JPH069560A - 新規なアリールカルボニルアミノアルキル−ジヒドロ−オキソ−ピリジン、その製法およびその使用 - Google Patents
新規なアリールカルボニルアミノアルキル−ジヒドロ−オキソ−ピリジン、その製法およびその使用Info
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- JPH069560A JPH069560A JP5029515A JP2951593A JPH069560A JP H069560 A JPH069560 A JP H069560A JP 5029515 A JP5029515 A JP 5029515A JP 2951593 A JP2951593 A JP 2951593A JP H069560 A JPH069560 A JP H069560A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式Ｉ
（式中、アリールは、芳香族またはヘテロ芳香族系であ
り、ｎは０〜５であり、ＲおよびＲ(１)は水素または低
級アルキルであり、Ｗは水素、（ヘテロ）−（アリー
ル）−低級アルキルであり、Ｚは水素、ＣＨ2ＯＲ
(２)、ＣＨＯ、(ＣＯ)ＯＲ(２)、(ＣＯ)ＮＲ(２)2であ
る）で示される新規なアリールカルボニルアミノアルキ
ル−ジヒドロ−オキソ−ピリジン、該化合物の製法およ
び該化合物の使用。 【効果】 上記化合物は、心臓血管系の疾患、例えば高
血圧、心機能不全または冠系における血流の障害の治
療、脳および末梢血流の障害の治療、平滑筋器官、例え
ば子宮、気管支腸および胆道、尿路（尿管、膀胱、尿の
痙縮に関係した疾患の治療に適している。さらに、上記
化合物は、てんかんの治療における鎮痙剤としておよび
禿頭の治療における毛髪生長誘発剤として有用である。
り、ｎは０〜５であり、ＲおよびＲ(１)は水素または低
級アルキルであり、Ｗは水素、（ヘテロ）−（アリー
ル）−低級アルキルであり、Ｚは水素、ＣＨ2ＯＲ
(２)、ＣＨＯ、(ＣＯ)ＯＲ(２)、(ＣＯ)ＮＲ(２)2であ
る）で示される新規なアリールカルボニルアミノアルキ
ル−ジヒドロ−オキソ−ピリジン、該化合物の製法およ
び該化合物の使用。 【効果】 上記化合物は、心臓血管系の疾患、例えば高
血圧、心機能不全または冠系における血流の障害の治
療、脳および末梢血流の障害の治療、平滑筋器官、例え
ば子宮、気管支腸および胆道、尿路（尿管、膀胱、尿の
痙縮に関係した疾患の治療に適している。さらに、上記
化合物は、てんかんの治療における鎮痙剤としておよび
禿頭の治療における毛髪生長誘発剤として有用である。
Description
【０００１】本発明は、式Ｉ
【化５】 （式中、アリールは、置換されていないかまたは１〜３
個の同一または異なるハロゲン、低級アルキル、低級ア
ルコキシまたはトリフルオロメチル基により置換されて
いる芳香族またはヘテロ芳香族系であり、ｎは０〜５で
あり、それぞれの炭素（ｎは０〜５である）に対するＲ
およびＲ(１)は独立して水素または低級アルキルであ
り、Ｗは水素、低級アルキル、アリール低級アルキルま
たはヘテロアリール低級アルキルであり、Ｚは水素、Ｃ
Ｈ2ＯＲ(２)、ＣＨＯ、(ＣＯ)ＯＲ(２)、(ＣＯ)ＮＲ
(２)2であり、Ｒ(２)は、独立して水素、低級アルキ
ル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アリール、ア
リール低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリ
ール低級アルキルである）のアリールカルボニルアミノ
アルキル−ジヒドロ−オキソ−ピリジンに関するもので
ある。
個の同一または異なるハロゲン、低級アルキル、低級ア
ルコキシまたはトリフルオロメチル基により置換されて
いる芳香族またはヘテロ芳香族系であり、ｎは０〜５で
あり、それぞれの炭素（ｎは０〜５である）に対するＲ
およびＲ(１)は独立して水素または低級アルキルであ
り、Ｗは水素、低級アルキル、アリール低級アルキルま
たはヘテロアリール低級アルキルであり、Ｚは水素、Ｃ
Ｈ2ＯＲ(２)、ＣＨＯ、(ＣＯ)ＯＲ(２)、(ＣＯ)ＮＲ
(２)2であり、Ｒ(２)は、独立して水素、低級アルキ
ル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アリール、ア
リール低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリ
ール低級アルキルである）のアリールカルボニルアミノ
アルキル−ジヒドロ−オキソ−ピリジンに関するもので
ある。
【０００２】明細書および特許請求の範囲を通じて使用
される“アルキル”なる用語は、不飽和を含有していな
いそして１〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
鎖状の炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピ
ル、２−プロピル、１−ブチル、１−ペンチル、１−ヘ
キシルなどを意味し、“シクロアルキル”なる用語は、
不飽和を含有していないシクロアルキル炭化水素基を意
味する。このシクロアルキル炭化水素基は、また追加的
置換分、例えば１個また２個以上のアルキル、アルコキ
シ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基を有するこ
ともできる。限定するものではないが、例は、シクロブ
チル、シクロぺンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル、４−メチルシクロヘキシルなどを
包含する。“ビシクロアルキル”なる用語は、不飽和を
含有していないビシクロアルキル炭化水素基を意味す
る。このビシクロアルキル炭化水素基は、また追加的置
換分、例えば１個または２個以上のアルキル、アルコキ
シ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基を有するこ
ともできる。限定するものではないが例は、エキソ−２
−ノルボルニル、エンド−２−ノルボルニル、ミルタニ
ル等を包含する。“アリール”なる用語は、フェニル基
または１個または２個以上のアルキル、ハロゲン、アル
コキシまたはトリフルオロメチル基により置換されたフ
ェニル基を意味する。“ヘテロアリール”なる用語は、
芳香族複素環または１個または２個以上のアルキル、ハ
ロゲン、アルコキシまたはトリフルオロメチル基により
置換された芳香族複素環を意味する。限定するものでは
ないが、例は、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−
ピリジニル、２−チエニル、２−フルフリル、１−メチ
ル−２−ピロロ、ピラジニル、キノリルなどを包含す
る。“アルコキシ”なる用語は、エーテル酸素を経て結
合しそしてエーテル酸素からその遊離原子価結合を有す
るアルキル基からなる１価の置換分を意味する。アルコ
キシ基の例は、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、
２−プロポキシ、１−ブトキシ、１−ペントキシ、２−
ペントキシ、３−ヘキソキシ、４−ヘプトキシ、２−オ
クトキシなどである。“アルカノール”なる用語は、ア
ルキル基およびヒドロキシ基の結合により形成された化
合物を意味する。アルカノールの例は、メタノール、エ
タノール、１−および２−プロパノールなどである。
“ハロゲン”なる用語は、弗素、塩素、臭素および沃素
からなる群の１種を意味する。上述した何れかの基に適
用される“低級”なる用語は、８個までの炭素原子を含
有する炭素骨格を有する基を意味する。
される“アルキル”なる用語は、不飽和を含有していな
いそして１〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
鎖状の炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピ
ル、２−プロピル、１−ブチル、１−ペンチル、１−ヘ
キシルなどを意味し、“シクロアルキル”なる用語は、
不飽和を含有していないシクロアルキル炭化水素基を意
味する。このシクロアルキル炭化水素基は、また追加的
置換分、例えば１個また２個以上のアルキル、アルコキ
シ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基を有するこ
ともできる。限定するものではないが、例は、シクロブ
チル、シクロぺンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル、４−メチルシクロヘキシルなどを
包含する。“ビシクロアルキル”なる用語は、不飽和を
含有していないビシクロアルキル炭化水素基を意味す
る。このビシクロアルキル炭化水素基は、また追加的置
換分、例えば１個または２個以上のアルキル、アルコキ
シ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基を有するこ
ともできる。限定するものではないが例は、エキソ−２
−ノルボルニル、エンド−２−ノルボルニル、ミルタニ
ル等を包含する。“アリール”なる用語は、フェニル基
または１個または２個以上のアルキル、ハロゲン、アル
コキシまたはトリフルオロメチル基により置換されたフ
ェニル基を意味する。“ヘテロアリール”なる用語は、
芳香族複素環または１個または２個以上のアルキル、ハ
ロゲン、アルコキシまたはトリフルオロメチル基により
置換された芳香族複素環を意味する。限定するものでは
ないが、例は、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−
ピリジニル、２−チエニル、２−フルフリル、１−メチ
ル−２−ピロロ、ピラジニル、キノリルなどを包含す
る。“アルコキシ”なる用語は、エーテル酸素を経て結
合しそしてエーテル酸素からその遊離原子価結合を有す
るアルキル基からなる１価の置換分を意味する。アルコ
キシ基の例は、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、
２−プロポキシ、１−ブトキシ、１−ペントキシ、２−
ペントキシ、３−ヘキソキシ、４−ヘプトキシ、２−オ
クトキシなどである。“アルカノール”なる用語は、ア
ルキル基およびヒドロキシ基の結合により形成された化
合物を意味する。アルカノールの例は、メタノール、エ
タノール、１−および２−プロパノールなどである。
“ハロゲン”なる用語は、弗素、塩素、臭素および沃素
からなる群の１種を意味する。上述した何れかの基に適
用される“低級”なる用語は、８個までの炭素原子を含
有する炭素骨格を有する基を意味する。
【０００３】対称の要素のない本発明の化合物は、光学
的対掌体としておよびそのセラミ形態として存在する。
光学的対掌体は、標準光学分割技術、例えばキラル相を
使用したクロマトグラフィーによる分離、塩基性アミノ
基の存在により特徴づけられる本発明の化合物および光
学的に活性な酸のジアステレオマー塩の分離によって、
または、光学的に純粋な中間体を誘導することのできる
ジアステレオマー誘導体の分離（結晶化またはクロマト
グラフィー）によってラセミ混合物から誘導された光学
的に純粋な中間体から製造することができる。
的対掌体としておよびそのセラミ形態として存在する。
光学的対掌体は、標準光学分割技術、例えばキラル相を
使用したクロマトグラフィーによる分離、塩基性アミノ
基の存在により特徴づけられる本発明の化合物および光
学的に活性な酸のジアステレオマー塩の分離によって、
または、光学的に純粋な中間体を誘導することのできる
ジアステレオマー誘導体の分離（結晶化またはクロマト
グラフィー）によってラセミ混合物から誘導された光学
的に純粋な中間体から製造することができる。
【０００４】式Ｉの好ましい化合物は、アリールが置換
されていないかまたは置換されている芳香族またはヘテ
ロ芳香族系であり、Ｚが水素、(ＣＯ)ＯＲ(２)および
(ＣＯ)ＮＲ(２)2を示しそしてｎ、Ｒ、Ｒ(１)およびＲ
(２)が上述した通りである化合物である。
されていないかまたは置換されている芳香族またはヘテ
ロ芳香族系であり、Ｚが水素、(ＣＯ)ＯＲ(２)および
(ＣＯ)ＮＲ(２)2を示しそしてｎ、Ｒ、Ｒ(１)およびＲ
(２)が上述した通りである化合物である。
【０００５】さらに好ましい化合物はアリールが置換さ
れていないまたは置換されたフェニル、ピリジニル、キ
ノリニルおよびピラジニルを示し、Ｚが水素、(ＣＯ)Ｏ
Ｒおよび(ＣＯ)ＮＲ(２)2を示しそしてｎ、Ｒ、Ｒ(１)
およびＲ(２)が上述した通りである式Ｉの化合物であ
る。
れていないまたは置換されたフェニル、ピリジニル、キ
ノリニルおよびピラジニルを示し、Ｚが水素、(ＣＯ)Ｏ
Ｒおよび(ＣＯ)ＮＲ(２)2を示しそしてｎ、Ｒ、Ｒ(１)
およびＲ(２)が上述した通りである式Ｉの化合物であ
る。
【０００６】式Ｉの非常に特に好ましい化合物は、アリ
ールが置換されていないまたは置換されたピリジニルで
あり、Ｚが水素、(ＣＯ)ＯＲ(２)および(ＣＯ)ＮＲ(２)
2を示しそしてｎ、Ｒ、Ｒ(１)およびＲ(２)が上述した
通りである化合物である。
ールが置換されていないまたは置換されたピリジニルで
あり、Ｚが水素、(ＣＯ)ＯＲ(２)および(ＣＯ)ＮＲ(２)
2を示しそしてｎ、Ｒ、Ｒ(１)およびＲ(２)が上述した
通りである化合物である。
【０００７】特に好ましい化合物は、１,６−ジヒドロ
−１−〔２−（２−ピリジニルカルボニルアミノ）エチ
ル〕−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸メチルエス
テル、１,６−ジヒドロ−６−オキソ−１−〔２−（２
−ピラジニルカルボニルアミノ）エチル〕−３−ピリジ
ンカルボン酸メチルエステル、１,６−ジヒドロ−６−
オキソ−１−〔２−（３−キノリニルカルボニルアミ
ノ）エチル〕−３−ピリジンカルボン酸メチルエステ
ル、１−〔２−ベンゾイルアミノエチル〕−１,６−ジ
ヒドロ−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸メチルエ
ステルからなる群から選択された化合物である。
−１−〔２−（２−ピリジニルカルボニルアミノ）エチ
ル〕−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸メチルエス
テル、１,６−ジヒドロ−６−オキソ−１−〔２−（２
−ピラジニルカルボニルアミノ）エチル〕−３−ピリジ
ンカルボン酸メチルエステル、１,６−ジヒドロ−６−
オキソ−１−〔２−（３−キノリニルカルボニルアミ
ノ）エチル〕−３−ピリジンカルボン酸メチルエステ
ル、１−〔２−ベンゾイルアミノエチル〕−１,６−ジ
ヒドロ−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸メチルエ
ステルからなる群から選択された化合物である。
【０００８】動物実験調査は、これらの化合物が、心臓
血管系の疾患の治療、例えば高血圧、心機能不全または
冠系における血流の障害、例えば狭心症の治療に適して
いることを示す。脳および末梢血流の障害も、同様に有
利に治療される。さらに、化合物１は、鎮痙の意味にお
いて、平滑筋器官、例えば子宮、気管支腸および胆道、
尿路（尿管、膀胱、尿道）に影響を与えることができ
る。それ故に、これらの化合物は、また、これらの器官
の痙縮に関係した疾患の治療例えば妊娠の早期分娩、子
宮または胆道仙痛、気道閉鎖疾患例えばぜんそく、腸運
動性の障害、例えば興奮性結腸または膀胱失禁の治療に
適している。さらに、化合物１は、てんかんの治療にお
ける鎮痙剤としておよび禿頭の治療における毛髪生長誘
発剤として有用である。
血管系の疾患の治療、例えば高血圧、心機能不全または
冠系における血流の障害、例えば狭心症の治療に適して
いることを示す。脳および末梢血流の障害も、同様に有
利に治療される。さらに、化合物１は、鎮痙の意味にお
いて、平滑筋器官、例えば子宮、気管支腸および胆道、
尿路（尿管、膀胱、尿道）に影響を与えることができ
る。それ故に、これらの化合物は、また、これらの器官
の痙縮に関係した疾患の治療例えば妊娠の早期分娩、子
宮または胆道仙痛、気道閉鎖疾患例えばぜんそく、腸運
動性の障害、例えば興奮性結腸または膀胱失禁の治療に
適している。さらに、化合物１は、てんかんの治療にお
ける鎮痙剤としておよび禿頭の治療における毛髪生長誘
発剤として有用である。
【０００９】さらに本発明、反応スキームＡ、Ｂ、Ｃお
よびＤに記載した化合物１の製法に関するものである。
よびＤに記載した化合物１の製法に関するものである。
【００１０】１,６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリ
ジンカルボン酸基を含有する式Ｉの化合物を得るため
に、２つの合成ルートが使用される。
ジンカルボン酸基を含有する式Ｉの化合物を得るため
に、２つの合成ルートが使用される。
【００１１】適当なアリールカルボン酸エステルII（式
中、アリールおよび低級アルキルは上述した通りであ
る）を過剰のジアミンIII（式中、ｎは０および２〜５
であり、Ｒ、Ｒ(１)は上述した通りである）と縮合させ
てアミノカルボキサミドIVを得る（反応スキームＡ）。
この縮合は、アルカノール溶剤、例えばメタノール、エ
タノール、１−プロパノールまたは２−プロパノール中
で行うことができる。エタノールまたはメタノールが好
ましい。縮合温度は重要でない。しかしながら、反応を
０℃〜還流の温度で遂行することが望ましい。約２０〜
２５℃の温度範囲が好ましい。IVと２−オキソ−２Ｈ−
ピラン−５−カルボン酸メチルエステル（クマリン酸メ
チルエステル）(Ｖ)との縮合は、１におけるＺが３−Ｃ
Ｏ2−ＣＨ3であるジヒドロ−オキソ−ピリジン基を与え
る。この縮合は、アルカノール溶剤、例えばメタノー
ル、エタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノ
ール中で行うことができる。エタノールが好ましい。縮
合温度は、重要でない。しかしながら、反応を０℃〜還
流の温度で遂行することが望ましい。２０〜４５℃の温
度が好ましい。
中、アリールおよび低級アルキルは上述した通りであ
る）を過剰のジアミンIII（式中、ｎは０および２〜５
であり、Ｒ、Ｒ(１)は上述した通りである）と縮合させ
てアミノカルボキサミドIVを得る（反応スキームＡ）。
この縮合は、アルカノール溶剤、例えばメタノール、エ
タノール、１−プロパノールまたは２−プロパノール中
で行うことができる。エタノールまたはメタノールが好
ましい。縮合温度は重要でない。しかしながら、反応を
０℃〜還流の温度で遂行することが望ましい。約２０〜
２５℃の温度範囲が好ましい。IVと２−オキソ−２Ｈ−
ピラン−５−カルボン酸メチルエステル（クマリン酸メ
チルエステル）(Ｖ)との縮合は、１におけるＺが３−Ｃ
Ｏ2−ＣＨ3であるジヒドロ−オキソ−ピリジン基を与え
る。この縮合は、アルカノール溶剤、例えばメタノー
ル、エタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノ
ール中で行うことができる。エタノールが好ましい。縮
合温度は、重要でない。しかしながら、反応を０℃〜還
流の温度で遂行することが望ましい。２０〜４５℃の温
度が好ましい。
【００１２】これらの同じ化合物は、ジアミンIII（式
中、ｎは０および２〜５である）を、アルカノール溶
剤、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール
または２−プロパノール中で２−オキソ−２Ｈ−ピラン
−５−カルボン酸メチルエステル(Ｖ)と縮合させる同様
な方法を経て得ることができる（反応スキームＢ）。エ
タノールが好ましい。縮合温度は重要でない。しかしな
がら、反応を０℃〜還流の温度で遂行することが望まし
い。約２０〜２５℃の温度範囲が好ましい。得られたア
ミンVI〔Ｚは３−ＣＯ2ＣＨ3である〕を、さらに、アリ
ールカルボン酸クロライドVIIと縮合させて化合物１
〔Ｚは３−ＣＯ2ＣＨ3である〕を得る。この縮合は、ア
ルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、炭酸水素カリ
ウムなどまたは有機塩基、例えばトリエチルアミン、コ
リジン、ピリジンなどの存在下において−２５〜４０℃
の温度で、非プロトン性溶剤、例えばジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジクロ
ロメタン、クロロホルムまたはジメチルスルホキシド中
で行われる。０℃でジメチルホルムアミド中でピリジン
を使用することが好ましい反応条件である。
中、ｎは０および２〜５である）を、アルカノール溶
剤、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール
または２−プロパノール中で２−オキソ−２Ｈ−ピラン
−５−カルボン酸メチルエステル(Ｖ)と縮合させる同様
な方法を経て得ることができる（反応スキームＢ）。エ
タノールが好ましい。縮合温度は重要でない。しかしな
がら、反応を０℃〜還流の温度で遂行することが望まし
い。約２０〜２５℃の温度範囲が好ましい。得られたア
ミンVI〔Ｚは３−ＣＯ2ＣＨ3である〕を、さらに、アリ
ールカルボン酸クロライドVIIと縮合させて化合物１
〔Ｚは３−ＣＯ2ＣＨ3である〕を得る。この縮合は、ア
ルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、炭酸水素カリ
ウムなどまたは有機塩基、例えばトリエチルアミン、コ
リジン、ピリジンなどの存在下において−２５〜４０℃
の温度で、非プロトン性溶剤、例えばジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジクロ
ロメタン、クロロホルムまたはジメチルスルホキシド中
で行われる。０℃でジメチルホルムアミド中でピリジン
を使用することが好ましい反応条件である。
【００１３】このようにする代りに、アミンVI（Ｚは３
−ＣＯ2ＣＨ3である）は、また１,３−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、１,３−ジイソプロピルカルボジイ
ミドまた２,４,６−トリプロピル−２,４,６−トリオキ
ソ−１,３,５,２,４,６−トリオキサトリホスホリナン
（プロピルホスホン酸無水物、V.H. Wissman等、 Angew.
Chemie １９８０、９２(２)、１２９）のようなカップ
リング剤の存在下において−１０〜８０℃の温度で、非
プロトン性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、アセトニトリル、クロロホルム、ジク
ロロメタンまたまたジメチルスルホキシド中でアリール
カルボン酸（VIII）と縮合させることができる（反応ス
キームＢ）。−８〜２５℃でプロピルホスホン酸無水物
の存在下でジクロロメタンおよび（または）ジメチルホ
ルムアミドを使用することが好ましい反応条件である。
−ＣＯ2ＣＨ3である）は、また１,３−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、１,３−ジイソプロピルカルボジイ
ミドまた２,４,６−トリプロピル−２,４,６−トリオキ
ソ−１,３,５,２,４,６−トリオキサトリホスホリナン
（プロピルホスホン酸無水物、V.H. Wissman等、 Angew.
Chemie １９８０、９２(２)、１２９）のようなカップ
リング剤の存在下において−１０〜８０℃の温度で、非
プロトン性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、アセトニトリル、クロロホルム、ジク
ロロメタンまたまたジメチルスルホキシド中でアリール
カルボン酸（VIII）と縮合させることができる（反応ス
キームＢ）。−８〜２５℃でプロピルホスホン酸無水物
の存在下でジクロロメタンおよび（または）ジメチルホ
ルムアミドを使用することが好ましい反応条件である。
【００１４】式Ｉのアリールカルボニルアミノアルキル
−ジヒドロ−オキソ−ピリジンは、Ｎ−（ハロアルキ
ル）フタルイミドIX（式中ｎは１〜５でありそしてハロ
ゲンは上述した通りである）とヒドロキシピリジンＸ
（式中Ｚは上述した通りである）との縮合を経て入手で
きる（反応スキームＣ）。縮合は、０〜１００℃の温度
で二極性の非プロトン性溶剤、例えばアセトニトリル、
ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドまたはジ
メチルスルホキシド中で行うことができる。好ましい溶
剤は、５０℃の温度でジメチルホルムアミドである。XI
からのフタルイミド基の除去は、０℃〜還流の温度でア
ルカノール溶剤、例えばメタノール、エタノール、１−
プロパノールまたは２−プロパノール中で水性メチルア
ミンまたは無水のヒドラジンで処理することにより実施
される。好ましい試薬は、還流温度でエタノール中で使
用される無水のヒドラジンである。得られたアミンVI
は、さらに、アリールカルボン酸クロライドと縮合させ
て化合物１を得る。この縮合は−２５〜４０℃の温度
で、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムなどまた
は有機塩基、例えばトリエチルアミン、コリジン、ピリ
ジンなどの存在下において非プロトン性溶剤、例えばジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニ
トリル、ジクロロメタンまたはジメチルスルホキシド中
で行われる。０℃〜室温でジクロロメタン中でピリジン
を使用することが好ましい反応条件である。
−ジヒドロ−オキソ−ピリジンは、Ｎ−（ハロアルキ
ル）フタルイミドIX（式中ｎは１〜５でありそしてハロ
ゲンは上述した通りである）とヒドロキシピリジンＸ
（式中Ｚは上述した通りである）との縮合を経て入手で
きる（反応スキームＣ）。縮合は、０〜１００℃の温度
で二極性の非プロトン性溶剤、例えばアセトニトリル、
ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドまたはジ
メチルスルホキシド中で行うことができる。好ましい溶
剤は、５０℃の温度でジメチルホルムアミドである。XI
からのフタルイミド基の除去は、０℃〜還流の温度でア
ルカノール溶剤、例えばメタノール、エタノール、１−
プロパノールまたは２−プロパノール中で水性メチルア
ミンまたは無水のヒドラジンで処理することにより実施
される。好ましい試薬は、還流温度でエタノール中で使
用される無水のヒドラジンである。得られたアミンVI
は、さらに、アリールカルボン酸クロライドと縮合させ
て化合物１を得る。この縮合は−２５〜４０℃の温度
で、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムなどまた
は有機塩基、例えばトリエチルアミン、コリジン、ピリ
ジンなどの存在下において非プロトン性溶剤、例えばジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニ
トリル、ジクロロメタンまたはジメチルスルホキシド中
で行われる。０℃〜室温でジクロロメタン中でピリジン
を使用することが好ましい反応条件である。
【００１５】
【化６】
【００１６】
【化７】
【００１７】
【化８】
【００１８】式Ｉ（式中、Ｚは(ＣＯ)ＯＲ(２)でありそ
してＲ(２)は水素である）のアリールカルボニルアルキ
ル−ジヒドロ−オキソ−ピリジンは、エステル部分（Ｚ
は(ＣＯ)ＯＲ(２)でありそしてＲ(２)は低級アルキルで
ある）の加水分解により入手できる（反応スキーム
Ｄ）。加水分解は、０℃〜還流の温度でアルカリ金属炭
酸塩、例えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムおよび炭酸水素カリウムの存在下において、水
および低級アルカノール、例えばメタノール、エタノー
ル、１−プロパノールおよび２−プロパノールの混合物
中で実施することができる。好ましい反応条件は、６０
℃でメタノールおよび炭酸ナトリウムを有する水を使用
することである。
してＲ(２)は水素である）のアリールカルボニルアルキ
ル−ジヒドロ−オキソ−ピリジンは、エステル部分（Ｚ
は(ＣＯ)ＯＲ(２)でありそしてＲ(２)は低級アルキルで
ある）の加水分解により入手できる（反応スキーム
Ｄ）。加水分解は、０℃〜還流の温度でアルカリ金属炭
酸塩、例えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムおよび炭酸水素カリウムの存在下において、水
および低級アルカノール、例えばメタノール、エタノー
ル、１−プロパノールおよび２−プロパノールの混合物
中で実施することができる。好ましい反応条件は、６０
℃でメタノールおよび炭酸ナトリウムを有する水を使用
することである。
【００１９】式Ｉ〔Ｚは(ＣＯ)ＯＲ(２)でありそしてＲ
(２)は水素を除いて上述した通りである〕のエステル化
合物は、式Ｉ〔Ｚは(ＣＯ)ＯＲ(２)でありそしてＲ(２)
は水素である〕のカルボン酸から製造することができる
（反応スキームＤ）。これは、０℃〜還流の温度で、溶
剤なしにまたはベンゼン、ジクロロメタン、クロロホル
ム、１,２−ジクロロエタンなどのような溶剤中で塩化
チオニルおよび塩化オキザリルのような標準試薬を使用
して酸クロライド（式Ｉ、Ｚは(ＣＯ)Ｃｌである）に変
換することにより実施することができる。還流温度で追
加的な溶剤なしに塩化チオニルを使用することが、好ま
しい反応条件である。この酸クロライドは、溶剤なしに
またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ジクロロメタン、クロロホルムなどのような非プロトン
性溶剤中で、アルコールＨＯＲ(２)（XII、Ｒ(２)は水
素を除いて上述した通りである）と反応させることによ
り所望のエステルに変換される。カップリングは塩基の
存在中で実施される。これは、０℃〜還流の温度で、ア
ルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムまたは炭酸水素
カリウムなどまたは有機塩基、例えばトリエチルアミ
ン、コリジン、ビリジンなどを使用して行うことができ
る。０〜２５℃で溶剤なしにアルコールおよびピリジン
を使用することが、好ましい反応条件である。
(２)は水素を除いて上述した通りである〕のエステル化
合物は、式Ｉ〔Ｚは(ＣＯ)ＯＲ(２)でありそしてＲ(２)
は水素である〕のカルボン酸から製造することができる
（反応スキームＤ）。これは、０℃〜還流の温度で、溶
剤なしにまたはベンゼン、ジクロロメタン、クロロホル
ム、１,２−ジクロロエタンなどのような溶剤中で塩化
チオニルおよび塩化オキザリルのような標準試薬を使用
して酸クロライド（式Ｉ、Ｚは(ＣＯ)Ｃｌである）に変
換することにより実施することができる。還流温度で追
加的な溶剤なしに塩化チオニルを使用することが、好ま
しい反応条件である。この酸クロライドは、溶剤なしに
またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ジクロロメタン、クロロホルムなどのような非プロトン
性溶剤中で、アルコールＨＯＲ(２)（XII、Ｒ(２)は水
素を除いて上述した通りである）と反応させることによ
り所望のエステルに変換される。カップリングは塩基の
存在中で実施される。これは、０℃〜還流の温度で、ア
ルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムまたは炭酸水素
カリウムなどまたは有機塩基、例えばトリエチルアミ
ン、コリジン、ビリジンなどを使用して行うことができ
る。０〜２５℃で溶剤なしにアルコールおよびピリジン
を使用することが、好ましい反応条件である。
【００２０】このようにする代りに、カルボン酸１〔Ｚ
は(ＣＯ)ＯＲ(２)でありそしてＲ(２)は水素である〕
を、Ｘ−Ｒ(２)（XIII、反応スキームＤ）〔Ｘはハロゲ
ン、好ましくは臭素または沃素でありそしてＲ(２)は、
水素を除いて上述した通りである〕でアルキル化するこ
とができる。この反応は、０〜１２０℃の温度でアルカ
リ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸ナトリウムなどの存在下において、二極性の非
プロトン性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシ
ドなどの中において実施される。好ましい条件は、５０
℃で炭酸水素カリウムの存在下でジメチルホルムアミド
を使用することである。
は(ＣＯ)ＯＲ(２)でありそしてＲ(２)は水素である〕
を、Ｘ−Ｒ(２)（XIII、反応スキームＤ）〔Ｘはハロゲ
ン、好ましくは臭素または沃素でありそしてＲ(２)は、
水素を除いて上述した通りである〕でアルキル化するこ
とができる。この反応は、０〜１２０℃の温度でアルカ
リ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸ナトリウムなどの存在下において、二極性の非
プロトン性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシ
ドなどの中において実施される。好ましい条件は、５０
℃で炭酸水素カリウムの存在下でジメチルホルムアミド
を使用することである。
【００２１】式Ｉ〔Ｚは(ＣＯ)ＮＲ(２)2でありそして
Ｒ(２)は上述した通りである〕の化合物は、例えば１,
３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１,３−ジイソ
プロピルカルボジイミドおよび２,４,６−トリプロピル
−２,４,６−トリオキソ−１,３,５,２,４,６−トリオ
キサトリホスホリナン（プロピルホスホン酸無水物、V.
H. Wissman等、Angew. Chemie １９８０、９２(２)、 １
２９）などのようなカップリング剤の存在下において、
式Ｉ〔Ｚは(ＣＯ)ＯＲ(２)でありそしてＲ(２)は水素で
ある〕の化合物をＨＮＲ(２)2（XIV）と縮合させること
により製造される（反応スキームＤ）。カップリング温
度は、重要でない。しかしながら、非プロトン性溶剤、
例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド
など中で−１０〜８０℃の温度で反応を遂行することが
望ましい。−８〜２５℃でプロピルスルホン酸無水物の
存在下でジメチルホルムアミドを使用することが、好ま
しい条件である。
Ｒ(２)は上述した通りである〕の化合物は、例えば１,
３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１,３−ジイソ
プロピルカルボジイミドおよび２,４,６−トリプロピル
−２,４,６−トリオキソ−１,３,５,２,４,６−トリオ
キサトリホスホリナン（プロピルホスホン酸無水物、V.
H. Wissman等、Angew. Chemie １９８０、９２(２)、 １
２９）などのようなカップリング剤の存在下において、
式Ｉ〔Ｚは(ＣＯ)ＯＲ(２)でありそしてＲ(２)は水素で
ある〕の化合物をＨＮＲ(２)2（XIV）と縮合させること
により製造される（反応スキームＤ）。カップリング温
度は、重要でない。しかしながら、非プロトン性溶剤、
例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド
など中で−１０〜８０℃の温度で反応を遂行することが
望ましい。−８〜２５℃でプロピルスルホン酸無水物の
存在下でジメチルホルムアミドを使用することが、好ま
しい条件である。
【００２２】式Ｉ〔Ｗは低級アルキル、アリール低級ア
ルキルまたはヘテロアリール低級アルキルである〕の化
合物は、０〜４０℃の温度で極性の非プロトン性溶剤、
例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ジメチルスルホキシドなど中において、式Ｉ〔Ｗは水素
である〕の化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム
などで脱プロトン化することにより製造される。０〜４
０℃における例えば沃化メチル、硫酸ジメチル、２−フ
ェニルエチルブロマイド、臭化ベンジル、ヨードエタン
などのようなアルキル化剤によるアニオンのアルキル化
を行う。好ましい反応条件は、２５℃でジメチルホルム
アミド中で水素化ナトリウムで脱プロトン化しそして２
５℃でアルキル化することである。
ルキルまたはヘテロアリール低級アルキルである〕の化
合物は、０〜４０℃の温度で極性の非プロトン性溶剤、
例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ジメチルスルホキシドなど中において、式Ｉ〔Ｗは水素
である〕の化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム
などで脱プロトン化することにより製造される。０〜４
０℃における例えば沃化メチル、硫酸ジメチル、２−フ
ェニルエチルブロマイド、臭化ベンジル、ヨードエタン
などのようなアルキル化剤によるアニオンのアルキル化
を行う。好ましい反応条件は、２５℃でジメチルホルム
アミド中で水素化ナトリウムで脱プロトン化しそして２
５℃でアルキル化することである。
【００２３】すでに述べたように、本発明による化合物
１は抗高血圧剤として、冠治療剤として、心機能不全、
または脳および末梢血流の障害または腸運動性の障害、
早期分娩、気道の閉鎖症または尿路または胆道の障害の
治療剤として、鎮痙剤としておよびてんかんおよび禿頭
の治療剤として使用することができる。本発明の化合物
は、また、心搏障害の治療におよび心筋梗塞症の治療に
使用することもできる。
１は抗高血圧剤として、冠治療剤として、心機能不全、
または脳および末梢血流の障害または腸運動性の障害、
早期分娩、気道の閉鎖症または尿路または胆道の障害の
治療剤として、鎮痙剤としておよびてんかんおよび禿頭
の治療剤として使用することができる。本発明の化合物
は、また、心搏障害の治療におよび心筋梗塞症の治療に
使用することもできる。
【００２４】この点に関して、化合物１を含有する医薬
組成物は、経口的に、非経口的に、静脈内的に、直腸的
にまたは吸入によって投与することができる。好ましい
投与形態は、治療される病気に依存する。さらに、化合
物１は、特に家畜およびヒトの医薬において、単独でま
たは医薬的補助剤と一緒に使用することができる。
組成物は、経口的に、非経口的に、静脈内的に、直腸的
にまたは吸入によって投与することができる。好ましい
投与形態は、治療される病気に依存する。さらに、化合
物１は、特に家畜およびヒトの医薬において、単独でま
たは医薬的補助剤と一緒に使用することができる。
【００２５】望ましい処方に適した特定の補助剤は、当
業者の専門的知見を基にして当業者によく知られてい
る。溶剤、ゲル−形成剤、坐剤の基質、錠剤の補助剤お
よび他の活性物質ベヒクル以外に、例えば抗酸化剤、分
散剤、乳化剤、泡止剤、風味料、防腐剤、安定剤または
着色剤を含有することができる。
業者の専門的知見を基にして当業者によく知られてい
る。溶剤、ゲル−形成剤、坐剤の基質、錠剤の補助剤お
よび他の活性物質ベヒクル以外に、例えば抗酸化剤、分
散剤、乳化剤、泡止剤、風味料、防腐剤、安定剤または
着色剤を含有することができる。
【００２６】経口的に使用される形態においては、活性
化合物を、この目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安
定剤または不活性希釈剤と混合しそして慣用方法によっ
て、適当な投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラ
チンカプセル、水性、アルコール性または油性の懸濁
液、または水性、アルコール性または油性溶液に変換す
る。使用することのできる不活性ベヒクルの例は、アラ
ビヤゴム、マグネシヤ、炭酸マグネシウム、燐酸カリウ
ム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にとうもろ
こし澱粉である。この製造は、乾燥顆粒または湿潤顆粒
として実施することができる。適当な油性賦形剤または
溶剤の例は、植物または動物油、例えばヒマワリ油また
は魚肝油である。
化合物を、この目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安
定剤または不活性希釈剤と混合しそして慣用方法によっ
て、適当な投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラ
チンカプセル、水性、アルコール性または油性の懸濁
液、または水性、アルコール性または油性溶液に変換す
る。使用することのできる不活性ベヒクルの例は、アラ
ビヤゴム、マグネシヤ、炭酸マグネシウム、燐酸カリウ
ム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にとうもろ
こし澱粉である。この製造は、乾燥顆粒または湿潤顆粒
として実施することができる。適当な油性賦形剤または
溶剤の例は、植物または動物油、例えばヒマワリ油また
は魚肝油である。
【００２７】皮下的または静脈内投与にあたっては、活
性化合物を、必要に応じて、これらの目的に対して慣用
の物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の補助剤と一
緒に、溶液、懸濁液または乳濁液に変換する。適当な溶
剤の例は、水、生理的食塩水またはアルコール、例えば
エタノール、プロパノール、グリセロールならびに糖溶
液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液またはさ
もなければ、これらの種々な溶剤の混合物である。
性化合物を、必要に応じて、これらの目的に対して慣用
の物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の補助剤と一
緒に、溶液、懸濁液または乳濁液に変換する。適当な溶
剤の例は、水、生理的食塩水またはアルコール、例えば
エタノール、プロパノール、グリセロールならびに糖溶
液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液またはさ
もなければ、これらの種々な溶剤の混合物である。
【００２８】エアーゾルまたはスプレーの形態で投与す
るのに適した医薬処方の例は、医薬的に許容し得る溶
剤、例えば特にエタノールまたは水またはこのような溶
剤の混合物中の式Ｉの活性物質の溶液、懸濁液または乳
濁液である。これらの処方は、また必要に応じて、他の
医薬的に許容し得る補助剤、例えば表面活性剤、乳化
剤、および安定剤ならびに発射剤ガスを含有することが
できる。この型の製剤は、普通、約０.１〜１０重量
％、特に約０.３〜３重量％の濃度で活性物質を含有す
る。
るのに適した医薬処方の例は、医薬的に許容し得る溶
剤、例えば特にエタノールまたは水またはこのような溶
剤の混合物中の式Ｉの活性物質の溶液、懸濁液または乳
濁液である。これらの処方は、また必要に応じて、他の
医薬的に許容し得る補助剤、例えば表面活性剤、乳化
剤、および安定剤ならびに発射剤ガスを含有することが
できる。この型の製剤は、普通、約０.１〜１０重量
％、特に約０.３〜３重量％の濃度で活性物質を含有す
る。
【００２９】投与される式Ｉの活性物質の投与量および
投与の頻度は、使用される化合物の作用強度および作用
時間および、さらに、治療される疾患の性質および程
度、ならびに治療される哺乳動物の性別、年令、体重お
よび個々の応答に依存する。平均して、約７５kgの体重
の患者に対する式Ｉの化合物の１日の投与量は、少なく
とも０.１mgから最高１００mgまで、好ましくは少なく
とも１mgから最高１０mgまでである。この点に関して、
疾患の急性エピソート、例えばぜんそくの発作または腎
仙痛に対しては１日４回までの投与が必要でありそして
これに対して予防に対しては恰度１回の投与で十分であ
る。
投与の頻度は、使用される化合物の作用強度および作用
時間および、さらに、治療される疾患の性質および程
度、ならびに治療される哺乳動物の性別、年令、体重お
よび個々の応答に依存する。平均して、約７５kgの体重
の患者に対する式Ｉの化合物の１日の投与量は、少なく
とも０.１mgから最高１００mgまで、好ましくは少なく
とも１mgから最高１０mgまでである。この点に関して、
疾患の急性エピソート、例えばぜんそくの発作または腎
仙痛に対しては１日４回までの投与が必要でありそして
これに対して予防に対しては恰度１回の投与で十分であ
る。
【００３０】本発明により、例えば次の表に示す式Ｉの
化合物を得ることができる。 １,６−ジヒドロ−１−〔２−（２−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル １,６−ジヒドロ−１−〔２−（２−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸 １,６−ジヒドロ−１−〔３−（２−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）プロピル〕−６−オキソ−３−ピリジンカ
ルボン酸メチルエステル １,６−ジヒドロ−１−〔３−（２−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）プロピル〕−６−オキソ−３−ピリジンカ
ルボン酸 １,６−ジヒドロ−１−〔２−（３−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル １,６−ジヒドロ−１−〔２−（３−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸 １,６−ジヒドロ−１−〔３−（３−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）プロピル〕−６−オキソ−３−ピリジンカ
ルボン酸メチルエステル １,６−ジヒドロ−１−〔３−（３−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）プロピル〕−６−オキソ−３−ピリジンカ
ルボン酸 １,６−ジヒドロ−１−〔２−（４−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル １,６−ジヒドロ−１−〔２−（４−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸
化合物を得ることができる。 １,６−ジヒドロ−１−〔２−（２−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル １,６−ジヒドロ−１−〔２−（２−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸 １,６−ジヒドロ−１−〔３−（２−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）プロピル〕−６−オキソ−３−ピリジンカ
ルボン酸メチルエステル １,６−ジヒドロ−１−〔３−（２−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）プロピル〕−６−オキソ−３−ピリジンカ
ルボン酸 １,６−ジヒドロ−１−〔２−（３−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル １,６−ジヒドロ−１−〔２−（３−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸 １,６−ジヒドロ−１−〔３−（３−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）プロピル〕−６−オキソ−３−ピリジンカ
ルボン酸メチルエステル １,６−ジヒドロ−１−〔３−（３−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）プロピル〕−６−オキソ−３−ピリジンカ
ルボン酸 １,６−ジヒドロ−１−〔２−（４−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル １,６−ジヒドロ−１−〔２−（４−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸
【００３１】１,６−ジヒドロ−１−〔３−（４−ピリ
ジニルカルボニルアミノ）プロピル〕−６−オキソ−３
−ピリジンカルボン酸メチルエステル １,６−ジヒドロ−１−〔２−（３−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸エチルエステル １,６−ジヒドロ−１−〔２−（３−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸−２−プロピルエステル １,６−ジヒドロ−１−〔２−（３−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸フェニルメチルエステル １,６−ジヒドロ−１−〔２−（３−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸メチルアミド １,６−ジヒドロ−１−〔２−（６−クロロ−３−ピリ
ジニルカルボニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−
ピリジンカルボン酸メチルエステル １,６−ジヒドロ−１−〔２−（６−メチル−３−ピリ
ジニルカルボニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−
ピリジンカルボン酸メチルエステル １,６−ジヒドロ−１−〔２−（Ｎ−メチル−３−ピリ
ジニルカルボニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−
ピリジンカルボン酸メチルエステル １,２−ジヒドロ−１−〔２−（３−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−２−オキソピリジン １,６−ジヒドロ−６−オキソ−１−〔２−（２−ピラ
ジニルカルボニルアミノ）エチル〕−３−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル １,６−ジヒドロ−６−オキソ−１−〔２−（３−キノ
リニルカルボニルアミノ）エチル〕−３−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル １−（２−ベンゾイルアミノエチル）−１,６−ジヒド
ロ−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステ
ル １−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミ
ノ）エチル〕−１,６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピ
リジンカルボン酸メチルエステル １,６−ジヒドロ−６−オキソ−Ｎ−（３−ピリジニル
カルボニルアミノ）−３−ピリジンカルボン酸メチルエ
ステル
ジニルカルボニルアミノ）プロピル〕−６−オキソ−３
−ピリジンカルボン酸メチルエステル １,６−ジヒドロ−１−〔２−（３−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸エチルエステル １,６−ジヒドロ−１−〔２−（３−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸−２−プロピルエステル １,６−ジヒドロ−１−〔２−（３−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸フェニルメチルエステル １,６−ジヒドロ−１−〔２−（３−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸メチルアミド １,６−ジヒドロ−１−〔２−（６−クロロ−３−ピリ
ジニルカルボニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−
ピリジンカルボン酸メチルエステル １,６−ジヒドロ−１−〔２−（６−メチル−３−ピリ
ジニルカルボニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−
ピリジンカルボン酸メチルエステル １,６−ジヒドロ−１−〔２−（Ｎ−メチル−３−ピリ
ジニルカルボニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−
ピリジンカルボン酸メチルエステル １,２−ジヒドロ−１−〔２−（３−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−２−オキソピリジン １,６−ジヒドロ−６−オキソ−１−〔２−（２−ピラ
ジニルカルボニルアミノ）エチル〕−３−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル １,６−ジヒドロ−６−オキソ−１−〔２−（３−キノ
リニルカルボニルアミノ）エチル〕−３−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル １−（２−ベンゾイルアミノエチル）−１,６−ジヒド
ロ−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステ
ル １−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミ
ノ）エチル〕−１,６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピ
リジンカルボン酸メチルエステル １,６−ジヒドロ−６−オキソ−Ｎ−（３−ピリジニル
カルボニルアミノ）−３−ピリジンカルボン酸メチルエ
ステル
【００３２】１,６−ジヒドロ−６−オキソ−Ｎ−（３
−ピリジニルカルボニルアミノ）−３−ピリジンカルボ
ン酸メチルエステル １,６−ジヒドロ−１−（Ｎ−メチル−３−ピリジニル
カルボニルアミノメチル）−６−オキソ−３−ピリジン
カルボン酸メチルエステル １,２−ジヒドロ−１−〔２−（３−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−２−オキソ−４−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル １,６−ジヒドロ−１−〔３−（２−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）プロピル〕−６−オキソ−２−ピリジンカ
ルボン酸２−プロピルエステル １,６−ジヒドロ−１−〔２−（４−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）−１−メチルエチル〕−６−オキソ−３−
ピリジンカルボン酸メチルエステル １,２−ジヒドロ−１−〔３−（Ｎ−メチル−２−ピラ
ジニルカルボニルアミノ）プロピル〕−２−オキソ−４
−ピリジンカルボン酸メチルエステル １,２−ジヒドロ−１−〔２−（３−ピリジニルカルボ
ニルアミノ−２−メチルエチル〕−２−オキソピリジン １,６−ジヒドロ−１−〔Ｎ−エチル−３−ピリジニル
カルボニルアミノメチル）−６−オキソ−３−ピリジン
カルボン酸フェニルメチルアミド
−ピリジニルカルボニルアミノ）−３−ピリジンカルボ
ン酸メチルエステル １,６−ジヒドロ−１−（Ｎ−メチル−３−ピリジニル
カルボニルアミノメチル）−６−オキソ−３−ピリジン
カルボン酸メチルエステル １,２−ジヒドロ−１−〔２−（３−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−２−オキソ−４−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル １,６−ジヒドロ−１−〔３−（２−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）プロピル〕−６−オキソ−２−ピリジンカ
ルボン酸２−プロピルエステル １,６−ジヒドロ−１−〔２−（４−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）−１−メチルエチル〕−６−オキソ−３−
ピリジンカルボン酸メチルエステル １,２−ジヒドロ−１−〔３−（Ｎ−メチル−２−ピラ
ジニルカルボニルアミノ）プロピル〕−２−オキソ−４
−ピリジンカルボン酸メチルエステル １,２−ジヒドロ−１−〔２−（３−ピリジニルカルボ
ニルアミノ−２−メチルエチル〕−２−オキソピリジン １,６−ジヒドロ−１−〔Ｎ−エチル−３−ピリジニル
カルボニルアミノメチル）−６−オキソ−３−ピリジン
カルボン酸フェニルメチルアミド
【００３３】薬理学的データ 方法 平滑筋細胞の膜電位Ｅｍを検査するために、普通のガラ
ス微小電極技術を使用した。
ス微小電極技術を使用した。
【００３４】主肺動脈の片を、Hoechst Tierhaltungに
より供給されたモルモットから得た。これらをテフロン
リング上におきそしてラバーＯ−リングで固定する。こ
の組織を、３７℃で生理塩溶液（ＮａＣｌ １２８.０ミ
リモル／リットル、ＫＣｌ４.７ミリモル／リットル、
ＣａＣｌ2 ２.５ミリモル／リットル、ＮａＨ2ＰＯ4１.
２ミリモル／リットル、ＮａＨＣＯ3 １４.４ミリモル
／リットル、ＭｇＣｌ2 １.２ミリモル／リットル、グ
ルコース１０.０ミリモル／リットル、Ｃａ2+ＥＤＴＡ
０.１ミリモル／リットル）を有する器官浴中に入れ
た。ガス（Ｏ2 ９５％、ＣＯ2 ５％）処理を貯蔵容器中
で実施し、それから、この溶液を３０秒以内に器官浴に
ポンプ輸送した。浴中における溶液の完全な交換は、３
分以内に達することができた。
より供給されたモルモットから得た。これらをテフロン
リング上におきそしてラバーＯ−リングで固定する。こ
の組織を、３７℃で生理塩溶液（ＮａＣｌ １２８.０ミ
リモル／リットル、ＫＣｌ４.７ミリモル／リットル、
ＣａＣｌ2 ２.５ミリモル／リットル、ＮａＨ2ＰＯ4１.
２ミリモル／リットル、ＮａＨＣＯ3 １４.４ミリモル
／リットル、ＭｇＣｌ2 １.２ミリモル／リットル、グ
ルコース１０.０ミリモル／リットル、Ｃａ2+ＥＤＴＡ
０.１ミリモル／リットル）を有する器官浴中に入れ
た。ガス（Ｏ2 ９５％、ＣＯ2 ５％）処理を貯蔵容器中
で実施し、それから、この溶液を３０秒以内に器官浴に
ポンプ輸送した。浴中における溶液の完全な交換は、３
分以内に達することができた。
【００３５】ＫＣｌ ３モル／リットルでみたしたガラ
ス微小電極（自己充填型、o.d．１mm）、３モル／リッ
トルＫＣｌ−寒天ブリッジおよび高インピーダンスプレ
アンプリファイアー（ＷＰＩ ＫＳ−７００）を、平滑
筋膜電位変化の測定に使用した。刺通（impalement）
後、約３分電気的レコーディングを安定化させた。その
後細胞を、最高の作用が達成されるまで１＊１０-5モル
／リットルの濃度の試験物質にさらした。試験物質は、
エタノール中で製造しそして生理塩溶液で希釈された。
最終の溶液において、エタノール濃度は≦０.２％であ
り、そしてそれ自体は膜電位に影響を与えない。
ス微小電極（自己充填型、o.d．１mm）、３モル／リッ
トルＫＣｌ−寒天ブリッジおよび高インピーダンスプレ
アンプリファイアー（ＷＰＩ ＫＳ−７００）を、平滑
筋膜電位変化の測定に使用した。刺通（impalement）
後、約３分電気的レコーディングを安定化させた。その
後細胞を、最高の作用が達成されるまで１＊１０-5モル
／リットルの濃度の試験物質にさらした。試験物質は、
エタノール中で製造しそして生理塩溶液で希釈された。
最終の溶液において、エタノール濃度は≦０.２％であ
り、そしてそれ自体は膜電位に影響を与えない。
【００３６】試験物質を試験しそして組織を水洗いした
後、また、同じ細胞で標準カリウムチャンネルオペナー
クロマカリム（５＊１０-7モル／リットル）を試験する
ことができる。
後、また、同じ細胞で標準カリウムチャンネルオペナー
クロマカリム（５＊１０-7モル／リットル）を試験する
ことができる。
【００３７】結果 モルモットの主肺動脈において、静止膜電位は−５７.
４±５.９mV（平均±sd、ｎ＝７）であった。標準カリ
ウムチャンネルオペナークロマカリム（５＊１０ -7モル
／リットル）は、同じ細胞において１７.３±２.９mV
（ｎ＝６）の過分極を起す。試験化合物は、膜電位をよ
り負の値にシフトした。これは、これらの化合物がカリ
ウムチャンネルを開くことができることを意味する。次
の過分極値が得られた。
４±５.９mV（平均±sd、ｎ＝７）であった。標準カリ
ウムチャンネルオペナークロマカリム（５＊１０ -7モル
／リットル）は、同じ細胞において１７.３±２.９mV
（ｎ＝６）の過分極を起す。試験化合物は、膜電位をよ
り負の値にシフトした。これは、これらの化合物がカリ
ウムチャンネルを開くことができることを意味する。次
の過分極値が得られた。
【００３８】実施例５ １０-6モル／リットルで２９±６ミリボルト（ｎ＝３） １０-7モル／リットルで１４±１ミリボルト（ｎ＝３） 実施例１５ １０-6モル／リットルで２８±２ミリボルト（ｎ＝３） １０-7モル／リットルで２６±４ミリボルト（ｎ＝４） クロマカリム １０-6モル／リットルで１８±２ミリボルト（ｎ＝３） １０-7モル／リットルで１４±１ミリボルト（ｎ＝４）
【００３９】
実施例１ １,６−ジヒドロ−１−〔２−（２−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル 磁気撹拌棒、滴下漏斗および窒素導入口を具備した５０
０mlの丸底フラスコに、１,２−ジアミノエタン（３３.
２ml、４９６ミリモル）および無水エタノール（８０m
l）を加えた。室温で撹拌しながら、２−ピリジンカル
ボン酸エチルエステル（２５ｇ、１６５.４ミリモル）
および無水エタノール（８０ml）からなる溶液を滴加し
た。撹拌を１６時間つづけ、この時間において、混合物
を減圧濃縮した。得られた混合物を２−プロパノール
（４００ml）中でスラリー化しそして濾過して二量体の
副生成物１,２−ビス−（２−ピリジニルカルボニルア
ミノ）エタンを除去した。濾液を濃縮しそしてエーテル
（２×）と一緒にすりつぶした。エーテル溶液を合しそ
して濃縮して、油状物として所望の２−（２−アミノエ
チル）ピリジンカルボンアミドを得た。この物質は、さ
らに精製することなしに使用する。
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル 磁気撹拌棒、滴下漏斗および窒素導入口を具備した５０
０mlの丸底フラスコに、１,２−ジアミノエタン（３３.
２ml、４９６ミリモル）および無水エタノール（８０m
l）を加えた。室温で撹拌しながら、２−ピリジンカル
ボン酸エチルエステル（２５ｇ、１６５.４ミリモル）
および無水エタノール（８０ml）からなる溶液を滴加し
た。撹拌を１６時間つづけ、この時間において、混合物
を減圧濃縮した。得られた混合物を２−プロパノール
（４００ml）中でスラリー化しそして濾過して二量体の
副生成物１,２−ビス−（２−ピリジニルカルボニルア
ミノ）エタンを除去した。濾液を濃縮しそしてエーテル
（２×）と一緒にすりつぶした。エーテル溶液を合しそ
して濃縮して、油状物として所望の２−（２−アミノエ
チル）ピリジンカルボンアミドを得た。この物質は、さ
らに精製することなしに使用する。
【００４０】磁気撹拌棒を具備しそして無水のエタノー
ル（７０ml）溶液として上記アミン（１.７９ｇ、１０.
８５ミリモル）を含有する２５０mlの丸底フラスコに、
撹拌しながら室温で、２−オキソ−２Ｈ−ピラン−５−
カルボン酸メチルエステル（クマリン酸メチル、１.６
７ｇ、１０.８５ミリモル）を加えた。すぐに形成した
僅かな沈殿を濾過により除去した。反応混合物を、無水
のエタノール（２０ml）でうすめそして撹拌を１６時間
つづけた。この時間の間に沈殿が、再び形成した。母液
を部分濃縮して所望の生成物の沈殿を得、これをメタノ
ールから再結晶させた。融点１４３〜１４５℃。
ル（７０ml）溶液として上記アミン（１.７９ｇ、１０.
８５ミリモル）を含有する２５０mlの丸底フラスコに、
撹拌しながら室温で、２−オキソ−２Ｈ−ピラン−５−
カルボン酸メチルエステル（クマリン酸メチル、１.６
７ｇ、１０.８５ミリモル）を加えた。すぐに形成した
僅かな沈殿を濾過により除去した。反応混合物を、無水
のエタノール（２０ml）でうすめそして撹拌を１６時間
つづけた。この時間の間に沈殿が、再び形成した。母液
を部分濃縮して所望の生成物の沈殿を得、これをメタノ
ールから再結晶させた。融点１４３〜１４５℃。
【００４１】実施例２ １,６−ジヒドロ−１−〔２−（２−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸 磁気撹拌棒を具備した１０mlの丸底フラスコに、１,６
−ジヒドロ−１−〔２−（２−ピリジニルカルボニルア
ミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸
メチルエステル（０.１７７ｇ、０.５９ミリモル）、メ
タノール（１.４ml）、水（１.４ml）および１５％水性
炭酸ナトリウム（１.４ml）を加えた。得られた懸濁液
を６０℃の油浴中で１時間加熱した。この時間の間に、
混合物は、完全に溶媒和された。室温に冷却したとき
に、撹拌しながら酢酸を滴加して５.５の最終pHにし
た。沈殿した生成物を濾過により採取し、水で洗滌し、
そして真空下５０℃で乾燥した。融点２６６〜２６８
℃。
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸 磁気撹拌棒を具備した１０mlの丸底フラスコに、１,６
−ジヒドロ−１−〔２−（２−ピリジニルカルボニルア
ミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸
メチルエステル（０.１７７ｇ、０.５９ミリモル）、メ
タノール（１.４ml）、水（１.４ml）および１５％水性
炭酸ナトリウム（１.４ml）を加えた。得られた懸濁液
を６０℃の油浴中で１時間加熱した。この時間の間に、
混合物は、完全に溶媒和された。室温に冷却したとき
に、撹拌しながら酢酸を滴加して５.５の最終pHにし
た。沈殿した生成物を濾過により採取し、水で洗滌し、
そして真空下５０℃で乾燥した。融点２６６〜２６８
℃。
【００４２】実施例３ １,６−ジヒドロ−１−〔３−（２−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）プロピル〕−６−オキソ−３−ピリジンカ
ルボン酸メチルエステル （実施例１と同様な操作を使用） １.３−ジアミノプロパン（無水エタノール８０ml中の
４１.４ml、４９６ミリモル）を、２−ピリジンカルボ
ン酸エチルエステル（無水エタノール８０ml中の２５.
０ｇ、１６５.４ミリモル）と反応させた。６時間後
に、２−（３−アミノプロピル）ピリジンカルボンアミ
ドを含有する反応混合物を、濃縮しそして精製すること
なしに使用した。
ニルアミノ）プロピル〕−６−オキソ−３−ピリジンカ
ルボン酸メチルエステル （実施例１と同様な操作を使用） １.３−ジアミノプロパン（無水エタノール８０ml中の
４１.４ml、４９６ミリモル）を、２−ピリジンカルボ
ン酸エチルエステル（無水エタノール８０ml中の２５.
０ｇ、１６５.４ミリモル）と反応させた。６時間後
に、２−（３−アミノプロピル）ピリジンカルボンアミ
ドを含有する反応混合物を、濃縮しそして精製すること
なしに使用した。
【００４３】磁気撹拌棒および窒素導入口を具備した５
００mlの丸底フラスコに、上記アミン（７.７４ｇ、４
３.２ミリモル）および無水エタノール（１００ml）を
加える。室温で撹拌しながら、２−オキソ−２Ｈ−ピラ
ン−５−カルボン酸メチルエステル（６.３３ｇ、４１.
０ミリモル）および無水エタノール（１００ml）からな
る溶液を加えた。１８時間後に、反応混合物を濃縮し
た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２本のカラ
ム、シリカゲル、２〜５％メタノール／ジクロロメタ
ン）により精製して、所望の生成物を得た。融点１１５
〜１１６℃。
００mlの丸底フラスコに、上記アミン（７.７４ｇ、４
３.２ミリモル）および無水エタノール（１００ml）を
加える。室温で撹拌しながら、２−オキソ−２Ｈ−ピラ
ン−５−カルボン酸メチルエステル（６.３３ｇ、４１.
０ミリモル）および無水エタノール（１００ml）からな
る溶液を加えた。１８時間後に、反応混合物を濃縮し
た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２本のカラ
ム、シリカゲル、２〜５％メタノール／ジクロロメタ
ン）により精製して、所望の生成物を得た。融点１１５
〜１１６℃。
【００４４】実施例４ １,６−ジヒドロ−１−〔３−（２−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）プロピル〕−６−オキソ−３−ピリジンカ
ルボン酸 （実施例２と同様な操作による） １,６−ジヒドロ−１−〔３−（２−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）プロピル〕−６−オキソ−３−ピリジンカ
ルボン酸メチルエステル（０.２６０ｇ、０.８３ミリモ
ル）を、メタノール（１.０ml）、水（１.０ml）および
１５％水性炭酸ナトリウム（２.０ml）からなる混合物
中で、６０°で１.５時間加水分解した。溶液を濾過し
そして酸性にした（酢酸でpH５.５にする。）。沈殿し
た生成物を、濾過により採取し、水で洗滌しそして乾燥
した。融点１８０〜１８２℃。
ニルアミノ）プロピル〕−６−オキソ−３−ピリジンカ
ルボン酸 （実施例２と同様な操作による） １,６−ジヒドロ−１−〔３−（２−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）プロピル〕−６−オキソ−３−ピリジンカ
ルボン酸メチルエステル（０.２６０ｇ、０.８３ミリモ
ル）を、メタノール（１.０ml）、水（１.０ml）および
１５％水性炭酸ナトリウム（２.０ml）からなる混合物
中で、６０°で１.５時間加水分解した。溶液を濾過し
そして酸性にした（酢酸でpH５.５にする。）。沈殿し
た生成物を、濾過により採取し、水で洗滌しそして乾燥
した。融点１８０〜１８２℃。
【００４５】実施例５ １,６−ジヒドロ−１−〔２−（３−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル （実施例１と同様な操作を使用） １,２−ジアミノエタン（無水のエタノール７０ml中の
２４.８ml、３６８ミリモル）を、３−ピリジンカルボ
ン酸エチルエステル（無水のエタノール７０ml中の５０
ｇ、３６２ミリモル）と反応させた。１８時間後に、得
られた懸濁液を、イソプロパノール（１００ml）でうす
めそして濾過した。濾液を濃縮した。フラッシュカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、１７〜３３％メタノ
ール／ジクロロメタン）により精製して、３−（２−ア
ミノエチル）ピリジンカルボンアミドを得た。
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル （実施例１と同様な操作を使用） １,２−ジアミノエタン（無水のエタノール７０ml中の
２４.８ml、３６８ミリモル）を、３−ピリジンカルボ
ン酸エチルエステル（無水のエタノール７０ml中の５０
ｇ、３６２ミリモル）と反応させた。１８時間後に、得
られた懸濁液を、イソプロパノール（１００ml）でうす
めそして濾過した。濾液を濃縮した。フラッシュカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、１７〜３３％メタノ
ール／ジクロロメタン）により精製して、３−（２−ア
ミノエチル）ピリジンカルボンアミドを得た。
【００４６】無水エタノール（１５.０ml）中の上記ア
ミン（０.７０ｇ、４.２５ミリモル）を、無水エタノー
ル（１８.０ml）に溶解した２−オキソ−２Ｈ−ピラン
−５−カルボン酸メチルエステル（０.６５２ｇ、４.２
５ミリモル）と反応させた。沈殿した生成物を、濾過に
より採取した。融点１８９〜１９０℃。
ミン（０.７０ｇ、４.２５ミリモル）を、無水エタノー
ル（１８.０ml）に溶解した２−オキソ−２Ｈ−ピラン
−５−カルボン酸メチルエステル（０.６５２ｇ、４.２
５ミリモル）と反応させた。沈殿した生成物を、濾過に
より採取した。融点１８９〜１９０℃。
【００４７】実施例６ １,６−ジヒドロ−１−〔２−（３−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸 （実施例２と同様な操作による） １,６−ジヒドロ−１−〔２−（３−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル（０.３９ｇ、１.３ミリモル）
を、メタノール（３.９ml）、水（３.９ml）および１５
％水性炭酸ナトリウム（３.９ml）の混合物中で、６５
〜７０℃で１.５時間加水分解する。この溶液を、酸性
にした（酢酸でpH５.５にした）。沈殿した生成物を、
濾過により採取し、水で洗滌しそして乾燥した。融点＞
２９５℃。
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸 （実施例２と同様な操作による） １,６−ジヒドロ−１−〔２−（３−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル（０.３９ｇ、１.３ミリモル）
を、メタノール（３.９ml）、水（３.９ml）および１５
％水性炭酸ナトリウム（３.９ml）の混合物中で、６５
〜７０℃で１.５時間加水分解する。この溶液を、酸性
にした（酢酸でpH５.５にした）。沈殿した生成物を、
濾過により採取し、水で洗滌しそして乾燥した。融点＞
２９５℃。
【００４８】実施例７ １,６−ジヒドロ−１−〔３−（３−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）プロピル〕−６−オキソ−３−ピリジンカ
ルボン酸メチルエステル （実施例１と同様な操作を使用） １,３−ジアミノプロパン（無水エタノール６０ml中の
１５.１ml、１８２ミリモル）を、３−ピリジンカルボ
ン酸メチルエステル（２４.８ｇ、１８１.０ミリモル）
と室温〜還流温度で７時間反応させた。室温に冷却し、
イソプロパノール（８０ml）を加えそして混合物を−５
℃に冷却した。得られた沈殿した副生成物を、濾過によ
り除去した。濾液を濃縮しそしてフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、１％トリエチルアミン／
２４％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、
３−（３−アミノプロピル）ピリジンカルボンアミドを
得た。
ニルアミノ）プロピル〕−６−オキソ−３−ピリジンカ
ルボン酸メチルエステル （実施例１と同様な操作を使用） １,３−ジアミノプロパン（無水エタノール６０ml中の
１５.１ml、１８２ミリモル）を、３−ピリジンカルボ
ン酸メチルエステル（２４.８ｇ、１８１.０ミリモル）
と室温〜還流温度で７時間反応させた。室温に冷却し、
イソプロパノール（８０ml）を加えそして混合物を−５
℃に冷却した。得られた沈殿した副生成物を、濾過によ
り除去した。濾液を濃縮しそしてフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、１％トリエチルアミン／
２４％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、
３−（３−アミノプロピル）ピリジンカルボンアミドを
得た。
【００４９】無水のエタノール２５mlに溶解した上記ア
ミン（１.７９ｇ、１０.０ミリモル）を、２−オキソ−
２Ｈ−ピラン−５−カルボン酸メチルエステル（無水の
エタノール３０mlに溶解した１.５４ｇ、１０.０ミリモ
ル）と、室温で１６時間次いで還流温度で１.５時間反
応させた。混合物を濃縮しそして生成物を、フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜４％メタ
ノール／ジクロロメタン）により精製して、生成物を得
た。融点１５３〜１５６℃。
ミン（１.７９ｇ、１０.０ミリモル）を、２−オキソ−
２Ｈ−ピラン−５−カルボン酸メチルエステル（無水の
エタノール３０mlに溶解した１.５４ｇ、１０.０ミリモ
ル）と、室温で１６時間次いで還流温度で１.５時間反
応させた。混合物を濃縮しそして生成物を、フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜４％メタ
ノール／ジクロロメタン）により精製して、生成物を得
た。融点１５３〜１５６℃。
【００５０】実施例８ １,６−ジヒドロ−１−〔３−（３−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）プロピル〕−６−オキソ−３−ピリジンカ
ルボン酸 （実施例２と同様な操作による） １,６−ジヒドロ−１−〔３−（３−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）プロピル〕−６−オキソ−３−ピリジンカ
ルボン酸メチルエステル（０.１８ｇ、０.５７ミリモ
ル）を、メタノール（０.７ml）、水（０.７ml）および
１５％水性炭酸ナトリウム（０.７ml）からなる混合物
中で、６０℃で１.３時間加水分解した。溶液を、酸性
にした（酢酸でpH５.５にする）。沈殿した生成物を、
濾過により採取し、水で洗滌しそして乾燥した。融点２
１８〜２２０℃。
ニルアミノ）プロピル〕−６−オキソ−３−ピリジンカ
ルボン酸 （実施例２と同様な操作による） １,６−ジヒドロ−１−〔３−（３−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）プロピル〕−６−オキソ−３−ピリジンカ
ルボン酸メチルエステル（０.１８ｇ、０.５７ミリモ
ル）を、メタノール（０.７ml）、水（０.７ml）および
１５％水性炭酸ナトリウム（０.７ml）からなる混合物
中で、６０℃で１.３時間加水分解した。溶液を、酸性
にした（酢酸でpH５.５にする）。沈殿した生成物を、
濾過により採取し、水で洗滌しそして乾燥した。融点２
１８〜２２０℃。
【００５１】実施例９ １,６−ジヒドロ−１−〔２−（４−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル （実施例１と同様な操作による） １,２−ジアミノエタン（無水のメタノール４０ml中の
３３.４ml、５００ミリモル）を、４−ピリジンカルボ
ン酸メチルエステル（無水のメタノール４０ml中の３
５.０ml、２５０ミリモル）と反応させた。６時間後
に、二量体副生成物である１.２−ビス−（４−ピリジ
ニルカルボニルアミノ）エタンを除去しそして生成物で
ある４−（２−アミノエチル）ピリジンカルボンアミド
を、精製することなしに使用した。
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル （実施例１と同様な操作による） １,２−ジアミノエタン（無水のメタノール４０ml中の
３３.４ml、５００ミリモル）を、４−ピリジンカルボ
ン酸メチルエステル（無水のメタノール４０ml中の３
５.０ml、２５０ミリモル）と反応させた。６時間後
に、二量体副生成物である１.２−ビス−（４−ピリジ
ニルカルボニルアミノ）エタンを除去しそして生成物で
ある４−（２−アミノエチル）ピリジンカルボンアミド
を、精製することなしに使用した。
【００５２】上記したアミン（無水エタノール２０mlに
溶解した１.６５ｇ、１０.０ミリモル）を、２−オキソ
−２Ｈ−ピラン−５−カルボン酸メチルエステル（無水
エタノール２０mlに溶解した１.５４ｇ、１０.０ミリモ
ル）と反応させた。１８時間後に、沈殿した生成物を濾
過により採取し、エーテル／エタノール（容量で３：
１）で洗滌しそして乾燥した。融点２０３〜２０４℃。
溶解した１.６５ｇ、１０.０ミリモル）を、２−オキソ
−２Ｈ−ピラン−５−カルボン酸メチルエステル（無水
エタノール２０mlに溶解した１.５４ｇ、１０.０ミリモ
ル）と反応させた。１８時間後に、沈殿した生成物を濾
過により採取し、エーテル／エタノール（容量で３：
１）で洗滌しそして乾燥した。融点２０３〜２０４℃。
【００５３】実施例１０ １,６−ジヒドロ−１−〔２−（４−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸 （実施例２と同様な操作による） １,６−ジヒドロ−１−〔２−（４−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル（０.６００ｇ、２.０ミリモル）
を、メタノール（４.０ml）、水（０.７ml）および１５
％水性炭酸ナトリウム（６.０ml）からなる混合物中
で、７５〜８０℃で、１.２５時間加水分解した。溶液
を酸性（酢酸でpH５.５）にした。沈殿した生成物を濾
過により採取し、水で洗滌しそして乾燥した。融点＞３
００℃。
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸 （実施例２と同様な操作による） １,６−ジヒドロ−１−〔２−（４−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル（０.６００ｇ、２.０ミリモル）
を、メタノール（４.０ml）、水（０.７ml）および１５
％水性炭酸ナトリウム（６.０ml）からなる混合物中
で、７５〜８０℃で、１.２５時間加水分解した。溶液
を酸性（酢酸でpH５.５）にした。沈殿した生成物を濾
過により採取し、水で洗滌しそして乾燥した。融点＞３
００℃。
【００５４】実施例１１ １,６−ジヒドロ−１−〔３−（４−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）プロピル〕−６−オキソ−３−ピリジンカ
ルボン酸メチルエステル （実施例１と同様な操作による） １,３−ジアミノプロパン（無水のエタノール６０ml中
の５２.０ml、６２５ミリモル）を、４−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル（無水のエタノール６０ml中の３
５.０ml、２５０ミリモル）と反応させた。８時間後そ
して室温〜８０℃で撹拌した後、混合物を室温に冷却
し、濾過しそして濃縮した。フラッシュカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、１４〜２０％水／アセトン）
により精製して、純粋な４−（３−アミノプロピル）ピ
リジンカルボンアミドを得た。
ニルアミノ）プロピル〕−６−オキソ−３−ピリジンカ
ルボン酸メチルエステル （実施例１と同様な操作による） １,３−ジアミノプロパン（無水のエタノール６０ml中
の５２.０ml、６２５ミリモル）を、４−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル（無水のエタノール６０ml中の３
５.０ml、２５０ミリモル）と反応させた。８時間後そ
して室温〜８０℃で撹拌した後、混合物を室温に冷却
し、濾過しそして濃縮した。フラッシュカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、１４〜２０％水／アセトン）
により精製して、純粋な４−（３−アミノプロピル）ピ
リジンカルボンアミドを得た。
【００５５】無水のエタノール（１３０ml）中でスラリ
ー化した上記アミン（６.０５ｇ、３３.８ミリモル）
を、２−オキソ−２Ｈ−ピラン−５−カルボン酸メチル
エステル（５.２０ｇ、３３.８ミリモル）と反応させ
た。１８時間後に、沈殿した副生成物を濾過により除去
し、エタノールで洗滌しそして濾液を濃縮した。粗製生
成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル５％メタノール／ジクロロメタン）および中圧液体
クロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／酢
酸エチル）により精製した。エーテルとともにすりつぶ
して、白色の固体の生成物を得た。融点１３３〜１３５
℃。
ー化した上記アミン（６.０５ｇ、３３.８ミリモル）
を、２−オキソ−２Ｈ−ピラン−５−カルボン酸メチル
エステル（５.２０ｇ、３３.８ミリモル）と反応させ
た。１８時間後に、沈殿した副生成物を濾過により除去
し、エタノールで洗滌しそして濾液を濃縮した。粗製生
成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル５％メタノール／ジクロロメタン）および中圧液体
クロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／酢
酸エチル）により精製した。エーテルとともにすりつぶ
して、白色の固体の生成物を得た。融点１３３〜１３５
℃。
【００５６】実施例１２ １,６−ジヒドロ−１−〔２−（３−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸エチルエステル 磁気撹拌棒、還流冷却器および窒素導入口を具備した１
０mlの丸底フラスコに、１,６−ジヒドロ−１−〔２−
（３−ピリジニルカルボニルアミノ）エチル〕−６−オ
キソ−３−ピリジンカルボン酸（０.１４ｇ、０.４９ミ
リモル）および塩化チオニル（３.０ml）を加えた。混
合物を還流温度で１時間加熱し、室温に冷却しそして濃
縮する。残留物を、無水エタノール（７.０ml）および
４−ジメチルアミノピリジン（１mg）中で懸濁した。ピ
リジン（０.１２ml、１.４７ミリモル）を、撹拌しなが
ら室温で加える。１６時間後に、混合物を濃縮した。中
圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、５〜１０％メ
タノール／ジクロロメタン）により精製して、所望のエ
ステルを得た。融点２４０〜２４２℃。
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸エチルエステル 磁気撹拌棒、還流冷却器および窒素導入口を具備した１
０mlの丸底フラスコに、１,６−ジヒドロ−１−〔２−
（３−ピリジニルカルボニルアミノ）エチル〕−６−オ
キソ−３−ピリジンカルボン酸（０.１４ｇ、０.４９ミ
リモル）および塩化チオニル（３.０ml）を加えた。混
合物を還流温度で１時間加熱し、室温に冷却しそして濃
縮する。残留物を、無水エタノール（７.０ml）および
４−ジメチルアミノピリジン（１mg）中で懸濁した。ピ
リジン（０.１２ml、１.４７ミリモル）を、撹拌しなが
ら室温で加える。１６時間後に、混合物を濃縮した。中
圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、５〜１０％メ
タノール／ジクロロメタン）により精製して、所望のエ
ステルを得た。融点２４０〜２４２℃。
【００５７】実施例１３ １,６−ジヒドロ−１−〔２−（３−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸−２−プロピルエステル 磁気撹拌棒、還流冷却器および窒素導入口を具備した２
５mlの丸底フラスコに、１,６−ジヒドロ−１−〔２−
（３−ピリジニルカルボニルアミノ）エチル〕−６−オ
キソ−３−ピリジンカルボン酸（０.２０ｇ、０.７０ミ
リモル）および塩化チオニル（５.０ml）を加えた。混
合物を、２時間加熱還流し、室温に冷却しそして濃縮し
た。残留物を、２−プロパノール（５.０ml）および４
−ジメチルアミノピリジン（１mg）中で懸濁した。ピリ
ジン（０.１７ml、２.１ミリモル）を、撹拌しながら、
室温で加えた。１６時間後に、反応混合物を濃縮した。
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５
％メタノール／ジクロロメタン）による精製および中圧
液体クロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール
／ジクロロメタン）による精製によって、所望の生成物
を得た。融点１６０〜１６１℃。
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸−２−プロピルエステル 磁気撹拌棒、還流冷却器および窒素導入口を具備した２
５mlの丸底フラスコに、１,６−ジヒドロ−１−〔２−
（３−ピリジニルカルボニルアミノ）エチル〕−６−オ
キソ−３−ピリジンカルボン酸（０.２０ｇ、０.７０ミ
リモル）および塩化チオニル（５.０ml）を加えた。混
合物を、２時間加熱還流し、室温に冷却しそして濃縮し
た。残留物を、２−プロパノール（５.０ml）および４
−ジメチルアミノピリジン（１mg）中で懸濁した。ピリ
ジン（０.１７ml、２.１ミリモル）を、撹拌しながら、
室温で加えた。１６時間後に、反応混合物を濃縮した。
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５
％メタノール／ジクロロメタン）による精製および中圧
液体クロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール
／ジクロロメタン）による精製によって、所望の生成物
を得た。融点１６０〜１６１℃。
【００５８】実施例１４ １,６−ジヒドロ−１−〔２−（３−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸フェニルメチルエステル 磁気撹拌棒および窒素導入口を具備した１０mlの丸底フ
ラスコに、１,６−ジヒドロ−１−〔２−（３−ピリジ
ニルカルボニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピ
リジンカルボン酸（０.２０ｇ、０.７０ミリモル）、ジ
メチルホルムアミド（５.０ml）炭酸水素カリウム（０.
１７５ｇ、１.７５ミリモル）および臭化ベンジル（０.
０８２ml、０.６９ミリモル）を加えた。得られた懸濁
液を、撹拌しながら、５０℃の油浴中で加熱した。２時
間後に、溶液を濃縮しそして残留物を、ジクロロメタン
−メタノールおよび水中で懸濁した。層を分離しそして
有機層を水で洗滌しそして合した水性層をジクロロメタ
ン（２×）で逆抽出した。合した有機層を乾燥（Ｎａ2
ＳＯ4）した。濾過、濃縮および中圧液体クロマトグラ
フィー（シリカゲル、５％メタノール／ジクロロメタ
ン）による精製によって、白色の粉末として所望の生成
物を得た。融点１５４〜１５５℃。
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸フェニルメチルエステル 磁気撹拌棒および窒素導入口を具備した１０mlの丸底フ
ラスコに、１,６−ジヒドロ−１−〔２−（３−ピリジ
ニルカルボニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピ
リジンカルボン酸（０.２０ｇ、０.７０ミリモル）、ジ
メチルホルムアミド（５.０ml）炭酸水素カリウム（０.
１７５ｇ、１.７５ミリモル）および臭化ベンジル（０.
０８２ml、０.６９ミリモル）を加えた。得られた懸濁
液を、撹拌しながら、５０℃の油浴中で加熱した。２時
間後に、溶液を濃縮しそして残留物を、ジクロロメタン
−メタノールおよび水中で懸濁した。層を分離しそして
有機層を水で洗滌しそして合した水性層をジクロロメタ
ン（２×）で逆抽出した。合した有機層を乾燥（Ｎａ2
ＳＯ4）した。濾過、濃縮および中圧液体クロマトグラ
フィー（シリカゲル、５％メタノール／ジクロロメタ
ン）による精製によって、白色の粉末として所望の生成
物を得た。融点１５４〜１５５℃。
【００５９】実施例１５ １,６−ジヒドロ−１−〔２−（３−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸メチルアミド 磁気撹拌棒および窒素導入口を具備した１００mlの丸底
フラスコに、１,６−ジヒドロ−１−〔２−（３−ピリ
ジニルカルボニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−
ピリジンカルボン酸（０.２２ｇ、０.７７ミリモル）、
メチルアミン塩酸塩（０.１０４ｇ、１.５４ミリモル）
およびジメチルホルムアミド（２５.５ml）を加えた。
反応混合物を、−８℃の氷浴中で冷却しそしてトリエチ
ルアミン（１.０７ml、７.７ミリモル）およびプロピル
ホスホン酸無水物（０.５５ml、０.５５mlの酢酸エチル
溶液として加えた、Angew. Chemie １９８０、９２
(２)、１２９）で処理した。フラスコを、徐々に室温に
加温しそして２.２５時間撹拌した。混合物を濃縮し、
水性重炭酸ナトリウム中でスラリー化しそして再び濃縮
した。残留物を、メタノール中でスラリー化しそして濾
過した。さらに、濾過から採取した固体をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５〜２０％メ
タノール／ジクロロメタン）により精製して、生成物を
得た。融点２０８〜２１０℃。
ニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピリジンカル
ボン酸メチルアミド 磁気撹拌棒および窒素導入口を具備した１００mlの丸底
フラスコに、１,６−ジヒドロ−１−〔２−（３−ピリ
ジニルカルボニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−
ピリジンカルボン酸（０.２２ｇ、０.７７ミリモル）、
メチルアミン塩酸塩（０.１０４ｇ、１.５４ミリモル）
およびジメチルホルムアミド（２５.５ml）を加えた。
反応混合物を、−８℃の氷浴中で冷却しそしてトリエチ
ルアミン（１.０７ml、７.７ミリモル）およびプロピル
ホスホン酸無水物（０.５５ml、０.５５mlの酢酸エチル
溶液として加えた、Angew. Chemie １９８０、９２
(２)、１２９）で処理した。フラスコを、徐々に室温に
加温しそして２.２５時間撹拌した。混合物を濃縮し、
水性重炭酸ナトリウム中でスラリー化しそして再び濃縮
した。残留物を、メタノール中でスラリー化しそして濾
過した。さらに、濾過から採取した固体をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５〜２０％メ
タノール／ジクロロメタン）により精製して、生成物を
得た。融点２０８〜２１０℃。
【００６０】実施例１６ １,６−ジヒドロ−１−〔２−（６−クロロ−３−ピリ
ジニルカルボニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−
ピリジンカルボン酸メチルエステル 磁気撹拌棒、滴下漏斗、窒素導入口を具備しそして２−
オキソ−２Ｈ−ピラン−５−カルボン酸メチルエステル
（クマリン酸メチルエステル）（１０.０ｇ、６５.０ミ
リモル）および無水エタノール（１６０ml）を含有する
５００mlの三つ口フラスコに、室温で３〜５分にわたっ
て、１,２−ジアミノエタン（１７.４ml、２６０ミリモ
ル）および無水エタノール（５０ml）からなる溶液を加
えた。撹拌を４時間つづけ、この時間で懸濁液を濾過し
た。濾液を濃縮して１−（２−アミノエチル）−１,６
−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸メチ
ルエステルを得た。このものは、精製することなしに使
用した。
ジニルカルボニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−
ピリジンカルボン酸メチルエステル 磁気撹拌棒、滴下漏斗、窒素導入口を具備しそして２−
オキソ−２Ｈ−ピラン−５−カルボン酸メチルエステル
（クマリン酸メチルエステル）（１０.０ｇ、６５.０ミ
リモル）および無水エタノール（１６０ml）を含有する
５００mlの三つ口フラスコに、室温で３〜５分にわたっ
て、１,２−ジアミノエタン（１７.４ml、２６０ミリモ
ル）および無水エタノール（５０ml）からなる溶液を加
えた。撹拌を４時間つづけ、この時間で懸濁液を濾過し
た。濾液を濃縮して１−（２−アミノエチル）−１,６
−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸メチ
ルエステルを得た。このものは、精製することなしに使
用した。
【００６１】磁気撹拌棒および窒素導入口を具備した１
００mlの丸底フラスコに、上記アミン（０.３００ｇ、
１.５３ミリモル）、６−クロロ−３−ピリジンカルボ
ン酸（０.２４１ｇ、１.５３ミリモル）および乾燥ジク
ロロメタン（２５.５ミリモル）を加えた。撹拌しなが
ら−８℃の氷浴中で冷却し、トリエチルアミン（１.０
７ml、７.６５ミリモル）およびプロピルホスホン酸無
水物（０.５０ml、０.５０mlの酢酸エチル溶液として加
えた、Angew. Chemie １９８０、９２(２)、１２９）を
加えた。フラスコを１.２５時間にわたって徐々に室温
に加温した。撹拌を３０分つづけ、この時間において、
反応混合物溶液を水性重炭酸ナトリウム（２×）、食塩
水で洗滌しそして乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。濾過、濃縮
および中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、４％
メタノール／ジクロロメタン）による精製によって、所
望の生成物を得た。融点１８８〜１９０℃。
００mlの丸底フラスコに、上記アミン（０.３００ｇ、
１.５３ミリモル）、６−クロロ−３−ピリジンカルボ
ン酸（０.２４１ｇ、１.５３ミリモル）および乾燥ジク
ロロメタン（２５.５ミリモル）を加えた。撹拌しなが
ら−８℃の氷浴中で冷却し、トリエチルアミン（１.０
７ml、７.６５ミリモル）およびプロピルホスホン酸無
水物（０.５０ml、０.５０mlの酢酸エチル溶液として加
えた、Angew. Chemie １９８０、９２(２)、１２９）を
加えた。フラスコを１.２５時間にわたって徐々に室温
に加温した。撹拌を３０分つづけ、この時間において、
反応混合物溶液を水性重炭酸ナトリウム（２×）、食塩
水で洗滌しそして乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。濾過、濃縮
および中圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、４％
メタノール／ジクロロメタン）による精製によって、所
望の生成物を得た。融点１８８〜１９０℃。
【００６２】実施例１７ １,６−ジヒドロ−１−〔２−（６−メチル−３−ピリ
ジニルカルボニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−
ピリジンカルボン酸メチルエステル （実施例１６と同様） １−（２−アミノエチル）−１,６−ジヒドロ−６−オ
キソ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（０.５
０ｇ、２.５５ミリモル）を、トリエチルアミン（１.８
０ml、２.７５ミリモル）およびプロピルホスホン酸無
水物（０.９０ml、０.９０mlの酢酸エチル溶液として加
える）を使用して、ジメチルホルムアミド（４２.５m
l）中で６−メチル−３−ピリジンカルボン酸（０.４２
ｇ、３.１ミリモル）と結合させた。７２時間後に、ジ
クロロメタンおよび水性重炭酸ナトリウムを加えた。層
を分離しそして有機層を食塩水で洗滌しそして乾燥（Ｎ
ａ2ＳＯ4）した。濾過、濃縮および中圧液体クロマトグ
ラフィー（シリカゲル、４〜６％メタノール／ジクロロ
メタン）による精製によって、所望の生成物を得た。融
点１８４〜１８５℃。
ジニルカルボニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−
ピリジンカルボン酸メチルエステル （実施例１６と同様） １−（２−アミノエチル）−１,６−ジヒドロ−６−オ
キソ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（０.５
０ｇ、２.５５ミリモル）を、トリエチルアミン（１.８
０ml、２.７５ミリモル）およびプロピルホスホン酸無
水物（０.９０ml、０.９０mlの酢酸エチル溶液として加
える）を使用して、ジメチルホルムアミド（４２.５m
l）中で６−メチル−３−ピリジンカルボン酸（０.４２
ｇ、３.１ミリモル）と結合させた。７２時間後に、ジ
クロロメタンおよび水性重炭酸ナトリウムを加えた。層
を分離しそして有機層を食塩水で洗滌しそして乾燥（Ｎ
ａ2ＳＯ4）した。濾過、濃縮および中圧液体クロマトグ
ラフィー（シリカゲル、４〜６％メタノール／ジクロロ
メタン）による精製によって、所望の生成物を得た。融
点１８４〜１８５℃。
【００６３】実施例１８ １,６−ジヒドロ−１−〔２−（Ｎ−メチル−３−ピリ
ジニルカルボニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−
ピリジンカルボン酸メチルエステル 磁気撹拌棒および窒素導入口を具備した２５mlの丸底フ
ラスコに、１,６−ジヒドロ−１−〔２−（３−ピリジ
ニルカルボニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピ
リジンカルボン酸メチルエステル（０.２１１ｇ、０.７
０ミリモル）およびジメチルホルムアミド（７.０ml）
を加えた。撹拌しながら室温で、水素化ナトリウム
（０.０１８ｇ、０.７７ミリモル、９８％乾燥）を加え
た。４５分後に、反応を硫酸ジメチル（０.０７３ml、
０.７８ミリモル）で停止させる。撹拌を３.７５時間つ
づけ、この時、混合物を濃縮した。粗製の生成物を、中
圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、３％メタノー
ル／ジクロロメタン）により精製しそしてエーテルとと
もにすりつぶして所望の生成物を得た。融点１２０〜１
２２℃。
ジニルカルボニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−
ピリジンカルボン酸メチルエステル 磁気撹拌棒および窒素導入口を具備した２５mlの丸底フ
ラスコに、１,６−ジヒドロ−１−〔２−（３−ピリジ
ニルカルボニルアミノ）エチル〕−６−オキソ−３−ピ
リジンカルボン酸メチルエステル（０.２１１ｇ、０.７
０ミリモル）およびジメチルホルムアミド（７.０ml）
を加えた。撹拌しながら室温で、水素化ナトリウム
（０.０１８ｇ、０.７７ミリモル、９８％乾燥）を加え
た。４５分後に、反応を硫酸ジメチル（０.０７３ml、
０.７８ミリモル）で停止させる。撹拌を３.７５時間つ
づけ、この時、混合物を濃縮した。粗製の生成物を、中
圧液体クロマトグラフィー（シリカゲル、３％メタノー
ル／ジクロロメタン）により精製しそしてエーテルとと
もにすりつぶして所望の生成物を得た。融点１２０〜１
２２℃。
【００６４】実施例１９ １,２−ジヒドロ−１−〔２−（３−ピリジニルカルボ
ニルアミノ）エチル〕−２−オキソピリジン 磁気撹拌棒および窒素導入口を具備した１リットルの二
つ口フラスコに、２−ヒドロキシピリジン（１０.０
ｇ、１０５.０ミリモル）およびジメチルホルムアミド
（３００ml）を加えた。得られた懸濁液を、０℃の氷浴
中で冷却しそして水素化ナトリウム（２.７０ｇ、１１
０ミリモル、９８％乾燥）を加えた。フラスコを、２５
分にわたり室温に加温しそしてその後、Ｎ−（２−ブロ
モエチル）フタルイミド（２９.３ｇ、１１５.５ミリモ
ル）およびジメチルホルムアミド（５０ml）からなる溶
液を加え、次いで、沃化カリウム（０.３５ｇ）を加え
た。反応混合物を５０℃の油浴中で４.５時間加熱し、
室温に冷却しそして濃縮した。残留物を、ジクロロメタ
ン中でスラリー化し、濾過し次に濾液を濃縮した。得ら
れた固体をエーテル（２×）とともにすりつぶし次いで
乾燥して、１,２−ジヒドロ−１−（２−Ｎ−フタルイ
ミドエチル）−２−オキソピリジンを得た。融点１８７
〜１８９℃。
ニルアミノ）エチル〕−２−オキソピリジン 磁気撹拌棒および窒素導入口を具備した１リットルの二
つ口フラスコに、２−ヒドロキシピリジン（１０.０
ｇ、１０５.０ミリモル）およびジメチルホルムアミド
（３００ml）を加えた。得られた懸濁液を、０℃の氷浴
中で冷却しそして水素化ナトリウム（２.７０ｇ、１１
０ミリモル、９８％乾燥）を加えた。フラスコを、２５
分にわたり室温に加温しそしてその後、Ｎ−（２−ブロ
モエチル）フタルイミド（２９.３ｇ、１１５.５ミリモ
ル）およびジメチルホルムアミド（５０ml）からなる溶
液を加え、次いで、沃化カリウム（０.３５ｇ）を加え
た。反応混合物を５０℃の油浴中で４.５時間加熱し、
室温に冷却しそして濃縮した。残留物を、ジクロロメタ
ン中でスラリー化し、濾過し次に濾液を濃縮した。得ら
れた固体をエーテル（２×）とともにすりつぶし次いで
乾燥して、１,２−ジヒドロ−１−（２−Ｎ−フタルイ
ミドエチル）−２−オキソピリジンを得た。融点１８７
〜１８９℃。
【００６５】磁気撹拌棒、還流冷却器および窒素導入口
を具備した２５０mlの丸底フラスコに、上記のフタルイ
ミド（２.００ｇ、７.５ミリモル）、無水エタノール
（７５ml）および無水のヒドラジン（０.７１ml、２２.
５ミリモル）を加えた。混合物を、４５分加熱還流し、
室温に冷却しそして副生成物のフタルイミド沈殿を濾過
により除去した。濾液を濃縮し、そして残留ヒドラジン
を高真空下トルエンとの共沸蒸溜により除去した。中間
体１−（２−アミノエチル）−１,２−ジヒドロ−２−
オキソピリジンを、精製することなしに、直接以下に使
用した。
を具備した２５０mlの丸底フラスコに、上記のフタルイ
ミド（２.００ｇ、７.５ミリモル）、無水エタノール
（７５ml）および無水のヒドラジン（０.７１ml、２２.
５ミリモル）を加えた。混合物を、４５分加熱還流し、
室温に冷却しそして副生成物のフタルイミド沈殿を濾過
により除去した。濾液を濃縮し、そして残留ヒドラジン
を高真空下トルエンとの共沸蒸溜により除去した。中間
体１−（２−アミノエチル）−１,２−ジヒドロ−２−
オキソピリジンを、精製することなしに、直接以下に使
用した。
【００６６】上記アミン（７.５ミリモル）を、ジメチ
ルホルムアミド（４０ml）に溶解し、そして４−ジメチ
ルアミノピリジン（１mg）およびジイソプロピルエチル
アミン（３.９０ml、２２.５ミリモル）を加えた。撹拌
しながら、溶液を０℃に冷却しそして３−ピリジンカル
ボン酸クロライド塩酸塩（１.４７ｇ、８.２５モル）を
加えた。フラスコを、室温に加温しそして撹拌を、３.
５時間つづけた。混合物を濃縮しそして粗製生成物をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％
メタノール／ジクロロメタン）により精製した。生成物
を、ジクロロメタンおよび水性炭酸カリウムに再溶解す
る。層を分離しそして水性層をジクロロメタン（２×）
およびエーテル（１×）で抽出した。合した有機層を乾
燥（Ｋ2ＣＯ3）し、濾過しそして濃縮して所望の生成物
を得た。融点１５８〜１５９℃。
ルホルムアミド（４０ml）に溶解し、そして４−ジメチ
ルアミノピリジン（１mg）およびジイソプロピルエチル
アミン（３.９０ml、２２.５ミリモル）を加えた。撹拌
しながら、溶液を０℃に冷却しそして３−ピリジンカル
ボン酸クロライド塩酸塩（１.４７ｇ、８.２５モル）を
加えた。フラスコを、室温に加温しそして撹拌を、３.
５時間つづけた。混合物を濃縮しそして粗製生成物をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５％
メタノール／ジクロロメタン）により精製した。生成物
を、ジクロロメタンおよび水性炭酸カリウムに再溶解す
る。層を分離しそして水性層をジクロロメタン（２×）
およびエーテル（１×）で抽出した。合した有機層を乾
燥（Ｋ2ＣＯ3）し、濾過しそして濃縮して所望の生成物
を得た。融点１５８〜１５９℃。
【００６７】実施例２０ １,６−ジヒドロ−６−オキソ−１−〔２−（２−ピラ
ジニルカルボニルアミノ）エチル〕−３−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル （実施例１６と同様） １−（２−アミノエチル）−１,６−ジヒドロ−６−オ
キソ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（０.３
９６ｇ、２.０２ミリモル）を、トリエチルアミン（１.
４１ml、１０.１ミリモル）およびプロピルホスホン酸
無水物（０.７ml、０.７mlの酢酸エチル溶液として加え
る）を有するジクロロメタン（３４ml）およびジメチル
ホルムアミド（３５ml）の混合物中で、２−ピラジンカ
ルボン酸（０.２５１ｇ、２.０２ミリモル）と結合させ
た。１８時間後に、混合物を濃縮しそして残留物をジク
ロロメタンおよび水性重炭酸ナトリウム中でスラリー化
した。層を分離しそして水性層をジクロロメタン（２
×）で抽出しそして合した有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）
した。濾過、濃縮および中圧液体クロマトグラフィー
（シリカゲル、５％メタノール／ジクロロメタン）によ
る精製によって、所望の生成物を得た。融点１９５〜１
９７℃。
ジニルカルボニルアミノ）エチル〕−３−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル （実施例１６と同様） １−（２−アミノエチル）−１,６−ジヒドロ−６−オ
キソ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（０.３
９６ｇ、２.０２ミリモル）を、トリエチルアミン（１.
４１ml、１０.１ミリモル）およびプロピルホスホン酸
無水物（０.７ml、０.７mlの酢酸エチル溶液として加え
る）を有するジクロロメタン（３４ml）およびジメチル
ホルムアミド（３５ml）の混合物中で、２−ピラジンカ
ルボン酸（０.２５１ｇ、２.０２ミリモル）と結合させ
た。１８時間後に、混合物を濃縮しそして残留物をジク
ロロメタンおよび水性重炭酸ナトリウム中でスラリー化
した。層を分離しそして水性層をジクロロメタン（２
×）で抽出しそして合した有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）
した。濾過、濃縮および中圧液体クロマトグラフィー
（シリカゲル、５％メタノール／ジクロロメタン）によ
る精製によって、所望の生成物を得た。融点１９５〜１
９７℃。
【００６８】実施例２１ １,６−ジヒドロ−６−オキソ−１−〔２−（３−キノ
リニルカルボニルアミノ）エチル〕−３−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル （実施例１６と同様） １−（２−アミノエチル）−１,６−ジヒドロ−６−オ
キソ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（０.４
００ｇ、２.０ミリモル）を、トリエチルアミン（１.４
０ml、１０.０ミリモル）およびプロピルホスホン酸無
水物（０.６５ml、０.６５mlの酢酸エチル溶液として加
える）を有するジクロロメタン（３５ml）中で、３−キ
ノリンカルボン酸（０.３７３ｇ、２.２ミリモル）と結
合させた。１７時間後に、溶液をセライトの床を通して
濾過しそして濾液を濃縮した。ジクロロメタンおよび水
性重炭酸ナトリウムを加えそして層を分離した。水性層
をジクロロメタン（２×）で抽出しそして合した有機層
を水性重炭酸ナトリウム、食塩水で洗滌し、乾燥（Ｎａ
2ＳＯ4）し、濾過し次に濃縮した。１,２−ジクロロエ
タンから再結晶して純粋な生成物を得た。融点１７４〜
１７５℃。
リニルカルボニルアミノ）エチル〕−３−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル （実施例１６と同様） １−（２−アミノエチル）−１,６−ジヒドロ−６−オ
キソ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（０.４
００ｇ、２.０ミリモル）を、トリエチルアミン（１.４
０ml、１０.０ミリモル）およびプロピルホスホン酸無
水物（０.６５ml、０.６５mlの酢酸エチル溶液として加
える）を有するジクロロメタン（３５ml）中で、３−キ
ノリンカルボン酸（０.３７３ｇ、２.２ミリモル）と結
合させた。１７時間後に、溶液をセライトの床を通して
濾過しそして濾液を濃縮した。ジクロロメタンおよび水
性重炭酸ナトリウムを加えそして層を分離した。水性層
をジクロロメタン（２×）で抽出しそして合した有機層
を水性重炭酸ナトリウム、食塩水で洗滌し、乾燥（Ｎａ
2ＳＯ4）し、濾過し次に濃縮した。１,２−ジクロロエ
タンから再結晶して純粋な生成物を得た。融点１７４〜
１７５℃。
【００６９】実施例２２ １−（２−ベンゾイルアミノエチル）−１,６−ジヒド
ロ−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステ
ル 磁気撹拌棒および窒素導入口を具備した５００mlの丸底
フラスコに、１−（２−アミノエチル）−１,６−ジヒ
ドロ−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸メチルエス
テル（１.６５ｇ、８.４ミリモル）、ジクロロメタン
（２００ml）、ピリジン（３.９０ml、４８.６ミリモ
ル）、および４−ジメチルアミノピリジン（５mg）を加
えた。撹拌しながら０℃に冷却し、塩化ベンゾイル
（３.８０ml、３２.４ミリモル）を加えそしてフラスコ
を室温に加温した。撹拌を室温で１６時間つづけ、この
時間において、反応混合物を水性１Ｎ ＨＣｌ（２×）
で抽出した。合した水性層をジクロロメタンで逆抽出し
そして合した有機層を食塩水で洗滌しそして乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）し、濾過し次に濃縮する。粗製生成物をジクロ
ロメタン中でスラリー化しそして不溶性部分を濾過によ
り除去した。濃縮およびメタノールからの再結晶によ
り、所望の生成物を純粋な形態で得た。融点１９０〜１
９１℃。
ロ−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステ
ル 磁気撹拌棒および窒素導入口を具備した５００mlの丸底
フラスコに、１−（２−アミノエチル）−１,６−ジヒ
ドロ−６−オキソ−３−ピリジンカルボン酸メチルエス
テル（１.６５ｇ、８.４ミリモル）、ジクロロメタン
（２００ml）、ピリジン（３.９０ml、４８.６ミリモ
ル）、および４−ジメチルアミノピリジン（５mg）を加
えた。撹拌しながら０℃に冷却し、塩化ベンゾイル
（３.８０ml、３２.４ミリモル）を加えそしてフラスコ
を室温に加温した。撹拌を室温で１６時間つづけ、この
時間において、反応混合物を水性１Ｎ ＨＣｌ（２×）
で抽出した。合した水性層をジクロロメタンで逆抽出し
そして合した有機層を食塩水で洗滌しそして乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）し、濾過し次に濃縮する。粗製生成物をジクロ
ロメタン中でスラリー化しそして不溶性部分を濾過によ
り除去した。濃縮およびメタノールからの再結晶によ
り、所望の生成物を純粋な形態で得た。融点１９０〜１
９１℃。
【００７０】実施例２３ １−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミ
ノ）エチル〕−１,６−−ジヒドロ−６−オキソ−３−
ピリジンカルボン酸メチルエステル （実施例２２と同様） １−（２−アミノエチル）−１,６−ジヒドロ−６−オ
キソ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（０.９
８５ｇ、５.０ミリモル）を、ジクロロメタン（２５m
l）およびピリジン（１０ml）中で、５−クロロ−２−
メトキシベンゾイルクロライド（１.０４ｇ、５.１ミリ
モル）と反応させた。水性処理後、フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、８％メタノール／ジク
ロロメタン）による精製によって、生成物を得た。融点
１４９〜１５０℃。
ノ）エチル〕−１,６−−ジヒドロ−６−オキソ−３−
ピリジンカルボン酸メチルエステル （実施例２２と同様） １−（２−アミノエチル）−１,６−ジヒドロ−６−オ
キソ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル（０.９
８５ｇ、５.０ミリモル）を、ジクロロメタン（２５m
l）およびピリジン（１０ml）中で、５−クロロ−２−
メトキシベンゾイルクロライド（１.０４ｇ、５.１ミリ
モル）と反応させた。水性処理後、フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、８％メタノール／ジク
ロロメタン）による精製によって、生成物を得た。融点
１４９〜１５０℃。
【００７１】実施例２４ １,６−ジヒドロ−６−オキソ−Ｎ−（３−ピリジニル
カルボニルアミノ）−３−ピリジンカルボン酸メチルエ
ステル （実施例１６と同様） ２−オキソ−２Ｈ−ピラン−５−カルボン酸メチルエス
テル（メタノール５０mlに溶解した７.５０ｇ、４８.７
ミリモル）を、無水のヒドラジン（メタノール２０mlに
溶解した３.９０ml、８０.２ミリモル）と０℃で７０分
次いで室温で２時間反応させた。混合物を濾過して存在
する沈殿を除去した。濾液を、濃縮し、残留物を無水エ
タノール中でスラリー化しそして４０分加熱還流した。
懸濁液を濾過しそして濾液を濃縮して油状物を得た。ジ
クロロメタンおよび水を加えそして層を分離した。水性
層をジクロロメタン（２×）で抽出しそして合した有機
層を乾燥（Ｋ2ＣＯ3）し、濾過しそして濃縮して純粋な
Ｎ−アミノ−１,６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリ
ジンカルボン酸メチルエステルを得た。融点１３６〜１
３７℃。
カルボニルアミノ）−３−ピリジンカルボン酸メチルエ
ステル （実施例１６と同様） ２−オキソ−２Ｈ−ピラン−５−カルボン酸メチルエス
テル（メタノール５０mlに溶解した７.５０ｇ、４８.７
ミリモル）を、無水のヒドラジン（メタノール２０mlに
溶解した３.９０ml、８０.２ミリモル）と０℃で７０分
次いで室温で２時間反応させた。混合物を濾過して存在
する沈殿を除去した。濾液を、濃縮し、残留物を無水エ
タノール中でスラリー化しそして４０分加熱還流した。
懸濁液を濾過しそして濾液を濃縮して油状物を得た。ジ
クロロメタンおよび水を加えそして層を分離した。水性
層をジクロロメタン（２×）で抽出しそして合した有機
層を乾燥（Ｋ2ＣＯ3）し、濾過しそして濃縮して純粋な
Ｎ−アミノ−１,６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリ
ジンカルボン酸メチルエステルを得た。融点１３６〜１
３７℃。
【００７２】実施例２２と同様に、上記アミン（ジクロ
ロメタン３０mlに溶解した０.４７０ｇ、２.８ミリモ
ル）を、３−ピリジンカルボン酸クロライド塩酸塩
（０.５１６ｇ、３.１ミリモル）およびピリジン（０.
５ml、６.２ミリモル）と０℃〜室温で１６時間反応さ
せた。さらに酸クロライド（０.２２８ｇ、１.２ミリモ
ル）およびピリジン（０.２１ml、２.６ミリモル）を加
えそして撹拌を１.５時間つづける。溶液を水性重炭酸
ナトリウム（２×）、水（２×）で抽出しそして乾燥
（Ｍａ2ＳＯ4）する。濾過、濃縮および還流温度におけ
るｔ−ブチルメチルエーテルとのすりつぶし次いで室温
への冷却によって、生成物を得た。融点１７２〜１７３
℃。
ロメタン３０mlに溶解した０.４７０ｇ、２.８ミリモ
ル）を、３−ピリジンカルボン酸クロライド塩酸塩
（０.５１６ｇ、３.１ミリモル）およびピリジン（０.
５ml、６.２ミリモル）と０℃〜室温で１６時間反応さ
せた。さらに酸クロライド（０.２２８ｇ、１.２ミリモ
ル）およびピリジン（０.２１ml、２.６ミリモル）を加
えそして撹拌を１.５時間つづける。溶液を水性重炭酸
ナトリウム（２×）、水（２×）で抽出しそして乾燥
（Ｍａ2ＳＯ4）する。濾過、濃縮および還流温度におけ
るｔ−ブチルメチルエーテルとのすりつぶし次いで室温
への冷却によって、生成物を得た。融点１７２〜１７３
℃。
【００７３】実施例２５ １,６−ジヒドロ−６−オキソ−Ｎ−（３−ピリジニル
カルボニルアミノ）−３−ピリジンカルボン酸 （実施例２と同様） １,６−ジヒドロ−６−オキソ−Ｎ−（３−ピリジニル
カルボニルアミノ）−３−ピリジンカルボン酸メチルエ
ステル（０.０８５ｇ、０.３１ミリモル）を、水（０.
４ml）、メタノール（０.４ml）および１５％水性炭酸
ナトリウム（０.４ml）からなる混合物中で、６８℃で
６.５時間加水分解した。溶液を酸性（酢酸でpH５.５）
にした。沈殿した生成物を濾過により採取し、水で洗滌
しそして乾燥した。融点＞２５０℃。
カルボニルアミノ）−３−ピリジンカルボン酸 （実施例２と同様） １,６−ジヒドロ−６−オキソ−Ｎ−（３−ピリジニル
カルボニルアミノ）−３−ピリジンカルボン酸メチルエ
ステル（０.０８５ｇ、０.３１ミリモル）を、水（０.
４ml）、メタノール（０.４ml）および１５％水性炭酸
ナトリウム（０.４ml）からなる混合物中で、６８℃で
６.５時間加水分解した。溶液を酸性（酢酸でpH５.５）
にした。沈殿した生成物を濾過により採取し、水で洗滌
しそして乾燥した。融点＞２５０℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ダーフイツト・ヴエトラウフアー アメリカ合衆国ニユーヨーク州06685．フ イリツプスバーグ．チヨーサー９ (72)発明者 エーリク・クラウス ドイツ連邦共和国デー−6233ケルクハイム ／タウヌス．パルクシユトラーセ12
Claims (10)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （式中、アリールは、置換されていないかまたは１〜３
個の同一または異なるハロゲン、低級アルキル、アルコ
キシまたはトリフルオロメチル基により置換されている
芳香族またはヘテロ芳香族系であり、 ｎは、０〜５であり、 それぞれの炭素（ｎは０〜５である）に対するＲおよび
Ｒ(１)は、独立して水素または低級アルキルであり、 Ｗは、水素、低級アルキル、アリール低級アルキルまた
はヘテロアリール低級アルキルであり、 Ｚは、水素、ＣＨ2ＯＲ(２)、ＣＨＯ、(ＣＯ)ＯＲ
(２)、(ＣＯ)ＮＲ(２)2であり、 Ｒ(２)は、独立して水素、低級アルキル、シクロアルキ
ル、ビシクロアルキル、アリール、アリール低級アルキ
ル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキル
である）のアリールカルボニルアミノアルキル−ジヒド
ロ−オキソ−ピリジンおよびその幾何学的異性体または
光学的対掌体。 - 【請求項２】 アリールが芳香族およびヘテロ芳香族系
であり、 ｎが０、２および３であり、 Ｚが水素、(ＣＯ)ＯＲ(２)、(ＣＯ)ＮＲ(２)2であり、
そしてＲ(２)が独立して水素、低級アルキルおよびアリ
ール低級アルキルである請求項１記載の化合物１。 - 【請求項３】 アリールがピリジニル系であり、 ｎが０、２および３であり、 Ｚが水素、(ＣＯ)ＯＲ(２)、(ＣＯ)ＮＲ(２)2であり、 Ｒ(２)が独立して水素、低級アルキルおよびアリール低
級アルキルである請求項２記載の化合物１。 - 【請求項４】 アリールがピラジニル系であり、 ｎが２であり、 Ｚが(ＣＯ)ＯＲ(２)であり、そしてＲ(２)が低級アルキ
ルである請求項２記載の化合物１。 - 【請求項５】 アリールがキノリニル系であり、 ｎが２であり、 Ｚが(ＣＯ)ＯＲ(２)であり、そしてＲ(２)が低級アルキ
ルである請求項２記載の化合物１。 - 【請求項６】 アリールがフェニル系であり、 ｎが２であり、 Ｚが(ＣＯ)ＯＲ(２)であり、そしてＲ(２)が低級アルキ
ルである請求項２記載の化合物１。 - 【請求項７】 化合物が、１,６−ジヒドロ−１−〔２
−（２−ピリジニルカルボニルアミノ）エチル〕−６−
オキソ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル、１,
６−ジヒドロ−６−オキソ−１−〔２−（２−ピラジニ
ルカルボニルアミノ）エチル〕−３−ピリジンカルボン
酸メチルエステル、１,６−ジヒドロ−６−オキソ−１
−〔２−（３−キノリニルカルボニルアミノ）エチル〕
−３−ピリジンカルボン酸メチルエステル、１−〔２−
ベンゾイルアミノエチル〕−１,６−ジヒドロ−６−オ
キソ−３−ピリジンカルボン酸メチルエステルからなる
群から選択されたものである請求項１記載の化合物１。 - 【請求項８】 (ａ) 式IV（アリール、Ｗ、ｎ、Ｒおよ
びＲ(１)は請求項１において定義した通りである）の化
合物を２−オキソ−２Ｈ−ピラン−５−カルボン酸メチ
ルエステル（Ｖ） 【化２】 と反応させてＺが３−ＣＯ2−ＣＨ3である化合物１を
得、 (ｂ) 式VI（式中、ｎ、ＲおよびＲ(１)は請求項１にお
いて定義した通りでありそしてＺは３−ＣＯ2−ＣＨ3で
ある）の化合物をアリールカルボン酸クロライド（VI
I）またはアリールカルボン酸（VIII） 【化３】 と反応させ、 (ｃ) 式IX（式中、ｎは１〜５である）の化合物をヒド
ロキシピリジンＸ（式中Ｚは請求項１において定義した
通りである）と反応させてXIを得、次に脱保護によりVI
を得、この化合物を最終工程においてVIIおよびVIIIと
反応させる 【化４】 ことからなる請求項１記載の化合物１の製法。 - 【請求項９】 高血圧、狭心症、心機能不全、末梢血流
の障害、腸運動性の障害、早期分娩、気道の閉鎖症、尿
路または胆道の障害または痙れん状態の治療用の医薬を
製造するための請求項１記載の化合物１の使用。 - 【請求項１０】 高血圧、狭心症、心機能不全、末梢血
流の障害、腸運動性の障害、早期分娩、気道の閉鎖症、
尿路または胆道の障害または痙れん状態を治療するため
の請求項１記載の化合物１の有効含量を有する医薬組成
物。
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