JPS62138490A - キノロン化合物及びその医薬組成物 - Google Patents
キノロン化合物及びその医薬組成物Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は心拍数を著しく増加させることなく、一般的に
は心筋収縮力を選択的に増加させる置換キノロンの心臓
刺激剤に関するものである。それらの化合物は心臓の状
態の治療的または予防的処置において、特に心不全治療
において有用である。
は心筋収縮力を選択的に増加させる置換キノロンの心臓
刺激剤に関するものである。それらの化合物は心臓の状
態の治療的または予防的処置において、特に心不全治療
において有用である。
本発明によると、式
の置換2−(1H)キノロンおよびそれらの医薬的に許
容できる塩が提供されており、その式において ”Hat″は芳香環中に少くとも一つの窒素原子を含む
工員の単環性芳香族複素環基であり、窒素原子によって
キノロン−の5−.6−、.7”、あるいは8−位へ結
合されており; および−〇−Rから選ばれる基によって置換されており
、ここに、RはC−Cアルキルl C1−C4アルコ
キシ、ヒト10キシ、ハロ、トリフルオロメチR4 ル、 −CONRR,−8o2NR、−N(R)SO
2(C1−C4アルキル)および−8(0)n(C1−
C4アルキル)から各々独立に選ばれる1個から3個の
置換基によって任意的に置換されたフェニル基であり、
その際、RとRは各々HまたはC1−C4アルキルであ
りかつnは0,1または2であり、セしてR2はチェニ
ル、フリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラ
ゾリルから選ばれる複素環基であり、上記複素環基は環
炭素によって隣接カルボニル基へ結合されており、かつ
C1−C4アルキノペC□−04アルコキシおよびハロ
から各々独立に選ばれる2個までの置換基によって任意
的に置換されており; Het”はまた2個までのC□−04アルキル基によっ
て任意的に置換されており; そして、Rは、キノ口/の5−.6−.7−。
容できる塩が提供されており、その式において ”Hat″は芳香環中に少くとも一つの窒素原子を含む
工員の単環性芳香族複素環基であり、窒素原子によって
キノロン−の5−.6−、.7”、あるいは8−位へ結
合されており; および−〇−Rから選ばれる基によって置換されており
、ここに、RはC−Cアルキルl C1−C4アルコ
キシ、ヒト10キシ、ハロ、トリフルオロメチR4 ル、 −CONRR,−8o2NR、−N(R)SO
2(C1−C4アルキル)および−8(0)n(C1−
C4アルキル)から各々独立に選ばれる1個から3個の
置換基によって任意的に置換されたフェニル基であり、
その際、RとRは各々HまたはC1−C4アルキルであ
りかつnは0,1または2であり、セしてR2はチェニ
ル、フリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラ
ゾリルから選ばれる複素環基であり、上記複素環基は環
炭素によって隣接カルボニル基へ結合されており、かつ
C1−C4アルキノペC□−04アルコキシおよびハロ
から各々独立に選ばれる2個までの置換基によって任意
的に置換されており; Het”はまた2個までのC□−04アルキル基によっ
て任意的に置換されており; そして、Rは、キノ口/の5−.6−.7−。
または8−位へ結合されているものであるが、H2O−
Cアルキル、 C1−04アルコキシ、ヒドロキシ。
Cアルキル、 C1−04アルコキシ、ヒドロキシ。
OF’3. ハロ、シアンあるいはヒドロキシメチルで
ある。
ある。
「、ハロ」とはF、 CIl、 Brまたは工を意味
する。
する。
CおよびC4のアルキル基およびアルコキシ基は直鎖ま
たは分枝鎖であることができる。好ましいアルキル基お
よびアルコキシ基はメチルおよびメトキシである。
たは分枝鎖であることができる。好ましいアルキル基お
よびアルコキシ基はメチルおよびメトキシである。
式(1)の化合物は2−(1H)−キ/ロンとして書か
れているけれども、次の互変雄性がおこり得ることを知
るべきである: 1−かじ、ケト型がより安定な互変異性体と考えもれる
ので、本明細中の最終生成物はキノロンと命名されかつ
説明されるが、画業熟練者は両互変痒性体が存在しても
よ(、あるいはそのように命名したある特定化合物がヒ
ドロキシ互変異性体として主体的に存在してもよいこと
を知るはずであり、以下の開示はすべての互変異性型を
組入れるものと解釈すべきである。
れているけれども、次の互変雄性がおこり得ることを知
るべきである: 1−かじ、ケト型がより安定な互変異性体と考えもれる
ので、本明細中の最終生成物はキノロンと命名されかつ
説明されるが、画業熟練者は両互変痒性体が存在しても
よ(、あるいはそのように命名したある特定化合物がヒ
ドロキシ互変異性体として主体的に存在してもよいこと
を知るはずであり、以下の開示はすべての互変異性型を
組入れるものと解釈すべきである。
好ましくは、“Het″は芳香環中に1.2.3 ま
た4個の窒素原子を含む(他の複素原子を含まない)。
た4個の窒素原子を含む(他の複素原子を含まない)。
上記の基1Hθt″の例はピロリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルであり、す
べて式(1)について定義したとおりに置換される。@
Hθt”は好ましくは式(1)について定在したとおり
に置換されたl−イミダゾリル基である。
ラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルであり、す
べて式(1)について定義したとおりに置換される。@
Hθt”は好ましくは式(1)について定在したとおり
に置換されたl−イミダゾリル基である。
“Het”は好ましくはキノロンの6−位へ結合される
。
。
Rは好ましくは8−位へ結合される。
Rは好ましくはH,C1−04アルキル、 CF’3
またはハロである。さらに好ましくは、RはI−!
C)i3゜CF″3またはBr である。Rは最も好ま
しくはCH3である。
またはハロである。さらに好ましくは、RはI−!
C)i3゜CF″3またはBr である。Rは最も好ま
しくはCH3である。
式(1)の最も好ましい個別の化合物は式をもち、ここ
に、Hatは式(1)について定義したとおりであり、
そして好ましくは式(lについて定義したとおりに置換
されたl−イミダゾリル基である。
に、Hatは式(1)について定義したとおりであり、
そして好ましくは式(lについて定義したとおりに置換
されたl−イミダゾリル基である。
式(1)および(IA)のキノロンにおいて、”“He
t”はより好ましくは、fat i個または2個のメチ
ル基ト(b1式−Co(C□−C4フルキル)、 −
R1,−COR”または−COR基とによって置換され
たイミダゾール−1−イルであり、ここに1.Rは、C
□−C,アルキル、 CI−C,アルコキシ、ヒト9
0キシ、ハロ。
t”はより好ましくは、fat i個または2個のメチ
ル基ト(b1式−Co(C□−C4フルキル)、 −
R1,−COR”または−COR基とによって置換され
たイミダゾール−1−イルであり、ここに1.Rは、C
□−C,アルキル、 CI−C,アルコキシ、ヒト9
0キシ、ハロ。
−CF3. CI−C4アルキルチオ、c−cアルキル
スルフィニル、C−Cアルキルスルホニルおよび−NH
5O2(C1−C4アルキル)から各々選ばれる1個ま
たは2個の置換基によって任意的に置換されたフェニル
基であり、そして、RはC1−C4アルキル基によって
任意的に置換されたトリアゾリル基である。
スルフィニル、C−Cアルキルスルホニルおよび−NH
5O2(C1−C4アルキル)から各々選ばれる1個ま
たは2個の置換基によって任意的に置換されたフェニル
基であり、そして、RはC1−C4アルキル基によって
任意的に置換されたトリアゾリル基である。
最も好ましくは、”Het”はアセチル基2よび1個ま
たは2個のメチル基によって置換されたイミダゾリル−
1−イル基である。
たは2個のメチル基によって置換されたイミダゾリル−
1−イル基である。
最も好ましい化合物は6−(4−アセチル−2−メチル
イミダゾール−1−イル)−8−メチル−2−(LH)
−キノロンである。
イミダゾール−1−イル)−8−メチル−2−(LH)
−キノロンである。
式(1)の化合物の医薬的に許容できる塩は、塩酸塩、
臭酸塩、沃化水素酸、硫酸塩または重硫酸塩。
臭酸塩、沃化水素酸、硫酸塩または重硫酸塩。
燐酸塩または水素燐酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩。
7マール酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩。
グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩およびp−)ルエン
スルホン酸塩、のような医薬的に許容できるアニオンを
含む非毒性の酸付加塩を形成する酸から形成する酸付加
塩であるか、あるいは金属塩、特にアルカリ土類または
アルカリ金属の塩であるか、どちらかである。好ましい
金属塩はナトリウム塩とカリウム塩である。塩はすべて
好ましくは慣用的技法による。
スルホン酸塩、のような医薬的に許容できるアニオンを
含む非毒性の酸付加塩を形成する酸から形成する酸付加
塩であるか、あるいは金属塩、特にアルカリ土類または
アルカリ金属の塩であるか、どちらかである。好ましい
金属塩はナトリウム塩とカリウム塩である。塩はすべて
好ましくは慣用的技法による。
式(1)の化合物の心臓刺激剤活性度は以下のテスト、
すなわち、(a)左心室カテーテルにより測定した1ス
ターリング(Starling)”犬の心−11[本に
おける収縮力の増加;(b)左心室カテーテルにより測
定した麻酔犬における心筋収縮性の増加(左心室dp/
dt最大) 、(C)埋込左心室変換器(dp/at最
大)あるいは体外頚動脈ループ(心収縮時間間隔)をも
つ意識のある犬の心筋収縮性の増加;の各テストの一つ
または一つ以上における有効性によって示される。
すなわち、(a)左心室カテーテルにより測定した1ス
ターリング(Starling)”犬の心−11[本に
おける収縮力の増加;(b)左心室カテーテルにより測
定した麻酔犬における心筋収縮性の増加(左心室dp/
dt最大) 、(C)埋込左心室変換器(dp/at最
大)あるいは体外頚動脈ループ(心収縮時間間隔)をも
つ意識のある犬の心筋収縮性の増加;の各テストの一つ
または一つ以上における有効性によって示される。
テスト(alにおいては、丸薬投与に伏くテスト化合物
の正の変力効果が“スターリング”犬の心−肺標本にお
いて測定される。テスト化合物の収縮、力対収縮頻度の
増加についての選択性が得られる。
の正の変力効果が“スターリング”犬の心−肺標本にお
いて測定される。テスト化合物の収縮、力対収縮頻度の
増加についての選択性が得られる。
テストfblにおいては、静脈投与に続くテスト化合物
の正の変力作用が麻酔犬で測定される。この作用の大き
さと持続性およびテスト化合物の収縮力対収縮頻度の増
加についての選択性が、末梢効果例えば血圧に及ぼす効
果として得られる。
の正の変力作用が麻酔犬で測定される。この作用の大き
さと持続性およびテスト化合物の収縮力対収縮頻度の増
加についての選択性が、末梢効果例えば血圧に及ぼす効
果として得られる。
テス) tc)においては、埋込左心室変換器(dp/
dt最犬)または外部頚動脈ループ(心収縮時間間隔)
をもつ意識のある犬への静脈的または経口的投与に続く
、テスト化合物の正の変力作用を測定する。テスト化合
物の変力作用の犬ぎさ、収縮力対収縮振動数の増加につ
いての選択性、および変力効果の作用の持続性がすべて
得られる。
dt最犬)または外部頚動脈ループ(心収縮時間間隔)
をもつ意識のある犬への静脈的または経口的投与に続く
、テスト化合物の正の変力作用を測定する。テスト化合
物の変力作用の犬ぎさ、収縮力対収縮振動数の増加につ
いての選択性、および変力効果の作用の持続性がすべて
得られる。
式(1)の化合物は単独で投与することができるが、一
般的には、意図する投与経路と標準的医薬の実際とに関
して選ばれる医薬用担持体と一緒に投与される。例えば
、それらは、澱粉または乳糖のような賦形剤を含む錠剤
、あるいは単独または賦形剤と一緒のいずれかのカプセ
ル、あるいは香味剤または着色剤を含むエリキシル剤ま
たは懸濁液の形で経口的に投与することができる。それ
らは非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内または皮下的
に注射してよい。非経口投与には、他の溶液例えば十分
な塩またはグルコースをきんでその溶液全等張性とする
無菌水溶液の形で最も良(使用される。
般的には、意図する投与経路と標準的医薬の実際とに関
して選ばれる医薬用担持体と一緒に投与される。例えば
、それらは、澱粉または乳糖のような賦形剤を含む錠剤
、あるいは単独または賦形剤と一緒のいずれかのカプセ
ル、あるいは香味剤または着色剤を含むエリキシル剤ま
たは懸濁液の形で経口的に投与することができる。それ
らは非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内または皮下的
に注射してよい。非経口投与には、他の溶液例えば十分
な塩またはグルコースをきんでその溶液全等張性とする
無菌水溶液の形で最も良(使用される。
充血性心不全のような心1曙状態の治療的または予防的
処理におけるヒトへの投与については、本発明の化合物
の経口投与量は平均の成人患者(70Kg)について、
1日1回から3回に分けて、毎日1■から2507’9
の範囲にあることが予想される。
処理におけるヒトへの投与については、本発明の化合物
の経口投与量は平均の成人患者(70Kg)について、
1日1回から3回に分けて、毎日1■から2507’9
の範囲にあることが予想される。
静脈投与量は、例えば急性心不全の治療において必要と
されるとおり、1回の投与量あたりでO01■からto
o7I!qの範囲内にあることが予期される。
されるとおり、1回の投与量あたりでO01■からto
o7I!qの範囲内にあることが予期される。
このように、代表的な成人については、個々の錠剤また
はカプセルは適当な医薬的に許容できるビヒクルまたは
担持体の中でO,lから100■の活性化合物2含んで
いてもよい。治療されつつある対象体のM債と状態に応
′じて、医療実際当事者にとって知られるとおり、変更
がおこり得る。
はカプセルは適当な医薬的に許容できるビヒクルまたは
担持体の中でO,lから100■の活性化合物2含んで
いてもよい。治療されつつある対象体のM債と状態に応
′じて、医療実際当事者にとって知られるとおり、変更
がおこり得る。
本発明は上記定義の式(1)の化合物あるいはそれの薬
学的に許容できる塩から、医薬的に許容できる稀釈剤ま
たは担持体と一緒に成る、医薬組成物を提供する。
学的に許容できる塩から、医薬的に許容できる稀釈剤ま
たは担持体と一緒に成る、医薬組成物を提供する。
本発明はまたヒトの心@を刺激する方法を提供するもの
であり、それは式(1)の化合物または医薬的に許容で
きるそれの塩、あるいは上記定義のとおりの医薬組成物
を、ヒトの心@を刺激するのに十分な量で人に投与する
ことから成る。
であり、それは式(1)の化合物または医薬的に許容で
きるそれの塩、あるいは上記定義のとおりの医薬組成物
を、ヒトの心@を刺激するのに十分な量で人に投与する
ことから成る。
本発明はしかもさらに、医薬として使用するための、特
に、充血性心゛不全に悩むヒトの心@を刺激する際に使
用するための、式(1)の化合物あるいはそれの医薬的
に許容できる塩を提供するものである。
に、充血性心゛不全に悩むヒトの心@を刺激する際に使
用するための、式(1)の化合物あるいはそれの医薬的
に許容できる塩を提供するものである。
本発明はまたさらに、心Φ凌刺激剤として使用する医薬
の製造のための、式(1)の化合物の使用法、あるいは
それの医薬的に許容できる塩の使用法を提供するもので
ある。
の製造のための、式(1)の化合物の使用法、あるいは
それの医薬的に許容できる塩の使用法を提供するもので
ある。
式(1)の化合物は以下のものを含む数多(の経路によ
ってつくることかできる。
ってつくることかできる。
経路A
この方法は次のとおり図解される:
(勇 (・1)
新規の中間体(Tr)はまた本発明の部分全構成する。
E(atとRは式(1)について定義のとおりであり、
QはC1−04アルコキシ、好ましくはエトキシまたは
メトキシ、のような脱離基である。環化は好ましくは、
プロはンアミト9誘導体(川を濃厚な、望ましくは実質
上無水(98%) の硫酸で以て室温で、反応が完了
するまで、代表的には6−48時間、処理することによ
って実施される。必要ならば、100℃までの温度の加
熱を実施して反応全促進させることができる。生成物を
次に単離し、慣用的方法によって精製することができる
。
QはC1−04アルコキシ、好ましくはエトキシまたは
メトキシ、のような脱離基である。環化は好ましくは、
プロはンアミト9誘導体(川を濃厚な、望ましくは実質
上無水(98%) の硫酸で以て室温で、反応が完了
するまで、代表的には6−48時間、処理することによ
って実施される。必要ならば、100℃までの温度の加
熱を実施して反応全促進させることができる。生成物を
次に単離し、慣用的方法によって精製することができる
。
プロにンアミド(■)はまた酸付加塩の形で(例えば、
塩酸塩として)使用できる。
塩酸塩として)使用できる。
代表的反応は次のとおり図解できる:
式(II)の出発物質は慣用的方法によってっくること
ができる。以下の製法において詳細に図解される代表的
経路は次のとおりである: 経路B この経路は、”Het”が式−co(cl−c、 ア
ルキル)。
ができる。以下の製法において詳細に図解される代表的
経路は次のとおりである: 経路B この経路は、”Het”が式−co(cl−c、 ア
ルキル)。
−CORまたは−〇〇Hの置換基(そして、もちろん、
゛ 任意的には2 (#までのCI−C,アルキル置換
基)全もち、式中、R1とR2が式(1)について定義
したとおりである化合物を生成する。この経路は“Hθ
ビ上にシアノ置換基をもつ相当化合物と式RMIXまた
はR5L1のグリニア誘導体またはリチウム誘導体(式
中、Xは工、Br、またばC/であり、R5はC1−C
,アルキルまたは式RまたはRの基である)との反応と
、それに続く、塩酸のような水性酸好ましくは鉱酸水溶
液による処理、を含む。式RM9Brのグリニヤ試薬を
用いることが好ましい。
゛ 任意的には2 (#までのCI−C,アルキル置換
基)全もち、式中、R1とR2が式(1)について定義
したとおりである化合物を生成する。この経路は“Hθ
ビ上にシアノ置換基をもつ相当化合物と式RMIXまた
はR5L1のグリニア誘導体またはリチウム誘導体(式
中、Xは工、Br、またばC/であり、R5はC1−C
,アルキルまたは式RまたはRの基である)との反応と
、それに続く、塩酸のような水性酸好ましくは鉱酸水溶
液による処理、を含む。式RM9Brのグリニヤ試薬を
用いることが好ましい。
反応は代表的には、出発シアノ置換化合物をグリニヤま
たはリチウム反応剤と一緒に適当な有機溶剤、例えばテ
トラヒドロフランの中で還流までの温度において、一般
的には1−6時間、加熱し、続いて、酸と一緒に代表的
には室温で短時間攪拌することによって、実施される。
たはリチウム反応剤と一緒に適当な有機溶剤、例えばテ
トラヒドロフランの中で還流までの温度において、一般
的には1−6時間、加熱し、続いて、酸と一緒に代表的
には室温で短時間攪拌することによって、実施される。
生成物は次に早離し慣用的手段によって精製できる。
代表的反応は次の通りである:
このシアン含有出発物質は以下の製法において記述する
とおりの慣用的方式によってつくることができる(欧州
特許願公報第0166533号明細書も参照)。代表的
経路は次の通りである:経路に の経路は、“H8,tuが式R1の置換基でR1ht式
(1)について定義されるものである置換基(そして、
もちろん任意的には2個までのC,−C4アルキル基)
をもつ化合物を生成し、”Het’上に臭素置換基また
は沃素置換基をもつ相当化合物と式R−Zn−XでXが
I、Br、またはCI であるアリール亜鉛ハライドと
の反応を含む。この反応はパラジウム(0)触媒の存在
下で実施することが望ましい。Xは好ましくはC1であ
る。また、”Hθt”上に沃素置換基をもつ出発物質を
用いることが好ましい。
とおりの慣用的方式によってつくることができる(欧州
特許願公報第0166533号明細書も参照)。代表的
経路は次の通りである:経路に の経路は、“H8,tuが式R1の置換基でR1ht式
(1)について定義されるものである置換基(そして、
もちろん任意的には2個までのC,−C4アルキル基)
をもつ化合物を生成し、”Het’上に臭素置換基また
は沃素置換基をもつ相当化合物と式R−Zn−XでXが
I、Br、またはCI であるアリール亜鉛ハライドと
の反応を含む。この反応はパラジウム(0)触媒の存在
下で実施することが望ましい。Xは好ましくはC1であ
る。また、”Hθt”上に沃素置換基をもつ出発物質を
用いることが好ましい。
反応は代表的には、臭素−または沃素−置換出発物をア
リール亜鉛ハライド1と一緒にパラジウム触媒、好まし
くはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(0)の存在下で、かつ適当な有機溶剤、例えばテトラ
ヒドロフランの中で、還流までの温度ておいて一般的に
はL−24時間の間加熱することによって実施される。
リール亜鉛ハライド1と一緒にパラジウム触媒、好まし
くはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(0)の存在下で、かつ適当な有機溶剤、例えばテトラ
ヒドロフランの中で、還流までの温度ておいて一般的に
はL−24時間の間加熱することによって実施される。
生成物は次に単離し慣用的手段によって精製することが
できる。
できる。
このタイプの代表的反応は次のとおり図解される。
および
臭素−および沃素−置換出発物質は慣用的手法によって
つくることができる(例えば欧州特許願公報第0166
533号明細書参照)代表的経路は次のとおり図解され
る: 経路り この経路は、 ”Hot″がメトキシ−フェニル置換
基を含む式rl)の化合物の脱メチル化金含み、それに
より、相当するヒドロキン−フェニル&換化合物を生成
する。
つくることができる(例えば欧州特許願公報第0166
533号明細書参照)代表的経路は次のとおり図解され
る: 経路り この経路は、 ”Hot″がメトキシ−フェニル置換
基を含む式rl)の化合物の脱メチル化金含み、それに
より、相当するヒドロキン−フェニル&換化合物を生成
する。
この脱メチル化は好ましくは、メトキシ出発物質金鉱酸
水溶液、好ましくはHBrまたはH工の水溶液、そして
代表的には48%w/w HBr水溶液または55 %
w/w H工 水溶液の中で、室温から還流までの温
度ておいて、一般的には0.5−5時間、加熱すること
てよって実施される。生成物を次に単離し、慣用的手段
によってN製する。
水溶液、好ましくはHBrまたはH工の水溶液、そして
代表的には48%w/w HBr水溶液または55 %
w/w H工 水溶液の中で、室温から還流までの温
度ておいて、一般的には0.5−5時間、加熱すること
てよって実施される。生成物を次に単離し、慣用的手段
によってN製する。
代表的反応は次のとおり図解される:
メトキシ出発物質は慣用的手法により、代表的には上記
経路Cにおいて概説した方法によってつくられる。
経路Cにおいて概説した方法によってつくられる。
経路E
この経路は、 ”“Het”がCニー04アルキルス
ルフィニル−フェニル置換基、をもっ化合物を生じ、か
つ、C−Cアルキルチオ−フェニル置換基金もつ相当化
合物と適当な酸化剤、例えばm−クロロ過安息香酸また
は過酸化水素との反応を含む。
ルフィニル−フェニル置換基、をもっ化合物を生じ、か
つ、C−Cアルキルチオ−フェニル置換基金もつ相当化
合物と適当な酸化剤、例えばm−クロロ過安息香酸また
は過酸化水素との反応を含む。
反応は代表的には、アルキルチオ−置換出発物質をメタ
−クロロ過安息香酸(m−CP、BA)と−緒に適当な
有機溶剤、例え+−iジクロロメタンの中で0℃におい
て、一般的には0.5−3時間、攪拌することによって
実施される。生成物11次に単rし、慣用的手段によっ
て精製することができる。
−クロロ過安息香酸(m−CP、BA)と−緒に適当な
有機溶剤、例え+−iジクロロメタンの中で0℃におい
て、一般的には0.5−3時間、攪拌することによって
実施される。生成物11次に単rし、慣用的手段によっ
て精製することができる。
このタイプの代表的反応は次のとおり図解される:
H3
経路F
この経路は、”Het”がC1−C,アルキルスルホニ
ル−フェニル置換基をもつ化合物を生じ、かつ、C1−
C4アルキルスルフィニル−フェニル置換基*もつ相当
化合物と適当な酸化剤例えばm−クロロ過安息香酸また
は過酸化水素との反応を含む。
ル−フェニル置換基をもつ化合物を生じ、かつ、C1−
C4アルキルスルフィニル−フェニル置換基*もつ相当
化合物と適当な酸化剤例えばm−クロロ過安息香酸また
は過酸化水素との反応を含む。
反応は代表的にはアルキルスルフィニル置換出発物質を
メタ−クロロ過安息香酸と一緒に、適当な有機溶剤例え
ばジクロロメタンの中で30’Cまでの温度において、
一般的にはci、 5−3時間攪拌することによって実
施される。生成物は次に単離し、慣用手段によって精製
する。
メタ−クロロ過安息香酸と一緒に、適当な有機溶剤例え
ばジクロロメタンの中で30’Cまでの温度において、
一般的にはci、 5−3時間攪拌することによって実
施される。生成物は次に単離し、慣用手段によって精製
する。
代表的なこのタイプの反応は次のとおり図解される:
あるいはまた、RがC□−04アルキlレスルボニル基
により(および、もちろん、任意的には2個までのC1
−04アルキル基により)置換されたフェニル基である
化合物を、過剰(少くとら2当f)D酸化剤全使用する
相当C1−04アルキルチオ誘専本の直接酸化によって
つくることができる。
により(および、もちろん、任意的には2個までのC1
−04アルキル基により)置換されたフェニル基である
化合物を、過剰(少くとら2当f)D酸化剤全使用する
相当C1−04アルキルチオ誘専本の直接酸化によって
つくることができる。
経路G
式(1)の化合物はまた次のとおり、ゴールドベルグ反
応によってつくることができる: 員 QはCI、 Br、 または工のような脱離基である
。
応によってつくることができる: 員 QはCI、 Br、 または工のような脱離基である
。
Qは好ましくはBr または工である。反応は銅触媒
、好ましくは微細分割状の銅−青銅のような銅(0)触
媒の存在下で実施される。代表的な反応はブロモキノロ
ンを複素環と、銅−青銅、炭酸カリウムおよび沃素の存
在下で、約200℃までの温度において、適当な有機耐
剤、例えばN−メチル−2−ピロリドンの中で反応させ
ることを含む。生成物は次に単離し、慣用的に精製する
ことができる。
、好ましくは微細分割状の銅−青銅のような銅(0)触
媒の存在下で実施される。代表的な反応はブロモキノロ
ンを複素環と、銅−青銅、炭酸カリウムおよび沃素の存
在下で、約200℃までの温度において、適当な有機耐
剤、例えばN−メチル−2−ピロリドンの中で反応させ
ることを含む。生成物は次に単離し、慣用的に精製する
ことができる。
キノロン出発物質は既知化合物(欧州特許願公報第01
48623号明細簀参照)であるかあるいは慣用的技法
によってつくることができる。
48623号明細簀参照)であるかあるいは慣用的技法
によってつくることができる。
本発明の化合物が1個または1個より多い非対称中心を
含む場合には、本発明は分別された対掌体およびジアス
テレオアイソマーまたはそれらの混合物を含む。分割さ
れた型は慣用的手段によって得ることができる。
含む場合には、本発明は分別された対掌体およびジアス
テレオアイソマーまたはそれらの混合物を含む。分割さ
れた型は慣用的手段によって得ることができる。
以下の実施例は本発明を例証するものである(温度はす
べて℃である) 実施例1 トランス−L−(4−CM−C3−エトキシプロRンア
ミド)−3−メチルフェニル)−2−アセチル−4−メ
チルイミダゾール(0,339)を攪拌しながら99%
w/vr硫酸(lCm)へ0℃において添加した。24
時間後、室温において、混合物を注意深く氷(20!J
) の上へ注ぎ、得られた溶液f、pH8へ飽和重炭
酸溶液で以て塩基化した。
べて℃である) 実施例1 トランス−L−(4−CM−C3−エトキシプロRンア
ミド)−3−メチルフェニル)−2−アセチル−4−メ
チルイミダゾール(0,339)を攪拌しながら99%
w/vr硫酸(lCm)へ0℃において添加した。24
時間後、室温において、混合物を注意深く氷(20!J
) の上へ注ぎ、得られた溶液f、pH8へ飽和重炭
酸溶液で以て塩基化した。
混合物を次にジクロロメタン(3X100.m)で抽出
し、その組合せた乾燥(M9SO4) 有機質抽出液
を真空で蒸発させ、酢酸エチル/メタノールから結晶化
させて標題化合物、融点312−314℃(0,139
)が得られた。
し、その組合せた乾燥(M9SO4) 有機質抽出液
を真空で蒸発させ、酢酸エチル/メタノールから結晶化
させて標題化合物、融点312−314℃(0,139
)が得られた。
分析値チ:−
実測: C,67,3;H,5,5;
N、14.5;C□6H□5N302・0.25 H2
Oについての計算:C,67,3;H,5,4;N、1
4.7゜’x 1ifli 例2 0ンの製潰 この化合物、融点240−242℃、を実施例1と同じ
ようにして適切に置換されたプロはンアミト9誘導体と
98 % H2SO4とがらつくった。
N、14.5;C□6H□5N302・0.25 H2
Oについての計算:C,67,3;H,5,4;N、1
4.7゜’x 1ifli 例2 0ンの製潰 この化合物、融点240−242℃、を実施例1と同じ
ようにして適切に置換されたプロはンアミト9誘導体と
98 % H2SO4とがらつくった。
分析値チ:−
実測: C,69,0;H,5,8;N
、14.4C17H1□N30□についての計算:C,
69,2;H,5,8;N、14.2実施例3 メチルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル中の
3M溶液の1. l 1c1n3) f滴状で、テトラ
ヒト90フラン(THF) 中の6−(4−シアノ−
2−メチルイミダゾール−1−イル)−8−メチル−2
−(LH)−キノロンの攪拌溶液へ0℃において窒素下
で添加した。混合物を還流下で2時間加熱し、室温へ冷
却し、水(100m3)で以て急冷し、次に30分間、
5M塩酸(100m3)テ以て攪拌した。混合物を10
%の炭酸ナトリウム溶液で以て塩基化し、ジクロロメタ
ン(3X100cm3)で以て抽出した。組合せた乾燥
(MgSO3)有機抽出漱を真空で蒸発させて固体を取
得し、これをシリカ(メルク“MK5Q・9385”(
商標))上でクロマトグラフにかゆた。容積で1:19
のメタノール:ジクロロメタンで以て溶離し伏いて適切
な両分を組合せて蒸発させることにより、固体が得られ
、これを酢酸エチル−メタノールから再結晶させて標題
化合物、融点306−308℃(0,05g)を得た。
、14.4C17H1□N30□についての計算:C,
69,2;H,5,8;N、14.2実施例3 メチルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル中の
3M溶液の1. l 1c1n3) f滴状で、テトラ
ヒト90フラン(THF) 中の6−(4−シアノ−
2−メチルイミダゾール−1−イル)−8−メチル−2
−(LH)−キノロンの攪拌溶液へ0℃において窒素下
で添加した。混合物を還流下で2時間加熱し、室温へ冷
却し、水(100m3)で以て急冷し、次に30分間、
5M塩酸(100m3)テ以て攪拌した。混合物を10
%の炭酸ナトリウム溶液で以て塩基化し、ジクロロメタ
ン(3X100cm3)で以て抽出した。組合せた乾燥
(MgSO3)有機抽出漱を真空で蒸発させて固体を取
得し、これをシリカ(メルク“MK5Q・9385”(
商標))上でクロマトグラフにかゆた。容積で1:19
のメタノール:ジクロロメタンで以て溶離し伏いて適切
な両分を組合せて蒸発させることにより、固体が得られ
、これを酢酸エチル−メタノールから再結晶させて標題
化合物、融点306−308℃(0,05g)を得た。
分析値チ:−
実測’ C+ 67.4 ; HH5
,4; N 、L 4.8C16H□5N302につい
ての計算:C,67,6;H,5,4;N、14.8実
施例4−8 式RM9Brの適切なグリニヤ試薬と出発物質としての
6−(4−シアノ−2−メチルイミダゾール−1−イル
)−8−メチル−2−(LH)−キノロンを使って、実
施例3の方式と同じようにして、次の化合物をつくった
。
,4; N 、L 4.8C16H□5N302につい
ての計算:C,67,6;H,5,4;N、14.8実
施例4−8 式RM9Brの適切なグリニヤ試薬と出発物質としての
6−(4−シアノ−2−メチルイミダゾール−1−イル
)−8−メチル−2−(LH)−キノロンを使って、実
施例3の方式と同じようにして、次の化合物をつくった
。
(Ic)
実施例9
n−ブチルリチウム(ジエチルエーテル中の1.5M溶
液の4 cm3)を滴状でテトラヒト90フラン(TH
F’)(20cm3)中の【−メチル−1,2,4−ト
リアゾール(0,509)の攪拌溶液へ一70℃で窒素
下で添加した。15分俵、無水のマグネシウムブロマイ
ドエーテレート(t、s5g)r添加し、−混合物を室
温へ1時間にわたって温めた。6−(4−シアノ−2−
メチルイミダゾール−t−イル)−8−メチル−2−(
LH)−キノロン(0,269)を添加し、混合物を還
流下で4.5時間加熱した。
液の4 cm3)を滴状でテトラヒト90フラン(TH
F’)(20cm3)中の【−メチル−1,2,4−ト
リアゾール(0,509)の攪拌溶液へ一70℃で窒素
下で添加した。15分俵、無水のマグネシウムブロマイ
ドエーテレート(t、s5g)r添加し、−混合物を室
温へ1時間にわたって温めた。6−(4−シアノ−2−
メチルイミダゾール−t−イル)−8−メチル−2−(
LH)−キノロン(0,269)を添加し、混合物を還
流下で4.5時間加熱した。
冷却混合物を水(10m3)で以て急冷し、次に30分
間、2M塩酸(10m3)と−緒に攪拌した。
間、2M塩酸(10m3)と−緒に攪拌した。
混合物を10チの炭酸す) IJウム溶液で以て声to
(約)へ塩基化し酢酸エチル(3X100C1n3)で
以て抽出した。組合せた乾燥有機質抽出液を真空で蒸発
させて固体を収得し、これをシリカ(メルクのMK 6
0.9385”〔商標〕)上でクロマトグラフ処理した
。容積で1:50のメタノール:クロロホルムによる抽
出とそれに続く適切な両分の組合せおよび蒸発とによっ
て、固体が得られ、これを酢酸エチル中で沸とうさせた
。濾過により、標題化合物、融点293−4℃(0,0
5g)が得られた。
(約)へ塩基化し酢酸エチル(3X100C1n3)で
以て抽出した。組合せた乾燥有機質抽出液を真空で蒸発
させて固体を収得し、これをシリカ(メルクのMK 6
0.9385”〔商標〕)上でクロマトグラフ処理した
。容積で1:50のメタノール:クロロホルムによる抽
出とそれに続く適切な両分の組合せおよび蒸発とによっ
て、固体が得られ、これを酢酸エチル中で沸とうさせた
。濾過により、標題化合物、融点293−4℃(0,0
5g)が得られた。
分析値チ:−
実測: C,62,1;H,47;N、
24.1C08H16N60□についての計算:C,6
2,l;H,4,6;N、24.1実施例10 ルー1−イル)−8−メチル−2−(11()−キノこ
の化合物全実施例3と同じようにして、出発物質として
6−(5−シアノ−2,4−ジメチルイミダゾール−■
−イル)−8−メチル−2−(1H)−キノロンとメチ
ルマグネシウムノロマイh”5−使ってつくった。
24.1C08H16N60□についての計算:C,6
2,l;H,4,6;N、24.1実施例10 ルー1−イル)−8−メチル−2−(11()−キノこ
の化合物全実施例3と同じようにして、出発物質として
6−(5−シアノ−2,4−ジメチルイミダゾール−■
−イル)−8−メチル−2−(1H)−キノロンとメチ
ルマグネシウムノロマイh”5−使ってつくった。
分析値%:
実測 C,68,8;[(,5,7;N
、 14.4C07H17N30□についての3十等C
,69,2;t(,5,8;N、14.2実施例11 n−メチルリチウム(n−ヘキサン中の143M溶液の
3.5 cm3)’z滴状でテトラヒドロフラン(TH
Fl)(20cm3)中の4−プOモー 7 /L/
オo ヘンゼン(0,881’))の攪拌溶液へ一70
℃で窒素下において添加した。0.5時間後、TH”(
10cyn3)中の無水塩化徂鉛(0,689)の溶液
を滴々で添加し、混合物を室温へL時間にわたって温め
た。冷却溶液を水(10crn3)で以て急冷し、炭酸
す) IJウム溶液の添加によってp)(9へ調節して
おいた水(30cm3)の中のエチレンジアミン四酢酸
ジナトリウム塩の飽和水溶液の中へ注いだ。この混合物
をジクロロメタン(3XLOOc+++) で以て抽
出し、組合せた乾燥(MgSO4) 抽出液を真空で
蒸発させて固体を収得し、これをシリカ(メルクの“M
K60・9385”〔商標〕)上でクロマトグラフ処理
し、容積で1:19のメタノール:ジクロロメタンで以
て溶離した。適切な両分の捕集および蒸発により固体が
得られ、これを酢酸エチルで以て再結晶させて、標題化
合物、融点289−291℃(0,l 49 )が得ら
れた。
、 14.4C07H17N30□についての3十等C
,69,2;t(,5,8;N、14.2実施例11 n−メチルリチウム(n−ヘキサン中の143M溶液の
3.5 cm3)’z滴状でテトラヒドロフラン(TH
Fl)(20cm3)中の4−プOモー 7 /L/
オo ヘンゼン(0,881’))の攪拌溶液へ一70
℃で窒素下において添加した。0.5時間後、TH”(
10cyn3)中の無水塩化徂鉛(0,689)の溶液
を滴々で添加し、混合物を室温へL時間にわたって温め
た。冷却溶液を水(10crn3)で以て急冷し、炭酸
す) IJウム溶液の添加によってp)(9へ調節して
おいた水(30cm3)の中のエチレンジアミン四酢酸
ジナトリウム塩の飽和水溶液の中へ注いだ。この混合物
をジクロロメタン(3XLOOc+++) で以て抽
出し、組合せた乾燥(MgSO4) 抽出液を真空で
蒸発させて固体を収得し、これをシリカ(メルクの“M
K60・9385”〔商標〕)上でクロマトグラフ処理
し、容積で1:19のメタノール:ジクロロメタンで以
て溶離した。適切な両分の捕集および蒸発により固体が
得られ、これを酢酸エチルで以て再結晶させて、標題化
合物、融点289−291℃(0,l 49 )が得ら
れた。
分析値%:
実測: C,71,3;H,5,0;N
、12.2C2oH□6N30Fについての計算:C,
71,2;H,4,9;N、 12.4次の化合物(式
1D)=i実施例【1の手法と同じに、出発物質として
適切な置換アリール岨鉛クロライド、適切なヨードイミ
ダゾール誘導体およびテトラキス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム(0)を使って製造した。
、12.2C2oH□6N30Fについての計算:C,
71,2;H,4,9;N、 12.4次の化合物(式
1D)=i実施例【1の手法と同じに、出発物質として
適切な置換アリール岨鉛クロライド、適切なヨードイミ
ダゾール誘導体およびテトラキス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム(0)を使って製造した。
(LD)
実施例20
.この化合物、融点262−5−’C1を実施例11と
同様にして、出発物質として6−(4−ヨード−2−メ
チルイミダゾール−1−イル)−8−メチル−2−(L
H)−キノロン、2,4−ジフルオロフェニル亜鉛クロ
ライビ、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(0)を使って、つくった。
同様にして、出発物質として6−(4−ヨード−2−メ
チルイミダゾール−1−イル)−8−メチル−2−(L
H)−キノロン、2,4−ジフルオロフェニル亜鉛クロ
ライビ、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(0)を使って、つくった。
分析値幅ニー
実測: C,66,9;H,4,2;
N、 l 1.6C2oH15F2N203・o、5H
20についての計X:C,66,7;H,4,4;N、
11.7実施例21 6−C4−C4〜メトキシフェニル〕−2−メチルイミ
ダソール−1−イル)−8−メチル−2−(lH)−キ
ノロン(0,359) を攪拌しなから55チW/W
沃化水素酸(10備3)へ室温(20℃)で添加した。
N、 l 1.6C2oH15F2N203・o、5H
20についての計X:C,66,7;H,4,4;N、
11.7実施例21 6−C4−C4〜メトキシフェニル〕−2−メチルイミ
ダソール−1−イル)−8−メチル−2−(lH)−キ
ノロン(0,359) を攪拌しなから55チW/W
沃化水素酸(10備3)へ室温(20℃)で添加した。
混合物を還流下で3時間加熱し、冷却し、水(LOcr
n3)中へ注入し、pH8−、重炭酸ナトリウム溶液で
以て塩基化した。粗生成物を濾過し、水で以て洗滌し、
次に酢酸エチル/メタノール中で沸とうさせて可溶性有
機不純物を除いた。
n3)中へ注入し、pH8−、重炭酸ナトリウム溶液で
以て塩基化した。粗生成物を濾過し、水で以て洗滌し、
次に酢酸エチル/メタノール中で沸とうさせて可溶性有
機不純物を除いた。
混合物を冷却し、固体を濾過お上び乾燥し【標題化合物
、融点>380’C,(0,24g) を得た。
、融点>380’C,(0,24g) を得た。
分析値チ二一
実測: C,69,O;H,5,L;N
、 11.7C2oH□7N30□・N20についての
計算:C,68,8;H,5,4;N、12.0実施例
22 H3 メタ−クロロ過安息香酸(0,119)’t5分間にわ
たり敷部に分けて、ジクロロメタン(lOcrn3)中
の6−(4−(4−メチルチオフェニルシー2−メチル
イミダゾール−L−イル)−8−メチル−2−(LH)
−キノロン(o2g) の攪拌懸濁液へ0℃において
添加した。混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで炭酸
す) IJウム飽和水溶液(30備3)中へ注ぎ、ジク
ロロメタン(3x25c1rL3)で以て抽出した。組
合せた乾燥(MgSO4)抽出液を真空で蒸発させて固
体を取得し、これをジクロロメタンから再結晶させて標
題化合物、融点313−5℃、(0,089)を得た。
、 11.7C2oH□7N30□・N20についての
計算:C,68,8;H,5,4;N、12.0実施例
22 H3 メタ−クロロ過安息香酸(0,119)’t5分間にわ
たり敷部に分けて、ジクロロメタン(lOcrn3)中
の6−(4−(4−メチルチオフェニルシー2−メチル
イミダゾール−L−イル)−8−メチル−2−(LH)
−キノロン(o2g) の攪拌懸濁液へ0℃において
添加した。混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで炭酸
す) IJウム飽和水溶液(30備3)中へ注ぎ、ジク
ロロメタン(3x25c1rL3)で以て抽出した。組
合せた乾燥(MgSO4)抽出液を真空で蒸発させて固
体を取得し、これをジクロロメタンから再結晶させて標
題化合物、融点313−5℃、(0,089)を得た。
分析値%ニー
実測値: C,66,0;H,4,9;N
、11.0C2□H1,N30□S、 0.25 N2
0についての計算:C,66、L;H,5,L;N、
11.0実施例23 メタ−クロロ過安息香酸(011g)をジクロロメタン
(20i:m3)中の6−(4−〔4−メチルスルフィ
ニルフェニル)−2−メチルイミダソール−1−イル)
−8−メチル−2−(LH)−キノロン(0,14g)
の攪拌溶液へ室温で添加した。30分後、混合物を炭酸
す) IJウム飽和水溶液(30c1n3)の中へ注入
し、ジクロロメタン(3X30cn3)で以て抽出した
。組合せた乾燥(MgSO,) 抽出液を真空で蒸発
させて残留物を取得し、これをシリカ(メルクの”MK
5Q・9385”C商譚〕)上でメタノール:ジクロロ
メタン(容積でL:19)で以て溶離してクロマトグラ
フ処理を行なった。
、11.0C2□H1,N30□S、 0.25 N2
0についての計算:C,66、L;H,5,L;N、
11.0実施例23 メタ−クロロ過安息香酸(011g)をジクロロメタン
(20i:m3)中の6−(4−〔4−メチルスルフィ
ニルフェニル)−2−メチルイミダソール−1−イル)
−8−メチル−2−(LH)−キノロン(0,14g)
の攪拌溶液へ室温で添加した。30分後、混合物を炭酸
す) IJウム飽和水溶液(30c1n3)の中へ注入
し、ジクロロメタン(3X30cn3)で以て抽出した
。組合せた乾燥(MgSO,) 抽出液を真空で蒸発
させて残留物を取得し、これをシリカ(メルクの”MK
5Q・9385”C商譚〕)上でメタノール:ジクロロ
メタン(容積でL:19)で以て溶離してクロマトグラ
フ処理を行なった。
適切な画分の捕集と蒸発により固体が得られ、これを酢
酸エチルから再結晶させて標題化合物、融点345−7
℃、0.069を得た。
酸エチルから再結晶させて標題化合物、融点345−7
℃、0.069を得た。
分析値幅ニー
実測: C,63,9;H,5,O;
N、10.5C2□H,、N303S Kついての計算
:C,64,1;H,48;N、10.76−ブロモ−
8−メチル−2−(LH)−キノロン(2,389)(
欧州特許願公報第0148623号明細書の製法67を
参照)、4−アセチル−2−メチルイミダゾール(2,
48g)、微細分割状鋼−青銅(0,649)、炭酸カ
リウム(1,38g)、および沃素の数個の結晶を、N
−メチル−2−ピロリドン(8cm3)中で190℃で
24時間窒素下で攪拌および加熱した。冷却混合物を次
にメタノール:ジクロロメタン(1006m3.容積で
1:10)の中へ注入し、攪拌および濾過した。P液を
アンモニア水(20cm3.比重0.880) 中へ
注入し、混合物を「ツルカフロック」(セルロース・イ
ースの濾過助剤)を通して濾過した。P欣を分離し、水
性相をメタノール:ジクロロメタン(3XLOOCm3
)(容積で1 : 10)で以て再抽出した。組合せて
乾燥(M9SO4)した有機性抽出液を真空で蒸発させ
て残留物を取得し、これをシリカ(メルクの’MK5Q
・9385” (商標〕)上でクロマトグラフにかけた
。容積でl:33のメタノール:ジクロロメタンで溶離
し続いて適切な両分を組合わせて蒸発することにより、
未反応の出発物質(0,689)と固体が得られ、これ
eD酸エチル/メタノールから再結晶させて標題化合物
(0,26g)、融点306−8℃、が生成し、これは
また実施例3の生成物と分光学的に同等であることが確
認された。
N、10.5C2□H,、N303S Kついての計算
:C,64,1;H,48;N、10.76−ブロモ−
8−メチル−2−(LH)−キノロン(2,389)(
欧州特許願公報第0148623号明細書の製法67を
参照)、4−アセチル−2−メチルイミダゾール(2,
48g)、微細分割状鋼−青銅(0,649)、炭酸カ
リウム(1,38g)、および沃素の数個の結晶を、N
−メチル−2−ピロリドン(8cm3)中で190℃で
24時間窒素下で攪拌および加熱した。冷却混合物を次
にメタノール:ジクロロメタン(1006m3.容積で
1:10)の中へ注入し、攪拌および濾過した。P液を
アンモニア水(20cm3.比重0.880) 中へ
注入し、混合物を「ツルカフロック」(セルロース・イ
ースの濾過助剤)を通して濾過した。P欣を分離し、水
性相をメタノール:ジクロロメタン(3XLOOCm3
)(容積で1 : 10)で以て再抽出した。組合せて
乾燥(M9SO4)した有機性抽出液を真空で蒸発させ
て残留物を取得し、これをシリカ(メルクの’MK5Q
・9385” (商標〕)上でクロマトグラフにかけた
。容積でl:33のメタノール:ジクロロメタンで溶離
し続いて適切な両分を組合わせて蒸発することにより、
未反応の出発物質(0,689)と固体が得られ、これ
eD酸エチル/メタノールから再結晶させて標題化合物
(0,26g)、融点306−8℃、が生成し、これは
また実施例3の生成物と分光学的に同等であることが確
認された。
分析値c4ニー
実測: C,67,6;H,5,7;N
、 14.6C□6H工、N30□・0゜25H20に
ついての計算:C,67,3;H,5,5;N、 14
.7以下の製造法は、その中では温度はすべて℃である
が、前記諸実施例において使用したいくつかの出発物質
の製法を解説するものである。
、 14.6C□6H工、N30□・0゜25H20に
ついての計算:C,67,3;H,5,5;N、 14
.7以下の製造法は、その中では温度はすべて℃である
が、前記諸実施例において使用したいくつかの出発物質
の製法を解説するものである。
製法1
0、67 H2O
n−メチルリチウム(n−へキサン中の1.43M溶液
の2.94 cm3)’i滴状で、テトラヒト50フラ
ン(THF ) (25cm3)中の6−(4−メチル
イミダゾール−1−イル)−8−メチル−2−(1)−
キノロン(0,459)の攪拌懸濁液へ一70℃で窒素
下で添加した。30分後、沃素(0,519)を添加し
、混合物をさらに30分−70’Cで攪拌し、その後室
温へ加温した。混合物を標準の塩化アンモニウム溶液(
LOCrnj)で以て急冷し、THFt−真空で蒸発さ
せ、残留物を水(20cm3)とジクロロメタン(50
cm3)との間で分配させた。水性相をジクロロメタン
(2X50c1n) で以て再抽出し、組合せて乾燥
(Mll)804) した有機性抽出液を真空で蒸発
させて残留物を取得し、これをシリカ(メルクのMK5
Q・9385”〔商標〕)上でクロマトグラフにかけた
。クロロホルムによる溶離とそれに続く適切な画分の併
合および蒸発により、固体が得られ、これを酢酸エチル
から再結晶して標題化合物(0,21)、分解温度26
0℃、を収得した。
の2.94 cm3)’i滴状で、テトラヒト50フラ
ン(THF ) (25cm3)中の6−(4−メチル
イミダゾール−1−イル)−8−メチル−2−(1)−
キノロン(0,459)の攪拌懸濁液へ一70℃で窒素
下で添加した。30分後、沃素(0,519)を添加し
、混合物をさらに30分−70’Cで攪拌し、その後室
温へ加温した。混合物を標準の塩化アンモニウム溶液(
LOCrnj)で以て急冷し、THFt−真空で蒸発さ
せ、残留物を水(20cm3)とジクロロメタン(50
cm3)との間で分配させた。水性相をジクロロメタン
(2X50c1n) で以て再抽出し、組合せて乾燥
(Mll)804) した有機性抽出液を真空で蒸発
させて残留物を取得し、これをシリカ(メルクのMK5
Q・9385”〔商標〕)上でクロマトグラフにかけた
。クロロホルムによる溶離とそれに続く適切な画分の併
合および蒸発により、固体が得られ、これを酢酸エチル
から再結晶して標題化合物(0,21)、分解温度26
0℃、を収得した。
分析値%ニー
実測: C,44,7;H,3,6;
N、10.8C1,H,2N30I・0.67H20に
ついての計算:C,44,6;H,3,5;N、11.
1製法2 0、67820 6−(4−ヨービー2−メチルイミダゾール−1−イル
)−8−メチル−2−(lH)−キノロン(0,55g
)、シアン化第−銅(0,27f)および酢酸パラジウ
ム(0,03g)の、■−メチルー2−ピロリドン(5
cffL3)中の混合物’t175℃で2時間加熱およ
び攪拌した。冷却混合物をアンモニア水(30ff13
.比li0.880 ’)の中へ注入し、ジクロロメタ
ン(3X100cn3)で以て抽出した。組合せて乾燥
(MgSO,) した有機性抽出液を濾過し、真空で蒸
発し、残留物をシリカ(メルク″’MK60゜9385
”(商標〕)上でクロロホルムで以てMeしてクロマト
グラフにかけた。適切な両分の併合と蒸発により標題化
合物(0,229)、融点〉350℃、が得られた。
N、10.8C1,H,2N30I・0.67H20に
ついての計算:C,44,6;H,3,5;N、11.
1製法2 0、67820 6−(4−ヨービー2−メチルイミダゾール−1−イル
)−8−メチル−2−(lH)−キノロン(0,55g
)、シアン化第−銅(0,27f)および酢酸パラジウ
ム(0,03g)の、■−メチルー2−ピロリドン(5
cffL3)中の混合物’t175℃で2時間加熱およ
び攪拌した。冷却混合物をアンモニア水(30ff13
.比li0.880 ’)の中へ注入し、ジクロロメタ
ン(3X100cn3)で以て抽出した。組合せて乾燥
(MgSO,) した有機性抽出液を濾過し、真空で蒸
発し、残留物をシリカ(メルク″’MK60゜9385
”(商標〕)上でクロロホルムで以てMeしてクロマト
グラフにかけた。適切な両分の併合と蒸発により標題化
合物(0,229)、融点〉350℃、が得られた。
分析値ニー
実測: C,65,3;H,4,5;
N、20.IC工5H1□N40・0.67H20につ
いての計算:C,65,2;H,4,8;N、20.3
製法3 6−(5−シアノ−2,4−ジメチル・rミダゾール−
1−イル)−8−メチル−2−(tE()−キノロロン
・0.25 N20、融点334−37℃、を前製法と
同じようにして、6−(5−ヨー+ニー2.4−ジメ′
チルイミダゾール−1−イル)−8−メチル−2−(L
H)−キノロン、シアン化第−銅、および酢酸パラジウ
ムを出発物質として使用してつくった。
N、20.IC工5H1□N40・0.67H20につ
いての計算:C,65,2;H,4,8;N、20.3
製法3 6−(5−シアノ−2,4−ジメチル・rミダゾール−
1−イル)−8−メチル−2−(tE()−キノロロン
・0.25 N20、融点334−37℃、を前製法と
同じようにして、6−(5−ヨー+ニー2.4−ジメ′
チルイミダゾール−1−イル)−8−メチル−2−(L
H)−キノロン、シアン化第−銅、および酢酸パラジウ
ムを出発物質として使用してつくった。
分析値幅ニー
実測: C,68,O;H,5,1;N
、20.IC□6H,、N40−0.25 N20 K
ツいての計算:C,68,0;H,5,3;N、 1
9.8製法4−6 次の化合物を実施例・lと同じようにして、適切な置換
トランス−3−エトキシプロベンアミト9および98%
v /w H2So 4 f出発物質として使用して
つくった。
、20.IC□6H,、N40−0.25 N20 K
ツいての計算:C,68,0;H,5,3;N、 1
9.8製法4−6 次の化合物を実施例・lと同じようにして、適切な置換
トランス−3−エトキシプロベンアミト9および98%
v /w H2So 4 f出発物質として使用して
つくった。
テトラヒドロフラン(THF’ ) (25cn )中
のトランス−3−エトキシプロRニルクロライビ(1,
52g)の溶液を滴々で、無水ピリジン(25c1n3
)中の1−(4−アミノ−3−メチル7エ二ル)−4−
ヨード9−2−メチルイミダゾール(2,949)の攪
拌溶液へ添加し、−40℃へ冷却し、混合物を室温へ2
時間にわたって加温した。
のトランス−3−エトキシプロRニルクロライビ(1,
52g)の溶液を滴々で、無水ピリジン(25c1n3
)中の1−(4−アミノ−3−メチル7エ二ル)−4−
ヨード9−2−メチルイミダゾール(2,949)の攪
拌溶液へ添加し、−40℃へ冷却し、混合物を室温へ2
時間にわたって加温した。
反応混合物を10チ炭酸溶液(5cyy+3)で以て急
冷し、ジクロロメタン(3X100crn3)で以て抽
出した。組合わせて乾燥(M9SO4)した有機性抽出
物を真空で蒸発し、残留物を容積で1:19のメタノー
ル:ジクロロメタンで以て溶離してシリカ(メルクの”
MK5Q・9385″〔商標〕)上でクロマトグラフに
かけた。適切な画分の併合と蒸発により固体を収得し、
これを酢酸エチルから再結晶して標題化合物(3,46
g)、融点172−4℃、が得られた。
冷し、ジクロロメタン(3X100crn3)で以て抽
出した。組合わせて乾燥(M9SO4)した有機性抽出
物を真空で蒸発し、残留物を容積で1:19のメタノー
ル:ジクロロメタンで以て溶離してシリカ(メルクの”
MK5Q・9385″〔商標〕)上でクロマトグラフに
かけた。適切な画分の併合と蒸発により固体を収得し、
これを酢酸エチルから再結晶して標題化合物(3,46
g)、融点172−4℃、が得られた。
分析値チ:
実測: C,46,8;H,4,5;N
、 10.IC工6H18N30゜工についての計算:
C,46,7;H,4,4;N、10.2製法8−【[ 次の化合物を製法7と同じようにして、出発物質として
適切な置換アニリンとトランス−3−エトキシプロペノ
イルクロライト9とを使って調型した。
、 10.IC工6H18N30゜工についての計算:
C,46,7;H,4,4;N、10.2製法8−【[ 次の化合物を製法7と同じようにして、出発物質として
適切な置換アニリンとトランス−3−エトキシプロペノ
イルクロライト9とを使って調型した。
H3−
製法12
ン・Q、 5 H2O
酢酸(5cWL3)中の一塩化沃素(0,41g)
の溶液を滴状で、酢酸(10鋸3)中の6− (2,4
−ジメチルイミダゾール−1−イル)−8−メチル−2
−(LH)−キノロン((’1.519)と酢酸ナトリ
ウム(0,339)との攪拌溶液へ添加し、混合物に1
6時間攪拌した。酢酸を真空で蒸発させ、10%の炭酸
ナトリウム溶液(50m3)を添加し、混合物全ジクロ
ロメタン(3X50crn3)で以て抽出した。
の溶液を滴状で、酢酸(10鋸3)中の6− (2,4
−ジメチルイミダゾール−1−イル)−8−メチル−2
−(LH)−キノロン((’1.519)と酢酸ナトリ
ウム(0,339)との攪拌溶液へ添加し、混合物に1
6時間攪拌した。酢酸を真空で蒸発させ、10%の炭酸
ナトリウム溶液(50m3)を添加し、混合物全ジクロ
ロメタン(3X50crn3)で以て抽出した。
組合わせて乾燥(MfSO4) した有機性抽出液を
真空で蒸発させ、残留物をシリカ(メルクのMK60・
9385”(商標〕)上で酢酸エチルで以て溶離してク
ロマトグラフにかけた。適切な画分の併合と蒸発により
固体が得られ、これをメタノール−酢酸エチルから再結
晶して標題化合物(0,38g)、融点242−5℃、
を収得した。
真空で蒸発させ、残留物をシリカ(メルクのMK60・
9385”(商標〕)上で酢酸エチルで以て溶離してク
ロマトグラフにかけた。適切な画分の併合と蒸発により
固体が得られ、これをメタノール−酢酸エチルから再結
晶して標題化合物(0,38g)、融点242−5℃、
を収得した。
分析値チ二一
実測: C,46,4;H,3,7;N
、 tt、。
、 tt、。
C□5H14N30ニー0.5H20についての計算:
C,46,4;H,3,9;N、 10.8製法13 1−(4−アミノ−3−メチルフェニル)−4−塩化第
−錫・二本塩(c+、o4g)t−少しづつ、無水エタ
ノール(50crn3)中の4−ヨード−1−(3−メ
fルー4−ニトロフェニル) −2−メチルイミダゾー
ル(2,759)の攪拌懸濁液へ窒素下で添、加した。
C,46,4;H,3,9;N、 10.8製法13 1−(4−アミノ−3−メチルフェニル)−4−塩化第
−錫・二本塩(c+、o4g)t−少しづつ、無水エタ
ノール(50crn3)中の4−ヨード−1−(3−メ
fルー4−ニトロフェニル) −2−メチルイミダゾー
ル(2,759)の攪拌懸濁液へ窒素下で添、加した。
還流下で1時間加熱後、冷却混合物をpH3へ2.5M
水酸化す) IJウム水溶液で以て塩基化し、クロロホ
ルム(3X100cm3)で以て抽出した。組合せて乾
燥(Mll)So、)した有機性抽出液を真空で蒸発さ
せて残留物を取得し、これをシリカ(メルクの’MK5
Q・9385″〔商標〕)上で容積でl:25のメタノ
ール:ジクロロメタンで以て溶離してクロマトグラフに
かけた。適切な両分の併合と蒸発により標題化合物が粗
製油(2,41g)として得られ、これはさらにSaす
ることなく直接に使用した。
水酸化す) IJウム水溶液で以て塩基化し、クロロホ
ルム(3X100cm3)で以て抽出した。組合せて乾
燥(Mll)So、)した有機性抽出液を真空で蒸発さ
せて残留物を取得し、これをシリカ(メルクの’MK5
Q・9385″〔商標〕)上で容積でl:25のメタノ
ール:ジクロロメタンで以て溶離してクロマトグラフに
かけた。適切な両分の併合と蒸発により標題化合物が粗
製油(2,41g)として得られ、これはさらにSaす
ることなく直接に使用した。
製法14−16
次の化合物を前記製法と同じようにして、出発物質とし
て適切に置換したニトロベンゼン誘導体と塩化第一錫・
二本塩を使用してつ(つた。
て適切に置換したニトロベンゼン誘導体と塩化第一錫・
二本塩を使用してつ(つた。
製法17
5−フルオロ−2−二トロトルエン(7,99)、4−
ヨード−2−メチルイミダゾール(9,09)および炭
酸ナトリウム(4,!l)の混合物をジメチルホルムア
ミド(50cWL3)中で攪拌しながら120℃で16
時間窒素下において加熱した。混合物を水(50m3)
中へ注入し、クロロホルム(3X100cm3) で
以て抽出した。組合せて乾燥(MgSO4)した有機性
抽出物全真空で濃縮して固体を取得し、これをシリカ(
メルクのMK60@9385”C商標〕)上で容積でl
:5の酢酸エチル:トルエンで以て溶離してクロマトグ
ラフにかけた。適切な両分の併合と蒸発により固体が得
られ、これをジクロロメタン−ヘキサンから再結晶させ
て標題化合物(4,0g)、融点146−8℃、が得ら
れた。
ヨード−2−メチルイミダゾール(9,09)および炭
酸ナトリウム(4,!l)の混合物をジメチルホルムア
ミド(50cWL3)中で攪拌しながら120℃で16
時間窒素下において加熱した。混合物を水(50m3)
中へ注入し、クロロホルム(3X100cm3) で
以て抽出した。組合せて乾燥(MgSO4)した有機性
抽出物全真空で濃縮して固体を取得し、これをシリカ(
メルクのMK60@9385”C商標〕)上で容積でl
:5の酢酸エチル:トルエンで以て溶離してクロマトグ
ラフにかけた。適切な両分の併合と蒸発により固体が得
られ、これをジクロロメタン−ヘキサンから再結晶させ
て標題化合物(4,0g)、融点146−8℃、が得ら
れた。
分析値チ:
実測: C,38,5;H,3,1;N
、12.4C11H10N302工についての計算:C
,38,5;H,2,9;N、12.2次の化合物を前
記製法と同様にして、5−フルオロ−2−ニトロ−トル
エン、適切に置換したイミダゾール、および炭酸ナトリ
ウムを出発物質としてつくった。
、12.4C11H10N302工についての計算:C
,38,5;H,2,9;N、12.2次の化合物を前
記製法と同様にして、5−フルオロ−2−ニトロ−トル
エン、適切に置換したイミダゾール、および炭酸ナトリ
ウムを出発物質としてつくった。
製法21
5−アセチル−1−(4−アミノ−3,−メチルフェニ
ル) −2,4−ジメチルイミダゾールメチルリチウム
(エーテル中の1.5M溶液の219cm3)t−滴状
で、エーテル(100:m3)中の1−(4−アミノ−
3−メチルフェニル)−5−シアノ−2,4−ジメチル
イミダゾール(9,3g)の攪拌懸濁液へ一70℃にお
いて窒素下で添加した。混合物を室温へ1時間にわたっ
て加温し、次いで還流下で5時間加熱した。混合物を水
(50cWL3)の滴状添加によって急冷し、2M塩酸
(50偲3)で以て酸性化し、スチーム浴上で5分間温
めた。混合物を10%炭酸ナトリウム溶液で以て…9へ
塩基化し、ジクロロメタン(3X200c!n3)で以
て抽出した。組合わせて乾燥(M5JSO4ルた有機性
抽出液を真空で蒸発させてシリカ(メルクの“MK5Q
・9385” (商標〕)上でクロマトグラフにかけた
。1:1のへキサン:酢酸エチルによるカラムの溶融に
より、回収出発物質(2,9’g)を含む画分をまず取
得した。■=4のヘキサン:酢酸エチルによりさらに溶
融し、続いて適切な溜升を組合わせて蒸発させることに
より、標題化合物が油(5,6g)として得られ、これ
はさらに精製することなく使用した(製法11)。
ル) −2,4−ジメチルイミダゾールメチルリチウム
(エーテル中の1.5M溶液の219cm3)t−滴状
で、エーテル(100:m3)中の1−(4−アミノ−
3−メチルフェニル)−5−シアノ−2,4−ジメチル
イミダゾール(9,3g)の攪拌懸濁液へ一70℃にお
いて窒素下で添加した。混合物を室温へ1時間にわたっ
て加温し、次いで還流下で5時間加熱した。混合物を水
(50cWL3)の滴状添加によって急冷し、2M塩酸
(50偲3)で以て酸性化し、スチーム浴上で5分間温
めた。混合物を10%炭酸ナトリウム溶液で以て…9へ
塩基化し、ジクロロメタン(3X200c!n3)で以
て抽出した。組合わせて乾燥(M5JSO4ルた有機性
抽出液を真空で蒸発させてシリカ(メルクの“MK5Q
・9385” (商標〕)上でクロマトグラフにかけた
。1:1のへキサン:酢酸エチルによるカラムの溶融に
より、回収出発物質(2,9’g)を含む画分をまず取
得した。■=4のヘキサン:酢酸エチルによりさらに溶
融し、続いて適切な溜升を組合わせて蒸発させることに
より、標題化合物が油(5,6g)として得られ、これ
はさらに精製することなく使用した(製法11)。
製法22
次の化合物口融点152−155.5℃、全製法2と同
゛様にして、出発物質として1−(4−アミノ−3−メ
チルフェニル)−5−ヨード−2,4−ジメチルイミダ
ゾールおよびシアン化第−銅を使用し、ただし酢酸ノぞ
ラジウム触媒を使用せずに、つくった。
゛様にして、出発物質として1−(4−アミノ−3−メ
チルフェニル)−5−ヨード−2,4−ジメチルイミダ
ゾールおよびシアン化第−銅を使用し、ただし酢酸ノぞ
ラジウム触媒を使用せずに、つくった。
分析値%ニー
実測: C,67、l;H,6,L;N
、24.0C13H工4”4・0.33 H2Oについ
ての計算:C,67,2;H,6,4;N、24.1製
法23 じ巳3 硫酸銀(21,8g) と粉砕沃素(35,59)を
−10℃へ冷却した硫酸(looc1rL3)中の1−
(4−アミノ−3−メチルフェニル) −2,4−ジメ
チルイミダゾール(25,4g)の攪拌溶液へ少しずつ
添加した。5゛5℃で2時間加熱後、冷却混合物を氷(
5009)の上へ注いだ。混合物を濃アノモニア溶液(
比重0.880)の添加によってpHsへ注意深く調節
し、クロロホルム(2X500cfrL3) で以て
抽出した。有機性抽出液を組合せ、「アルボセル(シリ
カ)〔商標〕を通して濾過し、飽和のチオ硫酸ナトリウ
ム溶液(200in3)で以て洗った。有機溶液を乾燥
(M9SO4L、真空で蒸発させて残留物を取得し、こ
れをエーテルと一緒に砕くと、標題化合物(32,25
g)が粗製固体として得られ、これ全製法22において
さらに精製することなく使用した。
、24.0C13H工4”4・0.33 H2Oについ
ての計算:C,67,2;H,6,4;N、24.1製
法23 じ巳3 硫酸銀(21,8g) と粉砕沃素(35,59)を
−10℃へ冷却した硫酸(looc1rL3)中の1−
(4−アミノ−3−メチルフェニル) −2,4−ジメ
チルイミダゾール(25,4g)の攪拌溶液へ少しずつ
添加した。5゛5℃で2時間加熱後、冷却混合物を氷(
5009)の上へ注いだ。混合物を濃アノモニア溶液(
比重0.880)の添加によってpHsへ注意深く調節
し、クロロホルム(2X500cfrL3) で以て
抽出した。有機性抽出液を組合せ、「アルボセル(シリ
カ)〔商標〕を通して濾過し、飽和のチオ硫酸ナトリウ
ム溶液(200in3)で以て洗った。有機溶液を乾燥
(M9SO4L、真空で蒸発させて残留物を取得し、こ
れをエーテルと一緒に砕くと、標題化合物(32,25
g)が粗製固体として得られ、これ全製法22において
さらに精製することなく使用した。
製法24
n−ブチルリチウム(n−ヘキサン中の1.43M溶液
の86c1n3)’i滴状で、テトラヒドロフラン(T
HF ) (300cWL3)の4.5−ショート−2
−メチルイミダゾール(20,5g)の攪拌溶液へ一7
0℃で窒素下において添加した。15分後、水(20c
rn3)を添加し、混合物を室温へ1晩にわたって温め
た。混合物を真空で嵩が低くなるまで蒸発させ、水(l
O0m3) を添加し、2M塩酸の添加によつ”’C
pH’i8へ調節した。水性相をジクロロメタン(3X
150m3)で以て抽出し、組合せて乾燥(MfSO4
)した有機抽出液を真空で蒸発させて残留物を取得し、
これをシリカ(メルクの1MK60・9385”〔商標
〕)上のクロマトグラフにかけた。
の86c1n3)’i滴状で、テトラヒドロフラン(T
HF ) (300cWL3)の4.5−ショート−2
−メチルイミダゾール(20,5g)の攪拌溶液へ一7
0℃で窒素下において添加した。15分後、水(20c
rn3)を添加し、混合物を室温へ1晩にわたって温め
た。混合物を真空で嵩が低くなるまで蒸発させ、水(l
O0m3) を添加し、2M塩酸の添加によつ”’C
pH’i8へ調節した。水性相をジクロロメタン(3X
150m3)で以て抽出し、組合せて乾燥(MfSO4
)した有機抽出液を真空で蒸発させて残留物を取得し、
これをシリカ(メルクの1MK60・9385”〔商標
〕)上のクロマトグラフにかけた。
酢酸エチルで溶離し、続いて適切な画分を組合せて蒸発
させることにより、4−ヨード−2−メチルイミダゾー
ルが固体(9,09)として得られ、これは分光学的に
特性づけられ、さらに精製することなく使用した(製法
17)。
させることにより、4−ヨード−2−メチルイミダゾー
ルが固体(9,09)として得られ、これは分光学的に
特性づけられ、さらに精製することなく使用した(製法
17)。
製法25
ジクロロメタン(200cm3)中の2−メチルイミダ
ゾール(8,2g) とトリエチルアミン(20,2
9)との溶液へ一70℃で窒素下において、滴状で1.
5時間にわたって添加した。混合物をさらに30分間攪
拌し、−30℃へ加温し、次いで水(200cm3)の
中へ注いだ。生成沈澱を戸別、乾燥し、酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶させて4.5−ショート−2−メチル
イミダゾール(18,5g)が得られ、これは分光学的
に特性づけられ、さらに精製することなく直接に使用し
た。
ゾール(8,2g) とトリエチルアミン(20,2
9)との溶液へ一70℃で窒素下において、滴状で1.
5時間にわたって添加した。混合物をさらに30分間攪
拌し、−30℃へ加温し、次いで水(200cm3)の
中へ注いだ。生成沈澱を戸別、乾燥し、酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶させて4.5−ショート−2−メチル
イミダゾール(18,5g)が得られ、これは分光学的
に特性づけられ、さらに精製することなく直接に使用し
た。
製法26
n−ブチルリチウム(n−へキサン中の1.43M溶液
の7.7 tm3)を滴状で、テトラヒドロ7ランTH
F(50crn3)中の1,1−ジェトキシメチル−4
−メチルイミダゾール(1,84g) の攪拌溶液へ
一40℃で窒素下において添加した。30分後、N、N
−ジメチルアセトアミド(1,l 1m3) ’に添加
し、溶液を室温へ加温し、16時間攪拌した。混合物’
に2M塩酸(50cm3)の中へ注ぎ、ジクロロメタン
(2x50crn3)で洗滌した。水性相ヲlOチの炭
酸ナトリウム溶液で以て塩基化し、ジクロロメタン(4
X40crn3)で以て抽出した。組合せて乾燥(Mg
SO4) した有機性抽出液を真空で蒸発させ、残留物
をシリカ(メルクのMK5Q・9385 ”〔商標〕上
のクロマトグラフにかけた。酢酸エチルで以て溶離し続
いて適切な両分を組合わせて蒸発させることにより、2
−アセチル−4−メチルむタダゾール(0,41)、融
点113−5℃が得、られた。
の7.7 tm3)を滴状で、テトラヒドロ7ランTH
F(50crn3)中の1,1−ジェトキシメチル−4
−メチルイミダゾール(1,84g) の攪拌溶液へ
一40℃で窒素下において添加した。30分後、N、N
−ジメチルアセトアミド(1,l 1m3) ’に添加
し、溶液を室温へ加温し、16時間攪拌した。混合物’
に2M塩酸(50cm3)の中へ注ぎ、ジクロロメタン
(2x50crn3)で洗滌した。水性相ヲlOチの炭
酸ナトリウム溶液で以て塩基化し、ジクロロメタン(4
X40crn3)で以て抽出した。組合せて乾燥(Mg
SO4) した有機性抽出液を真空で蒸発させ、残留物
をシリカ(メルクのMK5Q・9385 ”〔商標〕上
のクロマトグラフにかけた。酢酸エチルで以て溶離し続
いて適切な両分を組合わせて蒸発させることにより、2
−アセチル−4−メチルむタダゾール(0,41)、融
点113−5℃が得、られた。
分析値チ:−
実測: C,58,1;H,6,5;
N、 22.8C6H8N20についての計算値: C,58,1;H,6,5;N、22.6製法27 4−メチルイミダゾール(16,4g)、トリエチルオ
ルソフォーメート(IL8.4g)、およびp−トルエ
ンスルホン酸(tg)tm合し、130℃において、エ
タノールの発生が止むまで(約2時間)、加熱した。揮
発性物質を真空で除き、残留物を真空下で無水炭酸ナト
リウム(1g)から蒸溜して、標題化合物(22,06
g)、融点126−130℃15り、が得られた。生成
物は分光学的に特性づけられ、さらに精製することなく
使用した(製法26)。
N、 22.8C6H8N20についての計算値: C,58,1;H,6,5;N、22.6製法27 4−メチルイミダゾール(16,4g)、トリエチルオ
ルソフォーメート(IL8.4g)、およびp−トルエ
ンスルホン酸(tg)tm合し、130℃において、エ
タノールの発生が止むまで(約2時間)、加熱した。揮
発性物質を真空で除き、残留物を真空下で無水炭酸ナト
リウム(1g)から蒸溜して、標題化合物(22,06
g)、融点126−130℃15り、が得られた。生成
物は分光学的に特性づけられ、さらに精製することなく
使用した(製法26)。
n−ブチルリチウム(n−へキサン中の1.5M溶液の
17.5ctn3)i滴状で、テトラヒドロフラン(T
H”)(100鋼3)中の6−(5−クロロ−4−ジア
ツー2−メチルイミダソール−1−イル)−8−メチル
−2−(1H)−キノロン(3,57g)の攪拌溶液へ
一70℃で窒素下において添加した。
17.5ctn3)i滴状で、テトラヒドロフラン(T
H”)(100鋼3)中の6−(5−クロロ−4−ジア
ツー2−メチルイミダソール−1−イル)−8−メチル
−2−(1H)−キノロン(3,57g)の攪拌溶液へ
一70℃で窒素下において添加した。
15分後、塩化アンモニウム飽和水溶液(20cfIL
3)を添加し、混合物を室温へ1時間にわたって加温し
た。混合物を次に水(50crrL3)中へ注ぎ、酢酸
エチル(4X150m3) で以て抽出し、組合せて
乾燥(MgS04) した有機性抽出物を真空で蒸発さ
せて残留物を取得し、これをシリカ(メルクの’MK6
0・9385″〔商標〕)上でクロマトグラフにかけた
。容積で1:19のメタノール:ジクロロメタンによる
溶離とそれに続く、適切画分の併合および蒸発により、
固体が得られ、これを酢酸エチル/メタノールで以て沸
とうさせ、次に濾過および乾燥して標題化合物(0,7
19) を得たが、これは分光学的に、製法2の生成
物と同等であることが示された。
3)を添加し、混合物を室温へ1時間にわたって加温し
た。混合物を次に水(50crrL3)中へ注ぎ、酢酸
エチル(4X150m3) で以て抽出し、組合せて
乾燥(MgS04) した有機性抽出物を真空で蒸発さ
せて残留物を取得し、これをシリカ(メルクの’MK6
0・9385″〔商標〕)上でクロマトグラフにかけた
。容積で1:19のメタノール:ジクロロメタンによる
溶離とそれに続く、適切画分の併合および蒸発により、
固体が得られ、これを酢酸エチル/メタノールで以て沸
とうさせ、次に濾過および乾燥して標題化合物(0,7
19) を得たが、これは分光学的に、製法2の生成
物と同等であることが示された。
製法29
一キノロン
6−(5−クロロ−4−ヨード−2−メチルイミダゾー
ル−1−イル)−8−メチル−2−(LH)キノロン(
1,0!J)、シアン化銅(0,45)、および酢酸パ
ラジウム(0,09g)の1−メチル−2−ピロリドン
(5crn3)中の混合物を攪拌し、160℃で4時間
加熱した。冷却混合物をアンモニア水(30cm3.比
重0.880)の中へ注ぎ、酢酸エチル(3X150m
3) で以て抽出した。組合せて乾燥(MgSO4)
した有機性抽出液を濾過し、真空で蒸発させ、残留物を
容Flで1:200のメタノール:ジクロロメタンで溶
離して、シリカ(メルクの”MK60・9385” (
商標〕)上でクロマトグラフにかけた。適切な溜升の併
合と蒸発により標題化合物が固体(0,54g)として
得られ、これは分光学的に特性づけられ、さらに精製を
施こすことなく直接使用された。
ル−1−イル)−8−メチル−2−(LH)キノロン(
1,0!J)、シアン化銅(0,45)、および酢酸パ
ラジウム(0,09g)の1−メチル−2−ピロリドン
(5crn3)中の混合物を攪拌し、160℃で4時間
加熱した。冷却混合物をアンモニア水(30cm3.比
重0.880)の中へ注ぎ、酢酸エチル(3X150m
3) で以て抽出した。組合せて乾燥(MgSO4)
した有機性抽出液を濾過し、真空で蒸発させ、残留物を
容Flで1:200のメタノール:ジクロロメタンで溶
離して、シリカ(メルクの”MK60・9385” (
商標〕)上でクロマトグラフにかけた。適切な溜升の併
合と蒸発により標題化合物が固体(0,54g)として
得られ、これは分光学的に特性づけられ、さらに精製を
施こすことなく直接使用された。
製法30
6−(5−クロロ−4−ヨード9−2−メチルイミダゾ
ール−1−イル)−8−メチル−2−(IT()−キノ
ロン、融点288−90℃、を奥法12と同様にして、
出発物質として6−(5−クロロ−2−メチルイミダゾ
ール−1−イル)−8−メチル−2−(1H)−キノロ
ン、−塩化沃素、酢酸ナトリウムおよび酢酸を使ってつ
くった。
ール−1−イル)−8−メチル−2−(IT()−キノ
ロン、融点288−90℃、を奥法12と同様にして、
出発物質として6−(5−クロロ−2−メチルイミダゾ
ール−1−イル)−8−メチル−2−(1H)−キノロ
ン、−塩化沃素、酢酸ナトリウムおよび酢酸を使ってつ
くった。
分析値チ二一
実測: C,42,4;H,2,9;l
’r、 10.8C14H11””N3についての計算
:C,42,1;H,2,8;屹10.5製法31 0、25 N20 ジクロロ、メタン(10c+n3)中の6−(2−メチ
ルイミダゾール−1−イル)−8−メチル−2−(1H
)−キノロン(0,249)とN−クロロスクシンイミ
)”(0,149)との混合物を室温で2時間攪拌した
。混合物を次に、容積でl:20のメタノール:ジクロ
ロメタンで以て溶離し℃、シリカ(メルクの”MK5Q
舎93 s 5 ” C商υ1〕上で直接にクロマトグ
ラフにかけた。適切な溜升の併合と蒸発により標題化合
物(0,1i)、融点258−61℃、が得られた。
’r、 10.8C14H11””N3についての計算
:C,42,1;H,2,8;屹10.5製法31 0、25 N20 ジクロロ、メタン(10c+n3)中の6−(2−メチ
ルイミダゾール−1−イル)−8−メチル−2−(1H
)−キノロン(0,249)とN−クロロスクシンイミ
)”(0,149)との混合物を室温で2時間攪拌した
。混合物を次に、容積でl:20のメタノール:ジクロ
ロメタンで以て溶離し℃、シリカ(メルクの”MK5Q
舎93 s 5 ” C商υ1〕上で直接にクロマトグ
ラフにかけた。適切な溜升の併合と蒸発により標題化合
物(0,1i)、融点258−61℃、が得られた。
分析値チ二一
実測: C,60,4;H,4,4;N
、15.IC,N2.(JJ30−0.25H20にラ
イての計算:C,60,4;H,4,5;N、15.1
製法32 (欧州特許願公報第0166533号明細書の例4の別
法) 6−プロモー8−メチル−2−(1H)−キノロン(2
3,811))(欧州特許願公報腐0148623を見
よ)、2−メチルイミダゾール(16,49)、銅−青
銅(6,49)、炭酸カリウム(13,811))およ
び数個の沃素結晶の混合物を1−メチル−2−ピロリビ
ン(60c1rL3)(”f’で攪拌し、180℃で2
4時間窒素下で加熱した。冷却混合物をメタノール:ジ
クロロメタン(500an3.容積比1:1)の中へ注
ぎ、攪拌して「ンルカフロック」(セルロース・ベース
のp過助剤についての商標)を通して濾過した。Pil
y、を水(200cm3)の中へ注ぎ、゛有機相を分離
し、水性相をジクロロメタン(6×250cm3)で以
て抽出した。組合せて乾燥(Mgso4)した有機性抽
出物を)(空で蒸発させて残留物を取得し、これを、容
積で1:11のメタノール:ジクロロメタンで以て溶離
して、シリカ(メルクの“MK60・9385”〔商標
〕)上でクロマトグラフにかけた。適切な両分の併合と
蒸発により残留物が得られ、これをメタノール/酪酸エ
チルから再結晶させて固体(14,9g)を取得したが
、これは、欧州特許願公報/160166533の実施
例4゜の生成物と同等であることが分光学的に確認され
た。この固体はさらに精製することなく直接に使用され
た。
、15.IC,N2.(JJ30−0.25H20にラ
イての計算:C,60,4;H,4,5;N、15.1
製法32 (欧州特許願公報第0166533号明細書の例4の別
法) 6−プロモー8−メチル−2−(1H)−キノロン(2
3,811))(欧州特許願公報腐0148623を見
よ)、2−メチルイミダゾール(16,49)、銅−青
銅(6,49)、炭酸カリウム(13,811))およ
び数個の沃素結晶の混合物を1−メチル−2−ピロリビ
ン(60c1rL3)(”f’で攪拌し、180℃で2
4時間窒素下で加熱した。冷却混合物をメタノール:ジ
クロロメタン(500an3.容積比1:1)の中へ注
ぎ、攪拌して「ンルカフロック」(セルロース・ベース
のp過助剤についての商標)を通して濾過した。Pil
y、を水(200cm3)の中へ注ぎ、゛有機相を分離
し、水性相をジクロロメタン(6×250cm3)で以
て抽出した。組合せて乾燥(Mgso4)した有機性抽
出物を)(空で蒸発させて残留物を取得し、これを、容
積で1:11のメタノール:ジクロロメタンで以て溶離
して、シリカ(メルクの“MK60・9385”〔商標
〕)上でクロマトグラフにかけた。適切な両分の併合と
蒸発により残留物が得られ、これをメタノール/酪酸エ
チルから再結晶させて固体(14,9g)を取得したが
、これは、欧州特許願公報/160166533の実施
例4゜の生成物と同等であることが分光学的に確認され
た。この固体はさらに精製することなく直接に使用され
た。
n−ブチルリチウム(n−ヘキサン中の1゜55M溶液
の16.42crn3)を滴状でテトラヒドロフラン(
100cm3)中の6− < 4.5−ジ−ヨード−2
−メチシイミグゾール−1−イル)−8−メチル−2−
(1H)−キノロン(5,+1)の攪拌溶液へ−30℃
において窒素下で添加した。30分後、塩化アンモニウ
ム飽和水溶液(20cm3)を添加し、混合物を室温へ
加温した。混合物を次に炭酸ナトリウム飽和水溶液で以
てpi−110(犬約)へ塩基性化し、メタノール:酢
酸エチル(容積で1:19゜100cWt)で以て抽出
し、次にメタノール:ジクロロメタン(容積で1 :
19,2X200信)で以て抽出した。組合せて乾燥(
M9SO4) した有機質抽出物を真空で蒸発させて残
留物が得られ、これをシリカ(メルクの”MK6009
385’ C商標〕)上でクロマトグラフにかけた。
の16.42crn3)を滴状でテトラヒドロフラン(
100cm3)中の6− < 4.5−ジ−ヨード−2
−メチシイミグゾール−1−イル)−8−メチル−2−
(1H)−キノロン(5,+1)の攪拌溶液へ−30℃
において窒素下で添加した。30分後、塩化アンモニウ
ム飽和水溶液(20cm3)を添加し、混合物を室温へ
加温した。混合物を次に炭酸ナトリウム飽和水溶液で以
てpi−110(犬約)へ塩基性化し、メタノール:酢
酸エチル(容積で1:19゜100cWt)で以て抽出
し、次にメタノール:ジクロロメタン(容積で1 :
19,2X200信)で以て抽出した。組合せて乾燥(
M9SO4) した有機質抽出物を真空で蒸発させて残
留物が得られ、これをシリカ(メルクの”MK6009
385’ C商標〕)上でクロマトグラフにかけた。
容積で1=19のメタノール/ジクロロメタンによる溶
離とそれに続く適切画分の併合および蒸発により、固体
が得られ、これをメタノール/酢酸エチルから再結晶さ
せて標題化合物(0,87g) を取得したが、これ
は製法4の生成物と同等であることが分光学的に示され
た。組合せて乾燥するとき固体(2,28g)を提供す
る両分がまた溶離されたが、これは標頭化合物、6−(
5−ヨード−2−メチルイミダゾール−1−イル)−8
−メチル−2−(1H)−キノロン、と6−(2−メチ
ルイミダゾール−1−イル)−8−メチル−2−(1H
)−キノロンとの混合物であることが示された。
離とそれに続く適切画分の併合および蒸発により、固体
が得られ、これをメタノール/酢酸エチルから再結晶さ
せて標題化合物(0,87g) を取得したが、これ
は製法4の生成物と同等であることが分光学的に示され
た。組合せて乾燥するとき固体(2,28g)を提供す
る両分がまた溶離されたが、これは標頭化合物、6−(
5−ヨード−2−メチルイミダゾール−1−イル)−8
−メチル−2−(1H)−キノロン、と6−(2−メチ
ルイミダゾール−1−イル)−8−メチル−2−(1H
)−キノロンとの混合物であることが示された。
製法34
6− (4,5−ジ−ヨード−2−メチルイミダゾール
−1−イル)−8−メチル−2−(LH)−キノロン、
融点274−6℃、を製法12と同様にして、出発物質
として6−(2−メチルイミダゾール−1−イル)−8
−メチル−2−(1H)−キノロン(製法23を見よ)
、−塩化沃素、酢酸ナトリウムおよび酢酸を使用してつ
く・りた。
−1−イル)−8−メチル−2−(LH)−キノロン、
融点274−6℃、を製法12と同様にして、出発物質
として6−(2−メチルイミダゾール−1−イル)−8
−メチル−2−(1H)−キノロン(製法23を見よ)
、−塩化沃素、酢酸ナトリウムおよび酢酸を使用してつ
く・りた。
分析値チ二一
実測: C,33,1;H,2,4;N
、8.5C14H12工2N30・H2Oについての計
算:C,33,0;H,2,8;N、8.3製法35(
製法5の別法) 6−(4−メチルイミダゾール−1−イル)−8−メチ
ル−2−(1H)−キノロンを製法32と同様にして、
出発物質として6−ブロモ−8−メチル−2−(1H)
−キノロン(欧州特許願公報第0148623号明細書
の製法67を参照)、4−メチルイミダゾール、銅−青
銅、炭酸カリウムおよび沃素を使用してつ(つた。生成
物は製法5の生成物と同等であることが分光学的に確認
された。
、8.5C14H12工2N30・H2Oについての計
算:C,33,0;H,2,8;N、8.3製法35(
製法5の別法) 6−(4−メチルイミダゾール−1−イル)−8−メチ
ル−2−(1H)−キノロンを製法32と同様にして、
出発物質として6−ブロモ−8−メチル−2−(1H)
−キノロン(欧州特許願公報第0148623号明細書
の製法67を参照)、4−メチルイミダゾール、銅−青
銅、炭酸カリウムおよび沃素を使用してつ(つた。生成
物は製法5の生成物と同等であることが分光学的に確認
された。
i・・ ゛
代理人 弁理士 湯 浅 恭 三、\−°i(外5名)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 ▲数式、化学式、表等があります▼…(1) の置換2−(1H)−キノロン化合物あるいはそれの医
薬的に許容できる塩であつて、 式中において、“Het”は芳香環中に少くとも一つの
窒素原子を含む五員単環性芳香族複素環基であり、かつ
キノロンの5−、6−、7−または8−位へ窒素原子に
よつて結合されており;“Het”は▲数式、化学式、
表等があります▼、−R^1、▲数式、化学式、表等が
あります▼ および▲数式、化学式、表等があります▼から選ばれる
基によつて置換され、式中、R^1は、C_1−C_4
アルキル、C_1−C_4アルコキシ、ヒドロキシ、ハ
ロ、トリフルオロメチル、−CONR^3R^4、−S
O_2NR^3R^4、−N(R^3)SO_2(C_
1−C_4アルキル)、および−S(O)_n(C_1
−C_4アルキル)から各々独立に選ばれる1個から3
個の置換基によつて任意的に置換されるフェニル基であ
つて、R^3とR^4は各々HまたはC_1−C_4ア
ルキル基であり、nは0、1または2であり、そしてR
^2はチエニル、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル
およびテトラゾリルから選ばれる複素環基であり、その
複素環基は環炭素原子によつて隣接カルボニル基へ結合
されかつC_1−C_4アルキル、C_1−C_4アル
コキシおよびハロから各々独立に選ばれる2個までの置
換基によつて任意的に置換されており; “Het”はまた2個までのC_1−C_4アルキル基
によつて任意的に置換されており; そしてRは、キノロンの5−、6−、7−または8−位
へ結合されているものであるが、H、C_1−C_4ア
ルキル、C_1−C_4アルコキシ、ヒドロキシ、CF
_3、ハロ、シアノあるいはヒドロキシメチルである; 上記キノロン化合物またはその塩。 2、“Het”が特許請求の範囲第1項に記載のとおり
置換されたピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリ
アゾリルまたはテトラゾリル基である、特許請求の範囲
第1項に記載の化合物。 3、“Het”が特許請求の範囲第1項に記載のとおり
に置換されたイミダゾール−1−イル基である、特許請
求の範囲第2項に記載の化合物。 4、“Het”が、(a)1個または2個のメチル基;
および(b)式−CO(C_1−C_4アルキル)、−
R^1、−COR^1、あるいは−COR^2の基であ
つて、R^1がC_1−C_4アルキル、C_1−C_
4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、CF_3、C_1−
C_4アルキルチオ、C_1−C_4アルキルスルフィ
ニル、C_1−C_4アルキルスルホニルおよび−NH
SO_2(C_1−C_4アルキル)から各々選ばれる
1個または2個の置換基によつて任意的に1置換された
フェニル基であり、R^2がC_1−C_4アルキル基
によつて任意的に置換されたトリアゾリル基である、基
;によつて置換されたイミダゾール−1−イルである、
特許請求の範囲第3項に記載の化合物。 5、“Het”がアセチル基および1個または2個のメ
チル基によつて置換されたイミダゾール−1−イル基で
ある、特許請求の範囲第4項に記載の化合物。 6、“Het”がキノロンの6−位へ結合される、特許
請求の範囲第1項〜第5項のいずれかに記載の化合物。 7、Rが8−位にあり、H、C_1−C_4アルキル、
CF_3またはハロである、特許請求の範囲第1項〜第
6項のいずれかに記載の化合物。 8、RがCH_3である、特許請求の範囲第7項に記載
の化合物。 9、式▲数式、化学式、表等があります▼…( I A) をもち、式中、“Het”は特許請求の範囲第1項から
第5項のいずれかに規定されるとおりである、特許請求
の範囲第1項に記載の化合物。 10、6−(4−アセチル−2−メチルイミダゾール−
1−イル)−8−メチル−2−(1H)−キノロンであ
る特許請求の範囲第1項に記載の化合物。 11、特許請求の範囲の第1項〜第10項いずれか一つ
において特許請求されているとおりの式( I )の化合
物、あるいはそれの医薬的に許容できる塩、並びに医薬
的に許容できる稀釈剤または担持体、から成る医薬組成
物。 12、医薬として使用するための、特許請求の範囲第1
項から第10項のいずれかに記載の式( I )の化合物
、あるいはそれの医薬的に許容できる塩。 13、心臓刺激剤として使用する医薬を製造するための
、特許請求の範囲第1項から第10項のいずれかに記載
の式( I )の化合物またはそれの医薬的に許容できる
塩、の使用。 14、式 ▲数式、化学式、表等があります▼…(II) の化合物、あるいはそれの酸付加塩であつて、式中、“
Het”が芳香環中に少くとも一つの窒素原子を含む五
員単環式芳香族複素環基であり、かつベンゼン環の3−
、4−、5−、または6−位へ窒素原子によつて結合さ
れており、“Het”が−CO(C_1−C_4アルキ
ル)、−R^1、−COR^1および−COR^2から
選ばれる基によつて置換されてR^1とR^2が特許請
求の範囲第1項に記載のとおりであり、“Het”がま
た2個までのC_1−C_4アルキル基によつて任意的
に置換され; Rが、それはベンゼン環の3−、4−、5−または6−
位へ結合されるものであるが、H、C_1−C_4アル
キル、C_1−C_4アルコキシ、ヒドロオキシ、CF
_3、ハロ、シアノあるいはヒドロキシメチルであり; Qが脱離基である; 化合物またはそれの酸付加塩。 15、QがC_1−C_4アルコキシ基である、特許請
求の範囲第14項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB858529362A GB8529362D0 (en) | 1985-11-28 | 1985-11-28 | Quinolone cardiac stimulants |
GB8529362 | 1985-11-28 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62138490A true JPS62138490A (ja) | 1987-06-22 |
Family
ID=10588943
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61284075A Pending JPS62138490A (ja) | 1985-11-28 | 1986-11-28 | キノロン化合物及びその医薬組成物 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4740513A (ja) |
EP (1) | EP0226357A1 (ja) |
JP (1) | JPS62138490A (ja) |
KR (1) | KR890002795B1 (ja) |
CN (1) | CN1004205B (ja) |
AU (1) | AU569200B2 (ja) |
DD (2) | DD270710A5 (ja) |
DK (1) | DK570486A (ja) |
FI (1) | FI864814A (ja) |
GB (1) | GB8529362D0 (ja) |
HU (1) | HU196989B (ja) |
IL (1) | IL80799A0 (ja) |
NO (1) | NO864782D0 (ja) |
NZ (1) | NZ218428A (ja) |
PH (1) | PH23868A (ja) |
PL (2) | PL270983A1 (ja) |
PT (1) | PT83810B (ja) |
SU (1) | SU1470190A3 (ja) |
YU (1) | YU44603B (ja) |
ZA (1) | ZA868978B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5358949A (en) * | 1986-03-05 | 1994-10-25 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK111387A (da) * | 1986-03-05 | 1987-09-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne |
GB8630702D0 (en) * | 1986-12-23 | 1987-02-04 | Wellcome Found | Quinoline compound |
US5166160A (en) * | 1986-12-23 | 1992-11-24 | Burroughs Wellcome Co. | Quinoline compound |
GB8709448D0 (en) * | 1987-04-21 | 1987-05-28 | Pfizer Ltd | Heterobicyclic quinoline derivatives |
US5064837A (en) * | 1989-11-13 | 1991-11-12 | Schering Corporation | 3-substituted-1-aryl-2(h)-quinolones and their pharmaceutical compositions |
DE19636994A1 (de) * | 1996-09-12 | 1998-03-19 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von (2'-Fluorphenyl)-3-halogenpyridinen |
JP2003525838A (ja) * | 1997-09-24 | 2003-09-02 | オリオン コーポレーション | ホスホランバン阻害剤としての1−オキサ、アザおよびチアナフタレン−2−オンのビスエーテル類 |
US6573382B2 (en) | 2001-06-29 | 2003-06-03 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
US6531603B1 (en) | 2001-06-29 | 2003-03-11 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
US6596871B2 (en) | 2001-06-29 | 2003-07-22 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1h-tetraol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
US6660864B2 (en) | 2001-06-29 | 2003-12-09 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
US6657061B2 (en) | 2001-06-29 | 2003-12-02 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-1(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
US6388080B1 (en) | 2001-06-29 | 2002-05-14 | Grayson Walker Stowell | Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone |
US8937184B2 (en) * | 2005-02-16 | 2015-01-20 | Abbvie B.V. | 1H-imidazole derivatives as cannabinoid CB2 receptor modulators |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3993656A (en) * | 1974-11-19 | 1976-11-23 | Merck & Co., Inc. | 1,8-Naphthyridine compounds |
JPS5473783A (en) * | 1977-11-15 | 1979-06-13 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Pyridine derivative |
DE2815956A1 (de) * | 1978-04-13 | 1979-10-18 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von in 2-stellung substituierten triazolen-1,2,3 |
JPS5535019A (en) * | 1978-09-01 | 1980-03-11 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyryl derivative |
US4258185A (en) * | 1978-10-17 | 1981-03-24 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pyridazinone compounds |
JPS5576872A (en) * | 1978-12-06 | 1980-06-10 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Imidazolidinone derivative |
JPS5777676A (en) * | 1980-10-31 | 1982-05-15 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Carbostyril derivative |
CA1164459A (en) * | 1980-11-11 | 1984-03-27 | Yung-Hsiung Yang | Process for preparing (imidazo¬1,2-a|pyridine- 2-yl)-carbostyril or -3,4-dihydrocarbostyryl derivatives |
EP0102046A1 (en) * | 1982-08-26 | 1984-03-07 | Schering Corporation | Tricyclic lactams, method for making them, pharmaceutical compositions containing them |
CH655110A5 (de) * | 1982-09-03 | 1986-03-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten. |
PT79031B (en) * | 1983-08-20 | 1986-08-22 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
US4532250A (en) * | 1983-11-23 | 1985-07-30 | American Hospital Supply Corporation | 5-Heteroarylimidazol-2-ones having cardiotonic activity |
PT79699B (en) * | 1983-12-22 | 1986-12-10 | Pfizer | Process for preparing quinolone inotropic agents |
US4591591A (en) * | 1984-03-08 | 1986-05-27 | Eli Lilly And Company | Pyridazinone derivatives as inotropic agents |
US4721721A (en) * | 1984-12-18 | 1988-01-26 | Rorer Pharmaceutical Corporation | 6-(4-thiazole) compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses |
-
1985
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5358949A (en) * | 1986-03-05 | 1994-10-25 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives |
Also Published As
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HUT42082A (en) | 1987-06-29 |
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DK570486D0 (da) | 1986-11-27 |
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PH23868A (en) | 1989-11-23 |
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