷した哺乳類の神経組織が脊髄組織であり、かつ該哺乳類が人間である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物中の前記化合物、もしくはそれの製剤学的に許容される塩類または溶媒和化合物類が、神経栄養因子として機能する、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、別の製剤学的に許容される活性剤と組み合わせて投与され、ここで別の製剤学的に許容される活性剤が、神経栄養因子である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、生体内で脊髄組織に投与されたときに、哺乳類の神経組織損傷を通る活動電位もしくは神経インパルス伝導の回復を示す、請求項4に記載の医薬組成物。
- 脊髄の損傷を有する哺乳類を治療するための医薬組成物であって
a.該医薬組成物が、脊髄の損傷を有する哺乳類に投与されたときに、該脊髄の損傷を治療するための有効量のN-(4-ピリジル)カルバメート、もしくはそれの製剤学的に許容される塩類または溶媒和化合物類を含み、ここで該医薬組成物のための該有効量が、同じ動物における同じ損傷のための4−アミノピリジンの治療用量よりも低い;かつ
b.ここで該N−(4−ピリジル)カルバメートが、生体内で脊髄組織に投与されたときに、哺乳類の神経組織損傷を通る活動電位もしくは神経インパルス伝導の回復を示す、
医薬組成物であって、ここで前記N−(4−ピリジル)カルバメートが、N-(4-ピリジル)t-ブチルカルバメート、N-(4-ピリジル)エチルカルバメート、N-(4-ピリジル)メチルカルバメート、またはN-(4-ピリジル)イソプロピルカルバメートである、医薬組成物。
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