DD261788A5 - Verfahren zur herstellung von tetradydroimidazochinazolinon-herzstimulantien - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1, 2, 3, 5-Tetrahydroimidazo&2,1-b!chinazolin-2-(1H)-on-Herzstimulantien und deren pharmazeutisch annehmbare Salze mit der allgemeinen Formel (I). Das erfindungsgemaesse Verfahren zeichnet sich durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit Bromcyan oder Chlorcyan und anschliessender Cyclisierung der entstehenden Zwischenverbindung zur Verbindung der Formel I. Die Verbindungen sind bei der curativen oder prophylaktischen Behandlung von Herzzustaenden wertvoll, insbesondere bei der Behandlung von Herzversagen. Formel (I)

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf substituierte 1,.2,3>5-Tetrahydroimidazo/2,1-li7oliinazolin-2-(iH)-on-Herzstimulantien, die im allgemeinen selektiv die Stärke der Myokardkontraktion erhöhen, ohne die Herzfrequenz signifikant ansteigen zu lassen.

Ziel der Erfindung

Die Verbindungen sind bei der curativen oder prophylaktischen Behandlung von Herzzuständen wertvoll, insbesondere bei der Behandlung von Herzversagen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Erfindungsgemäß wird also ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,2,3»5-Tetrahydroimidazo/2,1-b7chinazolin-2-(1H)-one

-I Uh 432907

mit der Formel

(D

und deren pharmazeutisch annehmbare Salze zur Verfügung gestellt, worin "Het" eine fakultativ substituierte, 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe ist, die in 6-, 7-, 8- oder 9-Position dieses 1,2,3, 5-Tetrahydroimidazo/"2 , l-b/chinazolin-2- (IH) -ons

gebunden ist,

R, das in 6-, 7-, 8- oder 9-Position gebunden ist, Wasserstoff, C.-C.-Alkyl, C,-C₄-AIkOXy, Hydroxy, Hydroxymethyl, Halogen oder CF₃ ist,

R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ jeweils

Wasserstoff oder C,-C.-Alkyl sind.

Vorzugsweise enthält "Het", das durch ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom des heterocyclischen Rings an das 1,2,3,5-Tetrahydroimidazo/2 , l-b_7chinazolin-2- (IH) -on gebunden ist, 1, 2, 3 oder 4 Stickstoffatome im aromatischen Ring.

Beispiele dieser Gruppe "Het" in der Formel (I) umfassen z.B. Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Furyl, Thienyl, Oxadiazolyl und, wenn Stickstoff enthalten ist, deren N-Oxide, die alle fakultativ mit bis zu 3, vorzugsweise mit 1 oder 2 Substituenten substituiert sind, welche jeweils unabhängig voneinander unter z.B. C,-C.-Alkyl, C.-C.-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, CF-, Cyano, Hydroxymethyl, (C.-C.-Alkoxy)carbonyl,

-NR⁶R⁷

-CONR⁶R⁷

-SO₂NR⁶R⁷ und -S(O) (C^C^Alkyl) ausgewählt sind, worin R und R jeweils unabhängig voneinander H oder C,-C.-Alkyl sind und m gleich O, 1 oder ist.

"Halogen" bedeutet F, Cl, Br oder I. C,- und C.-Alkyl- und -Alkoxygruppen können geradekettig oder verzweigtkettig sein. Die bevorzugte Alkylgruppe ist Methyl.

Obwohl die Verbindungen mit der Formel (I) schriftlich als 1,2,3,5-Tetrahydroimidazo/2,l-b/chinazolin-2-(IH)-one dargestellt sind, sollte klar sein, daß unter der Bedingung, daß R H ist, die folgende Tautomerie auftritt:

CIa)

(Ic)

Da jedoch die Ketoform (Ia) für das stabilste Tautomere gehalten wird, werden die Endprodukte hier als 1,2,3,5-Tetrahydroimidazo/"2 , l-b/chinazol in-2-(IH)-one bezeichnet und dargestellt, obwohl den Fachleuten klar sein wird, daß alle drei Tautomere vorhanden sein können oder daß eine einzelne so bezeichnete Verbindung vorwiegend in der Form (Ib) oder (Ic) existieren kann, und die folgende Offenbarung muß so ausgelegt werden, daß alle tautomeren Formen einbezogen sind. In ähnlicher Weise können die Verbindungen mit einem Hydroxy-Substituenten an der "Het"-Gruppe in Tautomerie mit ihren Oxo-Analoga vorliegen und solche Tautomere sind wiederum einbezogen.

264

ist vorzugsweise H oder C.-C.-Alkyl, bevorzugter H oder

CH₃. . .

Wenn R ein Substituent ist, befindet er sich vorzugsweise in der 9-Position.

R ist in am meisten bevorzugter Weise 9-C£L· .

R ist vorzugsweise H oder C-. -C.-Alkyl, bevorzugter H oder ^CH3 '

R ist in am meisten bevorzugter Weise H.

2 R ist vorzugsweise H.

R ist vorzugsweise H oder CH... R ist in am meisten

bevorzugter Weise H.

4 3

R ist vorzugsweise H oder CE₃. R ist in am meisten bevorzugter Weise H.

4 4

R ist. vorzugsweise H oder CH_ . R .ist in am meisten

bevorzugter Weise H

R ist vorzugsweise H.

"Het" ist vorzugsweise an die 7-Position gebunden.

"Het" ist vorzugsweise eine Imidazolyl-, Triazolyl- oder Pyridylgruppe, die fakultativ wie oben definiert substituiert ist. "Het" ist bevorzugter eine Imidazolyl- (insbesondere Imidazol-1-yl-), Triazolyl- (insbesondere 1,2,4-Triazol-1-yl-, 1,2,4-Triazol-4-yl- oder 1,2,4-Triazol-5-yl-) oder-Pyridyl'-(insbesondere Pyrid-3-yl- oder Pyrid-5-yl-) -gruppe, wobei die Imidazolyl- und Triazolylgruppen fakultativ, mit oder 2 C,-C.-Alkyl- (insbesondere Methyl-) -gruppen substituiert sind und die Pyridylgruppen fakultativ mit 1 oder 2 C,-C.-Alkyl- (insbesondere Methyl-) -gruppen oder mit einer einzelnen Hydroxygruppe substituiert ist.

In meist bevorzugter Weise ist "Het" eine 2,4-Dimethylimidazol-l-yl-, 1,2,4-Triazol-l-yl-, 1,2,4-Triazol-4-yl-, 1-Methyl-l,2,4-Triazol-5-yl-, 2,6-pimethylpyrid-3-yl- oder 2-Hydroxypyrid-5-ylgruppe.

Die am meisten bevorzugten Einzelverbindungen haben die Formel

Het

worin

(a) "Het" 2,4-Dimethylimidazol-l-yl ist und R³ und R⁴ H sind,

(b) "Het" 2_r4-Dimethylimidazol-l-yl ist, R³ CH,

4 ist und R H ist,

oder (c) "Het" 1,2,4-Triazol-4-yl ist und R³ und R⁴ H sind.

Die Verbindung aus dem obigen (a) ist besonders bevorzugt.

Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen mit der Formel (I) sind vorzugsweise Säureadditions-Salze, die aus Säuren hergestellt werden, welche nicht-toxische Säureadditions-Salze bilden und pharmazeutisch annehmbare Anionen enthalten wie z.B. Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Sulfat- oder Hydrogensulfat-, Phosphat- oder Hydrogenphosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Lactat-, Tartrai-, Citrat-, Gluconat-,· p-Toluolsulfonat- und Methansulfonat-Salze. Auch die Metallsalze sind eingeschlossen, insbesondere die Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, vorzugsweise die Natrium- und Kaliumsalze.

Die herzstimulierende Aktivität der Verbindungen mit der Formel (I) läßt sich durch ihre Wirksamkeit in einem oder mehreren der folgenden Tests zeigen: (a) Steigerung der Kontraktionskraft, gemessen über einen linksventrikulären Katheter in der Herz-Lungen-Präparation von Hunden nach Starling; (b) Steigerung der Myokardkontraktilitat (linksventrikuläres dp/dt max.) im anästhetisierten Hund, gemessen über einen linksventrikulären Katheter; (c) Steigerung der Myokardkontraktilitat im bei Bewußtsein befindlichen Hund, gemessen mit einem linksventrikulär implantierten Druckwandler (dp/dt max.) oder in einem nach außen liegenden Loop der Carotis-Arterie (systolische Zeitintervalle).

Im Test (a) wird der positiv inotrope Effekt der Testverbindung nach der Bolus-Verabreichung in der Herz-Lungen-Präparation von Hunden nach Starling gemessen. Man erhält die Selektivität der Testverbindung für die Steigerung der Kontraktionskraft gegenüber der Kontraktionsfrequenz.

Im Test (b) wird die positiv inotrope Wirkung der Testverbindung nach intravenöser Verabreichung im anästhetisierten Hund gemessen. Man erhält die Stärke und Dauer dieser Wirkung und die Selektivität der Testverbindung für die Steigerung der Kontraktionskraft gegenüber der Kontraktionsfrequenz wie auch die peripheren Effekte, wie z.B. die Wirkung auf den Blutdruck.

Im Test (c) wird die positiv inotrope Wirkung der Testverbindung nach intravenöser oder oraler Verabreichung an einen bei Bewußtsein befindlichen Hund mit einem linksventrikulär implantierten Druckwandler (dp/dt max.) oder in einem extern liegenden Loop der Carotis-Arterie gemessen. Man erhält sowohl die Stärke der inotropen Wirkung und die Selektivität für die Steigerung der Kontraktionskraft gegenüber der Kontraktionsfrequenz als auch die Dauer der Wirkung des

JU.

— *7 —

inotropen Effekts der Testverbindung.

Die Verbindungen mit der Formel (I) und ihre Salze können allein verabreicht werden, man wird sie aber im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreichen, der in Hinblick auf den vorgesehenen Weg der Verabreichung und die pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt ist. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten, die solche Arzneimittelträger wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln, entweder allein oder vermischt mit Arzneimittelträgern, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Aroma- oder Farbstoffe enthalten, verabreicht werden. Sie können parenteral injiziert werden, z.B. intravenös, intramuskulär oder subkutan. Für die parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung angewendet, die andere gelöste Stoffe enthalten kann, zum Beispiel ausreichend Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen.

Für die Verabreichung an Menschen bei der curativen oder prophylaktischen Behandlung von Herzzuständen wie z.B. kongestivem Herzversagen wird damit gerechnet, daß orale Dosierungen der Verbindungen mit der Formel (I) im Bereich von 10 mg bis zu 1 g täglich für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg) liegen werden, die in 1 bis 4 geteilten Dosen pro Tag genommen werden. Für Dosierungen für die intravenöse Verabreichung würde man einen Bereich von 0,5 bis 100 mg für die einzelne Dosis für erforderlich halten, z.B. bei der Behandlung von akutem Herzversagen. Deshalb könnten einzelne Tabletten oder Kapseln für einen typischen erwachsenen Patienten 2,5 bis 250 mg der aktiven Verbindung in einem geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Vehikel oder Arzneimittelträger enthalten. Abweichungen können in Abhängigkeit vom Gewicht und Zustand der zu behandelnden Person auftreten, wie den praktizierenden Ärzten bekannt sein wird.

Die vorliegende Erfindung stellt deshalb eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, welche eine Verbindung mit der Formel (I), wie sie oben definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.

Die Verbindung stellt auch ein Verfahren zur Stimulierung des Herzens eines (tierischen) Lebewesens einschließlich eines Menschen zur Verfügung, welches das Verabreichen, einer Verbindung mit der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie sie oben definiert ist, an das (tierische) Lebewesen in einer Menge umfaßt, die ausreicht, um das Herz des (tierischen) Lebewesens zu stimulieren.

Die Erfindung stellt darüberhinaus eine Verbindung mit der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon für den Gebrauch als Arzneimittel zur Verfügung, insbesondere für die Anwendung zur Herzstimulierung eines Menschen, der an kongestivem Herzversagen leidet.

Die Erfindung umfaßt auch alle neuen Zwischenprodukte,die hier beschrieben werden, wie z.B. jene mit den Formeln (II), C (III) und (IV) .

Die Verbindungen mit der Formel (I) können auf mehreren Wegen hergestellt werden, einschließlich der folgenden:

* Weg A:

Dieser Weg_vkann ganz allgemein folgendermaßen dargestellt werden: .

Het—ZnCl,

Pd(PPh

Het-

til)

(I)

Q ist eine geeignete Abgangsgruppe, z.B. Br oder I. Q ist vorzugsweise I. Man kann also erkennen, daß diese Reaktion die Verdrängung der Abgangsgruppe Q durch das Heteroarylzinkchlorid unter Katalyse des Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(O) beinhaltet. Die Reaktion wird typischerweise bei 25-80°C und vorzugsweise bei der Siedetemperatur in einem geeigneten organischen Solvens, z.B. Tetrahydrofuran (THF), durchgeführt.

Typische Reaktionen sind im folgenden dargestellt:

und

N W

3 CH

ZnCl/THF

Pd (PPh₃)₄

N' ZnCl/THF

-k *

.Pd(PPh,),.

- 10 -

- ίο -

Auch Heteroary!magnesiumchloride können anstelle von Zinkchloriden verwendet werden, wobei man andere geeignete Übergangsmetall-Katalysatoren verwendet (z.B. auf der Basis von Nickel).

Die Ausgangsverbindungen, die für dieses Verfahren verwendet werden, sind entweder bekannte Verbindungen oder auf übliche Weise erhältlich.

Die Heteroarylzinkchloride erhält man am bequemsten in situ durch Umsetzen des passenden Halogenheterocyclus bei -70 C bis -100⁰C in THF mit zwei Äquivalenten t-Butyllithium oder einem Äquivalent η-Butyllithium zur Gewinnung des Lithium-Derivats und anschließender Reaktion mit einer Lösung von wasserfreiem Zinkchlorid in THF. In bestimmten Fällen können die Heteroaryllithium-Reagentien durch direkte Lithiierung der heterocyclischen Stammverbindung mit η-Butyllithium in THF bei -70°C bis -100°C hergestellt werden. Die Heteroarylzinkchloride können auch aus den entsprechenden Grignard-Reagentien durch deren Umsetzung mit einer Lösung von Zinkchlorid in THF .hergestellt werden.

Das gewünschte Endprodukt mit der Formel (I) erhält man dann typischerweise durch die Zugabe des passenden 1,2,3,5-Tetrahydroimidazo/"2 , l-b_7chinazolin-2- (IH) -ons (II) und von Tetrakis(triphenylphosphin) palladium(O) in THF und Rückflußerhitzen, bis die Reaktion vollständig ist, typischerweise für 1 bis 48 Stunden. Das Produkt kann anschließend auf übliche Weise gewonnen und gereinigt werden.

r>ie Ausgangsverbindungen mit der Formel (II) können ebenfalls nach üblichen Verfahren hergestellt werden. Typische Wege zu diesen Verbindungen, von denen viele in den folgenden Herstellungsverfahren genau erläutert werden, sind die folgenden:

- 11 -

Ή,

-CO₂Et

IC1/AcOH,

NaOAc.

ψ BrCN/EtOH

.CO.H

ICl/AcOH

NH,

CH„ CH,

CHO BH₃/THF

CH OH

Mn0₉/CH_?Cl_o

(c)

CHO

NH„

₂CO₂Et

H₂/Pd-C

CH,

(bekannt)

CD₂Et

und (d)

(bekannt)

IC1/AcOH

NH OH.HCl/EtOH Pyridin

BrCH₂CO₂Et/CH₂Cl₂ nqcc-

BrCN/EtoH

- 13 -

db'l

Weg B:

Dieser Weg zu Verbindungen, in denen R H ist, umfaßt die Reaktion der Ausgangsverbindung (III) mit Bromcyan oder Chlorcyan und anschließender Cyclisierung der entstehenden N-Cyano-Zwischenverbindung. Das bevorzugte Verfahren wird in allgemeiner Form folgendermaßen dargestellt:

He t

alkyl)

(III)

(1) XCN (vorzugsweise in Ethanol)

(2) Wäßrige Base (z.B. Na₃CO₃, K₃CO₃, NaOH)

(3) Cyclisierung (typischerweise durch

Rückflußkochen in Ethanol)

Het

CIA)

12 3 4 X ist Cl oder Br und Het, R, R , R , R und R sind wie für

die Formel (I) definiert.

Das bevorzugte Verfahren umfaßt also die Umsetzung des Benzylamin-Derivats (III) mit einem Halogencyan, vorzugsweise mit Bromcyan, in einem geeigneten Solvens, z.B. Ethanol, t^pischerweise bei 25-80 C und vorzugsweise bei der Siedetemperatur und anschließendes Behandeln mit einer wäßrigen Base, z.B. einer wäßrigen Alkalimetall-Base wie Natriumcarbonat oder -hydroxid. Hierbei erhält man gewöhnlich eine N-Cyano-Zwischenverbindung (siehe z.B. Beispiel 10), obwohl in einigen Fällen teilweise Cyclisierung zur nächsten

- 14 -

Zwischenverbindung, einem 2-Aminochinazolin, auftritt. Die N-Cyano-Zwischenprodukte haben die Formel

Het

² R³ R⁴

, CO (C -C -alkyl) (t_V)

12 3 4 worin Het, R, R , R , R und R wie voranstehend definiert sind. Die Cyclisierung wird dann im allgemeinen durch 1- bis 72-stündiges Erhitzen der Zwischenverbindung, typischerweise in Ethanol oder n-Butanol, bis zur Siedetemperatur vervollständigt, obwohl in einigen Fällen (z.B. in den Beispielen 7-9) Cyclisierung zu den Endprodukten (IA) spontan ohne Erwärmen auftreten kann. Verbindung (III) wird vorzugsweise in Form des Methyl- oder Ethylesters verwendet.

Das Produkt kann nach üblichen Methoden isoliert und gereinigt werden.

- 15 -

Typische Reaktionen sind im folgenden dargestellt:

(3) EtOK/Siede temp.

CH„ CH,

CO₂Me

NH₂ (1) BrCN/EtOH (2) Na„C0./H C

(3) EtOH/ Siedetemp.

und

(1) BrCN/EtOH

(2) NaOH/H₉O, Raumtemp.

(1)BrCN/EtOH

(2) NaOH/H₂O, Raumtemp.

N-

- 16 -

Die Ausgangsverbindungen für diesen Weg können nach üblichen Verfahren hergestellt werden. Typische Wege zu diesen Verbindungen, von denen viele in den anschließenden Herstellungsverfahren genau erläutert werden, sind die folgenden:

(a)

HCONH.NHCHO

200

ICl/NaOAc

AcOH

CO/THF/Pd(PPh₃)₄/ ¹¹Bu₃ SnH

CHO (1)

"Toluol

CO₂Et/

_NH (2) NaCNBH₃/EtOH

/RaNi/AcOH

- 17 -

CH.

(b) K=f

CH Λ^ΝΗ CH

a;

CH.

NO,

SnCl₂.2H₂O/ EtOH

CN Diisobutylaluminium _

CO₂Et

(2) H₂/Pd-C/Et0H

- 18 -

(C)

"Br

. HCl,

NO,

Et₃N/Et0H

CO₂Et

NO,

„ CH N=^ 3

COCF,

CH

2^ N=^

3/ F

NO,

DMF

Raney Ni/H , EtOH. (CF₃CO)₂O,

COCF.

'CO₂Et

Ό,

CH_

_Et

NK„

CO₂CH₃

- 19 -

und (d)

DMF

CH,

NaOAc

NH,

CuCN.

CH

ICl/AcOH \^_N

Diisobutylaluminium- N_ hydrid

THF/ Toluol · CH,

SnCl₂-

NH,

CH„

CH,

1) ₂₂

2) H₂/Pd-C

- 20 -

Salze der Verbindungen mit der Formel (I) sind nach üblichen Verfahren herstellbar, z.B. durch Umsetzen einer Lösung der Stammverbindung in einem organischen Solvens mit einer Lösung einer geeigneten Säure in einem organischen Solvens, um ein Säureadditions-Salz zu bilden, oder durch Umsetzen mit einer geeigneten Base, z.B. einem Alkalimetall- oder Erdalka.-limetallhydroxid, vorzugsweise wäßrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid, um ein pharmazeutisch annehmbares Metallsalz zu bilden.

In den Fällen, in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein oder mehrere Asymmetriezentren enthalten, umfaßt die Erfindung die getrennten Enantiomeren und Diastereomeren oder Mischungen hiervon. Die getrennten Formen können mit üblichen Mitteln erhalten werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen ι angegeben.

bindungen mit der Formel (T). Alle Temperaturen sind in C

- 21 -

Ausführungsbeispiele:

- .21 -

BEISPIEL 1

7- (2 , 6-Dimethylpyrid-3-yl) -1,2,3, 5-TetrahydroimidazoZ"2 , l-b_7-chinazolin-2-(IH)-on χ 0,5 H„O

CH₀ N CH, ³

Unter Stickstoff wurde eine Lösung aus 3-Brom-2,6-lutidin (1,31 g) in Tetrahydrofuran (THF) (3 cm ) tropfenweise zu einer gerührten Suspension aus Magnesium (0,187 g) in zum Rückfluß erhitztem THF (4 cm ) gegeben. Nachdem etwa 20 % zugegeben worden waren, wurde ein Iodkristall eingebracht und der Rest des 3-Brom-2,6-Lutidins wurde anschließend hinzugefügt. Nach weiterem halbstündigem Rückflußkochen und anschließendem Abkühlen wurde eine Lösung aus wasserfreiem Zinkchlorid (0,95 g) in THF (5 cm ) zugegeben. Eine Mischung von 7-Iod-l, 2,3, 5-Tetrahydroimidazo/"2 ,1-b/chinazolin-2-(IH)-on (0,94 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(O) (0,03 g) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde 2,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Chloroform:Methanol 9:1 (100 cm ) und einer Lösung aus dem Dinatriumsalz der Ethylendiamintetraessigsäure (5,2 g) in Wasser (100 cm ) aufgetrennt. Die organische Phase wurde verworfen und die wäßrige Phase wurde weiter mit Chloroform: Methanol 9:1 (2 χ 50 cm ) extrahiert. Die .organischen Phasen wurden wiederum verworfen und die wäßrige Phase wurde mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung basisch auf pH 9 eingestellt und mit Chloroform:Methanol 9:1 (4 χ 60 cm ) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte der letzten Extraktion wurden getrocknet (MgSO.) und im Vakuum zu einem Feststoff eingedampft, der über Silica (Merck "MK 60.9385"

- 22 -

/eingetragenes Warenzeichen_7) unter Verwendung von ChloroformrMethanol 19:1 als Elutionsmittel chromatographiert wurde. Vereinigen und Eindampfen der entsprechenden Fraktionen lieferte einen Feststoff (0,65 g), der unter Bildung der Titelverbindung, Smp. 330-332°C, aus Chloroform-Isopropanol umkristallisiert wurde (0,25 g)..

Analyse: Gefunden:

Berechnet für ^ci7^H ₁₆ ^N4^O

C 67,9 H 5,5 N 18,9 % ₆ ^N4^O * 0,5 H„0:

C 67,8 H 5,7 N 18,6 %

BEISPIELE 2 UND 3

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich wie das Beispiel 1 hergestellt, wobei man von den passend substituierten 7-Iod-1,2,3, 5-Tetrahydroimidazo/~2 , l-b/chinazolin-2- (IH) -onen, 2,6-Dimethylpyrid-3-ylzinkchlorid und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) ausging.

I Beispie:	R	R1	R2	Isolierte-	Analyse (%).
Nr.				Form und	(Theoret. Werte
				Smp.	in Klammern) CV H N
2	-CH3	-H	-H	Freie Base"	70.5 5.9 18.4
				253-6°	(70.6 5.9 18.3)
3	-H	-CH3	-H	Freie Base	69.3 6.O 17.7
				0.3 H2O, 314-6°	(69.2 6.O 17.9)

- 23 -

BEISPIEL 4

7-(l-Methyl-l,2,4-triazol-5-yl)-1,2,3,5-Tetrahydroimidazo-/2,1-b7chinazolin-2-(lH)-on x H-O

rv ' O

¹X_n ,^ ZnCl/THF, f

Pd (PPh )

3 4

η-Butyllithium (6,6 cm einer 1,6 M Lösung in η-Hexan) wurde bei -70⁰C unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von .l-Methyl-l,2,4-triazol (0,83 g) in THF (20 cm³) gegeben. Nachdem man 1 Stunde bei -7 0⁰C gerührt hatte, wurde die weiße Suspension mit einer Lösung aus wasserfreiem Zinkchlorid (4,1 g) in THF (20cm ) versetzt und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt. 7-Iod-l,2,3,5-Tetrahydroimidazo-/"2,l-b7chinazolin-2-(lH) -on (1,33 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,05 g) wurden hinzugefügt und die Mischung wurde 6 Stunden lang rückflußgekocht. Die abgekühlte Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan:Methanol 9:1 (200 cm ) und einer Lösung aus dem Dinatriumsalz der Ethylendiamintetraessigsäure (10 g) in Wasser (200 cm ) aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde weiter mit DichlormethanrMethanol 9:1 (2 χ 150 cm ) extrahiert und die vereinigten und getrockneten (MgSO.) organischen Phasen wurden im Vakuum zu einem Feststoff eingedampft, der über Silica (Merck "MK 60.3385" /eingetragenes Warenzeichen/) mit Chloroform:Methanol: wäßrigem Ammoniak (S.G. 0,880) 90:10:1 als Elutionsmittel chromatographiert wurde. Vereinigen und Eindampfen der entsprechenden Fraktionen lieferte einen Feststoff (0,36 g), der unter Bildung der Titelverbindung, Smp. 340-343⁰C, aus

- 24 -

Chloroform-Methanol umkristallisiert wurde (0,16 g)

Analyse: Gefunden: Berechnet für

C 54,7 H 4,3 N 28,9 %

L2^N6° ^{X H}2^0: C 54,5 H 4,9 N 29,4 %

BEISPIELE 5 UND 6

Die folgenden Verbindungen würden ähnlich wie das voranstehende Beispiel hergestellt, wobei man von den entsprechend substituierten 7-Iod-l,2,3,5-Tetrahydroimidazo/2,l-b7- ' chinazolin-2-(lH)-onen, 1-Methyl-l,2,4-Triazol-5-yl-zinkchlorid und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(O) ausging.

CH

Bei spiel Nr.	R	R1	R2	Isolierte.; Form und Smp..(0C)	Analyse (%) . (Theoret. Werte in Klammern) C H N
5	-CH3	-H	-H	Freie Base, 0.5 H2O, 215°	57.4 4.7 28.8 . (57.7 5.2 28.8)
6	-H	-CH3	-H	Freie Base, Monohydrat, 285°	56.0 5.0 28.0 (56.0 4.7 28.0)

- 25 -

BEISPIEL 7

7- (2, 4-Dimethylimidazol-l-yl) 1,2,3, 5-Tetrahydroimida2o/"2 , 1-h]- chinazolin-2-(IH)-on χ 1,75 HO

CO₂CH₃

RrCN/EtOH

Eine Mischung aus N- (2-Amino-5-,/2 , 4-dimethylirnidazol-l-yl7benzyl)-g'lycinmethylester (0,41 g) und Bromcyan (0,159 g) wurde in Ethanol (5 cm ) 72 Stunden lang rückflußgekocht. Beim Abkühlen, auf Raumtemperatur bildete sich ein Niederschlag und die entstandene Suspension würde mit einer Lösung aus Natriumhydroxid (0,06 g) in Wasser (3 cm ) versetzt. Das feste Material löste sich auf und nach 2 Stunden bei Raumtemperatur fiel ein Feststoff aus, der abfiltriert und mit Ethanol (5 cm ) gewaschen wurde, wobei man die Titelverbindung, Smp. 324-328°C (0,19 g) erhielt.

Analyse: Gefunden: Berechnet für C

C 57,6 H 5,0 N 22,4 % H₁₅N₅O χ 1,75 H₂O:

C 57,6 H 6,0 N 22,4 %

BEISPIELE 8 UND 9

Die folgenden Vebindungen wurden auf ähnliche Weise wie das voranstehende Beispiel hergestellt, wobei man von dem entsprechend substituierten N-Benzylglycinmethylester-Derivat

- 26 -

(Beispiel 8) oder N-Benzylglycinethylester-Derivat (Beispiel 9) zusammen mit Bromcyan in siedendem Ethanol ausging, worauf mit wäßrigem Natriumhydroxid bei Raumtemperatur versetzt wurde.

Het

Bei spiel Nr.	Het	R	Isolierte Form und Smp (0C)	Analyse (%) (Theoret. -Werte in Klammern) C HN
8		-H	Freie'Base 0.5 H2O, > 340°.	54.6 3.9 31.9 (54.7 4.2 31.9)
9	r\	-CH3	Fire ie Base 318-319.5°	54.8 4.7 29.6 (54.5 4.9 29.4)

- 27 -

BEISPIEL 10

7- (2,4-Dimethylimidazol-l-yl) -9-methy 1-1, 2 , 3 , 5-Tetrahydro-imidazo-/2,l-b7chinazolin-2-(IH)-on

CO Et

^Δ (1) BrCN/EtQH

(2) Na„C0_/H₉

EtOH/ Siede temp.

CH.

Eine Mischung aus N- (2-Amino-3-methyl-5-/*2_/ 4-dimethylimidazol-lyl7benzyl)glycinethylester (0,75 g) und Bromcyan (0,265 g)

wurde in Ethanol (5 cm ) 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde zwischen Dichlormethan (25 cm ) und 10 %iger wäßriger Natriumcarbonat-Lösung (10 cm ) aufgetrennt und die wäßrige Phase wurde weiter mit Dichlormethan (2 χ 10 cm ) extrahiert. Die vereinigten und getrockneten (MgSO.) organischen Extrakte wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde über Silica (Merck "MK 60.9385" /Eingetragenes Warenzeichen/) mit Dichlormethan:Methanol 19:1 als Elutionsmittel chrOmatographiert. Vereinigen und Eindampfen der entsprechenden Fraktionen ergab einen Feststoff (0,6 g), von dem ein kleiner Teil aus Ethylacetat-Methanol umkristallisiert wurde, wobei man N-Cyano-N- (2-amino-3-methyl-5-^2, 4-dimethylimidazol-l-yl_7-benzyl)glycinethylester, Smp. 135-140⁰C, erhielt. Die restliche Substanz wurde in Ethanol (5 cm"³) 24 Stunden lang

- 28 -

zum Rückfluß erhitzt, das Solvens wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde über Silica (Merck "MK 60.9358" /eingetragenes Warenzeichen/) mit Dichlormethan:Methanol 19:1 als Elutionsmittel chromatographiert. Vereinigen und Eindampfen der entsprechenden Fraktionen lieferte einen Feststoff, der aus Ethylacetat-Methanol unter Bildung der Titelverbindung, Smp 310-312°C (0,28 g) umkristallisiert wurde.

Analyse: Gefunden:

Berechnet für C,,H,_N_CO:

Ib Ll ο

C 64,8 H 5,8 N 23,6 %

₇N₅O:

C 65,1 H 5,8 N 23,7 %

BEISPIELE 11-14

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich wie das vorangehende Beispiel hergestellt, wobei man von dem entsprechend substituierten "N-Benzylglycinethylester-Derivat (Beispiele 11,13 und 14) oder N-Benzylglycinmethylester-Derivat (Beispiel 12) zusammen mit Bromcyan in Ethanol ausging. (Die als Zwischenprodukte auftretenden N-Cyano-Derivate wurde in allen Fällen in roher Form isoliert und direkt, ohne Reinigung und Charakterisierung, cyclisiert.) .

Hec

CH,

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Beispiel . Nr.	Het	R3	R4	IsoLierte Form und Smp. (0C)	(Analyse .(%), theoret. Werte in Klammern)
11	CH3 N^xV/	-CH3 ·	-H	Freie Base 0.5 H20r 263-266°.	64.3 6.2 21.9 (64.1 6.3 22.0)
12*	^CH. rt3	-CH3	-CH3	Freie Base H2O, 230-233°.	63.1 6.4 20.2 (63.3 6.8 20.5)"
13	/N=\	-II	-H ·	Freie Base H2O, > 360°	54.1 4.7 28.9 (54.5 4.9 29.4) I
14		-II	-H	Freie Base 0.75 C H OH, > 350*	63.9 5.5 17U2 (63.9 5.6 17.1)
I

Die^Cyclisierung des als Zwischenverbindung auftretenden N-Cyano-Derivats zu der benotigten tricyclischen Verbindung wurde in diesem Fall in n-Butanol unter 16-stundigem Ruckflußkochen durchgeführt

Die folgenden Herstellungsverfahren erläutern die Synthese der neuen Ausgangsverbindungen, die in den voranstehenden Beispielen verwendet wurden. Alle Temperaturen sind in C angegeben.

Herstellungsverfahren 1 N-(2-Amino-5-iodbenzyl)glycinethylester

OC

ICl/NaOAc,

AcOU.'

Iodmonochlorid (3,24 g) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung aus N- (2-Aininobenzyl) glycinethylester (4,16 g) (siehe US-Patent Nr. 3,983,120) und Natriumacetat (1,804 g) in Essigsäure (100 cm ) gegeben. Nach einer Stunde wurden flüchtige Substanzen im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Chloroform (200 cm ) und gesättigter wäßriger Natriumcarbonat-Lösung (50cm ) aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde weiter mit Chloroform (2 χ 50 cm ) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 10 %iger wäßriger Natriumthiosulfat-Lösung (50 cm ) gewaschen. Die getrockneten (MgSO.) organischen Extrakte wurde im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand wurde über Silica (Merck "MK 60.9385" /eingetragenes Warenzeichen/) mit Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Vereinigen und Einengen der geeigneten Fraktionen lieferte einen Feststoff (4,9 g), von dem ein kleiner Teil aus Hexan-Ethylacetat umkristallisiert wurde, wobei man die Titelverbindung, Smp. 58-61°C, erhielt.

- 31 -

Analyse: Gefunden: Berechnet für

- 31 -

C 39,5 H 4,5 N 8,4

C 39,5 H 4,5 N 8,4

Herstellungsverfahren 2 und 3

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich wie im Herstellungsverfahren 1 hergestellt, wobei man von dem passend substituierten N-(2-Aminobenzyl)glycinethylester, Natriumacetat, Essigsäure und Iodmonochlorid ausging:

F¹

CO₉Et

Herstell.- verf. Nr.	R	R1	isolierte Form und Smp. (0C)	Analyse (%) (theoret. Werte in Klammern) C HN
2	-CH3	-H	freie-Base 64-67°	41.9 4.9 8.1 (41.4 4.9 8.1)
3	—H	-CH3	freie -Base Öl	41.2 4.9 7.9 (41.4 4.9 8.1)

Die im Herstellungsverfahren 3 verwendete Ester-Ausgangssubstanz ist eine bekannte Verbindung (siehe US Patent Nr. 3,932,407).

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Die Ausgangsverbindung, die für das Herstellungsverfahren 2 verwendet wurde, wurde nach einer dem Herstellungsverfahren 11 ähnlichen Methode unter Verwendung von 2-Amino-3-methylbenzaldehyd und Glycinethylester und durch anschließende Hydrierung über Pd/C hergestellt.

Herstellungsverfahren 4

7-Iod-l ,2,3, 5-Tetrahydroimidazo/2 , l-b7chinazolin-2- (IH)- -on

BrCN/EtOH

Eine Mischung aus N-(2-Amino-5-iodben?yl)glycinethylester (3,34 g) und Bromcyan (1,11 g) wurde in Ethanol (20 cm ) 18 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Eine Lösung aus Natriumhydroxid (0,42 g) in Wasser (5 cm ) wurde.zu der (auf Raumtemperatur) gekühlten Lösung gegeben und die Mischung wurde für weitere 2 Stunden gerührt. Dann wurde das Gemisch filtriert und der Feststoff mit Wasser (10 cm ) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ein kleiner Teil dieser Substanz wurde über Silica (Merck "60.93 85" /eingetragenes Warenzeichen/) mit ChloroformrMethanol 19:1 als Elutionsmittel

chromatographiert. Vereinigen und Eindampfen der geeigneten Fraktionen lieferte einen Feststoff, der mit Isopropanol ausgerührt wurde und dabei die Titelverbindung, Smp

323-324°C, ergab. . .

Analyse: Gefunden:

Berechnet für C_1nH₀IN₀O:

XU ο j

C 38,3 H 2,7 N 13,2

IN₃O:

C 38,4 H 2,6 N 13,4

Herstellungsverfahren 5 und 6

Die folgenden Verbindungen wurden ähnlich wie im vorahstehenden Herstellungsverfahren unter Verwendung des passend substituierten N-(2-Amino-5-iodbenzyl)glycinethylesters und von Bromcyan als Äusgangsverbindungen hergestelIt:

Herstell.- verf. Nr.	R	R'	R2	Isolierte ;·. Form und -"' Smp. (0C)	Analyse^- (%) (Theoret. Werte in Klmannern) C HN
5·	-CH3	-H	-H	Freie Base,	40.8 3.2 12.5
				280°	(40.4 3.1 12.8)
6.	-H	-CK3	-H	Fr*eie Base 289-90°	40.7 3.2 12.7 (40.4 3.1 12.8)

Herstellungsverfahren 7

2-Amino-5-iod-3-methy!benzoesäure

ICl /AcOH

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Iodmonochlorid (28,9 g) wurde über 0,5 Stunden hinweg unter Rühren zu einer Lösung aus 2-Amino-3-methylbenzoesäure (24,5 g) (Aldrich Chemical Co. Ltd.) in Essigsäure (250 cm ) gegeben. Nach 24 Stunden wurde Ether (250 cm ) hinzugefügt und die Mischung wurde filtriert. Die feste Substanz wurde im Vakuum getrocknet und man erhielt die Titelverbindung, Smp. 214°C, (38,6 g).

Analyse: Gefunden: Berechnet für C₀H₀

O O

C 35,1 H 2,9 N 5,2 %

NO₂:

C 34,7 H 2,9 N 5,1 %

Herstellungsverfahren 8

2-Amino-5-iod-3-methy!benzylalkohol

^C02^H BH₃/THF

Eine Lösung aus Boran in THF (27 0 cm einer IM Lösung) wurde

über 0,5 Stunden hinweg unter Rühren bei 0⁰C zu einer Suspension aus 2-Amino-5-iod-3-methylbenzoesäure (18,48 g) in

THF (400 cm ) gegeben. Nach halbstündigem Rühren bei 0⁰C wurde die Reaktionsmischung für weitere 3 Stunden auf 5 0 C erwärmt. Nach Abkühlung in einem Eisbad wurde unter Rühren vorsichtig Wasser (25 cm ) zugetropft, die entstandene Mischung mit einer wäßrigen 10 %igen Natriumhydroxid-Lösung (100 cm ) versetzt und das Rühren wurde weitere 24 Stunden lang

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fortgesetzt. Flüchtige Substanzen wurden anschließend im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Wasser (100

3 3

cm ) und Chloroform (200 cm ) aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde nochmals mit Chloroform (2 χ 200 cm ) extrahiert und die vereinigten und getrockneten (MgSO.) organischen Extrakte wurden im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das über Silica (Merck "MK 60.9385" /eingetragenes Warenzeichen/) mit Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert wurde.' Vereinigen und Einengen der geeigneten Fraktionen lieferte die Titelverbindung, Smp. 101-103⁰C (14,22 g).

Analyse: Gefunden:

Berechnet für C₀H_1nINO:

C 36,7 H 4,0 N 5,4 %

INO:

C 36,5 H 3,8 N 5,3 %

Herstellungsverfahr.en 9

2-Amino-5-iod-3-methy!benzaldehyd

CH OH

CHO

Frisch getrocknetes Mangandioxid (3,3 g) wurde unter Stickstoff zu einer Lösung aus 2-Amino-5-iod-3-methylben-'.ylalkohol (2,0 g) in Dichlormethan (50 cm ) gegeben und die Mischung wurde drei Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand wurde über Silica (Merck "MK 60.9358" /"eingetragenes Warenzeichen/) mit Dichlormethan als Elutionsmittel

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chromatographiert. Vereinigen und Eindampfen der geeigneten Fraktionen lieferte die Titelverbindung, Smp. 134°C (1,6 g)

Analyse:

Gefunden: C 37,2 H3,2 N5,4 %

Berechnet für C₀H₀INO:

O O

C 36,8 H 3,1 N 5,4 %

Herstellungsverfahren 10 (Alternativer Weg zum Herstellungsverfahren 2)

N- (2-Amino-5-iod-3-methylbenzyl)qlycinethylester

(2)NaCNBH /EtOH

Eine Mischung aus frisch hergestelltem Glycinethylester (2,58 g), 2-Amino-5-iod-3-methylbenzaldehyd (4,03 g) und Molekularsieb (3Ä, 2 g, "Fluka AG" (Handelsname), Artikel Nr. 69828) wurden in Chloroform (50 cm ) 4 Stunden lang unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Die abgekühle Mischung wurde filtriert und im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Ethanol (30 cm ) aufgenommen und mit Natriumcyanoborhydrid (1,43 g) versetzt. Nach 72-stündigem Rühren wurde Ethanol im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Chloroform (50 cm ) und wäßrigem Ammoniak (50 cm , S,G. 0,88) aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde weiter mit Chloroform (2 χ 100 cm ) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wobei man die Titelverbindung als rohes Öl (2,5 g) erhielt.

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Herstel lunqsverf ahreii Il

N- (2-Amino-3-me thy 1-5-A, 2, 4-triazol-l-yl7benzyl) g lye ine thy ester

.CHO

H.NCH.CO Ec/CHCl./ 3A Mol.-Sieb

_NH {2JH₂/Pd-C/ECOH

CH,

CH.

Eine Mischung aus Glycinethylester (0,38 g) , 1-(4-Amino-3-formyl-5-methylphenyl)-1,2,4-triazol (0,5 g) und Molekularsieb (3Ä, 1,0 g, "Fluka" (Handelsname), Artikel Nr- 69828) wurde 4 Stunden lang in Chloroform (10cm ) gerührt und zum Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde filtriert und im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Ethanol (30 cm ) aufgenommen. Die Lösung wurde anschließend bei 60 psi (4,13 χ 10 Pa) Druck und Raumtemperatur (20⁰C) über mit 10 % Pd beladener Aktivkohle (0,2 g) 16 Stunden lang hydriert

Dann wurde der Katalysator mittels Filtration durch "Solkafloc" (Handelsname) entfernt und die Lösung wurde im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das über Silica (Merck "MK 60.9385" /eingetragenes Warenzeichen^) mit Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert wurde. Vereinigen und Eindampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Titelverbindung als Öl (0,37 g) ..

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Herstellungsverfahren 12 N-(5-Fluor-2-Nitrobenzyl)glycinethylester

H NCH CO Et.HCl/ *· Z 2 ν

Eine Mischung aus Glycinethylester-Monohydrochlorid (4,18 g) und Triethylamin (5,6 cm ) in Ethanol (40 cm ) wurde erwärmt, bis die gesamte Festsubstanz verbraucht war. Dann wurde eine Lösung aus 3-Fluor-6-nitrobenzylbromid (2,34 g) in Ethanol (20 cm ) innerhalb von 0,5 Stunden unter Rückflußerhitzen zugetropft, worauf eine weitere Stunde_erhitzt wurde. Die abgekühlte Mischung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan (100 cm ) und gesättigter wäßriger Natriumcarbonat-Lösung (50 cm ) aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde weiter mit Dichlormethan (2 χ 50 cm ) extrahiert und die vereinigten und getrockneten (MgSO.) organischen Extrakte wurden im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das über Silica (Merck "MK 60.9385" /eingetragenes Warenzeichen/) mit Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert wurde. Vereinigen und Eindampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Titelverbindung als Öl (1,15 g), das direkt eingesetzt wurde.

3-Fluor-6-nitrobenzylbromid ist eine bekannte Verbindung.

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Herstellungsverfahren 13 N-Trifluoracetyl-N-(5-fluor-2-nitroben2yl)-glycinethylester

(CT^CO)_?O/CH_?C1_?/

Et₃N.

Trifluoressigsaureanhydrid (3,0 cm ) wurde unter Rühren bei -70 C unter Stickstoff zu einer Lösung aus N-(3-Fluor-6-nitro-

3 benzyl)glycinethylester (5,10 g) und Triethylamin (3,0 cm ) in Dichlormethan (40 cm ) zugetropft. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und zwischen Dichlormethan (60 cm ) und 10 %iger Natriumcarbonat-Lösung (50 cm ) aufgetrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingedampft und der ölige Rückstand wurde über Silica (Merck "MK 60.9385" ^"eingetragenes Warenzeichen^) mit Ethylacetat:Hexan 1:9 als Elutionsmittel chromatographiert. Vereinigen und Eindampfen der geeigneten Fraktionen lieferte ein Öl (6,27 g) , das nach Stehenlassen für einige Tage kristallisierte und die Titelverbindung, Smp. 60-63⁰C, ergab.

Analyse: Gefunden: Berechnet für C₁₃H

C 44,2 H 3,4 N 8,1

L2^F4^N2°5^: C 44,3 H 3,4 N 8,0

- 40 -

Herstellungsverfahren 14

N-Trifluoracetyl-N-(2-nitro-5 -[2 ,4-dimethy1 imidazol-l-yl7-benzyl)glycinethylester

COCF

DMF.

Eine Mischung aus 2,4-Dimethylimidazol (6,25 g), N-Trifluoracetyl-N-(5-fluor-2-nitrobenzyl)glycinethylester (22,0 g) und Natriumcarbonat (6,62 g) wurde 2 Stunden lang in DMF gerührt und auf 130 C erhitzt. Flüchtige Substanzen wurden aus der abgekühlten Mischung im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (200 cm ) und Wasser (100 cm ) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 χ 25 cm ) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das über Silica (Merck "MK 60.9385" /eingetragenes Warenzeichen/) mit Ethylacetat:Methanol 1:19 als Elutionsmittel chromatographiert wurde. Vereinigen und Eindampfen der geeigneten Frationen lieferte ein Öl, das durch Ausrühren mit Ether kristallisierte, wobei man die Titelverbindung, Smp. 172,5-176°C, erhielt (3,1 g).

Analyse: Gefunden: Berechnet für

C 50,7 H 4,8 N 12,7 %

L9^F3^N4°5^: C 50,5 H 4,5 N 13,1 %

- 41 -

- 41 Herstellungsverfahren 15

N-Trif luoracetyl-N- (2-nitro-5-/"l, 2 , 4-triazol-l-yl_7benzyl) glycinethylester, Smp. 99-102 C, wurde in Analogie zum vorhergehenden Herstellungsverfahren unter Verwendung von N-Trifluoracetyl-N-(5-fluor-2-nitrobenzyl)glycinethylester und 1,2,4-Triazol als Ausgangsverbindungen hergestellt.

Analyse: Gefunden: Berechnet für

C 44,7 H 3,5 N 17,4

L4^F3^N5°5^: C 44,9 H 3,5 N 17,4

Herstellungsverfahren 16

N-Trifluoracetyl-N-(2-amino-5-/2,4-dimethylimidazol-l-yl7-benzyl)glycinethylester χ 0,25 H_?O

OCF,

Raney Ni

EtOH

COCF.

Eine Lösung aus N-Trifluoracetyl-N-(2-nitro-5-/2,4-dimethylimidazol-l-yl_7benzyl) glycinethylester (1,5 g) in Ethanol (60 cm J wurde bei Raumtemperatur und 20 psi (1,38 χ 10 Pa) Wasserstoff-Druck über Raney-Nickel (0,15 g) 3 Stunden lang hydriert. Die Mischung wurde durch "Solkafloc" (Warenzeichen) filtriert und im Vakuum zu einem Öl (1,4 g) eingedampft, das nach Ausrühren mit Ether als die Titelverbindung, Smp. 163-166°C, kristallisierte

Analyse:

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Gefunden:	für	C	18H	C	53,	4	H	5,	1	N	13,	7	%
Berechnet				211	?3N4	O3	X	o,	25		>0:
			C	53,	7	H	5,	4	N	13,	9	%

Herstellungsverfahren 17

N-Trif luoracetyl-N- (2-amino-5-/fi, 2, 4-triazol-l-yl_7benzyl) glycinethylester wurde in Analogie zu dem vorhergehenden Herstellungsverfahren als rohes Öl hergestellt, wobei N-Trifluoracetyl-N-(2-nitro-5-^1,2,4-triazol-l-yl7benzyl) glycinethylester als Ausgangsverbindung verwendet wurde.

Herstellungsverfahren 18

N- (2-Amino-5-/2 , 4-dimethylimidazol-l-yl_7benzyl) glycinmethyl· ester

Na₂CO₃/CH₃OH

Eine Mischung von N-Trif luoracetyl-N- (2-amino-5-Z~2 , 4-dimethylimidazol-l-yl_7benzyl) glycinethylester (1,4 g) und wasserfreiem Natriumcarbonat (0,74 g) in Methanol (20 cm ) wurde Stunden ζ·υη Rückfluß erhitzt. Die erkaltete Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Chloroform (50 cm ) und Wasser (10 cm ) aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde nochmals mit Chloroform (2 χ 25 cm ) extrahiert und die vereinigten und getrockneten (MgSO₄) organischen Extrakte wurden zu einem Öl eingedampft, das über

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Silica (Merck "MK 60.9385" ^Warenzeichen/) mit Ethylacetat!Methanol 9:1 als Elutionsmittel chromatographiert wurde. Vereinigen und Eindampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Titelverbindung als Öl (0,41 g), das direkt eingesetzt wurde.

Herstellungsverfahren 19

N- (2-Amino-5-/1,2 , 4-triazol-l-yl_7benzyl) glycinmethylester wurde in Analogie zum voranstehenden Herstellungsverfahren als rohes Öl hergestellt, wobei N-Trifluoracetyl-N-(2-amino-5-/1, 2, 4-triazol-l-yl_7benzyl) glycinethylester und Natriumcarbonat in Methanol als Ausgangsverbindungen verwendet wurden.

Herstellungsverfahren 20

1-(4-Amino-3-formyl-5-methy!phenyl)-1,2,4-triazol

Diiso butyl aluminium · hydrid / ,

NH,

Toluol /THF.

CHO

CH,

Diisobutylaluminiumhydrid (11,1 cm einer 1,5 M Lösung in Toluol) wurde bei 0⁰C unter Rühren zu einer Suspension von 1-(4-Amino-3-cyano-5-methylphenyl)-1,2,4-triazol (1,5 g) in THF (20 cm ) zugetropft. Die Lösung wurde 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit Methanol (1 cm ) und Wasser (100 cm ) versetzt. Festes Material wurde abfiltriert und mit Methanol

- 44 -

-. 44 -

(50 cm ) gewaschen und das FiItrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 2M Salzsäure (20 cm ) aufgenommen, .10 min auf 100 C erwärmt und abgekühlt. Die Lösung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonat-Lösung neutralisiert ynd mit Chloroform (4 χ 50 cm ) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO.) und zu einem Öl eingedampft, -das über Silica (Merck "MK 60.93S5" /Warenzeichen7) mit Ethylacetat als Elutionsmittel chromatographiert wurde. Vereinigen und Eindampfen geeigneter Fraktionen und anschließendes Umkristallisieren aus Ethylacetat/Hexan ergab die Titelverbindung, Smp. 209-211⁰C (1,27 g), die durch NMR- und IR-Spektroskopie charakterisiert wurde.*

Herstellungsverfahren 21

1-(4-Amino-3-cyano-5-methy!phenyl)-1,2,4-triazol

CuCN

Eine Mischung aus 1-(4-Amino-3-iod-5-methyl-phenyl)-1,2,4-triazol (14,23 g) und Kupfer(I)cyanid (5,94 g) wurde in N-Methylpsrrolidon (32 cm³) 2,5 Stunden lang auf 120⁰C erhitzt. Die erkaltete Mischung wurde in Ammoniak-Lösung (100 cm , S.G. 0,880) gegossen und die entstandene Lösung wurde mit ChloroformrMethanol 19:1 (3 χ 150 cm ) extrahiert. Die vereinigten und getrockneten (MgSO.) organischen Extrakte wurden filtriert und im Vakuum (0,5 mm) zu einem Öl .

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eingedampft, das über Silica (Merck "MK 60.9355" /Warenzeichen/) mit Ethylacetat:Methanol 19:1 als Elutionsmittel chromatographiert wurde. Vereinigen und Eindampfen der geeigneten Fraktionen lieferte ein Öl, das durch Ausrühren mit Ether die kristalline Titelverbindung, Smp. 231-3°C, (2,8 g) ergab.

Analyse: Gefunden: Berechnet für

C 59,8 H 4,6 N 35,6 %

L4^N4 ^{X 1/3 H}2^0: C 60,3 H 4,6 N 35,2 %

Herstellungsverfahren 22

1-(4-Amino-3-iod-5-methylphenyl)-1,2,4-triazol

ICl/AcOH

NaOAc

Iodmonochlorid (5,103 g) wurde unter Rühren zu einer Lösung aus 1-(4-Amino-3-methylphenyl)-1,2,4-triazol (5,22 g) und

3 Natriumacetat (2,583 g) in Essigsäure (100 cm ) zugetropft.

Nach 16 Stunden wurden flüchtige Substanzen im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (100 cm ) und Natriumcarbonat-Lösung (50 cm ) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Natriumthiosulfat-Lösung (10 g in 50 cm Wasser) gewaschen, getrocknet (MgSO.) und zu einem Feststoff eingedampft, der über Silica (Merck "MK 60.9385" /Warenzeichen/) mit Ethylacetat als Elutionsmittel chromatographiert wurde. Vereinigen und Eindampfen der

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geeigeten Fraktionen lieferte einen Feststoff, der aus .Ethylacetät-Ether umkristallisiert wurde und die Titelverbindung, Smp. 151-154°C, ergab (3,1 g).

Analyse: Gefunden:

Berechnet für C₉H₉IN :

C 36,6 H 3,1 N 19,0 N ·

C 36,0 H 3,0 N 18,7

Herstellungsverfahren 23

1-(4-Amino-3-methylphenyl)1,2,4-triazol

Zinndichlorid-Dihydrat (225 g) wurde portionsweise unter Rühren zu einer Suspension aus 1-(3-Methyl-4-nitrophenyl)-1,2,4-triazol (42 g) in absolutem Ethanol (500 cm ) gegeben. Nach 4-stündigem Rückflußkochen wurde die erkaltete Lösung mit wäßrigem 2,5 M Natriumhydroxid als Base auf pH 8 gebracht und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und

3 3

zwischen Chloroform (200 cm ) und Wasser (50 cm ) aufgetrennt und die wäßrige Phase wurde weiter mit Chloroform (2 χ 100 cm ) extrahiert. Die vereinigten und getrockneten (MgSO.) organischen Extrakte wurden im Vakuum zu einem Feststoff (30 g) eingeengt, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde und l-(4-Amino-3-methylphenyl)-l,2,4-triäzol, Smp. 122-125°C,

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lieferte.

Analyse: Gefunden: Berechnet für

C 61,9 H 5,9 N 32,1

C 62,1 H 5,8 N 32,2

Herstellungsverfahren 24

1-(3-Methyl-4-nitrophenyl)-1,2,4-triazol

Na-CO /DMF

Eine Mischung aus 3-Fluor-6-nitrotoluol (50,0 g), 1,2,4-Triazol (22,2 g) und Natriumcarbonat (34,0 g) wurde unter Rühren in Dimethylformamid (300 cm ) 16 Stunden lang auf 130⁰C erhitzt. Die erkaltete Mischung wurde dann im Vakuum eingeengt, der Rückstand wurde mit 4 M Salzsäure auf pH 1 angesäuert und die entstandene Lösung wurde mit Chloroform (2 χ 25 cm ) extrahiert, um jegliches neutrale Material zu entfernen. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit 2,5 M Natriumhydroxid-Lösung als Base auf pH 10 eingestellt und die Mischung wurde mit Chloroform (3 χ 250 cm ) extrahiert. Die vereinigten und getrockneten (MgSO.) organischen Extrakte wurden im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt, der aus Toluol umkristallisiert wurde und l-(3-Methyl-4-nitrophenyl)-1,2,4-Triazol, Smp. 116-7°C, ergab.

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Analyse: Gefunden: Berechnet für

C 52,9 H 3,9 N 27,6

^:9^H8^N4°2^:

C 52,9 H 3,9 N 27,5

Herstellungsverfahren 25

N- (^-Amino-S-

-S-Z'^ , 4-dimethylimidazol-l-yl_7benzyl) -

glycinethy!ester

CHÖ

K₂N-^^NC0₂Et/Toluöl.

CH

(nicht isoliert)

CH₀ N=^ 3 φ"

H₂/Pd-C/Et0H

Eine Mischung aus Glycinethylester (2,2 g) und 1-(4-Amino-3-formyl-5-methylphenyl)-2,4-dimethylimidazol (0,647 g) wurde

3 in Toluol (30 cm ) 3 Stunden lang rückflußgekocht, wobei mittels einer Dean-Stark-Vorrichtung fortgesetzt Wasser entfernt wurde. Flüchtige Substanzen wurden im Vakuum entfernt und man erhielt das als Zwischenprodukt entstehende Imin als rohes Öl (0,84 g). Diese Substanz wurde nicht gereinigt sondern direkt in absolutem Ethanol (25 cm ) aufgenommen und bei 25 C und 60 psi Druck über mit 10 % Palladium beladener Aktivkohle (0,1 g) 2,5 Stunden lang hydriert. Die Mischung wurde durch "Solkafloc" (Handelsname) filtriert und das Ethanol wurde im Vakuum entfernt, wobei man die Titelver-

- 49 -

bindung als Öl (0,75 g) erhielt.

Herstellungsverfahren 26 und 27

Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zum Herstellungsverfahren 2 5 unter Verwendung von entweder racemischem Alaninethylester (Herstellungsverfahren 26) oder 2-Aminoisobuttersäuremethylester (Herstellungsverfahren 27), 1-(4-Amino-3-formyl-5-methy1phenyl)-2,4-dimethylimidazol und Wasserstoff über Pd/C als Ausgangsverbindungen hergestelIt:

Herstell.- verf. Nra	R3 -	R4	R a	Isolierte Form
26	-CH3	-H	-CH2CH3	freie'Base,. Rohes Öl
27*	-CH3	-CH3.	-CH3	Freie Base, Rohes Öl

* In diesem Fall dauerte die Bildung der Imin-Zwischenverbindung 16 Stunden in siedendem Toluol und die anschließende Hydrierung nahm 48 Stunden in Anspruch.

- 50 -

Herstellungsverfahren 28

N- (2-Amino-3-methyl-5-/l, 2 , 4-triazol-4-yl_7benzyl) glycinethylester

CHO

H₇N CO₇Et/

NaCNBH₃/EtOH

Eine Mischung aus Glycinethylester (5_r7 g) und 4-(4-Amino-3-formyl-5-methylphenyl)-1,2,4-triazol (1,62 g) wurde in Toluol (120 cm ) 2.5 Stunden am Sieden gehalten, wobei mittels einer Dean-Stark-Vorrichtung Wasser .andauernd entfernt wurde. Flüchtige Substanzen wurden im Vakuum entfernt, wobei man die Imin-Zwischenverbindung als rohes Öl (2,35 g) erhielt. Diese Substanz wurde nicht gereinigt, sondern direkt in absolutes Ethanol (20 0 cm ) eingebracht und mit Natriumcyanoborhydrid (5,0 g) versetzt. Nach 10-stündigem Rückflußkochen wurde die erkaltete Lösung im Vakuum auf ein Volumen von etwa 50 cm eingedampft und auf eine' 2 %ige wäßrige Natriumcarbonat-Lösung (100 cm ) gegossen. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (3 χ 20 0 cm ) extrahiert und die vereinigten und getrockneten (MgSG.) organischen Extrakte wurden im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das über Silica (Merck "MK 60.9385" /Warenzeichen?) mit Dichlormethan: Ethanol 19:1 als Elutionsmittel chromatographiert wurde. Vereinigen und Eindampfen der geeigneten Fraktiori^iieferte die Titelverbindung als Öl (1,14 g).

- 51 -

Herstellungsverfahren 29

1-(4-Amino-3-formyl-5-methy!phenyl)-2,4-dimethyIimidazo1 χ 0,5 H-O

^.Diisobutylaluminium- ^

hydrid/THF/Toluol

CHO

Unter Rühren wurde eine Suspension aus 1-(4-Amino-3-cyano-5-methylphenyl)-2,4-dimethylimidazol (2,26 g) in Tetrahydrofuran (THF) (30 cm ) auf 0°C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (17 cm einer 1,5 M Lösung in Toluol) versetzt. Die Mischung wurde anschließend 1 Stunde lang auf 55°C erwärmt, auf 0⁰C abgekühlt und vorsichtig mit Methanol (5 cm ) versetzt. Nach Verdünnen mit Wasser (20 cm ) wurden die ausgefallenen Aluminiumsalze durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde mit 2M Salzsäure (20 cm ) versetzt. Dann wurde die wäßrige Lösung mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonat-Lösung basisch gemacht (pH 9) und die Mischung wurde mit Dichlormethan (4 χ 20 cm ) extrahiert. Die vereinigten und getrockneten (MgSO.) organischen Extrakte wurden über Silica (Merck "MK 60.9385" /Handelsname/) mit Dichlormethan: Methanol 19:1 als Elutionsmittel chromatographiert. Vereinigen und Eindampfen der geeigneten Fraktionen lieferte einen Feststoff, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde und die Titelverbindung, Smp. 203-207⁰C, (1,2 g) ergab.

- 52 -

Analyse: Gefunden: Berechnet für

C 65,3 H 6,4 N 18,2 % ₅N₃O χ 0,5 H₃O:

C 65,2 H 6,8 N 17,6 %

Herstellungsverfahren 30

4-M-Amino-S-formyl-S-methylphenyl)-1,2,4-triazol, Smp. 250-252 C, wurde in Analogie zum vorigen Herstellungsverfahren unter Verwendung von 4-(4^Amino-3-cyano-5-methylphenyl)-1,2,4-triazol und Diisobutylaluminiumhydrid als Ausgangssubstanzen hergestellt.

Analyse: Gefunden:

Berechnet für C,qH,_N.O:

C 59,3 H 5,1 N 28,0 0^N4^O:

C 59,4 H 5,0 N 27,7

Herstellungsverfahren 31 (alternativer Weg zum Herstellungs

verfahren 30)

4- (4-Amino-3-formyl-5-methy!phenyl)-1,2,4-triazol

CO/THF/Pd(PPh₃)₄/

n8u SnH ^N

Unter Rühren wurde eine Mischung aus 4-(4-Amino-3-iod-5-methylphenyl)-1, 2, 4-triazol (3,0 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(O) (1,0 g)' in THF (300 cm³) mit Hilfe eines StickstoffStroms eine halbe Stunde lang desoxygeniert,

- 53 -

Dann wurde die Mischung unter Kohlenmonoxid (ca. 2 Atmosphären Druck) gebracht und auf 50 C erwärmt und eine Lösung von Tri-n-butylzinnhydrid (3,2 g) in THF (200 cm ) wurde über 4 Stunden hinweg zugetropft. Nach einer weiteren halben Stunde wurde die Mischung auf eine wäßrige Lösung von Kaliumfluorid (10 g) in Wasser (200 cm ) gegossen und die Mischung wurde mit Dichlormethan (5 χ 200 cm ) extrahiert. Die vereinigten und getrockneten (MgSO.) Extrakte wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde über Silica (Merck "MK 60.93 85" ,^Handelsname/) mit Dichlormethan:Methanol als Elutionsmittel chromatographiert. Vereinigen und Eindampfen der geeigneten Fraktionen lieferte einen Feststoff, der aus Ethylacetat-Methanol umkristallisiert wurde und die Titelverbindung, Smp. 250-252⁰C, (1,87 g) ergab, die spek- . troskopisch als identisch "mit dem Produkt des Herstellungsverfahrens 30 charakterisiert wurde.

Herstellungsverfahren 32 1-(4-Amino-3-cyano-5-methylphenyl)-2,4-dimethylimidazol

CuCN

Me

CH₃

Eine Mischung aus 1-(4-Amino-3-brom-5-methylphenyl)-2,4-dimethylimidazol (17,3 g) und Kupfer(I)cyanid (17,9 g) wurde in N-Methylpyrrolidon (50 cm ) 6 Stunden auf 150⁰C erhitzt und gerührt. Die erkaltete Mischung wurde zwischen Ammoniak-Lösung (200 cm , S.G. 0,880) und Chloroform (-200 cm ) aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde weiter mit Chloro-

- 54 -

form (2 χ 100 cm ) extrahiert und die vereinigten und getrockneten (MgSO.) organischen Phasen wurden im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das über Silica (Merck "MK 60.9385" /Handelsname_7) mit DichlormethanrMethanol 19:1 als Elutionsmittel chromatographiert wurde. Vereinigen und Eindampfen der geeigneten Fraktionen lieferte ein Öl, das mit Ether zu einem Feststoff (10,05 g) ausgerührt wurde. Eine kleiner Teil dieser Substanz wurde aus Ethylacetat:Methanol umkristallisiert und ergab die Titelverbindung, Smp. 214-217°C.

Analyse:

Gefunden: C69,0H6,5N24,7

Berechnet für C,-.H. .N.:

C 69,0 H 6,2 N 24,8

Herstellungsverfahren 33

4-(4-Amino-3-cyano-5-methylphenyl)-1,2,4-triazol χ 0,25 HO, Smp. 283-286 C, wurde in Analogie zum vorigen Herstellungsverfahren unter Verwendung von 4-(4-Amino-3-iod-5-methylphenyl)-1,2,4-triazol und Kupfer(I)cyanid als Ausgangssubstanzen hergestellt.

Analyse:

Gefunden: C 58,9 H 4,5 N 3.4,4 %

Berechnet für C₁₀H₉N₅ χ 0,25 H_0:

C 59,0 H 4,7 N 34,4 %

- 55 -

Herstellungsverfahren 34

1-(4-Amino-3-brom-5-methylphenyl)-2,4-dimethylimidazol χ 0,5 H₀O

Br /NaOAc/

AcOH

Eine Lösung aus Brom (5,6 cm ) in Eisessig (50 cm ) wurde unter Rühren innerhalb von 0,5 Stunden zu einer Lösung von 1-(4-Amino-3-methylphenyl)-2,4-dimethylimidazol (20,3 g) und Natriumacetat (9,02 g) in Eisessig (200 cm ) zugetropft. Nach einer weiteren halben Stunde wurden flüchtige Substanzen im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Chloroform (200 cm ) und 10 %iger wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (auf pH 10) aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde weiter mit Chloroform (2 χ 100 cm ) extrahiert und die vereinigten und getrockneten (MgSO.) organischen Extrakte wurden im Vakuum zu einem Feststoff eingedampft, der über Silica (Merck "MK 60.9385" /Handelsname/) mit Dichlormethan:Methanol 19:1 als Elutionsmittel chromatographiert wurde. Vereinigen und Eindampfen der geeigneten Fraktionen lieferte ein Öl, das mit Ether ausgerührt wurde, wobei man die Titelverbindung, Smp. 176-180,5 C erhielt. Die Mutterlauge wurde eingedampft und der Rückstand wurde nochmals wie vorher über Silica chromatographiert, wobei man eine weitere Charge Substanz erhielt (Gesamtausbeute 17,3 g).

- 56 -

Analyse: Gefunden: Berechnet für

C 49,5 H 5,0 N 14,4 % H₁₄N₃Br χ 0,5 H₂O: .C 49,8 H 5,2 N 14,5 %

Herstellungsverfahren

4-(4-Amino-3-iod-5-methylphenyl)-1,2,4-triazol, Smp. 211-214 C, wurde in Analogie zum vorigen Herstellungsverfahren unter Verwendung von 4-(4-Amino-3-methylphenyl)-1,2,4-triazol, Iodmonochlorid und Natriumacetat in Eisessig als Ausgangssübstanzen hergestellt.

Analyse: Gefunden: Berechnet für CqH_

C 35,8 H 3,1 N 18,4 C 36,0 H 3,0 N 18,7

Herstellungsverfahren

1-(4-Amino-3-methylphenyl)2,4-dimethylimidazol

CH,

-57 -

Zinndichlorid-Dihydrat (40,7 g) wurde portionsweise unter Rühren zu einer Suspension aus 1-(3-Methyl-4-nitrophenyl)-2,4-dimethylimidazol (8,3 g) in absolutem Ethanol (100 cm ) zugegeben. Nach 4-stündigem Rückflußkochen wurde die abgekühlte Mischung mit wäßrigem 2,5 M Natriumhydroxid als Base auf pH 8 gebracht und filtriert. Das FiItrat wurde im Vakuum eingedampft und zwischen Chloroform (200 cm ) und Wasser (50 cm ) aufgetrennt und die wäßrige Phase wurde

3 weiter mit Chloroform (2 χ 100 cm ) extrahiert. Die vereinigten und getrockneten (MgSO.) organischen Extrakte wurden im Vakuum zu einem Feststoff (6,8 g) eingeengt, der aus Ethylacetat zu 1- (4-Amino-v3-methylphenyl) -2 , 4-dimethylimidazol, Smp. 92-96 C, umkristallisiert wurde.

Herstellungsverfahren 37

4-(4-Amino-3-methy!phenyl)-1,2,4-triazol

Raney Nickel,

Eine Lösung aus 4-(3-Methyl-4-nitrophenyl)-1,2,4-triazol (1,0 g) in Essigsäure (25 cm ) wurde bei 25 C und 60 psi

5 *

(4,13 χ 10 Pa) Druck über Raney-Nickel (0,2 g) 2 Stunden lang hydriert.. Dann wurde die Mischung durch Solkafloc (Warenzeichen für ein Filtrationsmittel auf Cellulose-Basis) filtriert, das Solvens wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Chloroform (100 cm ) und wäßriger Natriumcarbonat-Lösung (20 cm ) aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde weiter mit Chloroform (3 χ 50 cm ) extrahiert und

- 58 -

die vereinigten und getrockneten (MgSO.) organischen Extrakte wurden zu einem Öl eingeengt, das über Silica (Merck "MK 60.9385" C Warenzeichen/) mit Methanol: Ethylacetat 1:9 als Elutionsmittel chromatographiert wurde. Vereinigen und Eindampfen der geeigneten Fraktionen ergab einen Feststoff, der aus Ethylacetat/Hexan zu 4-(4-Amino-3-methylphenyl)-1,2,4-triazol, Smp. 152-154°C, (0,67 g) umkristallisiert wurde.

Analyse: Gefunden: Berechnet für C_gH N.:

C 62,0 H 5,6 N 31,8 %

N₄:

C 62,1 H 5,7 N 32,2 %

Herstellungsverfahren 38

1- (3-Methyl-4-nitrophenyl)-2,4-dimethylimidazol

CH.

N-

CH

NH

Na_CO-/DMF

Eine Mischung aus 3-Fluor-6-nitrotoluol (10,3 g), 2,4-Dimethylimidazol (6,36 g) und Natriumcarbonat (7,5 g) wurde unter Rühren 4 0 Stunden lang in Dimethylformamid (40 cm ) auf 130⁰C erhitzt. Die erkaltete Mischung wurde abschließend im Vakuum eingeengt, der Rückstand wurde mit 4 M Salzsäure auf pH 1 angesäuert und die entstandene Lösung wurde mit Chloroform (2 χ 25 cm ) extrahiert, um jegliches neutrale Material zu entfernen. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit 2,5 M Natriumhydroxid-Lösung als Base auf

- 59 -

pH 10 gebracht und die Mischung wurde mit Chloroform (3 χ cm ) extrahiert. Die vereinigten und getrockneten (MgSO.) organischen Extrakte wurden im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt, der über Silica (Merck "MK 60.9385" /Warenzeichen/) mit Methanol:Ethylacetat 1:19 als Elutionsmittel chromatographiert wurde. Vereinigen und Eindampfen der geeigneten Fraktionen ergab einen Feststoff (8,4 g), der aus Ethylacetat zu 1-(3-Methyl-4-nitrophenyl)-2,4-dimethylimidazol, Smp 135,5-138°C, umkristallisiert wurde.

Analyse: Gefunden:

C 62,0 H 5,7 N 17,9 %

Berechnet für C-, „H, _N-,0„ :

• C 62,3 H 5,7 N 18,2

Herstellungsverfahren 39

4-(3-Methyl-4-nitrophenyl)-1,2,4-triazol

HCONH.NHCHO

2OO

CH.

Eine Mischung aus 3-Amino-6-nitrotoluol (2,0 g) und 1,2-Diformylhydrazin (1,3 g) wurde unter Stickstoff eine Stunde lang auf 200⁰C erhitzt. Der Rückstand wurde anschließend abgekühlt und über Silica (Merck "MK 60.93 8 5" E Warenzeichen/) mit Methanol:Dichlormethan 1:19 als Elutionsmittel chromatographiert. Vereinigen und Eindampfen der geeigneten Fraktionen lieferte einen Feststoff (1,03 g), der aus Ethanol

- 60 -

zu 4-(3-Methyl-4-nitrophenyl)-1,2,4-triazol, Smp. 208-210⁰C, umkristallisiert wurde.

Analyse:

Gefunden: C 52,8 H 4,0 N 27,3 %

Berechnet für CgH_RN.Op:

C 52,9 H 3,9 N 27,4 %

.Herstellungsverfahren 40

2-Amino-5-(2-methoxypyrid-5-yl)-3-methylbenzylalkohol

PdCPPh₃)

NH,

η-Butyl lithium (33 em einer 1,6 M Lösung in η-Hexan), wurde unter Rühren bei -70 C unter Stickstoff zu einer Lösung von 2-Methoxy-5-brompyridin (9,4 g) in Tetrahydrofuran (THF) (70 cm ) gegeben. Nach einstündigem Rühren bei -7 0 C wurde die Mischung mit einer Lösung von wasserfreiem Zinkchlorid (14,2 g) in THF (70 cm ) versetzt und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt. 2-Amino-5-iod-3-methylbenzylalkohol (3,9 g - siehe Herstellungsverfahren 8) und Tetrakis-(triphenylphosphin)palladium(0) (0,4 g) wurden hinzugefügt und die Mischung wurde 3 Stunden rückflußgekocht. Gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung (50 cm ) wurde zu der gekühlten Lösung gegeben und die Mischung wurde zwischen Ethylacetat (300 cm ) und einer Lösung aus dem Dinatriumsalz der Ethylendiamintetraessigsäure (20 g) in Wasser (300 cm ) aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde weiter mit Ethylacetat

- 61 -

(300 cm ) extrahiert und die vereinigten und getrockneten (MgSO.) organischen Phasen wurden im Vakuum zu einem braunen Öl eingedampft, das über Silica (Merck "MK 60.9385" /Warenzeichen/) mit Dichlormethan:Methanol als Elutionsmittel chromatographiert wurde. Vereinigen und Eindampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Titelverbindung als wachsartigen Feststoff, Smp. 80-82°C (3,6 g), der direkt ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.

Herstellungsverfahren 41

2-Amino-5-(2-methoxypyrid-5-yl)-3-methylbenzaldehyd

Frisch getrocknetes Mangandioxid (1,5 g) wurde unter Stickstoff zu einer Lösung von 2-Amino-r5- (2-methoxypyrid-5-yl) -3-methylbenzylalkohol (1,5 g) in Dichlormethan (20 cm ) gegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde über Silica (Merck "MK 60.9385" ^Warenzeichen/) mit Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert. Vereinigen und Eindampfen der geeigneten Fraktionen ergab die Titelverbindung, Smp. 81-84°C (0,98 g) .

- 62 -

164 7 S9

Analyse: Gefunden: Berechnet für C, ,H, .N₀O.,:

Ib ±4 λ Z

C 69,3 H 5,6 N 11,6

4^N2°2^:

C 69,4 H 5,8 N 11,6

Herstellungsverfahren 42

2-Amino-3-methyl-5-(2-hydroxypyrid-5-yl)benzaldehyd

CHO HBr/EtOH

2-Amino-5-(2-methoxypyrid-5-yl)-3-methylbenzaldehyd (0,92 g) wurde unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von Bromwasserstoff säure (3 cm einer 60 %igen (w/w) wäßrigen Lösung) in absolutem Ethanol (100 cm ) gegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang rückflußgekocht. Die erkaltete Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde zwischen 10 %iger Natriumcarbonat-Lösung (30 cm ) und Dichlormethan (50 cm ) aufgetrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO.) und im Vakuum zu einem festen Rückstand eingedampft, der über Silica (Merck "MK 60.9385" /Warenzeichen/) mit Dichlormethan: Methanol 10:1 als Elutionsmittel chromatographiert wurde. Vereinigen und Eindampfen der geeigneten Fraktionen und anschließendes Umkristallisieren aus Ethylacetat ergab die Titelverbindung, Smp. 231-234°C, (0,26 g).

Analyse: Gefunden: Berechnet für C

13

C 66,9 H 5,8 N 11,1 %

χ 0,25 CH₃CO₃Et: C 67,2 H 5,6 N 11,2 %

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Herstellungsverfahren 43

N- (2-Amino-3-methyl-5-^2-hydroxypyrid-5-y],7benzyl) glycinethylester

Die Titelverbindung wurde in Analogie zum Herstellungsverfahren 25 unter Verwendung von Glycinethylester und 2-Amino-5-(2-hydroxypyrid-5-yl)-3-methy!benzaldehyd und darin von Wasserstoff über Pd/C hergestellt:

Das Produkt wurde als roher Feststoff isoliert und ohne weitere Reinigung direkt eingesetzt.

Claims (7)

1. ERFINDUNGSANSPRUCH

   oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin "Het" eine fakultativ substituierte, 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe ist, die in 6-, 7-, 8- oder 9-Position dieses 1,2,3, 5-Tetrahydroimidazo/"2, l-b_7chinazolin-2- (IH) -ons

   gebunden ist, .

   R, das in 6-, 7-, 8- oder 9-Position gebunden ist, Wasserstoff, C,-C₄~Alkyl, C,-C.-Alkoxy, Hydroxy, Hydroxymethyl, Halogen oder CF., ist,

   12 3 δ
   und R , R , R und R⁴ jeweils

   Wasserstoff oder C,-C.-Alkyl sind, gekennzeichnet durch Umsetzen einer Verbindung mit der Formel

   187-

   ~ r.

   - is -

   worin "Het"/ R/ R / R , R und R⁴ wie für die Formel (I) definiert sind, mit Bromcyan oder Chlorcyan und anschließender Cyclisierung der entstehenden Zwischenverbindung zu dieser Verbindung mit der Formel (I), wobei diesem Verfahren fakultativ die Umsetzung des Produkts in ein pharmazeutisch annehmbares Salz folgt und gegebenenfalls die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger vermischt wird.
2. 2. Verfahren nach Punkt l, worin das Verfahren durch Umsetzen der Verbindung (III) mit Bromcyan oder Chlorcyan und durch anschließendes Behandeln des Produkts mit einer wäßrigen Base und durch Cyclisieren zu der Verbindung mit der Formel (I), wenn nötig unter Erhitzen, durchgeführt wird.
3. 3. Verfahren nach Punkt 2, worin die Reaktion mit Bromcyan oder Chlorcyan bei 25 C bis 80 C durchgeführt wird, die Base wäßriges Natriumcarbonat oder -hydroxid ist und die Cyclisierung in einem organischen Solvens bei Raumtemperatur bis 80 C durchgeführt wird.
4. 4. Verfahren nach einem beliebigen der voranstehenden Punkte, dadurch gekennzeichnet, daß es verwendet wird, um eine Verbindung mit der Formel (I) herzustellen, in der "Het" unter Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Furyl, Thienyl, Oxadiazolyl und, wenn Stickstoff enthalten ist, deren N-Oxiden ausgewählt ist, die alle fakultativ mit bis zu 3 Substituenten substituiert sind, welche jeweils unabhängig

   -a -

   voneinander unter C,-C₄-Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy, Hydroxy, Halogen, CF,, Cyano, Hydroxymethyl, (C.-C.-Alkoxy)carbonyl,

   -NO,, -NR⁶R', -CONR⁶R⁷, -SO₀NR⁶R⁷ und -S(O) (C₁-C.-Alkyl) ^ r L. -η m χ 4

   ausgewählt sind, worin R und R jeweils unabhängig voneinander H oder C,-C₄-Alkyl sind und m gleich 0, 1 oder ist.
5. 5. Verfahren nach Punkt 4, dadurch gekennzeichnet, daß es verwendet wird, um eine Verbindung mit der Formel (I) herzustellen, in der

   (a) "Het" an die 7-Position gebunden ist und entweder (i) eine Imidazolyl- oder Triazolyl-Gruppe ist,

   ,-> die fakultativ durch 1 oder 2 Methylgruppen

   "~^ substituiert ist, oder (ii) eine Pyridyl-Gruppe

   ist, die fakultativ durch 1 oder 2 Methylgruppen oder eine einzelne Hydroxy-Gruppe substituiert ist,

   (b) R entweder H oder ein 9-Methyl-Substituent ist,

   (c) R¹, R³ und R⁴ jeweils H oder CH, sind,

   und (d) R H ist.
6. 6. Verfahren nach Punkt 5, jdadurch gekennzeichnet, daß es verwendet wird, um eine Verbindung herzustellen, in der "Het" eine 2,4-Dimethylimidazol-l-yl-, 1,2,4-Triazol-l-yl-, l,2,4-Triazol-4-yl-, 1-Methyl-l,2,4-Triazol-5-yl-,

   i;J 2,6-Dimethylpyrid-3-yl- oder 2-Hydroxypyrid-5-yl-Gruppe ist.
7. 7. Verfahren nach Punkt 3, dadurch gekennzeichnet, daß es verwendet wird, um eine Verbindung mit der Formel

   Hec

   oder eines von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen herzustellen,

   6? Ί f- ö

   worin:

   (a) "Het" 2,4-Dimethylimidazol-l-yl ist und R und R⁴ H sind,

   (b) "Het" 2,4-Dimethylimidazol-l-yl ist, R³ CH, ist

   4 und R H ist,

   oder (c) "Het" l,2,4-Triazol-4-yl ist und R³ und R⁴ H sind.