DE1956891A1 - Chemische Verfahren und Produkte - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-(3-Aminopyrazinoyl)· semicarbazide und -thiosemicarbazide, die nützliche saluretischeund diuretische Eigenschaften besitzen, sowie neue Verfahren zu ihrer Herstellung. Die erfindungsgemäßen Produkte sind deshalb nützlich bei der Behandlung von Ödemen und anderen Anomalitäten," die sich aus der Zurückhaltung von übermäßigen Mengen an Natrium und Flüssigkeit durch den Organismus eines Lebewesens ergeben·

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12055 9

Die erfindungsgeinäßen 1-(3-Aminopyrazinoyl)-semicarbazide und --thiosemicarbazide haben die allgemeine Formel (i)

-NH₉ „

ι (I)

-CONHIiH-C-NHR¹

5 6

worin X Wasserstoff oder Amino mit der Formel NR B. , wobei

HR R eine unsubstituierte oder eine substituierte Amino- ^ gruppe darstellt, worin R

(1) Wasserstoff oder

(2) Alkyl, vorzugsweise geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Niedrigalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Allyl, Propenyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, lleopentyl, Hexyl und dergleichen, und

B⁶

(1) Wasserstoff,

(2) Alkenyl, vorzugsweise Niedrigalkenyl mit 3 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Allyl, Propenyl oder dergleichen,

(3) Alkinyl, vorzugsweise Niedrigalkinyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Propargyl und derglei- < chen,

(4) Niedrigcycloalkyl mit 3 bis etwa 7 Kohlenstoffatomen,

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beispielsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen,

(5) einkerniges Aryl, insbesondere Phenyl, entweder unsubstituiert oder substituiert, beispielsweise mit Halogen, wie Chlor, Brom oder Fluor, Niedrigalkyl mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl und Propyl, oder Niedrigalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy und dergleichen,

(6) Niedrigalkoxy, vorzugsweise Niedrigalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Kethoxy, Äthoxy, Isopropoxy und dergleichen,

(7) substituiertes Amino, ausgewählt unter Pyridylamino und Pentamethylenamino, oder

(Θ) Alkyl, vorzugsweise geradkettiges oder verzweigtes l.'iedrigalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, ileopentyl, Hexyl und dergleichen, entweder unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt unter

(a) Niedrigalkoxy mit 1 bis etwa 3 Kohlenetoffatomen, beispielsweise Kethoxy, Äthoxy, Propoxy und dergleichen,

(b) Niedrigcycloalkyl mit 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen,

(c) heterocyclischen Gruppen mit 5 oder 6 Kerngliedern, die ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt unter Sauerstoff und Stickstoff, enthalten, insbesondere Puryl und Pyridyl,

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12055 U.

(d) einkernigem Aryl, insbesondere Phenyl, entweder unsubstituiert oder substituiert mit beispielsweise Halogen, wie Chlpr, Brom oder Fluor, Niedrigalkyl mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl oder Propyl, oder Niedrigalkoxy mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy und dergleichen, und

rj ο ty

(e) der Gruppe -IJR'R , worin R'

(1) Alkyl, vorzugsweise liiedrigalkyl mit 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl'» Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl und dergleichen, oder

(2) Kiedrigalkoxycarbonyl mit 2 bis etwa 3 Kohlenstoffen, beispielsweise Acetyl, Propionyl und dergleichen, und

R Alkyl, vorzugsweise liiedrigalkyl mit 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek,-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl und dergleichen bedeuten, wobei

ν ß

R' und R , wenn sie liiedrigalkyl bedeuten, miteinander direkt oder durch ein Heteroatom, wie Stickstoff oder Sauerstoff, unter Bildung eines heterocyclischen Ringes mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, beispielsweise Piperidino, Pyrrolidinyl, Morpholino, Piperazinyl, IT-Niedrigalkylpiperazinyl und dergleichen, verbunden sein können, bedeuten,

wobei Br und R , wenn sie liiedrigalkyl bedeuten, miteinander

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^56891

direkt oder durch ein Heteroatom, wie Stickstoff oder Sauerstoff, unter Bildung eines heterocyclischen Ringes mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, verbunden sein können, wobei beispielsweise ein Piperidino-, Pyrrolidinyl-, Morpholino-, Piperazinyl-, N-Niedrigalkylpiperazinylrest und dergleichen gebildet wird,

Y Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod, Phenyl oder Niedrigalkyl,

Z Sauerstoff oder Schwefel und

1
R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Phenyl, HaIogen(Chlor- oder Brom)-phenyl oder Phenylniedrigalkyl (C. ,) bedeuten.

Bei den vorstehenden Bedeutungen haben, wenn nichts anderes angegeben ist, die Niedrigalkylreste vorteilhafterweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome und sind entweder geradkettig oder verzweigt, die Niedrigalkenylreste haben 3 "bis 5 Kohlenstoffatome und die Cycloalkylreste haben 3 bis 6 Kernkohlenstoffe und sind unter Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ausgewählt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die Umsetzung eines 3-Aminopyrazincarbonsaurehydrazids mit dem gewählten Isocyanat oder Isothiocyanat gemäß folgendem Schema hergestellt:

+ Z=C=NR¹ > ι, "ι

-CONHNH₀ ' Y-^ S -CONHNH-C-NHR

(II) (III) (I)

- 5 00982A/2008

_12O55 1956391

Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und unter Erhitzen auf eine Temperatur von etwa Darapfbadtemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt. Die Reaktionsteilnehmer können in äquimolekularer Menge verwendet v/erden, wenngleich auch ein Überschuß an einem oder dem anderen verwendet werden kann,· gewöhnlich ein Überschuß des Cyanats III. Lösungsmittel, wie niedere Alkanole, Acetonitril, Essigsäure, verdünnte Chlorwasserstoffsäure oder Pyridin, können als das Reaktionsmedium verwendet werden, wenngleich andere übliche Lösungsmittel ebenso gut verwendet werden können.

" Von den Pyrazincarbonsäurehydraziden II sind viele bekannte Verbindungen, nicht bekannte derartige Verbindungen können durch bekannte Arbeitsweisen einschließlich der Umsetzung eines Pyrazincarbonsäurealkylesters mit Hydrazin hergestellt v/erden.

Die Esterzwischenprodukte werden im allgemeinen durch eine der nachfolgend angegebenen Arbeitsweisen hergestellt. Viele Ester sind jedoch bereits bekannt, wobei manche davon durch andere Arbeitsweisen als nachfolgend veranschaulicht, hergestellt worden sind, welche Arbeitsweisen ebenfalls zur Herstellung der gewünschten Esterausgangsmaterialien brauchbar sind.

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CV O

W O

H Ο

I I

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in VD

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W O

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• W

ΙΛ VO

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Die erfindungsgemäßen Produkte können an Menschen oder Tiere in Form von Pillen, Tabletten, Kapseln, Elixieren, injizierbaren Präparaten und dergleichen verabreicht werden und sie können eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen als den einzigen wesentlichen aktiven Bestandteil der pharmazeutischen Formulierung enthalten oder das oder die neuen Produkte können in pharmazeutischen Formulierungen mit anderen diureticchen Mitteln oder auch mit anderen therapeutischen Mitteln vereinigt werden. Die erfindungsgemäßen Produkte werden vorteilhafterweise in einem Dosierungsbereich von etwa 5 bis etwa 750 mg pro Tag oder in einer etv/as höheren oder niedrigeren Dosierung entsprechend der Verordnung des Arztes verabreicht, vorzugsweise in unterteilten Mengen 2- bis 4-mal täglich. Diese Formulierungen können gemäß den üblichen Arbeitsweisen zur Herstellung von Dosierungseinheitsformen von Verbindungen für orale oder parenterale Verabreichung hergestellt werden.

Nachfolgend werden beispielhafte Arbeitsweisen zur Herstellung von Zwischenprodukten und deren Verwendung bei der Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen im einzelnen in der folgenden Reihenfolge erläutert:

(A) Herstellung der 3-Amino-5-X-6-Y-pyrazincarbonsäurealkylester.

(B) Herstellung der Hydrazide aus den Pyrazincarbonsäureestern von (A).

(C) Veranschaulichende Beispiele für die Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Pyrazinoylsemicarbazide aus den Hydraziden von (B).

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12055

(D) Veranschaulichende Beispiele für die Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Pyrazinoylthiosemicarbazide aus den Hydraziden von (B).

ABSCHNITO? A

Herstellung von ^-Amino-S-X-ö-Y-pyrazincarbonsäurealkylestern

A-1: S-Amino^-dimethylämino-o-chlorpyrazincarbonsäuremethylester

Eine Suspension von 178 g (0,8 Mol) 5-Amino-5,6-dichlorpyrazincarbonsäuremethylester in 1,1 Ltr. 2-Propanol wird gerührt, während 200 g (4,44 Mol) Diinethylamin in 2 Ltr. 2-Propanol zugegeben werden, und die Mischung wird anschließend 1 Stunde lang am Rückfluß gehalten. Das sich abscheidende Produkt wird durch Filtrieren entfernt und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 177,2 g (97 $). Nach Umkristallisieren aus Methanol hat der ^-Amino-S amino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester einen i¹ = 145,5 bis 146,5⁰C.

Analyse

ClN O2:	ber.: gef.:	41 41	C	4 4	H	24 24	N
			,66 ,73		,81 ,52		,29 ,24

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A-2: Herstellung des 3-Amino-5-(2,2-pentamethylenhydrazino)-6-chlorpyrazincarbonnäuremethylesters

Eine Mischung von 22,2 g (0,1 Mol) 3-Amino-5_f6-dichlorpyrazincarbonsäuremethylester, 10,0 g (0,1 Hol) IT-Aminopiperidin, 15 ml Triäthylamin und 100 ml Dimethylsulfoxyd wird auf dem Dampfbad unter Rühren 3 Stunden lang erwärmt. Die Lösung wird mit 350 ml V/asser verdünnt und der sich abscheidende Peststoff wird gesammelt und getrocknet, wobei 25,6 g 3-Amino-5-(2,2-pentamethylenhydrazino)-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester mit einem Έ = 195 bis 202⁰C erhalten werden. Umkristallisieren aus Acetonitril oder Butylchlorid ergibt ein Material mit e.inem P = 207 bis 209⁰C,

Analyse C₁₁H₁

CH

ber.:	46,	24	5	,65	24	,51
gef.:	46,	39	5	,63	24	,73

A-3: Herstellung des 3-Amino-5-[2-(2-pyridyl)-hydrazino]-6-chlorpyrazincarbonsauremethylesters

Eine Mischung von 22,2 g (0,10 Mol) 3-Amino-5,6-dichlorpyrazincarbonsäuremethylester, 11,0 g (0,10 Mol) 2-Hydrazinopyridin, 22 ml Triäthylamin und 100 ml Dimethylsulfoxyd wird 3 1/2 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit 250 ml Wasser verdünnt und der sich bildende Feststoff wird gesammelt und getrocknet, wobei sich 29,8 g 3-Amino-5-[2-(2-pyridyl)-hydrazino]-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester mit einem P = 201 bis 205⁰C ergeben. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt ein Material mit einem J¹ = 203 bis 206⁰C.

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Analyse C₁₁H₁₁ClN₆O₂:

CHN

ber.: 44,83 5,76 28,52 gef.: 44,88 3,79 28,82

Verwendet man im wesentlichen die gleiche Arbeitsweise wie oben bei A-1 beschrieben, ersetzt jedoch das Dimethylamin durch äquimolare Mengen der in Tabelle I angegebenen Amine, so werden gemäß der Gleichung A die in Tabelle I angegebenen entsprechenden 3-Aaino-5-subst.-amino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester-Produkte erhalten.

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TABELLE I

Gleichung A

,M.

Cl-

ι-HH

'-COOCH,

R + R N-

,N,

-COOCH.

Herstellung

A-4 A-5 A-6

A-7

R-

CHSc-CH₂-

CH₅OCH₂CH₂-

CH₂-

^A2"

P₁ ⁰C

190-191 170-171 Produkt
Formel

H 168-169 C₉H₉ClN₄O₂

H 142-144 C₉H₁₃N₄O₃Cl

C₁₂H₁₂ClN₅O₂

C₁₂H₁₂N₅O₂Cl

Analyse

44,92
44,82

41,47
41,56

H '

3,77
3,73

5,03
5,03

49,07 4,12

49,39 4,06

49,07 4,12

49,36 4,18

(ber.) (gef.)

23,28 23,09

21,49 21,38

23,85 23,88

23,85 23,61

A-8

A-9

CH₃CONH(CH₂)₂- H 208-210

COCH, t ·

CH₃-N-(CH₂)₂-

175-179 C₁₀H₁₄N₅O₃Cl

41,75 4,90 24,34 42,04 4,85 24,69

CD OO CO

	•	Portsetzung	TABELLE I	R6	P,0C	t	'Produkt	" Analyse	H	(ber.) Ceef.)	12055
	Her stellung	R5		180-182	Pormel	• c	5,35 5,07	N
			H	114-116		43,78 44,21	6,68 6,63
	A-10 CH	.3CONH(CHg)3-	H	51-54	C11H10N5O3Cl	47,76 47,88	7,02 6,67	23,21 23,13
	A-11 (C	2H5) ^CH2CH2-	CH3-	108-109 170-171	C12H20N5O2Cl	49,44 49,65	6,30 6,26 6,20 5,67	22,18 22,30
	A-12 (C	ti ^ υ (nxx ^ OR / O ν ^* ^l ο / o"~°	H H	121-122	C13H22ClN5O2	45,91 46,30 42,61 42,40	6,05 6,40	24,34 24,43
O	A-13 (C I A-14 (C VjJ {	tilt	H	148-149	C11H18N5O2Cl C12H20ClN5O2HCl	48,08 48,31	6,76 . 6,64	23,37 23,76
O to OO	A-15		H	158-160	C12H18N5O2Cl	49,05 48,95	6,11 6,04	24,52 24,50
008	A-16 CE	LN N-(CH2)3-	H	83-85	C14H23N6O2Cl^ -	47,34 47,41	5,84 5,75	21,24 21,17
	A-17	0^N-(CH2) 3-	CH3		C13H20N5O3Cl	46,42 46,55		21,66 21,70	CO cn CD
	A-18	CH3(CHg)2-		C10H15N4ClO2

-CH₂CH₂-N-CH₂CH₂- 143-145 C₁₂H₁₈N₅O₂Cl

48,08 6,05 23,36 °?

47,97 6,11

23,19

12055

(D

CQ

•ρ

H
Q)

ΙΓ\Γ-

ιηνο

OO CVI CM

ΟΦ COC-

-3-CM O to

O tr

CM CJ CM LTV

VOVO

c~vo
OO

VOVO

CD
CM -5l-

C-C-

T-CM C-O

Or-CMCM

VO CT\ CM O

VOVO

VO ITV CM CM

VO	-P	CM	H
ο·	cd	Q	O
	ω	irv	W
tt ' H	H	tt ΐΗ
O	α)	O
VO	2	O
CM	CM
W	W
Γ—	CM

	O	·»	ω	CO	τ_	to
	O	Ph	(Τ>		CM	O
				I	CM
		I	T	-aj	I
		C-	C—		CM
	VO	σ\	ITV		O
			τ-	CVf
		CM		I
		M		to
		ο	W	W
		I		O
		CM
		W
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		ι
		O
		I
		CM	1
	ITk	W	CM
		ο		I
		1	CM	to
H		CM	K	^-^
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P	(η ω
■Ρ O)	ω -ρ	O	CM
CQ	M CQ	CM	CM
-P	I	I
	<
O
Pw

-H-

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¹²⁰⁵⁵ ας

Die nachfolgenden Verbindungen werden ebenfalls gemäß der oben bei A-1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, indem das Dimethylamin durch eine äquimolekulare Menge an

(A-23) 2-(N-Acetyl-N-äthylamino)-äthylamin, (A-24) 2-Piperidinoäthylamin und (A-25) 3-Piperidinopropylamin ersetzt wird, wodurch

A-23 3-Amino-5-[2-(N-acetyl-N-äthylamino)-äthylamino]-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester,

A-24 3-Amino-5-(2-piperidinoäthylamino)-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester und

A-25 3-Amino-5-(3-piperidinopropylamino)-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester

gebildet wird.

ABSCHNITT B

Herstellung von 3-Amino-5-X~6-Y-pyrazincarbonsäurehydrazi den

B-1: 3-Amino-5-diäthylamino~6-chllorpyrazincarbonsäurehydrazid ^^^„r- .»«__»_

20 ml einer Sk ^igen wäßrigen Hydrazinlös'üag werden zu einer Lösung -von 10,0 g (0,Ü4 Mol) 3-Ami

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chlorpyrazincarbonsäuremethylester in 250 ml Äthanol gegeben und die Reaktionsmischung wird 4 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Das lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit Wasser ausgewaschen und getrocknet, wobei 9,0 g (87 %) 3-Amino~5-diäthylamino~6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid mit einem P « 137 - 140⁰O erhalten werden. Nach Kristallisation aus 2-Propanol hat die Verbindung einen P β 142 bis 145⁰C.

Analyse CgH^Ng

CHN

ber.;	41	,79	5	,84	32,	49
gef.:	42	,00·	6	,05	32,	10

B-2: Herstellung von 3-Amino-5-(2,2-pentamethyrenhydrazino-)-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid

Eine Mischung von 2,86 g (0,01 Hol) 3-Amino-5-(2,2-pentamethylenhydrazinoj-ö-chlorpyrazincarbonsäuremethylester, 0,68 g (95 tigern) Hydrazin, 5 ml Dimethylformamid und 30 ml Äthanol wird auf dem Dampfbad unter Rühren 5 Stunden lang erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der weiße Peststoff wird gesammelt, mit ein wenig Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei 1,97 g 3-Amino-5-(2,2-pentamethylenhydrazino)-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid mit einem P = 218 bis 221⁰C erhalten werden. Umkristallisation aus Äthanol ergibt Material mit einem P » 221 bis 222°C.

Analyse C^H^gClN^O:

C H H

ber.: 42,03 5,64 3.4,32 1» : 42,01 5,71 34,38 i»

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.12055 IH

B-3: Herstellung yon 3-Amino-5-[2-(2-p;yridyl)-hydrazine»]-ö-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid

Eine Mischung von 11,75 g (0,04 Mol) 3~Amino-5-[2-(2-pyridyl)-liydrazino J-ö-chlorpyrazincarbonsäuremethylester, 50 ml Hydrazin (64 %±g in Wasser) und 175 ml Äthanol wird 4 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird mit 100 ml Wasser verdünnt und der Feststoff wird gesammelt und bei 7O⁰C getrocknet, wobei 11,52 g 3-Amino-5-[2-(2-pyridylJ-hydrazinoj-ö-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid mit einem i¹ = 229 bis 232⁰C (Zers.) erhalten werden. Umkristallisation aus 50 $igem wäßrigem Dimethylformamid ergibt ein Material mit einem F = 230· bis 233⁰C (Zers.).

Analyse C₁₀H₁₁₈

CHH

ber.:	40,	75	3	,76	38,	03
gef.:	40,	90	3	,73	38,	34

Verwendet man im wesentlichen die oben bei B-1 beschriebene Arbeitsweise, ersetzt jedoch den S-Amino-S-diäthylamino-6-chlorpyrazincarbonsäuremethylester durch äquimolare Mengen der in Iabelle II angegebenen Pyrazincarbonsäuremethylester, so werden gemäß der Gleichung B die entsprechenden Pyrazincarbonsäurehydrazide gebildet, für die in Tabelle II unter "Endprodukte", physikalische Konstanten angegeben sind.

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TABELLE II Gleichung B

VJI VJl

-NH₂
-CONHNH,

CO I OD

Her- Ester* stellung aus Herstellung

B-4

B-5 B-6

B-7 B-8

B-9 B-10

NH₂-

CH₃NH-C₂H₅NH

n-C

CH₂=CHCH₂NH-

n-C₄H_gNH-

CH₅.

~CHNH-

CH₅-

Cl

Cl Cl

Cl Cl Cl

Cl

P, ⁰C

260-1

257-60 168-70

158-60 162-5

152-4

Endprodukt
Pormel

Analyse

(ber.) (gef.)

C₅H₇ClN₆O

29,64
50,18

5,48
5,44

Verbindung nicht gereinigt
, 11 "6⁽

C,H««N_£C10

56,45
56,71

4,80
4,87

C₈H₁₁N₆ClO

C₉H₁₅N₆ClO

C₈H₁₃N₆ClO

59,27
59,53

39,59
39,66

41,78
42,10

59,27

59,00

5,35
5,38

4,57
4,77

5,84
6,01

5,56
5,50

41,48 41,61

56,44 36,71

34,55 34,46

54,65 54,65

52,49 52,65

54,55 34,35

Fortsetzung TABELLE II:

Her- Ester*

stellung aus Herstellung

O	I	B-13
O
(O	I	B-14
03 to
		B-15
O		B-16
O
cn

B λ λ Ι λιτγ Λ λ Τ3ΓΤΤ— ΠΙ

B-12 V-NH- Cl

COCH,

Α-9 CII₃N-C CH₂ )₂ΝΗ- Cl

Α-5 CH₃OCH₂CH₂NH- Cl

-CII₂NH- Cl

CL

Α—6 I H Λ-ι

CH₂NH- ^υΐ

^Β~^{17 Α}"⁷ ^s-CH₂IIH- _c1

B-18 N ^XV CH₂NH- Cl

	Endprodukt	Analyse	(I	H	15: j	055
F, 0C	Formel	C	5,84 5,65	N
		" 41,78 41,44	5,58 5,71	32,49 32,47
192-3		44,36 44,52	5,35 5,17	31,05 30,85
143-5 .	C1OH15N6C10	39,80 40,17	5,03 4,83	32,50 32,25	•
161-2	C10H16ClN7O2	36,86 36,92	3,70 3,75	32,24 32,18
151-3	' C8H11C1N6°2	44,05 •43,86	4,12 4,03	25,69 25,61
158-60	C12H12N6ClO	44,98 45,27	4,12 4,39	33,38 33,62
213-4	C11H12ClN7O	44,98 45,33	4,12 4,24	33,38 33,68
191-2'	C11H12ClN7O	44,98 45,34		33,38 33,70
208-10	C11H12ClN7O
		CD CTJ CTD CO CO

Fortsetzung TABELLE II:

Her- Ester* stellung aus Herstellung

B-19

A-8

It

CH₃C-NHCCH₂)₂NH-

P, ⁰C

Cl 245-8

Endprodukt
Formel

Analyse

37,57
37,77

4,90
4,93

(ber.
(gef.

VJI VJl

34,08
34,37

O O CD OQ I NJ ^ t- O

B-20 B-21

A-12 A-10

(CgH5)2N(CII2.)2N- CH5CONII(CHg)5NH-

^N-CH2CH2NH-

Cl Cl

116-117 220-1

C10H15ClN7O

45,63 45,42 39,80 40,06

7,.02 6,77 5,35 5,37

6,68 6,50

31,05 31,36 32,50 32,40

CD

i^ ' O

B-22

CH3

(C2H5)2N(CH2)2NH-

6,30 6,41

cn CD OO

O OO

CH3 (CH5)2N(CH2)3N-

Cl

161-3

C9H16N7ClO

39,49 39,86

5,89 5,94

6,63 6,48-

35,82 36,04

B-23

A-11

(CH3J2N(CHg)3NH-.

Cl

95-7

Verbindung

nicht gereinigt

B-24

A-22

(CH3)2N(CH2)4NH-

ei

77-88

C11H20ClN7O

43,78 43*94

32,49 32,45

B-25

A-13

Cl

152-4

C10H18ClN7O

41,74 41,90

34,08 34,46

B-26

A-14

Cl

113-5

C11H20ClN7O

43,78 44,13

32,49 33,03

O O

ro

Fortsetzung TABELLE II: . ' g'

VJl VJl

•Her stellung	Ester* aus Her stellung	X	Y	P, 0C	«1	Endprodukt
B-27	A-15	1^N-CH2CH2NH	Cl	120-1	O1	Formel
B-28	A-16 C	/—\ iTT _w TI—.f HTT ^ !K 3 ν / 2 3	ΓΗ- Cl r	167-9	O1	,H18CXH7O
B-29	A-17 . C	f>(CH2)5lIH-	-Cl	183-4	°7
B-30			Cl	194-5		2H2OeiH7o2
B-31	A-1	ι Γ^Τ-Τ ι "NT ^ \J XX ^f J nli*™	Cl	193t5	,H11OlH6O
B-32		CH3\	Qr	153-4	H11OlU6O
	3H16K6°

•Analyse (*«;

H N

44,07 6_s07 32,71

44,03 5,97 -32,92

45,54 6,76 32,69

45,50 6,73 32,48

£ B-29 A-17. 0 N-(CH₉)^NH- *C1 183-4 C₁₉H_9nClN₇Op 43,70 6,11 29,73

■ ^v ' ^? ^ ¹^ ^{20 7}^ 44,24 6,17 29,00

„.._,_ . , „. - .... _D 47,40 3,98 30,16

S , W MMD _{47j39 4jO2 3Oi32}

S B-31 A-1 (CH^)₉N- Cl 193τ5 C₇H₁₁ClN^O 36,45 4,81 36,44

36,51 5,01 36,84

57,34 5,92 30,86

57,77 5,81 30,71

^CH^

B-33 ' ^^N- Cl 134-6 C_nH₁^ClO 39,27 5,36 34,35 _»

_{0 π} ^y , ^{ö 1}^ ^b 39,36 5,51 34,39 cd

°2^H5 cn

CH,·^ ·

B-34 A-18 ^ N- Cl 133-6 C_QH_1c-ClN_fiO 41,78 5,84 32,49 ">

_n τ, / . 9 15 6 _{41 92 5 84 32 31} ^

O Q CO CO K>

Portsetzung TABELLE Ht

Her- Ester*

'stellung aus Herstellung

B-35

B-36 & B-37

B-38

B-39

A-21

A-19

A-20

^CH

3\

H-C₄H₉

D-

CH₃-N N-

C₂H₅N^N-

- Cl

P, ⁰C

Cl 181-2

Cl 189-90

Cl 168-70

Cl

Endprodukt
Pormel

Analyse

5'

45,63 45,72	7,02 6,73	31,05 31,43
42,11 42,45	5,10 5,06	32,74 32,86
27,59 28,11	3,71 3,62
44,07 44,20	6,05 5,66
39,64 39,43	4,80 4,57	30,82 30,64

CD OO CD

12055

Fortsetzung TABELLE II:

■13

B-49 B-50

B-51 B-52

A-23

Δ-24

■ COCH

Her stellung	Ester* aus Her stellung	Δ-4 . .	X	Y
B-40 B-41			H2N- H2N-	Br J
S-42	•			Cl
B-43		CH=CCH2M-	Cl
B-44		Γ^>-CH2NH-	Cl
B-45		CH3(CH3O)N-	Cl
B-46	CF3CH2NH-	Cl
B-47	CP3CH2CH2HH-	Cl
B-48	CH3-Q-CH2NH-	Cl

Cl

Cl Cl

- 23 -

009824/2008

12055

Fortsetzung TABELLE II:

Her- Ester* aus
stellung Herstellung

^B"^{53 A}~²⁵ (jp{GE)m- ei

B-54 CIh^A-MH- Cl

B-55 '· · CH

-

B-56 . ^CH3^N- Cl

CH₂=CH-CH₂

3\ B-57 ^Ii- Cl

* Der Ester ist "bekannt, wenn nichts anderes angegeben ist.

- 24 -

009824/2008

12055 ««

ABSGHIOTT C ' .

Herstellung von 1-(3-Amino-5-X-6-Y-pyrazinoyl)-3emicarbaziden

[Das HydrazidZwischenprodukt ist bekannt, wenn nichts anderes angegeben ist.]

Beispiel 1
1-(3-Amino-6-chlorpyrazinoyl)~4-phenylsemicarbazid

Zu einer siedenden Mischung von 3»76 g (0,02 Mol) 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid in 125 ml Acetonitril werden 2,38 g (0,02 Mol) Phenylisocyanat gegeben. Die Reaktionsmischung wird für 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt und dann . bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Das ausfallende feste Produkt wird gesammelt, wobei sich 6,0 g (97 i°) 1-(3-Amino-6-chlorpyrazinoyl)-4-phenylsemicarbazid mit einem 1 = 22O⁰G ergeben. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Essigsäure und Äthylalkohol hat das Produkt einen S¹ ~ 215 bis 217⁰C · '

Analyse G₁₂H₁₁g₂

G H

ber.s 46,99 2,62

gef.: 47,06 3,55

- 25 -

009824/2008

12055 - %(q

Beispiel- 2 1-(3-Amino-6-chlorpyrazinoyl)-seinicarbazid

Eine Mischung von 5,00 g (0,027 Mol) 3-Amino-6-.ehlorpyrazincarbonsäurehydrazid und 4,38 g (0,054 Mol) Kaliumcyanat in 50 ml V/asser und 5 ml konzentrierte Chlorwasserstoff säure wird für 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in einem Eisbad auf Raumtemperatur abgekühlt. Der sich abscheidende Peststoff wird gesammelt und getrocknet, wobei sich 5,20 g (85 #) 1-fe (3-Amino-6-chlorpyräzinoyl)-semicarbazid mit einem ]? = 235 bis 248⁰C (Zers.) ergeben. Umkristallisieren aus absolutem Äthanol ergibt ein Material mit einem Έ - 249 bis 251⁰C (Zers.).

Analyse CgH₇ClNgO₂-:

CHN

ber.: 31,24 3,06 36,44 $> gef.: 31,55 3,29 36,50 $>

Beispiel 3

1-(3,S-Diamino-o-chlorpyrazinoylJ-semicarbazid-Dimethyl-

Eine Mischung von 5,00 g (0,025 Mol) 3,5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid aus Herstellung B-4 und 4,06 g (0,050 Mol) Kaliumcyanat in 50 ml Wasser und 5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in einem Eisbad gekühlt und der sich abscheidende Feststoff wird gesammelt und getrocknet. Umkristallisieren aus Dimethylformamid ergibt 1-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-semicarbazid-Dimethylformamidsolvat in Porm eines hell-

- 26 009824/2008

1956831

12055 %%

orange gefärbten Peststoffes in einer Menge von 5*0 g (92 #) mit einem P = > 30O⁰C

Analyse C₆H₈ClN₇O₂ (+ C₃H₇KO):

C H N-

ber.: 33,91- 4,74 35,16 gef.: 33,70 4,55 35,05

Beispiel 4 1-(3>5~Diamino-6--chiorpyTäzinoyl)--4-allylseinicarbazid

Eine Mischung von 5,00 g (0,025 Hol) 3,5-Diamino-6-ch.lorpyrazincarbonsäurehydrazid aus Herstellung B-4 und Allylisooyanat in 100 ml Pyridin wird 2 Tage lang auf einem Dampfbad erhitzt. Die sich ergebende Lösung wird mit 250 ml Wasser verdünnt und in einem Eisbad stehen gelassen, worauf sich ein gelber Peststoff aus der Lösung abscheidet. Dieser Peststoff wird durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei 2,6 g (46 56) 1-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-4-allylsenicarbazid erhalten werden, das unter allmählicher Zersetzung oberhalb 20Q⁰C schmilzt. Umkristallisieren aus Ifitromethan ergibt ein Material, das sich oberhalb 200⁰C allmählich zersetzt.

Analyse CqH₁₂₇₂

C H-H

ber.: 37,83 4,24 34,32 # gef.: 37,97 4,48 34,58

Weitere gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellte 1-(3-Aminopyrazinoyl)-semicarbazidverbindungen sind in Tabelle III angegeben. Diese Verbindungen werden hergestellt, indem äquimolekulare Mengen des 3-Amino-

- 27 009824/2008

12055

pyrazincarbonsäurehydrazids II mit den in Tabelle III angegebenen Substituenten X und Y und des Isocyanate III-a mit dem in Tabelle III angegebenen Substituenten R unter Bildung des Produkts I-a umgesetzt v/erden, das die in Tabelle III angegebenen Substituenten X, Y und R besitzt» ·

- 28 -

009824/2008

12055

TABEILE III

-NH₂
-CONHNH,

O=C-NR

X Y-

-NH

-CONHNH-C-NHR

(ID

(ill-a) U-a)

Bei- Hydrazid*
spiel aus Ker-Nr. stellung

Cl

B-1

Cl

-CHpCH=CH

7	B-2
8	B-3
9	B-5
10	B-6
11	B-7
12	B-8
13	B-9

, Cl

(ff JP

KHNH-

CH₃NH-

C₂H₅NH-

G-E,

CH₂=CHCH₂NH-

H-C₄H₉NH-

Cl -CH₂-C₆H₅

Cl Cl

Cl Cl Cl

-CH₂CH=CH₂

-CH

-O₅H₇-Ii

-CH₂-CH=CH₂

- 29 -

009824/20 0

Fortsetzung !DABELEE? Ill

Bei- Hydrazid* -

spiel aus Her- X YR

Wr. stellung

Il

- 30 -

00982A/2008

Η* B-10 ^CH3\ ^C1 ~^CH3

CHMI-

15 B-11 '(CHj)₃C-HH- Cl -CH₂CH=CH₂

16 B-12 Q-UH- ' Cl -CH₂CH=CH₂

17 H J -CH₂CH=CH₂

18 B-U CH₃OCH₂CH₂IiH- Cl -CH₂CH=CH₂

19 B-15 Cl-^]VcH₂IiH- Cl -CH₂CH=CH

B-16 QL-CH₂NH- Cl

21 B-17 r^v-C^NH- Cl -

22 B-18 /^-CH₂HH- Cl -

23 B-19 CH₃C-NH(CH₂)₂m- Cl

12055 TA

Fortsetzung TABELLE III '

Bei- Hydrazid*
spiel aus Her- X

Ur. stellung

32 B-28 CH₃-N N-(CH₂)₃lui- Cl

24 B-45 CH₃(CH₃O)N- · Cl -CH₂-C₅H₅

25 B-21 CH₃CONH(CH₂) ₃lffl- Cl -CH₂CH=CH₂

26 B-22 _#(CH₃)₂N(CH₂J₂NH- Cl -(CHg)₂-C₆

27 B-23 (C₂H₅)₂N(CH₂)₂NH- Cl -CH₂CH=CH₂

29 B-25 (CHj)₂N(CH₂)₃NK- Cl -CH₂CH=CH₂

30 B-26 (CH₃)₂N(CH₂)^NH- Cl H

31 B-27 [2Ji-CH₂CH₂NH- Cl

28 B-57 N- Cl -CH

33 B-29 0 N-(CH₂) ₃2iH- Cl -CH₂CH=CH₂

34 B-30 ^

- 31 -

0098 2Ä/2008

12055 .

Portsetzung TABELLE III

Bei- Hydrazid*

spiel aus Her- X YE

lir. stellung

40 3-36 FV

- 32 OO982U/200 8

35 B-31 (CH₃)₂N- Cl -CH₂CH=CH

36 B-32 N- <J^3- -CH₂CH=CHg

CH₃
37 B-33 W- Cl -CHgCH=CH₂

^C2^H5

38 B-34 /^N" ^C1 -CHgCH=CH₂

C₃H₇

CH₃

39 B-56 . ^TlT- Cl -CHgCH=CH₂

Cxip=CH—CHp'

Cl -CHgCH=CHg

41 B-37 CH₃-N^Ji- Cl -CHgCH=CHg

42 B-38 C₀H₁-N N- Cl -CH₀CH=CH₀

43 Β-39 ON- Cl -CHgCH=CHg

.12055 μ

Fortsetzung TABELLE III

Bei- Hydrazid* spiel aus Her- X

Nr. stellung

48 B-13

49 B-40

50 B-41

51 B-42

52 B-43

CH₃-

₃ 44 B-35 F(CHg)₂IiH- Cl

CH₃
45 B-24 (CH₃J₂Ii(CHg)₃N- . Cl H

CH,

46 B-20 . (C ₂H₅)glT (CHg)₂IT- Cl -CHgCH=CHg

CH, 47 B-55 "- ;n- " -CH_x ^CH₃

COCH3 CH5N-(CHg)2MH-	• Cl	-CH3
H2IT-	Br	-CH2CH=CH2
H2IT-	J	-CHgCH=CHg
0-M-	Gl	-CH3
CH=CCH2ITH-	Cl	-CH3

00982 4/2008

Portsetzung TABELLE III

Bei- Hydrazid* _Λ

spiel aus Her- Z · Y R

Ur. stellung

58 B-49 · (' ^)-CH₀CH₀NH- · Cl -

59 B-50

B-44	P>-CH2NH-.	Cl	-CH3
B-54	ci-/TVnh-	Cl	2" 6 5
B-46	CP3CH2NH- · .	Cl
B-47	CP3CH2CH2NH-	Cl	-CH2CH=CH2
B-48	CH3-(^)-CH2NH-	Cl	-CH2CH=CH2

[J^jJ CH₂HH- Cl -CH₂CH=CH₂

60 B-51 G₂H₅UC CH₂ )₂NH- Cl ~°2^Η5

COCH,

61 B-52 \_\~ (CH₂) ₂NH- Cl

62 B-53 ( N-(CHo)^NH- Cl

■ * Das Hydrazid ist bekannt, wenn nichts anderes angegeben ist.

- 34 009824/2008

12055 .

ABSCHNITT D

Herstellung von 1-(3-Amino-5-X-6-Y-pyrazinoyl)-thiosemicarbaziden '

[Das Ilydrazid Zwischenprodukt ist bekannt, wenn nichts anderea angegeben ist.]

Beispiel 63 1-(3|5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-thiosemicarbazid

Eine Mischung von 6,06 g (0,03 Mol) 3,5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid aus Herstellung B-4 und 3,3 g (0,034 Mol) Kaliumthiocyanat in 120 ml Eisessig wird 2 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und der Peststoff wird durch Filtrieren entfernt. Das feste Material wird in 20 ml heißem Dimethylformamid gelöst und durch Zugabe von Wasser wieder ausgefällt, wobei sich 2,19 g 1-(3»5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-thiosemicarbazid mit einem ρ = 241,5 bis 243⁰C (Zers.) ergeben. !lach Umkristallisieren aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser hat das Material einen P = 242,5 bis 244⁰C (Zers.).

Analyse C₆H₈ClH₇OS:

ber.: 27,53 3,08 37,47 $ gef.: 27,74 2,88 37,61 <$,

- 35 -

009 8.2 4/2008

12055 .

Beispiel 64

1 - [ 3-Aminq-5- (2-dimethylaminoäthylamino) -6-chlorpyrazinoyl ]-thioceiriicarbazid

10,92 g (0,04 Mol) 3-Amino-5-(2-dimethylaminoäthylamino)-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid aus Herstellung B-22 und 7|76 g (0,08 Mol) Kaliumthiocyanat werden mit 75 ml n-Chlorwasserstoffsäure gemischt und 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Die Lösung wird abgekühlt und über Nacht stehen gelassen. Es werden 100 ml Wasser zugegeben und der sich k bildende.Feststoff-wird durch Filtrieren gesammelt. Der er-' haltene gelbe Feststoff wird in 200 ml'heißem Wasser gelöst, mit Entfärbungskohle behandelt, filtriert und das Filtrat wird durch Zugabe von 10 ml 6n Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht. Der sich abscheidende gelbe Feststoff wird gesammelt und getrocknet, wobei sich 7»38 g 1-[3-Amino-5-(2-dimethylaminoäthylamino)-6-chlorpyrazinoyl]-thiosemicarbazid mit einem F = 201⁰C ergeben. Umkristallisieren aus Nitromethan ergibt ein Material mit einem F = 202 bis 203⁰C (Zers.). .

Analyse C₁₀H₁₇₈

C HN

ber.:	36,	08	5	,08	33,	99
gef.:	36,	43 ·	5	,00	33,	23

OQ982W200 8

.12055 /J ty

Beispiel' 65

1 - (3 > S-Diamino-ö-chlorpyrazinoyl) -4-allylthio s einicarbazid

6jO g (0,03 Mol) 3>5-Diamino-6-clilorpyrazincarbonsäure]aydrazid aus Herstellung B-4 und 4,95 g (0,05 Mol) Allylisothiocyanat werden mit 120 ml Eisessig gemischt und 2 Stunden lang auf dem Dampfbad erwärmt. Die Reaktionsmischung wird mit 250 ml Wasser verdünnt und in einem Eisbad gekühlt. Der sich abscheidende Peststoff wird durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei sich. 7,10 g (79 ^cß>) 1-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-4-allylthiosemicarbazid mit einem P = 210 bis 212⁰C (Zers.) ergeben. Umkristallisieren aus Acetonitril ergibt ein Material mit einem P = 213 bis 215⁰C (Zers.).

Analyse CgH₁₂₇

CH l\f

ber.:	35	,82	4,	01	32,	49
gef.:	35	,86	4,	35	32,	46

Be. i spiel 66

1-(3-Amino-6-chlorpyrazinoyl)-4-allylthiosemicarbazid

Eine am Rückfluß gehaltene Lösung von 21,41 g (0,15 Mol) 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid in 225 ml 2-Methoxyäthanol wird mit"17,85 g (0,18 Mol) Allylisothiocyanat behandelt und es wird für weitere 2 Stunden am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird dann bei vermindertem Druck zu einer Paste konzentriert und der Rückstand wird mit Äthanol verrieben, wobei sich 26,28 g (61 ^aß>) 1-(3-Amino-6-chlorpyrazinoyl)-4-ällylthiosemicarbazid mit einem P = 203 bis 205⁰C ergeben. Umkristalli-

- 37 -009824/2008-

eieren aus Essigsäure ergibt das Produkt in Form von orangen Prismen mit einem F = 208 bis 209°C.

Analyse CqH₁₁₆

C H II

ber.:	37	,70	3	,87	29,	31
gef.:	38	,02	3	,80	29,	37

Beispiel 67 1-(3-Amino-6-chlorpyrazinoyl)-thiosemicarbazid

Eine lösung von 3,8 g (0,02 Mol) 3-Amino-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid und 2,4 g (0,024 Mol) Kaliumthiocyanat in 40 ml Essigsäure wird 1 Stunde lang auf dem Dampfbad erhitzt. Das sich abscheidende kristalline Produkt wird auf einem Filter gesammelt und aus einer Mischung von Isopropylalkohol und Wasser umkristallisiert, wobei sich 1,7 g (68 $>) 1-(3-Amino-6-chlorpyrazinoyl)-thiosemicarbazid mit einem P = 236 bis 237⁰C (Zers.) ergeben.

Analyse C₆H₇ClH₆OS:

CHN

ber.:	29	,21	2,	86	34,	07
gef.:	29	,55	3,	03	34,	30

00 9 824/2008

12055

Beispiel 68
1_(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-4-phenylthiosemicarbazid

Eine Mischung von 6,06 g (0,03 Mol) 3,5-Diamino-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid aus Herstellung B-4 und 6,0 ml Phenylisothiocyanat in 120 ml Eisessig wird 1 Stunde lang auf dem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und langsam mit 250 ml V/asser verdünnt und über Nacht stehen gelassen. Der sich bildende Peststoff wird gesammelt und getrocknet, wobei sich 6,4 g (63 io) 1-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-4-phenylthiosemicarbazid mit einen Schmelzpunkt ergeben, der in Abhängigkeit von der Aufhei'zgeschwindigkeit 206 bis 208⁰C bei schnellem Aufheizen und 223 bis 224⁰C bei langsamem Aufheizen, beides unter Zersetzung, beträgt. Umkristallisieren aus wäßrigem Isopropylalkohol ergibt ein Material mit einem P = 207 bis 208,5⁰C (schnelles Aufheizen) und 224 bis 226⁰C (langsames Aufheizen), beides mit Zersetzung.

Analyse C₁₂H₁₂ClN₇OS:

C H

ber.: 42,66 3,58 $ gef.: 43,14 3,64 $

Wenn die obige Umsetzung in Gegenwart von Pyridin als Lö sungsmittel durchgeführt wird, so ergibt sich ein Material, das mit dem in Beispiel 68 erhaltenen identisch ist.

- 39 -

009 82W2008

Beispiel 69

1-{3-Amino-5-[2-(2-pyridyl)-hydrazino]-6-chlorpyrazinoyl^ thiosemicarbazid

3,4 g (0,0115 Hol) 3-Amino-5-[2-(2-pyridyl)-hydrazine» ]-6-chlorpyrazincarbonsaurehydrazid aus Herstellung B-3 und 2,23 g (0,023 Mol) Kaliumthiocyanat werden mit 75 ml η Chlorwasserstoffsäure gemischt und 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die sich ergebende klare gelbe Lösung wird abgekühlt und über !lacht stehen gelassen. Der sich abscheidende Peststoff wird, gesammelt und getrocknet, wobei sich 1,70 g (43 ⁰Jo) 1-{3-Amino-5-[2-(2-pyridyl)-hydrazino] 6-chlorpyrazinoyl^-thiosemicarbazid mit einem P = 226 bis 229⁰C (Zers.) ergeben. Umkristallisieren aus Dimethylformamid durch Zugabe von Acetonitril ergibt ein Ma- . terial mit einem P = 228 bis 231⁰C (Zers.)·

Analyse C₁₁H₁₂

C H N

ber.:	37,	34	3,	42	35	,65
gef.:	37,	13	3,	35	35	,40

Beispiel 70

1 - (3, 5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl) -4-tne thylthio semicarbazid

Eine Mischung von 6,06 g (0,03 Hol) 3,5-Diaraino-6-chlo'rpyrazincarbonsäurehydrazid aus Herstellung B-4 und 3,67 g (0,05 Mol) Hethylisothiocyanat in 120 ml Eisessig wird

2 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit 250 ml Wasser verdünnt und der sich ergebende Peststoff wird gesammelt und getrocknet, wobei sich. 6,53 g (79 #) 1-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-4-methyl-

- 40 -

009824/2008

.12055 um

thiosemicarbazid mit einem P = 270 bis 273⁰C (Zers.) ergeben. Umkristallisieren aus heißem Dimethylformamid ergibt ein Material mit einem P = 271 bis 273⁰G (Zers.).

Analyse C₇H₁₀₇

C H . ■ N

ber.:	30	,49	3,	66	35,	56
gef.:	30	,70	3,	91	35,	53

Wenn die obige Umsetzung unter Verwendung von Pyridin als Lösungsmittel durchgeführt wird, so ergibt sich das gleiche Produkt. ' . .

Beispiel 71

1-[3-Amino-5-(2,2-pentamethylenhydrazino)-6-chlorpyrazinoyl]-thiosemicarbazid ' -

Eine Lösung von 5,71 g (0,02 Mol) 3-Amino-5-(2,2-pentamethylenhydrazino )-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid aus Herstellung B-2 und 3,88 g (0,04 Mol) Kaliumthiocyanat in 40 ml η Chlorwasserstoffsäure wird 2 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Die klare Lösung wird dann mit 100 ml Wasser verdünnt und durch Zugabe von verdünntem Ammoniumhydroxyd neutralisiert. Der sich abscheidende !Feststoff wird gesammelt und getrocknet, wobei sich 5,89 g (85 $) 1-[3-Amino-5-(2,27pentamethylenhydrazino)-6-chlorpyrazinoyl]-thiosemicarbazid mit einem P = 230 bis 233⁰C (Zers.) ergeben. Umkristallisieren aus ITitromethan mit ein wenig zugesetztem Dimethylformamid ergibt .ein Material mit einem P = 239,5 bis 242,5⁰C (Zers.).

- 41 -

00982 4/2008

Analyse C₁₁H₁

C HN

ber.:	38,	31	4	,97	32,	50
gef.:	38,	67	5	,12	32,	55

Beispiel 72

1-{3-Amino-5-[2-(2-pyridyl)-hydrazino]-6-ch.lorpyrazinoyl^ 4-allyl"3-tIiiosemicarT3azid

6,49 g (0,022 MoI) 3-Amino-5-[2-(2-pyridyl)-hydrazino]-6-ciilorpyrazincarbonsäureliydrazid aus Herstellung B-3 und 3,92 g (0,044 Mol) Allylisothlocyanat werden mit 130 ml Eisessig gemischt und 2 Stunden lang unter Rühren auf einem Dampfbad erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit 500 ml Wasser verdünnt und mit 150 ml verdünntem wäßrigem Ammoniumhydroxyd neutralisiert. Der sich abscheidende gelbe Peststoff wird durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei sich 7,9 g (91 #) 1-t3-Amino-5-[2-(2-pyridyl)-hydrazino]-6-chlorpyrazinoyl]^-allyl-^-thiosemicarbazid mit einem F= 218 bis 222⁰C ergeben. Umkristallisieren aus Dimethylformamid ergibt ein Material mit einem I? = 226 bis 227⁰C (Zers.).

Analyse C₁₄H₁₆₉

C H N

ber.:	42,	69	4,	10	32	,01
gef.:	42,	55	4,	07	31	,94

Weitere nach im wesentlichen der gleichen Arbeitsweise wie _i in Beispiel 63 beschrieben hergestellte 1-(3-Amino-5-X-6-Y-pyrazinoyl)-thiosemicarbazide sind in Tabelle IV angegeben. Die Verbindungen werden hergestellt, indem das Pyrazin-

-- 42 -

0 09 82 kl 2 00 8

12055

carbonsäurehydrazid II mit dem Thiocyanat oder Isothiocyanat III-b umgesetzt wird, um das gevrünsclite Produkt I-b zu ergeben, wobei in jedem Reaktionsteilnehmer und im Endprodukt X, Y und R die in der nachfolgenden !Tabelle IV angegebenen Bedeutungen besitzen.

009824/20 08

12055

TABELLE IV

X-Y-

-MH₂ -COIiHNH,

S=C=IIR

X-Y-

*N'

¹-CONHNH-C-NHR

(II)

Bei spiel Nr.	Hydrazid* aus Her stellung
73
74	B-1
75	B-5
76.	B-6
77	B-7
78	B-8
79	3-9 . '

CH₃NH-

C₂H₅ITH-

11-C₃H₇HH-

CH₂=CHCH₂NH-

Cl -CH₂-C₆H₅ Cl -CH₂CH=CH₂ Cl -CH₂CH=CH₂

-CH,

Cl

Cl

Cl -CH₂CH=CH₂ Cl

-C₄H₉-Ti

009824/2008

12055

Fortsetzung TABELLE IV

- 45 -

009824/2008

Bei- Hydrazid* spiel aus Her-Ur. stellung

B-10

CH,

CH.

CHHH-

B-11

(CH-),C-HH-Cl -CH₂CH=CH₂

82 B-12

Cl -CH₉CH=CH

84 B-H

CH₃OCH₂CH₂IiH-Cl -CH₂CH=CH₂

85 B-15

Cl Cl -CH₂CH=CH₂

B-16

CH₂IiH

Cl -CH₂CH=CH₂ (

87 B-17

Cl -CH₂CH=CH₂

88 B-18

Cl -C₄H₉-H

12055 M

Portsetzung TABELLE IV ·

Bei- Hydrazid* ..

spiel aus Her- X Y R

Kr. stellung

0
89 B-19 CH₅C-KH(CH₂)₂HH- Cl -C₄H₉-Ti

90	B-45	CH5(CH5O)H-	Cl	• -CH2CH=CH2
91	B-21	CH5COKH(CH2)5HH- ' ·	Cl	-CH2CH=CH2
92	B-23	(C2H5)2K(CH2)2HH-	Cl	-CH2CH=CH2
		CH,

93 . B-57 K- Cl

94 B-25 (CH₅JgK(CHg)₅KH- Cl -CH₂CH=CH₂

95 B-26 (CH₅)gK(CH₂)₄KH- Cl -C₄H₉-Ii

96 .B-27 (^Ji-CHgCHgKH- Cl -C₅H₅

97 B-28 - CH₅-K^J(T-(CHg)₅KH- Cl -CHgCH=CH₂

98 B-29 (T~K-(CH₂J₅KH- Cl -CH₂CH=CH₂

0 0.982A/2008

12055 &

Portsetzung TABELLE IV

Bei- Ilydrazid* _v

spiel aus Her- X Y R

Nr. stellung

99 B-30 (' ^yim- ■ ei

100 B-31 (CH₃)₂1I- Gl

101 B-32 · ■ CU, j-. -CH₂CH=CH₂

• J

CH,

^0H3\.
102 B-33 M- 01 -OH₂OH=OH₂

⁰A

OH
103 B-34 K- Cl -CH₂CH=CH₂

104 B-56 N- Cl -CH₂CH=CH₂

CH₂=CH-CH₂^

105 B-36 \j" ■ ^C1 -CH₂CH=CH₂

106 B-37 CH₃-N N- Cl -CH₂CH=CH₂

- 47 -

00 98 2U /2008

12055 ty J

Portsetzung TABELLE IV

Bei- Hydrazid* *

spiel aus Her- X YR

Kr. stellung

107	B-38	/—ν	XN(CH2J2NH-	Cl	-CH2CH=CH2
108	B-39	CH3	n-C4H9 y	Cl	-CH2CH=CH2
109	B-35	Cl	-C4H9-Ii
•

CH,
110 B-24 (CH₃)₂N(CH₂)₃N- Cl -CH₃

CH₃

111 B-20 (C₂H₅)₂N(CH₂)₂N- Cl -CH₃

^CH3\

112 B-55 .N- -CH₃ -CH₃

CH₃

COCH,
1 2

113 B-13 CH₃N-CCH₂J₂HH- Cl . -CH₃

114 B-40 H₂N- Br -CH₂CH=CH₂

115 B-41 H₂N- J -CH₂CHaCH₂

- 48 -

009824/2008

12055

Portsetzung TABELIE IV

Bei- Hydrazid* spiel aus Her-ITr. stellung

R¹

116 B-42 Cl

117 B-43

CH=CCH₂NH-

Cl

-CH₂CH=CH₂

118 B-44

Cl

119 B-54

Cl

Cl -(CH₂)₂C₆H₅

120 B-46 Cl -CH₂-C₆H₅

121 B-47

GP₃CH₂CH₂HH-

Cl

-CH₂GH=CH₂

122 B-48 Cl -CH₂CH=CH₂

123 B-49

-CH₂CH₂UH-

Cl

CH₂-C₆H₅

124 B-5.0

JQ.

CH₂HH-

Cl

CH₂CH=CH₂

125 B-51

C₂H₅H(CH₂)₂HH-COCH₃

- 49 -

Cl .-

CH₂CH=CH₂

009824/2008

12055 i-_A

so

Fortsetzung TABELLE IV

Bei- Hydrazid* .

spiel aus Her- .X Y R

Nr. stellung

126 B-52 Qr-CCH₂ J₂BH- Cl -CH₂CH=CH₂

127 B-53 Qr-CCHg)₃BH-' Cl -CH₂CH=CH₂

* Das Hydrazid ist bekannt, wenn nichts anderes angegeben

• ist.

- 50 -

00982A/200.8

12055 St

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können in den üblichen oralen oder parenteralen Dosierungsformen zur therapeutischen Anwendung bei der Behandlung von Zuständen formuliert werden, die sich aus einer anomalen Elektrolytausscheidung eines Organismus eines Lebewesens ergeben. Die Dosierung variiert für jede einzelne Verbindung in Abhängigkeit von der relativen Wirkungsstärke der ausgewählten Verbindung und auch in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des speziellen zu behandelnden Patienten und von der zu behandelnden speziellen Krankheit in einem weiten Bereich. Aus diesen Gründen können Tabletten, Pillen, Kapseln und dergleichen vorgesehen werden, die beispielsweise 5 bis 500 mg oder mehr oder weniger an aktivem Bestandteil enthalten,"um dem Arzt die symptomatische Einstellung der Dosierung auf den jeweiligen Patienten zu erlauben. Da jede erfindungsgemäße Verbindung in eine Dosierungsform ähnlich den in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen oder in andere übliche, für orale oder parenterale Verabreichung geeignete Dosierungsformen, die durch bekannte Arbeitsweisen hergestellt werden können, eingebracht werden, kann, sollen die nachfolgenden Beispiele lediglich die Herstellung von repräsentativen Dosierungsformen veranschaulichen.

00982W2008

12055 C* '

Beispiel 128

Trockengefüllte Kapsel, die 500 mg 1-(3-Aminc—6-chlorpyrazinoyl)-4-phenylsemicarbazid enthält

mg/Kapsel

Aktiver Bestandteil 500

Magnesiumstearat ' 5

gemischte Pulver, 505

Der aktive Bestandteil und das Magnesiumstearat werden gemischt und zu einem Pulver mit einer Teilchengröße von O|25 mm (60 mesh) zerkleinert. In einer Kapsel Nr.0 werden jeweils 505 mg Füllung eingekapselt, . ·

Beispiel 129

Trockengefüllte Kapsel, die 50 mg 1-(3>5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-4-allylthiosemicarbazid enthält

mg/Kapsel

Aktiver Bestandteil " 50 Lactose . " 273

Magnesiumstearat 2

gemischte Pulver 325

- 52 -

009824/2008

12055 -

Der aktive Beständteil, Lactose und Magnesiumstearat werden gemischt und zu einem Pulver mit einer Teilchengröße von 0,25 mm (60 mesh) zerkleinert. In einer Kapsel Ur.O werden jeweils 325 mg Füllung eingekapselt.

Es können auch erfindungsgemäße Verbindungen in Dosierungseinheitsform mit anderen bekannten diuretischen Mitteln, wie Hydrochlorthiazid, 4'-Methyl-6-chlorspiro-[2H-1,2,4-benzothiadiazin-3(4H)-1'-cyclohexanj-T-sulfonamid-1,1-dioxyd, Trichlormethiazid, Gyclopenthiazid, Acetazolamid, Dichlorphenamid, Chlprthalidon, Chloromerodrin, Chlorazanil, Spironolacton und dergleichen, kombiniert werden, oder die erfindungsgemaßen Verbindungen können mit hypotensiven Mitteln oder Steroiden oder anderen gewünschten therapeutischen Mitteln in geeigneter Dosierungsform kombiniert werden.

Die obigen speziellen Beispiele für die Herstellung der erfindungsgemaßen Verbindungen und für spezielle Dosierungsformen für die Verabreichung der erfindungsgemaßen Verbindungen sollen die Erfindung lediglich.veranschaulichen, jedoch nicht beschränken.

- 53 -

00982Λ/2008

Claims (12)

12055 . 12. November

St

PAT E UTAUSP RÜCHE :

/ι 1./ Verfahren zur Herstellung von 1-(3-Aminopyrazinoyl)· ^Kiosemicarbaziden der allgemeinen Formel I.

" 1

Y-ks. J) -CONHHH-C-NHR' fr)

dadurch, gekennzeichnet, daß man ein 3-Aminopyrazincarbonsäurehydrazid der allgemeinen Formel II

Y- ks. J) -COHHNH

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

Z=C=HE¹ (III)

umsetzt, wobei in den vorstehenden allgemeinen Formeln

-i - 54 - {

009824/2008

12055

53

X Wasserstoff oder eine Aminogruppe mit der Formel -NR⁵R , worin

5
R die Bedeutung

(1) Wasserstoff,

(2) Niedrigalkyl oder

(3) Niedrigalkenyl', und

R die Bedeutung

(1) Wasserstoff,

(2) Niedrigalkenyl,

(3) Niedrigalkmyl,

(4) Niedrigcycloalkyl,*

(5) Phenyl oder substituiertes Phenyl, worin der oder die Substituenten unter Halogen, Niedrigalkyl und Niedrigalkoxy ausgewählt sind,

(6) Niedrigalkoxy,

(7) Pyridylamino oder Pentamethylenamxno, oder

(8) Niedrigalkyl oder substituiertes Niedrigalkyl haben, worin der oder die Substituenten unter

(a) Niedrigalkoxy,

(b) Niedrigcycloalkyl, . (c) Puryl,

(d) Pyridyl,

(β) Phenyl und substituiertem Phenyl, worin der oder die Substituenten unter Halogen, Niedrigalkyl und Niedrigalkoxy ausgewählt sind, und

7

(f) der Gruppe -NR¹R ausgewählt sind, worin - 55 -

009824/2008

R' (I) Niedrigalkyl oder

(il) Niedrigalkylcarbonyl und

R Niedrigalkyl bedeuten und

7 8 R und R zusammen mit dem Stickstoff,

, an den sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen Ring bilden können, ausgewählt unter Piperidino, Pyrrolidinyl, Morpholino, Piperazinyl, N-Niedrigalkylpiperazinyl,

wobei R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie W gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen Ring bilden können, ausgewählt unter Piperidino j Pyrrolidinyl, Morpholinoj Piperazinyl und N-Niedrigalkylpiperazinyl,

Y Wasserstoff, Niedrigalkyl, Halogen oder Phenyl, Z Sauerstoff oder Schwefel und R Wasserstoff, Niedrigalkyl, ]

genphenyl oder Phenylniedrigalkyl bedeuten.

R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Phenyl, HaIo-

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel III die Struktur O=C=NR hat, wobei sich ein Produkt mit der allgemeinen Formel I-a

-NH₂ ο

"

-CONHNH-C-IiHR¹ (I-a)

- 56 -

0 09824/2008

12055 >V

ergibt, worin X, Y und R¹ die in Anspruch. V angegebenen Bedeutungen besitzen.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen lormel III die Struktur S=C=M.hat, wobei ein Produkt mit der allgemeinen Formel I-b *

-HH₂
-COMM-G-UHR¹

geschaffen wird, worin X, Y und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen. .

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels und' unter Erhitzen durchführt.

5. Verfahren zur Herstellung von 1-(3-Amino-6-chlorpyrazinoyl)-thiosemicarbazid, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung erhitzt, die J-Amino-ö-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid und Kaliumthiocyanat in einem sauren Medium enthält. ' ·

6. Verfahren zur Herstellung von 1-{3-Amino-5-[2-(2-pyridylJ-hydrazinoJ-ö-chlorpyrazinoylS-thiosemicarbazid, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung erhitzt, die 3-Amino-5-[2-(2-pyridyl)-hydrazino]-6-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid und Kaliumthiocyanat in einem sauren Medium enthält.

009824/2008

12O₅₅ -

7. Verfahren zur Herstellung von 1-(3,5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-4-allylthiosemicarbazid, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Reaktionsmischung erhitzt, die S^-Diamino-ö-chlorpyrazincarbonsäurehydrazid und Allylisothiocyanat enthält.

8. Verbindungen der allgemeinen Formel

ι. _Λ

CONHNH-C-NHR

worin X V/asserstoff oder eine Aminogruppe mit der allgemeinen Formel -ER R , worin . . ■

E die Bedeutung

(1) Wasserstoff,

(2) Niedrigalkyl oder

(3) Niedrigalkenyl und

W R die Bedeutung

(1) V/asser stoff,

(2) Niedrigalkenyl,

(3) Niedrigalkinyl,

(4) Niedrigcycloalkyl,

(5) Phenyl oder substituiertes Phenyl, worin der oder die Substituenten unter Halogen, Wiedrigalkyl und Uiedrigalkoxy ausgewählt sind,

(6) Niedrigalkoxy,

- 58 -

009824/2008

12055

(7) Pyridylamino oder Pentamethylenamino, oder

(8) Niedrigalkyl oder substituiertes Niedrigalkyl haben, worin der oder die Substituenten unter

(a) Niedrigalkoxy,

(b) Niedrigcycloalkyl,

(c) 3?uryl,

(d) Pyridyl,

(e) Phenyl und substituiertem Phenyl, worin der oder, die Substituenten unter Halogen, Niedrigalkyl und Niedrigalkoxy ausgewählt sind, und

7 ß

(f) der Gruppe -HR'R ausgewählt sind, worin

R⁷ (I) Niedrigalkyl oder

(II) Niedrigalkylcarbonyl und

R Niedrigalkyl bedeuten und

7 8

R' und R zusammen mit dem Stickstoff, an den

sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen Ring bedeuten können, ausgewählt unter Piperidino, Pyrr.olidinyl, Morpholino, Piperazinyl, N-Hiedrigalkylpiperazinyl,

wobei R . und R zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen Ring bilden können, ausgewählt unter Piperidino, Pyrrolidinyl, Korpholino, Piperazinyl und F-Niedrigalkylpiperazinyl,

Y Wasserstoff, Niedrigalkyl, Halogen oder Phenyl, Z Sauerstoff oder Schwefel und

R¹ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkenyl, Phenyl, HaIo- genphenyl oder Phenylniedrigalkyl bedeuten.

- 59 -

009824/2008

12055

ίο

9. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Z Sauerstoff bedeutet und X, Y und R jeweils die in Anspruch 8 angegebenen Bedeutungen besitzen.

10. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeich

net, daß : bedeuten.

net, daß X Wasserstoff, Y Chlor, Z Sauerstoff und R Phenyl

11. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,

daß X Was bedeuten.

daß X Viasserstoff, Y Chlor, Z Schwefel und R¹ Wasserstoff

12. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß X 2-Pyridylhyd:
serstoff bedeuten.

daß X 2-Pyridylhydrazino, Y Chlor, Z Schwefel und R Was-

131 Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß X Amino, Y Chlor, Z Schwefel und R¹ Allyl bedeuten. "

- 60 -

009824/2008