DE2637477A1 - Dihydro-oxo-nicotinsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Dihydro-oxo-nicotinsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2637477A1
DE2637477A1 DE19762637477 DE2637477A DE2637477A1 DE 2637477 A1 DE2637477 A1 DE 2637477A1 DE 19762637477 DE19762637477 DE 19762637477 DE 2637477 A DE2637477 A DE 2637477A DE 2637477 A1 DE2637477 A1 DE 2637477A1
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dihydro
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Volker Dipl Chem Dr Hitzel
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Description

Aktenzeichen: HOE 76/F 197
Datum: 19. August 1976 Dr.D/K
DIHYDRO-OXO-NICOTINSÄUREN UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Dihydro-oxo-nicotinsäuren der allgemeinen Formel I
. R
R3
0 COOH
welche als freie Verbindungen oder in Form ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Ester wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
In der allgemeinen Formel bedeuten
R Alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkylcycloalkyl, Alkylcycloalkenyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Alkylcycloalkylalkyl oder Alkylcycloalkenylalkyl mit jeweils 5 bis 9 Kohlenstoffatomen ,
Alkoxyalkyl mit 3-6 C-Atomen, wobei der Alkylteil mindestens 2 C-Atomen enthält,
Methoxycyclohexyl, Chlorcyclohexyl,
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Eicycloheptyl, Bicycloheptenyl, Bicycloheptylmetnyl, Bicycloheptenylmehtlyl, Notricyclyl,
einen Rest der Formel
4 worin Y einen Alkylenrest mit 1-3 C-Atomen, R Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffato .men, Halogen, Trifluormethyl oder zusammen mit R oder R die Methylendioxygruppe, R , R Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen darstellt,
einen Rest der Formel
worin Y einen Alkylenrest mit 1-3 C-Atomen, R Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen, Halogen, Trifluormethyl - · _ - _ _, und
R Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen oder Halogen darstellt, oder
einen Naphthylmethylrest,
3
R , R , R je Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
12 3
oder Halogen, wobei R , R und R gleich oder verschieden sein können.
Gegenstand der Erfindung sind daher neben den Dihydro-oxonicotinsäuren der Formel I, deren physiologisch unbedenklichen Salzen und Estern auch Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten oder aus ihnen bestehen sowie deren Verwendung als bzw. in Arzneimittel(n).
Bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, worin R einen substituierten Benzylrest oder Phenyläthylrest darstellt.
3
R , R und R bedeuten vorzugsweise Wasserstoff und auch Methyl.
Das Verfahren zur Herstellung der Pyridoncarbonsäuren der allg. Formel I, ist dadurch gekennzeichnet, daß man
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a) ein Amin der allgemeinen Formel II
RNH2 II
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Malonsäurederivat der allg. Formel III, oder dessen Ringschlußprodukt der allg. Formel IV
Allcylo 3 , III Q <fr- A-» IV
Alky1OC"
# 0
O COOAllcyl
12 3
worin R , R und R jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten umsetzt, gegebenenfalls den entstandenen Aminoallylidenmalonester cyclisiert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls halogeniert,
b) ein Amin der obigen allgemeinen Formel II RNH2 mit einem Malonsäurederivat der allg. Formel V
AlkylOC-^ V
JJ COOAllcyl
worin R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen be deutet zu einem Malonhalbamid der Formel VI
VI COOAllcyl
kondensiert, dieses mit Dimethylformamidacetal umsetzt und die erhaltene "Verbindung gegebenenfalls halogeniert
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c) eine Pyridoncarbonsäure der allgemeinen Formel VII
VII
oder deren Salze oder Ester mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RX, worin X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, oder einen Sulfonyloxyrest darstellt, umsetzt, oder
d) in einem Pyridon-carbonsäurederivat der allg. Formel VIII
-Ny_fR3
0 Z
12 3
worin R, R , R und R die obenangegebene Bedeutung haben und Z eine Nitrilgruppe oder einen Carbamoylrest darstellt, den Rest Z in eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe überführt
und nach Verfahren a) bis d) gegebenenfalls erhaltene Säuren verestert oder in Salze überführt bzw. erhaltene Ester verseift.
Die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach Methode a verwendeten Alkoxyallyliden-malonester werden durch Kondensation von Malonester mit Malonaldehydacetal erhalten und nach bekannter Methode mit den Aminen R-NH- in die Zwischenstufe
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COOAlkyl
R-NH-CH=CH-CH=C
•ν.
COOAlkyl
überführt und diese vorzugsweise mit Basen in die Pyridoncarbonsäuren umgewandelt.
Anstelle der verwendeten Alkoxyallyliden-malonester können auch die entsprechend substituierten Pyronsäurederivate IV die ebenfalls aus den Alkoxyallylidenmalonestern nach bekannter Methode erhalten werden, durch Erhitzen mit den Aminen RNH2 in die erfindungsgemäßen Verbindungen umgewandelt werden.
Die Alkylreste, die die Verbindungen der Formeln III, IV und V tragen können beliebig variiert werden, da sie bei der Reaktion abgespalten werden können.
Bei der Darstellung nach Methode b wird der substituierte Malonester durch Erhitzen mit dem Amin RNHp zum Malonesterhalbamid umgesetzt. Das Halbamid wird durch Reaktion mit Dimethylformamidacetal, vorzugsweise in Gegenwart von Basen, zum Pyridoncarbonsäurederivat cyclisiert.
Nach Verfahren c wird die am Stickstoff unsubstituierte Pyridoncarbonsäure in Form eines Salzes oder einer an der Carboxylgruppe geschützten Verbindung eingesetzt und in Gegenwart von säurebindenden Mitteln mit dem Halogenid RX oder Sulfonsäureester des Alkohols ROH zur Reaktion gebracht.
Zur Synthese nach Verfahren d der erfindungsgemäßen Verbindungen wird das Nitril oder das Amid sauer oder alkalisch verseift.
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- j* - λα
Die Verseifung kann auch über die Zwischenstufe des Iminoäthers erfolgen.
Die eingesetzten Nitrile werden erhalten durch Kondensation von N-R-substituierten Cyanacetamiden mit 1,3-Diketonen. Ein anderer Weg zur Herstellung der Nitrile besteht in der Alkylierung von am Stickstoff unsubstituierten 1,2-Dihydro-2-oxo-nicotinsäurenitrilen.
Nach Verfahren a und b werden Verbindungen erhalten, die im Pyridonring kein Halogen enthalten. Durch Umsetzung mit Halogen oder Halogenierungsmitteln wie SO2C1„ kann das Halogen (Chlor) eingeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in physiologisch unbedenklichen Salze überführt werden. Solche Salze sind Alkali-, Erdalkalisalze oder Salze mit geeigneten Aminen.
Die Herstellung dieser Salze erfolgt in an sich bekannter Weise, zum Beispiel durch Umsetzung mit den freien Basen oder Carbonaten.
Die Pyridoncarbonsäuren können auch nach bekannten Verfahren in Ester überführt werden. Zur Veresterung geeignet sind prinzipiell alle Alkohole, vorzugsweise werden aber niedrige Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol aber auch Glykol, Ethanolamin bzw. Glykoläther verwendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle therapeutische Eigenschaften und zeichnen sich durch eine lipidsenkende Wirkung aus.
Die lipidsenkende Wirkung kann in verschiedenen Versuchsmodellen festgestellt werden. Im Standardtest erhalten
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männliche Ratten mit normalen Serumlipidgehalt 8 Tage lang das Präparat in einer Dosierung von 100 mg/kg oral mit der Schlundsonde.
Vor und nach der Behandlung wird Blut abgenommen und im Serum die Konzentration von Cholesterin nach der Methode von Lauber und Richterich und die Triglyceride nach der Methode von Eggstein und Kreutz bestimmt. Die erhaltenen Werte werden mit den Ausgangskonzentrationen und außerdem einer Kontrollgruppe verglichen.
Einige der Verbindungen weisen außerdem eine blutzuckersenkende Wirkung auf.
Die blutzuckersenkende Wirkung·· der erfindungsgemäßen Verbindungen kann festgestellt werden,indem man die Verbindungen in Dosen von 100 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verabreicht und den Blutzucker über eine längere Zeitdauer nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit dem Autoanalyzer bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit lipidsenkender Wirkung zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen und/oder Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze oder Ester bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zur Salzbildung dienen, appliziert werden.
Die neuen Verbindungen können entweder allein oder mit pharmakologisch annehmbaren Trägern vermischt, angewandt werden. Dabei wird eine orale Anwendungsform bevorzugt.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die
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üblichen Träger und Hilfsstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Verbindungen als Wirkstoff enthält, z.B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze, ist zweckmäßig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Wirkstoffes und dem gewünschten Effekt angepaßt ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,1 bis 2 g, vorzugsweise 0,5 bis 1 g, jedoch können auch darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Die erfindungsgemäßen Dihydro-oxo-nicotinsäuren können sowohl allein als auch in Kombination mit anderen Mitteln eingesetzt werden. Als geeigente Substanzen für eine solche Kombination seien genannt: Kreislaufmittel im weitesten Sinne, besonders aber Coronardilatatoren wie Chromonar oder Prenylamin und blutdrucksenkende Stoffe wie Reserpin, ct-Methyl-Dopa oder Clonidine, andere Lipidsenker oder Geriatrika, Psychopharmaka wie z.B. Chlordiazepoxid, Diazepam oder Meprobamat sowie Vitamine. Für die Behandlung des Diabetes mellitus kommen nicht nur blutzuckersenkende Sulfonylharnstoffe als weitere Wirkstoffe in Betracht, sondern auch Verbindungen von unterschiedlichen chemischen Aufbau, wie beispielsweise Biguanide, insbesondere das Phenyläthyl-biguanid oder das Dimethyl-biguanid.
Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen VerfahrensVarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Sie sollen jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen.
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Beispiel 1 :
1 -(4-Chlorbenzyl) -1 , 2-dihydro-2-oxo-nicotinsäure
18 »1 S 3-Äthoxy-allyliden-malonsäurediäthylester werden in 3° ml abs. Äthanol gelöst und bei Raumtemperatur mit 10,6 g 4-Chlorbenzylamin versetzt. Die Temperatur steigt etwas an, dann beginnt nach etwa einer Stunde eine Kristallabscheidung. Man saugt nach Stehen über Nacht ab und trocknet . Der erhaltene 3-(^-Chlor-benzylamino)-allyliden-malonsäurediäthylester (Schmp. 117 - 119 ) wird in eine Lösung von Natriumäthylat , hergestellt aus 250 ml abs. Äthanol und 8 g Natrium, eingetragen. Es entsteht eine klare Lösung und kurze Zeit später scheidet sich das Reaktionsprodukt ab. Nach mehrstündigem Stehen wird abgesaugt, die Substanz in Wasser gelöst, die Lösung filtriert und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Nach Absaugen, Umfallen aus verdünntem Ammoniak und Umkristallisieren aus Methanol-DMF erhält man die 1-(4-Chlorbenzyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinsäure vom Schmp. 191 - 193 ·
In analoger Weise erhält man die
1-(4-Methyl-benzyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinsäure
vom Schmp. 163 - 105° (aus Methanol-DMP)
1-(3»4-Dich.lor-benzyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nic οtinsäure vom Schmp. 219 - 220° (aus Äthanol-DMF)
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- 10 -
- Vd -
Beispiel 2:
2637Α77
1 -(4-Methoxy-benzyl)-1 ,2-diliydro-2-oxo-nicotinsäure
18»1 S 3-Äthoxyallyliden-malonsäurediäthylester werden in 30 ml abs. Äthanol gelöst und mit 9,1 g 4-Methoxy-benzylamin versetzt. Die Temperatur steigt auf etwa kO an, dann beginnt eine Kristallausscheidung.
Man läßt einige Stunden stehen, saugt ab und trocknet. Das 3- (4-Methoxy-benzylamino)-allyliden-inalonat (Schmp. 122 123 ) "wird in eine Natriumäthylatlösung.hergestellt aus 8 g Natrium und 150 ml Äthanol, eingetragen. Nach mehrstündigem Stehen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, filtriert, das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert, das ausgefällte Produkt abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Die erhaltene 1 -(4-Methoxy-benzyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinsäure schmilzt bei i4i - 1^2 .
In analoger ¥eise erhält man den
1-(2-Chlor-benzyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinsäure vom Schmp. 165 - 167 aus verd. Isopropanol
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- 11 -
Beispiel 3s
1 - (1 -Phenyl-äthyl) -1 ,2~dihydro-2-oxo-nic©tiiasäure
18 j 1 S 3-Äthoxy-allyliden-inal'DJnsliure-diM.tiliylestex· werden im 30 ml abs. Äthanol mit 9 g a-Phenyläthylamin versetzt. liacih kurzem Temperaturanstieg- und mehrstündigem Stehen wird clie Lösung mit der Lösung von 7 S Natrium in 250 ml abs. Äthanol versetzt und wiederum einige Stunden stehengelassen. Anschließend zieht man unter vermindertem Druck das Lösungsmittel ab, versetzt den Rückstand mit !fässer, filtriert, säuert mit verdünnter Salzsäure an und saugt das ausgefällte Produkt ab. Nach Umfallen aus verd. Ammoniak und Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die erhaltene 1-{1-Phenyl—äthyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinsäure bei 126 — 128 .
Xn analoger "Weise erhält man .die
1 — (2-Methoxy—benzyl)—1,2-dihydro-2-oxo-nicotinsäure vom Schmp. 127 - 129 (aus verd. Äthanol)
1-Butyl-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinsäure vom Schmp. 1Ο2 - 103 C (aus Äthanol)
1-Hexyl—1,2-dihydro-2-oxo-nicotinsäure vom Schmp. 86 - 88 C (aus Äthanol)
1 -(2-{3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthyl)-1 , asäure vom Schmp. 165 - 166 C (aus Äthanol)
1-(Cyclohexylmethyl)-I,2-dihydro-2-oxo-nicotinsäure vom Schmp. 189°C (aus Äthanol)
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- 12 -
-well·
1-Cyclohexyl-i,2-dihydro-2-oxo-nicotinsäure 9 R ^ 7 A 7 vom Schmp. 182°C (aus Äthanol)
1-tert.-Butyl-1,2-dihydro-2-oxo-nic otinsäure vom Schmp. 129°C (aus Äthanol)
1-(2-(4-Chlor-phenyl}-äthyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinsäure vom Schmp. 164 C (aus Äthanol)
1-Propyl-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinsäure vom Schmp. 119 C (aus Äthanol)
1-(^-Methyl-cyclohexylJ-i,2-d±hydro-2-oxo-nicotinsäure vom Schmp. 163 C (aus Äthanol)
1-Isopropyl-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinsäure vom Schmp. 117 C (aus Äthanol)
1-Octyl-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinsäure vom Schmp. 75 - 77°C (aus Äthanol)
1-(2-(4-Methyl-phenyl^-äthyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nic otinsäure vom Schmp. 190 C (aus Äthanol)
1 -Allyl-1 ,2-dihydx"o-2-oxo-nicotinsätire vom Schtnp. 120C (aus Äthanol)
1 -Norfoornylmethyl-1 , 2-dihydro-2-oxo-riicotinsäure vom Schmp. 96 C (aus Äthanol)
1_(2-(3,4-Dichlor-phenyl/>-äthyl)-1 , 2-dihydro-2-oxo-nic ο fcinsäure vom Schmp. 220 C (aus Äthanol)
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- 13 -
1-(3-Phenyl-propyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinsäure . _ _ vom Schmp. 1070C (aus Äthanol) £00 / H /
1-(2,4-Dimethoxy-benzyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinsäure vom Schmp. 1370C (aus Äthanol)
1-(2-Methoxy-äthyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinsäure vom Schmp. 920C (aus Äthanol)
1-(3,4,5-Trimethoxy-benzyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinsäure vom Schmp. 2000C (aus Äthanol/Dimethylformamid)
1-(2-<2-Brom-4,5-dimethoxy-pehnyl" -äthyl)-1,2-dihydro-2-oxonicotinsäure
vom Schmp. 187 - 1880C (aus Äthanol)
1-(4-Fluor-benzyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinsäure vom Schmp. 213 - 2140C (aus Äthanol/Dimethylformamid)
1-(3,5-Dimethyl-benzyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinsäure vom Schmp. > 3500C (aus Äthanol/Dimethylformamid).
1-(4-tert.Butyl-benzyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinsäure vom Schmp. 146 - 148°C (aus Äthanol)
1-(3,4-Methylendioxy-benzyl)-1 ,2-dihydro-2-oxo-nicotinsäure vom Schmp. 173°C (aus Äthanol/Dimethylformamid)
1-(2-Naphthyl-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinsäure vom Schmp. 192 - 1930C (aus Äthanol/Dimethylformamid)
1-(4-Trifluormethyl-benzyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinsäure vom Schmp. 1920C (aus Äthanol)
1-(2-Thienyl-methyl)-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinsäure vom Schmp. 125 - 1260C (aus Äthanol)
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Beispiel 4:
1 -(4-Chlor-benzyl) —1 ,2-dihydro-2-oxo-nico"i;insäiire—ätlaylestei*
10 g 1-(4-Chlor-benzyl)-1 ,2-dihydro-2~oxo-nicotinsäiiire werden in 150 ml Äthanol mit 2 ml konz. Schwefelsäure 6 Stunden am Rückflußkühler gekocht,
Die zunächst nicht gelöste Substanz geht dabei langsam im Lösung. Man engt unter vermindertem Druck ein, -versetzt den Rückstand mit Natriumbikarbonatlösung, saugt ab und kristallisiert aus verd. Äthanol um. Der erhaltene 1 -(4-Chlor—Ibemzyl}-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinsäure-äthylester schmilzt bei 83 - 85°.
3ο
Beispiel 5:
l-(4-Chlor-benzyl)-l, 2-dihydro-4, 6-dixnethyl-2-oxo-nicotinsäure
a) l-(4-Chlor-benzyl)-l, 2-dihydro-4, 6-dimethyl-2-oxo-nicotinsäurenitril
28 g Cyanessigsäure-4-chlorbenzylaraid (hergestellt durch Umsetzung von Cyanessigsaureathylester mit 4-Chlor-benzylamin; Schmp. 127 - 128° (aus Äthanol)^ 13,5 g Pentan-2,4-dion und 7 ml Piperidin werden in 300 ml Äthanol 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen saugt man ab und erhält das l-(4-Chlor-benzyl)-l,2-dihydro-4,6-dimethyl-2-oxo-nicotinsäurenitril vom Schmp. 171 - 172° C.
b) l-(4-Chlor-benzyl)-l,2-dihydro-4,6-dimethyl-2-oxo-nicotinsäure
5 g l-(4-Chlor-benzyl)-l,2-dihydro-4,6-dimethyl-2-oxonicotinsäurenitril werden unter Rühren in einer Lösung von 100 ml cone. Schwefelsäure in 50 ml Wasser 6 Stunden auf 100 C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Eis, löst den abgeschiedenen Feststoff in verd. Ammoniak-Lösung, filtriert und säuert die Lösung mit verd. Salzsäure an. Die so erhaltene l-(4-Chlor-benzyl)-l,2-dihydro-4,6-dimethyl-2-oxo-nicotinsäure wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 168 - 169°C.
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In analoger V7eise erhält man ? 6 3 7 A 7
aus Cyanessigsäure-2-phenyläthylamid (Schmp. 93 - 95° C) und Pentan-2,4-dion das l-(2-Phenyläthyl)-l-, 2-dihydro-4,'6-dimethyl-2-oxo-nicotinsäurenitril vom Schmp. 183 G (aus Äthanol) und durch Verseifung die 1-(2-Phenyläthyl) -1, 2-dihydro-4, 6-d: (aus Äthanol)
dihydro-4,6-dimethyl-2-oxo-nicotinsäure vom Schmp. 144 - 145 C
aus Cyanessigsäure-butylamid (Schmp. 68 C) und Pentan-2,4-dion das 1-Butyl-l,2-dihydro-4,6-dimethyl-2-oxo-nicotinsäurenitril vom Schmp. 97° C (aus Äthanol) und durch Verseifung die 1-Butyl-l,2-dihydro-4,6-dimethyl-2-oxo-nicotinsäure vom Schmp. 90 - 91° C (aus Äthanol)
aus Cyanessigsäure-4-methylbenzylamid (Schmp. 128 - 129° C) und Pentan-2,4-dion das 1-(4-Methyl-benzyl)-l,2-dihydro-4,6-dimethyl-2-oxo-nicotinsäurenitril vom Schmp. 160° C (aus Äthanol) und durch Verseifung die 1-(4-Methy1-benzyl)-1,2-dihydro-4,6-d: (aus Äthanol)
dihydro-4,6-dimethyl-2-oxo-nicotinsäure vom Schmp. 185-187 C
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Beispiel 6:
5-Brom-1-butyl-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinsäure
10 g 1-Butyl-1,2-dihydro-2-oxo-nicotinsäure werden in 100 ml Eisessig gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 3 ml Brom versetzt. Nach, mehrstündigem Stehen vird 1 Stunde auf hO C erwärmt. Man verdünnt die Suspension mit !fässer, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert aus Äthanol um. Die 5-Brom-1 -butyl-1 ,2-dihydro-2-oxo-nicotinsäure schmilzt bei 151°C.
In analoger Weise erhält man die
5-Brom-1-butyl-1,2-dihydro-4,6-dimethyl-2-oxo-nicotinsäure vom Schmp. 93 C (aus verd. Äthanol).
809808/iQ180
Beispiel 1Ji
1 -Hexyl-1 ,2-dihydro-2-oxo-nicotinsäure
6,9 g 1,2-Dihydro-2-oxo-nicotinsäure werden in 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Dimethylformamid portionsweise mit 3,6 g Natriumhydrid versetzt. Nach kurzer Nachrührzeit tropft man 16,5 g n-Hexylbromid zu und rührt 3 Stunden unter Rückfluß nach.
Nach dem Einengen im Vakuum setzt man 50 ml 2 η Natronlauge und 50 ml Äthanol zu und verseift den gebildeten Ester durch 3-stündiges Rückflußkochen. Nach Entfernen des Alkohols wird die wäßrige Phase angesäuert und das ausgefällte Produkt aus Toluol/Diisopropyläther umkristallisiert. Die 1-Hexyl-1,2-
dihydro-2-oxo-nicotinsäure schmilzt bei 85 - 87 C.
In analoger Veise erhält man
aus 1|2-Dihydro-2-oxo-nicotinsäure die 1 -Butyl-1 , 2-dihydro-2-oxo-n:i cotinsäure vom Schmp. 102 - 103°C (Äthanol)
aus 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-nicotinsäure die 1 -Bxityl-1 , 2-dihydro-6-p]ethyl-nicotinsäure vom Schmp. 81 - 82°C (Essigester).
809808/0380
- 19 -
1-Butyl-l,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-nicotinsäure
4,75 g 1-Butyl-l,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-nicotinsäurenitril (hergestellt durch Umsetzung von 1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxonicotinsäurenitril mit n-Buty±bromid in DMF/THF unter Zusatz von Kaliumcarbonat; Fp. 51 - 52°C) werden in einer Mischung von 50 ml 2n Natronlauge und 5Ü ml Atnanoi 4 btuaaen aat.fc.i-Rühren am Rückfluß gehalten. Nach dem Abdestillieren des Alkohols verdünnt man mit Wasser und säuert mit verd. Salzsäure an. Die so ausgefällte 1-Butyl-l,2-dihydro-6-methyl-2-oxo-nicotinsäure wird abgesaugt und nach dem Trocknen aus Essigester umkristallisiert. Sie schmilzt bei 96 - 98 C.
809808/0380

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    R Alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,-
    Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkylcycloalkyl, Alkylcycloalkenyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Alkylcycloalkylalkyl oder Alkylcycloalkenylalkyl mit jeweils 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit 3-6 C-Atomen, wobei der Alkylteil mindestens 2 C-Atomen enthält Methoxycyclohexyl, Chlorcyclohexyl, Bicycloheptyl, Bicycloheptenyl, Bicycloheptylmethyl, Bicycloheptenylmethyl,
    Nortricyclyl
    einen· Rest der Formel
    worin Y einen AJkylenrest. mit 1-3 C-Atomen, R Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Tri fluorine thy 1 oder zusammen mit R oder R die Methy1endioxygruppe R , R Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohelnstoffatomen oder Halogen darstellt
    80 9808/0380
    _ HOE 76/F
    -JM-
    einen Rest der Formel
    RÖ
    -y S'
    worin Y einen Alkylenrest mit 1-3 C-Atomen,
    R Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen, Halogen, Trifluormethyl
    und
    R8 Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen oder Halogen darstellt oder einen Naphthylmethylrest,
    809808/0380
    HOE
    R1, R2, R3 je Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-
    12 3
    atomen oder Halogen, wobei R , R und R gleich oder verschieden sein können,
    und deren physiologisch unbedenkliche Salze und Ester.
    2} Verfahren zur Herstellung von Dihydro-oxo—nicotinsäuren entsprechend Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) ein Amin der allgemeinen Formel II
    RNH2 II
    worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Malonsaurederxvat der allg. Formel III, oder dessen Ringschlußprodukt der allg. Formel IV
    R1
    AlkylO Λ III
    ft^RJ
    AlkylOC (
    # 0 COOAlkyl
    0 COOAlkyl
    12 3
    worin R , R und R jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, umsetzt, gegebenenfalls den entstandenen Aminoallylidenmalonester cyclisiert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls halogeniert
    b) ein Amin der obigen allgemeinen Formel II RNH2 mit einem Malonsaurederxvat der allgemeinen Formel V
    ^ 1
    Alkyl OC-T V
    JJ COOAlkyl
    worin R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen
    809808/0380
    ^ ' HOTl 76/F 197
    - 23 -
    9 R Ί 7 /ι 7 7
    zu einem Malonhalbamid der Formel VI
    EIIN jf
    J>-Q vi
    Q^ ^ COOAlkyl
    kondensiert, dieses mit Dimethylformamidacetal umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls halogeniert
    c) eine Pyridoncarbonsäure der allg. Formel VII
    HN Jr
    Or COOH
    oder deren Salze oder Ester mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RX, worin X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, oder einen Sulfonyloxyrest darstellt, umsetzt, oder
    d) in einem Pyridon-carbonsäurederivat der allg. Formel VIII
    ,1
    VIII
    12 3
    worin R, R , R und R die obenangegebene Bedeutung haben und Z eine Nitrilgruppe oder einen Carbamoylrest darstellt, den Rest Z in eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe überführt
    und nach Verfahren a) bis d) gegebenenfalls erhaltene Säuren verestert oder in Salze überführt bzw. erhaltene Ester verseift.
    809808/0380
    ■* HOE 76/F 19?
    3) Arzneimittel bestehend aus einer bzw. enthaltend eine Dihydro-oxo-nicotinsäure entsprechend Anspruch 1 oder einem bzw. eines ihrer Salze oder einem bzw. einen ihrer Ester.
    4) Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels entsprechend Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Dihydrooxo-nicotinsäure der im Anspruch 1 angegebenen Formel I, eines ihrer Salze oder einen ihrer Ester in eine Darreichungsform bringt.
    5) Verwendung von Dihydro-oxo-nicotinsäure gemäß Anspruch
    1, deren Salzen oder Estern als bzw. in Arzneimittel(n).
    809808/0380
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