DE1956859A1 - Chemische Verfahren und Produkte - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue l-(3-Aminopyrazinoyl)-3-subst.-3-thioisosemicarbazide, die nützliche saluretieche und diuretische Eigenschaften besitzen, sowie neue Verfahren zu ihrer Herstellung. Die erfindungsgemäöen Produkte sind des.« halb brauchbar bei der Behandlung von Ödemen und anderen Anoma-Iitäten, die sich aus der Zurückhaltung von übermäßigen Mengen an Natrium und Flüssigkeit durch den Organismus von Lebewesen ergeben.

Die erfindungsgemäßen l-(3-Aminopyrazinoyl)-3-eubet.-3-thioisosemioarbazide, die auch die pharmakologieoh verträglichen

-X-

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Salze einschließen, haben die allgemein· formel I

'—1^ >—NH

SR OQHHH-C-HHH¹ (I)

worin X Wasserstoff oder eine iminogruppe der formel HH⁵H , wo-

• bei NR⁵R eine unsubstituierte oder eine substituierte iminogruppe bedeutet, worin

R die Bedeutung

(1) Wasserstoff oder

(2) Alkyl, vorzugsweise geradkettiges oder verzweigtes und gesättigtes oder ungesättigtes Niedrigallcyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Allyl, Propenyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heiyl und dergleichen, und

P H die Bedeutung

(1) Wasserstoff,

(2) Alkenyl, vorzugsweise Hiedrlgalkenyl mit 3 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Allyl, Propenyl oder dergleichen,

(3) Alkinyl, vorzugsweise Niedrigalkinyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen _t beispielsweise Propargyl und dergleichen, . .

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(4) Niedrigcycloalkyl mit 3 bis etwa 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen,

(5) einkerniges Aryl, insbesondere Phenyl, entweder unsubstituiert oder substituiert, beispielsweise mit Halogen, wie Chlor, Brom oder Fluor, Niedrigalkyl mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Ithyl und Propyl, oder Niedrigalkoxy, beispielsweise Methoxy, Xthoxy, Propoxy und dergleichen,

(6) Niedrigalkoxy, vorzugsweise Niedrigalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methoxy, A'thoxy, Isopropoxy und dergleichen,

(7) substituiertes Amino, ausgewählt unter Pyridylamino und Pentamethylenamino, oder

(Θ) Alkyl, vorzugsweise geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobütyl, sek.-Butyl-, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Eexyl und dergleichen, entweder unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt unter

(a) Niedrigalkoxy mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methoxy, Ä'thoxy, Propoxy und dergleichen,

(b) Niedrigcycloalkyl mit 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Cyclopropyl» Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen,

- 3 -0 0.9 823/1938

(ο) heterocyclischen Gruppen mit 5 oder 6 Kernglie- ' dem, die ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt unter Sauerstoff und Stickstoff, enthalten, insbesondere Furyl und Pyridyl,

(d) einkernigem Aryl, insbesondere Phenyl, entweder unsubstituiert oder substituiert mit beispielsweise Halogen, wie Chlor, Brom oder Fluor, Niedrigalkyl mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl oder Propyl, oder Niedrigalkoxy mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ith- ,-oxy, Propoxy und dergleichen und

7 8

(e) der Gruppe -NR B , haben, worin

7
H' die Bedeutung

(1) Alkyl, vorzugsweise Niedrigalkyl mit 1 bis

■ ' etwa 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Me

thyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl und dergleichen, öder

(2) Niedrigalkylcarbonyl mit 2 bis etwa 3 Kohlenstoffen, beispielsweise Acetyl, Propionyl und dergleichen, hat und

R Alkyl, vorzugsweise Niedrigalkyl mit 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl und dergleichen, bedeutet, wobei

H⁷ und R⁸, wenn sie Niedrigalkyl bedeuten, miteinander entweder direkt oder durch ein Heteroatom, wie

- 4 -009823/1938

t Stickstoff oder Sauerstoff, unter Bildung eines heterocyclischen Ringes mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, wie beispielsweise Piperidino, Pyrrolidinyl, Morpholine, Piperazinyl, V-Niedrigalkylpiperasinyl und dergleichen, verbunden sein können,

5 6

wobei R und R , wenn sie Niedrigalkyl bedeuten, miteinander entweder direkt oder durch ein Heteroatom, wie Stickstoff oder Sauerstoff, unter Bildung eines heterocyclischen Ringes mit dem Stickstoffatom, an daa sie gebunden sind, verbunden sein¹ können, unter Bildung von beispielsweise Piperidino-, Pyrrolidinyl-,'Morpholino-, Piperazinyl-, N-Nledrigalkylpiperazinyl- und dergleichen,

Y Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod, Phenyl oder Niedrigalkyl,

R Niedrigalkyl oder Phenylniedrigalkyl, Niedrigalkylphenylniedrigalkyl, Halogenphenylniedrigalkyl, insbesondere Chlor- oder Bromphenylniedrigalkyl, und

R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Phenyl, Halogen-(Chlor- oder Brom)-phenyl oder Mono- oder Siphenylniedrigalkyl (C_1-,) bedeuten.

Bei den vorstehenden Bedeutungen haben, wenn nichts anderes angegeben ist, die Niedrigalkylreste vorteilhafterweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome und sind entweder geradkettig oder verzweigt, die Niedrigalkenylreste haben 3 bis 5 Kohlenstoffatome und die Cyoloalkylreste haben 3 bis 6 Kernkohlenstoffe und sind ausgewählt unter Cyolopropyl, Cyolobutyl, Cyolopentyl und Cyclohexyl.

- 5 - ^v

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12 110 4

Die erfindungsgemäflen Verbindungen werden entweder durch Alkylierung des gewünschten l-(3-Aminopyrazinoyl)-thlosemioarbazids oder durch Umsetzung eines 3-subet.-3-Ihioieosemioarbazida mit einem sehr reaktionsfähigen 3-(3-Aminopyrazinoyloxy)-aorylamid hergestellt, das seinerseits duroh Umsetzung awisehen einer Pyrazincarbonaäure und einen Ieoxasoliumsals hergestellt wird.

Sie Herstellung der Verbindungen duroh Alkylierung des l-(3-Aminopyrazinoyl)-thio semi carbazide kann duroh das folgend· Reaktionssohema veranschaulicht werden:

§ , + R-Halo-_> -0-HHR^A genid T

00HHH»0-

(II) (IH) (D

Sie obige Reaktion zwischen dem Thiosemicarbazid II und dem Alkylierungsmittel III findet bei Raumtemperatur leicht statt. Vorteilhafterweise wird die Verbindung II in einer wässerigen Base gelöst und das R-HaIogenid III wird in einem Alkanol zugegeben. Wenn die basische Substanz aus der Reaktionsmischung weggelassen wird, so wird das Produkt I als ein Hydrohalogenidsalz erhalten, das gewünschtenfalls durch herkömmliche Arbeitsweisen in die freie Base umgewandelt werden kann.

Das Thiosemicarbazid II wird durch Umsetzung eines 3-Aminopyra-J zincarbonsäurehydrazids mit einem Isothiooyanat ge&äB dem folgenden Reaktlonsschema hergestellt!

- 6 -009823/1931

S 00HHNH₂ Ϊ^Ν^¹- ΟΟΝΗΝΗ-Ο-

(IV) (V) (II)

Biese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und unter Erhitzen auf eine Temperatur von etwa Dampfbadtemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt. Die Reaktionsteilnehmer können in äquimolekularer Menge verwendet werden, wenngleich ein Überschuß an einem oder dem anderen verwendet werden kann, gewöhnlich ein Überschuß des Isothiocyanate V. Lösungsmittel» wie niedere Alkenole, Acetonitril, Essigsäure, verdünnte Chlorwasserstoffsäure oder Pyridin, können ale das Reaktionsmedium verwendet werden, wenngleich andere übliche Lösungsmittel ebenso gut verwendet werden können.*

Von den Pyrazinearbonsäurehydraziden IV sind viele bekannte Verbindungen, die nicht bekannten davon können durch bekannte Arbeitsweisen einschließlich der Umsetzung eines Pyrazincarboneäurealkylesters mit Hydrazin hergestellt werden.

Die Esterzwieohenprodukte werden im allgemeinen gemäß einer der nachfolgend beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt. Viele Ester Bind jedoch bereits bekannt, wovon manche durch andere als den nachfolgend veranschaulichten Arbeitsweisen hergestellt worden sind, welche Arbeitsweisen auch bei der Herstellung von anderen gewünschten Eeterausgangsmaterialien brauchbar sind.

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12 110

(VIII)

R-L Base

+ 'NH COOAIk R⁶

OOOAlk

(IX)

x'x

NH₂ COOH

AIkOH

OOOAlk

(D

(XI)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alternativ durch Umsetzung des 3-subst.-3-Thioisosemicarbazids mit 3-(3-Aminopyrazinoyloxy)-acrylamid gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

SR

X
Y-¹*

NH₂ ^H COO-C=C-CONHR^

NH₂ SR CONHN-C-NHR¹

H²E'

(VI)

(VII)

(D

worin X, Y, R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R Niedrigalkyl mit 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen oder unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, wobei der Substituent ein Niedrigalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen oder ein SuI-■fonat (-SO-") ist, R Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoff rest, der, wenn er mit R verbunden let, mit den Kohlenstoffatomen, an die R und R gebunden sind, eine o-Phenylengruppe bildet, und R Niedrigalkyl (C₁^₅) bedeuten. Sie obige

Umsetzung wird

>iWl

₅ m das Acrylamid VI mit dem

12 110

3-subst.-3-Thioisosemicarbazid VII gemischt wird, entweder in äquimolekularen Mengen oder gewünschtenfalls unter Verwendung des Thioisosemicarbazids im Überschuß. Als Reaktionsmedium wird ein niederes Alkanol, vorzugsweise Isopropanol oder tert« Butanol, verwendet, wenngleich auch andere lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dioxan, Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril und dergleichen, verwendet werden können. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, wenngleich sie durch Erhitzen bis auf etwa Rückflußtemperaturen erleichtert wird.

Das Acrylamid VI kann aus einer 3-Aminopyrazincarbonsäure.und einem Isoxazoliumsalz gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

(X) (XII) (VI)

In den vorstehenden Formeln haben X, Y und R die oben angegebenen Bedeutungen, während Z ein Salz-bildendes Anion darstellt und vorteilhafterweise das Perchlorat oder 2,4-Dinitrophenylsulfonat sein kann. Etwa äquivalente Mengen der Pyrazincarbonsäure X, eines Isoxazoliumsalzes XII und eines tertiären Amins werden in einem Lösungsmittel gelöst und gerührt, um das Acrylamid VI zu bilden.

Im allgemeinen werden die Pyrazinearbonsäure und das tertiäre Amin, beispielsweise ein Xri-(niedrigalkyl)-amin, wie Trimethylamin, Iriäthylamin, Tripropylamin oder dergleichen, in

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einem lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd und Dirnethylsulfon, Acetonitril oder Tetrahydrofuran, gelöst und für eine Zeitspanne von einigen Minuten bis zu mehreren Stunden gerührt. Das Isoxazoliumsalz wird dann zugegeben und die Mischung wird für etwa 1 bis etwa 4 Stunden, gewöhnlich für etwa 2 Stunden, bei Umgebungstemperatur gerührt, wenngleich leichtes Erwärmen bis auf etwa 50⁰C angewendet werden kann. Das Äcylamid VI ist gewöhnlich genügend stabil, um isoliert und gereinigt zu werden, und wird oft in einfacher Weise durch Verdünnen der Reaktionsmischung mit Wasser isoliert, wodurch das 3-(3-Aminopyrazinoyloxy)-aorylamid ausgefällt wird. Alternativ kann das Acrylamid VI durch Eindampfen der Reaktionsmischung erhalten werden. ' ·

Die Pyrazincarbonsäure-Zwischenprodukte X werden im allgemeinen durch Hydrolyse der entsprechenden Alkylester XI hergestellt. Die Hydrolyse wird gewöhnlich unter Verwendung einer Lösung einer wässerigen Base, wie beispielsweise Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, und eines Lösungsmittels, wie Isopropylalkohol, Äthanol und dergleichen, durchgeführt, wobei die Mischung 1 bis 10 Stunden lang am Rückfluß gehalten wird. Die Pyrazincarbonsäure wird dann durch Abkühlen und Ansäuern der Mischung mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen, isoliert.

Salze der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen I können gewünschtenfalls durch herkömmliche Arbeitsweisen hergestellt werden, beispielsweise durch Auflösen der Verbindung I in Alkohol und Zugabe der gewünschten Säure.

i Die erfindungsgemäßen Produkte können an Menschen oder !Eiere in Form von Pillen, Tabletten, Kapeeln, Elixieren, injizierbaren Präparaten und dergleichen verabreicht werden und sie können eine oder mehrere der erfindungegemäßen Verbindungen als den einzigen wesentlichen aktiven Beetandteil der pharma-

- 10 009823/1938

12 1X0

zeutisehen Formulierung enthalten oder das oder die erfindungsgemäßen neuen Produkte können In pharmazeutischen Formulierungen mit anderen diuretischen Mitteln oder auch mit anderen therapeutischen Mitteln kombiniert werden. Die erfindungsgemäßen Produkte werden vorteilhafterweise in einem Dosierungsbereich von etwa 5 bis etwa 750 mg pro Tag oder bei einer etwas höheren oder niedrigeren Dosierung nach der Verordnung des Arztes verabreicht, vorzugsweise in unterteilten Mengen 2- bis 4-mal täglich. Diese Formulierungen können gemäß den üblichen Arbeitsweisen'zur Herstellung von Doeierungseinheitsformen von Verbindungen für orale oder parenterale Verabreichung hergestellt werden.

Nachfolgend werden Arbeitsweisen zur Herstellung von Zwischenprodukten und deren Verwendung bei der Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen in folgender Reihenfolge im einzelnen veranschaulicht:

ThIο semicarbazidverfahren

(A) Herstellung der 3-Aaiiio-5-X~6-T-pyrazincarbonsäurealkyl·- ester.

(B) Herstellung der Hydraside aus den Pyrazincarbonsäureestern von (A).

(O) Herstellung der Pyracinoylthiosemlcarbazlde aus den Hydraziden von (B).

(D) Veranschaulichende Beispiele für die Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Pyrazinoylthioieosemicarbazide aus den PyrazinoylthioeeMicarbaziden.

Acrylⁿnii dverf ahren

(E) Herstellung von Pyraaincarbonsäuren aus den Estern von (A) oder aus anderen bekannten Estern.

» - 11 -

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12 110

(F) Herstellung der Pyrazinoylacrylamide aus den Pyrazincarbonsäuren von (E) und einem Xsoxazoliumsalz.

(G) Beispiele, die die Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Pyrazinoylthioisosemicarbazide aus den Pyrazinoylacrylamiden veranschaulichen.

A: Herstellung von J-Amino-S-X-ö-Y-pyrazincarbonsäurealkylestern

A-1: 3-Amino-5-dimethylaπdno-6-chlorpyrazincarbonsäuremethYlester

Eine Suspension von 178 g (0,8 Hol) 3-Amino-5,6-dichlorpyfazincarbonsäuremethylester in 1,1 Ltr. 2-Propanol wird gerührt, während 200 g (4,44 Mol) Dimethylamin in 2 Ltr. 2-Propanol zugegeben werden, und die Mischung wird dann 1 Stunde lang am Rückfluß gehalten. Das sich abscheidende Produkt wird durch Filtrieren entfernt und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 177,2 g (97 #)· Nach Umkristallisieren aus Methanol hat der ^-Amino-^-dimethylamino-e-chlorpyrazincarbonsäuremethylester einen F = 145,5 bis 146,5°0.

Analyse ^ci8^Hll^01N4°2

berechnet: gefunden :

41,	66	4,	81	24,	29
41,	73	4,	52	24,	24

A-2: Herstellung von 3-Amino-5-(2,2-pentamethylenhydrazino)· 6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester

Eine Mischung von 22,2 g (0,1 Mol) 3-Amino-5,6-dichlorpyrazincarbonsäuremethylester, 10,0 g (0,1 Mol) N-Aminopiperidin, 15 ml Triäthylamin und 100 ml Dimethylsulf oxyd wird auf dem Dampfbad unter Rühren 3 Stunden lang erwärmt. Die Lösung wird mit 350 zal Wasser verdünnt und der eich abscheidende Festetoff

00982 3/

46,	24	5	,65	24	,51
46,	39	5	,63	24	,73

η ^195δ859

wird gesammelt und getrocknet, wobei sich 25,6 g 3-Amino-5-(2,2-pentamethylenhydrazino)-ö-chlorpyrazincarbonsäuremethylester mit einem P = 195 bis 202⁰C ergeben. Umkristallisieren aus Acetonitril oder Butylchlorid ergibt ein Material mit -einem P = 207 bis 209°C.

Analyse G]jJh.6®^5^2 ^%

G H N

berechnet: gefunden :

A-3: Herstellung von 3-Amino-5-[2-(2-pyridyl)-hydrazino]-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester

Eine Mischung von 22,2 g (0,10 Mol) 3-Amino-5,6-dichlorpyrazincarbonsäuremethylester, 11,0 g (0,10 Mol) 2-Hydrazinopyridin, 22 ml Triäthylamin und 100 ml Dirnethylsulfoxyd wird 3 1/2 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit 250 ml Wasser verdünnt und der sich bildende Peststoff wird gesammelt und getrocknet, wobei sich 29,8 g 3-Amino-5-[2-(2-pyridyl)-hydrazino]-6-chlorpyrazittcarbonsäuremethylester mit einem P = 201 bis 205°C ergeben. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt ein Material mit einem P a 203 bis 206⁰C*

Analyse

	C	3	H	N
44	,83	3	,76	28,52
44	,88	,79	28,82

berechnet: gefunden :

Verwendet man im wesentlichen die gleiche Arbeitsweise wie oben bei A-I beschrieben, ersetzt jedoch das Dimethylamin durch äquimolare Mengen der in Tabelle I angegebenen Amine, so werden gemäß Gleichung A die ebenfalls in Tabelle I angegebenen entsprechenden J-Amino-S-subst.-amino-e-chlorpyrazincarbon säuremethylester-Produkte erhalten.

- 13 009 823/1938

Tabelle Gleichung A

COOCH, 5
,6

COOCH,

CD CO CO DO

Herstellung P, ⁰C

Produkt

Analyse

(ber.) (gef.)

A-4 A-5 A-6 A-7

A-S

CHSC-CH₂-

CH₅OCH₂CH₂

Or⁰

CH₂-

CH₃CONHC CH H 168 -169 C₉H₉ClN₄O₂
H 142-144 C₉H₁₅N₄O₃Cl
H- 190-191 ^Cl2^H12^C1N5°2

H 170-171

H 208-210 C₁₀H₁₄N₅O₃Cl

44,92
44,82

41,47
41,56

49,07
49,39

49,07
49,36

41,75
42,04

3,77 3,73

5,03 5,03

4,12 4,06

4,12 4,18

4,90 4,85

23,28 23,09

21,49 21,38

23,85 23,88

23,85 23,61

24,34 24,69

Tabelle I (Portsetzung)

ro

Herstellung

«a

COCH3 CH3-N-(CH2)2-

H6

P, 0C

Produkt

Analyse

(ber. (gef.

H

110

)

N

CH3CONH(CH2)3-

C

Α-9

(C2H5)2N(CH2)2-

H

175-179

OlA6C1N5O3

5,35 5,07 6,68 6,63

23,21 23,13 ^

σ

A-IO ι η A-Il UI

(CH3)3N-(CH2)3-

H H

180-182 114-116

«WWW?1

43,78 44,21 47,76 47,88

7,02 6,67

22,18 22,30

09823/1

ι Α-12

(CH3)2N(CH2)4-

CH3

51-54

O13H22ClN5O2

49,44 49,65

6,30 6,26

24,34 24,43

938

Α-13

Q-(CH2)2- r\

H

108-109

0IAeVa01

45,91 46,30

6,20 5,67

Α-14

H

170-171

C12H20ClN5O2HCl

42,61 42,40

6,05 6,40 6,76 6,64

23,37 24,52^ 24,50co Oo O3 to

Α-15 Α-16

H H

121-122 148-149

C14H23N6°2C1

48,08 48,31 49,05 48,95

12 110

Φ Ν CO H

β)

ca

•ä

Sz;

4»

4» O

-ΦΙ— cvj H	VOO voc—	HCVJ C-O	VO ON	LfNO- LfNVO	CVJCVJ CVI LfN
HH CVJ CVl	HH CVJCVJ	OH CVJ CVJ	KNKN CVJCVI	0*0 CVJ CVJ	VOVO HH
HO	COC-	ve σ» CVlO	ΙΛΗ Ο.""!	O «Φ rot— '	C-VO OO
VOVO	LfNLfN	νονό	VOVO	**	VOVO
KN Th	CVJ LfN	HH ■ VO LfN	COt- ΟΟΝ	-Φ CM O KN	CVJtJ-
C-C-		CVJ CVf	COC-		C-O-

C-H

CO H

H	j	O	CM	CVJ	KN	x->	UN	H	H	CM	VO
O- ·		O	O		H	. tu	O	O	tu	O
	H	LfN	CM	O	CM	CM	KN	O	UN
O	Ö	Jg;	tu	tu	O .	O	CM	J^ ^^
LfN		H	O		LfN		tu	H +J
		O			Sz;	Sz;	O	O «J
O	UN	O	S3		00	KN	I	VO Qi
CVl tu	tuH	CVJ tu	CM		kT1	tuH	O	CM H
	O	CVJ	KN		CVJ	O	I	O" f^4
H	H	H	tu		H	H	CVJ	H ^
O '	O	O	O		O	O	tu	O
O		KN			LfN	ro	O	ω
νο	' UN	O					CM	UN
H	ro	CVJ a			H	H	tu	H
ω	KN	cvj		KN	C-	O I	I , C-
UN	ω	O		Tf-	σ*		UN
H		CVl		H	H		H
	KN	1KN			ι		■ tu
tu	tu	tu
	0	O
					I
				I	CM
				CVJ	X-S
			W	CM
I		I	0
KN		CM	O
»->		W
CVJ	. ι	O
tu	CVJ	I
O		O-J25	r \
	CVJ		KN O>
Sz:	SU		tu tu
	O		O
KN		I
tu		P
O
■
CVJ
W O
CM
W
O I

O CVI

CM CVJ

- 16 -

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Die folgende^ Verbindungen werden ebenfalls gemäß der oben bei A-I beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, indem das Dimethylamin durch eine äquimolekulare Menge an

(A-23) 2-(N-Acetyl-N-äthylamino)-äthylamin, (A-24) 2-Piperidinoäthylamin oder (A-25) 3-Piperidinopropylamin

ersetzt wird, wobei

(A-23) 3-Amino-5- [ 2- (N-ac. etyl-N-äthylamino )-äthylamino ]-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester,

(A-24) 3-Amino-5-(piperidinoäthylamino)-6-chlorpyrazincarb.onsäuremethylester und

(A-25) 3-Amino-5-(3-piperidinopropylamino)-6-ohlorpyrazincarbonsäuremethylester

gebildet werden.

Bi Herstellung von 3-Amino-5-X-6-Y-pyrazincarbonsäurehydraziden

B-I: 3-Amino-5-diäthylamino-6-chlorpyrazincarbonsäur§iydrazid

20 ml einer 64 $igen wässerigen Lösung von Hydrazin werden zu einer Lösung von 10,0 g (0,04 Mol) 3-Amino-5-diäthylamino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester in 250 ml Äthanol gegeben und die Reaktionsmischung wird 4 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit Wasser ausgewaschen und getrocknet, wobei 9,0 g (87 i») 3-Amino-5-diäthylamino-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid mit einem P = 137 bis 14O⁰C erhalten werden. Nach Kristallisation aus 2-Propanol hat die Verbindung einen

*142 bis 145⁰C

- 17 -

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Analyse

CHN

berechnet: 41,79 5,84 32,49 %

gefunden : 42,00 6,05 32,10

B-2: Herstellung von 3-Amino-5-(2,2-pentamethylenhydrazino)-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid

Eine Mischung von 2,86 g (0,01 Mol) 3-Amino-5-(2,2-pentamethylenhydrazinoj-ö-chlorpyrazincarbonsäuremethylester, 0,68 g (95 %igem) Hydrazin, 5 ml Dimethylformamid und 30 ml Äthanol wird unter Rühren 5 Stunden lang im Dampfbad erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der weiße Peststoff wird gesammelt, mit ein wenig Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei 1,97 g 3-Amino-5-(2,2-pentamethylenhydrazino)-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid mit einem P = 218 bis 221⁰C erhalten werden. Umkristallisieren aus Äthanol ergibt ein Material mit einem P = 221 bis 222⁰C.

Analyse C,qH- gClN^O :

CHN

berechnet: . 42,03 5,64 34,32 # gefunden : 42,01 5,71 34,38

B-3: Herstellung von 3-Amino-5-[2-(2-pyridyl)-hydrazino]-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid

Eine Mischung von 11,75 g (0,04 Mol) 3-Amino-5-[2-(2-pyridyl)-hydrazinoj-ö-chlorpyrazincarbonsäuremethylester, 50 ml Hydrazin (64 i» in Wasser) und 175 ml Äthanol wird 4 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird mit 100 ml Wasser verdünnt und der Peststoff wird gesammelt und bei 7O⁰C getrocknet, wonach 11,52 g 3-Amino-5-[2-(2-pyridyl)-hydrazino]-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid mit einem P = 229 bis 232⁰C (Zere.) erhalten

- 18 -

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werden. Umkristallisieren aus 50 tigern wässerigem Dimethylformamid ergibt ein Material mit einem F = 230 bis 233°C (Zers.).

Analyse C₁₀H₁₁ClN₈O :

CHK

berechnet: 40,75 3,76 38,03 £

gefunden : 40,90 3,73 38,34

Verwendet man im wesentlichen die oben bei B-I beschriebene Arbeitsweise, ersetzt jedoch den 3-Amino-5-diäthylamino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester durch äquimolare Mengen der in Tabelle II angegebenen Pyrazincarbonsäuremethylester, so werden gemäß der Gleichung B die ebenfalls in Tabelle II angegebenen entsprechenden Pyrazincarbonsäurehydrazide erzeugt, fUr die jeweils unter "Endprodukte" physikalische Konstanten angegeben sind.

- 19 -

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no

CM

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Tatelle II (Portsetzung)

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Herstel lung	Ester* aus Herstellung X	Y	E	F 0C	N I) P R 0 D υ	KTE	Analyse	0 (ber.) (gef.)
				!Formel		H	• N
B-9 B-IO	H-C4H9NH- CH3 ^CHNH- CH3	Cl Cl	162-5 132-4		C	5,84 6,01 5,36 5,50	32,49 32,63 34,55 34,35
B-Il	(CH,,),C-NH- 3 3	Cl	192-3	°8H13N6C10	41,78 42,10 39,27 39,00	5,84 5,65	32,49 32,47
B-12	Q-NH- C0CH3	Cl	143-5	C9H15ClN6O	41,78 41,44	5,58 5,71	31,05 30,85
B-13	A-9 CH3N-(CH2)2NH-	Cl	161-162	°1ΟΗ15Ν6010	44,36 44,52	5,35 5,17	32,50 32,35
B-14	A-5 CH3OCH2CH2NH-	Cl	151-3	C10Hl6C1V2	39,80 40,17	5,03 4,83	32,24 52,18
B-15		Cl	158-60	C8H11ClN6O2	36,86 36,92	3,70 3,75	25,69 25,61
C12H12H6ClO	44,05 43,86

* Der Ester ist bekannt, wenn nichts anderes angegeben ist.

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110

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009823/ 1

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I	H K\	Tj- K\
Herste] lung

- 24 -

009823/ 1938

Tabelle II (Fortsetzung)

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	Ester* aus Herstel	X	N-	Y	P, 0C	ENDPRODUKTE	C	Analyse	H O
Herstel lung	lung					IOrmel	C15H. ClN7O 45,63 12 22 7 45>72	H	Cber.) (gef.)
	A-22	^N(CH2) 2NH-	Cl	88	ft TT /IT "KT r\ A O T 1 y ^ 42 45	7,02 6,73	N
B-35			Cl	181-2	C1P1H1 J-ClN7O 27,59 10 lb ' 28,11	5,10 5.06	31,05 •31,43
B-36		Λ	Cl	189-90	C Hn ClN O 44,07 11*18 7 44f20	3,71 3,62	32,74 32.86
B- 37	A-20	CHx-N N-	Cl	168-70	CqH1-CIN^O0 39,64 y 15 b d 59>45	6,05 5,66
B-38	A-21	C2H N N-	Cl	190-92		4,80 4,57
B-39		r~ 0 N			30,82 30,64

* Der Ester ist bekannt, wenn nichts anderes angegeben ist.

cn cd co cn

12

Tabelle II (Portsetzung)

Herstel- Ester* lung aus Herstellung

B-40 B-41

B-42 B-43

B-44

B-45 B-46 B-47

B-48

A-4

B-49	■
B-50	A-23
B-51	A-24
B-52	A-25
B-53
B-54
B-55

H₂N-H₂N-

CHSCCHpNH-

CH₃(CH₃O)N-CP CH₂NH-CP₃CH₂CH₂NH-

COCH

- 26 009823/ 1938 Br J

Cl Cl

Cl

Cl Cl Cl Cl Cl 01

Cl

Cl Cl Cl CH,

12 110 %^

T B₁I) e 1 1 e II (Fortsetzung)

Herstel- Ester* lung aus Herstellung

B-56 ^N- Cl

CH₂=CH-CH₂

CH, B-57 ^J ^N- Cl

* Der Ester ist bekannt» wenn nichts anderes angegeben ist,

- 27 009823/1938

12 110 %.%

C: Herstellung von l-(3-Amino-5-X-6-Y-pyrazinoyl)-thiosemicarbaziden

C-I: Herstellung von l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-thiosemicarbazid

Eine Mischung von 6,06 g (0,03 Mol) 3,5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid aus Herstellung B-4 und 3,3 g (0,034 Mol) Kaliumthiocyanat in 120 ml Eisessig wird 2 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und der Feststoff wird durch Filtrieren entfernt. Das feste Material wird in 20 ml heißem Dimethylformamid gelöst und durch Zugabe von Wasser wieder ausgefällt, wobei sich 2,19 g l-(3,5-Diamin-6-chlorpyrazinoyl)-thiosemicarbazid mit einem F = 241,5 bis 243°0 (Zers.) ergeben. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser hat das Material einen F = 242,5 bis 244⁰C (Zers.).

Analyse CgH₈ClN₇OS :

C H N

berechnet: gefunden :

C-2: Herstellung von l-[3--Amino-5-(2-dimethylaminoäthylamino)-6 chlorpyrazinoylj-thiosemicarbazid

10,92 g (0,04 Mol) 3-Amino-5-(2-dimethylaminoäthylamino)-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid aus Herstellung B-22 und 7»76 g (0,08 Mol) Kaliumthiocyanat werden mit 75 ml η Chlorwasserstoff säure gemischt und 3 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Die Lösung wird gekühlt und über Nacht stehen gelassen. Es werden 100 ml Wasser zugegeben und der vorhandene Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt. Der erhaltene gelbe Feststoff wird in 200 ml heißem Wasser gelöst, mit Entfärbungskphle behandelt, filtriert und das FiItrat wird durch Zugabe von 10 ml 6b Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht. Der ausfallende gelbe Fest-

- 28 -

009823/1938

27	,53	3	,08	37	,47
27	,74	2	,88	37	,61

12 110 9-3

stoff wird gesammelt und getrocknet, wobei sich 7,38 g l-[3-Ami no-5-(2-dimethylaminoäthylamino)-6-chlorpyrazinoyl]-thiosemioarbazid mit einem P = 201⁰C ergeben. Umkristallisieren aus Nitromethan ergibt ein Material mit einem Έ = 202 bis 203⁰C (Zers.)·

Analyse ₁₀₁₇₈

CHN

berechnet: 36,08 5,08 33,99 $

gefunden : 36,43 5,00 33,23

C-3: Herstellung von l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-4-allylthiosemicarbazid

6,0 g (0,03 Mol) 3,5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid aus Herstellung B-4 und 4,95 g (0,05 Mol) Allylisothiocyanat werden mit 120 ml Bisessig gemischt und 2 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Die Reaktionsmischung wird mit 250 ml Wasser verdünnt und in einem Eisbad gekühlt. Der sich abscheidende Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei sich 7,10 g (79 #) l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-4-allylthiosemicarbazid mit einem P = 210 bis 212⁰C (Zers.) ergeben. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt ein Material mit einem P = 213 bis 215⁰C (Zers.).

Analyse g₁₂

CHN

berechnet: 35,82 4,01 32,49 #

gefunden : - 35,86 4,35 32,46

C-4: Herstellung von l-(3-Amino-6-chlorpyrazinoyl)-4-allylthiosemicarbazid

Eine am Rückfluß gehaltene Lösung von 21,41 g (0,15 Mol) 3-Ami-Ώθ-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid in 225 ml 2-Methoxyäthanol

- 29 -

009823/1938

12 110

wird mit 17,05 g (0,18 Mol) Allylisothiocyanat behandelt und es wird für weitere 2 Stunden am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird dann bei vermindertem Druck zu einer Faste konzentriert und der Rückstand wird mit Äthanol verrieben, wobei sich 26,28 g (61 %) l-(3-Amino-6-chlorpyrazinoyl)-4-allylthiosemicarbazid mit einem P = 203 bis 205⁰C ergeben. Umkristallisieren aus Essigsäure ergibt das Produkt in Form von orangen Prismen mit einem P « 208 bis 209°C.

Analyse

CHN

berechnet: · · · 37,70 3,87 29,31 % gefunden ί 38,02 3,"8O 29,37

C-5: Herstellung von l-(3-Amino-6-chlorpyrazinoyl)-thiosemicarbazid

Eine Lösung von 3,8 g (0,02 Mol) 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid und 2,4 g (0,024 Mol) Kaliumthiocyanat in 40 ml Essigsäure wird 1 Stunde lang auf dem Dampfbad erhitzt. Das sioh abscheidende kristalline Produkt wird auf einem FiI-ter gesammelt und aus einer Mischung von Isopropylalkohol und Wasser umkristallisiert, wobei sich 1,7 g (68 #) l-(3-Amino-6-chlorpyrazinoyl)-thiosemicarbazid mit einem F » 236 bis 237⁰C (Zers.) ergeben.

Analyse C

C H N

berechnet: 29,21 2,86 34,07 #

gefunden : 29,55 3,03 34,30

C-6: Herstellung von l-(3,5-Diamino-6-ohlorpyrazinoyl)-4-phenylthiosemicarbazid

Eine Mischung von 6,06 g (0,03 Mol) 3,5rDiamino-6-chlorpyrazinoarbonsäurehydrazid aus Herstellung B-5 und 6,0 ml Phenyl-

- 30 -

009823/1938

OFHQMAL IHSPECtEO

12 110

isothiocyanat in 120 ml Eisessig wird 1 Stunde lang auf dem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und langsam mit 250 ml Wasser verdünnt und über Nacht stehen gelassen. Der sich bildende Feststoff wird gesammelt und getrocknet, wobei sich 6,4 g (63 #) l-O^-Diamino-e-chlorpyrazinoylJ^-phenylthiosemicarbazid ergeben, das in Abhängigkeit von der Aufheizgeschwindigkeit bei 206 bis 2o8°G (schnelles Aufheizen) bzw. bei 223 bis 224⁰O (langsames Aufheizen) schmilzt, beide Male mit Zersetzung. Umkristallisieren aus wässerigem Isopropylalkohol ergibt ein Material, das bei 207 bis 208,5⁰C (schnelles Aufheizen) bzw. bei 224 bis 226⁰C (langsames Aufheizen) schmilzt, beide Haie mit Zersetzung..

Analyse ₁₂₁₂₇

C. H

berechnet: 42,66 3,58 %

gefunden : 43,14 3,64

Wenn die obige Umsetzung in Gegenwart von Pyridin als Lösungsmittel durchgeführt wird, so ergibt sich ein Material, das mit dem bei Herstellung C-6 erhaltenen identisch ist.

C-7: Herstellung von 1-£3-Amino-5-[2-(2-pyridyl)-hydrazino]-6-chlorpyrazinoylJ-thiosemicarbazid

3,4 g (0,0115 Mol) 3-Amino-5-[2-(2-pyridyl)-hydrazino]-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid aus Herstellung B-3 und 2,23 g (0,023 Mol) Kaliumthiocyanat werden mit 75 ml η Chlorwasserstoff säure gemischt und 3 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die sich ergebende klare gelbe Lösung wird abgekühlt und über Kacht stehen gelassen. Der sich abscheidende Feststoff wird gesammelt und getrocknet, wobei eich 1,70 g (43 %) l-{3-Amino-5-[ 2-(2-pyridyl )-hydrazino ]-6-chlorpyrazinoyl];-thiosemicarbäzid mit einem F = 226 bis 229⁰C (Zers.) ergeben. Umkristallisieren aus Dimethylformamid durch Zugabe von Acetonitril ergibt ein Material mit einem F = 228 bis 231°C (Zers.).

- 31 -

009823/1938

σ	,34	3	H	35	N	*
37	,13	3	,42	35	,65
37		,35	,40

ΛΑ

12 110 Analyse

berechnet: gefunden ι

C-8: Herstellung von l-(3,5-Diamino-6-ohlorpyrasinoyl)-4-aethylthiosemicarbasid

Eine Mischung von 6,06 g (0,03 Mol) 3,5-Diaaino-6-chlorpyrasincarboneilurehydrasid aus Herstellung B-4 und 3,67 g (0,05 Mol) Methylisothiocyanat in 120 ml Eisessig wird 2 Stunden lang auf , dem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit 250 ml Wasser verdünnt und der sich ergebende Feststoff wird gesammelt und getrocknet, wobei eich 6,53 g (79 %) l~(3»5->Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-4~methylthiosemicarbazid mit einem ¹F « 270 bis 273⁰C (Zers.) ergeben. Umkristallisieren aus heifiem Dimethylformamid ergibt ein Material mit einem ? * 271 bis 273⁰O (Zers.).

Analyse O₇H₁₀OlK₇OS t

GHN

berechnet: 30,49 3,66 35,56 +

gefunden : 30,70 3,91 35,53

Venn die obige Ueietsung unter Verwendung von Pyridin «1· LB-sungsmittel durchgeführt wird, so ergibt sich das gleiche Produkt.

C-9: Herstellung von l-[3-Amino-5-(2,2-pentamethylenhydrasino)-6-chlorpyrazinoyl]-thio8emicarbaz4.d

Eine Lösung von 5,71 g (0,02 Mol) 3~Amino-5-(2,2-p§nt«JMthylenhydrasino)-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid aus Herstellung B-2 und 3,88 g (0,04 Mol) Kaliumthiocyanat in 40 ml In Chlorwasserstoffsäure wird 2 Stunden lang am BttokfluB gehalten. Die kla-

- 32 -

009 8 23/1938

re Lösung wird dann mit 100 ml Wasser verdünnt und durch Zugabe von verdünntem Ammoniumhydroxyd neutralisiert. Der sich abscheidende Feststoff wird gesammelt und getrocknet, wobei sich 5,89 g (85 #) l-[3-Amino-5-(2,2-pentamethylenhydrazino)-6-chlorpyrazinoylj-thiosemicarbazid mit einem F = 230 bis 233⁰O (Zers.) ergeben. Umkristallisieren aus Nitromethan mit ein wenig zugegebenem Dimethylformamid ergibt ein Material mit einem F - 239,5 bis 242,5⁰O (Zers.).

Analyse O.

•La· * ι w

CH N

berechnet: ·· · 38,31 4,97 32,50 $ gefunden t 38,67 5,12 32,55

C-IO: Herstellung von l-{3-Amino-5-[2-(2-pyridyl)-hydrazino3-6-ohlorpyrazinoyl] »4-*llyl|-3~thTosemicarbazid _t

6,49 g (0,022 Mol) 3-Amino-5-[2-(2-pyridyl)-hydrazino]-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid aus Herstellung B-4 und 3,92 g (0,044 Mol) Allylisothiocyanat werden mit 130 ml Eisessig gemischt und unter Rühren 2 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit 500 ml Wasser verdünnt und mit 150 ml verdünntem wässerigem Ammoniumhydroxyd neutralisiert. Der sich abscheidende gelbe Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei sich 7,9 g (91 £) l-{3-J 5-[2-(2-pyridyl)-hydrazino]-6-chlorpyrazinoylj-4-«

semicarbazid mit einem F = 218 bis 222⁰C ergeben. Umkristallisieren aus Dimethylformamid ergibt ein Material mit einem F » 226 bis 227⁰C (Zers.).

Analyse C₁₄H₁₆ClIi₉OS ι

CHN

berechnet:	0	0	9	8	-	33	42	,69	4	,10	32,	01
gefunden :					2	3/	42	,55	4	,07	31,	94
						-
					19	38

12 110

Weitere gemäß der gleichen Arbeitsweise wie bei der Herstellung C-I beschrieben hergestellte l-(3-Amino-5-X-6-Y~pyrazinoyl)-thiosemicarbazide sind in der nachfolgenden !Tabelle III angegeben. Die Produkte werden hergestellt, indem das Pyrazinoarbonsäurehydrazid IY mit dem Thiocyanat oder Isothiooyanat V umgesetzt wird, um das gewünschte Produkt II zu ergeben, wobei in jedem Reaktionsteilnehmer und im Endprodukt X, Y und R die in der naohfolgenden Tabelle angegebenen Bedeutungen besitzen.

- 34 -

009823/ 1 938

UO

CM

91

Vf

H H

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H

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J O

- 35 -

009823/1938

12 110

Tabelle III (Portsetzung)

Herstel lung

Hydrazid* aus Herstellung

C-18

B-IO

CH

CHNH-

Cl

C-19	B-Il
C-20	B-12
C-21
0-22	B-14
0-23	B-15
0-24	B-16
0-25	B-17

0-26

B-18

(CH₃J₃C-NH-

• D*-

H
CH₃OCH₂CH₂NH-

Cl

Cl

J
Cl

Cl Cl Cl

Cl

-CH₂CH=CH₂

-CH₂CH=CH₂

H.
-CH₂CH=CH₂ -CH₂OH=OH₂ -CH₂CH=CH₂ -CH₂CH=CH₂

C-27	B-19	0 CH3C-NH(CH2)2NH-	Cl	-C4H9-H
C-28	B-45	CH3(CH3O)N-	Cl	-CH2CH=CH2
0-29	B-21	OH3CONH(CH2)3NH-	Cl	-CH2CH=CH2
C-30	B-23	(C2H5JgN(CH2)2NH-	Cl	-CH2CH=CH2
C-31	B-57	σH5N·N-	Cl	-C4H9-H
C-32	B-25	(0H3)2N(0H2)5NH-	Cl	-CH2OH=OH2
0-33	B-26	(CH3)2N(CH2)4NH-	Ol	-O4H9-Ii
0-34	B-27	CJ-OH2OH2NH- - 36 - 009823/1838	Cl	-O6H5

12 110

T^abelle III (Portsetzung)

Herstellung

Hydrazid*

aus Herstellung R^J

C-35	Β-2Θ
0-36	B-29
0-37	B-30
C-38	B-31
C-39	B-32

0-40
0-41

C-42

0-43
0-44
0-45
0-46

0-47

B-33 B-34

B-56

B-36 B-37 B- 38 B-39

B-35

CH₃-N

(CH₃)gN-

CH CH,

cn

3 v.

N-

CH

N-

OH,

OHg=CH-CHg N-

N-

CH₃-N N-K-

0 N-

CH,

- Cl	-CHgOH=CHg
Cl	-CHgCH=CHg
Cl	"C6H5
01	-CHgCH=CH2
D-	-CHgOH=CHg
Cl	-CHgOH=CHg
Cl	-OHgOH=OH2
01	-CHgCH=CHg
Cl	-OHgCH=CHg
01	-CH0CH=CH 2 2
Cl	-CHgCH=CH2

01 -CH₂OH=CHg

N(CHg)₂N-.

- 37 -0098 23/1938

12

Tabelle III (Fortsetzung)

Herstel lung

Hydrazid* aus Herstellung

0-48 C-49

C-50

C-51 C-52 C-53 C-54 C-55 C-56 0-57 C-58

0-59 C-60 0-61 0-62

B-24 B-20

B-55

B-13 B-40 B-41 B-42

B-43 B-44 B-54 B-46 B-47

B-48

B-49 B-50

CHj

N-

CH

CH,

¹N-

CHjN-

COCH, I

H₂N-

CHSCCH₂NH

CF₃OH₂NH-CF₃CH₂CH₂NH-

(Aj-

OH₂NH-

- 38 009823/1938 Cl
01

-CHj

Cl

-CH

-CH

-CH,

-CH,

Br	-CH2CH=CH2
J	-OH2CH=CH2
Cl
Cl "	-CH2CH=CH2
Cl	H
Cl	-(CH2J2C6H
Cl	-CH2-C6H5
Cl	-CH2CH=OH2
Cl	-CHpCH=CHp
Cl	-CH2-O6H5

Cl -CH₂CH=CH₂

12 110

Tabelle III (Fortsetzung)

Her- Hydrazid* stel- aus Herlung Btellung

R¹

C-63

C-64

0-65

B-51

B-52

B-53

COCH

Cl -CH₂CH=CH₂

Cl -CH₂CH=CH₂ Cl -CH₂CH=CH₂

Bas Hydrasid 1st bekannt, wenn nichts anderes angegeben ist.

- 39 -

00 9823/1938

12 110

Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen Arbeitsweisen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen aus Thiosemicarbaziden, sollen jedoch die vorliegende Erfindung nicht auf die speziellen verwendeten Arbeitsbedingungen oder auf die speziellen dabei hergestellten Produkte beschränken.

Beispiel 1

1-(31 S-Diamino-o-chlorpyrazinoyl)-3-methyl-3-thioisosemicarbazid

Eine Lösung von 6,0.g (0,023 Mol) l-(3»5-Diamino-6-chlorpyrazi-' noyl)-thiosemicarbazid aus Herstellung C-I in 65 ml 0,5n Natriumhydroxydlösung wird bei Raumtemperatur gerührt, während eine Lösung von 4,5 ml Methyljodid in 5 ml Äthanol rasch zugegeben wird. Die Mischung wird eine halbe Stunde lang gerührt und der niedergeschlagene Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt. Umkristallisieren des festen Materials aus 50 tigern wässerigem Äthanol ergibt 3,68 g l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3-methyl-3-thioisosemicarbazid in Form von flockigen gelben Na deln mit einem F = über 320⁰O.

Analyse

CHN

berechnet: 30,49 3,66 35,56

gefunden : 30,84 3,65 35,77

Beispiel 2

1-[3-Amino-5-(2-dimethylaminoäthylamino)-6-chlorpyrazinoyl ]-3~ methyl-3-methyl-3-thioisosemicarbazid .

Eine Lösung von 4,15 g (0,0125 Mol) l-[3-Amino-5-(2-dimethylaminoäthylamino)-6-chlorpyrazinoyl]-thiosemicarbazid aus Herstellung C-2 in 50 ml 0,5n Natriumhydroxydlösung wird bei Baumtemperatur gerührt, während eine Lösung von 1,77 g (0,0125 Mol)

- 40 -

009823/1938

ORIGINAL INSPECTED

12 110. tt J

Methyljodid in 5 ml Äthanol zugegeben wird. Nach einer halben Stunde wird d*ie wässerige Lösung mit zwei 50 ml Anteilen und vier 25 ml Anteilen Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatfraktionen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende gelbe Feststoff wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei sich 0,50 g l-[3-Amino-5-(2-dimethylaminoäthylamino)-6-chlorpyrazinoyl]-3-methyl-3-thioisosemicarbazid mit einem F = 178 bis 181⁰C (Zers.) ergeben.

Analyse C_1Ί H_{1 Q}ClN_ftOS :

. . C H N

berechnet: ' 38,09 5,52 32,31 $>

gefunden : 38,11 5,38 32,46 .

Beispiel 3

l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3-methyl-4-allyl-3-thioisosemicarbazid

Eine Lösung von 6,02 g (0,02 Mol) l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-4-allyl-3-thiosemicarbazid aus Herstellung C-3 in 300 ml 0,5n Natriumhydroxyd wird bei Raumtemperatur gerührt, während eine Lösung von 4 ml Methyljodid in 10 ml Äthanol zugegeben wird. Die Mischung wird 1 Stunde lang gerührt und der sich abscheidende Peststoff wird gesammelt und getrocknet, wobei sich 4,93 g (79 %) l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3-methyl-4-allyl-3-thioisosemicarbazid mit einem F = 94 bis 100⁰C (Zers.) ergeben. Umkristallisieren aus Äthylacetat und anschließendes Umkristallisieren aus Benzol ergibt ein Material mit einem P = 131 bis 133⁰C.

Analyse

berechnet: 38,03 4,47 31,05

gefunden : 38,35 4,35 30,82

- 41 0Q9823/1938

ORIGINAL JNSFECTeD

12 110

tr

Beispiel 4

l-(3-Amino-6-chlorpyrazinoyl)-3-äthyl-4-allyl-3-thiolsoaemicarbazid

Ersetzt man das in Beispiel 1 verwendete Thiosemicarbazid und Methyljodid durch äquimolekulare Mengen an l-(3-Amino-6-chlorpyrazinoyl)-4-allylthiosemicarbazid aus Herstellung C-4 bzw. an Ä'thylbromid und folgt im wesentlichen der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, so wird l-(3-Amino-6-chlorpyrazinoyl).-3-äthyl-4-allyl-3-thioisosemicarbazid erhalten.

Beispiel 5

l-(3-Amino-6-chlorpyrazinoyl)-3-isopropyl-3-thioisosemicarbazid

Ersetzt man das in Beispiel 1 verwendete Thiosemicarbazid und Methyljodid durch äquimolekulare Mengen an l-(3-Amino-6-chlorpyrazinoyl)-thiosemicarbazid aus Herstellung C-5 bzw. an Isopropyljodid und folgt im wesentlichen der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, so wird das l-(3-Amino-6-chlorpyrazinoyl)-3-isopropyl-3-thioisosemicarbazid erhalten.

Beispiel 6

l-(3»5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3-butyl-4-phenyl-3-thioisosemicarbazid

Ersetzt man das in Beispiel 1 verwendete Thiosemicarbazid und Methyljodid durch äquimolekulare Mengen an l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-4-phenylthiosemicarbazid (C-6) bzw. an Butylbromid und folgt im wesentlichen der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, so wird das l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3-butyl-4-ph.enyl-3-thioisoBemicarba2la erhalten.

- 42 00982 3/1938

Beispiel 7

l-^-Amino-S-[ 2-(2-pyridyl)-hydrazino ]-6-chlorpyrazinoylJ -3-benzyl-3-thioisosemicarbazid

Ersetzt man das in Beispiel 1 verwendete Thiosemicarbazid und Methyljodid durch äquimolekulare Mengen an l-{3-Amino-5-L2-(2-pyridyl)-hydrazino]-6-chlorpyrazinoylJ-thiosemicarbazid aus Herstellung C-7 bzw. an Benzylchlorid und folgt im wesentlichen der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1 beschrieben,. so wird das l-{3-Amino-5-[2-(2-pyridyl)-hydrazino]-6-chlorpyrazinoyl}-3-benzyl-3-thioisosemicarbazid erhalten.

Be \ü spiel 8

l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3-(p-methylbenzyl)-4-methyl-3-thioisosemicarbazid

Ersetzt man das in Beispiel 1 verwendete Thiosemicarbazid und Methyl jodid durch äquimolekulare Mengen an l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-4-methylthiosemicarbazid aus Herstellung C-8 bzw. von p-M&thylbenzylchlorid und folgt im wesentlichen der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, so wird das l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3-(p-methylbenzyl)-4-methyl-3-thioisosemicarbazid erhalten.

Beispiel 9

l-(3,5-DiaminD-6-chlorpyrazinoyl)-3-(p-chlorbenzyl)-4-methyl-3-thioisosemicarbazid

Ersetzt man das in Beispiel 1 verwendete Thiosemicarbazid und Methyljodid durch eine äquimolekulare Menge an l-(3,5-Diamino-. 6-chlorpyrazinoyl)-4-methylthiosemicarbazid aus Herstellung C-8 bzw. an p-Chlorbenzylchlorid und folgt im wesentlichen

- 43 -

009823/1938

INSPECTED

12 110 hn

der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, so
wird das l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3-(p-chlorbenzyl)-4-methyl-3-thioisosemicarbazid erhalten.

Beispiel 10

1-[3-Amino-5-(2,2-pentamethylenhydrazino)-6-chlorpyrazinoyl]-3-phenäthyl-3-thioisosemicarbazid

Ersetzt man das in Beispiel 1 verwendete Thiosemicarbazid und Methyljodid durch äquimolekulare Mengen an l-[3-Amino-5-(2,2-pentamethylenhydrazinoj-ö-chlorpyrazinoylj-thiosemicarbazid
aus Herstellung C-9 bzw. an Phenäthylbromid und folgt im wesentlichen der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 1 be-'
schrieben, so wird das l-[3-Amino-5-(2,2-pentamethylenhydrazino)-6-chlorpyrazinoyl]-3-phenäthyl-3-thioisosemicarbazid erhalten.

Weitere gemäß den in Beispiel 1 bis 10 beschriebenen Arbeitsweisen hergestellte l-(3-Aminopyrazinoyl)-3-subst.-3-thioisosemicarbazidprodukte sind in der nachfolgenden Tabelle IV angegeben. Die Verbindungen werden durch Umsetzung des (3-Aminopyrazinoyl ^thiosemicarbazide II mit dem Alkylierungsmittel III zu dem gewünschten Produkt I hergestellt, wobei X, Y, R und R die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Bedeutungen besitzen.

- 44 -

009823/193 8

CONHNH-C-NHR¹

(II)

Tabelle IV

R-Chlorid

(III)

(D

SR

CONHN-C-NHR³

ro

H H O

O CD CO OO IO

I	Bei spiel	Thioseini- carbazid aus Herstellung
-P" VJl I	11	C-IO
	12	C-12
	13	C-13
	14	C-14
	15	C-15
	16	0-16
	17	C-17
	18	0-18

1I_nJ-NHNH-

(C₂H₅)gN-

CH₅NH- ' C₂H₅NH-H-C₅H₇NH-CHg=CHCHgNH-H-C₄H₉NH-

³^. CHNH-

CH,^

Cl	-CHgCH=CHg
Cl	-CH CH=CHg
Cl	-CHgCH=CHg
Cl	-CH5
Cl	-C5H7-Ti
Cl	-CHgCH=CHg
Cl	-C4H9-Ii
Cl	-C5H7-H

-CH

-OH,

-CH,

-C₅H₇-H
-CH,

12

■Ρ Φ CQ

I	I	CQ	P
	U
U	φ		H
cd	W		H
O			Φ +a
•Η	CQ		CQ
0	£$
Φ	Ct)
CQ
O	"d
I	•H
	cd
	H
I	φ
■Η Ti
Φ
pq

to

HHH O O

H O

H O

H
O

H O

g ti

ό"

CTi	O	H	CNJ	to
H	CNJ	H	CNJ	CNJ
	I		I	I
ϋ	ϋ	O	O	O

CNJ

ITV CNJ

1 O

- 46 -

009823/1938

	m	in	in	in	to	to	0
	W	W	W	}rj	W	W	I
	VO	VO	vo	CNJ	O	O	C
	O	O	O	O	I	I	W
	I	I	I	I
to	CNJ	CNJ	CNJ				O
W	W		W				I
O	O	CNJ	O
I	I	trj	I
		O
	I

CNJ	CNJ	I	CNJ	CNJ	CNJ	CNJ	Pi
W		ΙΛ			• Ü!
O	O	W	O	ϋ	O	O	CTN
Il	Il	νθ	Il	Il	Il	Il	W
W	W	O	W	W	W		'«ί-
O	O	I	O	O	O	O	Ο
CNJ	CNJ	CNJ	CNJ	CNJ	CNJ	CNJ	I
W	W	«	W	W	W	W	I
O	O	O	O	O	O	ϋ
I	I	I	I	I	I	I

H O

VO CNJ

O	H	CNJ	to	CNJ	IT»	VO
CNJ	CNJ	CNJ	CNJ	CNJ	CNJ

^A

U

dta ο

^ a K)

a 3 ρ

g c! ί U H OtiH ■ΗΉ

cn

O I

CvJ CM O

tu

t- H

CVJ CvJ

I

O

CvJ

OO CM

CM

nT ^ w^

tO tO xd-

O O O

I I I

O CM

in W

VD O

CM	CM
W	W
O	O

CM	CM	CM	CM	P	in	W
	W	W	W	I	W	O
O	O	O	O	cn	VD	Il
Il	Il	Il	Il	W	O	W
Ui	W	W		*Φ	I	O
O	O	O	O	O		CM
CM	CM	CM	CM	I		W
W	W		W			O
O	O	O	O		I
I	I	I	I

	H	H	O	H	H
O	O	O	O	O

I	CM	Sq	I	I	■	C	to
W	CM		W	W	W
		O		Sq	Sq		CM 1T1
to	O	to O	ΚΛ		CM		H-i
CM	P—4 CM	to	CM	CM	O CM	^^
W	in	Ü!	W	W	O	I
O B		O	O ΪΓ CM	O ^-« CM	I
O	co O			α
O		to	to		to
to ti: O		W O	O		O

cn ο

CM tO

I

O O

CM

I O

CM to

to to

->*· in to to

to

i-t CM

to to

to to

to

- 47 -

009823/1938

Tabelle IV (Fortsetzung)

CD CD CO CO

Bei- !Ehiosemicarbspiel azid aus Herstellung

ω ι

36

37

38

39 40

41 42

C-36

C-37

C-38

C-39 C-40

C-41 C-31

0 N-(CH₀)-NH-

CH₃
CH₃
CH

C₂H₅
CH

C₃H₇

N-

N-

Cl

Cl Cl

Cl

Cl

Cl

-CH₂CH=CH₂

-^C6^H5

-CH₂CH=CH₂

-CH₂CH=CH₂

-CH₂CH=CH₂

-CH₂CH=CH₂

-CH,

-CH,

-H₂C-C₆H₅

ro H

CD CX)

Tatelle IV (Fortsetzung)

Bei- Thioseaicarb- spiel azid aus Herstellung

	I	43
O
O CO	vo	44
OO	I
BO
CO		45
^-
(O	46
Sa>
OO

47

48

49

C-43 C-44 C-45 C-46

C-47

C-48 C-49 E¹

CH_x-N N

'2'

N-

r~\

O N-J

(CH₃)gN(CH

CH

CH,

Cl -CHgCH=CHg

Cl

-CHgCH=CHg

Cl -CHgCH=CHg

Cl -CHgCH=CHg

Cl

Cl

-CH

-CH

Tabelle IV (Portsetzung) ro

■ ' H

Bel- Shi ο semi c arb- -,

spiel azid aus Her- Σ YRR

stellung

-CH

-CH₃

-CH₃
-CH₃

54 C-54 |>-NH- Cl -0,H₇-Ii -CHg-C₆H₅

55 C-55 CH=CCHgNH- Cl -CHgCH=CHg -CH₃

	I VJl	50	C-42	CH3	N-	CHg=CH-CHg^
	O			COCH3
CD	I			CH3N-(CHg)2NH-
CD CO		51	C-51
OO PO				HgN-
CO		52	C-52	HgN-
v	53	C-53
CD CJ
CD

C-56 O-CHpNH- Cl H · -CH₀-C₆H,

CH,

Cl	-CHgCH=CHg
Cl	-CHgCH=CHg
Br	-CHgCH=CHg
J	-CHgCH=CHg
Cl	-CHgCH=CHg
Cl	H
CH,	-CH,

OTT

C-50

58 C-58 CP,CH_ONH- Cl -H₀C-C^-H. -OH, ^ω

3c <do5 5cn

00 cn CO

12 UO

H O cj W ο ■πάω

a 3 α

Φ 0} Jl

OOri

-J 4» ti B

	CvJ	P	σ\	H	SX	W	W	to	1956859	in
	W	I		O		O	O	W	in	W
	O		I		I	I	O	VO	VO
	Il	O	^v				I	O	O
	W	I	I |J						I
P	O			tn				CVJ	CVJ
I	CVJ
t-	W		CVJ	O				CVJ	CVJ
W	O	CVJ		I				'W	W
	I	W	O I		CVJ	CVJ		O	O
O		O			W	W	CVJ
I		Il			O	O		I	I
I		W			Il	Il	O
		O	in			W	Il
		CVJ			O	O
W	VO	CVJ	CVJ	CVJ	O
O	O	W	W	W	CVJ
I	I	O	O	O	W
	O	Il	I	I	O
	CVJ	W			I
	W	O
	CVJ
W
O
I

H O

H O

H O

CM (A

W W O O — O JZi-O

in

CVJ

CvJ CVJ O

OO

- 51 -

009823/1938

	O	pH	CVJ	t^	VO	in	in
in	VO	VO	VO	VO	I	vo	I
t	I	I	I	I	O	1	O
O	O	O	O	O	O

tr»	O	rH	CVJ	tn	■«*■	in	VO
in	VO	VO	VO	VO	VO	VO	vo

12110 ^ 1956359

In den nachfolgenden Herstellungoweisen und Beispielen ist die Herstellung der erfindungsgemäßen neuen (3~Amino-5-X-6~Y" pyrasinoyl)-thio3einicarbazide mittels dor zweiten Arbeitsweise, d.h. über die Acrylamide, beschrieben.

Herstellung von PyraziηcarbonBahren I)-I: Herstellung von 3,5-I)iamino--6~chlorpyra:3incarbO:nsaure

Eine Mischung von 101,31 g (0,50 Hol) fein gemahlenem 3,5-M-amino-G-chlorpyratfincarbonsäuremethyleeter, 1875 ml iBopropyl alkohol und 625 ml 5 %igßr wässeriger Natriumhydroxydlösung wird unter heftigem Rühren für 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Zu der abgekühlten Reaktionsmischung werden 7500 ml Wacsei» ge geben und die oioh ergebende klare Lösung wird durch Zugabe von konzentrierter Ohlorwasserstof!säure gegen Kongorotpa-· pier sauer gestellt. Der sich abscheidende hellgelbe Feststoff wird gesammelt und getrocknet, wobei [sich 92,8 g (94,4 mit einem F = 230 bis 231°C (Zers.) ergeben. Umkristallisieren aus Dimethylsulfoxyd/Waoser ergibt die 3_f5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäure mit einem F = ?72°C (Zero.).

Analyse CcH₁-ClIi₇₁O₀
5 0 4 2

berechnet: W gefunden :

31	,84	2,	67	29	,71
32	,10	2,	65	29	,57

D-2: Herstellung von 3-Amino-5-(2-propinylamino)-6-chlorpyrazincarbonsäure

Verwendet man im wesentlichen die bei der Herstellung D-I beschriebene Arbeitsweise, ersetzt jedoch den dort verwendeten 3 f S-Mamino-ö-chlorpyrazincarbonBäuremethyleater durch eine äquimolare Menge an 3-Amino-5-(2~proplnylaniino)-6-chlorpyra-

- 52 -

0 03823/1938

12 110

zincarbonsäuremethylester aus Herstellung A-4, so wird die 3-Amino-5-(2-propinylaiiiino)-6-chlorpyrazincarbonsäure gebildet.

D-3: Herstellung von 'i-Ainino-S-äthylamino-o-chlorpyrasincarbonsäure

Eine Mischung von 20,0g (0,087 Mol) 3-Amino-5-äthylamino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester und 200 ml 5 $iger wäaseriger Natriumhydroxydlösung wird 2 1/2 Stunden lang auf einem Dampfbad erhitzt. Die sich ergebende Lösung wird mit 35 ml 6n Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der sich abscheidende hellgelb-braun gefärbte Feststoff wird.gesammelt und getrocknet, wobei sich 15,0 g (80 ^a/o) 3-Amino-5-äthylamiτlo-6-chlorpyrazincarbonsäure mit einem F = 150 bis 154°C (Zers.) ergeben.

D-4-ί Herstellung von 3--Amirio~5-dimethylamino--6-chlorpyra«incarbonsäure

Eine Mischung von 20,0 g (0,037 MoIJ 3-Amino-5-dimethylaminoö-chlorpyrazincarbonsäuremebhylöster aus Herstellung A-I und 200 ml 5 $iger wässeriger Kar.rLumhydroxydlösung v/ird 1 Stunde lang auf einem Dampfbad erhj tat. Die sich ergebende Lösung wird mit 50 ml 6n Chlorwassersboff säure angesäuert. Der sich abscheidende gelbe Feu bütof.t' >;ird gesammelt und getrocknet, v/obei sich 16,6 g (60 -Ji) mit einem F = 118 bia 12O⁰C (Zei'3.) ergeben. Umkriatall Linieren au« Butylchlox'id ergibt die 3-Amino-5-dimethylamino-6~QrLlorpyrazincarbonsäure mit einem F = bis 142⁰C (Zers,).

Analyst) Ο«!

berechnet: gefunden :

3«, 92

4,19 4,27

25,09

009823/1938

D~5; Herstel^ng von 3-Amino-5-(2-dimethylaminoäthylamino)-6-chlorpyrazincarbonsäure

Eine Lösung von 2,74 g (0,01 Mol) 3-Amino-5-(2-dimethylamino äthylaminoj-ö-chlorpyrazincarbonsäuremethylester mid 1,20 g (0,02 Mol) Kaliumhydroxyd in 25 ml Methanol wird 6 Stunden am Rückfluß gehalten und das Methanol wird bei vermindertem Druck entfernt. Der Rucks band wird in 20 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert. Der ausfallende Feabstoff wird gesammelt und getrocknet, wobei sich 2,42 g 3-AmLno-5-(2-dimethylaminoäthylamino)-6-chlorpyrazincarbonsäure mit einem P = 217 bis 219 0 (Zers.) ergeben.

Analyse

' C H

berechnet: 41,62 5,43 ^

gefunden : 42,14 5,62

Verwendet man im wesentlichen die bei der Herstellung D-I beschriebene Arbeitsweise, ersetzt jedoch den 3,^-Diamrno-6-chlorpyrazincarbonsäureinebhylesber durch eine äquivalente Menge des in der nachfolgenden Tabelle angegebenen 3-Amino-5-X-6-Y=pyrazincarbonsäureinethyl~ oder eines anderen -niedrigalkylesters, so werden die ebenfalls in Tabelle 7 angegebenen 3-Amino-5-X-o-"Y-pyra2ii.ncarbonsäuren ge bilde b,

- 54 0-9823/1938

12

SS

T a b e 1 1 β V

^1ίΗ2 COOGH.

NH,

Herstellung

D-6
D-7
D-8

D-9

D-IO

D-Il

D-12 D-13

D-14 D-15

D-16 D-17 D-18 D-19

D-20 D-21 D-22

GH₃-NH-

CH₂=CH-CH₂-NH-

-KH-

P>-CH_?-NH-

HOGH₂CH₂-NH-

HOCH₂-(CHOh)₄-CH₂-KH' (abgeleitet von D-Glucamin)

CF₅CH₂-NH-

H_xO-(CH-)-N-

0 0 9 8 2 3/1

N-

Br Cl Cl

Cl Cl

Cl Cl

Cl Cl

Cl Cl Cl. Cl

CT Öl Cl

BAD ORIGINAL

Herstellung der 3-(3-Ami^io-5-X-'6--Y-p.yrazinoyl)-acrylamide

E-Ii Herstellung von -li~(tert.-Butyl)-3-metliyl-3-(3,.5-diamino-6-chlorpyrazinoyloxy) -acrylamid .

Eine Mischung[vön].l-,80 g (0,01 Mol) 3.,5~Hiamino~ß-chlQrp.yrazincarbonsäure aus Herstellung D-I und 1,0 g (0,01 Mol) Triäthylamin in 20 ml. Dimethylformamid wird 10 Minuten lang gerührt. 2,40 g (0,01 Mol) U-(tert.-Butyl)-methyliBo|xazoliumperohlo-. j rat werden zugegeben und die sich ergebende Lösung wird zwei Stunden lang gerührt. Es werden 100 ml Wasser zugegeben und der eich abscheidende Feststoff wird gesammelt und getrocknet, wobei sich 2,85 g (87 #)\N-(tert.-Butyl)-3-methyl-3-(3,5-di- , amino-6-chlorpyrazinoyloxy)-acrylamid mit einem F = 171 bis 176⁰C ergeben. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt das Produkt in Form von hellgelben Kristallen mit einem F ~ 187 bis 189⁰C .

Analyse

" "■ " HN

berechnet: 47,63 5,53 21,37 $

gefunden: . 47,87 5,55 21,42

E-2 i Herstellung von N-(tert.-Butyl)-3-methyl-3-{3-ämino-5-äthylamino-6-chlorpyraziticarbonyloxy)-acrylamid

Eine Mischung von 2,17 g (0,01 M₀I) S-chlorpyrazincarboösäure aus Herstellung D-3 und 1,0 g (0,01 Mol) Triäthylamitt iti 20 ml Dimethylformamid wird 10 Minuten lang gerührt. Eb werden 2,40 g (0,01 Mol) H-(tert.-Butyl)-5-meihyliBöjxazolitimperohlorat zugegeben und jdie sich ergebende¹ Lösung wird 3 Stunden lang gerührt. Es werden 100 ml Wasser , zugegeben und^: der eich abscheidende Feststoff wird gesammelt und getrocknet, wobei 2,9 g (80 $>) N-(tert.-Butyl)-3-methyl*3-(3-amino-5-äthylamino-6-chlorpyrazincarboTiyloxy)-acrylaißid mit einem F =136 bis 140⁰O erhalten werden.

009823/1938

12 110

E-3: Herstellung von N-(tert.-Butyl)-3-methyl-3-(3-amino-5-dimethylamino-o-chlorpyrazincarbonyloxyj-acrylamid

Eine Mischung von 2,2 g (0,01 Mol) 3-Amino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazincarbonsäure aus Herstellung D-4 und 1,0 g (0,01 Mol) Triäthylamin in 60 ml Acetonitril wird 10 Minuten lang gerührt. Es werden 2,4 g (0,01 Mol) N-(tert.-Butyl)-5-methylisoxazoliumperchlorat zugegeben und die sich ergebende Mischung wird 3 Stunden lang gerührt. Bas Acetonitril wird bei vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wird mit mehreren Anteilen Wasser gewaschen'und getrocknet, wobei 3,5 g (98 %) N- (tert. -Butyl )-3-methyl'-3- (3-amino-5-dimethylamino-6-chlorpyrazincarbonyloxy)-acrylamid mit einem F = 150 bis 153 0 (Zers.) erhalten werden. Umkristallisieren aus Bubylchlorid ergibt ein Material mit einem P = 154 bis 155°O (Zers.).

50,	63	6,	23	19,	68
50,	37	δ,	25	19,	70

Analyse C₁ ,-H₀

J-3 «^ ' ■> ■ ο H N

berechnet: gefunden :

E-4: Herstellung von N-(tert.-Butyl)-3-methyl-3-[3-amino-5-

(2-dimethylaminoäthylaminoj-ö-chlorpyrazinoyloxyj-acrylamid

2,60 g (0,01 Mol) 3-Amino-5-(2-dimethylaminoäthylamino)-6-chlorpyrazincarbonsäure aus Herstellung D-5 und 7,5 ml Triäthylamin werden in 75 ml Dimethylformamid gemischt. Es werden 2,40 g (0,01 Mol) N-(tert.-Butyl)-5-methylisoxazoliumperchlorat zugegeben und die lösung wird 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 75 ml Wasser verdünnt und die wässerige Lösung Wird 3-mal mit 75 ml Athylacebat extrahiert. Die Äthylacetat extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser verdünnt und der sich bildende Peststoff wird gesammelt und bei 60 0

- '57 009823/193 8-

getrocknet, wobei 1,27 g N-(tert.-Butyl)-3-methyl-3-[3-amino-5-(2-dimethylaminoäthylamino)-6-chlorpyrazinoyloxy]-acrylamid mit einem P = 125 bis 130⁰C erhalten werden. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt ein Material mit einem P = 130 bis 133⁰G. Trocknen dieses Materials bei 8O⁰G im Vakuum ergibt ein Material mit einem P = 153 bis 155⁰G.

Analyse C₁„EL^CIN^O, :

^{11 ά1 b} ■* G H N

berechnet: 51,18 6,82 21,07 %

gefunden : 51,01 6,76 20,86

E-5: Herstellung von N-(tert.-Butyl)-3-methyl-3-(3~amino-6-chlorpyrazinoyloxy)-acrylamid

Eine Mischung von 9,2 g (0,0526 Mol) 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäure, 7,4 ml Triäthylamin und 100 ml Acetonitril werden gerührt, bis vollständige Auflösung erhalten wird. Es werden 12,6g(O,O526 Mol) N-(tert.-Butyl )-5-methylisOjxazoliumper- J¹ chlorab zugegeben und die Lösung wird bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt. Es werden 500 ml Wasser zugegeben und der sich abscheidende Feststoff wird gesammelt und aus Butylchlorid umkristallisiert, wobei sich 12,2 g N-(tert.-Butyl)-3-methyl-3-(3-amino-6-chlorpyrazinoyloxy)-acrylamid mit einem P = 144 bis 146⁰G ergeben.

Analyse G₁ JL „C1N.0,. :

ⁱ³¹' ^{4 }} G H N

berechnet: gefunden :

E-D: Herstellung von N-(ter-t.-Bubyl)-3-methyl-3-(3-amin-opyra zinoyloxy)-acrylamid

6,.95 g (0,05 Mol) 3-Aminopyrazincarbonsäure werden mit 100 ml Acetonitril gemischt und durch Zugabe von 7,0 ml (0,05 Mol) Triäthylamin gelöst. Es werden 12,0 g (0,05 Mol) N-(tert.-Bu-

009823/Ί

49	,92	5,	48	17	,91
50	,21	5,	67	17	,51

12 110 te**

tyl^S.-mejfchyllsoxazoliuiaperchlorat zugegeben und die Lösung wird, "bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel, wird bei verminderteia Druck entfernt und zu dem Rückstand werden 50 ml Wasser gegeben. Der sich abscheidende Feststoff wird gesammelt und getrocknet, wobei sich 11 _f 45 g N-(tert.-BuIyl)~3-methyl~3-(3~aminopyrazinoyloxy)-acryl amid mit einem P = 113 bis 120 G ergeben. Umkristallisieren aus Methylcyclohexan ergibt ein Material mit einem P = 122 bis 126⁰G.

Verwendet man im wesentlichen die bei Herstellung E-I beschriebene Arbeitsweise, ersetzt jedoch die dort verwendete 3,5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäure und das dort verwendete N-(tert.-Butyl)-5-methylisoxaaoliumperohlorat durch äquiva-]_t lente Mengen an 3-Amino-5-X-6-Y-p_tyrazincarbonsäure bzw. an

4 2 ^5 ■ ■

N-R -5-R -4-R -IsoxazoliumsalZi, wie sie in Tabelle VI angegeben sind, so werden die ebenfalls in Tabelle VI angegebenen N-R⁴-2-R⁵-3-R²-3-(3-Amino-5-X-6-Y-pyrazitioyloxy>-acrylamide erzeugtφ

- 59 -

009823/1938

O CD CD OO

2 + GOOH

Φ ζ

R ^Ζ

Tabelle VI

(C₂H ) N

C-O-C=C-GONH-R

η ι ι

Herstel lung

Säure aus Herstellung

E-7

E-8

E-9 E-IO

E-Il E-12

E-13 E-U

D-2	HC=G-GH2-NH-
D-6	H2N
D-7	H2N-
D-8	CH3NH-
D-9	CH2=CH-GH2-NH
D-IO
D-Il	t>CH2-KH
D-12	HOOH2OH2-NH-

Cl

Br Cl

Cl Cl

Cl Cl

H
H

H
H

-CH=CH-CH=CH-

CH₃-

0-S-</ Λ Η

CH₃-(CH₃J₃C-

CH₃CH₂-(CH₃)₃C-

ClO

-C¹)

ClO₁

NO,

ClO.

-C¹)

ClO,

ex» cn

Tabelle VI (Portsetzung)

Her- Säure
stel- aus Herlung stellung

E-15 D-I3 'HOCH₂(CHOH).CH₂-HH- Cl -CH=CH-CH=CH-(²)

°2^N"\3~^S03

00982	I	E-16 Ε-17	D-14 D-15
co	σ\ H ι
/1938		Ε-18 E-19	D-16 D-17
	Ε-20	D-18

Ε-21 D-19

Ε-22 ' D-20

Cl Cl Cl Cl

CH₃O(CH₃)-N- Cl CH₅-

H H

H H

CH₃CH₂-

(CH₃J₃C

CH₃-

σ-

-C¹)

ClO β

ClO,

-CH=CH-CH=CH-(^) CH₃-

^^- H (0Η₃)₃0- ClO

oj/iso

^{2 >Λ}=4

CD CX5

Tabelle YI (Portsetzung)

Her- Säure Btel- aus Her- lung etellung	X	T	E2
E-23 D-21	NH2-(CHj)-N-	Cl	CH3-
E-24 D-22		Cl	CHj-
	N-

H · (CHj)jC-

Das Anion tritt als Teil des Substituenten R in Erscheinung, das Produkt
tritt als das Triäthylammoniumsalζ in Erscheinung. . .

Diese Verbindung ist nicht direkt ein Acrylamid, sondern ein N-R -2-(3-Amino-5-NR^R -6-halogenpyrazinoyloxy)-benzamid.

CD CTJ CT) OO"

Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen Arbeitsweisen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen aus den Acrylamiden, sollen jedoch die vorliegende Erfindung nicht auf die speziellen verwendeten Arbeitsbedingungen oder die speziellen dabei hergestellten Produkte beschränken«

Beispiel 67

l-( 3,5~Diamino-6-chlorpyrazinoyl )-3-methyl-3-thioisosemicarbazid

0,46 g (0,02 Mol) Natrium werden in 100 ml am Rückfluß gehaltenem Isopropylalkohol aufgelöst. Es werden 5,11 g (0,022 Mol) 3-Methyl-3-thioisosemicarbazidhydro;Jodid zugegeben und die lösung wird 5 Minuten lang am Rückfluß gehalten, wonach 3,27 g (0,01 Mol) N-(tert.-Butyl)-3-methyl-3-(3,5-diamino-6-chlorpyrazinoyloxy)-acrylamid aus E-I zugegeben werden. Diese Mischung wird 2 Stunden lang am Rückfluß gehalten und dann in einem Eisbad gekühlt. Der sich bildende Feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei sich 0,30 g 1-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3-methyl-3-thioisosemicarbazid mit einem F = über 300⁰C ergeben. Umkristallisieren aus 50 jtlgem wässerigem Äthanol liefert das Produkt als leichte flockige Nadeln mit einem F = über 300⁰O.

Verwendet man im wesentlichen die gleiche Arbeitsweise wie in Beispiel 67 beschrieben, ersetzt jedoch das Acrylamid und das Thiosemicarbazid durch äquivalente Mengen der in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Acrylamide und Thiosemicarbazide, so werden die ebenfalls in Tabelle VII angegebenen l-(3-Amino-5-X-6-Y-pyrazinoyl)-thioisosemicarbazide erhalten.

- 63 -

009823/1938

X Y

C-O-C=C-CONH-R

It I'

Tabelle VII

SR

+ H₂N-N=C-NHR¹

SR

CONH-N=C-NHR¹

O O C£> CO PO

Bei- Aerylspiel amid

aus Herstellung

R^J

68

69 70 71

E-2

■E-3 E-4 E-5

C₂H₅NH-

(CH₃J₂N- Cl

(CH₃J₂N-CH₂CH₂-NH- Cl

CH₃-

3"

CH₃-

CH,-

(CH₃J₃C-(OH₃J₃C-

010,

ClO,

CH₃

CH₃-

CH₃-

72

E-6

73	E-7	HC=C-CH2
74	E-8	H2N-
75	E-9	H2N-

CH₃-

H * (CH₃J₃C-

H CH„CH_O-H (CH₃J₃C

ClO,

-(¹J

ClO,

OH -f—

CH₃-CH,

cn co 00 cn

Tabelle VII (Fortsetzung)

Bei- Acryl-

spiel amid aus

Herstellung

R-

CD CO OO I

CO VJl

E-IO

77 78

79

80

CH₅-NH-

E-Il CH₂=CH-CH₂-NH-

E-12

E-13

E-14 HOCH,

Y-NH-

Cl CH₃- H

Cl -CH=CH-CH=CH-(^) CH₅-ClO,

Cl OH,-

⁰¹

Cl CH₅-

(CH₅J₅C-

CH₅CH₂-

NO₂

-(¹J

H (CHj-Q- ClO,

^C1"W

CH₅-

E-15

82 83

HOCH₂(CHOH)₄CH₂-Nh- Cl -CH=CH-CH=CH-(^) CH₅-

E-16 E-17

CF₅CH₂-NH- Cl

Cl

VS

CH,-

H (OH,) ,0-

ClO

ClO

(I ^V

CJl CD

T a t» e 1 1 e VII (Fortsetzung)

Bei- Acryl-

spiel amid aus Herstellung

R-

CD
CO
OS

CJ \ CTi

86
87

88
89

E-18

E-19

E-20 E-21

E-22 E-23

E-24

(/ VVCH₂-NH- Cl

to

CH₂-NH-

- ei

H CH₃CH₂-

Cl CH*»— H

σ-

CH₃O-CH₃-N- Cl

- Cl -CH=CH-CH=CH-(²) CH,-

H (CH₃J₃C-

NH₂-CH₃-N- Cl CH₃- H (CH₃J₃C-

-ClO,

cio.

ClO,

ClO,

Cl CH₃- H (CH₃)₃C- ClO₄^

Cl-

Cl-//

CH₃-

C₂H₅

Das Anion tritt als Teil des Substituenten R in Erscheinung, dieser Reaktionsteilneh- ^₁ mer tritt als das Triäthylammoniumsalz in Erscheinung. C₀

^v ' Dieser Reaktionsteilnehmer ist nicht direkt ein Acrylamid, sondern ein N-R -2-(3-Amino-cn

12 110

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können in den üblichen oralen oder parenteralen Dosierungsformen zur therapeutischen Anwendung bei der Behandlung von Zuständen formuliert werden, die sich aus einer anomalen Elektrolytausscheidung eines Organismus eines Lebewesens ergeben. Die Dosierung jeder einzelnen Verbindung variiert in Abhängigkeit von der relativen Wirkungsstärke der gewählten Verbindung und auch in Abhängigkeit von dem Alter- und dem Gewicht des zu behandelnden speziellen Patienten und von der zu behandelnden speziellen Krankheit in weitem Umfang. Aus diesen Gründen können Tablet-, ten, Pillen, Kapseln und dergleichen, die beispielsweise 5 bis 500 mg oder mehr oder weniger aktiven-Bestandteil enthalten, für die symptomatische Einstellung der Dosierung auf den einzelnen Patienten zur Verfügung gestellt werden. Da jede der erfindungsgemäßen Verbindungen in eine Dosierungsform ähnlich der in dem nachfolgenden Beispiel beschriebenen oder in andere übliche, für orale oder parenterale Verabreichung geeignete Dosierungsformen, die durch bekannte Arbeitsweisen hergestellt werden können, eingebracht werden kann, soll das nachfolgende Beispiel lediglich die Herstellung einer repräsentativen Dosierungsform veranschaulichen.

Beispiel 91

Trockengefüllte Kapsel, die 500 Kg l-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3-methyl-3-thioisosemicarbazid enthält

mg/Kapsel

aktiver Bestandteil 500

Magnesiumstearat ■ 5

gemischte Pulver 505

Der aktive Bestandteil wird mit dem Magnesiumstearat gemischt und zu einem Pulver mit einer Teilchengröße von 0,25 mm (60 mesh) zerkleinert. In jeweils eine Kapsel Nr. 0 werden 505 mg

- 67 -

00982 3/193 8

Füllung eingekapselt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Dosierungseinheitsform auch, mit anderen "bekannten diuretischen Mitteln, wie Hydrochlorthiazid, 4'-Methyl-e-chlorspiro-[2H-1,2,4-benzothiadiazin-1'-cyclohexanJ-Y-sulfonamid-1,1-dioxyd, Trichlormethiazid, Cyclopenthiazid, Acetazolamid, Dichlorphenamid, Chlorthalidon, Chlormerodrin, Ohlorazanil, Spironolacton und dergleichen, vereinigt werden oder die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer geeigneten Dosierungsform mit hypotensiven Mitteln oder Steroiden oder anderen gewünschten therapeutischen Mitteln kombiniert werden.

Die obigen speziellen Beispiele für die Herstellung von bestimmten erfindungsgemäßen neuen Verbindungen und für bestimmte spezielle Dosierungsformen, die für die Verabreichung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen geeignet sind, sollen die Erfindung nicht auf die in den Beispielen beschriebenen speziellen Verbindungen oder auf die in den Beispielen für ihre Herstellung vorgesehenen speziellen Reaktionsbedingungen oder auf die in die pharmazeutischen Präparate eingebrachten speziellen Bestandteile beschränken. Es sind vielmehr Modifikationen möglich., ohne daß dabei der Rahmen der Erfindung verlassen wird.

- 68 Q03823/1938

Claims (10)

110 · 12. November I969

PATENTANSPRÜCHE

^ Iy Verfahren zur Herstellung von l-(3-Aminopyrazinoyl)-' ^p-subst.-J-thioisosemicarbaziden der allgemeinen Formel I

CONHN=O-NHR¹ (I)

dadurch, gekennzeichnet, 'daß man ein l-(3-Aminopyrazinoyl)-thiosemicarbazid der allgemeinen Formel II

NH

^ü2 s CONHJiH-C-NHR¹

mit einem Alkylierungsmittel deaf allgemeinen Formel III

R-HaIogenid (III) *

umsetzt, wobei in den vorstehenden Formeln X Wasserstoff oder eine Aminogruppe mit der allgemeinen Formel -NR^R , worin TS? die Bedeutung

(1) Wasserstoff,

(2) Niedrigalkyl oder

(3) Niedrigalkenyl und

R die Bedeutung

(1) Wasserstoff;

(2) i

ρ Q

ÖÖ9§23/1931

aft

12 110

(3) Niedrigalkinyl,

(4) Niedrigcycloalkyl,

(5) Phenyl oder substituiertes Phenyl, worin der oder die Substituenten unter Halogen, Niedrigalkyl und Niedrigalkoxy ausgewählt sind,

(6) Niedrigalkoxy,

(7) Pyridylamino oder Pentamethylenamino oder

(8) Niedrigalkyl oder substituiertes Niedrigalkyl haben, worin der oder die Substituenten. unter

(a) Niedrigalkoxy,

(b) Niedrigcycloalkyl,

(c) Puryl,

(d) Pyridyl,

(e) Phenyl und substituiertem Phenyl, worin der oder die Substituenten unter Halogen, Niedrigalkyl und Niedrigalkoxy ausgewählt sind und

7 Ω

(f) der Gruppe -NR R ausgewählt sind, worin

R die Bedeutung

(I) Niedrigalkyl oder

(II) Niedrigalkylcarbonyl hat und

R Niedrigalkyl bedeutet, wobei

7 8
R und R zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, ausgewählt unter Piperidino, Pyrroli-• dinyl, Mörpholino, Piperazinyl, N-Niedrigalkylpi- -perazinyl, und

R^ und R zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, äineri 5- Bis 6-gliedrigen Ring bilden können, ausgewählt unter Piperidino, Pyrroliäinyl, Mörpholino, Piperazinyl und N-N^Iäri|a^Iyiii£i>e'razinyi ί

12 110 **

Y Wasserstoff, Niedrigalkyl, Halogen oder Phenyl,

R Niedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl, Niedrigalkylphenylniedrigalkyl oder Halogenphenylniedrigalkyi und

R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Phenyl, Halogenphenyl, Phenylniedrigalkyl oder Diphenylniedrigalkyl bedeuten.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durch-

JUhrt.

3. Verfahren zur Herstellung von 1-(3,5-Diamino-6-chiorpyrazinoyl)-3-methyl-3-thioi8Osemicarbazid, dadurch gekennzeichnet, daß man l-(3,5-Diaminor6-chlorpyrazinoyl)-thiosemicarbazid und ein Methylhaiogenid in einem niederen Alkenol in Gegenwart einer Base umsetzt.

4. Verfahren zur Herstellung von l-(3-Aminopyrazinoyl)-3-eubet.-thioieosemicarbaziden der allgemeinen Formel I

χι Il ■· 1 ^(Ι) Υ—*^ „ J*- CONHN=C-NHR¹

dadurch gekennzeichnet, daß man ein Acrylamid der allgemeinen Formel VI

iT2

J^^-COO-C=C-CONHR*

• R²R⁵

mit einem 3-Bubst.-3-Thioisosemicarbazid der allgemeinen Formel VII SR

009823/

12 110 "T*.

umsetzt, wobei in jeder der vorstehenden Formeln X, Y, R und

1 2

R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, R Niedrigalkyl, Phenyl, Niedrigalkyl-subst.-phenyl oder mit einem SxüfoTiaianion substituiertes Phenyl, R Wasserstoff oder einen

2 Kohlenwasserstoffrest, der, wenn er mit R verknüpft ist,

2 3

mit den Kohlenstoffatomen, an die R und R gebunden sind, eine o-Phenylengruppe bildet, und R Niedrigalkyl bedeuten.

5. Verfahren nach Anspruch 4> dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels und unter Erhitzen durchführt.

A 6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-(Niedrigalkyl)-3-(3,S-diamino-e-chlorpyrazinoyloxy)-acrylamid und -3-Methyl-3-thioisosemicarbazid umsetzt, um r-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-3-methyl-3-thioisosemicarbazid zu bilden.

7. Verbindungen der allgemeinen Formel I

■*- NH

SR

CONHN=C-NHR

(D

und pharmakologisch verträgliche Salze davon, wobei

X Wasserstoff oder eine Aminogruppe der allgemeinen Formel -NR^R , worin

R^ die Bedeutung

(1) Wasserstoff,

(2) Niedrigalkyl oder

(3) Niedrigalkenyl und

009823/1938

12 110 \$

R die Bedeutung

(1) Wasserstoff,

(2) Niedrigalkenyl,

(3) Niedrigalkinyl,

(4) Niedrigcycloalkyl,

(5) Phenyl oder substituiertes Phenyl, worin der oder die Substituenten unter Halogen, Niedrigalkyl und Niedrigalkoxy ausgewählt sind,

(6) Niedrigaikoxy, _g

(7) Pyridylamino oder Pentamethylenamino oder "

(8) Niedrigalkyl oder substituiertes Niedrigalkyl haben, worin der oder die Substituenten unter

(a) Medrigalkoxy,

(b) Niedrigcycloalkyl,

(c) Puryl,

(d) Pyridyl,

(e) Phenyl und substituiertem Phenyl, worin der oder die Substituenten unter Halogen, Uiedrigalkyl und Medrigalkoxy ausgewählt sind, und

7 8

(f) der Gruppe -KE R ausgewählt sind, worin

R' die Bedeutung

(I) Medrigalkyl oder

(II) Niedrigalkylcarbonyl hat und

8
R Niedrigalkyl bedeutet und ·

7 8

R' und R zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen. Ring bilden können, ausgewählt unter Piperidino, Pyrrolidin uyl, Morpholino, Piperazlnyl, N-Niedrigalkylpipera^ zinyl, wobei

- 73 009823/193$

12 110

R und R zusammen mit,dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen Ring bilden können, ausgewählt unter Piperidino, Pyrrolidinyl, Morpholino, Plperazinyl und N-Niedrigalkylpiperazinyl,

Y Wasserstoff, Niedrigalkyl, Halogen oder Phenyl,

R Niedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl, Niedrigalkylphenylniedrigälkyl oder Halogenphenylniedrigalkyl und

R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Phenyl, Halogenphenyl, Phenylniedri'galkyl'oder Diphenylniedrigalkyl bedeuten.

8. Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß X Amino, R Niedrigalkyl und R Wasserstoff bedeuten.

9. Verbindung nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß X Amino, Y Chlor, R Methyl und R Wasserstoff bedeuten.

10. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß X Amino, Y Chlor, R Methyl und R¹ Allyl bedeuten.

- 74 -0098 23/193