JPS62138490A

JPS62138490A - キノロン化合物及びその医薬組成物

Info

Publication number: JPS62138490A
Application number: JP61284075A
Authority: JP
Inventors: サイモン・フレイザー・キャンベル; デーヴィッド・アンソニー・ロバーツ
Original assignee: Pfizer Ltd
Current assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 1985-11-28
Filing date: 1986-11-28
Publication date: 1987-06-22
Also published as: ZA868978B; KR870004975A; PL270983A1; PT83810A; DD270710A5; EP0226357A1; PT83810B; FI864814A; DK570486A; KR890002795B1; GB8529362D0; IL80799A0; FI864814A0; HUT42082A; AU569200B2; HU196989B; PL262599A1; PL151696B1; NZ218428A; YU202686A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は心拍数を著しく増加させることなく、一般的に
は心筋収縮力を選択的に増加させる置換キノロンの心臓
刺激剤に関するものである。それらの化合物は心臓の状
態の治療的または予防的処置において、特に心不全治療
において有用である。

本発明によると、式の置換２−（１Ｈ）キノロンおよびそれらの医薬的に許
容できる塩が提供されており、その式において ”Ｈａｔ″は芳香環中に少くとも一つの窒素原子を含む
工員の単環性芳香族複素環基であり、窒素原子によって
キノロン−の５−．６−、．７”、あるいは８−位へ結
合されており；および−〇−Ｒから選ばれる基によって置換されており
、ここに、ＲはＣ−Ｃアルキルｌ　　Ｃ１−Ｃ４アルコ
キシ、ヒト１０キシ、ハロ、トリフルオロメチＲ４ル、　　−ＣＯＮＲＲ，−８ｏ２ＮＲ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ
２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−８（０）ｎ（Ｃ１−
Ｃ４アルキル）から各々独立に選ばれる１個から３個の
置換基によって任意的に置換されたフェニル基であり、
その際、ＲとＲは各々ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであ
りかつｎは０，１または２であり、セしてＲ２はチェニ
ル、フリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラ
ゾリルから選ばれる複素環基であり、上記複素環基は環
炭素によって隣接カルボニル基へ結合されており、かつ
Ｃ１−Ｃ４アルキノペＣ□−０４アルコキシおよびハロ
から各々独立に選ばれる２個までの置換基によって任意
的に置換されており；Ｈｅｔ”はまた２個までのＣ□−０４アルキル基によっ
て任意的に置換されており；そして、Ｒは、キノ口／の５−．６−．７−。

または８−位へ結合されているものであるが、Ｈ２Ｏ−
Ｃアルキル、　　Ｃ１−０４アルコキシ、ヒドロキシ。

ＯＦ’３．　ハロ、シアンあるいはヒドロキシメチルで
ある。

「、ハロ」とはＦ、　　ＣＩｌ、　Ｂｒまたは工を意味
する。

ＣおよびＣ４のアルキル基およびアルコキシ基は直鎖ま
たは分枝鎖であることができる。好ましいアルキル基お
よびアルコキシ基はメチルおよびメトキシである。

式（１）の化合物は２−（１Ｈ）−キ／ロンとして書か
れているけれども、次の互変雄性がおこり得ることを知
るべきである：１−かじ、ケト型がより安定な互変異性体と考えもれる
ので、本明細中の最終生成物はキノロンと命名されかつ
説明されるが、画業熟練者は両互変痒性体が存在しても
よ（、あるいはそのように命名したある特定化合物がヒ
ドロキシ互変異性体として主体的に存在してもよいこと
を知るはずであり、以下の開示はすべての互変異性型を
組入れるものと解釈すべきである。

好ましくは、“Ｈｅｔ″は芳香環中に１．２．３　　ま
た４個の窒素原子を含む（他の複素原子を含まない）。

上記の基１Ｈθｔ″の例はピロリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルであり、す
べて式（１）について定義したとおりに置換される。＠
Ｈθｔ”は好ましくは式（１）について定在したとおり
に置換されたｌ−イミダゾリル基である。

“Ｈｅｔ”は好ましくはキノロンの６−位へ結合される
。

Ｒは好ましくは８−位へ結合される。

Ｒは好ましくはＨ，Ｃ１−０４アルキル、　　ＣＦ’３
またはハロである。さらに好ましくは、ＲはＩ−！　　
Ｃ）ｉ３゜ＣＦ″３またはＢｒ　である。Ｒは最も好ま
しくはＣＨ３である。

式（１）の最も好ましい個別の化合物は式をもち、ここ
に、Ｈａｔは式（１）について定義したとおりであり、
そして好ましくは式（ｌについて定義したとおりに置換
されたｌ−イミダゾリル基である。

式（１）および（ＩＡ）のキノロンにおいて、”“Ｈｅ
ｔ”はより好ましくは、ｆａｔ　ｉ個または２個のメチ
ル基ト（ｂ１式−Ｃｏ（Ｃ□−Ｃ４フルキル）、　　−
Ｒ１，−ＣＯＲ”または−ＣＯＲ基とによって置換され
たイミダゾール−１−イルであり、ここに１．Ｒは、Ｃ
□−Ｃ，アルキル、　　ＣＩ−Ｃ，アルコキシ、ヒト９
０キシ、ハロ。

−ＣＦ３．　ＣＩ−Ｃ４アルキルチオ、ｃ−ｃアルキル
スルフィニル、Ｃ−Ｃアルキルスルホニルおよび−ＮＨ
５Ｏ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から各々選ばれる１個ま
たは２個の置換基によって任意的に置換されたフェニル
基であり、そして、ＲはＣ１−Ｃ４アルキル基によって
任意的に置換されたトリアゾリル基である。

最も好ましくは、”Ｈｅｔ”はアセチル基２よび１個ま
たは２個のメチル基によって置換されたイミダゾリル−
１−イル基である。

最も好ましい化合物は６−（４−アセチル−２−メチル
イミダゾール−１−イル）−８−メチル−２−（ＬＨ）
−キノロンである。

式（１）の化合物の医薬的に許容できる塩は、塩酸塩、
臭酸塩、沃化水素酸、硫酸塩または重硫酸塩。

燐酸塩または水素燐酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩。

７マール酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩。

グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ−）ルエン
スルホン酸塩、のような医薬的に許容できるアニオンを
含む非毒性の酸付加塩を形成する酸から形成する酸付加
塩であるか、あるいは金属塩、特にアルカリ土類または
アルカリ金属の塩であるか、どちらかである。好ましい
金属塩はナトリウム塩とカリウム塩である。塩はすべて
好ましくは慣用的技法による。

式（１）の化合物の心臓刺激剤活性度は以下のテスト、
すなわち、（ａ）左心室カテーテルにより測定した１ス
ターリング（Ｓｔａｒｌｉｎｇ）”犬の心−１１［本に
おける収縮力の増加；（ｂ）左心室カテーテルにより測
定した麻酔犬における心筋収縮性の増加（左心室ｄｐ／
ｄｔ最大）　、（Ｃ）埋込左心室変換器（ｄｐ／ａｔ最
大）あるいは体外頚動脈ループ（心収縮時間間隔）をも
つ意識のある犬の心筋収縮性の増加；の各テストの一つ
または一つ以上における有効性によって示される。

テスト（ａｌにおいては、丸薬投与に伏くテスト化合物
の正の変力効果が“スターリング”犬の心−肺標本にお
いて測定される。テスト化合物の収縮、力対収縮頻度の
増加についての選択性が得られる。

テストｆｂｌにおいては、静脈投与に続くテスト化合物
の正の変力作用が麻酔犬で測定される。この作用の大き
さと持続性およびテスト化合物の収縮力対収縮頻度の増
加についての選択性が、末梢効果例えば血圧に及ぼす効
果として得られる。

テス）　ｔｃ）においては、埋込左心室変換器（ｄｐ／
ｄｔ最犬）または外部頚動脈ループ（心収縮時間間隔）
をもつ意識のある犬への静脈的または経口的投与に続く
、テスト化合物の正の変力作用を測定する。テスト化合
物の変力作用の犬ぎさ、収縮力対収縮振動数の増加につ
いての選択性、および変力効果の作用の持続性がすべて
得られる。

式（１）の化合物は単独で投与することができるが、一
般的には、意図する投与経路と標準的医薬の実際とに関
して選ばれる医薬用担持体と一緒に投与される。例えば
、それらは、澱粉または乳糖のような賦形剤を含む錠剤
、あるいは単独または賦形剤と一緒のいずれかのカプセ
ル、あるいは香味剤または着色剤を含むエリキシル剤ま
たは懸濁液の形で経口的に投与することができる。それ
らは非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内または皮下的
に注射してよい。非経口投与には、他の溶液例えば十分
な塩またはグルコースをきんでその溶液全等張性とする
無菌水溶液の形で最も良（使用される。

充血性心不全のような心１曙状態の治療的または予防的
処理におけるヒトへの投与については、本発明の化合物
の経口投与量は平均の成人患者（７０Ｋｇ）について、
１日１回から３回に分けて、毎日１■から２５０７’９
の範囲にあることが予想される。

静脈投与量は、例えば急性心不全の治療において必要と
されるとおり、１回の投与量あたりでＯ０１■からｔｏ
ｏ７Ｉ！ｑの範囲内にあることが予期される。

このように、代表的な成人については、個々の錠剤また
はカプセルは適当な医薬的に許容できるビヒクルまたは
担持体の中でＯ，ｌから１００■の活性化合物２含んで
いてもよい。治療されつつある対象体のＭ債と状態に応
′じて、医療実際当事者にとって知られるとおり、変更
がおこり得る。

本発明は上記定義の式（１）の化合物あるいはそれの薬
学的に許容できる塩から、医薬的に許容できる稀釈剤ま
たは担持体と一緒に成る、医薬組成物を提供する。

本発明はまたヒトの心＠を刺激する方法を提供するもの
であり、それは式（１）の化合物または医薬的に許容で
きるそれの塩、あるいは上記定義のとおりの医薬組成物
を、ヒトの心＠を刺激するのに十分な量で人に投与する
ことから成る。

本発明はしかもさらに、医薬として使用するための、特
に、充血性心゛不全に悩むヒトの心＠を刺激する際に使
用するための、式（１）の化合物あるいはそれの医薬的
に許容できる塩を提供するものである。

本発明はまたさらに、心Φ凌刺激剤として使用する医薬
の製造のための、式（１）の化合物の使用法、あるいは
それの医薬的に許容できる塩の使用法を提供するもので
ある。

式（１）の化合物は以下のものを含む数多（の経路によ
ってつくることかできる。

経路Ａこの方法は次のとおり図解される：（勇　　　　　　　　　　　（・１）新規の中間体（Ｔｒ）はまた本発明の部分全構成する。

Ｅ（ａｔとＲは式（１）について定義のとおりであり、
ＱはＣ１−０４アルコキシ、好ましくはエトキシまたは
メトキシ、のような脱離基である。環化は好ましくは、
プロはンアミト９誘導体（川を濃厚な、望ましくは実質
上無水（９８％）　　の硫酸で以て室温で、反応が完了
するまで、代表的には６−４８時間、処理することによ
って実施される。必要ならば、１００℃までの温度の加
熱を実施して反応全促進させることができる。生成物を
次に単離し、慣用的方法によって精製することができる
。

プロにンアミド（■）はまた酸付加塩の形で（例えば、
塩酸塩として）使用できる。

代表的反応は次のとおり図解できる：式（ＩＩ）の出発物質は慣用的方法によってっくること
ができる。以下の製法において詳細に図解される代表的
経路は次のとおりである：経路Ｂこの経路は、”Ｈｅｔ”が式−ｃｏ（ｃｌ−ｃ、　　ア
ルキル）。

−ＣＯＲまたは−〇〇Ｈの置換基（そして、もちろん、
゛　任意的には２　（＃までのＣＩ−Ｃ，アルキル置換
基）全もち、式中、Ｒ１とＲ２が式（１）について定義
したとおりである化合物を生成する。この経路は“Ｈθ
ビ上にシアノ置換基をもつ相当化合物と式ＲＭＩＸまた
はＲ５Ｌ１のグリニア誘導体またはリチウム誘導体（式
中、Ｘは工、Ｂｒ、またばＣ／であり、Ｒ５はＣ１−Ｃ
，アルキルまたは式ＲまたはＲの基である）との反応と
、それに続く、塩酸のような水性酸好ましくは鉱酸水溶
液による処理、を含む。式ＲＭ９Ｂｒのグリニヤ試薬を
用いることが好ましい。

反応は代表的には、出発シアノ置換化合物をグリニヤま
たはリチウム反応剤と一緒に適当な有機溶剤、例えばテ
トラヒドロフランの中で還流までの温度において、一般
的には１−６時間、加熱し、続いて、酸と一緒に代表的
には室温で短時間攪拌することによって、実施される。

生成物は次に早離し慣用的手段によって精製できる。

代表的反応は次の通りである：このシアン含有出発物質は以下の製法において記述する
とおりの慣用的方式によってつくることができる（欧州
特許願公報第０１６６５３３号明細書も参照）。代表的
経路は次の通りである：経路にの経路は、“Ｈ８，ｔｕが式Ｒ１の置換基でＲ１ｈｔ式
（１）について定義されるものである置換基（そして、
もちろん任意的には２個までのＣ，−Ｃ４アルキル基）
をもつ化合物を生成し、”Ｈｅｔ’上に臭素置換基また
は沃素置換基をもつ相当化合物と式Ｒ−Ｚｎ−ＸでＸが
Ｉ、Ｂｒ、またはＣＩ　であるアリール亜鉛ハライドと
の反応を含む。この反応はパラジウム（０）触媒の存在
下で実施することが望ましい。Ｘは好ましくはＣ１であ
る。また、”Ｈθｔ”上に沃素置換基をもつ出発物質を
用いることが好ましい。

反応は代表的には、臭素−または沃素−置換出発物をア
リール亜鉛ハライド１と一緒にパラジウム触媒、好まし
くはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）の存在下で、かつ適当な有機溶剤、例えばテトラ
ヒドロフランの中で、還流までの温度ておいて一般的に
はＬ−２４時間の間加熱することによって実施される。

生成物は次に単離し慣用的手段によって精製することが
できる。

このタイプの代表的反応は次のとおり図解される。

および臭素−および沃素−置換出発物質は慣用的手法によって
つくることができる（例えば欧州特許願公報第０１６６
５３３号明細書参照）代表的経路は次のとおり図解され
る：経路りこの経路は、　　”Ｈｏｔ″がメトキシ−フェニル置換
基を含む式ｒｌ）の化合物の脱メチル化金含み、それに
より、相当するヒドロキン−フェニル＆換化合物を生成
する。

この脱メチル化は好ましくは、メトキシ出発物質金鉱酸
水溶液、好ましくはＨＢｒまたはＨ工の水溶液、そして
代表的には４８％ｗ／ｗ　ＨＢｒ水溶液または５５　％
　ｗ／ｗ　Ｈ工　水溶液の中で、室温から還流までの温
度ておいて、一般的には０．５−５時間、加熱すること
てよって実施される。生成物を次に単離し、慣用的手段
によってＮ製する。

代表的反応は次のとおり図解される：メトキシ出発物質は慣用的手法により、代表的には上記
経路Ｃにおいて概説した方法によってつくられる。

経路Ｅこの経路は、　　”“Ｈｅｔ”がＣニー０４アルキルス
ルフィニル−フェニル置換基、をもっ化合物を生じ、か
つ、Ｃ−Ｃアルキルチオ−フェニル置換基金もつ相当化
合物と適当な酸化剤、例えばｍ−クロロ過安息香酸また
は過酸化水素との反応を含む。

反応は代表的には、アルキルチオ−置換出発物質をメタ
−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰ、ＢＡ）と−緒に適当な
有機溶剤、例え＋−ｉジクロロメタンの中で０℃におい
て、一般的には０．５−３時間、攪拌することによって
実施される。生成物１１次に単ｒし、慣用的手段によっ
て精製することができる。

このタイプの代表的反応は次のとおり図解される：Ｈ３経路Ｆこの経路は、”Ｈｅｔ”がＣ１−Ｃ，アルキルスルホニ
ル−フェニル置換基をもつ化合物を生じ、かつ、Ｃ１−
Ｃ４アルキルスルフィニル−フェニル置換基＊もつ相当
化合物と適当な酸化剤例えばｍ−クロロ過安息香酸また
は過酸化水素との反応を含む。

反応は代表的にはアルキルスルフィニル置換出発物質を
メタ−クロロ過安息香酸と一緒に、適当な有機溶剤例え
ばジクロロメタンの中で３０’Ｃまでの温度において、
一般的にはｃｉ、　５−３時間攪拌することによって実
施される。生成物は次に単離し、慣用手段によって精製
する。

代表的なこのタイプの反応は次のとおり図解される：あるいはまた、ＲがＣ□−０４アルキｌレスルボニル基
により（および、もちろん、任意的には２個までのＣ１
−０４アルキル基により）置換されたフェニル基である
化合物を、過剰（少くとら２当ｆ）Ｄ酸化剤全使用する
相当Ｃ１−０４アルキルチオ誘専本の直接酸化によって
つくることができる。

経路Ｇ式（１）の化合物はまた次のとおり、ゴールドベルグ反
応によってつくることができる：員ＱはＣＩ、　Ｂｒ、　　または工のような脱離基である
。

Ｑは好ましくはＢｒ　　または工である。反応は銅触媒
、好ましくは微細分割状の銅−青銅のような銅（０）触
媒の存在下で実施される。代表的な反応はブロモキノロ
ンを複素環と、銅−青銅、炭酸カリウムおよび沃素の存
在下で、約２００℃までの温度において、適当な有機耐
剤、例えばＮ−メチル−２−ピロリドンの中で反応させ
ることを含む。生成物は次に単離し、慣用的に精製する
ことができる。

キノロン出発物質は既知化合物（欧州特許願公報第０１
４８６２３号明細簀参照）であるかあるいは慣用的技法
によってつくることができる。

本発明の化合物が１個または１個より多い非対称中心を
含む場合には、本発明は分別された対掌体およびジアス
テレオアイソマーまたはそれらの混合物を含む。分割さ
れた型は慣用的手段によって得ることができる。

以下の実施例は本発明を例証するものである（温度はす
べて℃である）実施例１トランス−Ｌ−（４−ＣＭ−Ｃ３−エトキシプロＲンア
ミド）−３−メチルフェニル）−２−アセチル−４−メ
チルイミダゾール（０，３３９）を攪拌しながら９９％
ｗ／ｖｒ硫酸（ｌＣｍ）へ０℃において添加した。２４
時間後、室温において、混合物を注意深く氷（２０！Ｊ
）　　の上へ注ぎ、得られた溶液ｆ、ｐＨ８へ飽和重炭
酸溶液で以て塩基化した。

混合物を次にジクロロメタン（３Ｘ１００．ｍ）で抽出
し、その組合せた乾燥（Ｍ９ＳＯ４）　　有機質抽出液
を真空で蒸発させ、酢酸エチル／メタノールから結晶化
させて標題化合物、融点３１２−３１４℃（０，１３９
）が得られた。

分析値チ：− 実測：　　　　　　　　　Ｃ，６７，３；Ｈ，５，５；
Ｎ、１４．５；Ｃ□６Ｈ□５Ｎ３０２・０．２５　Ｈ２
Ｏについての計算：Ｃ，６７，３；Ｈ，５，４；Ｎ、１
４．７゜’ｘ　１ｉｆｌｉ　例２０ンの製潰この化合物、融点２４０−２４２℃、を実施例１と同じ
ようにして適切に置換されたプロはンアミト９誘導体と
９８　％　Ｈ２ＳＯ４とがらつくった。

分析値チ：− 実測：　　　　　　　　Ｃ，６９，０；Ｈ，５，８；Ｎ
、１４．４Ｃ１７Ｈ１□Ｎ３０□についての計算：Ｃ，
６９，２；Ｈ，５，８；Ｎ、１４．２実施例３メチルマグネシウムブロマイド（ジエチルエーテル中の
３Ｍ溶液の１．　ｌ　１ｃ１ｎ３）　ｆ滴状で、テトラ
ヒト９０フラン（ＴＨＦ）　　中の６−（４−シアノ−
２−メチルイミダゾール−１−イル）−８−メチル−２
−（ＬＨ）−キノロンの攪拌溶液へ０℃において窒素下
で添加した。混合物を還流下で２時間加熱し、室温へ冷
却し、水（１００ｍ３）で以て急冷し、次に３０分間、
５Ｍ塩酸（１００ｍ３）テ以て攪拌した。混合物を１０
％の炭酸ナトリウム溶液で以て塩基化し、ジクロロメタ
ン（３Ｘ１００ｃｍ３）で以て抽出した。組合せた乾燥
（ＭｇＳＯ３）有機抽出漱を真空で蒸発させて固体を取
得し、これをシリカ（メルク“ＭＫ５Ｑ・９３８５”（
商標））上でクロマトグラフにかゆた。容積で１：１９
のメタノール：ジクロロメタンで以て溶離し伏いて適切
な両分を組合せて蒸発させることにより、固体が得られ
、これを酢酸エチル−メタノールから再結晶させて標題
化合物、融点３０６−３０８℃（０，０５ｇ）を得た。

分析値チ：− 実測’　　　　　　　　　Ｃ＋　６７．４　；　ＨＨ５
，４；　Ｎ　、Ｌ　４．８Ｃ１６Ｈ□５Ｎ３０２につい
ての計算：Ｃ，６７，６；Ｈ，５，４；Ｎ、１４．８実
施例４−８式ＲＭ９Ｂｒの適切なグリニヤ試薬と出発物質としての
６−（４−シアノ−２−メチルイミダゾール−１−イル
）−８−メチル−２−（ＬＨ）−キノロンを使って、実
施例３の方式と同じようにして、次の化合物をつくった
。

（Ｉｃ）実施例９ｎ−ブチルリチウム（ジエチルエーテル中の１．５Ｍ溶
液の４　ｃｍ３）を滴状でテトラヒト９０フラン（ＴＨ
Ｆ’）（２０ｃｍ３）中の【−メチル−１，２，４−ト
リアゾール（０，５０９）の攪拌溶液へ一７０℃で窒素
下で添加した。１５分俵、無水のマグネシウムブロマイ
ドエーテレート（ｔ、ｓ５ｇ）ｒ添加し、−混合物を室
温へ１時間にわたって温めた。６−（４−シアノ−２−
メチルイミダゾール−ｔ−イル）−８−メチル−２−（
ＬＨ）−キノロン（０，２６９）を添加し、混合物を還
流下で４．５時間加熱した。

冷却混合物を水（１０ｍ３）で以て急冷し、次に３０分
間、２Ｍ塩酸（１０ｍ３）と−緒に攪拌した。

混合物を１０チの炭酸す）　ＩＪウム溶液で以て声ｔｏ
（約）へ塩基化し酢酸エチル（３Ｘ１００Ｃ１ｎ３）で
以て抽出した。組合せた乾燥有機質抽出液を真空で蒸発
させて固体を収得し、これをシリカ（メルクのＭＫ　６
０．９３８５”〔商標〕）上でクロマトグラフ処理した
。容積で１：５０のメタノール：クロロホルムによる抽
出とそれに続く適切な両分の組合せおよび蒸発とによっ
て、固体が得られ、これを酢酸エチル中で沸とうさせた
。濾過により、標題化合物、融点２９３−４℃（０，０
５ｇ）が得られた。

分析値チ：− 実測：　　　　　　　　Ｃ，６２，１；Ｈ，４７；Ｎ、
２４．１Ｃ０８Ｈ１６Ｎ６０□についての計算：Ｃ，６
２，ｌ；Ｈ，４，６；Ｎ、２４．１実施例１０ルー１−イル）−８−メチル−２−（１１（）−キノこ
の化合物全実施例３と同じようにして、出発物質として
６−（５−シアノ−２，４−ジメチルイミダゾール−■
−イル）−８−メチル−２−（１Ｈ）−キノロンとメチ
ルマグネシウムノロマイｈ”５−使ってつくった。

分析値％：実測　　　　　　　　Ｃ，６８，８；［（，５，７；Ｎ
、　１４．４Ｃ０７Ｈ１７Ｎ３０□についての３十等Ｃ
，６９，２；ｔ（，５，８；Ｎ、１４．２実施例１１ｎ−メチルリチウム（ｎ−ヘキサン中の１４３Ｍ溶液の
３．５　ｃｍ３）’ｚ滴状でテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆｌ）（２０ｃｍ３）中の４−プＯモー　７　／Ｌ／　
オｏ　ヘンゼン（０，８８１’））の攪拌溶液へ一７０
℃で窒素下において添加した。０．５時間後、ＴＨ”（
１０ｃｙｎ３）中の無水塩化徂鉛（０，６８９）の溶液
を滴々で添加し、混合物を室温へＬ時間にわたって温め
た。冷却溶液を水（１０ｃｒｎ３）で以て急冷し、炭酸
す）　ＩＪウム溶液の添加によってｐ）（９へ調節して
おいた水（３０ｃｍ３）の中のエチレンジアミン四酢酸
ジナトリウム塩の飽和水溶液の中へ注いだ。この混合物
をジクロロメタン（３ＸＬＯＯｃ＋＋＋）　　で以て抽
出し、組合せた乾燥（ＭｇＳＯ４）　　抽出液を真空で
蒸発させて固体を収得し、これをシリカ（メルクの“Ｍ
Ｋ６０・９３８５”〔商標〕）上でクロマトグラフ処理
し、容積で１：１９のメタノール：ジクロロメタンで以
て溶離した。適切な両分の捕集および蒸発により固体が
得られ、これを酢酸エチルで以て再結晶させて、標題化
合物、融点２８９−２９１℃（０，ｌ　４９　）が得ら
れた。

分析値％：実測：　　　　　　　　Ｃ，７１，３；Ｈ，５，０；Ｎ
、１２．２Ｃ２ｏＨ□６Ｎ３０Ｆについての計算：Ｃ，
７１，２；Ｈ，４，９；Ｎ、　１２．４次の化合物（式
１Ｄ）＝ｉ実施例【１の手法と同じに、出発物質として
適切な置換アリール岨鉛クロライド、適切なヨードイミ
ダゾール誘導体およびテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）を使って製造した。

（ＬＤ）実施例２０．この化合物、融点２６２−５−’Ｃ１を実施例１１と
同様にして、出発物質として６−（４−ヨード−２−メ
チルイミダゾール−１−イル）−８−メチル−２−（Ｌ
Ｈ）−キノロン、２，４−ジフルオロフェニル亜鉛クロ
ライビ、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（０）を使って、つくった。

分析値幅ニー実測：　　　　　　　　　Ｃ，６６，９；Ｈ，４，２；
Ｎ、　ｌ　１．６Ｃ２ｏＨ１５Ｆ２Ｎ２０３・ｏ、５Ｈ
２０についての計Ｘ：Ｃ，６６，７；Ｈ，４，４；Ｎ、
１１．７実施例２１６−Ｃ４−Ｃ４〜メトキシフェニル〕−２−メチルイミ
ダソール−１−イル）−８−メチル−２−（ｌＨ）−キ
ノロン（０，３５９）　　を攪拌しなから５５チＷ／Ｗ
沃化水素酸（１０備３）へ室温（２０℃）で添加した。

混合物を還流下で３時間加熱し、冷却し、水（ＬＯｃｒ
ｎ３）中へ注入し、ｐＨ８−、重炭酸ナトリウム溶液で
以て塩基化した。粗生成物を濾過し、水で以て洗滌し、
次に酢酸エチル／メタノール中で沸とうさせて可溶性有
機不純物を除いた。

混合物を冷却し、固体を濾過お上び乾燥し【標題化合物
、融点＞３８０’Ｃ，（０，２４ｇ）　　を得た。

分析値チ二一実測：　　　　　　　　Ｃ，６９，Ｏ；Ｈ，５，Ｌ；Ｎ
、　１１．７Ｃ２ｏＨ□７Ｎ３０□・Ｎ２０についての
計算：Ｃ，６８，８；Ｈ，５，４；Ｎ、１２．０実施例
２２Ｈ３メタ−クロロ過安息香酸（０，１１９）’ｔ５分間にわ
たり敷部に分けて、ジクロロメタン（ｌＯｃｒｎ３）中
の６−（４−（４−メチルチオフェニルシー２−メチル
イミダゾール−Ｌ−イル）−８−メチル−２−（ＬＨ）
−キノロン（ｏ２ｇ）　　の攪拌懸濁液へ０℃において
添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで炭酸
す）　ＩＪウム飽和水溶液（３０備３）中へ注ぎ、ジク
ロロメタン（３ｘ２５ｃ１ｒＬ３）で以て抽出した。組
合せた乾燥（ＭｇＳＯ４）抽出液を真空で蒸発させて固
体を取得し、これをジクロロメタンから再結晶させて標
題化合物、融点３１３−５℃、（０，０８９）を得た。

分析値％ニー実測値：　　　　　　　Ｃ，６６，０；Ｈ，４，９；Ｎ
、１１．０Ｃ２□Ｈ１，Ｎ３０□Ｓ、　０．２５　Ｎ２
０についての計算：Ｃ，６６、Ｌ；Ｈ，５，Ｌ；Ｎ、　
１１．０実施例２３メタ−クロロ過安息香酸（０１１ｇ）をジクロロメタン
（２０ｉ：ｍ３）中の６−（４−〔４−メチルスルフィ
ニルフェニル）−２−メチルイミダソール−１−イル）
−８−メチル−２−（ＬＨ）−キノロン（０，１４ｇ）
の攪拌溶液へ室温で添加した。３０分後、混合物を炭酸
す）　ＩＪウム飽和水溶液（３０ｃ１ｎ３）の中へ注入
し、ジクロロメタン（３Ｘ３０ｃｎ３）で以て抽出した
。組合せた乾燥（ＭｇＳＯ，）　　抽出液を真空で蒸発
させて残留物を取得し、これをシリカ（メルクの”ＭＫ
５Ｑ・９３８５”Ｃ商譚〕）上でメタノール：ジクロロ
メタン（容積でＬ：１９）で以て溶離してクロマトグラ
フ処理を行なった。

適切な画分の捕集と蒸発により固体が得られ、これを酢
酸エチルから再結晶させて標題化合物、融点３４５−７
℃、０．０６９を得た。

分析値幅ニー実測：　　　　　　　　　Ｃ，６３，９；Ｈ，５，Ｏ；
Ｎ、１０．５Ｃ２□Ｈ，、Ｎ３０３Ｓ　Ｋついての計算
：Ｃ，６４，１；Ｈ，４８；Ｎ、１０．７６−ブロモ−
８−メチル−２−（ＬＨ）−キノロン（２，３８９）（
欧州特許願公報第０１４８６２３号明細書の製法６７を
参照）、４−アセチル−２−メチルイミダゾール（２，
４８ｇ）、微細分割状鋼−青銅（０，６４９）、炭酸カ
リウム（１，３８ｇ）、および沃素の数個の結晶を、Ｎ
−メチル−２−ピロリドン（８ｃｍ３）中で１９０℃で
２４時間窒素下で攪拌および加熱した。冷却混合物を次
にメタノール：ジクロロメタン（１００６ｍ３．容積で
１：１０）の中へ注入し、攪拌および濾過した。Ｐ液を
アンモニア水（２０ｃｍ３．比重０．８８０）　　中へ
注入し、混合物を「ツルカフロック」（セルロース・イ
ースの濾過助剤）を通して濾過した。Ｐ欣を分離し、水
性相をメタノール：ジクロロメタン（３ＸＬＯＯＣｍ３
）（容積で１　：　１０）で以て再抽出した。組合せて
乾燥（Ｍ９ＳＯ４）した有機性抽出液を真空で蒸発させ
て残留物を取得し、これをシリカ（メルクの’ＭＫ５Ｑ
・９３８５”　（商標〕）上でクロマトグラフにかけた
。容積でｌ：３３のメタノール：ジクロロメタンで溶離
し続いて適切な両分を組合わせて蒸発することにより、
未反応の出発物質（０，６８９）と固体が得られ、これ
ｅＤ酸エチル／メタノールから再結晶させて標題化合物
（０，２６ｇ）、融点３０６−８℃、が生成し、これは
また実施例３の生成物と分光学的に同等であることが確
認された。

分析値ｃ４ニー実測：　　　　　　　　Ｃ，６７，６；Ｈ，５，７；Ｎ
、　１４．６Ｃ□６Ｈ工、Ｎ３０□・０゜２５Ｈ２０に
ついての計算：Ｃ，６７，３；Ｈ，５，５；Ｎ、　１４
．７以下の製造法は、その中では温度はすべて℃である
が、前記諸実施例において使用したいくつかの出発物質
の製法を解説するものである。

製法１０、６７　Ｈ２Ｏｎ−メチルリチウム（ｎ−へキサン中の１．４３Ｍ溶液
の２．９４　ｃｍ３）’ｉ滴状で、テトラヒト５０フラ
ン（ＴＨＦ　）　（２５ｃｍ３）中の６−（４−メチル
イミダゾール−１−イル）−８−メチル−２−（１）−
キノロン（０，４５９）の攪拌懸濁液へ一７０℃で窒素
下で添加した。３０分後、沃素（０，５１９）を添加し
、混合物をさらに３０分−７０’Ｃで攪拌し、その後室
温へ加温した。混合物を標準の塩化アンモニウム溶液（
ＬＯＣｒｎｊ）で以て急冷し、ＴＨＦｔ−真空で蒸発さ
せ、残留物を水（２０ｃｍ３）とジクロロメタン（５０
ｃｍ３）との間で分配させた。水性相をジクロロメタン
（２Ｘ５０ｃ１ｎ）　　で以て再抽出し、組合せて乾燥
（Ｍｌｌ）８０４）　　した有機性抽出液を真空で蒸発
させて残留物を取得し、これをシリカ（メルクのＭＫ５
Ｑ・９３８５”〔商標〕）上でクロマトグラフにかけた
。クロロホルムによる溶離とそれに続く適切な画分の併
合および蒸発により、固体が得られ、これを酢酸エチル
から再結晶して標題化合物（０，２１）、分解温度２６
０℃、を収得した。

分析値％ニー実測：　　　　　　　　　Ｃ，４４，７；Ｈ，３，６；
Ｎ、１０．８Ｃ１，Ｈ，２Ｎ３０Ｉ・０．６７Ｈ２０に
ついての計算：Ｃ，４４，６；Ｈ，３，５；Ｎ、１１．
１製法２０、６７８２０６−（４−ヨービー２−メチルイミダゾール−１−イル
）−８−メチル−２−（ｌＨ）−キノロン（０，５５ｇ
）、シアン化第−銅（０，２７ｆ）および酢酸パラジウ
ム（０，０３ｇ）の、■−メチルー２−ピロリドン（５
ｃｆｆＬ３）中の混合物’ｔ１７５℃で２時間加熱およ
び攪拌した。冷却混合物をアンモニア水（３０ｆｆ１３
．比ｌｉ０．８８０　’）の中へ注入し、ジクロロメタ
ン（３Ｘ１００ｃｎ３）で以て抽出した。組合せて乾燥
（ＭｇＳＯ，）　した有機性抽出液を濾過し、真空で蒸
発し、残留物をシリカ（メルク″’ＭＫ６０゜９３８５
”（商標〕）上でクロロホルムで以てＭｅしてクロマト
グラフにかけた。適切な両分の併合と蒸発により標題化
合物（０，２２９）、融点〉３５０℃、が得られた。

分析値ニー実測：　　　　　　　　　Ｃ，６５，３；Ｈ，４，５；
Ｎ、２０．ＩＣ工５Ｈ１□Ｎ４０・０．６７Ｈ２０につ
いての計算：Ｃ，６５，２；Ｈ，４，８；Ｎ、２０．３
製法３６−（５−シアノ−２，４−ジメチル・ｒミダゾール−
１−イル）−８−メチル−２−（ｔＥ（）−キノロロン
・０．２５　Ｎ２０、融点３３４−３７℃、を前製法と
同じようにして、６−（５−ヨー＋ニー２．４−ジメ′
チルイミダゾール−１−イル）−８−メチル−２−（Ｌ
Ｈ）−キノロン、シアン化第−銅、および酢酸パラジウ
ムを出発物質として使用してつくった。

分析値幅ニー実測：　　　　　　　　Ｃ，６８，Ｏ；Ｈ，５，１；Ｎ
、２０．ＩＣ□６Ｈ，、Ｎ４０−０．２５　Ｎ２０　Ｋ
　ツいての計算：Ｃ，６８，０；Ｈ，５，３；Ｎ、　１
９．８製法４−６次の化合物を実施例・ｌと同じようにして、適切な置換
トランス−３−エトキシプロベンアミト９および９８％
ｖ　／ｗ　　Ｈ２Ｓｏ　４　ｆ出発物質として使用して
つくった。

テトラヒドロフラン（ＴＨＦ’　）　（２５ｃｎ　）中
のトランス−３−エトキシプロＲニルクロライビ（１，
５２ｇ）の溶液を滴々で、無水ピリジン（２５ｃ１ｎ３
）中の１−（４−アミノ−３−メチル７エ二ル）−４−
ヨード９−２−メチルイミダゾール（２，９４９）の攪
拌溶液へ添加し、−４０℃へ冷却し、混合物を室温へ２
時間にわたって加温した。

反応混合物を１０チ炭酸溶液（５ｃｙｙ＋３）で以て急
冷し、ジクロロメタン（３Ｘ１００ｃｒｎ３）で以て抽
出した。組合わせて乾燥（Ｍ９ＳＯ４）した有機性抽出
物を真空で蒸発し、残留物を容積で１：１９のメタノー
ル：ジクロロメタンで以て溶離してシリカ（メルクの”
ＭＫ５Ｑ・９３８５″〔商標〕）上でクロマトグラフに
かけた。適切な画分の併合と蒸発により固体を収得し、
これを酢酸エチルから再結晶して標題化合物（３，４６
ｇ）、融点１７２−４℃、が得られた。

分析値チ：実測：　　　　　　　　Ｃ，４６，８；Ｈ，４，５；Ｎ
、　１０．ＩＣ工６Ｈ１８Ｎ３０゜工についての計算：
Ｃ，４６，７；Ｈ，４，４；Ｎ、１０．２製法８−【［次の化合物を製法７と同じようにして、出発物質として
適切な置換アニリンとトランス−３−エトキシプロペノ
イルクロライト９とを使って調型した。

Ｈ３− 製法１２ン・Ｑ、　５　Ｈ２Ｏ酢酸（５ｃＷＬ３）中の一塩化沃素（０，４１ｇ）　　
の溶液を滴状で、酢酸（１０鋸３）中の６−　（２，４
−ジメチルイミダゾール−１−イル）−８−メチル−２
−（ＬＨ）−キノロン（（’１．５１９）と酢酸ナトリ
ウム（０，３３９）との攪拌溶液へ添加し、混合物に１
６時間攪拌した。酢酸を真空で蒸発させ、１０％の炭酸
ナトリウム溶液（５０ｍ３）を添加し、混合物全ジクロ
ロメタン（３Ｘ５０ｃｒｎ３）で以て抽出した。

組合わせて乾燥（ＭｆＳＯ４）　　した有機性抽出液を
真空で蒸発させ、残留物をシリカ（メルクのＭＫ６０・
９３８５”（商標〕）上で酢酸エチルで以て溶離してク
ロマトグラフにかけた。適切な画分の併合と蒸発により
固体が得られ、これをメタノール−酢酸エチルから再結
晶して標題化合物（０，３８ｇ）、融点２４２−５℃、
を収得した。

分析値チ二一実測：　　　　　　　　Ｃ，４６，４；Ｈ，３，７；Ｎ
、　ｔｔ、。

Ｃ□５Ｈ１４Ｎ３０ニー０．５Ｈ２０についての計算：
Ｃ，４６，４；Ｈ，３，９；Ｎ、　１０．８製法１３１−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−４−塩化第
−錫・二本塩（ｃ＋、ｏ４ｇ）ｔ−少しづつ、無水エタ
ノール（５０ｃｒｎ３）中の４−ヨード−１−（３−メ
ｆルー４−ニトロフェニル）　−２−メチルイミダゾー
ル（２，７５９）の攪拌懸濁液へ窒素下で添、加した。

還流下で１時間加熱後、冷却混合物をｐＨ３へ２．５Ｍ
水酸化す）　ＩＪウム水溶液で以て塩基化し、クロロホ
ルム（３Ｘ１００ｃｍ３）で以て抽出した。組合せて乾
燥（Ｍｌｌ）Ｓｏ、）した有機性抽出液を真空で蒸発さ
せて残留物を取得し、これをシリカ（メルクの’ＭＫ５
Ｑ・９３８５″〔商標〕）上で容積でｌ：２５のメタノ
ール：ジクロロメタンで以て溶離してクロマトグラフに
かけた。適切な両分の併合と蒸発により標題化合物が粗
製油（２，４１ｇ）として得られ、これはさらにＳａす
ることなく直接に使用した。

製法１４−１６次の化合物を前記製法と同じようにして、出発物質とし
て適切に置換したニトロベンゼン誘導体と塩化第一錫・
二本塩を使用してつ（つた。

製法１７５−フルオロ−２−二トロトルエン（７，９９）、４−
ヨード−２−メチルイミダゾール（９，０９）および炭
酸ナトリウム（４，！ｌ）の混合物をジメチルホルムア
ミド（５０ｃＷＬ３）中で攪拌しながら１２０℃で１６
時間窒素下において加熱した。混合物を水（５０ｍ３）
中へ注入し、クロロホルム（３Ｘ１００ｃｍ３）　　で
以て抽出した。組合せて乾燥（ＭｇＳＯ４）した有機性
抽出物全真空で濃縮して固体を取得し、これをシリカ（
メルクのＭＫ６０＠９３８５”Ｃ商標〕）上で容積でｌ
：５の酢酸エチル：トルエンで以て溶離してクロマトグ
ラフにかけた。適切な両分の併合と蒸発により固体が得
られ、これをジクロロメタン−ヘキサンから再結晶させ
て標題化合物（４，０ｇ）、融点１４６−８℃、が得ら
れた。

分析値チ：実測：　　　　　　　　Ｃ，３８，５；Ｈ，３，１；Ｎ
、１２．４Ｃ１１Ｈ１０Ｎ３０２工についての計算：Ｃ
，３８，５；Ｈ，２，９；Ｎ、１２．２次の化合物を前
記製法と同様にして、５−フルオロ−２−ニトロ−トル
エン、適切に置換したイミダゾール、および炭酸ナトリ
ウムを出発物質としてつくった。

製法２１５−アセチル−１−（４−アミノ−３，−メチルフェニ
ル）　−２，４−ジメチルイミダゾールメチルリチウム
（エーテル中の１．５Ｍ溶液の２１９ｃｍ３）ｔ−滴状
で、エーテル（１００：ｍ３）中の１−（４−アミノ−
３−メチルフェニル）−５−シアノ−２，４−ジメチル
イミダゾール（９，３ｇ）の攪拌懸濁液へ一７０℃にお
いて窒素下で添加した。混合物を室温へ１時間にわたっ
て加温し、次いで還流下で５時間加熱した。混合物を水
（５０ｃＷＬ３）の滴状添加によって急冷し、２Ｍ塩酸
（５０偲３）で以て酸性化し、スチーム浴上で５分間温
めた。混合物を１０％炭酸ナトリウム溶液で以て…９へ
塩基化し、ジクロロメタン（３Ｘ２００ｃ！ｎ３）で以
て抽出した。組合わせて乾燥（Ｍ５ＪＳＯ４ルた有機性
抽出液を真空で蒸発させてシリカ（メルクの“ＭＫ５Ｑ
・９３８５”　（商標〕）上でクロマトグラフにかけた
。１：１のへキサン：酢酸エチルによるカラムの溶融に
より、回収出発物質（２，９’ｇ）を含む画分をまず取
得した。■＝４のヘキサン：酢酸エチルによりさらに溶
融し、続いて適切な溜升を組合わせて蒸発させることに
より、標題化合物が油（５，６ｇ）として得られ、これ
はさらに精製することなく使用した（製法１１）。

製法２２次の化合物口融点１５２−１５５．５℃、全製法２と同
゛様にして、出発物質として１−（４−アミノ−３−メ
チルフェニル）−５−ヨード−２，４−ジメチルイミダ
ゾールおよびシアン化第−銅を使用し、ただし酢酸ノぞ
ラジウム触媒を使用せずに、つくった。

分析値％ニー実測：　　　　　　　　Ｃ，６７、ｌ；Ｈ，６，Ｌ；Ｎ
、２４．０Ｃ１３Ｈ工４”４・０．３３　Ｈ２Ｏについ
ての計算：Ｃ，６７，２；Ｈ，６，４；Ｎ、２４．１製
法２３じ巳３硫酸銀（２１，８ｇ）　　と粉砕沃素（３５，５９）を
−１０℃へ冷却した硫酸（ｌｏｏｃ１ｒＬ３）中の１−
（４−アミノ−３−メチルフェニル）　−２，４−ジメ
チルイミダゾール（２５，４ｇ）の攪拌溶液へ少しずつ
添加した。５゛５℃で２時間加熱後、冷却混合物を氷（
５００９）の上へ注いだ。混合物を濃アノモニア溶液（
比重０．８８０）の添加によってｐＨｓへ注意深く調節
し、クロロホルム（２Ｘ５００ｃｆｒＬ３）　　で以て
抽出した。有機性抽出液を組合せ、「アルボセル（シリ
カ）〔商標〕を通して濾過し、飽和のチオ硫酸ナトリウ
ム溶液（２００ｉｎ３）で以て洗った。有機溶液を乾燥
（Ｍ９ＳＯ４Ｌ、真空で蒸発させて残留物を取得し、こ
れをエーテルと一緒に砕くと、標題化合物（３２，２５
ｇ）が粗製固体として得られ、これ全製法２２において
さらに精製することなく使用した。

製法２４ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中の１．４３Ｍ溶液
の８６ｃ１ｎ３）’ｉ滴状で、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ　）　（３００ｃＷＬ３）の４．５−ショート−２
−メチルイミダゾール（２０，５ｇ）の攪拌溶液へ一７
０℃で窒素下において添加した。１５分後、水（２０ｃ
ｒｎ３）を添加し、混合物を室温へ１晩にわたって温め
た。混合物を真空で嵩が低くなるまで蒸発させ、水（ｌ
　Ｏ０ｍ３）　を添加し、２Ｍ塩酸の添加によつ”’Ｃ
ｐＨ’ｉ８へ調節した。水性相をジクロロメタン（３Ｘ
１５０ｍ３）で以て抽出し、組合せて乾燥（ＭｆＳＯ４
）した有機抽出液を真空で蒸発させて残留物を取得し、
これをシリカ（メルクの１ＭＫ６０・９３８５”〔商標
〕）上のクロマトグラフにかけた。

酢酸エチルで溶離し、続いて適切な画分を組合せて蒸発
させることにより、４−ヨード−２−メチルイミダゾー
ルが固体（９，０９）として得られ、これは分光学的に
特性づけられ、さらに精製することなく使用した（製法
１７）。

製法２５ジクロロメタン（２００ｃｍ３）中の２−メチルイミダ
ゾール（８，２ｇ）　　とトリエチルアミン（２０，２
９）との溶液へ一７０℃で窒素下において、滴状で１．
５時間にわたって添加した。混合物をさらに３０分間攪
拌し、−３０℃へ加温し、次いで水（２００ｃｍ３）の
中へ注いだ。生成沈澱を戸別、乾燥し、酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶させて４．５−ショート−２−メチル
イミダゾール（１８，５ｇ）が得られ、これは分光学的
に特性づけられ、さらに精製することなく直接に使用し
た。

製法２６ｎ−ブチルリチウム（ｎ−へキサン中の１．４３Ｍ溶液
の７．７　ｔｍ３）を滴状で、テトラヒドロ７ランＴＨ
Ｆ（５０ｃｒｎ３）中の１，１−ジェトキシメチル−４
−メチルイミダゾール（１，８４ｇ）　　の攪拌溶液へ
一４０℃で窒素下において添加した。３０分後、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアセトアミド（１，ｌ　１ｍ３）　’に添加
し、溶液を室温へ加温し、１６時間攪拌した。混合物’
に２Ｍ塩酸（５０ｃｍ３）の中へ注ぎ、ジクロロメタン
（２ｘ５０ｃｒｎ３）で洗滌した。水性相ヲｌＯチの炭
酸ナトリウム溶液で以て塩基化し、ジクロロメタン（４
Ｘ４０ｃｒｎ３）で以て抽出した。組合せて乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）　した有機性抽出液を真空で蒸発させ、残留物
をシリカ（メルクのＭＫ５Ｑ・９３８５　”〔商標〕上
のクロマトグラフにかけた。酢酸エチルで以て溶離し続
いて適切な両分を組合わせて蒸発させることにより、２
−アセチル−４−メチルむタダゾール（０，４１）、融
点１１３−５℃が得、られた。

分析値チ：− 実測：　　　　　　　　　Ｃ，５８，１；Ｈ，６，５；
Ｎ、　２２．８Ｃ６Ｈ８Ｎ２０についての計算値：Ｃ，５８，１；Ｈ，６，５；Ｎ、２２．６製法２７４−メチルイミダゾール（１６，４ｇ）、トリエチルオ
ルソフォーメート（ＩＬ８．４ｇ）、およびｐ−トルエ
ンスルホン酸（ｔｇ）ｔｍ合し、１３０℃において、エ
タノールの発生が止むまで（約２時間）、加熱した。揮
発性物質を真空で除き、残留物を真空下で無水炭酸ナト
リウム（１ｇ）から蒸溜して、標題化合物（２２，０６
ｇ）、融点１２６−１３０℃１５り、が得られた。生成
物は分光学的に特性づけられ、さらに精製することなく
使用した（製法２６）。

ｎ−ブチルリチウム（ｎ−へキサン中の１．５Ｍ溶液の
１７．５ｃｔｎ３）ｉ滴状で、テトラヒドロフラン（Ｔ
Ｈ”）（１００鋼３）中の６−（５−クロロ−４−ジア
ツー２−メチルイミダソール−１−イル）−８−メチル
−２−（１Ｈ）−キノロン（３，５７ｇ）の攪拌溶液へ
一７０℃で窒素下において添加した。

１５分後、塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｃｆＩＬ
３）を添加し、混合物を室温へ１時間にわたって加温し
た。混合物を次に水（５０ｃｒｒＬ３）中へ注ぎ、酢酸
エチル（４Ｘ１５０ｍ３）　　で以て抽出し、組合せて
乾燥（ＭｇＳ０４）　した有機性抽出物を真空で蒸発さ
せて残留物を取得し、これをシリカ（メルクの’ＭＫ６
０・９３８５″〔商標〕）上でクロマトグラフにかけた
。容積で１：１９のメタノール：ジクロロメタンによる
溶離とそれに続く、適切画分の併合および蒸発により、
固体が得られ、これを酢酸エチル／メタノールで以て沸
とうさせ、次に濾過および乾燥して標題化合物（０，７
１９）　　を得たが、これは分光学的に、製法２の生成
物と同等であることが示された。

製法２９一キノロン６−（５−クロロ−４−ヨード−２−メチルイミダゾー
ル−１−イル）−８−メチル−２−（ＬＨ）キノロン（
１，０！Ｊ）、シアン化銅（０，４５）、および酢酸パ
ラジウム（０，０９ｇ）の１−メチル−２−ピロリドン
（５ｃｒｎ３）中の混合物を攪拌し、１６０℃で４時間
加熱した。冷却混合物をアンモニア水（３０ｃｍ３．比
重０．８８０）の中へ注ぎ、酢酸エチル（３Ｘ１５０ｍ
３）　　で以て抽出した。組合せて乾燥（ＭｇＳＯ４）
した有機性抽出液を濾過し、真空で蒸発させ、残留物を
容Ｆｌで１：２００のメタノール：ジクロロメタンで溶
離して、シリカ（メルクの”ＭＫ６０・９３８５”　（
商標〕）上でクロマトグラフにかけた。適切な溜升の併
合と蒸発により標題化合物が固体（０，５４ｇ）として
得られ、これは分光学的に特性づけられ、さらに精製を
施こすことなく直接使用された。

製法３０６−（５−クロロ−４−ヨード９−２−メチルイミダゾ
ール−１−イル）−８−メチル−２−（ＩＴ（）−キノ
ロン、融点２８８−９０℃、を奥法１２と同様にして、
出発物質として６−（５−クロロ−２−メチルイミダゾ
ール−１−イル）−８−メチル−２−（１Ｈ）−キノロ
ン、−塩化沃素、酢酸ナトリウムおよび酢酸を使ってつ
くった。

分析値チ二一実測：　　　　　　　　Ｃ，４２，４；Ｈ，２，９；ｌ
’ｒ、　１０．８Ｃ１４Ｈ１１””Ｎ３についての計算
：Ｃ，４２，１；Ｈ，２，８；屹１０．５製法３１０、２５　Ｎ２０ジクロロ、メタン（１０ｃ＋ｎ３）中の６−（２−メチ
ルイミダゾール−１−イル）−８−メチル−２−（１Ｈ
）−キノロン（０，２４９）とＮ−クロロスクシンイミ
）”（０，１４９）との混合物を室温で２時間攪拌した
。混合物を次に、容積でｌ：２０のメタノール：ジクロ
ロメタンで以て溶離し℃、シリカ（メルクの”ＭＫ５Ｑ
舎９３　ｓ　５　”　Ｃ商υ１〕上で直接にクロマトグ
ラフにかけた。適切な溜升の併合と蒸発により標題化合
物（０，１ｉ）、融点２５８−６１℃、が得られた。

分析値チ二一実測：　　　　　　　　Ｃ，６０，４；Ｈ，４，４；Ｎ
、１５．ＩＣ，Ｎ２．（ＪＪ３０−０．２５Ｈ２０にラ
イての計算：Ｃ，６０，４；Ｈ，４，５；Ｎ、１５．１
製法３２（欧州特許願公報第０１６６５３３号明細書の例４の別
法）６−プロモー８−メチル−２−（１Ｈ）−キノロン（２
３，８１１））（欧州特許願公報腐０１４８６２３を見
よ）、２−メチルイミダゾール（１６，４９）、銅−青
銅（６，４９）、炭酸カリウム（１３，８１１））およ
び数個の沃素結晶の混合物を１−メチル−２−ピロリビ
ン（６０ｃ１ｒＬ３）（”ｆ’で攪拌し、１８０℃で２
４時間窒素下で加熱した。冷却混合物をメタノール：ジ
クロロメタン（５００ａｎ３．容積比１：１）の中へ注
ぎ、攪拌して「ンルカフロック」（セルロース・ベース
のｐ過助剤についての商標）を通して濾過した。Ｐｉｌ
ｙ、を水（２００ｃｍ３）の中へ注ぎ、゛有機相を分離
し、水性相をジクロロメタン（６×２５０ｃｍ３）で以
て抽出した。組合せて乾燥（Ｍｇｓｏ４）した有機性抽
出物を）（空で蒸発させて残留物を取得し、これを、容
積で１：１１のメタノール：ジクロロメタンで以て溶離
して、シリカ（メルクの“ＭＫ６０・９３８５”〔商標
〕）上でクロマトグラフにかけた。適切な両分の併合と
蒸発により残留物が得られ、これをメタノール／酪酸エ
チルから再結晶させて固体（１４，９ｇ）を取得したが
、これは、欧州特許願公報／１６０１６６５３３の実施
例４゜の生成物と同等であることが分光学的に確認され
た。この固体はさらに精製することなく直接に使用され
た。

ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中の１゜５５Ｍ溶液
の１６．４２ｃｒｎ３）を滴状でテトラヒドロフラン（
１００ｃｍ３）中の６−　＜　４．５−ジ−ヨード−２
−メチシイミグゾール−１−イル）−８−メチル−２−
（１Ｈ）−キノロン（５，＋１）の攪拌溶液へ−３０℃
において窒素下で添加した。３０分後、塩化アンモニウ
ム飽和水溶液（２０ｃｍ３）を添加し、混合物を室温へ
加温した。混合物を次に炭酸ナトリウム飽和水溶液で以
てｐｉ−１１０（犬約）へ塩基性化し、メタノール：酢
酸エチル（容積で１：１９゜１００ｃＷｔ）で以て抽出
し、次にメタノール：ジクロロメタン（容積で１　：　
１９，２Ｘ２００信）で以て抽出した。組合せて乾燥（
Ｍ９ＳＯ４）　した有機質抽出物を真空で蒸発させて残
留物が得られ、これをシリカ（メルクの”ＭＫ６００９
３８５’　　Ｃ商標〕）上でクロマトグラフにかけた。

容積で１＝１９のメタノール／ジクロロメタンによる溶
離とそれに続く適切画分の併合および蒸発により、固体
が得られ、これをメタノール／酢酸エチルから再結晶さ
せて標題化合物（０，８７ｇ）　　を取得したが、これ
は製法４の生成物と同等であることが分光学的に示され
た。組合せて乾燥するとき固体（２，２８ｇ）を提供す
る両分がまた溶離されたが、これは標頭化合物、６−（
５−ヨード−２−メチルイミダゾール−１−イル）−８
−メチル−２−（１Ｈ）−キノロン、と６−（２−メチ
ルイミダゾール−１−イル）−８−メチル−２−（１Ｈ
）−キノロンとの混合物であることが示された。

製法３４６−　（４，５−ジ−ヨード−２−メチルイミダゾール
−１−イル）−８−メチル−２−（ＬＨ）−キノロン、
融点２７４−６℃、を製法１２と同様にして、出発物質
として６−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−８
−メチル−２−（１Ｈ）−キノロン（製法２３を見よ）
、−塩化沃素、酢酸ナトリウムおよび酢酸を使用してつ
く・りた。

分析値チ二一実測：　　　　　　　　Ｃ，３３，１；Ｈ，２，４；Ｎ
、８．５Ｃ１４Ｈ１２工２Ｎ３０・Ｈ２Ｏについての計
算：Ｃ，３３，０；Ｈ，２，８；Ｎ、８．３製法３５（
製法５の別法）６−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−８−メチ
ル−２−（１Ｈ）−キノロンを製法３２と同様にして、
出発物質として６−ブロモ−８−メチル−２−（１Ｈ）
−キノロン（欧州特許願公報第０１４８６２３号明細書
の製法６７を参照）、４−メチルイミダゾール、銅−青
銅、炭酸カリウムおよび沃素を使用してつ（つた。生成
物は製法５の生成物と同等であることが分光学的に確認
された。

ｉ・・　゛代理人　弁理士　湯　浅　恭　三、＼−°ｉ（外５名）

Claims

【特許請求の範囲】１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼…（１）の置換２−（１Ｈ）−キノロン化合物あるいはそれの医
薬的に許容できる塩であつて、式中において、“Ｈｅｔ”は芳香環中に少くとも一つの
窒素原子を含む五員単環性芳香族複素環基であり、かつ
キノロンの５−、６−、７−または８−位へ窒素原子に
よつて結合されており；“Ｈｅｔ”は▲数式、化学式、
表等があります▼、−Ｒ＾１、▲数式、化学式、表等が
あります▼ および▲数式、化学式、表等があります▼から選ばれる
基によつて置換され、式中、Ｒ＾１は、Ｃ＿１−Ｃ＿４
アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、ヒドロキシ、ハ
ロ、トリフルオロメチル、−ＣＯＮＲ＾３Ｒ＾４、−Ｓ
Ｏ＿２ＮＲ＾３Ｒ＾４、−Ｎ（Ｒ＾３）ＳＯ＿２（Ｃ＿
１−Ｃ＿４アルキル）、および−Ｓ（Ｏ）＿ｎ（Ｃ＿１
−Ｃ＿４アルキル）から各々独立に選ばれる１個から３
個の置換基によつて任意的に置換されるフェニル基であ
つて、Ｒ＾３とＲ＾４は各々ＨまたはＣ＿１−Ｃ＿４ア
ルキル基であり、ｎは０、１または２であり、そしてＲ
＾２はチエニル、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル
およびテトラゾリルから選ばれる複素環基であり、その
複素環基は環炭素原子によつて隣接カルボニル基へ結合
されかつＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
コキシおよびハロから各々独立に選ばれる２個までの置
換基によつて任意的に置換されており； “Ｈｅｔ”はまた２個までのＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基
によつて任意的に置換されており；そしてＲは、キノロンの５−、６−、７−または８−位
へ結合されているものであるが、Ｈ、Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
ルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＦ
＿３、ハロ、シアノあるいはヒドロキシメチルである；上記キノロン化合物またはその塩。２、“Ｈｅｔ”が特許請求の範囲第１項に記載のとおり
置換されたピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリ
アゾリルまたはテトラゾリル基である、特許請求の範囲
第１項に記載の化合物。３、“Ｈｅｔ”が特許請求の範囲第１項に記載のとおり
に置換されたイミダゾール−１−イル基である、特許請
求の範囲第２項に記載の化合物。４、“Ｈｅｔ”が、（ａ）１個または２個のメチル基；
および（ｂ）式−ＣＯ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）、−
Ｒ＾１、−ＣＯＲ＾１、あるいは−ＣＯＲ＾２の基であ
つて、Ｒ＾１がＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿
４アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ＣＦ＿３、Ｃ＿１−
Ｃ＿４アルキルチオ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルスルフィ
ニル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルスルホニルおよび−ＮＨ
ＳＯ＿２（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）から各々選ばれる
１個または２個の置換基によつて任意的に１置換された
フェニル基であり、Ｒ＾２がＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基
によつて任意的に置換されたトリアゾリル基である、基
；によつて置換されたイミダゾール−１−イルである、
特許請求の範囲第３項に記載の化合物。５、“Ｈｅｔ”がアセチル基および１個または２個のメ
チル基によつて置換されたイミダゾール−１−イル基で
ある、特許請求の範囲第４項に記載の化合物。６、“Ｈｅｔ”がキノロンの６−位へ結合される、特許
請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載の化合物。７、Ｒが８−位にあり、Ｈ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、
ＣＦ＿３またはハロである、特許請求の範囲第１項〜第
６項のいずれかに記載の化合物。８、ＲがＣＨ＿３である、特許請求の範囲第７項に記載
の化合物。９、式▲数式、化学式、表等があります▼…（ I Ａ）をもち、式中、“Ｈｅｔ”は特許請求の範囲第１項から
第５項のいずれかに規定されるとおりである、特許請求
の範囲第１項に記載の化合物。１０、６−（４−アセチル−２−メチルイミダゾール−
１−イル）−８−メチル−２−（１Ｈ）−キノロンであ
る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。１１、特許請求の範囲の第１項〜第１０項いずれか一つ
において特許請求されているとおりの式（ I ）の化合
物、あるいはそれの医薬的に許容できる塩、並びに医薬
的に許容できる稀釈剤または担持体、から成る医薬組成
物。１２、医薬として使用するための、特許請求の範囲第１
項から第１０項のいずれかに記載の式（ I ）の化合物
、あるいはそれの医薬的に許容できる塩。１３、心臓刺激剤として使用する医薬を製造するための
、特許請求の範囲第１項から第１０項のいずれかに記載
の式（ I ）の化合物またはそれの医薬的に許容できる
塩、の使用。１４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼…（II）の化合物、あるいはそれの酸付加塩であつて、式中、“
Ｈｅｔ”が芳香環中に少くとも一つの窒素原子を含む五
員単環式芳香族複素環基であり、かつベンゼン環の３−
、４−、５−、または６−位へ窒素原子によつて結合さ
れており、“Ｈｅｔ”が−ＣＯ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキ
ル）、−Ｒ＾１、−ＣＯＲ＾１および−ＣＯＲ＾２から
選ばれる基によつて置換されてＲ＾１とＲ＾２が特許請
求の範囲第１項に記載のとおりであり、“Ｈｅｔ”がま
た２個までのＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基によつて任意的
に置換され；Ｒが、それはベンゼン環の３−、４−、５−または６−
位へ結合されるものであるが、Ｈ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
キル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、ヒドロオキシ、ＣＦ
＿３、ハロ、シアノあるいはヒドロキシメチルであり；Ｑが脱離基である；化合物またはそれの酸付加塩。１５、ＱがＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシ基である、特許請
求の範囲第１４項に記載の化合物。