DD270710A5

DD270710A5 - Verfahren zum herstellen herzstimulierender chinolone

Info

Publication number: DD270710A5
Application number: DD86316659A
Authority: DD
Inventors: Simon F Cambell; David A Roberts
Original assignee: ��@��k��
Priority date: 1985-11-28
Filing date: 1986-11-27
Publication date: 1989-08-09
Also published as: KR870004975A; KR890002795B1; YU202686A; US4740513A; HUT42082A; IL80799A0; PH23868A; DD265403A5; CN1004205B; PT83810B; FI864814A0; GB8529362D0; PL151696B1; AU569200B2; JPS62138490A; NZ218428A; AU6575486A; YU44603B; ZA868978B; FI864814A

Abstract

Verfahren zur Herstellung von herzstimulierenden Chinolonen der Formel (I) und pharmazeutisch verwendbaren Salze davon, worin "Het" eine 5gliedrige monocyclische aromatische heterocyclische Gruppe bedeutet, die mindestens ein Stickstoffatom im aromatischen Ring enthaelt und ueber ein Stickstoffatom mit der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung des Chinolons verbunden ist; "Het" substituiert ist durch eine Gruppe, die ausgewaehlt ist ausC(C1-C4-Alkyl), CR1 und CR2, OOOworin R1 eine Phenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhaengig voneinander ausgewaehlt sind aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, Halo, Trifluormethyl, CONR3R4, SO2NR3R4, N(R3)SO2(C1-C4-Alkyl) und S(O)n(C1-C4-Alkyl), worin R3 und R4 je H oder C1C4-Alkyl sind, n 0, 1 oder 2 ist und R2 eine heterocyclische Gruppe bedeutet, die ausgewaehlt ist aus Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, wobei diese heterocyclische Gruppe ueber ein Ringkohlenstoffatom mit der benachbarten Carbonylgruppe verbunden ist und gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten substituiert ist, die unabhaengig voneinander aus C1-C4-Alkyl, C1C4-Alkoxy und Halo ausgewaehlt sind; "Het" gegebenenfalls auch durch bis zu zwei C1-C4-Alkylgruppen substituiert ist; und R, das mit der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung des Chinolons verbunden ist, H, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Hydroxy, CF3, Halo, Cyano oder Hydroxymethyl bedeutet; durch Umsetzen des entsprechenden Chinolons, in dem "Het" durch eine Cyanogruppe substituiert ist, mit R5-Mg-X oder R5-Li, worin R5 C1-C4-Alkyl oder R1 oder R2 bedeutet und X Cl, Br oder J ist, und anschliessendes Hydrolysieren mit Saeure. Formel (I)

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von herzstimulierenden substituiarten Chinolonen mit im allgemeinen selektiver Steigerung der Stärke der myokardialen Kontraktion, ohne daß eine signifikante Steigerung der Herzfrc : nz erzeugt wird. Die Verbindungen sind bei de* kurativen oder prophylaktischen Behandlung von Herausfänden, insbesondui jei der Behandlung von Herzinsuffizlen nützlich.

Ziel der Erfindung

So wird gemäß der Erfindung ein Verfahren zum Herstellen von substituierten 2-(1 H)-Chinolonen der Formel R

und ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salza geschaffen, worin

„Het" eine 5gliedrige monocyclische aromatische heterocyclische Gruppe bedeutet, die mindestens ein Stickstoffatom im aromatischen Ring enthält und über ein Stickstoffatom mit der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung des Chinolons verbunden ist; .Het" substituiert ist durch eine Gruppe, die ausgewähli ist aus

-C-R¹ und -jj-R², 0 0 0

worin R¹ eine t-henylgruppa bedeutet, die gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander

ausgewählt sind aus C,-C«-Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy, Hydroxy, Halo, Trifluormethyl, -CONR³R⁴, -SO₂NR³R⁴, -N(R³)SOj(C,-C₄-Alkyl) und-S(O)„(C,-C₄-Alkyl), worin R³ und R⁴Je H oder C,-C₄-Alkyl sind, η 0,1 oder 2 ist und R' eine heterocyclische Gruppe bedeutet, die ausgewählt ist aus Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, wobei diese heterocyclische Gruppe über ein Ringkohlenstoffatom mit der benachbarten Carbonylgruppe verbunden ist und gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten

substituiert ist, die unabhängig voneinander aus C,-C₄-Alkyl, C,-C₄-Alkoxy und Halo ausgewählt sind; »Het" gegebenenfalls auch durch bis zu zwei C,-C₄-Alkylgruppen substituiert ist;

und R, das mit cer 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung des Chinolons verbunden ist, H, C)-C₄-Alkyl, Ci-C₄-Alkoxy, Hydroxy, CF3, Halo, Cyano

oder Hydroxymethyl bedeutet.

„Halo" bedeutet F, Cl, Br oder J. C₃- und C₄-Alkyl- und -Alke xy-Gruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Die bevorzugten

Alkyl- und Alkoxv-Gruppen sind Methyl und Methoxy.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Obwohl die Verbindungen der Formel (I) als 2-(1H)-Chinolone geschrieben sind, sollte man erkennen, daß der folgende Tautomerismus auftreten kann:

Het

-ta·

Da jedoch die Ketoform als die stabilere betrachtet wird, werden die Endprodukte hier als Chinolone benannt und dargestellt, obwohl der Fachmann sich bewußt sein wird, daß beide Tautomere vorhanden sein können oder daß irgendeine besondere so benannte Verbindung vorwiegend als Hydroxy-Tautomares vorliegen kann; die vorliegende Offenbarung soll so interpretiert

werden, daß sie alle tautomere Formen umfaßt. Vorzugsweisu enthält „Het" 1,2,3 oder 4 Stickstoffatome (und keine anderen

Heteroatome) im aromatischen Ring. Beispiele dieser Gruppe „Het" sind Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, alle substituiert wie für Formel (I)

definiert. «Het" ist vorzugsweise eine 1-lmidazolyl-Gruppe, substituiert wie für Formel (I) definiert.

.Het" ist vorzugsweise mit der 6-Stellung des Chinolons verbunden.

R ist vorzugsweise nul der 8-Stellung verbunden. R ist vorzugsweise H, Ci-C₄-Alkyl, CF₃ oder I! jIo. R ist bevorzugter H, CH₃, CF₃ oder Br. Am meisten bevorzugt ist R CH₃. Die bevorzuotesten Einzoiverbindungen der Formel (I) haben die Formel

Uet

(IA)

worin Het wfo für Formel (I) definiert ist und vorzugsweise eine 1-lmidazolyl-Gruppe ist, die wie für Formel (I) definiert substituiert

In den Chinolonen der Formeln (I) und (I A) ist «Het" bevorzugter eine lmidazol-1-yl-Gruppe, die durch (a) eine oder zwei Methylgruppen und (b) eine Gruppe der Formel -CO(C₁-C₄I-AIlCyI₁-COR¹ oder-COR² substituiert ist, worin R¹ eine Phenylgruppe,

die gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus C,-C₄-Alkyl, C,-C₄-Alkoxy, Hydroxy, Halo,-CF₃, C_t-C₄-Alkylthio, Ci-C^AIkylsulfinyl, C,-C₄-Alkylsulfonyl und -NHSO₂(C,-C₄-Alkyl), und R² eine gegebenenfalls mit einer

C|-C₄-Alkylgruppe substituierte Triazolgruppe bedeutet.

„Het" ist am meisten bevorzugt eine lmidazol-1-yl-Gruppe, die mit einer Acetylgruppe und mit ein oder zwei Methylgruppen

substituiert ist.

Die am mei sten bevorzugte Verbindung ist 6-(4-Acetyl-2-methylimidazol-1-yl)-8-methyl-2-(1H)-chinolon. Die pharmazeutisch verwendbaren Salze der Verbindungen der Formel (I) sind entweder Säureadditionssalze, gebildet aus Säuren, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, die pharmazeutisch verwendbare Anionen enthalten, wie Hydrochlorid-, Hydrobror.iid-, Hydrojodid-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat· oder Hydrogenphosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Lactat-, Tartrat-, Citrat-, Gluconat-, Methansulfonat- und p-Toluolsiilfonat-Salze, oder Metallsalze, insbeson !are die Erdalkali- oder Alkalimetallsalze. Die bevorzugten Metallsalze sind die Natrium- und Kaliumsalze. Alle diese Salze sind mittels konventioneller Verfahren herstellbar. Die herzstimulierende Aktivität der Verbindungen der Formel (I) wird durch ihre Wirksamkeit in einem oder mehreren der

folgenden Tests gezeigt: (a) Steigerung der Stärke der Kontraktion im „Starling"-Herz-Lungenpräparat am Hund, gemessen übereinen linksventrikulären Katheter; (b) Steigerung der myocardalen Kontraktilität (linksventrikulär dp/dt Max.) am anästhesierten

Hund, gemessen über einen linksventrikulären Katheter; (c) Steigerung der myokardialen Kontraktilität am wachen Hund mit

einem implantierten linksventrikulären Wandler (dp/dt Max.) oder einer exteriorisierten Carotisarterienschleife (systolische

Zeitintervalle). Im Test (a) wird die positive inotrcpe Wirkung der Testverbindung im „Starling"-Herz-Lungenpräparat am Hund nach einer Bolusverabreichung gemessen. Ds Selektivität der Steigerung der Stärke gegenüber der Frequenz der Kontraktion dei Testverbindung wird erhalten. Im Test (b) wird die positive inotrope Wirkung der Testverbindung als Folge der intravenösen Verabreichung am anästhesierten Hund gemessen. Die Größe und Dauer diesor Wirkung, und die Selektivität der Steigerung der Stärke gegenüber der Frequenz

der Kontraktion der Testverbindung wird erhalten, wie auch die periphären Wirkungen, z. B. die Wirkung auf den Blutdruck.

Im Test (c) wird die positive inotrope Wirkung der Testverbindung als Folge der intravenösen oder oralen Verabreichung am

wachen Hund mit einem implantierten linksventrikulären Wandle' (dp/dt Max.) oder einer exteriorisierten

Carotisarterenschleifo fcystolische Zeitintervall?, gemessen. Die Größe der inotropen Wirkung, die Selektivität der Steigerung

der Stärke gegenüber der Frequenz der Kontraktion und die Dauer der Wirkung des inotropen Effekts der Testverbindung werden

alle erhalten.

Die Verbindungen der Formel (I) können allein verabreicht werden, obwohl sie im allgemeinen in Mischung mit einem

pharmazeutischen Trägermaterial verabreicht werden, die ausgewählt werden unter Berücksichtigung der beabsichtigten

Verabreichungsan und der pharmazeutischen Standardpraxis. Zum Beispiel werden sie oral in Form von Tabletten verabreicht,

die solche Hilfsstc % wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder von Kapseln entweder allein oder in Mischung mit Hilfsstoffen,oder in Form von F i.ieren oder Suspensionen, die Geschmacks· und Färbemittel eiituuUen. Sie können parenteral, zum Beispielintravenös, intrar ,uskulär oder subkutan injiziert werden. Für die parenteral Verabieichung werden sie am besten in Form einersterilen wäßrigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe enthalten kann, zum Beispiel genügend Salze oder Glukose, um

die Lösung isotonisch zu machen.

Bei der Verabreichung am Manschen zur kurativen oder prophylaktischen Behandlung von Herzzuständon, wie Stauungsinsuffizienz, wird erwartet, daß orale Dosierungen der Verbindungen der Erfindung für einen durchschnittlichen

erwachsenen Patienten (7?kg) im Bereich von 1 mg his 250mg täglich, genommen in 1 bis 3 geteilten Dosen pro Tag liegenwerden. Es wird erwartet, daß Dosierungen für die intravenöse Verabreichung für eine Einzeldosis im Bereich von 0,1 bis 100 mgliegen werden, je nach Erfordernis, zum Beispiel zur Behandlung von akuter Herzinsuffizienz. Für einen typischen erwachsenen

Patienten können deshalb individuelle Tabletten oder Kapseln 1,0 bis 100mg aktive Verbindung in einem geeigneten

pharmazeutisch verwendbaren Hilfsstoff oder Träger enthalten.

Abweichungen können in Abhängigkeit vom Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden Patienten auftreten, wie es dem

praktizierenden Mediziner geläufig sein wird.

Die Verbindungen der Formel (I) werden erfindungsgemäß auf folgendem Weg hergestellt:

Dieser Weg beinhaltet die Reaktion der entsprechenden Verbindungen, die einen Cyano-Substituenten am .Hot" aufweisen, mit einem Grignard- oder Lithium-Derivat der Formel R⁶MgX oder R⁶Li, worin X J, Br oder Cl und R⁶ C,-C,-A!kyl oder eine Gruppe der Formel R¹ oder R² bedeuten, gefolgt von einer Behandlung mit einer wäßrigen Säure, vorzugsweise einer wäßriger Mineralsäure, wie Salzsäure. Ee ist bevorzugt, ein Grignard-Reagens der Formel R⁵MgBr zu verwenden. Die Reaktion wird typischerweise durch Erhitzen dar Cyano-substituienen Ausgangsverbindung mit einem Grignard- oder Lithiumreagens in einem geeigneten organischen Lösungemittel, z.B. Tetrahydrofuran, bis zur Rückflußtemperatur, im allgemeinen während 1-6 Stunden, durchgeführt, gefolgt von Rühren mit der Säure, typischerweise bei Raumtemperatur während einer kurzen Periode. Das Produkt kann dann durch konventionelle Mittel isoliert und gereinigt werden. j Eine typische Reaktion wird wie folgt veranschaulicht:

(ÜCH-MgBr, THF

(ii)SM HCl O

Die Cyano-enthaltenden Ausgangsmaterialien können durch konventionelle Verfahren hergestellt werden, wie sie in den folgenden Herstellungen beschrieben sind (siehe auch die Europäische Patentanmeldungspublikation No.0166533). Ein typischer Weg ist der folgende:

UYi

Yi

CH

WtO

Pyridi

in

CH.

COCl

Oflt

. SO₁ 4

CH.

^Na2^C03^/OMF

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung (alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben).

Ausfuhrungsbelsplele Beispiel 1 Herstellung von e-W-Acetyl^-methyllmldazol-i-yO-e-methyl-a-OHl-chinolon, 0,17 H₂O

CH,

(UMeMgBr/THF HH

(2) HCl

Methylmagnesiumbromid (1,11 cm³ einer 3M Lösung in Diäthyläther) wurde tropfenweise bei O⁰C unter Stickstoff einer gerührten Lösung von 6-(4-Cyano-2-methylimidazol-1-yl)-8-methyl-2-(1H)-chinolon (0,15g) in Tetrahydrofuran (THF) (25cm³) zugesetzt. Die Mischung wurde während 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, die Reaktion wurde mit Wasser (10cm³) unterbrochen und dann wurde während 30 Minuten mit 5M Salzsäure (10cm³) geführt. Die Mischung wurde mit 10%iger Natriumcarbonatlösung basisch gestellt und mit Dichlormethan (3x 100cm³) extrahiert.

Die vereinigten und getrockneten (MgSO₄) organischen Extrakte wurden im Vakuum eingedampft, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der an Kieselgel (Merck „MK 60.9385" [Warenzeichen]) chromatographiert wurde. Glution mit Methanol:Dichlormethan 1:19 (Vol.) gefolgt von Vereinigung und Eindampfen der geeigneten Fraktionen ergab einen Feststoff, der aus Äthylacetat-Methanol umkristallisiert die Titelverbindung lir .erte, Schmp. 306-308°C (0,05g).

Analyse %

Ber. als C₁₆H₁₅N₃O₂,0,17 H₂O:

C,67,4;H,5,4;N,14,8; C, 67,6; H, 5,4; N, 14,8.

Beispiele 2-6

Die folgenden Verbindungen (Formel I C) wurden in ähnlicher Weise wie im Verfahren des Beispiels 1 hergestellt, wobei das geeignete Grignardreagens der Formel R⁵MgBr und 6-(4-Cyanc-2-methylimidazol-1-ylj-8-methyl-2-(1 H)-chinolon als Ausgangsmaterialien verwendet wurden:

(1) R MgBr/THF

(2) 5M HCl

(IC)

Beispiel Nr.	R⁵	Isolierte Form und Schtnp. (⁰C)	Analyse (Theor. Werte in C H	5.9 5.8	% Klammern) N
2	-C₂H₅	Freie Base 261-3°	69.0 (69.2	6.3 6.2	13.7 14.2)
3	-CH(CH₃)₂	Freie Base 0.17 H₂O 224-7°	69.3 (69-2	4.9 5.1	13.2 13-5)
4		Freie Base 0.5 HO 290-3	71 .4 (71.6	5.1 5.1	11.7 11.9)
5		Freie Base 0.25 H₂O 310-3°	69.7 (69-9	4.7 4.5	ι 1 . 1 11.1)
6	Ο-	Freie Base 0.25 H₂O 288-90°	69.0 (69.0	11.7 11.5)

Beispiel 7 Herctellungvone-t^i-MethvJ-i^-trlazol-S-ylcarbonyll^-methyllmldazoM-yll-e-methyi^-dHI-chlnolon

Γ Ν V

N^ μ/

MgBr,

CH

T.H.F. (ii)2M HCl

CH₁-N

n-Butyllithium (4cm³ einer 1,5M-Lösung in Diäthyläthor) wurde bei -70°C unter Stickstoff tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 1-MethyM,2,4-triazol (0,50g) in Tetrahydrofuran (THF) (20cm³) zugesetzt. Nach 15 Minuten wurde wasserfreies Magnesiumbromidätheret (1,55g) zugesetzt und die Mischung im Verlaufe einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. 6-(4-Cyano-2-methylimidazol-1-yl)-8-methyl-2-(1 H)-chinolon (0,26g) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde während 4,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Mischung wurde mit Wasser (10cm³) abgeschreckt und dann während 30 Minuten mit 2 M Salzsäure (10cm³) behandelt. Die Mischung wurde mit 10%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung auf etwa pH 10 basisch gestellt und mit Äthylacetat (3x 100cm³) extrahiert. Die vereinigten und getrockneten (MgSO₄) organischen Extrakte wurden im Vakuum eingedampft, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der an Kieselgel (Merck „MK 60.9385" [Warenzeichen]) Chromatographien wurde. Elution mit MethanohChloroform, 1:50 (Vol.), gefolgt von Vereinigung und Eindampfen der geeigneten Fraktionen, lieferte einen Feststoff, der in Äthylacetat gekocht wurde. Filtration lieferte die Titelverbindung, Schmp. 293-294"C, (0,05g). Analyse %

Gef. C,62,1;H,4,7;N,24,1;

. "!«sr. als CuH₁BNeO₂: C,62,1;H,4,6;N,24,1.

Beispiele Herstellung von 6-(5-Acetyl-2,4-dimethylimidazol-1 -yD-8-methyl-2-(1 H)-chlnolon Diese Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei 6-(5-Cyano-2,4-dimethylimidazol-1 -yl)-8-methyl-

2-(1H)-chinolon und Methylmagnesiumbromid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.

Analyse %

Gef. C, 68,8; H, 5,7; N, 14,4;

Ber. als C₁₇H₁₇N₃O₂: C, 69,2; H, 5,8; N, 14,2.

Die folgenden Herstellungen, in denen die Temperaturen jeweils in °C angegeben sind, erläutern die Herstellung der neuen_# Ausgangssubstanzen, die in den Beispielen eingesetzt werden:

Herstellung 1 e-(4-Cyano-2-methylimidazol-1-yl)-8-methyl-2-(1H)-chinolonO,e7HjO

CH.

Eine Mischung von 6-(4-Jod-2-methylimidazol-1-yl)-8-m3thyl-2-(1H)-chinolon (0,55g), Kupfer(l)-cyanid (0,27g) und Palladiumacetat (0,03g) in 1-Methyl-2-pyrrolidon (5cm³) wurde während 2 Stunden auf 175⁰C erhitzt und gerührt. Die gekühlte Mischung wurde in wäßrige Ammoniaklösung (30cm³; S. G. 0,880) gegossen und mit Dichlormethan (3x 100 cm³) extrahiert. Die vereinigten und getrockneten (MgSO₄) organischen Extrakte wurden filtriert und im Vakuum eingedan 'pft und der Rückstand wurde an Kieselgel (Merck » MK 60.9385" [Warenzeichen]) chromatographiert, wobei mit Chloroform eluiert wurde. Vereinigung und Eindampfen der geeigneten Fraktionen lieferte die Titelverbindung, Schmp. > 35O⁰C, (0,22 g). Analyse %

Gef. C, 65,3; H, 4,5; N, 20,1;

Ber. als C₁₆H₁₂N₄0,0,67 H₂O; C, 65,2; H 4,8; N, 20,3. Herstellung ?

6-(5-Cyano-2,4-dimethylimldazol-1 -yl)-8-methyl-2-(1 H)-chinolon, 0,25H₂O, Schmp. 334-337'C₁ wurde in ähnlicher Weis3 wie in der vorhergehenden Herstellunb unter Verwendung von e-fö-Jod^-dimethylimidazol-i-yD-S-methyl^-dHl-chinolon, Kupfer(l)-cyanid und Palladiumao'at als Ausgangsmaterialien hergestellt:

Bar. als C₁₈H₁₄N₄0,0,25 H₂O:

C,68,0.:H,5,1;N,20,1; C68,0; H, 5,3; N, 19,8.

Herstellungen 3 und 4

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 der europäischen Patentanmeldung Nr.0226357 hergestellt, wobei geeignet substituierte Trans-3-äthoxypropenamide und 98%ige H₂SO₄ (Gew./Gew.) als Ausgangsmaterialien verwendet wurden:

Herstellung Nr.	Het	Isolierte Form und Schmp. (⁰C)	Analyse % ( Theor. Werte in Klammern) CHN
3		Freie Base 0.33 H₂O 285-7°	45-3 3-3 11-3 (45.3 3-4 11.3)
4	N=^ 3	Freie Base 322.5-325°	71.4 6.1 16.7 (71.1 6.0 16.6)

Herstellung Nr.	Het	Isolierte Form und Schmp. (⁰C)	Analyse % (Theor. Werte in Klammern) CHN
6		Freie Base 142.5-144.5°	68.6 7.1 13-9 (68.2 7-1 14.0)

Herstellung 5 Trans-1-[4-{N-(3-8thoxypropenam!do)}-3-methylphenyl]-4-Jod-2-methylimldazol

Eine Lösung von Trans-3-äthoxypropenoylchlorid (1,52g) in Tetrahydrofuran (THF) (25cm³) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 1-(4-Amino-3-methylphenyl)-4-jod-2-methylimidazol (2,94 g) in wasserfreiem Pyridin (25 cm³) zugesetzt

und auf -4O⁰C gekühlt. Die Mischung wurde im Verlaufe von 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung

wurde mit 10%iger Natriumcarbonatlösung (5cm³) abgeschreckt, in Wasser (50cm³) gegossen und mit Dichlormethan

(3 x 100cm³) extrahiert. Die vereinigten und getrockneten (MgSO₄) organischen Extrakte wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde an Kieselgel (Merck .MK 60.9385" (Warenzeichen)) chromatographiert, wobei mit Methanol:Dichlormethan, 1:19 (Vol.) eluiert wurde. Vereinigung und Eindampfen der geeigneten Fraktionen ergab einen

Feststoff, der aus Äthylacetat umkristallisiert die Titelverbindung lieferte, Schmp. 172-174⁰C, (3,46g).

Andys« %

Gef.: C,46,8;H,4,5;N,10,1;

Ber. als C₁₈Ht₈N₃O₂J: C, 46,7; H, 4,4; N, 10,2.

Herstellung 6

Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie in Herstellung 5 hergestellt, wobei das geeignet substituierte Anilin und Trans-3-äthoxypropenoylchlorid als Ausgangsmaterialien verwendet wurden:

Ofjt

Herstellung 7 6^5-Jod-2,4-dlmethylim!dazoM-yl)-8-methyl-2-(1H)-chInolon,0,5H₂O

JCl

AcOH/NaOAc

Eine Lösung von Jodmonochlorid (0,41 g) in Essigsäure (5cm³) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 6-(2,4-Dimethylimidazol-1-yl)-8-methyl-2-(1H)-chinolon (0,51 g) und Natriumacetat (0,33g) in Essigsäure (10cm³) zugesetzt und die Mischung während 16 Stunden gerührt. Die Essigsäure wurde im Vaku< im abgedampft, 10%ige Natriumcarbonatlösung (50cm³) wurde zugesetzt und die Mischung mit Dichlormethan (3 x 50cm³) extrahiert. Die vereinigten und getrockneten (MgSO₄) organischen Extrakte wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand an Kieselgel (Merck „MK 60.9385" [Warenzeichen!) chromatographiert, wobei mit Äthylacetat eluiert wurde. Vereinigung und Eindampfen der geeigneten Fraktionen ergab einen Feststoff, der aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert die Titelverbindung lieferte, Schmp. 242-245°C, (0,38g). Analyse %

Gef. α46,4;Η,3,7;Ν,11,0;

Ber. als C₁₆H₁₄N₃OJ, 0,5 H₂O: C46,4;H3,9;N,10,8.

Herstellung 8 1-(4-Amlno-3-methylphenyl)-4-jod-2-rnethyllmldazol

SnCl.,. 2H₁O,

fjtOH

CH.

:h

Zinn(ll)-chlorid-dihydrat (9,04g) wurde unter Stickstoff tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 4-Jod-1-1(3-methyl-4-nitrophenyl)-2-methylimidazol (2,76g) in absolutem Äthanol (60cm³) zugesetzt. Nach Erhitzen unter Rückfluß während 1 Stunde wurde die gekühlte Mischung mit wäßrigem 2,6M Natriumhydroxyd auf pH 8 basisch gestellt und mit Chloroform (3 χ 100cm³) extrahiert. Die vereinigten und getrockneten (MgSO₄) organischen Extrakte wurden im Vakuum eingedampft, wodurch ein Rückstand erhalten wurde, der an Kieselgel (Merck .MK 60.9386" [Warenzeichen]) Chromatographien wurde, wobei mit MethanohDichlormethan, 1:25 (Vol.) eluiert wurde. Vereinigung und Eindampfen der geeigneten Fraktionen lieferte die Titelverbindung als rohes Öl (2,41 g), das direkt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Herstellung 9

Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie in der vorhergehenden Herstellung hergestellt, wobei das geeignet substituierte Nitrobenzol-Derivat und ZinndD-chiorid-dihydrat als Ausgangsmaterialien verwendet wurden:

CH.

Herstellung Nr.	Het	CH₃	Isolierte Form und Schmp. (⁰C)	Analyse % (Theor. Werte in Klammern) CHN
9	Freie Base 92-6°	Charakerisiert durch ¹H-NMR

Herstellung 10 4-Jod-1-(3-methyl-4-nrtrophanyl)-2-methyllmldazol

NH

/DMF

Eine Mischung von 5-Fluor-2-nitrotoluol (7,9g), 4-Jod-2-methylimidazol (9,0g) und Natriumcarbonat (4,5g) wurde unter Rühren in Dimethylformamid (50 cm³) unter Stickstoff während 16 Stunden auf 12O⁰C erhitzt. Die Mischung wurde in Wasser (50cm³) gegossen und mit Chloroform (3 χ 100cm³) extrahiert. Die vereinigten und getrockneten (MgSU₄) organischen Extrakte wurden im Vakuum eingedampft, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der an Kieselgel (Merk „MK 60.9385" [Warenzeichen]) Chromatographien wurde, wobei mit Äthylacetat:Toluol, 1:5 (Vol.) eluiert wurde. Vereinigung und Eindampfen der geeigneten Fraktionen ergab einen Feststoff, der aus Dichlofmethan-Hexan umkristallisiert die Titelverbindung lieferte, Schmp. 146-148⁰C,

Analyse %

Gef. C, 38,5; H, 3,1; N, 12,4;

BeLaIsC₁₁H₁₀N₃O₂J: C,38,5;H,2,9;N,12,2.

Herstellung 11

Die folgende Verbindung wurde in ähnlicher Weise wie in der vorheigehenden Herstellung hergestellt, wobei 5-Fluor-2-nitrotoluol, das geeignet substituierte Imidazol und Natriumcarbonat als / >usgangsmaterialien verwendet wurden:

He t,

Analyse % (Theor. Werte in Klammern) CHN	• · OO Γ ι— ι— C-- C-- • * in in OO O CO CVJ VO VO
Isolierte Form und Schmp. (⁰C)	(U W O (O OO to cn I «j in •i-l · <u in C OO Cu «-
Het	ci 5 / Q υ
Herstellunmg Nr.	rH rH

Herstellung 12 4-Jod-2-methylimidazol

N-H

(1) n-BuLi/THF

(2)

n-Butyllithium (86cm³ einer 1,43 M Lösung in η-Hexan) wurde bei -7O⁰C unter Stickstoff tropfenweise einer gerührten Lösung von 4,5-Dijod-2-methylimidazol (20,5g) in Tetrahydrofuran (THF) (300cm³) zugesetzt. Nach 15 Minuten wurde Wasser (20cm³) zugesetzt und die Mischung während 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft, mit Wasser (100cm³) versetzt und durch Zusatz von 2 M Salzsäure auf pH 8 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (3 χ 150cm³) extrahiert und die vereinigten und getrockneten (MgSO₄) organischen Extrakte wurden im Vakuum eingedampft, wodurch ein Rückstand erhalten wurde, der an Kieselgel (Merck .MK 60.9385" [Warenzeichen]) Chromatographien wurde. Elution mit Äthylacetat gefolgt von Vereinigung und Eindampfen der geeigneten Fraktionen ergab 4-Jod-2-methylimidazol als Feststoff (9,0g), der spektroskopisch charakterisiert und ohne weitere Reinigung verwendet wurde (Herstellung 10).

Herstellung 13 4,5-Dijod-2-mothylimidazol

CH,

L=/

Eine Lösung von Jodmonochlorid (32,5g) in Dichlormethan (100 cm³) wurde bei -70 "C unter Stickstoff tropfenweise im Verlaufe von 1,5 Stunden einer Lösung von 2-Methylimidazol (8,2g) und Triäthylamin (20,2g) in Dichlormethan (200cm²) zugesetzt. Die Mischung wurde weitere 30 Minuten gerührt, auf -30°C erwärmt und dann in Wasser (200cm³) gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und aus Äthylacetat-Hexan umkristallisiert, wodurch 4,5-Dijod-2-methylimidazol (18,5g) erhalten wurde, das spektroskopisch charakterisiert und ohne weitere Reinigung direkt verwendet wurde (Herstellung 12).

Herstellung 14 (Alternative zur Herstellung 1) e-(4-Cyano-2-methyllmidazol-1-yl)-8-methyl-2(1H)-chlnolon

(i) n-BuLi/THF'

n-Buty!lithium (17,5cm³ einer 1,5M Lösung in η-Hexan wurde bei -70°C unter Stickstoff tropfenweise zu einer gerührten Lösung von e-IB-ChloM-cyano^-methylimidazol-i-yD-e-methyl^-dHl-ohinolon (3,57g) in Tetrahydrofuran (THF) (100cm-¹) zugesetzt. Nach 15 Minuten wurde eine gesättigte wäßrige Ammoniumchlorid lösung (20cm³) zugesetzt und die Mischung wurde während einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde dann in Wasser (50cm³) gegossen und mit Äthylacetat (4 χ 150cm³) extrahiert. Die vereinigten und getrockneten (MgSO₄) organischen Extrakte wurden im Vakuum eingedampft, wodurch ein Rückstand erhalten wurde, der an Kieselgel (Merck JAK 60.9385" [Warenzeichen]) chromatographiert wurde. Elution mit Methanol:Dichlormethan, 1 -19 (Vol.), gefolgt von Vereinigung und Eindampfen der geeigneten Fraktionen ergab einen Feststoff, der mit Äthylacetat/Methanol gekocht wurde. Dann wurde filtriert end getrocknet, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde, (0,71 g), die sich spektroskopisch als identisch mit dem Produkt der Herstellung 1 erwies.

Herstellung 15 S-IB-Chlor^-cyano^-methylimidazoM-yD-e-methyl^-dHi-chinolon

CuCN, Pd(OAc)₂,

CH₃ H

1-Methyl-2-'j* ° pyrrolidon

Eine Mischung von e-IB-ChloM-jod^-methylimidazol-i-yD-e-möthyl^-dHl-chinolon (1,0g), Kupfer(l)-cyanid (0,45g) und Palladiumacetat (0,09g) In i-Methyl-2-pyrrolldon (5cm³) wurde gerührt und 4 Stunden auf 14O⁰C erhitzt. Die gekühlte Mischung wurde in wäßrige Ammoniaklösung (30cm³; S. G. 0,880) gegossen und mit Äthylacetat (3 χ 150 cm³) extrahiert. Die vereinigten und getrockneten (MgSO₄) organischen Extrakte wurden filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Siiikagei (Merck .MK 60.9385" [Warenzeichen]) chromatographiert, wobei mit MethanohDichlormethan, 1:200 (Vol.) eluiert wurde. Vereinigung und Eindampfen der geeigneten Fraktionen lieferte die Titelverbindung als Feststoff (0,54g), der spektroskopisch charakterisiert und ohne weitere Reinigung direkt verwendet wurde.

Herstellung 16

e-fS-ChloM-jod^-methylimidazoM-yU-e-methyl^-OHJ-chinolon, Schmp. 288-29O⁰C, wurde in ähnlicher Weise wie in Herstellung 7 hergestellt, wobei ß-IS-Chlor^-methylimidazol-l-yD-e-methyl^-dHj-chinolon, Jodmonochlorid, Natriumacetat und Essigsäure als Ausgangsmaterialien verwendet wurden:

CK,

Analyse %

Ber. als C₁₄I-

Herstellung 17

C,42,4;H,2,9;N,10,8; C,42,1;H,2,8;N,10,5.

N-Chlorsuccinimid

CH₂Cl,

Eine Mischung von 6-(2-methylimidazol-1-yl)-8-methyl-2-(1H)-chinolon (0,24g) und N-Chlorsuccinimiii (0,14g) in Dichlormethan

(10cm³) wurde während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann direkt an Kieselgel (Merck.MK 60.9385" [Warenzeichen]) chromatcgraphiert, wobei mit MethanohDichlormethan, 1:20 (Vol.), eluiert wurde. Vereinigungund Eindampfen der geeigneten Fraktionen lieferte die Titelverbindung, Schmp. 258-261 °C, (0,18g).

Analyse %

Gef. C,60,4;H,4,4;N,15,1;

Ber. als C₁₄H₁₂CIN₃0,0,25 H₂O: C, 60,4; H,4,5; N, 15,1. Herstellung 18

6-(2-Methylimidazol-1-yl)-8-methyl-2-(1H)-chinolon Alternative zu Beispiel 4 der Europäischen Patentanmeldungspublikation

CH,

U/

Cu-Bronze,

1-Methyl-2-pyrrolidon

Eine Mischung von 6-Brom-8-methyl-2-)(1H)-chinolon (23,8g) (siehe Herstelung 67 der Europäischen

Pbtentanmeldungspublikation Nr. 0148623), 2-Methylimidazol (16,4 g), Kupfer-Bronze (6,4 g), Kaliumcarbonat (13,8 g) und einige Kristalle Jod wurde 24 Stunden unter Stickstoff In 1-Methyl-2-pyrrolidon (60cm³) gerührt und auf 180⁰C erhitzt. Die gekühlte Mischung wurde in Methanol:Dichlormethan (500cm³,1:1 [Vol.]) gegossen, gerührt und durch „Solkafloc" (Warenzeichen für ein Filtrierhilfsmittel auf Cellulosebasis) filtriert. Das Filtrat wurde in Wasser (200cm³) gegossen, die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Dichlormethan (6 χ 260cm³) extrahiert. Die vereinigten und getrokneten (MgSO₄) organischen Extrakte wurden im Vakuum eingedampft, wodurch ein Rückstand erhalten wurde, der an Kiselgel (Merck .MK 60.9385" [Warenzeichen]) nhromatogrphiert wurde, wobei mit MethanohDichlormethan, 1:11 (Vol.) eluiert wurde. Vereinigung und Eindampfen der geeigneten Fraktionen ergab einen Rückstand, der aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert eir.^n Feststoff lieferte (14,9g), der sich spektroskopisch als identisch mit dem Produkt von Beispiel 4 der Europäischen Patentanmeldungspublikation Nr. 0166533 erwies. Dieser Feststoff wurde ohne weitere Reinigung direkt verwendet.

Herstellung 19 (Alternative zu Herstellung 3) e-(4-Jod-2-methylimldazol-1-yl)-8-methyl-2-(1H)-<:hlnolon

CH.

2. NH.Cl/H-0

4 2 J

n-Butyllithium (16,42cm³ einer 1,55 M Lösung in η-Hexan) wurde bei -30°C unter Stickstoff tropfenweise zn einer gerührten Lösung von 6-(4,5-Dijod-2-methylimidazol-1-yl)-8-methyl-2-(1K)-chinolon (5,0g) in Tetrahydrofuran (100cm³) zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (20cm³) zugesetzt und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde dann mit gesättigter Natriumcarbonatlösung auf pH 10 (ungefähr) basisch gestellt und mit Methanol:Äthylacetat (1:19 [Vol.], 100cm³) und dann mit MethanohDichlormethan (1:19 [Vol.], 2 χ 200cm³) extrahiert. Die vereinigten und getrockneten (MgSO₄) organischen Extrakte wurden im Vakuum eingedampft, wodurch ein Rückstand erhalten wurde, der an Kieselgel (Merck .MK 60.9385" [Warenzeichen]) Chromatographien wurde. Elulion mit Methanol: Dichlormethan, 1:19 (Vol.), gefolgt von Vereinigung und Eindampfen der geeigneten Fraktionen ergab einen Feststoff, der aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert die Titelverbindung lieferte, (0,87g), die sich spektroskopisch als identisch mit dem Produkt der Herstellung 4 erwies. Es wurden auch Fraktionen eluiert, die vereinigt und eingedampft einen Feststoff lieferten, (2,28g), der sich als eine Mischung der Titelverbindung, 6-(5-Jod-2-methylimidazol-1-yl)-8-methyl 2-(1 H)-chinolon, und 6-(2-Methylimidazol-1 -yl)-8-methyl-2-( 1 H)-chinolon erwies.

Herateilung 20

e-(4,5-Dijod-2-methylimidazol-1-yl)-8-methyl-2-(1H)-cliinolon,Schmp.274-276^eC, wurde in ähnlicher Weise wie in Herstellung 7 hergestellt, wobei 6-(2-Methylimidazol-1-yl)-8-methyl ·2·(1 H)-chinolon (siehe Herstellung 18), Jodmonochlorid, N atriumacetat und Essigsäure als Ausgangsmaterialien verwendet wurden:

Analyse %

3er. als C₁₄H₁₂JjN₃O, H₂O:

C, 33,1; H, 2,4; N, 8,5; C, 33,0; H, 2,8; N, 8,3.

Claims

oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes davor worin

„Het¹' eine 5gliedrige monocyclische aromatische heterocyclische Gruppe bedeutet, die mindestens ein Stickstoffatom im aromatischen Ring enthält und über ein Stickstoffatom mit der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung des Chinolons verbunden ist;

„Het" substituiert ist durch eine Gruppe, die ausgewählt ist aus

-C-(C₁-C₁₁-AlKyI), -C-R¹ und -C-R²

Ö 0(5

worin R¹ eine Phenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus C₁-C₄-AIlCyI, C₁-C₄-AIkOXy, Hydroxy, Halo, Trifluormethyl, -CONR³R⁴, -SO₂NR³R⁴, -N(R³JSO₂(C₁-C₄-AIkyI) und-S(O)_n(C₁-C₄-AIkYl), worin R³ und R⁴ J8 H oder C₁-C₄-AIkYl sind, η 0,1 oder 2 ist und R² eine heterocyclische Gruppe bedeutet, die ausgewählt ist aus Thienyl, FuryI, Imidazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, wobei dies-j heterocyclische Gruppe über ein Ringkohlenstoffatom mit der benachbarten Carbonylgruppe verbunden ist und gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus C₁-C₄-AIkYl, C₁-C₄-AIkOXy und Halo ausgewählt sind;

„Het" gegebenenfalls auch durch bis zu zwei Cr-C₄-Alkylgruppen substituiert ist; und R, das mit der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung des Chinolons verbunden ist, H, C₁-C₄-AIkYl, C₁-C₄-Alkoxy, Hydroxy, CF₃, Halo, Cyano oder Hydroxymethyl bedeutet; dadurch gekennzeichnet, daß das entsprechende Chinolon, in dem „Het" durch eine Cyanogruppe und gegebenenfalls durch eine oder zwei ^-Gt-Alkylgruppen substituiert ist, mit einem Reagens

der Formel

R⁵-Mg-X oder R⁶-Li

worin R⁵ entweder C₁-C₄-AIkYl oder eine Gruppe der Formel R¹ oder R² ist, worin R' und R² wie oben definiert sind, und X Cl, Br oder J bedeutet, umgesetzt wird, gefolgt von Behandlung mit einer wäßrigen Säure;

wobei diesem Verfahren fakultativ die Umwandlung des Produkts der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz folgt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Cyano-enthaltende Chinolon-Ausgangsmaterial mit einem Grignard-Reagens der Formel R⁵-Mg- Br, worin R⁵ wie in Anspruch 1 definiert ist, umgesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Säure wäßrige Salzsäure ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Herstellung eines Chinolons der Formel (I) benützt wird, in der „Het" eine Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Triazolyl- oder Tetrazolylgruppe ist, die wie in Anspruch 1 definiert substituiert ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß „Het" eine imidazol-1-yl-Gruppe ist, die wie in Anspruch 1 definiert substituiert ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß „Het" eine Imidazol-1-yl-Gruppe ist, die substituiert ist durch (a) eine oder zwei Methylgruppen und (b) eine Gruppe der Formel -CO(C₁-C₄-Alkyl),-COR¹ oder-COR², worin R¹ eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die aus C₁-C₄-AIkYl, C₁-C₄-AIkOXy, Hydroxy, Halo, CF₃, C₁-C₄-Alkylthio, Cr-CrAlkylsulfinyl, Cr-C₄-Alkylsulfonyl und-NHSO₂(C₁-C₄-AIkYl) ausgewählt sind, und R² eine gegebenenfalls durch eine Ci-C₄-Alky!gruppe substituierte Triazolylgruppe bedeutet.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß „Het" eine lrnidazol-1-yl-Gruppe ist, die durch eine Acetylgruppa und eine oder zwei Methylgruppen substituiert ist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis7,dadurchgekennzeichnet_fdaß„Het"mitder6-Stellung des Chinolons verbunden ist und R, das mit der 8-Stellung verbunden ist, CH₃ ist.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gakennzeichnet, daß 6-(4-Acetyl-2-methylimidazol-1-yl)-8-mothyl-2-(1H)-chinolon durch Umsetzen von 6-(4-Cyano-2-methylimidazol-1-yl)-8-methyl-2-(iH)-chinolon mit Methylmagnesiumbromid, gefolgt von Behandlung mit wäßriger Salzsäure, hergestellt wird.