HU196989B

HU196989B - Process for producing quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising same

Info

Publication number: HU196989B
Application number: HU864916A
Authority: HU
Inventors: Simon F Campbell; David A Roberts
Original assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 1985-11-28
Filing date: 1986-11-27
Publication date: 1989-02-28
Also published as: ZA868978B; KR870004975A; PL270983A1; JPS62138490A; PT83810A; DD270710A5; EP0226357A1; PT83810B; FI864814A; DK570486A; KR890002795B1; GB8529362D0; IL80799A0; FI864814A0; HUT42082A; AU569200B2; PL262599A1; PL151696B1; NZ218428A; YU202686A

Description

A találmány tárgya, eljárás új kinolon-származékok előállítására. Közelebbről a találmány olyan új helyettesített ktnolin-származékok előállítására vonatkozik, amelyek a szívműködést serkentik, és ezen belül szelektíven növelik a miokardiális összehúzódások erejét anélkül, hogyjelentős mértékben növelnék a szívverés sebességét. így ezek a vegyületek felhasználhatók különböző szívpanaszok, elsősorban működési rendellenességek megelőzésére és kezelésére.

A találmány szerinti eljárással tehát az (1) általános képietű helyettesített 2-(lH)-kinolcn-származékok — a képletben

Hét jelentése egy, az alkil részben 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-karbonil-, — R¹, —C(=O)—R^! vagy —C(=O)—R² csoporttal és egy vagy két 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített imida2ol-l-ii-csoport, és az említett csoportokban R¹ jelentésé fenilcsoport, amely adott esetben vagy 2 egymástól függetlenül megválasztott helyettesítővel, éspedig halogénatommal vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoX!-, trifiuor-metil-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfinil-, 1—4 szénatomot tartalmazó aíkil-szulíonil- vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil-aminocsoport,

R² jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal egyszeresen helyettesített triazolilcsoport, továbbá jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — állíthatók elő.

Az (1) általános képletnél „halogénatom” alatt fluor-. klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. A 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó alkil- és alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. Az előnyös alkil- és alkoxicsoportok a metil- és a metoxiisoport.

Bár az (I) általános képletű vegyületeket 2 - (IH) kinolin - származékként nevezzük meg, szakember számára érthető, hogy az 1. reakcióvázlatban ábrázolt tautoméria jelensége észlelhető esetükben. Minthogy azonban a keto-formát a stabilabb tautomernek tekinthetjük, a találmány szerinti eljárás végtermékeit kinolonoknak foguk nevezni és kinolonokkéní fogpúk ábrázolni, bár szakember számára nyilvánvaló, hogy mindkét tautomer formájában lehetnek, vagy bármely konkrétan megnevezett vegyület esetleg főleg a hidroxi-tauíomer formájában lehet. Mindazonáltal mindkét tautomert a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük.

Előnyösen R jelentése metilcsoport.

Az (1) általános képletű vegyületek közül a leginkább előnyös vegyületeket az (JA) általános képlettel — a képletben Hét jelentése az (1) általános képletnél megadott — jellemezhetjük.

Az (1) és (1A) általános képletű kinolon-származékeknál Hét jelentése olyan 1-imidazolilcsoport, amely (a) egy vagy kettő metilcsoporttal és (b) az alkslrészbcn 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-karbo il·, - - IV, —C(“ü)—R¹ vagy — C(—O)—R² csoporttal helyettesített, és az utóbbi háromnál R¹ és R² jelentése a korábban megadott.

A leginkább előnyösen Hét jelentése acetilcsoportíi'.i és egv vagy kettő metilcsoporttal helyettesített

I -imidazolílcsoport.

Λ leginkább előnyös vegyület a 6 - (4 - acetil - 2 metil - imidazol -1 - il) - 8 - metil - 2 - (1H) - kinolon.

Az (I) általános képletű vegyületek szívműködést serkentő hatása a következőkben ismertetett tesztek közül egyben vagy többen mutatott hatékonyságukkal demonstrálható: (a) „Starting” kutya szív-tüdő preparátumban bal oldali ventrikuláris katéteren át mérve az összehúzódás erejének növelése; (b) elaltatott kutyáknál bal oldali ventrikuláris katéteren át j nérve a miokardiális kontraktilis (bal oldali ventrikuláris dp/dt max ), növelése; (c) nem alvó kutyáknál implantált bal oldali ventrikuláris nyomásátalakítóval (dp/dt max.) vagy kívülre vezetett karotidális aríériahurokkal (szisztolés időintervallumok) a miokardiális koníraktilitás növelése.

Az (a) tesztnél a kísérleti vegyületnek nagy pirula ybolus) formájában történő beadását követően jeentkező pozitív inotróp hatását mérjük „Starting” kutya szív-tüdő preparátumnál. így megállapítható : kísérleti vegyület szelektivitása az összehúzó erő növelése és az összehúzódás gyakorisága vonatkozásában. [Spilker, B., Maidén, M., Eur. J. Pharmacol.

II 269 (1970)].

A (b) tesztnél akísérleti vegyületnek intravénás beadást követően kifejtett pozitív inoímp hatását mérjük elaltatott kutyákon. Ekkor e hatás nagysága és időtartama, továbbá az összehúzó erő növelése és az összehúzódás gyakorisága vonatkozásában a szelektivitás, valamint perifériális hatások, például a vérnyomásra kifejtett hatás állapíthatók meg. (Alabaster, C. T., Henderson, G. G., British. 3. Pharmacol.

76. Proc. Suppl. 251 (1982)].

A (c) tesztnél ébren lévő kutyán intravénás vagy orális beadást követően a kísérleti vegyület által kifejtett pozitív inotróp hatást mérjük implantált bal ventrikuláris nyomásátalakítóval (dp/dt max.) vagy kívülre vezetett karotidális artériahurokkal (szisztolés időintervallumok). Ekkor egyaránt megállapítható az inotróp hatás nagysága és időtartama, valamint az összehúzó erő növelése és az összehúzódás gyakorisága vonatkozásában a szelektivitás. [Spilker, B.,

M., Eur. J. Pharmacol. ll. 269. (1970).]

Bár az (I) általános képletű vegyületeket beadhatjuk önmagukban is, rendszerint olyan gyógyszergyártási hordozó- és/vagy segédanyagokkal kombinálva adjuk be őket, amelyeket a beadás alkalmazni kívánt módjától, illetve a szokásos gyógyszergyártás! gyakorlattól függően választunk meg. így például beadhatók orálisan segédanyagként keményítőt vagy laktózt tartalmazó tabletták formájában; csak hatóanyagot vagy’ a hatóanyag és segédanyagok kombinációját tartalmazó kapszulák formájában, vagy pedig ízesítővagy színezőanyagokat tartalmazó elixfrek vagy szuszpenziók formájában. Beadhatók parenterálisan, például intravénásán, íntramuszkulárisan vagy szubkután. Farenterális beadás céljából a leginkább célszerűen olyan steril vizes oldatok formájában alkalmazhatjuk őket, amelyek egyéb oldott anyagot, például az. oldatot izotóniássá tévő mennyiségben sőt vagy glükózt tartalmazhatnak.

Szívműködési zavarok, például szfvszélhűdés gyógyító vagy megelőző kezelése céljából embernél feíté-23 telezhetően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből az orális dózis naponta 1—3 beadással 1—250 mg egy átlagos tömegű felnőttre (70 kg). Az intravénás beadásnál a dózis egy-egy alkalommal 0,1 mg és 100 mg közötti lehet, példán! akut szívműködést elégtelenség esetében. így egy jellegzetes felnőtt beteg esetében az egyes tabletták vagy kapszulák 1,0— 100 mg hatóanyagot tartalmazhatnak, alkalmas gyógyszergyártási hordozó- és/vagy segédanyaggal kombinációban. A kezelt egyén tömegétől és állapotától függően a fentiektől eltérő dózisokat használhatunk, az orvos számára jól ismert módon.

így a találmány szerint előállíthatunk olyan gyógyászati készítményeket, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatiig elfogaható sóját tartalmazzák, szokásos gyógyszergyártási hordozó- és/vagy segédanyagokkal kombinációban.

Az (Π általános képletű vegyületeket a találmány értelmében többféle módszerrel előállíthatjuk.

A) módszer

Ezt a módszert a 2. reakcióvázlatban mutatjuk be. A kiindulási anyagként használt (11) általános képletű vegyületek is új vegyületek.

A 2. reakcióvázlatban Hét és R jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg Q jelentése kilépőcsoport, például 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, előnyösen etoxi- vagy metoxicsoport. A ciklizálást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy valamely (II) általános képletű propén-amid-származékot tömény, célszerűen lényegében vízmentes (98%-os) kénsavval kezelünk szobahőmérsékleten, míg a reakció teljessé válik, jellegzetesen 6—48 órán át. Kívánt esetben a reakciósebesség növelése céljából a reakcióelegyet legfeljebb 100 °C -ra melegíthetjük fel. A terméket ezután hagyományos módszerekkel különíthetjük el és tisztíthatjuk.

A (II) általános képletű propén-amid-származékokat használhatjuk savaddíciós sóik, például hidrokloridjaik formájában is.

Jellegzetes reakciót mutatunk be a 3. reakcióvázlatban.

A kiindulási anyagként használt (11) áltanános képletű vegyületeket hagyományos módszerekkel állíthatjuk elő. A 4. reakcióvázlatban egy olyan jellegzetes módszert mutatunk be, amelyet részletesen ezután a referenciapéldákban ismertetünk.

B) módszer

Ezzel a módszerrel olyan céltermékék állíthatók elő, amelyeknél Hét az alkilrészben 1—4 szénatomot tartamazó alkil-karbonil-, —C(=O)—R^! vagy —C(=O)—R² csoporttal — ezekben a csoportokban R¹ és R² jelentése az (I) általános képletnél megadott — és természetesen legfeljebb kettő 1—4 szénatomot tartalmazó alkílcsoporttal van helyettesítve. A módszer végrehajtása során egy, a Hét részben cianocsoporttal szubsztituált megfelelő vegyületet valamely R’MgX általános képletű Grignard-reagenssel vagy R⁵Li általános képletű lítium-származékkal — a képletekben X jelentése jód-, bróm- vagy klóratom és R⁵ jelentése 1—4 Szénatomot, tartalmazó alkilcsoport vagy R¹ vagy R³ csoport — reagáltatunk, majd egy sav vizes oldatával, előnyösen egy vizes ásványi savval, pékiául vizes sósavoídatlal kezelést végzünk. Előnyös az R’MgBr általános képletű Grignard-reagensek használata.

A reagáltatást jellegzetesen úgy hajtjuk végre, hogy a kiindulási ciano-szubsztituált vegyületet a Grignard-reagenssel vagy a lftiumvegyiilettel egy alkalmas szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban melegítjük, legfeljebb a reakcióelegy forráspontján, általában 1—6 órán át, ezt követően pedig a savval végezzük a kezelést keverés közben, rendszerint szobahőmérsékleten rövid időn át. A terméket ezt követően szokásos módon különíthetjük el és tisztíthatjuk.

Jellegzetes reakciót mutatunk be az 5. reakcióvázlatban.

A ciano-szubsztituált kiindulási anyagokat hagyományos módon, például a referenciapéldákban ismertetett módon állíthatjuk elő, de hivatkozunk a 0166 533 számú európai szabadalmi leírásra is. Jellegzetes módon a 6. reakcióvázlatban bemutató t módon járhatunk el.

C) módszer

Ezzel a módszerrel olyan céltermékek állíthatók elő, amelyeknél Hét — R* csoporttal — a csoport jelentése az (I) általános képletnél megadott — és természetesen legfeljebb kettő 1—4 szénatomot tartalmazó alkílcsoporttal van helyettesítve. A módszer végrehajtása során egy, a Hét részben bróm- vagy jódatommal helyettesített megfelelő kiindulási vegyületet valamely R'—Zn—X általános képletű aril-cink-halogeniddel — a képletben R¹jelentése az (I) általános képletnél megadott, míg X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — reagáltatunk, a reagáltatást célszerűen palládium-katalizátor jelenlétében végezve. X jelentése előnyösen Hóratom. Előnyös továbbá Hét csoportban jód; tómmal szubsztituált kiindulási anyagot használni.

A reagáltatást jellegzetes módon úgy hajtjuk ' égre, hogy a bróm- vagy jód-szubsztituált kiindulási anyagot az aril-cink-halogeniddel palládiumkatalizátor, előnyösen tetrakisz - (írifenil - foszfin) palládium és egy alkalmas szerves oldószer, például etrahidrofurán jelenlétében melegítjük, legfeljebb a reakcióelegy forráspontján, általában 1—24 órán it. A terméket ezután ismert módon különíthetjük el és tisztíthatjuk.

Jellegzetesen a 7. és 8. reakcióvázlatokban bemutatott módon járhatunk eL

A bróm- és jód-szubsztituá’t kiindulási anyagokat szintén hagyományos módon, például a korábban már említett 0 166 533 számú európai szabadalmi leírásba ismertetett módon állíthatjuk elő. Jellegzetesen a 9. reakcióvázlatba bemutatott módon járhatunk el.

D) módszer

Ezzel a módszerrel olyan céítennékek állíthatók elő, amelyeknél Hét az álkérészben 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfiní!-fenilcsoporttal helyettesített. A módszer végrehajtása során egy, az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-fenilcsoporttal helyettesített megfelelő kiindulási vegyületet egy alkalmas oxidálószerrel, például 3-klórpei benzoesawal (a leírásban és a reakcióvázlatokban használt rövidítéssel: m-CPBA) keverjük alkalmas szerves oldószerben, például diklór-metánban 0 “C-on, általában 0,5—3 órán át. A terméket azután ismert módon különíthetjük el és tisztíthatjuk.

Az ilyen típusú reaciókra jellegzetes példaként említhetjük all. reakcióvázlatban bemutatott reagáltatást.

E) módszer

Ezzel a módszerrel olyan céltermékek állíthatók elő, amelyeknél Hét az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonil-femlcsoporttal helyettesített. A módszer végrehajtása során úgy járunk el, hogy egy, az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfinil-fenilcsoporttal szubsztituált megfelelő kiindulási vegyületet alkalmas oxidáíószenel, például 3-klór-perbenzoesawal vagy hidrogén-peroxiddal reagáltatunk.

Λ reagáltatást jellegzetesen úgy hajtjuk végié, hogy' az aikií-szulfinilcsoporttal szubsztituált kiindulási vegyületet 3-klór-perbenzoesawal keverjük alkalmas szerves oldószerben, például diklőr-metánban legfeljebb 30 ’C-on, általában .0,5—3 órán át. A terméket ezután ismert módon különíthetjük el és tisztíthatjuk.

Az ilyen típusú reakciókra jellegzetes példaként említhetjük a 22. reakcióvázlatban bemutatott reagáltatást.

Alternatív módon az R^l helyén az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó alkíl-szulíonilcsoporttal (és természetesen legfeljebb kettő 1—4 szénatomos alkilcsoporttal) helyettesített fenilcsoportot hordozó célvegyületek előállíthatók a megfelelő, 1—4 szénatomot tartalmazó alksl-tiocsoporttal helyettesített vegyületek közvetlen oxidálásával, az oxidálószert fölöslegben (legalább két mólekvivalensnyi mennyiség) használva.

F) módszer

Az (1) általános képíetű vegyületek előállíthatok a 13. reakcióvázlatban bemutatott módon az úgynevezett Goldberg-reakeióban is, A 13. reakcióvázlatban Q jelentése kilépócsoport, például klór-, bróm- vagy jódatom. Q jelentése előnyösen brómvagy jódatom A reagáltatást rézkatalizátor, például finom aprítású rézből és ónból álló rézötvözet használatával hajtjuk végre. A kálium-karbonát hasznosítható például bázisként. Jellegzetesen úgy járunk el, hogy egy (XV) általános képletű brómk nolont a heterociklussal reagáltatunk az említett rézötvözet kálium-karbonát és jód jelenlétében, legfeljebb 200 ’C-ra történő melegítés közben alkalmas szerves oldószerben, például N - metil - 2 pirrolidonban, A terméket ezután ismert módon, különíthetjük el és tisztíthatjuk.

A kiindulási kinolon-származékok ismert vegyületek. (lásd a 0148623 számú európai szabadalmi leírást), vagy hagyományos módszerekkel állíthatók elő.

A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.

/. példa

6-(2-Acetil-4-metií-imidazöI-1 -il)8-metil-2-(lH)-kinoIon · 0,25 H₂O (14, reakcióvázlat) ’C-on keverés közben 1 cm⁵ 98 tömeg%-os kénsiivhoz hozzáadunk 0,33 g transz - 1 - 14 - [N (3 - etoxi - propén - amido)] - 3 - metil - fenil} - 2 - acetil - 4 - metil - imidazolt, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten (20 ’C-on) 24 órán át állni hagyjuk és ezután óvatosan 20 g jégre öntjük. Az ekkor kapott oklat pll-értókít telített vizes nátrium - hidrogén - karbonát - oldattal 8- ra beállítjuk. Ezt követően a kapott bázikus elegyet 100-100 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott csapadékot etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítva 0,13 g mennyiségben a 312—314 ’C olvadásponté cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C_l6H_l5N₃O.0,25 H₂O képlet alapján:

számított: C 67,3, H 5,4, N 14,7%; talált: C67.3, H 5,5, N 14,5%.

2. példa

6-(5-Aceti!-2,4-dimetii-imidazol-l-il)8-metil-2~(l I l)~kinolon

A cím szerinti 240—242 °C olvadáspontú vegyületet az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon a megfelelően helyettesített propénamid-származékból és 98%-os kénsawal áliítiuk elő.

Elemzési eredmények a C,₇H₁₇N₃G₂ képlet alapján:

számított: C69,2, H 5,8, N 14,2%; talált: C 69,0, H 5,8, N 14,4%.

196 989 ^! 3. példa

6-(4-Acetil-2-metil-imidazol-1-ii)8-metil-2-(lH)-kinolon · 0,17 H₂O (15. reakcióvázlat) ’C-on nitrogén atmoszférában keverés közben 0,15 g 6 - (4 - ciano - 2 - metil - imidazol - 1 - il) 8 - metil - 2 - (111) - kinolon 25 ml tetrahidrofu- 10 ránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk

1,11 ml 3 mólos, dietil-éterrel készült metil - magnézium - bromid - oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Szobahőmérsékletre hűtése után 15 a reakcióelegyhez hirtelen 10 ml vizet adunk, majd 10 ml 5 mólos sósavoldattal 30 percen át keverjük.

Ezt követően 10%-os nátrium - karbonát - oldattal meglúgosítjuk, ezután pedig 100-100 ml diklórmetánnal hátromszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bcpároljuk. A kapott maradékot a Merck cég „MK 60.9385” márkanevű sziükagélén kromatografáljuk, eluálószerként metanol és diklór-metán 1:19 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciók kombinálása, majd bepárlása útján kapott csapadékot etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítva 0,05 g menynyiségben a 306—308 ’C olvadáspontú cfm szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C_1G1I,₅N₃O₂ · 0,17 ll₂O képlet alapján:

számított: C 67,6, H 5,4, N 14,8%; talált: C67.4, H 5,4, N 14,8%.

4—8. példa

A 16. reakcióvázlat szerint eljárva a (IC) általános képletű vegyületek állíthatók elő a 3. példában ismertetett módon, kiindulási anyagként 6 - (4 - ciáné - 2 - metil - imidazol -1 - il) - 8 - metil - 2 (111) - kínolont és R’MgBr általános képletű megfelelő Grignard-reagenst használva.

?R

A példa száma	R³	Elkülönített forma (’C) és op.	Elemzési eredmények (%) (számított értékek zárójelben)
C	11	N
4		szabad bázis	69,0	5,9	13,7
	261—263°	(69,2	5,8	14,2)
5	—CII(CH₃)₂	szabad bázis	69,3	6,3	13,2
	0,17 IÍ₂O, 224-227’	(69,2	6,2	13,5)

6	fenii	szabad bázis	71,4	4,9	11,7
		0.5 H₂O, 290—293°	(71,6	5,1.	Π,9)
7	4-metoxi-fenil	szabad bázis	69,7	5.1	11,1
		0,25 H₂O, 310-313’	(69,9	5,1	11,1)
8	4-fluor-fenil	szabad bázis	69,0	4,7	11,7
		0,25 H₂O, 288-290’	(69,0	4,5	11,5)

9. példa ⁵⁵

6-[4-(l-metil-l,2,4-triazol-5-il-karboniI)2-metil-imidazol-í-il]-8-metfl-2-(lH)-kinolon (17. reakcióvázlat) —70 ’C-on nitrogén atmoszférában keverés közben 0,50 g 1 - metil -1,2,4 - triazol 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 4 ml 1,5 mólos, dietil-éterrel készült n - butil - lítium - oldatot, majd 15 perc elteltével a 65 reakcióelegyhez 1,55 g vízmentes magnézium bromid - éterátot (Fieser and Fieser: „Reagents fór Organic Synthesis”, 1. kötet, 629. o.) adunk. Ezután a reakcióelegyet 1 óra leforgása alatt szobahőmérsékletre melegítjük, majd hozzáadunk 0,26 g 6

- (4 - ciano - 2 - metil - imidazol - 1 - il) - 8 - metil

- 2 - (IH) - kinolont. Az ekkor kapott elegyet viszszafolyató hűtő alkalmazásával 4,5 órán át forraljuk, majd lehűljük, 10 ml vizet adunk hozzá hirtelen és ezután 10 ml 2 mólos sósavoldattal 30 percen át keveijük. Ezt kővetően a pH-értékét közel 10-re beállítjuk 10%-os vizes nátrium - karbonát -5s oldattal, majd 100-100 ml etil-acetáttal háromszor extraháiást végzünk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott csapadékot a Merck cég „MK 60.9385” márkanevű szilikagélén kromatografáljuk, eluálószerként metanol és kloroform 1:50 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciók kombinálása, majd bepárlása után kapott csapadékot etil-acctátban forraljuk. Szűréskor 0,05 g mennyiségben a 293—294 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület különíthető el.

Elemzési eredmények a C_lgH₁₆N₆O₂ képlet alapján:

számított: C62,l, 114,6, N24,l%; talált: C62,l, H 4,7, N 24,1%.

10. példa

6-(5-acetil-2,4-dimetil-imidazol-l-il)8-metil-2-(lH)-kinolou (a 2. példa szerint! módszer alternatívája)

A cím szerinti vegyületet a 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatjuk elő, kiindulási anyagként 6 - (5 - ciano - 2,4 - dimetil imidazol - 1 - il) - 8 - metil - 2 - (1IÍ) - kinolont és metil - magnézium - bromidot használva.

Elemzési eredmények a C,₇H_I7N₃O₂ képlet alapján:

számított: C69,2, H 5,8, N 14,2%; talált: C 68,8, H 5,7, N 14,4%.

11. példa

6-[4-(4-fluor-fenil) 2-metil-imidazol-l-il)8-metil-2-(lH)-kinolon 0,25 H₂O (18. reakcióvázlat) —70 °C-on nitrogén atmoszférában kévét és közben 0,88 g 4 - bróm - fluor - benzol 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 3,5 ml 1,43 mólos, n-hexánnal készült n - buli! - lítium - oldatot, majd 0,5 óra elteltével cseppenként beadagoljuk 0,68 g vízmentes cinkklorid 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ez5 után a reakcióelegyet 1 óra leforgása alatt szobahőmérsékletre melegítjük, majd hozzáadunk 0,37 g 6 - (4 - jód - 2 - metil - imidazol -1-0)-8- metil - 2 - (IH) - kinolont és 0,01 g tetrakisz(trifent! foszfin) - palládiumot. Az ekkor kapott reakciódéit) gyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk, majd lehűtjük és hirtelen 10 ml vizet á lunk hozzá. Ezután hozzáöntjük 30 ml telített vizes etilén - díamin - tetraecetsav - dinátriumsó - oldathoz, amelynek pll-értékét előzetesen 9-re bc15 állítottuk nátrium-karbonát oldattal. Az ekkor kapott elegyet ezután íOO-100 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített és magnézium-szulfát fölött szárított extraktumot vákuumban ’oepároljuk. A kapott maradékot a Merck cég „MK

60.9385” márkanevű szilikagélén kromatografáljuk, eluálószerként metanol és diklór-metán 1:19 térfogatarányű elegyét használva. Λ megfelelő frakciókat kombinálva és bepárolva szilárd anyagot kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályositva 0,14 g mennyiségben a 289—291 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C_MH_l(,N₃OF · 0,25 il₂O képlet alapján:

számított: C 71,2, H 4,9, N 12,4%;

talált: C 71,3, H 5,0, N 12,2%.

22—79. példa

All. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatók efő a 19. reakcióvázlat szerint az (ID) általános képletű vegyületek, kiindulási anyagként egy megfelelően helyettesített aril - cink - kloridot, megfelelő jód - imidazol - származékot és teírakisz(trifenil - foszfin) - palládiumot használva.

A példa _Raszáma	R^b R^c	R^d	R^e	Elkülönített forma (°C) és op.	Elemzési eredmények (%) (számított értékek zárójelben) C Η N
12	—1	- ch₃ —h	fenil	—CI1₃	szabad bázis 0,5 HjO 293-295’	74,1 (74,4	5,7 5,6	12,8 13,0)
1Ξ	—I	-ch₃ -och₃	4- -Cik -metoxi-feni!	szabad bázis 1,0 h₂o 265—266°	69,9 (69,4	5,6 5,8	11,4 11,6)
14	-ch₃	-1 —H	-C1I₃	fenil	szabad bázis 0,33 HjO 280-282’	74.9 (74,8	5,5 5,5	12,8 13,1)

-611

196 989

A példa száma	R”	R^b	R^c R'¹	R'-''	Elkülönílcll forma (’C) és op.	Elemzési eredmények (%) (számított értékek zárójelben)
C	H	N
15	-CHj	—I	—OCHj —CHj	4- -metoxi- -fenil	szabad bázis 0,33 H₂O 278-2810	71,8 (71,8	5,6 5,6	12,3 12,0)
16	CHj	I	-Cl CHj	4-klór-fenil	szabad bázis 0,17 H₂O 305-308’	68,1 (68,1	4,6 4,6	11,7 11,9)
17	CHj	I	—CFj CH₃	4-(trifluor- metil)-fenil	szabad bázis 0,25 Et,O 282-284’	65,5 (65,8	4,8 4,6	10,8 10,5)
18	CHj	I	—SCHj CH₃	4-(metil- tio)-fenil	szabad bázis 0,25 I1₂O 291—293°	68,8 (69,0	5,1 . 5,3	11,5 H,5)
19	CHj	I	-NHSO₂CHj CHj	4-(meri 1- -szulfonil- -amino)-fenil	szabad bázis 0,5 H₂O 313-316’	60,7 (60,4	4,9 5,0	13,4 13,6)

20. példa

6-(4-(2,4-difluor-fenil)-2-metil-imidazoll-il)-8-metil-2-(lH)-kinolon · 0,5 H₂O

A cím szerinti, 262—265 °C olvadáspontú vegyület a 11. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő, kiindulási anyagként 6 (4 - jód - 2 - metil - imidazol -1 - il) - 8 - metil - 2 - (IH) - kinolont, 2,4 - difluor - fenii - cink - klori- 40 dót és tetrakisz - (trifenil - foszfín) - palládium(O)-t használva.

Elemzési eredmények a QqHuFjNjO · 0,5 H₂O képlet alapján:

számított: C 66,7, 114,4, NI 1,7%; 45 talált: C66,9, H 4,2, N 11,6%.

21. példa

6-[4-f4-metil-szulfinil-fenil)-2-metilitnidazol-l-n]-8-metil-2-(lH)-kinolon · 0,25 H₂O (21. reakcióvázlat) ’C-on keverés közben 0,2 g 6 - [4 - (4 - metil tio - fenii) - 2 - metil - imidazol - 1 - il] - 8 - metil - 2 - (IH) - kinolon 10 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához 5 perc leforgása alatt kis adagokban hozzáadunk 0,11 g 3 - klór - perbenzoesavat, 60 majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük és ezután 30 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldatba öntjük. A kapott vizes elegyet 25-25 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktu- 65 mot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott csapadékot diklór-metánból átkristályosítva 0,08 mennyiségben a 313— 315 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C₂,H₁₉N₃O₂S · 0,25 H₂O képlet alapján:

számított: C64,l, H5,l, NI 1,0%; talált: C 66,0, 114,9, N 11,0%.

22. példa

6-[4-(4-nictil~szulfotiil-fenil)-2-mc(iliinidazoI-l-il]-8-metil-2-(lH)-kinolon (22. reakcióvázlat)

Szobahőmérsékleten 0,14g6-[4-(4- metil szulfinil - fenii) - 2 - metil - imidazol - 1 - ilj - 8 metil - 2 - (IH) - kinolon 20 ml diklór-metánnal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 0,11 g 3 - klór - perbenzoesavat, majd 30 perc elteltével a reakcióelegyet 30 ml telített nátrium-karbonátoldatba öntjük. Az ekkor kapott elegyet 30-30 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott maradékot a Merck cég korábban már említett minőségű szilikagélén kromatografáljuk, eluálószerként metanol és diklór-metán 1:19 térfogatarányű elegyét használva. A megfelelő frakciók kombinálása, majd bepárlása útján csapadékot kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosítva 0,06 g meny-713

196 989 nyiségben a 345—347 °C olvadásponté cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C_2lH_l9N₃O₃S képlet alapján:

számított: C64,l, II 4,8, N 10,7%; talált: C 63,9, H 5,0, N 10,5%.

23. példa (a 3. példa szerinti megoldás alternatívája)

6-(4-acctil-2-nietil-imidazol-l -i!)-8-metil2-(lH)-kinolon · 0,25 Ii₂O (23. reacióvázlat)

Nitrogén atmoszférában keverés közben 2,38 g, a 0 148 623 számú európai szabadalmi leírás 67. referenciapéldájában ismertetett módon előállítható 6 - bróm - 8 - metil - 2 - (IH) - kinolon, 2,48 g 4 - acetil - 2 - metil - imidazol, 0,64 g finomra aprított, rézből és bronzból álló rézötvözet, 1,38 g kálium-karbonát és néhány jódkristály elegyét 190 °C~on 24 órán át keverjük 8 ml N - metil - 2 - pirrolidonban, majd a lehűtött reackcióelcgyet metanol és diklór-metán 1:10 térfogatarányú elegyéből 100 ml-be öntjük. Az ekkor kapott elegyet keverjük, majd szűrjük. A szűrletet 20 ml vizes ammónium-hidroxid-oldatba (sűrűsége 0,880) öntjük, majd az ekkor kapott elegyet „Solkafloc” márkanevű szűroanyagon (cellulóz bázisú szűrési segédanyag) átszűrjük. A kapott szűrletet fázisaira szétválasztjuk, majd a vizes fázist metanol és diklórmetán 1:10 térfogatarányú elegyéből 100-100 mire! háromszor visszaextraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot a Merck cég „MK 60.9385” márkanevű szilikagélén kromatografáljuk, eluálószerként metanol és diklór-metán 1:33 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciók kombinálása és bepárlása után 0,68 g mennyiségben reagálatlan kiindulási bróm-kinolont és egy csapadékot kapunk, amelyet etil-acetát és metanol elegyéből álkrisfályosítunk. így 0,26 g mennyiségben a 306—308 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk, amely az elvégzett spektroszkópiás vizsgálatok tanúsága szerint azonos a 3. példa szerinti termékkel.

Elemzési eredmények a C._IÍH₁₅N₃O₂ · 0,25 H₂O képlet alapján:

számított: C 67,3, H 5,5, N 14,7%; talált: C 67,6, II 5,7, N 14,6%.

A következőkben ismertetett referenciapéldákban az előzőekben ismertetett példák szerinti módszerekhez használt egyes kiindulási anyagok előállítását ismertetjük.

—70 ’C-on nitrogí i atmoszférában keverés közben 0,45 g 6 - (4 - metil - imidazol - 1 - il) - 8 metil - 2 - (IH) - kinolon 25 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk

2,94 ml 1,43 mólos, n-hexánnal készült n - butil lítium - oldatot, majd 30 perc elteltével 0,51 g jódot adunk a reakcióelegyhez és keverését 30 perem át —70 ’C-on folytatjuk, mielőtt szobahőmérsékletre melegítenénk. Ezt követően a reakcióelegyhez hirtelen hozzáadunk 10 ml telített ammónium-klorid-oldatot, majd a tetrahidrofuránt vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot 20 ml víz és 50 ml diklór-metán között megosztjuk. A vizes fázist 50-50 ml diklór-metánnal kétszer visszaextraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot a Merck cég korábban már többször említett minőségű szilikagélén kro•natografáljuk, kloroformmal eluálva. A megfelelő ^frakciók kombinálása és bepárlása útján csapadékot kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosílva 0,27 g mennyiségben a 260 ’C bomláspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C₎₄H₁₂N₃OI · 0,67 H₂O képlet alapján:

számítolt: C44.6, 113,5, N11,l%; talált: C 44,7, 113,6, N 10,8%.

2. referenciapélda ó-(4-ciano-2-metif-imidazol-l-il)-8-metil2-(IH)-kinoIon · 0,67 H₂O (25. reakcióvázlat)

Keverés közben 0,55 g 6 - (4 - jód - 2 - metil imidazol -1-51)-8- metil - 2 - (IH) - kinolon, 0,27 g réz(I) - cianid és 0,03 g palládium-acetát keverékét 175 ’C-on 2 órán át melegítjük, 5 cm³1 - metil - 2 - pirrolidonban, majd lehűtése után 30 ml vizes ammónium-hidroxid-oldatba (sűrűsége 0,880) öntjük. Az ekkor kapott elegyet 100-100 mj diklór-metánnal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot a Merck cég korábban már többször említett minőségű szilikagélén kromatogr afáljuk, kloroformmal eluálva. A megfelelő frakciók kombinálása és bepárlása útján 0,22 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 350 °C-nál nagyobb.

Elemzési eredmények a Cj₃I1_[2N₄O - 0,67 ll₂O képlet alapján:

számított: C 65,2, H 4,8, N 20,3%; talált: C65,3, H4,5, N20,l%.

L referenciapélda

6-(2-jód-4-metil-imidazol-l-il)8-metil-2-(lH)-kinolon· 0,67 H₂O (24. reakcióvázlat)

3. referenciapélda

Az előző referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő a (III) képletű, 334—337 ’C olvadáspontú 6 - (5 - ciano - 2,4 - dimetil - imidazol - 1 - il) - 8 - metil - 2 - (IH) - ki-815

196 989 nolon · 0,25 H₂O, kiindulási anyagként 6-(5- jód - 2,4 - dimetil - imidazol -1-11)-8- metil - 2 (IH) - kinolont, réz(I)-cianidot és palládium-acetátot használva.

Elemzési eredmények a C₁₆H₁₄N₄O · 0,25 H₂O képlet alapján:

számított: C68,0, H 5,3, N 19,8%; talált: C68,0, H5,l, N 20,1%.

4-6. referenciapélddk

A következőkben ismertetett (IV) általános képletű vegyületek az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatók elő, kiindulási anyagként megfelelően helyettesített transz - 3 etoxi - propén - amidot és 98 tömeg% koncentrációjú kénsavat használva.

A referenciapélda száma	Hét	Elkülönített forma (’C) és mp.	Elemzési (számítót C	eredmények (%) t értékek zárójelben)
H	N
4	(V) képletű	szabad bázis	45,3	3,3	11,3
	csoport	0,33 HjO 285-287’	(45,3	3,4	11,3)
5	(VI) képletű	szabad bázis	69,8	5,5	17,4
	csoport	292-295°	(70,3	5,5	17,6)
6	(VII) képletű	szabad bázis	71,4	6,1	16,7
	csoport	322,5-325’	(71,1	6,0	16,6)

7. referenciapélda

Transz-l-(4-[N-(3-etoxi-propén-amido)]3-metil-fenil)-4~jód-2-mettl-imidazol (26. reakcióvázlat)

Keverés közben 2,94 g 1 - (4 - amino - 3 - metil - fenil) - 4 - jód - 2 - metil - imidazol 25 ntl víz- 35 mentes piridinnel készült, —40 ’C-ra lehűtött oldatához cseppenként hozzáadjuk 1,52 g transz - 3 etoxi - propenoil - klorid 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 2 Óra leforgása alatt szobahőmérsékletre melegítjük. 40 Ezt követően a reakcióelegyhez hirtelen hozzáadunk 5 ml 10%-os nátrium-karbonát-oldatot, majd az így kapott elegyet 50 ml vízbe öntjük, és a vizes elegyét 100-100 ml diklór-metánnal háromszor extraháíjuk. Az egyesített szerves extraktumot 45 magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot a Merck eég korábbiakban többször említett minőségű szilikagélén kromatografáljuk, eluálószerként metanol és diklói-metán 1:19 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciók egyesítése és bepárlása útján csapadékot kapunk, amelyet etíl-acetátból átkrístályosítva 3,46 g mennyiségben a 172—174 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C_1<;H,_SN₃O₂I képlet alapján:

számított: C 46,7, H 4,4, N 10.2%; talált: C46,8, H4,5, N 10,1%.

8-11. referenciapélddk

A következőkben ismertetett (lia) általános képletű vegyületek a 7. referenciapéldában ismertetett módon állíthatók elő, kiindulási anyagként egy megfelelően helyettesített anilin-származékot és transz - 3 - etoxi - propenoil - kloridot használva.

A referen- cíapélda száma	Heí	Elkülönített forma (’C) és op.	Elemzési eredmények (%) (számított értékek zárójelben)
C H	N
8	(VIII) képletű csoport	szabad bázis 189-191	65,9 6,2 (66,1 6,4	12,7 12,8)
9	(VI) , képletű csoport	szabad bázis 181-183	67,3 6,8 (67,3 6,7	14,6 14,7)
10	(VII) képletű csoport	szabad bázis 142,5-144,5	68,6 7,1 (68,2 7,1	13,9 14,0)
11	(IX) képletű csoport	szabad bázis nyers olaj	ΊΙ-NMR alapján	azonosított

-917

196 989

12. referenciapélda

6-(5-Jód-2,4-dimetil-imidazol-l-il)8-metil-2-(lH)-kÍnolon (27. reakcióvázlat)

Keverés közben 0,51 g 6 - (2,4 - dimetil - imidazol - 1 - i!) - 8 - metil - 2 - (1H) - kinolon és 0,33 g nátrium-acetát 10 ml ecetsavval készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 0,41 g jód-monoklorid 5 ml ecetsavval készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 16 órán át kevertetjük. Ezt követően az ecetsavat vákuumban lepároljuk, majd a maradékhoz 50 ml 10%-os nátrium-karbonát-oldatot adunk, és az ekkor kapott elegyet 50-50 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot a Merck cég korábban többször említett minőségű szilikagélén kromatografáljuk, etil-acetáttal eluálva. Λ megfelelő frakciók kombinálása, majd bepárlása útján kapott csapadékot végül metanol és ctil-acctát elegyéből átkristályosítjuk, amikor 0,38 g mennyiségben a 242—245 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C₁₅H₁₄N₃OI · 0,5 H₂O képlet alapján:

számított: C46,4, H 3,9, N 10,8%; talált: C46,4, H 3,7, N 11,0%.

Nitrogén atmoszférában keverés közben 2,75 g 4 - jód -1-(3- metil - 4 - nitro - feni!) - 2 - metil imidazol 50 ml vízmentes etanollal készült szuszjrenziójához kis adagokban hozzáadunk 9,04 g őn(ll) - klorid - dihidrátot, majd az adagolás befejezése után az így kapott reakcióelegyet visszafo’yató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Lehűtése után a reakcióelegy pH-értékét 8-ra beállítjuk 2,5 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd 100-100 ml kloroformmal háromszor extrahálás végzünk.

Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szántjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot a Merck cég korábban már többször említett minőségű szilikagélén kromatografáljuk, eluálószerként metanol és diklór-metán 1:25 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciók kombinálása majd bepárlása eredményeképpen a cím szerinti vegyületet kapjuk 2,41 g mennyiség20 ben olyan nyersolajként, amelyet közvetlenül felhasználunk további tisztítás nélkül.

14—16. referenctapéldcík

Az előző referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatók elő a (X) általános képletű vegyületek, kiindulási anyagként megfelelően helyettesített nitro-benzol-származékot és ón(ll) - klorid - dihidrátot használva.

13. referenciapélda l-(4-amino-3-metil-feniI)-4-jód-2-metilimidazol (28. reakcióvázlat)

A referenciapélda száma	Hét	Elkülönített forma (°C) és op.	Elemzési (számító C	i eredmények (%) tt értékek zárójelben)
H	N
14	(Vili)	szabad bázis	67,3	6,5	18,1
	képletű csoport	0,17 H₂O, 157-159	(67,2	6,6	18,1)
15	(VI) képletű csoport	szabad bázis	70,5 (70,0	7,0 7,0	22,3 22,4)
16	(VII) képletű csoport	szabad bázis 92-96	‘H-NMR alapján azonosított

17. referenciapélda

4-Jód-l-(3-metil-4-nitro-fenil)-2-metilimidazol βο (29. reakcióvázlat)

Nitrogén atmoszférában 7,9 g 5 - fluor -2 - nitro - toluol, 9,0 g 4 - jód - 2 - metil - imidazol és 4,5 g 65 10 nátrium-karbonát 50 ml dimetil-formamiddal készült keverékét 120 °C-on melegítjük keverés közben. Ezt követően a reakcióelegyet 50 ml vízbe öntjük, majd 100-100 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Λ maradékot a Merck cég korábban már többször említett minőségű szilikagélén kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és toluol 1:5

-1019

196 989

18—20. referenciapélddk

Az előző referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatók elő a (XI) általános képletű vegyületek, kiindulási anyagként 5 fluor - 2 - nitro - toluolt, megfelelően helyettesített imidazolt és nátrium-karbonátot használva.

térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciók kombinálása majd bepárlása eredményeképpen csapadékot kapunk, amelyet diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítva 4,0 g mennyiségben a 146—148 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a ϋ_πΗ₁₀Ν₃Ο₂Ι képlet alapján:

számított: C 38,5, H 2,9, N 12,2%; talált: C 38,5, H 3,1, N 12,4%.

A referenciapélda száma	Hét	Elkülönített forma (’C) és op.	Elemzési eredmények (%) (számított értékek zárójelben)
C	FI	N
18	(Vili)	szabad bázis	59,7	5,1	16,3
	képletű csoport	157-159	(60,2	5,0	16,2)
19	(VI)	szabad bázis	61,0	5,1	19,6
	képletű csoport	144—147	(60,8	5,1	19,3)
20	(Vll)	szabad bázis	62,3	5,7	18,2
	képletű csoport	135,5-138	(62,0	5,7	17,9)

21. referenciapélda 30

5-acetil-l-(4-amino-3-metil-fenil)2,4-dimetil-imidazol (30. reakcióvázlat) 35

Nitrogén atmoszférában -—70 °C-on keverés közben 9,3 g 1 - (4 - amino -3 - metil - fenil) - 5 ciano - 2,4 - dimetil - imidazol - 100 ml dietil-éterrel készült szuszpenziójához cseppenként hozzá- 40 adunk 219 ml 1,5 mólos, dietil-éterrel készült metil-lítium-oldatot. Ezt követően a reakcióelegyet 1 óra leforgása alatt szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk. A reakcióelegyhez cscp- 45 periként hozzáadunk 50 ml vizet, majd 50 ml 2 mólos sósavoldattal megsavanyítjuk és vízfürdőn 5 percen át melegítjük. Ezt követően a pH-értéket 10%-os nátrium - karbonát - oldattal 9-re beállítjuk, majd 200-200 ml diklór-metánnal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot a Merck cég korábban már többször említett minőségű szilikagélén kromatografáljuk, az eluálást hexán és etil-acetát 55 1:1 térfogatarányú elegyével megkezdve. Az ekkor kapott első frakciókból 2,9 g mennyiségben reagálatlan kiindulási anyag különíthető el. Hexán és etil-acetát 1:4 térfogatarányú elegyéyel végzett további eluálás, majd a megfelelő frakciók kombiná- θθ lása és bepárlása eredményeképpen a cím szerinti vegyületet kapjuk 5,6 g mennyiségben olaj formájában, amelyet azután all. reférenciapéldában ismertetett eljárásnál használunk fel további tisztítás nélkül. 65

22. refercnciapélda

A 2. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő a (Xil) képletű, 152—

155,5 ’C olvadáspontú vegyület, kiindulási anyagként 1 - (4 - amino - 3 - metil - fenil) - 5 - jód 2,4 - dimetil - imidazolt és réz(l)-cianidot használva, azonban palládium-acetát katalizátor alkalmazása nélkül.

Elemzési eredmények a C₁₃H₁₄N₄ · 0,33 H₂O képlet alapján:

számított: C67,2, H 6,4, N24,l%; talált: C 67,1, H 6,1, N 24,0%.

23. Teferenciapélda l-(4-amino-3-metil-fenil)-5-jód2,4-dimetil-imidazol (31. reakcióvázlat)

Keverés közben 25,4 g 1 - (4 - amino - 3 - metil - fenil) - 2,4 - dimetil - imidazol 10 ml kénsavval készült, —10 ’C -ra lehűtött oldatához kis adagokban hozzáadunk 21,8 g ezüst-szulfátot és 35,5 g tört jódot. Az így kapott reakcióelegyet 55 ’C-on tr rtjuk 2 órán át, majd lehűtjük és 500 g jégre öntjük. Az ekkor kapott keverék plí-értékét óvatosan 8-ra beállítjuk tömény ammónium-hidroxidoldat (sűrűsége 0,880) adagolása útján, majd ezután 500-500 ml kloroformmal extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot „Árbocéi márkanevű, szilícium-dioxid típusú szűrőanyagon átszűrjük, majd 200 ml telített nátrium-tioszulfát oldattal

-1121

196 989 mossuk. A szerves oldatot ezután magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 32,25 g menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olyan nyers csapadék formájában, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel a 22. referenciapéldában.

24. referenciapélda

4-jód-2-metil-imidazol (32. reakció vázlat)

Nitrogén atmoszférában —70 °C-on keverés közben 20,5 g 4,5 - dijód - 2 - metil - imidazol 300 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 86 ml 1,43 mólos, n-hexánnal készült n - butil - lítium - oldatot. 15 perc elteltével 20 ml vizet adagolunk, majd a reakcióelegyet 1 óra leforgása alatt szobahőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a koncentrátumhoz 100 ml vizet adunk és a pH-értéket 8-ra beállítjuk 2 mólos sósavoldattai. A vizes fázist ezután 150-150 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot a Merck cég korábban már többször említett minőségű szilikagélén kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használva. A megfelelő frakciók kombinálása, majd bepárlása útján 9,0 g mennyiségben a cfm szerinti vegyületet kapjuk olyan csapadék formájában, amelyet spektroszkópiás úton azonosítunk és további tisztítás nélkül felhasználunk a 17. referenciapéldában.

25. referenciapélda

4,5-dijód-2-metiI-imidazol (33. reakcióvázlat)

Nitrogén atmoszférában —70 ’C-on 8,2 g 2-metil-imidazol és 20,2 g trietil-amin 200 ml diklór-raetánnal készült oldatához 1,5 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 32,5 g jód-monoklorid 100 ml diklór-metánnal készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet további 30 percen át keverjük, majd —30 ’C-ra melegítjük, és ezután 200 ml vízbe öntjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, szárítjuk és etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosftjuk. így 18,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet spektroszkópiásan azonosítunk és további tisztítás nélkül a 24. referenciapéIdában felhasználunk.

26. referenciapélda

2-acetil-4-metiI-imidazol (34. reakcióvázlat)

Nitrogén atmoszférában —40 ’C-on keverés közben 1.84 g 1 - (dietoxi - metil) - 4 metil - imidazol 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 7,7 ml 1,43 mólos, n-he₅ xánnal készült n-butil-lítium-oldatot, majd 30 perc elteltévé! 1,11 nsl Ν,Ν-dÍmetil-acctamidot adagolunk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 16 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 50 ml 2 mólos sósavoldatba

-IQ óntjük, majd 50-50 ml diklór-metánnal kétszer mossuk._A vizes fázist ezután 10%-os nátrium-karbonát-oídattal meglúgosítjuk, majd 40-40 ml diklór-metánnal extraháijuk. Az egyesített és magézium-szulfát fölött szárított szerves extraktumot vá15 kuumban bepároljuk, majd a maradékot a Merck cég korábban már többször említett minőségű szilikagélén kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátoí használva. A megfelelő frakciók kombinálása és bcpárlása útján 0,47 g mennyiségben a 113—

115 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C₆H₈N₂O képlet alapján.· számított: C58,l, H 6,5, N 22,6%;

talált: C 58,1, H 6,5, N 22,8%.

27. referenciapélda l-(dietoxi-metil)-4-metil-imidazol (35. reakcióvázlat)

Összekeverünk 16,4 g 4 - metil - imidazolt,

118,4 g ortohangyasav-trietilésztert és 1 g p-toluolszulfonsavat, majd az így kapott keveréket 130 ’Con addig melegítjük, míg az etanol fejlődése abbamarad (ehhez közel 2 órára van szükség). Az illékony anyagokat ezután vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot vákuumdesztillálásnak vetjük alá 1 g vízmentes nátrium-karbonátról. így 22,06 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek forráspontja 126—130 ’C 6,65 · 10^z Pa nyomáson. A terméket spektroszkópiás módon azonosítjuk és további tisztítás nélkül a 26. rcfcrcnciapéldában felhasználjuk.

28. referenciapélda (a 2. referenciapélda szerinti módszer alternatívája)

-(4-ciano-2-metil-imidazol-1 -il) 8-metil-2-(í H)-kino!on (36. reakcióvázlat) —70 ’C-on nitrogén atmoszférában keverés közben 3,57 g 6 - (5 - klór - 4 - ciano - 2 - metil imidazol - 1 - il) - 8 - metil - 2 - (IH) - kinolon 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához csep50 penként hozzáadunk 17,5 ml 1,5 mólos, n-hexánnal készült n-butil-lítium-oldatot, majd 15 perc elteltével 20 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adagolunk, és a reakcióelegyet 1 óra leforgása alatt szobahőmérsékletre melegítjük. Ezután a reak65 cióelegyet 50 ml vízbe öntjük, majd 150-150 ml

-1223 metil-acetáttal négyszer extrahálást végzünk. Az egyesített és magnézium-szulfát fölött szárított extraktumot vákuumban bepároljuk, majd a maradékot a Merck cég korábban már többször említett minőségű szilikagélén kromatografáljuk, eluálószerként metanol és diklór-metán 1:19 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciók kombinálása, majd bepárlása útján kapott csapadékot etil-acetát és metanol elegyében forraljuk, majd kiszűrjük és szárítjuk. így 0,71 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely spektroszkópiásan vizsgálva azonosnak bizonyul a 2. referenciapélda szerinti termékkel.

g N - klór - szukcinimid 10 ml diklór-mctánnal készült elegyét 2 órán át keverjük, majd közvetlenül a Merck cég korábban már többször említett minőségű szilikagélén kromatografáljuk, eluálószerként metanol és diklór-metán 1:20 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciók kombinálása, majd bepárlása útján 0,18 g mennyiségben a 258—261 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C₁₄H₁₂C1N₃O · 0,25 H₂O képlet alapján:

számított: C 60,4, H 4,5, N 15,1%; talált: C60,4, H 4,4, N 15,1%.

29. referenciapélda

6-(5-klór-4-ciano-2-metil-imidazol-l-il)8 -metil-2-( 1 H)-kinolon (37. reakcióvázlat)

Keverés közben 1,0 g 6 - (5 - klór - 4 - jód - 2 metil - imidazol - 1 - il) - 8 - metil - 2 - (IH) - kinolon, 0,45 g réz(I)-cianid és 0,09 g palládiumacetát 5 ml 1 - metil - pirrolidonnal készült elegyét 160 'C-on tartjuk 4 órán át, majd lehűtjük és 30 ml vizes ammónium-hidroxid oldatba (sűrűsége 0,880) öntjük. Ezután 150-150 ml etil-acetáttal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített és magnézium-szulfát fölött szárított extraktumot szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot a Merck cég korábban már többször említett minőségű szilikagélén kromatografáljuk, eluálószerként metanol és diklór-metán 1:200 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciók kombinálása és bepárlása útján 0,54 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet spektroszkópiásan azonosítunk és közvetlenül további tisztítás nélkül felhasználunk.

30. referenciapélda

A 12. referenciapéldában ismertetett módon állítható elő a 288—290 ’C olvadáspontú, (XIII) képletű 6 - (5 - klór - 4 - jód - 2 - metil - imidazol - 1 - il) - 8 - metil - 2 - (IH) - kinolon, kiindulási anyagként jód-monokloridot, nátrium-acetátot, ecetsavat és 6 - (5 - klór - 2 - metil - imidazol - 1 il) - 8 - metil - 2 - (IH) - kinolont használva.

Elemzési eredmények a C₁₄H_nClIN₃ képlet alapján:

számított: C42,l, H 2,8, N 10,5%; talált: C 42,4, H 2,9, N 10,8%.

31. referenciapélda

6-(5-klór-2-metil-imidazol-l-il)8-metil-2-(lH)-kinolon · 0,25 H₂O (38. reakcióvázlat)

Szobahőmérsékleten 0,24 g 6 - (2 - metil - imidazol - 1 - il) - 8 - metil 2 - (IH) - kinolon és 0,14

32. referenciapélda

6-(2-metil-imidazol-l-il)-8-metil2-(lH)-kinolon (a 0 166 533 sz. európai szabadalmi leírás

4. példája szerinti módszer alternatívája;

39. reakcióvázlat)

Nitrogén atmoszférában keverés közben 23,8 g 6 - bróm - 8 - metil -2 - (IH) - kinolon (lásd a 0 148623 sz. európai szabadalmi leírás 67. referenciapéldáját), 16,4 g 2 - metil - imidazol, 6,4 g, réztől és ónból álló rézötvözet, 13,8 g kálium-karbonát és néhány jódkristály 60 ml 1 - metil - 2 - pirrolidonnal készült keverékét 180 ’C-on melegítjük 24 órán át, majd lehűtése után metanol és diklórmetán 1:1 térfogatarányú elegyéből 500 ml-be öntjük. Az így kapott keveréket keverést követően „Solkafloc” (cellu1óz^:bázisú szűrési segédanyag márkaneve) anyagon átszűrjük. A szűrletet 200 ml vízbe öntjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist pedig 250-250 ml diklór-metánnal hatszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot a Merck cég korábban már többször említett minőségű szilikagélén kromatografáljuk, eluálószerként metanol és diklór-metán 1:11 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciók kombinálása, majd bepárlása útján kapott maradékot metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, amikor 14,9 g mennyiségben olyan anyagot kapunk, amely spektroszkópiás vizsgálatának tanúsága szerinti azonos a 0 166 533 sz. publikált európai szabadalmi bejelentés 4. példája szerinti termékkel. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználjuk.

33. referenciapélda (a 4. referenciapélda szerinti módszer alternatívája)

6-(4-jód-2-metil-imidazol-l-iI)-8-metil2-(lH)-kinolon (40. reakcióvázlat)

Nitrogén atmoszférában —30 ’C-on keverés közben 5,0 g 6 - (4,5 - dijód ~ 2 - metil - imidazol - 1 - il) - 8 - metil -2 - (IH) - kinolon 100 ml tet13

-1325 rahídrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 16,42 ml 1,55 mólos n-hexánnal készült n-butil-lítium-oldatot, majd 30 perc elteltével 20 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adagolunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegy pH-értékét telített nátrium-karbonát-oldattal 10-re beállítjuk, majd metanol és etil-acetát 1:19 térfogatarányú elegyéből 100 ml-rcl, ezután pedig metanol és diklór-metán 1:19 térfogatarányú elegyéből 200-200 ml-rel kétszer extrahálást végzünk. Az egyesített és magnézium-szulfát fölött szárított extraktumot vákuumban bepároljuk, majd a maradékot a Merck cég korábban már többször említett minőségű szilikagélén kromatografáljuk, eluálószerként metanol és diklór-metán 1:19 térfogatarányú elegyét használva. A megfelelő frakciók kombinálása, majd bepárlása útján kapott csapadékot metanol és etilacetát elegyéből átkristályositjuk, amikor 0,87 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely spektroszkópiásan vizsgálva azonosnak bizonyul a 4. referenciapélda szerinti termékkel. Olyan további frakciók-is eluálódnak, amelyeket kombinálva és bepárolva 2,28 g mennyiségben olyan csapadékot kapunk, amely a cím szerinti vegyületet és 6 - (2 - metil - imidazol - 1 - il) - 8 - metil - 2 (IH) - kinolon elegyének bizonyul.

34. referenciapélda

A 12. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon állítható elő a (XIV) általános képletű, 274—276 ’C olvadáspontú 6 - (4,5 - dijód - 2 - metil - imidazol -1 - il) - 8 - metil - 2 - (IH) kinolon, kiindulási anyagként a 32. referenciapélda szerinti vegyületet, jód-monokloridot, nátrium-acetátot és ecetsavat használva.

Elemzési eredmények a C₁₄H₁₂I₂N₃O · H₂O képlet alapján:

számított: C 33,0, H 2,8, N 8,3%; talált: C33,l, H 2,4, N 8,5%.

35. referenciapélda (az 5. referenciapélda alternatívája)

- (4 - metil - imidazol -1-0)-8- metil - 2 (111) - kinolont állítunk elő a 32. rcfercnciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon, kiindulási anyagként a 0 148 623 sz. európai szabadalmi leírás 67. referenciapéldájában ismerteit 6 bróm - 8 - metil - 2 - (IH) - kinolont, 4-metilimidazolt, réz-bronzot, kálium-karbonátot és jódot használva kiindulási anyagként. A termék spektroszkópiásan vizsgálva azonosnak bizonyul az 5. referenciapélda szerinti termékkel.

Szabadalmi igénypontok

Claims

1. Eljárás az (1) általános képletű kínolon-származékok — a képletben

Hét jelentése egy, az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó az alkil-karbonil-, R¹, —C(=O)—R^l vagy -C(“O)~R² csoporttal és egy vagy két 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített imídazol-l-ii-csoport.

és az említett csoportokban

R, jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1 vagy 2 egymástól függetlenül megválasztott helyettesítővel, éspedig halogénatommal vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, trifluor-metil-, i—4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfinil-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonilvagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilszulfonil-aminocsoport,

R_z jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkílcsoporttal egyszeresen helyettesített tríazolilcsoport, továbbá

R jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben O jelentése kilépőcsoport, míg Hét és R jelentése a tárgyi körben megadott — vagy savaddíciós sóját cíklizáljuk, vagy

b) Hét jelentésében —R¹ csoporttól eltérő helyettesítőt hordozó (I) általános képletű kinolonszármazékok előállítására egy, Hét helyén cianocsoporttal és egy vagy két 1—4 szénatomot tartalmazó akilcsoporttal helyettesített imidazol - 1 - íl csoportot tartalmazó (I) általános képletbe megfelelő kiindulási anyagot — a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott — valamely R⁵—Mg—X vagy R⁵—Li általános képletű reagenssel — a képletben R⁵ jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy —R’ vagy —R² csoport, és az utóbbiak jelentése a tárgyi körben megadott, míg X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — reagáltatunk, és ezután egy’ sav vizes oldatával kezelést végzünk, vagy

c) Hét jelentésében —R¹ csoporttal helyettesített imidazoi-l-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy, Hét helyén jód- vagy brómatommal és egy vagy kettő 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített imidazoi-l-il-csoportot tartalmazó (í) általános képletnek megfelelő kiindulási anyagot — a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott — valamely R¹—Zn—X általános képletű aril-cink-haiogeniddel — a képletben R^l jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — reagáltatunk palládium-katalizátor jelenlétében, vagy

d) valamely (XV) általános képletű kinoíonszármazékot — a képletben Q jelentése kilépőcsoport, és az R jelentése a tárgyi körben megadott — valamely Het-H általános képletű vegyülettel — a képletben Hét jelentése a tárgyi körben megadott — vagy ennek alkálifémsójával reagáltatunk rézkatalizátor j elenlétében, és ezután kívánt esetben egy képződött, Het-helyettesítőben alkil-tio-szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületet Hét-helyettesítőben alkil-szulfinil-szubsztitnenst tartalmazó (1) általános képletű vegyületté és az utóbbit 1 let-hclycttcsftőben alkíl-szulfonü-szubsztituenst tartalmazó (1) általános képletű vegyületté oxidálunk. (Elsőbbsége: 1986. 11. 27.)

-1427

2. Eljárást az (í) általános képletű kinolon-származékok — a képletben

Hét jelentése egy, az álkérészben 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-karbonil-, —R', —C(=O)—R¹vagy —C(—Q)—R² csoporttal és egy vagy két 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített imidazol - 1 - il - csoport, és az említett csoportokban

R^l jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1 vagy 2 egymástól függetlenül megválasztott helyettesítővel, éspedig halogénatommal vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, trifluor-metil-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfinil-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-szulfonilvagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkilszulfonil-aminocsoport,

R² jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal egyszeresen helyettesített triazolilcsoport, továbbá

a) valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben Q jelentése kilépőcsoport, míg Hét és R jelentése a tárgyi körben megadott — vagy sav1 addiciós sóját ciklizáljuk, vagy

b) Hét jelentésében — R¹ csoporttól eltérő helyettesítőt hordozó (I) általános képletű kinolonszármazékok előállítására egy, Hét helyén cianocsoporttal és egy vagy két 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített imidazol-l-ilcsoportot tartalmazó (I) általános képletnek megfelelő kiindulási anyagot — a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott — valamely R⁵—Mg—X vagy R⁵—Li általános képletű reagenssel — a képletben R⁵ jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy —R¹ vagy —R² csoport, és az utóbbiak jelentése a tárgyi körben megadott, míg X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — reagáltatunk, és ezután egy sav vizes oldatával kezelést végzünk, vagy

c) Hét jelentésében —R¹ csoporttal helyettesített imidazol-l-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy, I let helyén jód- vagy brómatommal és egy vagy kettő 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített imidazol-l-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletnek megfelelő kiindulási anyagot — a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott — valamely R¹—Zn—X általános képletű aril-cink-halogenidde] — a képletben R¹ jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom — reagáltatunk palládium-katalizátor jelenlétében. (Elsőbbsége; 1985. 11. 28.)

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti a) eljárás, azzaljellemezve, hogy Q helyén 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot tartalmazó kiindulási (11) általános képletű vegyületet — a képletben Hét és R jelentése az 1. vagy a 2. igénypontban megadott — használunk és a ciklizálást a (II) általános képletű vegyület tömény kénsawal véglett kezelése útján hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1985. 11. 28.)

4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Q helyén etoxicsoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási vegyületet — a képletben Hét és R jelentése az 1. vagy 2. igénypontban megadott — és kénsavként vízmentes kénsavat használunk. (Elsőbbsége: 1985. 11. 28.)

5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként Hét helyén egy acetilcsoporttal és egy vagy kettő metilesoporttal helyettesített imidazol-l-il csoportot hordozó (II) általános képletű vegyületet — a képletben R és Q jelentése az 1. vagy 2. igénypontban megadott — használunk. (Elsőbbsége: 1985.

11. 28.)

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén metilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet — a képletben Hét és Q jelentése az 5. igénypontban megadott — használunk. (Elsőbbsége:

1985. 11. 28.)

7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a ciano-szubsztituált kinolon kiindulási anyagot R⁵—Mg—Br általános képletű Grignard-reagenssel — a képletben R⁵ jelentése az 1. vagy 2. igénypontban megadott — reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1985. 11. 28.)

8. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy sav vizes oldataként vizes sósavoldatot használunk. (Elsőbbsége: 1985. 11. 28.)

9. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként Hét helyén egy vagy két metilesoporttal helyettesített imidazol-l-il-csoportot tartalmazó, ciano-szubsztituált (I) általános képletnek megfelelő kinolon-szát mazékot — a képletben R jelentése az l. vagy 2. igénypontban megadott — használunk. (Elsőbbsége: 1985. 11. 28.)

10. A 9. igénypont szerinti eljárás Hét helyén egy acetilcsoporttal és egy vagy két metilesoporttal helyettesített imidazol-l-il-csoportot tartalmazó (I) áhalános képletű kínolon-származékok — a képletben R jelentése a 9. igénypontban megadott — előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1985. 11. 28.)

11. A 7—10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként K helyén metilcsoportot tartalmazó, ciano-szubsztituált (1) általános képletnek megfelelő vegyületet — a képletben Hét jelentése a 7—10. igénypontban megadott — használunk. (Elsőbbsége: 1985. 11. 28.)

12. A 11. igénypont szerinti eljárás 6 - (4 - acetil -2 - metil - imidazol -1 - il) - 8 - metil - 2 - (IH) kinolon előállítására, azzal jellemezve, hogy 6 - (4 ciano - 2 - metil - imidazol - 1 - il) - 8 - metil - 2 (IH) - kinő lont metil - magnézium - bromiddal reagáltatunk, majd vizes sósavoldattal kezelést végzünk. (Elsőbbsége: 1985. 11. 28.)

13. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti c) eljárás, azzal jellemezve, hogy Hét helyén jód-szubsztituált (1) általános képletű kiindulási anyagot, X helyén klóratomot tartalmazó aril-cink-halogenidet és tetrakisz(trifenil - foszfin) - palládium - katalizátort használunk. (Elsőbbsége: 1985. 11. 28.)

14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén metilcsoporttal helyettesített jód-szubsztituált (I) általá15

-1529

196 989 nos képletnek megfelelő kinolon-származékot használunk. (Elsőbbsége: 1985. 11. 28.)

15. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást bázis jelenlétében hajtjuk végre és Q kilépőcsoportként bróm- vagy jódatomot használunk. (Elsőbbsége: 1986. 11. 27.)

16. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként Hét helyén egy acetilcsoporttal és egy vagy kettő metilcsoporttal helyettesített imidazol-l-il-csoportot hordozó Het-H .általános képletű vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1986. 11. 27.)

17. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1—16. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű kinolon-származékot — a képletben a helyettesítők jelentése az 1—16. igénypontban megadott — a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé ala₅ kítjuk. (Elsőbbsége: 1986. 11. 27.)

18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1985. 11.

10 28.)

19. A 17. vagy 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. vagy 2. igénypont szerinti a) eljárással előállított fi) általános képletű vegyületet használunk. (Elsőbb₁₅ sége: 1985. 11. 28.)