JPH069560A - 新規なアリールカルボニルアミノアルキル−ジヒドロ−オキソ−ピリジン、その製法およびその使用 - Google Patents

新規なアリールカルボニルアミノアルキル−ジヒドロ−オキソ−ピリジン、その製法およびその使用

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JPH069560A
JPH069560A JP5029515A JP2951593A JPH069560A JP H069560 A JPH069560 A JP H069560A JP 5029515 A JP5029515 A JP 5029515A JP 2951593 A JP2951593 A JP 2951593A JP H069560 A JPH069560 A JP H069560A
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aryl
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Heinrich Englert
ハインリヒ・エングラート
Dieter Mania
デイーター・マニア
David Wettlaufer
ダーフイツト・ヴエトラウフアー
Erik Klaus
エーリク・クラウス
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Hoechst AG
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Abstract

(57)【要約】 (修正有) 【構成】 下記式I (式中、アリールは、芳香族またはヘテロ芳香族系であ
り、nは0〜5であり、RおよびR(1)は水素または低
級アルキルであり、Wは水素、(ヘテロ)−(アリー
ル)−低級アルキルであり、Zは水素、CH2OR
(2)、CHO、(CO)OR(2)、(CO)NR(2)2であ
る)で示される新規なアリールカルボニルアミノアルキ
ル−ジヒドロ−オキソ−ピリジン、該化合物の製法およ
び該化合物の使用。 【効果】 上記化合物は、心臓血管系の疾患、例えば高
血圧、心機能不全または冠系における血流の障害の治
療、脳および末梢血流の障害の治療、平滑筋器官、例え
ば子宮、気管支腸および胆道、尿路(尿管、膀胱、尿の
痙縮に関係した疾患の治療に適している。さらに、上記
化合物は、てんかんの治療における鎮痙剤としておよび
禿頭の治療における毛髪生長誘発剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】本発明は、式I
【化5】 (式中、アリールは、置換されていないかまたは1〜3
個の同一または異なるハロゲン、低級アルキル、低級ア
ルコキシまたはトリフルオロメチル基により置換されて
いる芳香族またはヘテロ芳香族系であり、nは0〜5で
あり、それぞれの炭素(nは0〜5である)に対するR
およびR(1)は独立して水素または低級アルキルであ
り、Wは水素、低級アルキル、アリール低級アルキルま
たはヘテロアリール低級アルキルであり、Zは水素、C
2OR(2)、CHO、(CO)OR(2)、(CO)NR
(2)2であり、R(2)は、独立して水素、低級アルキ
ル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、アリール、ア
リール低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリ
ール低級アルキルである)のアリールカルボニルアミノ
アルキル−ジヒドロ−オキソ−ピリジンに関するもので
ある。
【0002】明細書および特許請求の範囲を通じて使用
される“アルキル”なる用語は、不飽和を含有していな
いそして1〜8個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
鎖状の炭化水素基、例えばメチル、エチル、1−プロピ
ル、2−プロピル、1−ブチル、1−ペンチル、1−ヘ
キシルなどを意味し、“シクロアルキル”なる用語は、
不飽和を含有していないシクロアルキル炭化水素基を意
味する。このシクロアルキル炭化水素基は、また追加的
置換分、例えば1個また2個以上のアルキル、アルコキ
シ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基を有するこ
ともできる。限定するものではないが、例は、シクロブ
チル、シクロぺンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル、4−メチルシクロヘキシルなどを
包含する。“ビシクロアルキル”なる用語は、不飽和を
含有していないビシクロアルキル炭化水素基を意味す
る。このビシクロアルキル炭化水素基は、また追加的置
換分、例えば1個または2個以上のアルキル、アルコキ
シ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチル基を有するこ
ともできる。限定するものではないが例は、エキソ−2
−ノルボルニル、エンド−2−ノルボルニル、ミルタニ
ル等を包含する。“アリール”なる用語は、フェニル基
または1個または2個以上のアルキル、ハロゲン、アル
コキシまたはトリフルオロメチル基により置換されたフ
ェニル基を意味する。“ヘテロアリール”なる用語は、
芳香族複素環または1個または2個以上のアルキル、ハ
ロゲン、アルコキシまたはトリフルオロメチル基により
置換された芳香族複素環を意味する。限定するものでは
ないが、例は、2−ピリジニル、3−ピリジニル、4−
ピリジニル、2−チエニル、2−フルフリル、1−メチ
ル−2−ピロロ、ピラジニル、キノリルなどを包含す
る。“アルコキシ”なる用語は、エーテル酸素を経て結
合しそしてエーテル酸素からその遊離原子価結合を有す
るアルキル基からなる1価の置換分を意味する。アルコ
キシ基の例は、メトキシ、エトキシ、1−プロポキシ、
2−プロポキシ、1−ブトキシ、1−ペントキシ、2−
ペントキシ、3−ヘキソキシ、4−ヘプトキシ、2−オ
クトキシなどである。“アルカノール”なる用語は、ア
ルキル基およびヒドロキシ基の結合により形成された化
合物を意味する。アルカノールの例は、メタノール、エ
タノール、1−および2−プロパノールなどである。
“ハロゲン”なる用語は、弗素、塩素、臭素および沃素
からなる群の1種を意味する。上述した何れかの基に適
用される“低級”なる用語は、8個までの炭素原子を含
有する炭素骨格を有する基を意味する。
【0003】対称の要素のない本発明の化合物は、光学
的対掌体としておよびそのセラミ形態として存在する。
光学的対掌体は、標準光学分割技術、例えばキラル相を
使用したクロマトグラフィーによる分離、塩基性アミノ
基の存在により特徴づけられる本発明の化合物および光
学的に活性な酸のジアステレオマー塩の分離によって、
または、光学的に純粋な中間体を誘導することのできる
ジアステレオマー誘導体の分離(結晶化またはクロマト
グラフィー)によってラセミ混合物から誘導された光学
的に純粋な中間体から製造することができる。
【0004】式Iの好ましい化合物は、アリールが置換
されていないかまたは置換されている芳香族またはヘテ
ロ芳香族系であり、Zが水素、(CO)OR(2)および
(CO)NR(2)2を示しそしてn、R、R(1)およびR
(2)が上述した通りである化合物である。
【0005】さらに好ましい化合物はアリールが置換さ
れていないまたは置換されたフェニル、ピリジニル、キ
ノリニルおよびピラジニルを示し、Zが水素、(CO)O
Rおよび(CO)NR(2)2を示しそしてn、R、R(1)
およびR(2)が上述した通りである式Iの化合物であ
る。
【0006】式Iの非常に特に好ましい化合物は、アリ
ールが置換されていないまたは置換されたピリジニルで
あり、Zが水素、(CO)OR(2)および(CO)NR(2)
2を示しそしてn、R、R(1)およびR(2)が上述した
通りである化合物である。
【0007】特に好ましい化合物は、1,6−ジヒドロ
−1−〔2−(2−ピリジニルカルボニルアミノ)エチ
ル〕−6−オキソ−3−ピリジンカルボン酸メチルエス
テル、1,6−ジヒドロ−6−オキソ−1−〔2−(2
−ピラジニルカルボニルアミノ)エチル〕−3−ピリジ
ンカルボン酸メチルエステル、1,6−ジヒドロ−6−
オキソ−1−〔2−(3−キノリニルカルボニルアミ
ノ)エチル〕−3−ピリジンカルボン酸メチルエステ
ル、1−〔2−ベンゾイルアミノエチル〕−1,6−ジ
ヒドロ−6−オキソ−3−ピリジンカルボン酸メチルエ
ステルからなる群から選択された化合物である。
【0008】動物実験調査は、これらの化合物が、心臓
血管系の疾患の治療、例えば高血圧、心機能不全または
冠系における血流の障害、例えば狭心症の治療に適して
いることを示す。脳および末梢血流の障害も、同様に有
利に治療される。さらに、化合物1は、鎮痙の意味にお
いて、平滑筋器官、例えば子宮、気管支腸および胆道、
尿路(尿管、膀胱、尿道)に影響を与えることができ
る。それ故に、これらの化合物は、また、これらの器官
の痙縮に関係した疾患の治療例えば妊娠の早期分娩、子
宮または胆道仙痛、気道閉鎖疾患例えばぜんそく、腸運
動性の障害、例えば興奮性結腸または膀胱失禁の治療に
適している。さらに、化合物1は、てんかんの治療にお
ける鎮痙剤としておよび禿頭の治療における毛髪生長誘
発剤として有用である。
【0009】さらに本発明、反応スキームA、B、Cお
よびDに記載した化合物1の製法に関するものである。
【0010】1,6−ジヒドロ−6−オキソ−3−ピリ
ジンカルボン酸基を含有する式Iの化合物を得るため
に、2つの合成ルートが使用される。
【0011】適当なアリールカルボン酸エステルII(式
中、アリールおよび低級アルキルは上述した通りであ
る)を過剰のジアミンIII(式中、nは0および2〜5
であり、R、R(1)は上述した通りである)と縮合させ
てアミノカルボキサミドIVを得る(反応スキームA)。
この縮合は、アルカノール溶剤、例えばメタノール、エ
タノール、1−プロパノールまたは2−プロパノール中
で行うことができる。エタノールまたはメタノールが好
ましい。縮合温度は重要でない。しかしながら、反応を
0℃〜還流の温度で遂行することが望ましい。約20〜
25℃の温度範囲が好ましい。IVと2−オキソ−2H−
ピラン−5−カルボン酸メチルエステル(クマリン酸メ
チルエステル)(V)との縮合は、1におけるZが3−C
2−CH3であるジヒドロ−オキソ−ピリジン基を与え
る。この縮合は、アルカノール溶剤、例えばメタノー
ル、エタノール、1−プロパノールまたは2−プロパノ
ール中で行うことができる。エタノールが好ましい。縮
合温度は、重要でない。しかしながら、反応を0℃〜還
流の温度で遂行することが望ましい。20〜45℃の温
度が好ましい。
【0012】これらの同じ化合物は、ジアミンIII(式
中、nは0および2〜5である)を、アルカノール溶
剤、例えばメタノール、エタノール、1−プロパノール
または2−プロパノール中で2−オキソ−2H−ピラン
−5−カルボン酸メチルエステル(V)と縮合させる同様
な方法を経て得ることができる(反応スキームB)。エ
タノールが好ましい。縮合温度は重要でない。しかしな
がら、反応を0℃〜還流の温度で遂行することが望まし
い。約20〜25℃の温度範囲が好ましい。得られたア
ミンVI〔Zは3−CO2CH3である〕を、さらに、アリ
ールカルボン酸クロライドVIIと縮合させて化合物1
〔Zは3−CO2CH3である〕を得る。この縮合は、ア
ルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、炭酸水素カリ
ウムなどまたは有機塩基、例えばトリエチルアミン、コ
リジン、ピリジンなどの存在下において−25〜40℃
の温度で、非プロトン性溶剤、例えばジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジクロ
ロメタン、クロロホルムまたはジメチルスルホキシド中
で行われる。0℃でジメチルホルムアミド中でピリジン
を使用することが好ましい反応条件である。
【0013】このようにする代りに、アミンVI(Zは3
−CO2CH3である)は、また1,3−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、1,3−ジイソプロピルカルボジイ
ミドまた2,4,6−トリプロピル−2,4,6−トリオキ
ソ−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン
(プロピルホスホン酸無水物、V.H. Wissman等、 Angew.
Chemie 1980、92(2)、129)のようなカップ
リング剤の存在下において−10〜80℃の温度で、非
プロトン性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、アセトニトリル、クロロホルム、ジク
ロロメタンまたまたジメチルスルホキシド中でアリール
カルボン酸(VIII)と縮合させることができる(反応ス
キームB)。−8〜25℃でプロピルホスホン酸無水物
の存在下でジクロロメタンおよび(または)ジメチルホ
ルムアミドを使用することが好ましい反応条件である。
【0014】式Iのアリールカルボニルアミノアルキル
−ジヒドロ−オキソ−ピリジンは、N−(ハロアルキ
ル)フタルイミドIX(式中nは1〜5でありそしてハロ
ゲンは上述した通りである)とヒドロキシピリジンX
(式中Zは上述した通りである)との縮合を経て入手で
きる(反応スキームC)。縮合は、0〜100℃の温度
で二極性の非プロトン性溶剤、例えばアセトニトリル、
ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドまたはジ
メチルスルホキシド中で行うことができる。好ましい溶
剤は、50℃の温度でジメチルホルムアミドである。XI
からのフタルイミド基の除去は、0℃〜還流の温度でア
ルカノール溶剤、例えばメタノール、エタノール、1−
プロパノールまたは2−プロパノール中で水性メチルア
ミンまたは無水のヒドラジンで処理することにより実施
される。好ましい試薬は、還流温度でエタノール中で使
用される無水のヒドラジンである。得られたアミンVI
は、さらに、アリールカルボン酸クロライドと縮合させ
て化合物1を得る。この縮合は−25〜40℃の温度
で、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムなどまた
は有機塩基、例えばトリエチルアミン、コリジン、ピリ
ジンなどの存在下において非プロトン性溶剤、例えばジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニ
トリル、ジクロロメタンまたはジメチルスルホキシド中
で行われる。0℃〜室温でジクロロメタン中でピリジン
を使用することが好ましい反応条件である。
【0015】
【化6】
【0016】
【化7】
【0017】
【化8】
【0018】式I(式中、Zは(CO)OR(2)でありそ
してR(2)は水素である)のアリールカルボニルアルキ
ル−ジヒドロ−オキソ−ピリジンは、エステル部分(Z
は(CO)OR(2)でありそしてR(2)は低級アルキルで
ある)の加水分解により入手できる(反応スキーム
D)。加水分解は、0℃〜還流の温度でアルカリ金属炭
酸塩、例えば炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムおよび炭酸水素カリウムの存在下において、水
および低級アルカノール、例えばメタノール、エタノー
ル、1−プロパノールおよび2−プロパノールの混合物
中で実施することができる。好ましい反応条件は、60
℃でメタノールおよび炭酸ナトリウムを有する水を使用
することである。
【0019】式I〔Zは(CO)OR(2)でありそしてR
(2)は水素を除いて上述した通りである〕のエステル化
合物は、式I〔Zは(CO)OR(2)でありそしてR(2)
は水素である〕のカルボン酸から製造することができる
(反応スキームD)。これは、0℃〜還流の温度で、溶
剤なしにまたはベンゼン、ジクロロメタン、クロロホル
ム、1,2−ジクロロエタンなどのような溶剤中で塩化
チオニルおよび塩化オキザリルのような標準試薬を使用
して酸クロライド(式I、Zは(CO)Clである)に変
換することにより実施することができる。還流温度で追
加的な溶剤なしに塩化チオニルを使用することが、好ま
しい反応条件である。この酸クロライドは、溶剤なしに
またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ジクロロメタン、クロロホルムなどのような非プロトン
性溶剤中で、アルコールHOR(2)(XII、R(2)は水
素を除いて上述した通りである)と反応させることによ
り所望のエステルに変換される。カップリングは塩基の
存在中で実施される。これは、0℃〜還流の温度で、ア
ルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムまたは炭酸水素
カリウムなどまたは有機塩基、例えばトリエチルアミ
ン、コリジン、ビリジンなどを使用して行うことができ
る。0〜25℃で溶剤なしにアルコールおよびピリジン
を使用することが、好ましい反応条件である。
【0020】このようにする代りに、カルボン酸1〔Z
は(CO)OR(2)でありそしてR(2)は水素である〕
を、X−R(2)(XIII、反応スキームD)〔Xはハロゲ
ン、好ましくは臭素または沃素でありそしてR(2)は、
水素を除いて上述した通りである〕でアルキル化するこ
とができる。この反応は、0〜120℃の温度でアルカ
リ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸ナトリウムなどの存在下において、二極性の非
プロトン性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシ
ドなどの中において実施される。好ましい条件は、50
℃で炭酸水素カリウムの存在下でジメチルホルムアミド
を使用することである。
【0021】式I〔Zは(CO)NR(2)2でありそして
R(2)は上述した通りである〕の化合物は、例えば1,
3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,3−ジイソ
プロピルカルボジイミドおよび2,4,6−トリプロピル
−2,4,6−トリオキソ−1,3,5,2,4,6−トリオ
キサトリホスホリナン(プロピルホスホン酸無水物、V.
H. Wissman等、Angew. Chemie 1980、92(2)、 1
29)などのようなカップリング剤の存在下において、
式I〔Zは(CO)OR(2)でありそしてR(2)は水素で
ある〕の化合物をHNR(2)2(XIV)と縮合させること
により製造される(反応スキームD)。カップリング温
度は、重要でない。しかしながら、非プロトン性溶剤、
例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド
など中で−10〜80℃の温度で反応を遂行することが
望ましい。−8〜25℃でプロピルスルホン酸無水物の
存在下でジメチルホルムアミドを使用することが、好ま
しい条件である。
【0022】式I〔Wは低級アルキル、アリール低級ア
ルキルまたはヘテロアリール低級アルキルである〕の化
合物は、0〜40℃の温度で極性の非プロトン性溶剤、
例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ジメチルスルホキシドなど中において、式I〔Wは水素
である〕の化合物を水素化ナトリウム、水素化カリウム
などで脱プロトン化することにより製造される。0〜4
0℃における例えば沃化メチル、硫酸ジメチル、2−フ
ェニルエチルブロマイド、臭化ベンジル、ヨードエタン
などのようなアルキル化剤によるアニオンのアルキル化
を行う。好ましい反応条件は、25℃でジメチルホルム
アミド中で水素化ナトリウムで脱プロトン化しそして2
5℃でアルキル化することである。
【0023】すでに述べたように、本発明による化合物
1は抗高血圧剤として、冠治療剤として、心機能不全、
または脳および末梢血流の障害または腸運動性の障害、
早期分娩、気道の閉鎖症または尿路または胆道の障害の
治療剤として、鎮痙剤としておよびてんかんおよび禿頭
の治療剤として使用することができる。本発明の化合物
は、また、心搏障害の治療におよび心筋梗塞症の治療に
使用することもできる。
【0024】この点に関して、化合物1を含有する医薬
組成物は、経口的に、非経口的に、静脈内的に、直腸的
にまたは吸入によって投与することができる。好ましい
投与形態は、治療される病気に依存する。さらに、化合
物1は、特に家畜およびヒトの医薬において、単独でま
たは医薬的補助剤と一緒に使用することができる。
【0025】望ましい処方に適した特定の補助剤は、当
業者の専門的知見を基にして当業者によく知られてい
る。溶剤、ゲル−形成剤、坐剤の基質、錠剤の補助剤お
よび他の活性物質ベヒクル以外に、例えば抗酸化剤、分
散剤、乳化剤、泡止剤、風味料、防腐剤、安定剤または
着色剤を含有することができる。
【0026】経口的に使用される形態においては、活性
化合物を、この目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安
定剤または不活性希釈剤と混合しそして慣用方法によっ
て、適当な投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラ
チンカプセル、水性、アルコール性または油性の懸濁
液、または水性、アルコール性または油性溶液に変換す
る。使用することのできる不活性ベヒクルの例は、アラ
ビヤゴム、マグネシヤ、炭酸マグネシウム、燐酸カリウ
ム、ラクトース、グルコースまたは澱粉、特にとうもろ
こし澱粉である。この製造は、乾燥顆粒または湿潤顆粒
として実施することができる。適当な油性賦形剤または
溶剤の例は、植物または動物油、例えばヒマワリ油また
は魚肝油である。
【0027】皮下的または静脈内投与にあたっては、活
性化合物を、必要に応じて、これらの目的に対して慣用
の物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の補助剤と一
緒に、溶液、懸濁液または乳濁液に変換する。適当な溶
剤の例は、水、生理的食塩水またはアルコール、例えば
エタノール、プロパノール、グリセロールならびに糖溶
液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液またはさ
もなければ、これらの種々な溶剤の混合物である。
【0028】エアーゾルまたはスプレーの形態で投与す
るのに適した医薬処方の例は、医薬的に許容し得る溶
剤、例えば特にエタノールまたは水またはこのような溶
剤の混合物中の式Iの活性物質の溶液、懸濁液または乳
濁液である。これらの処方は、また必要に応じて、他の
医薬的に許容し得る補助剤、例えば表面活性剤、乳化
剤、および安定剤ならびに発射剤ガスを含有することが
できる。この型の製剤は、普通、約0.1〜10重量
%、特に約0.3〜3重量%の濃度で活性物質を含有す
る。
【0029】投与される式Iの活性物質の投与量および
投与の頻度は、使用される化合物の作用強度および作用
時間および、さらに、治療される疾患の性質および程
度、ならびに治療される哺乳動物の性別、年令、体重お
よび個々の応答に依存する。平均して、約75kgの体重
の患者に対する式Iの化合物の1日の投与量は、少なく
とも0.1mgから最高100mgまで、好ましくは少なく
とも1mgから最高10mgまでである。この点に関して、
疾患の急性エピソート、例えばぜんそくの発作または腎
仙痛に対しては1日4回までの投与が必要でありそして
これに対して予防に対しては恰度1回の投与で十分であ
る。
【0030】本発明により、例えば次の表に示す式Iの
化合物を得ることができる。 1,6−ジヒドロ−1−〔2−(2−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)エチル〕−6−オキソ−3−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル 1,6−ジヒドロ−1−〔2−(2−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)エチル〕−6−オキソ−3−ピリジンカル
ボン酸 1,6−ジヒドロ−1−〔3−(2−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)プロピル〕−6−オキソ−3−ピリジンカ
ルボン酸メチルエステル 1,6−ジヒドロ−1−〔3−(2−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)プロピル〕−6−オキソ−3−ピリジンカ
ルボン酸 1,6−ジヒドロ−1−〔2−(3−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)エチル〕−6−オキソ−3−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル 1,6−ジヒドロ−1−〔2−(3−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)エチル〕−6−オキソ−3−ピリジンカル
ボン酸 1,6−ジヒドロ−1−〔3−(3−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)プロピル〕−6−オキソ−3−ピリジンカ
ルボン酸メチルエステル 1,6−ジヒドロ−1−〔3−(3−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)プロピル〕−6−オキソ−3−ピリジンカ
ルボン酸 1,6−ジヒドロ−1−〔2−(4−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)エチル〕−6−オキソ−3−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル 1,6−ジヒドロ−1−〔2−(4−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)エチル〕−6−オキソ−3−ピリジンカル
ボン酸
【0031】1,6−ジヒドロ−1−〔3−(4−ピリ
ジニルカルボニルアミノ)プロピル〕−6−オキソ−3
−ピリジンカルボン酸メチルエステル 1,6−ジヒドロ−1−〔2−(3−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)エチル〕−6−オキソ−3−ピリジンカル
ボン酸エチルエステル 1,6−ジヒドロ−1−〔2−(3−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)エチル〕−6−オキソ−3−ピリジンカル
ボン酸−2−プロピルエステル 1,6−ジヒドロ−1−〔2−(3−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)エチル〕−6−オキソ−3−ピリジンカル
ボン酸フェニルメチルエステル 1,6−ジヒドロ−1−〔2−(3−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)エチル〕−6−オキソ−3−ピリジンカル
ボン酸メチルアミド 1,6−ジヒドロ−1−〔2−(6−クロロ−3−ピリ
ジニルカルボニルアミノ)エチル〕−6−オキソ−3−
ピリジンカルボン酸メチルエステル 1,6−ジヒドロ−1−〔2−(6−メチル−3−ピリ
ジニルカルボニルアミノ)エチル〕−6−オキソ−3−
ピリジンカルボン酸メチルエステル 1,6−ジヒドロ−1−〔2−(N−メチル−3−ピリ
ジニルカルボニルアミノ)エチル〕−6−オキソ−3−
ピリジンカルボン酸メチルエステル 1,2−ジヒドロ−1−〔2−(3−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)エチル〕−2−オキソピリジン 1,6−ジヒドロ−6−オキソ−1−〔2−(2−ピラ
ジニルカルボニルアミノ)エチル〕−3−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル 1,6−ジヒドロ−6−オキソ−1−〔2−(3−キノ
リニルカルボニルアミノ)エチル〕−3−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル 1−(2−ベンゾイルアミノエチル)−1,6−ジヒド
ロ−6−オキソ−3−ピリジンカルボン酸メチルエステ
ル 1−〔2−(5−クロロ−2−メトキシベンゾイルアミ
ノ)エチル〕−1,6−ジヒドロ−6−オキソ−3−ピ
リジンカルボン酸メチルエステル 1,6−ジヒドロ−6−オキソ−N−(3−ピリジニル
カルボニルアミノ)−3−ピリジンカルボン酸メチルエ
ステル
【0032】1,6−ジヒドロ−6−オキソ−N−(3
−ピリジニルカルボニルアミノ)−3−ピリジンカルボ
ン酸メチルエステル 1,6−ジヒドロ−1−(N−メチル−3−ピリジニル
カルボニルアミノメチル)−6−オキソ−3−ピリジン
カルボン酸メチルエステル 1,2−ジヒドロ−1−〔2−(3−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)エチル〕−2−オキソ−4−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル 1,6−ジヒドロ−1−〔3−(2−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)プロピル〕−6−オキソ−2−ピリジンカ
ルボン酸2−プロピルエステル 1,6−ジヒドロ−1−〔2−(4−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)−1−メチルエチル〕−6−オキソ−3−
ピリジンカルボン酸メチルエステル 1,2−ジヒドロ−1−〔3−(N−メチル−2−ピラ
ジニルカルボニルアミノ)プロピル〕−2−オキソ−4
−ピリジンカルボン酸メチルエステル 1,2−ジヒドロ−1−〔2−(3−ピリジニルカルボ
ニルアミノ−2−メチルエチル〕−2−オキソピリジン 1,6−ジヒドロ−1−〔N−エチル−3−ピリジニル
カルボニルアミノメチル)−6−オキソ−3−ピリジン
カルボン酸フェニルメチルアミド
【0033】薬理学的データ 方法 平滑筋細胞の膜電位Emを検査するために、普通のガラ
ス微小電極技術を使用した。
【0034】主肺動脈の片を、Hoechst Tierhaltungに
より供給されたモルモットから得た。これらをテフロン
リング上におきそしてラバーO−リングで固定する。こ
の組織を、37℃で生理塩溶液(NaCl 128.0ミ
リモル/リットル、KCl4.7ミリモル/リットル、
CaCl2 2.5ミリモル/リットル、NaH2PO41.
2ミリモル/リットル、NaHCO3 14.4ミリモル
/リットル、MgCl2 1.2ミリモル/リットル、グ
ルコース10.0ミリモル/リットル、Ca2+EDTA
0.1ミリモル/リットル)を有する器官浴中に入れ
た。ガス(O2 95%、CO2 5%)処理を貯蔵容器中
で実施し、それから、この溶液を30秒以内に器官浴に
ポンプ輸送した。浴中における溶液の完全な交換は、3
分以内に達することができた。
【0035】KCl 3モル/リットルでみたしたガラ
ス微小電極(自己充填型、o.d.1mm)、3モル/リッ
トルKCl−寒天ブリッジおよび高インピーダンスプレ
アンプリファイアー(WPI KS−700)を、平滑
筋膜電位変化の測定に使用した。刺通(impalement)
後、約3分電気的レコーディングを安定化させた。その
後細胞を、最高の作用が達成されるまで1*10-5モル
/リットルの濃度の試験物質にさらした。試験物質は、
エタノール中で製造しそして生理塩溶液で希釈された。
最終の溶液において、エタノール濃度は≦0.2%であ
り、そしてそれ自体は膜電位に影響を与えない。
【0036】試験物質を試験しそして組織を水洗いした
後、また、同じ細胞で標準カリウムチャンネルオペナー
クロマカリム(5*10-7モル/リットル)を試験する
ことができる。
【0037】結果 モルモットの主肺動脈において、静止膜電位は−57.
4±5.9mV(平均±sd、n=7)であった。標準カリ
ウムチャンネルオペナークロマカリム(5*10 -7モル
/リットル)は、同じ細胞において17.3±2.9mV
(n=6)の過分極を起す。試験化合物は、膜電位をよ
り負の値にシフトした。これは、これらの化合物がカリ
ウムチャンネルを開くことができることを意味する。次
の過分極値が得られた。
【0038】実施例5 10-6モル/リットルで29±6ミリボルト(n=3) 10-7モル/リットルで14±1ミリボルト(n=3) 実施例15 10-6モル/リットルで28±2ミリボルト(n=3) 10-7モル/リットルで26±4ミリボルト(n=4) クロマカリム 10-6モル/リットルで18±2ミリボルト(n=3) 10-7モル/リットルで14±1ミリボルト(n=4)
【0039】
【実施例】
実施例1 1,6−ジヒドロ−1−〔2−(2−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)エチル〕−6−オキソ−3−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル 磁気撹拌棒、滴下漏斗および窒素導入口を具備した50
0mlの丸底フラスコに、1,2−ジアミノエタン(33.
2ml、496ミリモル)および無水エタノール(80m
l)を加えた。室温で撹拌しながら、2−ピリジンカル
ボン酸エチルエステル(25g、165.4ミリモル)
および無水エタノール(80ml)からなる溶液を滴加し
た。撹拌を16時間つづけ、この時間において、混合物
を減圧濃縮した。得られた混合物を2−プロパノール
(400ml)中でスラリー化しそして濾過して二量体の
副生成物1,2−ビス−(2−ピリジニルカルボニルア
ミノ)エタンを除去した。濾液を濃縮しそしてエーテル
(2×)と一緒にすりつぶした。エーテル溶液を合しそ
して濃縮して、油状物として所望の2−(2−アミノエ
チル)ピリジンカルボンアミドを得た。この物質は、さ
らに精製することなしに使用する。
【0040】磁気撹拌棒を具備しそして無水のエタノー
ル(70ml)溶液として上記アミン(1.79g、10.
85ミリモル)を含有する250mlの丸底フラスコに、
撹拌しながら室温で、2−オキソ−2H−ピラン−5−
カルボン酸メチルエステル(クマリン酸メチル、1.6
7g、10.85ミリモル)を加えた。すぐに形成した
僅かな沈殿を濾過により除去した。反応混合物を、無水
のエタノール(20ml)でうすめそして撹拌を16時間
つづけた。この時間の間に沈殿が、再び形成した。母液
を部分濃縮して所望の生成物の沈殿を得、これをメタノ
ールから再結晶させた。融点143〜145℃。
【0041】実施例2 1,6−ジヒドロ−1−〔2−(2−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)エチル〕−6−オキソ−3−ピリジンカル
ボン酸 磁気撹拌棒を具備した10mlの丸底フラスコに、1,6
−ジヒドロ−1−〔2−(2−ピリジニルカルボニルア
ミノ)エチル〕−6−オキソ−3−ピリジンカルボン酸
メチルエステル(0.177g、0.59ミリモル)、メ
タノール(1.4ml)、水(1.4ml)および15%水性
炭酸ナトリウム(1.4ml)を加えた。得られた懸濁液
を60℃の油浴中で1時間加熱した。この時間の間に、
混合物は、完全に溶媒和された。室温に冷却したとき
に、撹拌しながら酢酸を滴加して5.5の最終pHにし
た。沈殿した生成物を濾過により採取し、水で洗滌し、
そして真空下50℃で乾燥した。融点266〜268
℃。
【0042】実施例3 1,6−ジヒドロ−1−〔3−(2−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)プロピル〕−6−オキソ−3−ピリジンカ
ルボン酸メチルエステル (実施例1と同様な操作を使用) 1.3−ジアミノプロパン(無水エタノール80ml中の
41.4ml、496ミリモル)を、2−ピリジンカルボ
ン酸エチルエステル(無水エタノール80ml中の25.
0g、165.4ミリモル)と反応させた。6時間後
に、2−(3−アミノプロピル)ピリジンカルボンアミ
ドを含有する反応混合物を、濃縮しそして精製すること
なしに使用した。
【0043】磁気撹拌棒および窒素導入口を具備した5
00mlの丸底フラスコに、上記アミン(7.74g、4
3.2ミリモル)および無水エタノール(100ml)を
加える。室温で撹拌しながら、2−オキソ−2H−ピラ
ン−5−カルボン酸メチルエステル(6.33g、41.
0ミリモル)および無水エタノール(100ml)からな
る溶液を加えた。18時間後に、反応混合物を濃縮し
た。フラッシュカラムクロマトグラフィー(2本のカラ
ム、シリカゲル、2〜5%メタノール/ジクロロメタ
ン)により精製して、所望の生成物を得た。融点115
〜116℃。
【0044】実施例4 1,6−ジヒドロ−1−〔3−(2−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)プロピル〕−6−オキソ−3−ピリジンカ
ルボン酸 (実施例2と同様な操作による) 1,6−ジヒドロ−1−〔3−(2−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)プロピル〕−6−オキソ−3−ピリジンカ
ルボン酸メチルエステル(0.260g、0.83ミリモ
ル)を、メタノール(1.0ml)、水(1.0ml)および
15%水性炭酸ナトリウム(2.0ml)からなる混合物
中で、60°で1.5時間加水分解した。溶液を濾過し
そして酸性にした(酢酸でpH5.5にする。)。沈殿し
た生成物を、濾過により採取し、水で洗滌しそして乾燥
した。融点180〜182℃。
【0045】実施例5 1,6−ジヒドロ−1−〔2−(3−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)エチル〕−6−オキソ−3−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル (実施例1と同様な操作を使用) 1,2−ジアミノエタン(無水のエタノール70ml中の
24.8ml、368ミリモル)を、3−ピリジンカルボ
ン酸エチルエステル(無水のエタノール70ml中の50
g、362ミリモル)と反応させた。18時間後に、得
られた懸濁液を、イソプロパノール(100ml)でうす
めそして濾過した。濾液を濃縮した。フラッシュカラム
クロマトグラフィー(シリカゲル、17〜33%メタノ
ール/ジクロロメタン)により精製して、3−(2−ア
ミノエチル)ピリジンカルボンアミドを得た。
【0046】無水エタノール(15.0ml)中の上記ア
ミン(0.70g、4.25ミリモル)を、無水エタノー
ル(18.0ml)に溶解した2−オキソ−2H−ピラン
−5−カルボン酸メチルエステル(0.652g、4.2
5ミリモル)と反応させた。沈殿した生成物を、濾過に
より採取した。融点189〜190℃。
【0047】実施例6 1,6−ジヒドロ−1−〔2−(3−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)エチル〕−6−オキソ−3−ピリジンカル
ボン酸 (実施例2と同様な操作による) 1,6−ジヒドロ−1−〔2−(3−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)エチル〕−6−オキソ−3−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル(0.39g、1.3ミリモル)
を、メタノール(3.9ml)、水(3.9ml)および15
%水性炭酸ナトリウム(3.9ml)の混合物中で、65
〜70℃で1.5時間加水分解する。この溶液を、酸性
にした(酢酸でpH5.5にした)。沈殿した生成物を、
濾過により採取し、水で洗滌しそして乾燥した。融点>
295℃。
【0048】実施例7 1,6−ジヒドロ−1−〔3−(3−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)プロピル〕−6−オキソ−3−ピリジンカ
ルボン酸メチルエステル (実施例1と同様な操作を使用) 1,3−ジアミノプロパン(無水エタノール60ml中の
15.1ml、182ミリモル)を、3−ピリジンカルボ
ン酸メチルエステル(24.8g、181.0ミリモル)
と室温〜還流温度で7時間反応させた。室温に冷却し、
イソプロパノール(80ml)を加えそして混合物を−5
℃に冷却した。得られた沈殿した副生成物を、濾過によ
り除去した。濾液を濃縮しそしてフラッシュカラムクロ
マトグラフィー(シリカゲル、1%トリエチルアミン/
24%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、
3−(3−アミノプロピル)ピリジンカルボンアミドを
得た。
【0049】無水のエタノール25mlに溶解した上記ア
ミン(1.79g、10.0ミリモル)を、2−オキソ−
2H−ピラン−5−カルボン酸メチルエステル(無水の
エタノール30mlに溶解した1.54g、10.0ミリモ
ル)と、室温で16時間次いで還流温度で1.5時間反
応させた。混合物を濃縮しそして生成物を、フラッシュ
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2〜4%メタ
ノール/ジクロロメタン)により精製して、生成物を得
た。融点153〜156℃。
【0050】実施例8 1,6−ジヒドロ−1−〔3−(3−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)プロピル〕−6−オキソ−3−ピリジンカ
ルボン酸 (実施例2と同様な操作による) 1,6−ジヒドロ−1−〔3−(3−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)プロピル〕−6−オキソ−3−ピリジンカ
ルボン酸メチルエステル(0.18g、0.57ミリモ
ル)を、メタノール(0.7ml)、水(0.7ml)および
15%水性炭酸ナトリウム(0.7ml)からなる混合物
中で、60℃で1.3時間加水分解した。溶液を、酸性
にした(酢酸でpH5.5にする)。沈殿した生成物を、
濾過により採取し、水で洗滌しそして乾燥した。融点2
18〜220℃。
【0051】実施例9 1,6−ジヒドロ−1−〔2−(4−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)エチル〕−6−オキソ−3−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル (実施例1と同様な操作による) 1,2−ジアミノエタン(無水のメタノール40ml中の
33.4ml、500ミリモル)を、4−ピリジンカルボ
ン酸メチルエステル(無水のメタノール40ml中の3
5.0ml、250ミリモル)と反応させた。6時間後
に、二量体副生成物である1.2−ビス−(4−ピリジ
ニルカルボニルアミノ)エタンを除去しそして生成物で
ある4−(2−アミノエチル)ピリジンカルボンアミド
を、精製することなしに使用した。
【0052】上記したアミン(無水エタノール20mlに
溶解した1.65g、10.0ミリモル)を、2−オキソ
−2H−ピラン−5−カルボン酸メチルエステル(無水
エタノール20mlに溶解した1.54g、10.0ミリモ
ル)と反応させた。18時間後に、沈殿した生成物を濾
過により採取し、エーテル/エタノール(容量で3:
1)で洗滌しそして乾燥した。融点203〜204℃。
【0053】実施例10 1,6−ジヒドロ−1−〔2−(4−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)エチル〕−6−オキソ−3−ピリジンカル
ボン酸 (実施例2と同様な操作による) 1,6−ジヒドロ−1−〔2−(4−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)エチル〕−6−オキソ−3−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル(0.600g、2.0ミリモル)
を、メタノール(4.0ml)、水(0.7ml)および15
%水性炭酸ナトリウム(6.0ml)からなる混合物中
で、75〜80℃で、1.25時間加水分解した。溶液
を酸性(酢酸でpH5.5)にした。沈殿した生成物を濾
過により採取し、水で洗滌しそして乾燥した。融点>3
00℃。
【0054】実施例11 1,6−ジヒドロ−1−〔3−(4−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)プロピル〕−6−オキソ−3−ピリジンカ
ルボン酸メチルエステル (実施例1と同様な操作による) 1,3−ジアミノプロパン(無水のエタノール60ml中
の52.0ml、625ミリモル)を、4−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル(無水のエタノール60ml中の3
5.0ml、250ミリモル)と反応させた。8時間後そ
して室温〜80℃で撹拌した後、混合物を室温に冷却
し、濾過しそして濃縮した。フラッシュカラムクロマト
グラフィー(シリカゲル、14〜20%水/アセトン)
により精製して、純粋な4−(3−アミノプロピル)ピ
リジンカルボンアミドを得た。
【0055】無水のエタノール(130ml)中でスラリ
ー化した上記アミン(6.05g、33.8ミリモル)
を、2−オキソ−2H−ピラン−5−カルボン酸メチル
エステル(5.20g、33.8ミリモル)と反応させ
た。18時間後に、沈殿した副生成物を濾過により除去
し、エタノールで洗滌しそして濾液を濃縮した。粗製生
成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ
ゲル5%メタノール/ジクロロメタン)および中圧液体
クロマトグラフィー(シリカゲル、5%メタノール/酢
酸エチル)により精製した。エーテルとともにすりつぶ
して、白色の固体の生成物を得た。融点133〜135
℃。
【0056】実施例12 1,6−ジヒドロ−1−〔2−(3−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)エチル〕−6−オキソ−3−ピリジンカル
ボン酸エチルエステル 磁気撹拌棒、還流冷却器および窒素導入口を具備した1
0mlの丸底フラスコに、1,6−ジヒドロ−1−〔2−
(3−ピリジニルカルボニルアミノ)エチル〕−6−オ
キソ−3−ピリジンカルボン酸(0.14g、0.49ミ
リモル)および塩化チオニル(3.0ml)を加えた。混
合物を還流温度で1時間加熱し、室温に冷却しそして濃
縮する。残留物を、無水エタノール(7.0ml)および
4−ジメチルアミノピリジン(1mg)中で懸濁した。ピ
リジン(0.12ml、1.47ミリモル)を、撹拌しなが
ら室温で加える。16時間後に、混合物を濃縮した。中
圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、5〜10%メ
タノール/ジクロロメタン)により精製して、所望のエ
ステルを得た。融点240〜242℃。
【0057】実施例13 1,6−ジヒドロ−1−〔2−(3−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)エチル〕−6−オキソ−3−ピリジンカル
ボン酸−2−プロピルエステル 磁気撹拌棒、還流冷却器および窒素導入口を具備した2
5mlの丸底フラスコに、1,6−ジヒドロ−1−〔2−
(3−ピリジニルカルボニルアミノ)エチル〕−6−オ
キソ−3−ピリジンカルボン酸(0.20g、0.70ミ
リモル)および塩化チオニル(5.0ml)を加えた。混
合物を、2時間加熱還流し、室温に冷却しそして濃縮し
た。残留物を、2−プロパノール(5.0ml)および4
−ジメチルアミノピリジン(1mg)中で懸濁した。ピリ
ジン(0.17ml、2.1ミリモル)を、撹拌しながら、
室温で加えた。16時間後に、反応混合物を濃縮した。
フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5
%メタノール/ジクロロメタン)による精製および中圧
液体クロマトグラフィー(シリカゲル、5%メタノール
/ジクロロメタン)による精製によって、所望の生成物
を得た。融点160〜161℃。
【0058】実施例14 1,6−ジヒドロ−1−〔2−(3−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)エチル〕−6−オキソ−3−ピリジンカル
ボン酸フェニルメチルエステル 磁気撹拌棒および窒素導入口を具備した10mlの丸底フ
ラスコに、1,6−ジヒドロ−1−〔2−(3−ピリジ
ニルカルボニルアミノ)エチル〕−6−オキソ−3−ピ
リジンカルボン酸(0.20g、0.70ミリモル)、ジ
メチルホルムアミド(5.0ml)炭酸水素カリウム(0.
175g、1.75ミリモル)および臭化ベンジル(0.
082ml、0.69ミリモル)を加えた。得られた懸濁
液を、撹拌しながら、50℃の油浴中で加熱した。2時
間後に、溶液を濃縮しそして残留物を、ジクロロメタン
−メタノールおよび水中で懸濁した。層を分離しそして
有機層を水で洗滌しそして合した水性層をジクロロメタ
ン(2×)で逆抽出した。合した有機層を乾燥(Na2
SO4)した。濾過、濃縮および中圧液体クロマトグラ
フィー(シリカゲル、5%メタノール/ジクロロメタ
ン)による精製によって、白色の粉末として所望の生成
物を得た。融点154〜155℃。
【0059】実施例15 1,6−ジヒドロ−1−〔2−(3−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)エチル〕−6−オキソ−3−ピリジンカル
ボン酸メチルアミド 磁気撹拌棒および窒素導入口を具備した100mlの丸底
フラスコに、1,6−ジヒドロ−1−〔2−(3−ピリ
ジニルカルボニルアミノ)エチル〕−6−オキソ−3−
ピリジンカルボン酸(0.22g、0.77ミリモル)、
メチルアミン塩酸塩(0.104g、1.54ミリモル)
およびジメチルホルムアミド(25.5ml)を加えた。
反応混合物を、−8℃の氷浴中で冷却しそしてトリエチ
ルアミン(1.07ml、7.7ミリモル)およびプロピル
ホスホン酸無水物(0.55ml、0.55mlの酢酸エチル
溶液として加えた、Angew. Chemie 1980、92
(2)、129)で処理した。フラスコを、徐々に室温に
加温しそして2.25時間撹拌した。混合物を濃縮し、
水性重炭酸ナトリウム中でスラリー化しそして再び濃縮
した。残留物を、メタノール中でスラリー化しそして濾
過した。さらに、濾過から採取した固体をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー(シリカゲル、15〜20%メ
タノール/ジクロロメタン)により精製して、生成物を
得た。融点208〜210℃。
【0060】実施例16 1,6−ジヒドロ−1−〔2−(6−クロロ−3−ピリ
ジニルカルボニルアミノ)エチル〕−6−オキソ−3−
ピリジンカルボン酸メチルエステル 磁気撹拌棒、滴下漏斗、窒素導入口を具備しそして2−
オキソ−2H−ピラン−5−カルボン酸メチルエステル
(クマリン酸メチルエステル)(10.0g、65.0ミ
リモル)および無水エタノール(160ml)を含有する
500mlの三つ口フラスコに、室温で3〜5分にわたっ
て、1,2−ジアミノエタン(17.4ml、260ミリモ
ル)および無水エタノール(50ml)からなる溶液を加
えた。撹拌を4時間つづけ、この時間で懸濁液を濾過し
た。濾液を濃縮して1−(2−アミノエチル)−1,6
−ジヒドロ−6−オキソ−3−ピリジンカルボン酸メチ
ルエステルを得た。このものは、精製することなしに使
用した。
【0061】磁気撹拌棒および窒素導入口を具備した1
00mlの丸底フラスコに、上記アミン(0.300g、
1.53ミリモル)、6−クロロ−3−ピリジンカルボ
ン酸(0.241g、1.53ミリモル)および乾燥ジク
ロロメタン(25.5ミリモル)を加えた。撹拌しなが
ら−8℃の氷浴中で冷却し、トリエチルアミン(1.0
7ml、7.65ミリモル)およびプロピルホスホン酸無
水物(0.50ml、0.50mlの酢酸エチル溶液として加
えた、Angew. Chemie 1980、92(2)、129)を
加えた。フラスコを1.25時間にわたって徐々に室温
に加温した。撹拌を30分つづけ、この時間において、
反応混合物溶液を水性重炭酸ナトリウム(2×)、食塩
水で洗滌しそして乾燥(Na2SO4)した。濾過、濃縮
および中圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、4%
メタノール/ジクロロメタン)による精製によって、所
望の生成物を得た。融点188〜190℃。
【0062】実施例17 1,6−ジヒドロ−1−〔2−(6−メチル−3−ピリ
ジニルカルボニルアミノ)エチル〕−6−オキソ−3−
ピリジンカルボン酸メチルエステル (実施例16と同様) 1−(2−アミノエチル)−1,6−ジヒドロ−6−オ
キソ−3−ピリジンカルボン酸メチルエステル(0.5
0g、2.55ミリモル)を、トリエチルアミン(1.8
0ml、2.75ミリモル)およびプロピルホスホン酸無
水物(0.90ml、0.90mlの酢酸エチル溶液として加
える)を使用して、ジメチルホルムアミド(42.5m
l)中で6−メチル−3−ピリジンカルボン酸(0.42
g、3.1ミリモル)と結合させた。72時間後に、ジ
クロロメタンおよび水性重炭酸ナトリウムを加えた。層
を分離しそして有機層を食塩水で洗滌しそして乾燥(N
2SO4)した。濾過、濃縮および中圧液体クロマトグ
ラフィー(シリカゲル、4〜6%メタノール/ジクロロ
メタン)による精製によって、所望の生成物を得た。融
点184〜185℃。
【0063】実施例18 1,6−ジヒドロ−1−〔2−(N−メチル−3−ピリ
ジニルカルボニルアミノ)エチル〕−6−オキソ−3−
ピリジンカルボン酸メチルエステル 磁気撹拌棒および窒素導入口を具備した25mlの丸底フ
ラスコに、1,6−ジヒドロ−1−〔2−(3−ピリジ
ニルカルボニルアミノ)エチル〕−6−オキソ−3−ピ
リジンカルボン酸メチルエステル(0.211g、0.7
0ミリモル)およびジメチルホルムアミド(7.0ml)
を加えた。撹拌しながら室温で、水素化ナトリウム
(0.018g、0.77ミリモル、98%乾燥)を加え
た。45分後に、反応を硫酸ジメチル(0.073ml、
0.78ミリモル)で停止させる。撹拌を3.75時間つ
づけ、この時、混合物を濃縮した。粗製の生成物を、中
圧液体クロマトグラフィー(シリカゲル、3%メタノー
ル/ジクロロメタン)により精製しそしてエーテルとと
もにすりつぶして所望の生成物を得た。融点120〜1
22℃。
【0064】実施例19 1,2−ジヒドロ−1−〔2−(3−ピリジニルカルボ
ニルアミノ)エチル〕−2−オキソピリジン 磁気撹拌棒および窒素導入口を具備した1リットルの二
つ口フラスコに、2−ヒドロキシピリジン(10.0
g、105.0ミリモル)およびジメチルホルムアミド
(300ml)を加えた。得られた懸濁液を、0℃の氷浴
中で冷却しそして水素化ナトリウム(2.70g、11
0ミリモル、98%乾燥)を加えた。フラスコを、25
分にわたり室温に加温しそしてその後、N−(2−ブロ
モエチル)フタルイミド(29.3g、115.5ミリモ
ル)およびジメチルホルムアミド(50ml)からなる溶
液を加え、次いで、沃化カリウム(0.35g)を加え
た。反応混合物を50℃の油浴中で4.5時間加熱し、
室温に冷却しそして濃縮した。残留物を、ジクロロメタ
ン中でスラリー化し、濾過し次に濾液を濃縮した。得ら
れた固体をエーテル(2×)とともにすりつぶし次いで
乾燥して、1,2−ジヒドロ−1−(2−N−フタルイ
ミドエチル)−2−オキソピリジンを得た。融点187
〜189℃。
【0065】磁気撹拌棒、還流冷却器および窒素導入口
を具備した250mlの丸底フラスコに、上記のフタルイ
ミド(2.00g、7.5ミリモル)、無水エタノール
(75ml)および無水のヒドラジン(0.71ml、22.
5ミリモル)を加えた。混合物を、45分加熱還流し、
室温に冷却しそして副生成物のフタルイミド沈殿を濾過
により除去した。濾液を濃縮し、そして残留ヒドラジン
を高真空下トルエンとの共沸蒸溜により除去した。中間
体1−(2−アミノエチル)−1,2−ジヒドロ−2−
オキソピリジンを、精製することなしに、直接以下に使
用した。
【0066】上記アミン(7.5ミリモル)を、ジメチ
ルホルムアミド(40ml)に溶解し、そして4−ジメチ
ルアミノピリジン(1mg)およびジイソプロピルエチル
アミン(3.90ml、22.5ミリモル)を加えた。撹拌
しながら、溶液を0℃に冷却しそして3−ピリジンカル
ボン酸クロライド塩酸塩(1.47g、8.25モル)を
加えた。フラスコを、室温に加温しそして撹拌を、3.
5時間つづけた。混合物を濃縮しそして粗製生成物をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、5%
メタノール/ジクロロメタン)により精製した。生成物
を、ジクロロメタンおよび水性炭酸カリウムに再溶解す
る。層を分離しそして水性層をジクロロメタン(2×)
およびエーテル(1×)で抽出した。合した有機層を乾
燥(K2CO3)し、濾過しそして濃縮して所望の生成物
を得た。融点158〜159℃。
【0067】実施例20 1,6−ジヒドロ−6−オキソ−1−〔2−(2−ピラ
ジニルカルボニルアミノ)エチル〕−3−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル (実施例16と同様) 1−(2−アミノエチル)−1,6−ジヒドロ−6−オ
キソ−3−ピリジンカルボン酸メチルエステル(0.3
96g、2.02ミリモル)を、トリエチルアミン(1.
41ml、10.1ミリモル)およびプロピルホスホン酸
無水物(0.7ml、0.7mlの酢酸エチル溶液として加え
る)を有するジクロロメタン(34ml)およびジメチル
ホルムアミド(35ml)の混合物中で、2−ピラジンカ
ルボン酸(0.251g、2.02ミリモル)と結合させ
た。18時間後に、混合物を濃縮しそして残留物をジク
ロロメタンおよび水性重炭酸ナトリウム中でスラリー化
した。層を分離しそして水性層をジクロロメタン(2
×)で抽出しそして合した有機層を乾燥(Na2SO4
した。濾過、濃縮および中圧液体クロマトグラフィー
(シリカゲル、5%メタノール/ジクロロメタン)によ
る精製によって、所望の生成物を得た。融点195〜1
97℃。
【0068】実施例21 1,6−ジヒドロ−6−オキソ−1−〔2−(3−キノ
リニルカルボニルアミノ)エチル〕−3−ピリジンカル
ボン酸メチルエステル (実施例16と同様) 1−(2−アミノエチル)−1,6−ジヒドロ−6−オ
キソ−3−ピリジンカルボン酸メチルエステル(0.4
00g、2.0ミリモル)を、トリエチルアミン(1.4
0ml、10.0ミリモル)およびプロピルホスホン酸無
水物(0.65ml、0.65mlの酢酸エチル溶液として加
える)を有するジクロロメタン(35ml)中で、3−キ
ノリンカルボン酸(0.373g、2.2ミリモル)と結
合させた。17時間後に、溶液をセライトの床を通して
濾過しそして濾液を濃縮した。ジクロロメタンおよび水
性重炭酸ナトリウムを加えそして層を分離した。水性層
をジクロロメタン(2×)で抽出しそして合した有機層
を水性重炭酸ナトリウム、食塩水で洗滌し、乾燥(Na
2SO4)し、濾過し次に濃縮した。1,2−ジクロロエ
タンから再結晶して純粋な生成物を得た。融点174〜
175℃。
【0069】実施例22 1−(2−ベンゾイルアミノエチル)−1,6−ジヒド
ロ−6−オキソ−3−ピリジンカルボン酸メチルエステ
ル 磁気撹拌棒および窒素導入口を具備した500mlの丸底
フラスコに、1−(2−アミノエチル)−1,6−ジヒ
ドロ−6−オキソ−3−ピリジンカルボン酸メチルエス
テル(1.65g、8.4ミリモル)、ジクロロメタン
(200ml)、ピリジン(3.90ml、48.6ミリモ
ル)、および4−ジメチルアミノピリジン(5mg)を加
えた。撹拌しながら0℃に冷却し、塩化ベンゾイル
(3.80ml、32.4ミリモル)を加えそしてフラスコ
を室温に加温した。撹拌を室温で16時間つづけ、この
時間において、反応混合物を水性1N HCl(2×)
で抽出した。合した水性層をジクロロメタンで逆抽出し
そして合した有機層を食塩水で洗滌しそして乾燥(Mg
SO4)し、濾過し次に濃縮する。粗製生成物をジクロ
ロメタン中でスラリー化しそして不溶性部分を濾過によ
り除去した。濃縮およびメタノールからの再結晶によ
り、所望の生成物を純粋な形態で得た。融点190〜1
91℃。
【0070】実施例23 1−〔2−(5−クロロ−2−メトキシベンゾイルアミ
ノ)エチル〕−1,6−−ジヒドロ−6−オキソ−3−
ピリジンカルボン酸メチルエステル (実施例22と同様) 1−(2−アミノエチル)−1,6−ジヒドロ−6−オ
キソ−3−ピリジンカルボン酸メチルエステル(0.9
85g、5.0ミリモル)を、ジクロロメタン(25m
l)およびピリジン(10ml)中で、5−クロロ−2−
メトキシベンゾイルクロライド(1.04g、5.1ミリ
モル)と反応させた。水性処理後、フラッシュカラムク
ロマトグラフィー(シリカゲル、8%メタノール/ジク
ロロメタン)による精製によって、生成物を得た。融点
149〜150℃。
【0071】実施例24 1,6−ジヒドロ−6−オキソ−N−(3−ピリジニル
カルボニルアミノ)−3−ピリジンカルボン酸メチルエ
ステル (実施例16と同様) 2−オキソ−2H−ピラン−5−カルボン酸メチルエス
テル(メタノール50mlに溶解した7.50g、48.7
ミリモル)を、無水のヒドラジン(メタノール20mlに
溶解した3.90ml、80.2ミリモル)と0℃で70分
次いで室温で2時間反応させた。混合物を濾過して存在
する沈殿を除去した。濾液を、濃縮し、残留物を無水エ
タノール中でスラリー化しそして40分加熱還流した。
懸濁液を濾過しそして濾液を濃縮して油状物を得た。ジ
クロロメタンおよび水を加えそして層を分離した。水性
層をジクロロメタン(2×)で抽出しそして合した有機
層を乾燥(K2CO3)し、濾過しそして濃縮して純粋な
N−アミノ−1,6−ジヒドロ−6−オキソ−3−ピリ
ジンカルボン酸メチルエステルを得た。融点136〜1
37℃。
【0072】実施例22と同様に、上記アミン(ジクロ
ロメタン30mlに溶解した0.470g、2.8ミリモ
ル)を、3−ピリジンカルボン酸クロライド塩酸塩
(0.516g、3.1ミリモル)およびピリジン(0.
5ml、6.2ミリモル)と0℃〜室温で16時間反応さ
せた。さらに酸クロライド(0.228g、1.2ミリモ
ル)およびピリジン(0.21ml、2.6ミリモル)を加
えそして撹拌を1.5時間つづける。溶液を水性重炭酸
ナトリウム(2×)、水(2×)で抽出しそして乾燥
(Ma2SO4)する。濾過、濃縮および還流温度におけ
るt−ブチルメチルエーテルとのすりつぶし次いで室温
への冷却によって、生成物を得た。融点172〜173
℃。
【0073】実施例25 1,6−ジヒドロ−6−オキソ−N−(3−ピリジニル
カルボニルアミノ)−3−ピリジンカルボン酸 (実施例2と同様) 1,6−ジヒドロ−6−オキソ−N−(3−ピリジニル
カルボニルアミノ)−3−ピリジンカルボン酸メチルエ
ステル(0.085g、0.31ミリモル)を、水(0.
4ml)、メタノール(0.4ml)および15%水性炭酸
ナトリウム(0.4ml)からなる混合物中で、68℃で
6.5時間加水分解した。溶液を酸性(酢酸でpH5.5)
にした。沈殿した生成物を濾過により採取し、水で洗滌
しそして乾燥した。融点>250℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ダーフイツト・ヴエトラウフアー アメリカ合衆国ニユーヨーク州06685.フ イリツプスバーグ.チヨーサー9 (72)発明者 エーリク・クラウス ドイツ連邦共和国デー−6233ケルクハイム /タウヌス.パルクシユトラーセ12

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 式I 【化1】 (式中、アリールは、置換されていないかまたは1〜3
    個の同一または異なるハロゲン、低級アルキル、アルコ
    キシまたはトリフルオロメチル基により置換されている
    芳香族またはヘテロ芳香族系であり、 nは、0〜5であり、 それぞれの炭素(nは0〜5である)に対するRおよび
    R(1)は、独立して水素または低級アルキルであり、 Wは、水素、低級アルキル、アリール低級アルキルまた
    はヘテロアリール低級アルキルであり、 Zは、水素、CH2OR(2)、CHO、(CO)OR
    (2)、(CO)NR(2)2であり、 R(2)は、独立して水素、低級アルキル、シクロアルキ
    ル、ビシクロアルキル、アリール、アリール低級アルキ
    ル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキル
    である)のアリールカルボニルアミノアルキル−ジヒド
    ロ−オキソ−ピリジンおよびその幾何学的異性体または
    光学的対掌体。
  2. 【請求項2】 アリールが芳香族およびヘテロ芳香族系
    であり、 nが0、2および3であり、 Zが水素、(CO)OR(2)、(CO)NR(2)2であり、
    そしてR(2)が独立して水素、低級アルキルおよびアリ
    ール低級アルキルである請求項1記載の化合物1。
  3. 【請求項3】 アリールがピリジニル系であり、 nが0、2および3であり、 Zが水素、(CO)OR(2)、(CO)NR(2)2であり、 R(2)が独立して水素、低級アルキルおよびアリール低
    級アルキルである請求項2記載の化合物1。
  4. 【請求項4】 アリールがピラジニル系であり、 nが2であり、 Zが(CO)OR(2)であり、そしてR(2)が低級アルキ
    ルである請求項2記載の化合物1。
  5. 【請求項5】 アリールがキノリニル系であり、 nが2であり、 Zが(CO)OR(2)であり、そしてR(2)が低級アルキ
    ルである請求項2記載の化合物1。
  6. 【請求項6】 アリールがフェニル系であり、 nが2であり、 Zが(CO)OR(2)であり、そしてR(2)が低級アルキ
    ルである請求項2記載の化合物1。
  7. 【請求項7】 化合物が、1,6−ジヒドロ−1−〔2
    −(2−ピリジニルカルボニルアミノ)エチル〕−6−
    オキソ−3−ピリジンカルボン酸メチルエステル、1,
    6−ジヒドロ−6−オキソ−1−〔2−(2−ピラジニ
    ルカルボニルアミノ)エチル〕−3−ピリジンカルボン
    酸メチルエステル、1,6−ジヒドロ−6−オキソ−1
    −〔2−(3−キノリニルカルボニルアミノ)エチル〕
    −3−ピリジンカルボン酸メチルエステル、1−〔2−
    ベンゾイルアミノエチル〕−1,6−ジヒドロ−6−オ
    キソ−3−ピリジンカルボン酸メチルエステルからなる
    群から選択されたものである請求項1記載の化合物1。
  8. 【請求項8】 (a) 式IV(アリール、W、n、Rおよ
    びR(1)は請求項1において定義した通りである)の化
    合物を2−オキソ−2H−ピラン−5−カルボン酸メチ
    ルエステル(V) 【化2】 と反応させてZが3−CO2−CH3である化合物1を
    得、 (b) 式VI(式中、n、RおよびR(1)は請求項1にお
    いて定義した通りでありそしてZは3−CO2−CH3
    ある)の化合物をアリールカルボン酸クロライド(VI
    I)またはアリールカルボン酸(VIII) 【化3】 と反応させ、 (c) 式IX(式中、nは1〜5である)の化合物をヒド
    ロキシピリジンX(式中Zは請求項1において定義した
    通りである)と反応させてXIを得、次に脱保護によりVI
    を得、この化合物を最終工程においてVIIおよびVIIIと
    反応させる 【化4】 ことからなる請求項1記載の化合物1の製法。
  9. 【請求項9】 高血圧、狭心症、心機能不全、末梢血流
    の障害、腸運動性の障害、早期分娩、気道の閉鎖症、尿
    路または胆道の障害または痙れん状態の治療用の医薬を
    製造するための請求項1記載の化合物1の使用。
  10. 【請求項10】 高血圧、狭心症、心機能不全、末梢血
    流の障害、腸運動性の障害、早期分娩、気道の閉鎖症、
    尿路または胆道の障害または痙れん状態を治療するため
    の請求項1記載の化合物1の有効含量を有する医薬組成
    物。
JP5029515A 1992-02-20 1993-02-19 新規なアリールカルボニルアミノアルキル−ジヒドロ−オキソ−ピリジン、その製法およびその使用 Pending JPH069560A (ja)

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