JP2003506356A - 神経学的疾患の治療のための環状アミン誘導体 - Google Patents

神経学的疾患の治療のための環状アミン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、神経学的疾患と関連する神経損傷の治療又は予防のための一般式（Ｉ）の環状アミン誘導体に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含んで成る組成物、及び神経損傷の治療又は予防のためのそれらの組成物の使用を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の技術分野 本発明は、神経の病気と関連する神経の傷害を治療あるいは予防するためのア
ミノアルキル誘導体に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む組成物およ
び神経の傷害を治療あるいは予防するためにこれらの組成物を利用する方法を提
供する。
【０００２】 発明の背景 神経の病気は神経細胞の死あるいは損傷と関連する。神経の病気の代表的な治
療法には、神経細胞死を抑制できる薬剤が関係する。より最近の研究方法では、
神経成長の促進による神経再生の促進が関係する。
【０００３】 ニューロンの生存に決定的に重要な神経細胞の成長は、in vitroでは神経成長
因子(NGF)により刺激される。例えば、グリア細胞ラインから得られた神経栄養
因子(GDNF)は、in vivoおよびin vitro両方で神経栄養活性を示し、最近はパー
キンソン病の治療のために研究されている。インシュリンおよびインシュリン様
成長因子がラットの褐色細胞腫PC12細胞中の神経突起および培養交感神経細胞お
よび感覚神経細胞中の神経突起の成長を刺激することが示された[Recio-Pintoら
、J.Neurosci., 6, pp. 1211-1219 (1986)]。
【０００４】 インシュリンおよびインシュリン様成長因子はまた、in vivoおよびin vitro
の損傷した運動神経の再生を刺激する[Nearら、Proc. Natl. Acad. Sci., pp89,
11716-11720 (1992); および、Edbladhら、Brain Res., 641, pp. 76-82 (1994
)]。同様に、繊維芽細胞増殖因子(FGF)は神経増殖[D. Gospodarowiczら、Cell D
iffer., 19, p. 1 (1986)]および成長[M. A. Walterら、Lymphokine Cytokine R
es., 12, p. 135 (1993)]を刺激する。 しかしながら、神経の病気の治療に神経成長因子を使用する事に関連しては、
幾つかの欠点がある。神経成長因子は、直ちに血液―脳の障壁を通過することが
出来ず、血漿中では不安定であり、また、薬剤運搬性に乏しい。
【０００５】 最近は、小さな分子がin vivoの神経突起の成長を刺激することが示されてい
る。神経の病気を患っている個人においては、神経成長のこの刺激は、ニューロ
ンがさらに変質するのを予防し、神経細胞の再生を加速する。例えば、エストロ
ゲンは、軸索および樹状突起(これらは、神経細胞により送り出された神経突起
で、成長中の、あるいは損傷を受けた成人の脳中で細胞同士の連絡を行う)の成
長を促進することが示された[C. Dominique Toran-Allerandら、J. Steroid Bio
chem. Mol. Biol., 56, pp. 169-78 (1996); および、B. S. McEwenら、Brain R
es. Dev. Brain Res., 87, pp. 91-95 (1995)]。エストロゲンを摂取する女性に
おいては、アルツハイマー病の進行が遅くなる。エストロゲンは、NGFや他のニ
ューロトロフィンを補足して、ニューロンが分化して生存するのを助けるという
仮説が立てられている。
【０００６】 神経変性の病気の治療の他の標的箇所は、タンパク質のイムノフィリンクラス
である。イムノフィリンは、サイクロスポリンA、FK506およびラパマイシンなど
の免疫抑制剤の活動を仲介する可溶性タンパク質のファミリーである。特に関心
が持たれるのは、12 kDaイムノフィリン、FK-506結合タンパク質(FKBP12)につい
てである。FKBP12はFK-506およびラパマイシンと結合し、T細胞の活性化と増殖
を抑制するに至る。
【０００７】 興味あることには、FK-506とラパマイシンの活動のメカニズムは異なっている
。レビューについては、S. H. Solomonら、Nature Med., 1, pp. 32-37 (1955)
を参照されたい。タンパク質のロートマーゼ活性を抑制するFKBP12に対して親和
性を有する化合物が神経成長の刺激活性を有することが報告されている[Lyonsら
, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, pp. 3191-3195 (1944)]。このような化合
物の多くは、また、免疫活性抑制の活性を有する。
【０００８】 感覚神経節ならびにPC12細胞中の神経突起の成長を刺激するのに、FK506(タク
ロライマス)はNGFと相乗的に作用することが示された[Lyonsら、(1944)]。この
化合物はまた病巣脳の虚血において、神経保護的であり[J. SharkeyおよびS. P.
Butcher, Nature, 371, pp. 336-339 (1994)]、また、損傷坐骨神経における軸
索再生の速度を増大させる[B. Goldら、J. Neurosci., 15, pp. 7509-16 (1995)
]ことを示した。 しかしながら、免疫抑制化合物の使用は、これらの化合物を使用した長期治療
が腎毒性[Koppら、J. Am. Soc. Nephrol., 1, p. 162 (1991)]、神経系の欠損[P
. C. DeGroenら、N. Eng. J. Med., 317, p. 861 (1987)]および高血圧症[Kahn
ら、N. Eng. J. Med., 321, p. 1725 (1989)]を起こし得るという欠点を持つ。
【０００９】 より最近は、ロートマーゼ活性を抑制するが、しかし、話しによれば、免疫抑
制機能に欠けるFKBP結合化合物のサブクラスの、神経成長刺激すへの使用が開示
された[US Patent 5,614,547; WO 96/40633; WO 96/40140; WO 97/16190; J. P.
Steinerら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, pp. 2019-23 (1997); およびG.
S. Hamiltonら、Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, pp. 1785-90 (1997)を参照さ
れたい]。 ピペリジン誘導体による神経細胞中の神経軸索の刺激がWO 96/41609に記載さ
れている。これまで、軸索成長を刺激するとして知られるピペリジンおよびピロ
リジン誘導体の臨床上の使用は有望ではない。これらの化合物が血漿中で不安定
で、血液―脳の障壁を十分な量で通過しないからである。 神経細胞の傷害の治癒を促進することにより、色々な神経系変性の病気は治療
出来るであろうが、これらの性質を有する薬剤は比較的少ない。かくして、神経
病理的病気と関連する神経細胞の傷害を予防するか治療する能力のある新化合物
および新組成物に対する需要が依然として存在する。
【００１０】 発明の概要 本発明は式(I)で示される化合物
【化２】 および薬学的に受け入れられるこれらの化合物の誘導体を提供する。
【００１１】 ここで、 Xは、存在する場合、O、SまたはNR1であり; yは0または1であり; A、BおよびR1は独立してE,(C1-C10)-直鎖あるいは枝分かれアルキル、(C2-C10 )-直鎖あるいは枝分かれアルケニルあるいはアルキニル、あるいは(C5-C7)-シク
ロアルキルまたはシクロアルケニルであり、ここに、該アルキル、アルケニルあ
るいはアルキニルの1ないし2個の水素原子は任意且つ独立してE、(C5-C7)-シク
ロアルキルあるいはシクロアルケニルと置き換えられ、そして、ここに、該アル
キル、アルケニルあるいはアルキニル基の1ないし2個のCH2基は任意および独立
して-O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, =N-, -N= あるいは -N(R3)-で置き換えられて
おり;
【００１２】 あるいはBおよびR1は独立して水素であり; ここに、R3は水素、(C1-C4)-直鎖あるいは枝分かれアルキル、(C3-C4)-直鎖あ
るいは枝分かれアルケニルあるいはアルキニル、あるいは(C1-C4)-架橋アルキル
から選ばれ、ここで、該R3が結合している窒素原子と該アルキル、アルケニルあ
るいはアルキニルの任意の炭素原子との間が架橋されて環が形成され、そして、
該環は任意にベンゾフューズされ(benzofused)ており;
【００１３】 ここに、Eは飽和、部分飽和あるいは不飽和であり、あるいは芳香属の一環式
または二環式環系であり、ここで、4個以下の環原子はC, N, N(R3)、O、S、S(O)
またはS(O2)から選ばれ;
【００１４】 ここに、E中の1〜4個の水素原子は、任意かつ独立して、ハロゲン、ヒドロキ
シル、ヒドロキシメチル、ニトロ、SO3H, トリフロロメチル、トリフロロメトキ
シ、(C1-C6)-直鎖あるいは枝分かれアルキル、(C2-C6)-直鎖あるいは枝分かれア
ルケニル、O-[(C1-C6)-直鎖あるいは枝分かれアルキル]、O-[(C3-C6)-直鎖ある
いは枝分かれアルケニル]、(CH2)n-N(R4)(R5), (CH2)n-NH(R4)-(CH2)n-Z, (CH2) n -N(R4-(CH2)n-Z)(R5-(CH2)n-Z), (CH2)n-Z, O-(CH2)n-Z, (CH2)n-O-Z, S-(CH2) n -Z, CH=CH-Z, 1,2-メチレンジオキシ、C(O)OH, C(O)O-[(C1-C6)-直鎖あるいは
枝分かれアルキル], C(O)O-(CH2)n-ZあるいはC(O)-N(R4)(R5)で置き換えられて
おり;
【００１５】 ここで、R4とR5の各々は独立して、水素、(C1-C6)-直鎖あるいは枝分かれアル
キル、(C3-C5)-直鎖あるいは枝分かれアルケニルであり、あるいは、ここに、R4 とR5が同一の窒素原子に結合している場合には、この窒素原子と共に5ないし6員
環を形成し、ここに該環は、独立してN, N(R3)、O、S、S(O)またはS(O)2から選
ばれた1〜3個の追加のヘテロ原子を任意に含み、ここに、R4およびR5中の前記ア
ルキル、アルケニルまたはアルキニル基は任意にZと置換されており;
【００１６】 各nは独立して0ないし4であり; 各Zは、独立して飽和、部分飽和または不飽和の一環式または二環式環系から
選ばれ、ここに、各環は、独立してC, N, N(R3)、O、S、S(O)またはS(O)2から選
ばれる5〜7個の環原子を含み、そして、4個以下の環原子はN、N(R3)、O、S、S(O
)またはS(O)2から選ばれ;
【００１７】 ここにZ中の1〜4個の水素原子は、任意かつ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ
、ニトロ、シアノ、C(O)OH, (C1-C3)-直鎖または分岐アルキル、O(C1-C3)-直鎖
または分岐アルキル、C(O)O-[(C1-C3)-直鎖または分岐アルキル]、アミノ、NH-[
(C1-C3)-直鎖または分岐アルキル]、あるいはN-[(C1-C3)-直鎖または分岐アルキ
ル]2で置き換えられており;
【００１８】 JはH、メチル、エチルまたはベンジルであり;あるいはJは環Qの環原子に直接
結合して環Qと共に融合二環式環系を形成し、ここでJ及び該Jが結合している窒
素原子を含んで成る環は5〜7員の飽和又は不飽和の複素環であって、任意に、N
、N(R3)、O、S、S(O)またはS(O)2から選択された3個以下の追加のヘテロ原子を
含み、ここでJを含んで成る前記環中の1〜4個の水素原子は任意且つ独立に(C1-C 6 )-直鎖または分岐アルキル、(C2-C6)-直鎖または分岐アルケニルまたはアルキ
ニル、オキソ、ヒドロキシあるいはZにより置き換えられており、そして前記ア
ルキル、アルケニルまたはアルキニル置換基中のいずれかの-CH2-基は任意且つ
独立に-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、=N-、-N=または-N(R3)-により置き換えられ
ており;そしてJを含んで成る前記環は任意にEと融合しており;
【００１９】 ここに、Jは、環Qに融合した環中に存在しない場合、任意に、ハロゲン、OH,
O-(C1-C6)-アルキル、O-(CH2)n-Z, NO2, C(O)OH, C(O)-O-(C1-C6)-アルキル、C(
O)NR4R5, NR4R5および(CH2)n-Zから選ばれた3ケ以下の置換基で置換されており;
あるいは、
【００２０】 環Qは、N(R3)、O、S、S(O)またはS(O2)から選ばれる3個以下の追加のヘテロ原
子を任意に含む5〜7員の飽和または不飽和の複素環であり、ここで該複素環中の
1〜4個の水素原子は、任意かつ独立して(C1-C6)-直鎖または分岐アルキル、(C2-
C6)-直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、オキソ、ヒドロキシルあるい
はZで置き換えられており、ここに、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニ
ル置換基中の任意の-CH2-基は任意かつ独立して-O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- ま
たは -N(R3)-で置き換えられており、そして前記複素環は任意にEと融合され(fu
sed)ており;
【００２１】 Gは、存在する場合は、-S(O)2-, -C(O)-, -S(O)2-Y-, -C(O)-Y-, -C(O)-C(O)-
または-C(O)-C(O)-Yであり; Yは酸素またはN(R6)であり; ここにR6は、水素、E、(C1-C6)-直鎖または分岐アルキル、(C3-C6)-直鎖また
は分岐アルケニルまたはアルキニルであり、あるいは、R6およびDは、それらが
結合している原子と共に5〜7員環系を形成し、ここに、該環は、N、N(R3)、O、S
、N、NH、SOまたはSO2から独立して選ばれた1〜3個の追加のヘテロ原子を任意に
含み、そして該環は任意にベンゾ融合され(benzofused)ており;
【００２２】 Dは、水素、(C1-C7)-直鎖または分岐アルキル、(C2-C7)-直鎖または分岐アル
ケニルまたはアルキニル、任意に(C1-C6)-直鎖もしくは分岐アルキルまたは(C2-
C7)-直鎖もしくは分岐アルケニルまたはアルキニルで置換された(C5-C7)-シクロ
アルキルまたはシクロアルケニル、[(C1-C7)-アルキル]-E, [(C2-C7)-アルケニ
ルまたはアルキニル]-E、あるいはEであり;
【００２３】 ここに、前記D中のアルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖の1〜2個のCH2基
は任意に-O-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-、=N-、-N=または -N(R3)-で置き換えられ
ており; mは0〜3であり;そして xは0又は1であり; ただし、Jが水素であるか、あるいはGが-S(O)2-, C(O)C(O)-, SO2-Y, C(O)-Y
またはC(O)C(O)-Y(ここに、YはOである)から選ばれる場合は、Dは水素ではない
。
【００２４】 他の実施態様においては、本発明は、式(I)の化合物を含む薬剤組成物を提供
する。これらの組成物は、神経再生および軸索生長によって影響されるいろいろ
な神経病の治療法、あるいはex vivoの神経細胞中の神経再生を刺激する方法に
利用できる。このような病気の例としては,身体負傷あるいは糖尿病のような病
気による末梢神経破壊、中枢神経系(例えば、脳あるいは脊髄)に対する損傷、卒
中、パーキンソン病、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症のような神経
変性による神経疾患が挙げられる。
【００２５】 発明の具体的な説明 本発明は式(I)を有する化合物;
【化３】 及びその医薬品として受け入れ可能な誘導体にあって、式中の:
【００２６】 Xは、存在する場合、O、SまたはNR1であり; yは0または1であり; A、B及びR1は独立にE、(C1-C10)-直鎖又は分岐アルキル、(C2-C10)-直鎖又は
分岐アルケニル又はアルキニル、又は(C5-C7)-シクロアルキル又はシクロアルケ
ニルであり;前記アルキル、アルケニル又はアルキニル中の1又は2水素原子が任
意且つ独立にE、(C5-C7)-シクロアルキル又はシクロアルケニルにより置換され;
そして前記アルキル、アルケニル、又はアルキニル基中の1ないし2個のCH2-基が
任意且つ独立に-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、=N-、-N=又は-N(R3)-により置き換
えられているか;
【００２７】 あるいはB及びR1は独立に水素であり;ここで R3は、水素、(C1-C4)-直鎖又は分岐アルキル、(C3-C4)-直鎖又は分岐アルケニ
ルあるいはアルキニル、又は(C1-C4)架橋アルキルより選択され、前記架橋は前
記R3が結合する窒素原子と前記アルキル、アルケニル又はアルキニルのいずれか
の炭素原子間に形成されて、環を形成し、前記環は任意にベンゾ融合されており
; 前記Eは飽和、部分飽和又は不飽和型、あるいは芳香族の単環式又は2環式環系
であって、ここで、4を越えない環員はC、N(R3)、N、O、S、S(O)またはS(O)2か
ら独立に選択され;
【００２８】 前記E中の1〜4個の水素原子は、任意且つ独立に水素、ヒドロキシル、ヒドロ
キシメチル、ニトロ、SO3H、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1-
C6)-直鎖又は分岐アルキル、(C2-C6)-直鎖又は分岐アルケニル、O-[(C1-C6)-直
鎖又は分岐アルキル]、O-[(C3-C6)-直鎖又は分岐アルケニル]、(CH2)-N(R4)(R5)
、(CH2)-NH(R4)-(CH2)n-Z、(CH2)n-N(R4)-(CH2)n-Z)(R5-(CH2)n-Z)、(CH2)n-Z、
O-(CH2)n-Z、(CH2)n-O-Z、S-(CH2)n-Z、CH=CH-Z、1,2-メチレンジオキシ、C(O)O
H、C(O)O-[(C1-C6)-直鎖又は分岐アルキル]、C(O)O-(CH2)n-Z又はC(O)-N(R4)(R5 )により置き換えられており;
【００２９】 前記R4及びR5は独立に水素、(C1-C6)-直鎖又は分岐アルキル、(C3-C5)-直鎖又
は分岐アルケニルであるか、あるいは式中のR4及びR5は、同一窒素分子に結合す
る場合には、その窒素原子と共に5または6員環を形成し、前記環は任意に1〜3個
の、N、N(R3)、O、S、S(O)またはS(O)2より独立に選択される追加のヘテロ原子
を含み、ここでR4及びR5中の前記アルキル、アルケニル又はアルキニル基は任意
にZにより置換されており、
【００３０】 各nは独立に0ないし4であり; 各Zは飽和、部分飽和、又は不飽和の単環式又は2環式環系より独立に選択され
、前記各環はC、N、N(R3)、O、S、S(O)またはS(O)2から独立に選択される5〜7個
の環原子を含み、前記のうち4個を越えない環原子はN、N(R3)、O、S、S(O)また
はS(O)2より選択され; 前記Z中の1〜4個の水素原子は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、C(O
)OH、(C1-C3)-直鎖又は分岐アルキル、O-(C1-C3)-直鎖又は分岐アルキル、C(O)O
-[(C1-C3)-直鎖又は分岐アルキル]、アミノ、NH[(C1-C3)-直鎖又は分岐アルケニ
ル]又は、N-[(C1-C3)-直鎖又は分岐アルケニル]2によりは任意且つ独立に置換さ
れており;
【００３１】 JはH、メチル、エチルまたはベンジルであり;あるいはJは環Qの環原子に直接
結合して環Qと共に融合二環式環系を形成し、ここでJ及び該Jが結合している窒
素原子を含んで成る環は5〜7員の飽和又は不飽和の複素環であって、任意に、N
、N(R3)、O、S、S(O)またはS(O)2から選択された3個以下の追加のヘテロ原子を
含み、ここでJを含んで成る前記環中の1〜4個の水素原子は任意且つ独立に(C1-C 6 )-直鎖または分岐アルキル、(C2-C6)-直鎖または分岐アルケニルまたはアルキ
ニル、オキソ、ヒドロキシあるいはZにより置き換えられており、そして前記ア
ルキル、アルケニルまたはアルキニル置換基中のいずれかの-CH2-基は任意且つ
独立に-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、=N-、-N=または-N(R3)-により置き換えられ
ており;そしてJを含んで成る前記環は任意にEと融合しており;
【００３２】 前記式中のJは、環Qに融合した環中に存在しない場合、任意にハロゲン、OH、
O-(C1-C6)-アルキル、O-(CH2)n-Z、NO2、C(O)OH、C(O)-O-(C1-C6)-アルキル、C(
O)NR4R5、NR4R5及び(CH2)n-Zから選択された最大3置換基により置換されるか;あ
るいは
【００３３】 環QはN(R3)、O、S、S(O)またはS(O)2より選択される3個以下のヘテロ原子を含
む5〜7員の飽和又は不飽和の複素環式環であり、前記複素環式環中の1〜4個の水
素原子は任意且つ独立に、(C1-C6)-直鎖又は分岐アルキル、(C2-C6)-直鎖又は分
岐アルケニルあるいはアルキニル、オキソ、ヒドロキシル又はZにより置き換え
られており、そして前記複素環式環中の-CH2-基は任意且つ独立に-O-、-S-、-S(
O)-、-S(O2)-、又は-N(R3)-により置き換えられており、そして前記複素環式環
は任意にEに融合しており;
【００３４】 前記式中Gは、存在する場合には、-S(O)2-、-C(O)-、-S(O)2-Y-、-C(O)-Y-、-
C(O)-C(O)-、又は-C(O)-C(O)-Y-であり; 前記Yは水素又はN(R6)であり; 前記R6は水素、E、(C1-C6)-直鎖又は分岐アルキル、(C3-C6)-直鎖又は分岐ア
ルケニルあるいはアルキニルであるか;又は前記R6及びDはそれらが結合する原子
と共に5〜7員環系を形成し、前記環は任意に1ないし3個の、N、N(R3)、O、S、SO
又はSO2より独立に選択される追加ヘテロ原子を含み、そして前記環は任意にベ
ンゾ融合しており;
【００３５】 前記式中のDは水素、(C1-C7)-直鎖又は分岐アルキル、(C2-C7)-直鎖又は分岐
アルケニルあるいはアルキニル、(C1-C6)-直鎖又は分岐アルキル、(C2-C7)-直鎖
又は分岐アルケニルあるいはアルキニル、[(C1-C6)-アルキル]-E、[(C2-C7)-ア
ルケニル又はアルキニル]-E、又はEにより任意に置換された(C5-C7)-シクロアル
キル又はシクロアルケニルであり;
【００３６】 前記D中のアルキル、アルケニル又はアルキニル鎖中の1〜2個のCH2基は、-O-
、-S-、-S(O)-、-S(O2)-又は-N(R3)により任意に置き換えられており; mは0〜3であり;そして xは0又は1であり; 但し、Jが水素であるか、あるいはGが-S(O)2、C(O)C(O)-、SO2-Y、C(O)-Y又は
C(O)C(O)-Yであり、YがOであるときには、Dは水素でない、化合物及び医薬品と
して受け入れ可能なその誘導体を提供する。 好適実施態様によれば式(I)のA及びBはそれぞれ(C1-C10)直鎖又は分岐アルキ
ルであり、前記アルキル中の1〜2個の水素は任意にEにより置換されている。
【００３７】 別の好適実施態様では、Bは水素である。 より好適な実施態様によれば、式(i)のA及びBはそれぞれ-CH2-CH2-E又は-CH2-
CH2-CH2-Eである。 より好ましい実施態様によれば式(i)のEは(C1-C7)直鎖又は分岐アルキル、E又
は[(C1-C6)直鎖又は分岐アルキル]-Eである。 より好ましい実施態様によれば、Dは芳香族単環式又は2環式系であり、各環は
C、N、N(R3)、O、S、S(O)またはS(O)2から独立に選択された5〜7個の環原子を含
み、前記環原子のうち4以下はN、N(R3)、O、S、S(O)またはS(O)2から選択される
。
【００３８】 さらにより好ましい実施態様によれば、Dはフェニル又はC1-C7直鎖又は分岐ア
ルキル基である。 別のより好ましい実施態様によれば、式(I)中のEは単環又は2環式芳香族環系
であり、前記環はC、N、N(R3)、O、S、S(O)またはS(O)2から独立に選択された5
〜7個の環原子を含み、前記1〜4個の環原子は独立にN、N(R3)、O、S、S(O)また
はS(O)2から選択される。
【００３９】 Eの好適実施態様は、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオ
レニル、アントラセニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリ
ル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、
イソチアゾリル、1、3、4-チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、1、3
、5-トラジニル、1、3、5-トリチアニル、ベンゾ[b]フラニル、ベンゾ[b]チオフ
ェニル、プリニル、シノリニル、フタラジニル、イソオキサゾリル、トリアゾリ
ル、オキサジアゾリル、ポリミジニル、ピラジニル、インドリニル、インドリニ
ジル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル
、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、1、8-ナフチリジニル、プ
テリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フナジニル、フェノチアジニル、フ
ェノキサジニル及びベンゾチアゾリルを含み、前記Eは随意上記同様に置換され
る。
【００４０】 Eのより好ましい実施態様にはフェニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピロ
リル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル
、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジミジニル、ピラジニル、インドリル
、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアフェニル、キノリニル、イ
ソキノリニル及びベンゾチオフェニルが含まれ、前記Eは随意に上記同様置換さ
れる。
【００４１】 別の好適実施態様によれば、JはH,メチル、エチル又はベンジルである。 他の好ましい態様によれば、Qは、
【化４】 から選択される。 式(I)の最も好ましい化合物を次の第1表に記載する。
【００４２】
【表２】
【００４３】 式(I)の化合物は立体異性体、幾何学異性体、又は安定型互変異性体である。
発明は、E及びZイソマー、S及びRエナンチオマー、ジアステレオ異性体、ラセミ
化合物及びそれらの混合体の様な、可能な全ての異性体を包含する。2の位置に
ある置換基がS配置を採ることが好ましい。
【００４４】 本発明の化合物は既知合成法により容易に調製することができる。例えば式(I
)の化合物は下記スキームI及びIIに示す如くに調製できるだろう。 本発明の化合物は、既知の合成方法により容易に調製することができる。例え
ば、式(I)の化合物はスキームI(ここで、(X)yにおけるyは1である)及びスキーム
II(ここで(X)yにおけるyは0である)に示すようにして調製することができる。
【００４５】
【化５】
【００４６】
【化６】
【００４７】 式中、PGは保護基であり、LGは脱離基であり、そしてLiはリチウムである。こ
れらの各スキームにおいて、最初の工程は化合物のカップリングを含み、次に保
護基(PG)が除去される。 当業者は本発明の化合物を製造するための類似の合成方法を知るであろう。 別の実施態様によれば、本発明は式(I)の化合物及び医薬品として受け入れ可
能なキャリアーとを含む組成体を提供する。
【００４８】 これら組成体に使用できる医薬品として受け入れ可能なキャリアーには、イオ
ン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミ
ンの様な血清蛋白質、リン酸塩の様なバッファー基質、グリシン、ソルビン酸、
ソルビトールカリウム、飽和型植物性脂肪酸の部分グリセリド混合体、水、硫酸
プロタミンの様な塩又は電解質、2ナトリウム水素リン塩、リン酸カリウム、塩
化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド性シリカ、3ケイ酸マグネシウム、ポリビニル
ピロリドン、セルロースベース基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカル
ボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレンポリオキシピロ
ピレン-ブラックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛油が含まれるが、
これらに限定されるものではない。
【００４９】 別の実施態様では、本発明の組成体は式(I)の化合物、医薬品として受け入れ
可能なキャリアー及び神経栄養性因子を含む。 ここで使用される場合、用語“神経栄養因子”とは神経組織の成長又は増殖を
促進できる化合物を意味する。当分野では多くの神経栄養因子が同定されており
、それら因子の幾つかは本発明の組成体中に利用されている。
【００５０】 これら神経栄養因子には、神経成長因子(NGF)、インシュリン様成長因子(IGF-
1)及びgIGF-1及びDes(1-3)IGF-Iの様なその活性型切断誘導体、酸性及び塩基性
繊維芽細胞増殖因子(それぞれaFGF及びbFGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)、脳由
来神経栄養因子(BDNF)、毛様体神経栄養因子(CNTF)、グリア細胞株由来神経栄養
因子(GDNF)、ニューロトロフィン-3(NT-3)及びニューロトロフィン4/5(NT-4/5)
が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明の組成体に於ける最適
神経栄養因子はNGFである。
【００５１】 ここに使用される場合、本発明の組成体及び方法に使用される記載化合物は、
医薬品として受け入れ可能なその誘導体を含むものである。“医薬品として受け
入れ可能な誘導体”とは、本発明の化合物又は患者に投与することで本発明の化
合物、又は病気又は物理的外傷からの神経損傷を修復すること、又は予防するこ
とを促進できることを特徴とするその代謝物あるいは残渣を(直接又は間接的に)
提供することができるその他化合物の、医薬品として受け入れ可能ないずれかの
塩、エステル又はそれらエステルの塩を意味する。
【００５２】 記載の化合物の医薬品として受け入れ可能な塩が使用される場合、これら塩は
好ましくは無機又は有機酸及び塩基に由来する。これら酸性塩には次の物が含ま
れる:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、
ベンゼンスルホネート、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、硫酸樟脳塩
、シクロペンタンプロピオン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロ
リン酸塩、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩、臭化
水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホネート、乳酸塩、マレイ
ン酸塩、メタンスルホネート、2-ナフタレンスルホネート、ニコチン酸塩、シュ
ウ酸塩、パルモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニル-プロピオン酸塩
、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシア
ネート、トシレート及びウンデカノエート。
【００５３】 塩基性塩にはアンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩の様なアルカリ金属
塩、カルシウム及びマグネシウム塩の様なアルカリ土金属塩、ジシクロヘキシル
アミン塩の様な有機塩基の塩、N-メチル-D-グルカミン、及びアルギニン、リジ
ン等のアミノ酸の塩が含まれる。また、塩基性窒素含有基はメチル、エチル、プ
ロピル及びブチル塩化物、臭化物及びヨウ化物の様な低級アルキルハロゲンン化
物;ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸塩の様なジアルキル硫酸塩
、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル塩化物、臭化物及びヨウ化物の
様な長鎖型ハロゲンン化物、ベンジル及びフェネチル臭化物の様なアラキルハロ
ゲンン化物等の作用物質により4元化することができる。これにより水溶性又は
油溶性、又は分散性産物が産生される。
【００５４】 本発明の組成体及び方法に利用される記載の化合物は、選択的生物学的特性を
高めるために適当な機能性を付与され、変更されてもよい。この様な変更は当分
野既知であり、特定生物学的システム(例えば血液、リンパ系、中枢神経系)への
生物学的浸透を促進するもの、経口利用性を増すもの、注射による投与を可能に
する溶解性の増加、代謝を変更するもの及び排出速度を変更するものが含まれる
。
【００５５】 本発明の組成体は経口的、非腸管的、吸入スプレーにより、局所的、直腸、経
鼻、口腔内、膣に投与されるか、又は埋め込み型リザーバーを利用して投与され
る。ここで使用される場合の用語“非腸管的”とは、皮下、静脈内、筋肉内、動
脈内、滑液内、胸骨内、くも膜下内、肝臓内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技
術を含む。好ましくは、組成体は経口、腹膜内又は静脈内に投与される。
【００５６】 本発明の組成体の無菌注射形状は水性又は油性の懸濁液であろう。これら懸濁
液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用する当分野既知の技術により製
剤化できるだろう。無菌の注射製剤はまた、無毒の非腸管的に受け入れ可能な希
釈液又は溶媒、例えば1,3-ブタンジオールの様な溶媒による無菌の注射可能な溶
液又は懸濁液でもよい。使用可能である受け入れ可能な賦形剤及び溶媒には水、
リンガー液及び等張の塩化ナトリウム液が含まれる。
【００５７】 更に、無菌の固定油も一般に溶媒又は懸濁媒体として使用される。この目的に
関しては、合成モノ-又はジ-グリセリドを含むいずれのブランドの固定油も使用
できる。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体の様な脂肪酸は、オリーブ油又は
カスターオイルのような天然の医薬品として受け入れ可能な油同様に注射製剤に
有用であり、特にそれらのポリオキシエチレン化型が有用である。これら油溶液
又は懸濁液はまたPh. Helv又は同様のアルコールの様な長鎖型のアルコール希
釈液又は分散体も含むことができる。
【００５８】 本発明の組成体はカプセル、錠剤、水性懸濁液又は溶液を含む経口的に受け入
れ可能な投与形状で経口投与することができるが、これら形状に限定されない。
経口使用に関する錠剤の場合、一般に使用されるキャリアーには乳糖及びコーン
スターチが含まれる。一般にはステアリン酸マグネシウムのような光沢剤も加え
られる。カプセル系除うでの経口投与に関しては、有用な希釈液には乳糖及び乾
燥コーンスターチが含まれる。経口投与に関し水性懸濁液が必要な場合には、活
性成分は乳化剤及び懸濁剤と組み合わされる。必要に応じて特定の甘味料、芳香
剤、又は着色剤も加えることができるだろう。
【００５９】 あるいは本発明の組成体は直腸投与に適した座薬の形状で投与されるだろう。
これらは作用物質を、室温にて個体であるが直腸温度では液体であり、従って直
腸内にて溶解し薬物を放出する、好適な非刺激性の賦形剤と混合することで調製
できる。この様な材料にはココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが含
まれる。 本発明の組成体はまた、特に治療対象が目、皮膚又は下部腸管を含む局所適用
により容易に到達できる部位又は臓器を含む場合、局所的に投与することもでき
る。好適な典型的製剤はこれら領域又は臓器のそれぞれについて容易に調製され
る。
【００６０】 下部腸管への局所適用は直腸用座薬(上記参照)又は好適な浣腸製剤により実施
できる。局所-経皮的パッチも使用できるだろう。 局所適用に関しては、組成体は活性成分を1又はそれより多いキャリアー中に
懸濁し、又は溶解された状態で含む好適な軟膏の形に製剤化されてもよい。本発
明の化合物の局所投与に適したキャリアーには、ミネラルオイル、液体ワセリン
、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロ
ピレン化合物、乳化ワックス及び水が含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】 あるいは組成体は、1又はそれより多い医薬品として受け入れ可能なキャリア
ー中に懸濁又は溶解された活性成分を含む好適なローション又はクリームの形に
製剤化できる。好適キャリアーにはミネラルオイル、ソルビタンものステアリン
酸塩、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セチルアリールアルコール
、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が含まれるが、これらに
限定されない。
【００６２】 眼への使用に関しては、組成体は等張のpH調製された無菌食塩水を用いた微細
懸濁液として、又は好ましくは等張のpH調製された無菌の食塩水液として、塩化
ベンジルアルコニウムの様な保存剤と共に又は無しに製剤化される。あるいは目
への使用に関しては、組成体はワセリンの様な軟膏として製剤化されてもよい。
【００６３】 本発明の組成体はまた経鼻エアゾール又は吸入により投与されてもよい。この
様な組成体は製剤分野周知の技術により調整され、そして食塩水溶液同様にベン
ジルアルコール又はその他好適保存剤、生物利用度を促進する吸収促進剤、フル
オロカーボン及び/又はその他通常の可溶化剤もしくは分散剤を利用し調整され
る。
【００６４】 キャリアー材料と組合せられ単一投与形状を形成する記載の化合物及び随意の
神経栄養因子の量は共に治療対象となる宿主、及び投与の具体的様式に依存し変
わるだろう。好ましくは、組成体は記載化合物の投与体が0.01-100mg/kg体重/日
の間で投与できる様に製剤化される。神経栄養因子が組成体中に存在する場合に
は、これら組成体を投与される患者に対し0.01μg-100mg/kg体重/日の量の神経
栄養因子を投与することができる。
【００６５】 具体的患者に適した特異的投与量及び治療方法は使用される具体的な化合物、
年齢、体重、一般健康状態、性別、食餌、投与時間、排泄速度、薬の組合せ及び
治療担当医の判断や治療対象となる具体的疾患の重症度を含む各種要因に依存す
るだろう。活性成分の量は組成体中に具体的に処方される化合物及び神経栄養因
子の量にも依存するだろう。
【００６６】 別の実施態様では、本発明はインビボ又はエクソビボにて神経細胞の神経損傷
又は神経変性を修復し、又は防止するための方法を提供する。この様な方法は、
神経細胞を上記化合物の何れかにより処理する段階を含む。好ましくはこの方法
は患者に於ける神経損傷を修復又は予防し、化合物は追加的に医薬品として受け
入れ可能なキャリアーを含む組成体に処方される。これら方法に利用される化合
物の量は約0.01ないし100mg/kg体重/日の間である。
【００６７】 別実施態様によれば、神経損傷の修復を促進し又は予防する方法は、神経細胞
を本発明の組成体中に含まれる様な神経栄養因子により処理する追加段階を含む
。本実施態様は、化合物および神経栄養因子を単一投与形状又は別々の複数の形
状にて投与することを含む。別形状を利用する場合、それら同時、連続的、又は
それぞれ約5時間以内に投与されるだろう。
【００６８】 好ましくは、本発明の方法は神経細胞の軸索成長に利用される。従って化合物
は広範囲の病気又は物理的外傷による神経損傷の治療又は予防に好適である。こ
れらにはアルツハイマー病、パーキンソン病、ALS、ハンチントン病、ツレット
病、脳卒中や卒中に伴う虚血、神経障害、その他神経変性疾患、運動神経疾患、
座骨神経挫傷、脊椎傷害及び顔面神経挫傷が含まれるが、これらに限定されるも
のではない。
【００６９】 特に好ましい発明の実施態様では、方法は三叉神経痛、大咽頭神経痛、ペル麻
痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、筋肉損傷、進行性筋無力症、進行性遺伝
性眼球筋萎縮症、ヘルニア型、断裂型又は脱出型無脊椎盤症候群、頸椎症、叢症
、胸郭出口破損症候群、鉛、ダプソン、チック又はポルフィリアによる末梢神経
症、その他末梢ミエリン障害、アルツハイマー病、グライン-バール症候群、パ
ーキンソン病及びその他パーキンソン様疾患、ALS、ツレット症候群、多発性硬
化症、その他中枢ミエリン障害、脳卒中及び脳卒中に伴う虚血、神経障害、その
他神経変性型疾患、運動神経病、座骨神経挫傷、糖尿病関連神経症、脊椎傷害、
顔面神経挫傷及びその他外傷、化学療法-及びその他医薬品による神経症、及び
ハンチントン病の患者の治療に使用される。
【００７０】 より好ましくは、本発明の組成体はパーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ア
ルツハイマー病、脳卒中、神経痛、筋肉萎縮、及びギラン-バレー症候群の治療
に使用される。
【００７１】 医薬品として発明による化合物が使用される場合には、それらは活性成分だけ
でなくキャリアー、補助物質、及び/又は腸内又は非腸管的投与に好適な添加物
も含む製剤の形状にて投与される。投与はカプセル又は錠剤の形状の固体として
、溶液、懸濁液、エリキセル、エアゾール又は乳剤の形状の液体として経口又は
舌下に、又は座薬の形で直腸に、あるいは注射に適した溶液の形で皮下、筋肉内
又は静脈内に、或いは局所又はくも膜下に投与することができる。所望の医薬製
剤に適した補助物質には、当業者既知の水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、デ
ンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコー
ル等の不活性型有機及び無機キャリアーが含まれる。医薬製剤はまた保存剤、安
定化剤、湿潤剤、乳化剤、又は浸透圧を変更するか、又は緩衝剤となる塩を含ん
でもよい。
【００７２】 注射に適した溶液又は懸濁液は、非腸管的投与に好適であり、特にポリヒドロ
キシエトキシル化カストール油中に活性化合物を含む水溶液が好適である。 没食子酸塩、動物又は植物性リン脂質、又はその混合物の様な界面活性型補助
物質、及びリポゾーム又はそれらの成分はキャリアーシステムとして利用できる
。 本発明の式(I)の化合物及びそれらの生理学的に受け入れ可能な塩の神経栄養
作用はW.E.Lyonsら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.Vol.91、pp.3191-3195(1994)及 びW.E.Lyonsら、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A、Vol.91,3191-3195ページ(1994 )の
方法により決定できる。
【００７３】 本発明をより完全に理解するために以下の実施例を記載する。これらの実施例
は説明のみの目的であり、どの点においても本発明の範囲を限定すると解釈され
るべきではない。 実施例1．化合物1〜21 化合物1〜21を下の表に示し、下記の一般式を有する。
【表３】
【００７４】 本発明者らは本発明の多くの実施形態を記載してきた一方で、本発明の生産物
、プロセスおよび方法を利用する他の実施形態を提供するために本発明者らの基
本構成を変えることが可能であることは明らかである。従って、本発明の範囲は
、実施例を用いて提示されてきた特定の実施形態によるのではなく、添付した請
求の範囲によって定められるべきであることが認められるであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 38/27 Ａ６１Ｐ 9/00 45/00 11/00 Ａ６１Ｐ 3/10 19/00 9/00 21/00 11/00 21/04 19/00 25/00 21/00 25/02 21/04 １０１ 25/00 １０３ 25/02 25/04 １０１ 25/14 １０３ 25/16 25/04 25/18 25/14 25/28 25/16 29/00 25/18 39/02 25/28 43/00 １０１ 29/00 Ａ６１Ｋ 37/24 39/02 37/36 43/00 １０１ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マリカン，マイケル アメリカ合衆国，マサチューセッツ 02194，ニーダム，パーカー ロード 110 (72)発明者 ローファー，デイビッド アメリカ合衆国，マサチューセッツ 01775，ストー，テイラー ロード 254 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 CA01 CA28 CB10 DA01 DA28 DB10 EA01 FA15 4C084 AA02 AA03 BA44 CA17 DB52 DB55 DB59 MA02 NA05 NA15 ZA021 ZA081 ZA151 ZA161 ZA181 ZA201 ZA211 ZA221 ZB221 ZC191 ZC541 ZC751 4C086 AA01 AA03 BC17 GA08 MA02 ZA02 ZA08 ZA15 ZA16 ZA18 ZA20 ZA21 ZA22 ZB22 ZC19 ZC54 ZC75

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の式(I): 【化１】 [式中、 Xは、存在する場合、O、SまたはNR1であり; yは0または1であり; A、BおよびR1は独立して、E、(C1〜C10)直鎖または分岐アルキル、(C2〜C10)
    直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、あるいは(C5〜C7)シクロアルキル
    またはシクロアルケニルであり、ここで前記アルキル、アルケニルまたはアルキ
    ニル中の1〜2個の水素原子は、任意に且つ独立して、E、(C5〜C7)シクロアルキ
    ルまたはシクロアルケニルで置き換えられており、そして前記アルキル、アルケ
    ニルまたはアルキニル基中の1〜2個の-CH2-基は、任意に且つ独立して、-O-、-S
    -、-S(O)-、-S(O)2-、=N-、-N=または-N(R3)-で置き換えられており、 あるいはB及びR1は独立して水素であり;ここで R3は、水素、(C1〜C4)直鎖または分岐アルキル、(C3〜C4)直鎖または分岐アル
    ケニルまたはアルキニル、あるいは(C1〜C4)架橋アルキルから選択され、ここで
    前記架橋は、R3が結合している窒素原子と前記アルキル、アルケニルまたはアル
    キニルのいずれかの炭素原子との間で形成されて、環を形成し、該環は、任意に
    ベンゾ融合しており; ここでEは、飽和、部分飽和または不飽和の、あるいは芳香族の一環式または
    二環式環系であり、ここで4個以下の環原子はC、N、N(R3)、O、S、S(O)またはS(
    O)2から選択され; E中の1〜4個の水素原子は、任意に且つ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、
    ヒドロキシメチル、ニトロ、SO3H、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
    、(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニル、O-[(
    C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]、O-[(C3〜C6)直鎖または分岐アルケニル]、(C
    H2)n-N(R4)(R5)、(CH2)n-NH(R4)-(CH2)n-Z、(CH2)n-N(R4-(CH2)n-Z)(R5-(CH2)n-
    Z)、(CH2)n-Z、O-(CH2)n-Z、(CH2)n-O-Z、S-(CH2)n-Z、CH=CH-Z、1,2-メチレン
    ジオキシ、C(O)OH、C(O)O-[(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]、C(O)O-(CH2)n-Z
    またはC(O)-N(R4)(R5)で置き換えられており; ここでR4およびR5の各々は独立して水素、(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、
    (C3〜C5)直鎖または分岐アルケニルであるか、あるいはR4およびR5が同じ窒素原
    子に結合されている場合、その窒素原子と一緒になって5員環または6員環を形成
    し、ここで該環は、N、N(R3)、O、S、S(O)またはS(O)2から独立して選択された1
    〜3個の追加のヘテロ原子を任意に含み、ここでR4およびR5中の前記アルキル、
    アルケニルまたはアルキニル基はZで任意に置換されており; 各nは独立して0〜4であり; 各Zは、飽和、部分飽和または不飽和の、一環式または二環式環系から独立し
    て選択され、各環はC、N、N(R3)、O、S、S(O)またはS(O)2から独立して選択され
    た5〜7個の環原子を含み、そして4個以下の環原子はN、N(R3)、O、S、S(O)また
    はS(O)2から選択され; Z中の1〜4個の水素原子は、任意に且つ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニ
    トロ、シアノ、C(O)OH、(C1〜C3)直鎖または分岐アルキル、O-(C1〜C3)直鎖また
    は分岐アルキル、C(O)O-[(C1〜C3)直鎖または分岐アルキル]、アミノ、NH[(C1〜
    C3)直鎖または分岐アルキル]、あるいはN-[(C1〜C3)直鎖または分岐アルキル]2
    で置き換えられており; JはH、メチル、エチルまたはベンジルであり;あるいはJは環Qの環原子に直接
    結合して環Qと共に融合二環式環系を形成し、ここでJ及び該Jが結合している窒
    素原子を含んで成る環は5〜7員の飽和又は不飽和の複素環であって、任意に、N
    、N(R3)、O、S、S(O)またはS(O)2から選択された3個以下の追加のヘテロ原子を
    含み、ここでJを含んで成る前記環中の1〜4個の水素原子は任意且つ独立に(C1-C 6 )-直鎖または分岐アルキル、(C2-C6)-直鎖または分岐アルケニルまたはアルキ
    ニル、オキソ、ヒドロキシあるいはZにより置き換えられており、そして前記ア
    ルキル、アルケニルまたはアルキニル置換基中のいずれかの-CH2-基は任意且つ
    独立に-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、=N-、-N=または-N(R3)-により置き換えられ
    ており;そしてJを含んで成る前記環は任意にEと融合しており; ここでJは、環Qに融合した環中に存在しない場合、任意に、ハロゲン、OH、O-
    (C1〜C6)アルキル、O-(CH2)n-Z、NO2、C(O)OH、C(O)-O-(C1〜C6)アルキル、C(O)
    NR4R5、NR4R5および(CH2)n-Zから選択された3個以下の置換基で置換されている
    か;あるいは 環QはN(R3)、O、S、S(O)またはS(O2)から選択された3個以下の追加のヘテロ原
    子を任意に含む5〜7員の飽和または不飽和ヘテロ環式環であり、ここで前記ヘテ
    ロ環式環中の1〜4個の水素原子は、任意に且つ独立して、(C1〜C6)直鎖または分
    岐アルキル、(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、オキソ、ヒ
    ドロキシルまたはZで置き換えられており、ここで前記アルキル、アルケニルま
    たはアルキニル置換基中の-CH2-基は、任意に且つ独立して、-O-、-S-、-S(O)-
    、-S(O2)-または-N(R3)-で置き換えられており、そして前記ヘテロ環式環は任意
    にEと融合しており; Gが存在する場合、Gは、-S(O2)-、-C(O)-、-S(O)2-Y-、-C(O)-Y-、-C(O)-C(O)
    -または-C(O)-C(O)-Y-であり; Yは酸素またはN(R6)であり; ここでR6は、水素、E、(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、(C3〜C6)直鎖また
    は分岐アルケニルまたはアルキニルであるか;あるいはR6およびDは、それらを結
    合している原子と一緒になって5員環系または6員環系を形成し、該環は、N、N(R 3 )、O、S、SOまたはSO2から独立して選択された1〜3個の追加のヘテロ原子を任
    意に含み、そして前記環は任意にベンゾ融合しており; Dは、水素、(C1〜C7)直鎖または分岐アルキル、(C2〜C7)直鎖または分岐アル
    ケニルまたはアルキニル、任意に(C1〜C6)直鎖もしくは分岐アルキルまたは(C2
    〜C7)直鎖もしくは分岐アルケニルまたはアルキニルにより置換された(C5〜C7)
    シクロアルキルまたはシクロアルケニル、[C1〜C7-アルキル]-E、[(C2〜C7)-ア
    ルケニルまたはアルキニル]-E、あるいはEであり; ここでD中の前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖の1〜2個のCH2基は
    、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、=N-、-N=または-N(R3)で任意に置き換えられて
    おり; mは0〜3であり;そして xは0又は1であり; 但し、Jが水素であるか、あるいはGが-S(O)2-、-C(O)C(O)-、-SO2-Y、-C(O)-Y
    または-C(O)C(O)-Yから選択され、Y=Oである場合、Dは水素ではない] を有する化合物、およびその医薬として許容される誘導体。
  2. 【請求項２】 AおよびBの各々は独立して-CH2-CH2-Eまたは-CH2-CH2-CH2-E
    から選択され; Eは一環式または二環式芳香族環系であり、該環は、C、N、N(R3)、O、S、S(O)
    またはS(O)2から独立して選択された5〜7個の環原子を含み、そして1〜4個の環
    原子はN、N(R3)、O、S、S(O)またはS(O)2から独立して選択され; E中の1〜4個の水素原子は、任意に且つ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、
    ヒドロキシメチル、ニトロ、SO3H、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
    、(C1〜C6)直鎖または分岐アルキル、(C2〜C6)直鎖または分岐アルケニル、O-[(
    C1〜C6)直鎖または分岐アルキル]、O-[(C3〜C6)直鎖または分岐アルケニル]、(C
    H2)n-N(R4)(R5)、(CH2)n-NH(R4)-(CH2)n-Z、(CH2)n-N(R4-(CH2)n-Z)(R5-(CH2)n-
    Z)、(CH2)n-Z、O-(CH2)n-Z、(CH2)n-O-Z、S-(CH2)n-Z、CH=CH-Z、1,2-メチレン
    ジオキシ、C(O)OHまたはC(O)-N(R4)(R5)で置き換えられている、請求項1に記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】 Dが芳香族一環式または二環式環系であり、ここで各環は、C
    、N、N(R3)、O、S、S(O)またはS(O)2から独立して選択された5〜7個の環原子を
    含み、そして4個以下の環原子はN、N(R3)、O、S、S(O)またはS(O)2から選択され
    る、請求項1または2に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Dがフェニルであり、xが1である、請求項3に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Gが-C(O)C(O)-である、請求項4に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Gが-SO2-である、請求項4に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Gが-C(O)-である、請求項4に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Gが-C(O)Y-である、請求項4に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 xが0であり、Dが、(C1〜C5)直鎖または分岐アルキルあるい
    は[(C1〜C3)直鎖または分岐アルキル]-Eから選択され;そして Eが芳香族一環式または二環式環系であり、該環系中の各環は、C、N、N(R3)、
    O、S、S(O)またはS(O)2から独立して選択された5〜7個の環原子を含み、そして1
    〜4個以下の環原子はN、N(R3)、O、S、S(O)またはS(O)2から選択される、請求項
    1または請求項2に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Eがフェニルである、請求項9に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 AおよびBの各々が独立して-CH2-CH2-Eまたは-CH2-CH2-CH2 -Eから選択され;そして Eがピリジルである; 請求項2に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 前記化合物が、下記第1表: 【表１】 中の化合物1〜21から選択される、請求項1に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 請求項1に記載の化合物と薬学的に有効なキャリアとを含
    む組成物。
  14. 【請求項１４】 神経栄養因子(neurotrophic foctor)をさらに含む請求項1
    3に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 前記神経栄養因子が、神経成長因子(NGF)、インスリン様
    成長因子(IGF-1)、gIGF-1およびDes(1-3)IGF-Iなどのその活性切断(truncated)
    誘導体、酸性および塩基性線維芽細胞成長因子(それぞれaFGFおよびbFGF)、血小
    板由来成長因子(PDGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、線毛神経栄養因子(CNTF)、
    グリア細胞系由来神経栄養因子(GDNF)、ノイロトロピン-3(NT-3)およびノイロト
    ロピン-4/5(NT-4/5)から選択される請求項14に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 前記神経栄養因子が神経成長因子(NGF)である請求項15に
    記載の組成物。
  17. 【請求項１７】 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物を患者または神
    経細胞に投与する段階を含む、患者または生体外(ex vivo)神経細胞における神
    経再生を刺激するか、あるいは神経損傷または神経退化を予防する方法。
  18. 【請求項１８】 前記化合物が患者に投与され、そして薬学的に適するキャ
    リアと合わせて薬学的に許容できる組成物に向けて配合される請求項17に記載の
    方法。
  19. 【請求項１９】 前記化合物と合わせた多投薬形態の一部として、あるいは
    別個の投薬形態として神経栄養因子を前記患者に投与する追加の工程を含む請求
    項18に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記神経栄養因子が、神経成長因子(NGF)、インスリン様
    成長因子(IGF-1)、gIGF-1およびDes(1-3)IGF-Iなどのその活性切断(truncated)
    誘導体、酸性および塩基性線維芽細胞成長因子(それぞれaFGFおよびbFGF)、血小
    板由来成長因子(PDGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、線毛神経栄養因子(CNTF)、
    グリア細胞線由来神経栄養因子(GDNF)、ノイロトロピン-3(NT-3)およびノイロト
    ロピン-4/5(NT-4/5)から選択される請求項19に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記神経栄養因子が神経成長因子(NGF)である請求項20に
    記載の方法。
  22. 【請求項２２】 三叉神経痛、舌咽神経痛、顔面神経麻痺、重症筋無力症、
    筋ジストロフィー、筋障害、進行性筋萎縮症、進行性延髄遺伝性筋萎縮症、椎間
    板ヘルニア症候群(HID)、破損椎間板ヘルニア症候群、椎間板ヘルニア症候群(PI
    D)、頸椎症、そう症、胸部出口破壊症候群、鉛、ダプソン、ダニ類またはポルフ
    ィリン症によって引き起こされるものなどの末梢神経疾患、あるいは他の末梢性
    ミエリン症、アルツハイマー病、Gullain-Barre症候群、パーキンソン病および
    他のパーキンソン症候群、ALS、トゥーレット症候群、多発性硬化症、他の中心
    性ミエリン症、脳卒中および脳卒中に付随した虚血、神経パロパシー(paropathy
    )、他の神経退化症、運動ニューロン疾患、坐骨挫傷、糖尿病に付随した神経障
    害、脊髄損傷、顔面神経挫傷および他の傷害、化学療法誘発神経障害および他の
    薬剤投与誘発神経障害ならびにハンチントン病から選択された疾患を患う患者を
    治療するために前記方法を用いる請求項17に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 生体外(ex vivo)神経細胞における神経再生を刺激するた
    めに前記方法を用いる請求項16に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 前記生体外(ex vivo)神経細胞を神経栄養因子と接触させ
    る追加の段階を含む請求項23に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 前記神経栄養因子が、神経成長因子(NGF)、インスリン様
    成長因子(IGF-1)、gIGF-1およびDes(1-3)IGF-Iなどのその活性切断(truncated)
    誘導体、酸性および塩基性線維芽細胞成長因子(それぞれaFGFおよびbFGF)、血小
    板由来成長因子(PDGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、線毛神経栄養因子(CNTF)、
    グリア細胞線由来神経栄養因子(GDNF)、ノイロトロピン-3(NT-3)およびノイロト
    ロピン-4/5(NT-4/5)から選択される請求項24に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 前記神経栄養因子は神経成長因子(NGF)である請求項25に
    記載の方法。
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