KR870001167B1

KR870001167B1 - 치환된 2-(1h)-퀴놀론의 제조방법

Info

Publication number: KR870001167B1
Application number: KR1019850003648A
Authority: KR
Inventors: 안토니 로버츠 데이비드; 프라저 캠프벨 사이몬
Original assignee: 화이자 코포레이션; 윌리암 존 윌슨
Priority date: 1984-05-29
Filing date: 1985-05-28
Publication date: 1987-06-15
Also published as: KR850008675A; DK236085A; IL75326A0; AU4303285A; EP0166533B1; US4728653A; ES543514A0; PT80533B; PT80533A; FI852123A0; CA1292234C; DE3577091D1; YU88985A; IL75326A; PL253689A1; DK236085D0; HU195961B; US4837334A; AU562081B2; EP0166533A1

Abstract

내용 없음.

Description

치환된 2-(1H)-퀴놀론의 제조방법

본 발명은 일반식(I)의 치환된 2-(1H)-퀴놀론 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 식에서,

″Het″는 방향족 환중에 적어도 하나의 질소원자를 함유하는 임의 치환된 5원 모노사이클릭 방향족 헤태로사이클 그룹으로서, 질소원자에 의해 상기 퀴놀론의 5-, 6-, 7- 또는 8위치에 부착되고 ;

R은 수소, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 하이드록시, CF₃, 할로, 시아노 또는 하이드록시메틸이며, 5-, 6-, 7-또는 8-위치에 부착되고 :

3-과 4-위치 사이의 점선은 임의의 결합을 나타낸다.

바람직하기로는, ″Het″는 방향족 환중에 1, 2, 3 또는 4개의 질소원자를 함유한다(다른 헤테로원자는 전혀 함유하지 않는다.)

상기 그룹 ″Het″의 예로는 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴이 있는데, 이들 모두는, 예를들어 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 하이드록시, 할로, CF₃, 시아노, 하이드록시메틸,(C₁-C₄알콕시)카보닐, 니트로, -CONR¹R²및 -NR¹R²(여기에서, R¹및 R²는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이다)중에서 각각 독립적 으로 선택된 3개까지의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의 치환된다.

″Halo″는 F, Cl, Br 또는 I이다. C₃및 C₄알킬 및 알콕시 그룹은 직쇄이거나 측쇄일 수 있다. 바람직한 알킬 및 알콕시 그룹은 메틸 및 메톡시이다.

일반식(I)의 화합물은 2-(1H)-퀴놀릴으로 표기하지만, 하기와 같은 토오토메리 현상이 일어난다.

그러나, 두 토오토머가 모두 존재할 수 있음이나 상기 명칭의 어떤 특정 화합물이 하이드록시 토오토머로서 주로 존재할 수 있음이 이 분야의 숙련가에 의해 인정된다 하더라도, 케토-형태가 더욱 안정한 토오토머로 고려되기 때문에 본 발명의 최종 생성물은 퀴놀론으로 명명되고 설명된다.

바람직하게는 3, 4-위치에 이중 결합이 있다.

″Het″는 퀴놀론의 6-위치에 부착되는 것이 바람직하다.

R은 8-위치에 부착되는 것이 바람직하다.

R은 바람직하게는 H, C₁-C₄알킬, CF₃또는 할로이다. 더욱 바람직하기로는, R이 H, CH₃, CF₃또는 Br이다. R은 가장 바람직하게는 H 또는 CH₃이다.

″Het″는 C_l-C₄알킬, CF₃, NO₂, NH₂, CN 및 할로 중에서 각각 선택된 3개까지의 치환체에 의해 임의 치환된 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴 그룹인 것이 바람직하다.

″Het″상의 바람직한 치환체는 CH₃, CF₃, NO₂, NH₂, CN, Br 또는 I이다. 더욱 바람직하기로는 ″Het″는 이미다졸-1-일, 2-메틸-이미다졸-1-일, 4-메틸이미다졸-1-일, 5-메틸이미다졸-1-일, 1, 2, 4-트리아졸-1-일, 2,4-디메틸이미다졸-1-일, 피라졸-1-일, 4-트리플루오로메틸이미다졸-1-일, 테트라졸-1-일, 3,5-디메틸-1,2,4-트리아졸-1-일, 3,5-디메틸-1,2,4-트리아졸-4-일, 테트라졸-2-일, 1,2,4-트리아졸-4-일, 2,4-디메틸-5-니트로이미다졸-1-일, 5-니트로-4-메틸이미다졸-1-일, 5-아미노-2,4-디메틸이미다졸-1-일, 5-브로모-2,4-디메틸이미다졸-1-일, 5-요오도-2,4-디메틸이미다졸-1-일 또는 5-시아노-2,4-디메틸이미다졸-1-일 그룹이다.

가장 바람직하기로는, ″Het″는 2,4-디메틸-5-니트로이미다졸-1-일, 2,4-디메틸이미다졸-1-일, 테트라졸-1-일 또는 1,2,4-트리아졸-4-일 그룹이다.

일반식 (I)의 각 화합물은 가장 바람직하게는 하기 일반식을 갖는다.

상기 식에서,

Het는 2,4-디메틸이미다졸-1-일, 2,4-디메틸-5-니트로이미다졸-1-일, 테트라졸-1-일 또는 1,2,4-트리아졸-4-일이다.

일반식(I) 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 비독성 산부가명을 형성시키는 산과의 산부가염(예 : 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소고산염, 황산염 또는 그의 수소염, 인산염 또는 그의 수소염, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 메탄설포네이트 및 P-톨루엔설포네이트염) 또는 금속염(특히, 알칼리토금속 또는 알칼리금속의 염)이다. 바람직한 금속염은 나트륨 및 칼륨염이다. 모든 염은 통상적인 기술로 제조된다.

일반식(I) 화합물의 강심제활성은 하기 시험중의 하나 이상에서의 이들 화합물의 효과에 의해 나타내어진다.

(a) 좌심실 카테테르를 통해 측정된 ″스탈링(starling)″개 심장-폐제제에서의 수축력의 증가 ;

(b) 좌심실 카테테르를 통해 측정된 마취된 개에서의 심근층 수축성의 증가(좌심실 dp/dt 극대치) ;

(c) 삽입된 좌심실 변환기(dp/dt 극대치) 또는 체외로 노출시킨 경동맥계제(수축시간 간격)를 사용한 의식있는 개에서의 심근층 수축성의 증가.

시험(a)에서는, 거환 투여하면 시험 화합물의 양성 변력 효과가 ″스탈링″개의 심장-폐 제제에서 측정된다. 시험 화합물의 수축 횟수에 대한 수축력에서의 증가를 위한 선택성이 수측된다.

시험(b)에서는, 정맥내 투여하면 시험 화합물의 양성 변력 작용이 마취된 개에서 측정된다. 이 작용의 크기와 지속시간 및 시험 화합물의 수축횟수에 대한 수축력에서의 증가를 위한 선택성이 주변효과(예 : 혈압상의 효과)와 같이 수득된다.

시험(c)에서는, 삽입된 좌심실 변환기(dp/dt 극대치) 또는 체외로 노출시킨 경동맥계제(수축시간 간격)를 사용한 의식있는 개에게 정맥내 또는 경구투여하면 시험 화합물의 양성 변력작용이 측정된다. 시험 화합물의 변력작용의 크기, 수축횟수에 대한 수축력에서의 증가를 위한 선택성 및 변력작용의 지속 시간이 모두 수득된다.

일반식(I) 화합물은 단독으로 투여할 수 있지만, 일반적으로 의도된 투여 경로 및 통상의 약제관습에 따라 선택된 약제학적 담체와 혼합하여 투여할 수 있다. 예를들어, 이들은 전분 또는 락토오즈와 같은 부형제를 함유한 정제 형태로, 또는 단독 또는 부형제와 혼합된 캡슐제로, 또는 향미 또는 착색제를 함유한 엘릭서제 또는 현탁제 형태로 경구 투여할 수 있다. 이들 화합물은 비경구적으로, 예를들어 정맥내, 근육내 또는 피하 주사할 수 있다. 이들 화합물은 비경우 투여하기 위하여, 다른 용질, 예를들어 용액을 등장화시키기에 충분한 염 또는 글루코즈를 함유할 수 있는 멸균수용액 형태로 가장 잘 사용된다.

울혈성 심장마비와 같은 심장상태의 치료 또는 예방을 위하여 인체에 투여시에, 본 발명 화합물의 경구 투여용량은 보통 성인환자(70kg)에 대하여 1일 10mg 내지 1g으로서, 이를 하루에 2 내지 4회로 나누어 투여한다. 정맥내 투여를 위한 용량은, 예를들어 급성 심장마비의 처리시에, 단일용량당 0.5 내지 100mg이내이다. 따라서, 보통 성인 환자를 위해서는 각 정제 또는 캡슐이 적절한 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체중에 2.5 내지 100mg의 활성 화합물을 함유한다. 치료하고자 하는 환자의 체중 및 상태에 따라 의사들에게 잘 알려진 바대로 변화시킬 수 있다.

본 발명에서는 또한, 상기 정의된 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 함유한 약제학적 조성물이 제공된다.

본 발명은 또한, 사람의 심장을 자극하기에 충분한 양의 일반식(I) 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 상기 정의된 약제학적 조성물을 사람에게 투여함을 특징으로 하여, 사람의 심장을 자극시키는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 약제, 특히 울혈성 심장마비 환자의 심장을 자극시키는 약제로서 사용되는 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

일반식(I)의 화합물은 하기 경로를 포함한 수많은 경로에 의해 제조할 수 있다.

경로 A

이 방법은 다음과 같이 설명된다.

상기 반응도식에서, ″Q″는 C₁-C₄알콕시와 같은 이탈그룹이다.

폐환은 프로펜아미드(II)를 실온에서, 바람직하게는 충분히 탈수된(98%) 농황산으로 반응이 종결될 때까지, 통상적으로 6내지 48시간 동안 처리함으로써 수행하는 것이 바람직하다. 경우에 따라서는, 반응을 빨리 완결시키기 위하여 100℃까지의 온도에서 가열시킬 수 있다. 생성물을 통상의 방법으로 분리 및 정제시킬 수 있다. 프로펜아미드(II)에서, Q는 바람직하게는 에톡시 또는 메톡시이다.

프로펜이미드(II)는 산부가염의 형태(예 ; 염산염)로 사용할 수도 있다.

전형적인 반응은 다음과 같이 설명된다 ;

일반식(II)의 출발물질은 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 이들 물질을 제조하기 위한 전형적인 경로는 다음과 같으며, 이들 물질의 다수가 하기 제조 방법에서 상세히 설명된다 ;

경로 B

이 경로는 다음과 같이 설명될 수 있다 :

반응은 일반적으로, 반응물을 100내지 250℃에서 반응이 종결될 때까지 가열시킴으로써 수행한다. 전형적인 반응은 다음과 같다:

출발물질(Ш)은 통상의 방법으로 제조할수 있다. 출발물질을 제조하기 위한 전형적인 경로는 다음과 같다 :

경로 C

이경로는 다음과 같이 설명될수 있다 :

반응은 일반적으로, 적절한 유기용매(예 : 에탄올 )중의 출발물질 (IA)를 1내지 330기압 및 100℃까지의 온도하에, 전이 금속촉매(예 : 5-10% pd/c또는 백금 산화물)상에서 수소화시킴으로써 수행한다.

경로 D

이 경로는 다음과 같이 설명될수 있다 :

탈메탈화는 바람직하게는, 메톡시퀴놀린(N)를 환류온도까지의 온도하에, 수성무기산, 바람직하게는 수성 HCI 또는 HBr,전형적으로는 5M 수성 HCI 또는 48% 수성 HBr 중에서, 일반적으로 0.5내지 4시간동안 가열함으로써 수행한다. 생성물은 통상의 방법으로 분리 및 정제시킬 수 있있다.

이 형태의 전형적인 반응은 다음과 같다 :

일반식(Ⅳ)의 출발물질은 통상의 방법으로 제조할수 있다. 이들 물질을 제조하기 위한 전형적인 경로는 다음과 같의며, 이들 물질의 다수가 하기 제조방법에서 상세히 설명된다.

(a)

6-브로모-2-메톡시-8-메틸퀴놀린은 상응하는 2-클로로 화합물을 메탄올중의 나트륨 메톡사이드와 함께 24시간 동안까지 환류시킴으로써 제조할 수 있다.

(b)

경로 E

이 경로는 다음과 같이 설명될 수 있다 :

반응은 일반적으로, 출발물질(V)를, 바람직하게는 메틸 또는 에틸에스테르로서, 환류온도까지의 온도하에, 5M 소성 HCI 중에서, 일반적으로 0.5내지 4시간 동안 가열시킴으로써 수행한다. 생성물은 통상의 방법으로 분리 및 정제시킬수 있다.

전형적인 반응은 다음과 같다 :

출발물질(V)는 통상의 방법으로 제조할수 있다. 출발물질을 제조하기 위한 전형적인 경로는 다음과 같다.

출발물질을 (V)를 제조하기 위한 다른 경로는 경로 J에서 개략 설명된다.

경로 F

이 경로는 다음과 같이 설명될수 있다 :

반응은 일반적으로 두 단계로 수행된다. 제1단계는 출발물질(V)를, 일반적으로 메틸 또는 에틸에스테르로써, 70℃까지의 온도 및 1내지 4기압하에, 전이 금속 촉매(예 : 5-10%pd/c)상에서, 적절한 유기용매 중에서 수소화시키는 것이다. 수소 화된 중간체(Ⅵ)을 200℃까지의 온도하에, 적절한 유기용매(예 : 크실렌)중에서, 예를들어 48시간 동안까지 가열한다.

전형적인 반응은 다음과 같다 :

출발물질(V)는 경로 E에 개략 설명된 통상의 방법으로 제조할수 있다.

경로 G :

니트로- 치환된 헤테로사이클을 제조하기 위한 이 경로는 다음과 같이 설명될수 있다 :

반응은 일반적으로,출발물질(1)을 저온(-10°내지+20℃)에서 농황산 및 질산 혼합물을 사용하여 일반적으로 0.5 내지 2시간 동안 니트로화시킴으로써 수행한다. 생성물은 통상의 방법으로 분리 및 정제시킬 수 있다.

전형적인 반응은 다음과 같다 :

경로 H :

아미노- 치환된 헤테로 사이클을 제조하기 위한 이 경로는 다음과 같이 설명될수 있다 :

환원은 일반적으로, 적절한 유기용매(예 : 에탄올)중의 출발물질(Ⅶ)을 1내지 6기압 및 약 70℃ 까지의 온도하에, 레니 니켈상에서 선택적 수소화시킴으로써 수행한다. 생성물은 통상의 방법으로 분리 및 정제시킬 수 있다.

전형적인 반응은 다음과 같다.

경로 I :

할로-치환된 헤테로사이클을 제조하기 위한 이 경로는 다음과 같이 설명 될수 있다.

반응은 퀴놀론(IA)를 적절한 유기용매 중에서 통상의 방법으로 할로겐화시킴으로써 수행한다. 대표적인 할로겐화제는 N-클로로석신이미드, N-브로모석신이미드 및 요오드 모노클로라이드이다. 생성물은 통상의 방법으로 분리 및 정제시킬수 있다.

전형적인 반응은 다음과 같다.

경로 J :

이 경로는 다음과 같이 설명된다 :

상기 반응 도식에서, ″M″은 알칼리금속, 바람직하게는 Na이다.

반응은 일반적으로, 출발알데하이드(X)를 환류 온도까지의 온도에서 적절한 유기용매(예 : 에탄올) 중의 비티히시약(wittig reagent)과 함께 일반적으로 1내지 3시간 동안 가열시킴으로써 수행한다.생성물은 통상의 방법으로 분리 및 정제시킨다:

전형적인 반응은 다음과 같다.

출발물질(X)는 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 출발물질의 제조를 위한 전형적인 경로는 다음과 같다 :

경로 K :

할로-치환된 퀴놀론의 제조를 위한 이 경로는 다음과 같이 설명될수 있다 :

반응은 일반적으로, 출발물질(1)을 황산은 존재하에, 98% 황산 중에서 할로겐화시킴으로써 수행한다. 생성물은 통상의 방법으로 분리 및 정제시킬 수 있다.

전형적인 반응은 다음과 같다 :

경로 L :

그룹″Het″상에 시아노 치환체를 갖는 화합물은 (a) 상응하는 아미노-치환된 화합물을 H₂So₄/NaNO₂/CuCN과 반응[샌드메이어(Sandmeyer)반응]시키거나, (b) 상응하는 브로모-또는 요오도-치환된 화합물을 바람직하게는 pd(pph₃)₄또는pd(OAc)₂와 같은 촉매존재하에서, 금속시안화물(예 : CuCN 또는 NaCN)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물이 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 지닐 경우, 본 발명은 분리된 에난티오머 및 디아스테레오 이성체 또는 그의 혼합물을 포함한다. 분리된 형태는 통상의 방법으로 수득할 수 있다.

하기 실시예는 본 발명을 설명하는 것이다(모든 온도는 섭씨온도(℃)이다) :

[실시예 1]

6-(1-이미다졸릴)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론의 제조

트란스-1-[4-{N-(3-에톡시프로펜아미도)}-3-메틸페닐]-이미다졸(2.7g)을 0℃에서 98% W/W황산(20cm³)에 교반하면서 조금씩 가한다. 실온(20℃)에서 24시간 후에 혼합물을 얼음(200g)위로 조심스럽게 붓고, 생성된 용액을 포화탄산나트륨 용액으로 pH 8로 염기화한다. 생성된 현탁액을 용적비 1 : 4 (7×200cm³)메탄올, 클로로포름으로 추출하고, 혼합 및 건조(MgSO₄)된 추출물을 진공 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 용적비 1 : 19의 메탄올, 클로로포름을 용출제로하여 실리카(Merck ″MK60.9385″)상에서 크로마토그라피한다.

적절한 분획을 수거 및 증발시켜 백색고체를 수득하고, 이를 에틸아세테이트 /메탄올로부터 재결정시키면, 융점이 259 내지 262℃인 6-(1-이미다졸릴)-8-메틸-2-[1H]-퀴놀론(1.71g)이 제조된다.

원소분석(%)(C₁₃H₁₁N₃O)

C H N

실측치 : 69.2 4.9 18.3

계산치 : 69.3 4.9 18.6

[실시예 2-11]

적절하게 치환된 트란스-3-에톡시프로펜이미드(또는 실시예 4및 5에서는 그의 염산염)및 98%(W/W)황산을 출발물질로 하여 실시예 1과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다.

[실시예 12]

6-(2,4-디메틸이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론의 제조

트란스-1-{4-[N-(3-에톡시프로펜아미도)]-3-메틸페닐}-2,4-디메틸이미다졸(3.2g)을 0℃에서 98% W/W황산 (15cm³)에 교반하면서 조금씩 가한다. 실온 (20℃)에서 24시간 후에 혼합물을 얼음(150g)위로 조심스럽게 붓고, 생성된 용액을 중탄산나트륨 포화수용액으로 pH 8로 염기화한다. 혼합물을 용접비 1 :9(6×100 cm³)의 메탄올 : 클로로포름으로 추출하고, 혼합 및 건조(MgSO₄)된 유기추출물을 진공 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정시키면, 융점이 322.5 내지 325℃인 6-(2,4-디메틸 이미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론(1.0g)이 제조된다.

원소분석(%) (C₁₅H₁₅N₃O)

C H N

실측치 : 71.4 6.1 16.7

계산치 : 71.1 6.0 16.6

[실시예 13-17]

적절한 트란스-3-에톡시프로펜아미드 및 98% W/W황산을 출발물질로 하여 실시예 12와 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다.

[실시예 18]

3,4-디하이드로-8-메틸-6-(1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(1H)-퀴놀론의 제조

에탄올(450cm³)중의 6-(1,2,4-트리아졸-1-일)-2-(1H)-8-메틸-퀴놀론(실시예 9 참조)(1.7g) 현탁액을60℃의 온도 및 60psi(4,13×10⁵Pa)의 압력하에 10% pd/c(0. 35g)상에서 72시간 동안 수소화시킨다. 냉각된 혼합물을 ″솔카플록(solkaf loc)″(셀룰로즈를 주성분으로 하는 여과제의 상표)을 통하여 여과시킨 다음, 진공 증발시켜 고체를 수득한다. 클로로포름 : 메탄올(49 : 1)을 용출제로 하여 실리카 (Merck″MK6 60.9385″[상표]상에서 크로마토그라피한 다음, 적절한 분획을 혼합 및 진공 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정시키면, 융점이 258 내지 259℃인 3,4-디하이드로-8-메틸-6-(1,2,4-트리아졸 -1-일)-2-(IH)-퀴놀론(0,266g)이 제조된다.

원소분석(%)(C₁₂H₁₂N₄0)

C H N

실측치 : 62.9 5.2 24.4

계산치 : 63.1 5.3 24.5

[실시예19-23]

적절하게 치환된 퀴놀론을 pd/c상에 에탄올 중에서 수소화시킴으로써 실시예 18과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다.

[실시예 24](실시예 15의 다른 방법)

8-메틸-6-(1,2,4-트리아졸 -4-일 -2-(IH)-퀴놀론

하이드레이트의 제조

6-아미노-8-메틸 -2-(1H)-퀴놀론(0.485g) 및 1,2-디포르밀 하이드라진(0.245g)의 혼합물을 200℃에서 1시간 동안 교반 및 가열한다. 잔류물을 뜨거운 이소프로판올로 연마시킨 다음, 냉각 및 여과하고, 고체잔류물을 클로로포름-이소프로판올로부터 재결정시키면,융점이 369내지 371℃인 6-(1,2,4-트리아졸 -4-일)-8-메틸 -2-(1H)-퀴놀론 0.25 H₂0(0.112g)가 수득된다.

원소분석(%)(C₁₂H₁₀N₄O.1/4H₂O)

C H N

실측치: 62.7 4.3 23.8

계산치: 62.5 4.6 24.3

[실시예 25]

6-[3,5-디메틸-1,2,4-트리아졸-4-일]-8-메틸-2-(1H)-퀴놀른, 0.66H₂O의 제조

5M 염산(20cm³) 중의 6-[3,5-디메틸-1,2,4-트리아졸-4-일]-2-메톡시-8-메틸퀴놀린(0.24g)의 교반된 용액을 환류하에서 1시간 동안 가열한다. 냉각된 용액을 10% 탄산나트륨수용액으로 pH 8로 염기화하고, 클로로포름(5×50cm³) 으로 추출한다. 혼합 및 건조(MgSO₄)된 유기상을 진공 증발시키고, 잔류물을 20 : 1의 디클로로메탄 : 메탄올을 용출제로 하여 실리카(Merck ″MK 60.9385″[상표])상에서 크로마토그라피하면, 융점이 308 내지 310℃인 6-[3,5-디메틸-1,2,4-트리아졸 -4-일]-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론, 0.66H₂O가 수득된다.

원소분석(%)(C₁₄H₁₄N₄O,0.66H₂O)

C H N

실측치: 63.4 5.4 21.2

계산치: 63.2 5.8 21.1

[실시예 26] (실시예15 및 24의 다른 방법)

8-메틸-6-(1,2,4-트리아졸-4-일)-2-(1H)-퀴놀론 하이드로클로라이드 1/4 하이드레이트의 제조.

메톡시 출발물질을 5M HCI과 함께 환류시키고 냉각시킨 후에, 하이드로클로라이드 1/4 수화물을 용액으로부터 결정화시킨 다음, 여과하고 건조시킴을 제외하고는 전술한 실시예와 유사한 방법으로, 융점 〉350℃인 하기 화합물을 2-메톡시-8 -메틸-6-(1,2,4-트리아졸-4-일)-퀴놀린 및 5M HC1을 출발물질로하여 제조한다.

원소분석(%)(C₁₂H₁₀N₄O·HC1 0.25H₂O)

C H N

실측치: 54.1 4.4 21.2

계산치: 54.0 4.3 21.0

[실시예 27]

8-메틸-6-(테트라졸-2-일)-2-(1H)-퀴놀론 1/4 하이드레이트의 제조

5M 염산(20cm³)을 트란스-에틸 3-(2-아미노-3-메틸-5-[테트라졸-2-일]페닐)프로프-2-에노에이트(0.45g)에 가하고, 혼합물을 증기욕에서 1시간동안 가열한다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 탄산 나트륨 수용액을 사용하여 pH 7이 되게하고, 20 : 1(3×50cm³)의 디클로로메탄, 메탄올로 추출한다. 혼합된 유기추출물을 건조(MgSO₄) , 여과 및 증발 건조시킨다. 잔류물을 10 : 1의 에틸 아세테이트 : 메탄올을 용출제로하여 실리카(Merck ″MK 60.9385″[상표]) 상에서 크로마토그라피 한다. 적절한 분획을 혼합 및 증발시키면, 융점이 264 내지 266℃인 8-메틸-6-(테트라졸-2-일)-2-(1H)-퀴놀론 0.25H₂O(0.08g)가 수득된다.

원소분석(%)(C₁₁H₉N₅O, 0.25H₂O)

C H N

실측치: 57.0 4.1 30.2

계산치: 57.3 4.1 30.2

[실시예 28]

8-트리플루오로 메틸-6-(1,2,4-트리아졸-4-일)-2-(1H)-퀴놀론의 제조

트란스-에틸 3-(2-아미노-3-트리플루오로메틸)-5-[1,2,4-트리아졸-4-일]페닐 )프로프-2-에노에이트 및 5M HCI을 출발물질로하여, 전술한 실시예와 유사한 방법으로 융점〉320℃인 하기 화합물을 제조한다.

[실시예 29]

3,4-디하이드로-8-메틸-6-(테트라졸-1-일)-2-(1H)-퀴놀론의 제조.

에탄올(250cm³)중의 트란스-에틸 3-(2-아미노-3-메틸-5-[테트라졸-1-일]페닐 ) 프로프-2-에노에이트(2.5g) 현탄액을 60℃의 온도 및 15psi(1.04×10⁵Pa) 압력하에 10% pd/c(1g) 상에서

시간동안 수소화시킨다. 냉각된 혼합물을 ″솔카플록″ (상표)을 통하여 여과시킨 다음, 진공증발시켜 고체를 수득한다. 크실렌(100cm³)중의 이 고체 현탁액을 환류하에서 7시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 생성물을 여과하여, 5 : 1의 디클로로메탄, 메탄올로 세척하면, 융점이 271내지 272 ℃인 3,4-디하이드로-8-메틸-6-(테트라졸-1-일)-2-(1H)-퀴놀론(1.37g)이 수득된다.

원소분석(%)(C₁₁H₁₁N₅O)

C H N

실측치: 57.4 5.0 30.2

계산치: 57.6 4.8 30.6

[실시예 30-32]

하기 화합물은 적절히 치환된 트란스-에틸3-페닐프로프-2-에노에이트 유도체, 수소 및 pd/c를 출발물질로 사용하고, 생성된 중간체를 환류중인 크실렌중에서 폐환시킴으로써 실시예 29와 유사한 방법으로 제조한다.

[실시예 33]

8-메틸-6-(2,4-디메틸-5-니트로이미다졸-1-일)-2-(1H)-퀴놀른의 제조.

0℃에서 농황산(4cm³)중의 8-메틸-6-(2,4-디메틸이미다졸-1-일)-2-(1H)-퀴놀른(0.5g) 교반용액에 농질산(1cm³)을 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 다음, 얼음 (100g)위로 조심스럽게 붓고, 고체 탄산나트륨으로 용액을 pH8로 염기화한다. 생성된 현탁액을 디클로로메탄(3×100cm³)으로 추출하고, 혼합 유기산을 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시켜 포말을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/에테르로 연마시키면, 융점이 244내지 247℃인 8-메틸-6-(2,4-디메틸-5-니트로이미다졸-1-일)-2-(1H)-퀴놀론(0.52g)이 수득된다.

원소분석(%)(C₁₅H₁₄N₄O₃)

C H N

실측치: 60.0 4.8 19.3

계산치: 60.4 4.7 18.8

[실시예 34]

융점이 198내지 201℃인 3,4-디하이드로-8-메틸-6-(2,4-디메틸-5-니트로이미다졸-1-일)-2-(1H)-퀴놀론 모노하이드레이트는 상응하는 3,4-디하이드로 퀴놀른 출발물질을 질화시킴으로써 실시예 33과 유사한 방법으로 제조한다.

원소분석(%)(C₁₅H₁₆N₄O₃·H₂O)

C H N

실측치: 56.5 5.2 18.1

계산치: 56.8 5.4 17.7

[실시예 35]

8-메틸-6-(5-아미노-2,4-디메틸이미다졸-1-일)-2-(1H)-퀴놀론 디하이드로클로라이드 1/4 하이드레이트의 제조.

에탄올(50cm³) 중의 8-메틸-6-(2,4-디메틸 -5-니트로이미다졸 -1-일)-2-(1H)-퀴놀론(2.26g)현탄액을 60℃의 온도 및 60psi(4.13x10⁵Pa)의 압력하에 레니 니켈(0.2g)상에서 3시간 동안 수소화시킨다. 냉각된 혼합물을 ″솔카플록″(상표)을 통하여 여과한 다음, 진공증발시켜 진한 색깔의 오일을 수득하고, 이를 이소프로판올/에틸 아세테이트로 연마시킴으로써 고화시키면 고체(2g)가 수득된다. 소량의 고체를 에탄올에 용해시켜, 에테르성 염화수소로 연마시키면, 여과후에, 융점이 223℃인 8-메틸-6-(5-아미노-2,4-디메틸이미다졸-1-일)-2-(1H)-퀴놀론 디하이드로클로라이드 1/4 하이드레이트가 수득된다.

원소분석(%)(C₁₅H₁₆N₄O·2HC1·0.25H₂0)

C H N

실측치: 52.3 5.2 16.1

계산치: 52.7 5.4 16.2

[실시예 36]

8-메틸-6-(5-브로모-2,4-디메틸이미다졸-1-일)-2-(1H)-퀴놀론의 제조.

실온에서 클로로포름(10cm³)중의 8-메틸-6-(2,4-디메틸이미다졸-1-일)-2-(IH)-퀴놀론(0.5g)교반 용액에 N-브로모석신이미드(NBS)(0.374g)를 가한다. 5분 후에, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔유물을 10 : 1의 에틸아세테이트, 메탄올을 용출제로 하여 실리카(Merck ″MK 60.9385″[상표])상에서 크로마토그라피 한다. 적절한 분획을 혼합 및 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 에틸아세테이트/메탄올로부터 재결정시키면, 융점이 273℃인 8-메틸-6-(5-브로모-2,4-디메틸이미다졸-1-일) -2-(1H)-퀴놀론(0,277g)이 수득한다.

원소분석(%)(C₁₅H₁₄N₃OBr)

C H N

실측치 : 54.2 4.2 12.7

계산치 : 54.2 4.3 12.7

[실시예 37]

8-트리플루오로메틸-6-(2,4-디메틸이미다졸-1-일)-2-(IH)-퀴놀론의 제조.

트리에틸 포스포노아세테이트(0.376g)를 에탄올(4cm³)중의 수소화나트륨 교반 현탄액에 가한다. 30분후에, 에탄올(6cm³)중의 1-(4-아미노-3-포르밀-5-트리플루오로메틸페닐-2,4-디메틸이미다졸(0.375g)용액을 가하고, 혼합물을 환류하에서

시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시켜, 물(100cm³)과 클로로포름(100cm³)사이에 분별시키고, 수성층을 클로로포름(100cm³)으로 재추출한다. 혼합유기 추출물을 건조(MgSO₄), 여과 및 증발시켜 황색 고체를 수득한다.

이 고체를 100 : 8의 에틸아세테이트 : 메탄올을 용출제로 하여 실리카(Merc k ″MK 60.9385″[상표])상에서 크로마토그라피 한다. 첫번째로 용출되는 것은 융점이 181 내지 182℃인 트란스-에틸 3-(2-아미노-3-트리플루오로메틸-5-[2,4-디메틸이미다졸-1-일]페닐) 프로프-2-에노에이트(0.268g)로서, 20 : 1의 에틸 아세테이트 : 메탄올 중에서 R_f=0.36이다.

이 중간체를 실시예 31의 방법에 사용한다.

원소분석(%)(C₁₇H₁₈F₃N₃0₂)

C H N

실측치 : 57.4 5.1 11.7

계산치 : 57.8 5.1 11.9

더욱 용출시키면, 8-트리플루오로메틸-6-2,4-디메틸이미다졸-1-일)-2-(1H)-퀴놀론이 황색 오일로서 수득되는 데, 이를 에테르로부터 결정화시킨다. 융점 : 230 내지 233℃ 수득량 : 0.05g R_f=0.1(20 : 1의 에틸아세테이트 : 메탄올)

원소분석(%)(C₁₅H₁₂F₃N₃O)

C H N

실측치 : 58.3 4.2 13.3

계산치 : 58.6 3.9 13.7

[실시예 38]

8-브로모-6-(2.4-디메틸이미다졸-1-일-3,4-디하이드로-2-(1H)-퀴놀론의 제조.

농황산(5cm³)중의 6-(2,4-디메틸이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2-(1H)-퀴놀론(0.2g) 현탄용액에 브룸(0.045cm³)및 황산은(0.186g)을 가한다. 혼합물을 실온에서16시간 동안 교반한 다음, 얼음(20g) 위로 붓고, 혼합물을5M 수산화나트륨 수용액으로 pH 10이 되게한 다음, 디클로로메탄(100cm³)으로 추출한다. 유기 추출물을 건조(MgSO₄), 여과 및 진공 증발시켜 백색고체를 수득한다. 이 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정시키면, 융점이 242℃인 8-브로모 -6-(2,4-디메틸이미다졸-1-일)-3,4-디하이드로-2-(IH)-퀴놀론(0.15g)이 수득된다.

원소분석(%)(C₁₄H₁₄BrN₃O)

C H N

실측치 : 52.3 4.4 12.8

계산치 : 52.5 4.4 13.1

[실시예 39]

융점이 306 내지 309℃인 8-메틸-6-(5-니트로-4-메틸이미다졸-1-일)-2-(1H)-퀴놀론,

H₂O는 8-메틸-6-(4-메틸이미다졸-1-일)-2-(1H)-퀴놀론을 질화시킴으로써 실시예 33과 유사한 방법으로 제조한다(실시예 6참조).

원소분석(%)(C₁₄H₁₂N₄O₃1/4H₂O)

C H N

실측치 : 58.3 4.4 19.8

계산치 : 58.2 4.4 19.4

[실시예 40]

8-메틸-6-(5-요오도-2,4-디메틸이미다졸-1-일)-2-(1H)-퀴놀론, 0.5H₂O의제조.

실온에서 아세트산(10cm³) 중의 8-메틸-6-(2,4-디메틸이미다졸-1-일)-2-(1H)-퀴놀론(0.506g)및 아세트산 나트륨(0.328g) 교반용액에 요오드 모노클로라이드(0.406g)를 가한다. 16시간후에, 휘발성물질을 진공중에서 제거하고, 잔류물을 2M 탄산나트륨 수용액 (50cm³)과 디클로로메탄(50cm³) 사이에 분별시킨다. 수성상을 디클로로메탄(2×50cm³)으로 더욱 추출하고, 혼합 및 건조(MgSO₄)된 유기 추출물을 여과 및 진공증발시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트를 용출제로 하여 실리카(Merck ″MK 60.9385″[상표])상에서 크로마토그라피한다. 적절한 분획을 혼합 및 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 에틸아세테이트-메탄올로 부터 재결정시키면, 융점이 242 내지 245℃인 표제 화합물(0.38g)이 수득된다.

C H N

실측치 : 46.4 3.7 11.0

계산치 : 46.4 3.9 10.8

[실시예 41]

8-메틸-6-(2,4-디메틸이미다졸-1-일)-2-(1H)-퀴놀론, 메탄설포네이트 염의 제조.

60℃의 메탄올(914cm³)중의 8-메틸-6-(2,4-디메틸이미다졸-1-일)-2-( 1H)-퀴놀론(365.7g)교반용액을 메탄설폰산(141.9g)으로 5분 동안 처리한다. 에틸 아세테이트(3.4

)를 가하고, 용액을 1시간 동안 실온으로 냉각시킨다음, 빙욕중에서 2시간 동안 냉각시킨다. 고체를 여과하여, 에틸 아세테이트(450cm³)로 세척한 다음 50℃에서 진공 건조시키면, 융점이 282내지 284℃인 표제화합물이 수득된다.

원소분석(%)(C₁₆H₁₉N₃0₄S)

C H N

실측치 : 55.0 5.6 12.2

계산치 : 55.0 5.5 12.0

[실시예 42]

8-메틸-6-(5-시아노-2,4-디메틸이미다졸-1-일)-2-(1H)-퀴놀론,

H₂0의 제조.

N-메틸-2-피롤리돈(1cm³)중의 8-메틸-6-(2,4-디메틸-5-요오도이미다졸-1-일) -2-(IH)-퀴놀론(0.1g), 시안화 구리(I)(0.047g)및 아세트산 팔라듐(0.01g) 혼합물을 가열하고, 175℃에서 3시간 동안 교반한다. 냉각된 혼합물을 암모니아 수용액(10cm³; S.G.0.880)및 디클로로메탄(50cm³)에 붓고, 수성상을 디클로로메탄(2×50cm³)으로 더욱 추출한다. 혼합 및 건조(MgS0₄)된 유기 추출물을 여과 및 진공 증발시키고, 잔류물을 19 : 1의 디클로로메탄, 메탄올을 용출제로하여 실리카(Merck ″MK 60.9385″[상표])상에서 크로마토그라피한다. 적절한 분획을 혼합 및 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 에테르로 연마시키므로써 결정화시키면, 융점이 334내지 337℃인 표제화물을(0.03g)이 수득된다.

원소분석(%)(C₁₆H₁₄N₄0·1/4H₂0)

C H N

실측치 : 68.0 5.1 20.1

계산치 : 68.0 5.3 19.8

다음의 제조방법들은 상기 실시예들에 사용된 신규의 출발물질의 합성방법을 설명한다. 모든 온도는 섭씨 온도이다.

[제조방법 1]

트란스-1-[4-{N-(3-에톡시프로펜아미도)}-3-메틸페닐] 이미다졸

0℃에서 무수 피리딘(30cm³)중의 1-(4-아미노-3-메틸페닐)이미다졸 (4,325g)교반용액에 트란스-3-에톡시프로페노일 클로라이드(3.685g)를 적가한다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 피리딘을 진공중에서 제거하고, 잔류물을 클로로포름(150 cm³)과 탄산나트륨 포화용액(20cm³)사이에 분별시킨다. 수성상을 클로로포름(2×50 cm³)으로 더욱 추출하고, 혼합 및 건조(MgSO₄)된 추출물을 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 용적비 3 : 97의 메탄올 : 클로로포름을 용출제로하여 실리카(Merck ″MK 60.9385″)상에서 크로마토그라피 한다. 적절한 분획을 수거 및 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/에테르로 연마시킴으로써 결정시키면, 융점이 141 내지 144℃인 표제화합물(2.75g)이 수득된다.

원소분석(%)(C₁₅H₁₇N₃0₂)

C H N

실측치 : 69.0 6.4 24.0

계산치 : 69.3 6.4 24.3

[제조방법 2-11]

적절히 치환된 아닐린을 출발 물질로서 사용하여, 상기 제조방법과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다.

제조방법 2,3,8 및 11에 사용된 아닐린은 공지의 화합물이다. 나머지 아닐린의 제조방법은 이하에서 기술된다.

* 이들 중간체는 진공중에서 피리딘 용매를 증발시킨 다음,실리카상에서 조하이드로클로라이드 염을 크로마토그라피 함으로써 직접 정제한다.

[실시예 12]

1-(4-아미노-3-메틸페닐) 이미다졸

무수에탄올(100cm³)중의 1-(3-메틸-4-니트로페닐)이미다졸(10.0g)교반현탁액에 염화주석(II) 디하이드레이트(55.0g)를 조금씩 가한다. 환류하에서 4시간 동안 가열한 후에, 냉각된 혼합물을 2.5M 수산화나트륨수용액으로pH 8로 염기화하고,여과한다. 여액을 진공증발시킨 다음, 클로로포름(100cm³)과 물(50cm³)사이에 분별시키고, 수성상을 클로로포름(3×50cm³)으로 더욱 추출한다. 혼합 및 건조(MgSO₄)된 추출물을 진공중에서 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정시키면, 융점이 131 내지 134℃인 1-(4-아미노-3-메틸페닐)이미다졸(4.7g)이 수득된다.

원소분석(%)(C₁₀H₁₁N₃)

C H N

실측치 : 69.0 6.4 24.0

계산치 : 69.3 6.4 24.3

[제조방법 13-18]

적절하게 치환된 니트로벤젠 유도체 및 염화주석(Ⅱ) 디하이드레이트를 출발물질로서 사용하여 상기 제조방법과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다.

제조방법 14에 사용된 니트로벤젠 출발물질은 공지의 화합물이다. 나머지 니트로벤젠의 제조방법은 이하에서 기술된다.

* 이 화합물은 제조방법 15의 중간체와의 혼합물로서 수득된다. 혼합물은 용적비 49 : 1의 클로로포름 : 메탄올을 용출제로 하여 실리카(Merck ″MK 60.9385″)상에서 크로마토 그라피하여 분리한다. 적절한 분획을 진공중에서 혼합 및 증발시킨 다음, 재결정시키면, 순수한 생성물이 수득된다.

[제조방법 19]

융점이 290℃(분해)인 6-아미노-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론은 농황산을 사용하여 트란스-N-(4-아미노-2-메틸페닐)-3-에톡시프로펜아미드를 폐환시킴으로써 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.

원소분석(%)(C₁₀H₁₀N₂0)

C H N

실측치 : 56.7 5.3 13.3

계산치 : 57.0 5.2 13.3

융점이 140 내지 142℃인 상기 프로펜아미드는 제조방법 12에 따라 상응하는 4-니트로 유도체를 염화주석(Ⅱ) 디하이드레이트로 환원시킴으로써 제조한다.

원소분석(%)(C₁₂H₁₆N₂0₂·1/8H₂0)

C H N

실측치 : 64.8 7.4 12.2

계산치 : 64.8 7.3 12.6

4-니트로유도체, 즉, 융점 171 내지 173℃의 트란스-N-(4-니트로-2-메틸페닐-3-에톡시프로펜아미드는 제조방법 1에 따라 2-메틸 -4-니트로아닐린을 트란스-3-에톡시프로페노일클로라이드와 반응시킴으로써 제조한다.

원소분석(%)(C₁₂H₁₃N₂0₄)

C H N

실측치 : 57.9 5.8 11.3

계산치 57.6 5.6 11.2

[제조방법 20]

1-(3-메틸4-니트로페닐)이미다졸

4-플루오로-2-메틸니트로벤젠(15.5g), 이미다졸(6.8g)및 탄산 나트륨(1 1.1g)의 혼합물을 100℃의 온도하에 디메틸포름아미드(DMF)중에서 24시간 동안 가열한다. 혼합물을 진공중에서 농축시킨 다음, 잔류물을 4M 염산으로 pH1로 산성화시키고, 생성된 용액을 클로로포름(2×25cm³)으로 추출한다. 수성상을 2.5M 수산화 나트륨 용액으로 pH10으로 염기화하고, 혼합물을 클로로포름(3×100³)으로 추출한다. 건조(MgSO₄)된 유기추출물을 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정시키면, 융점이 112 내지 115℃인 1-(3-메틸-4-니트로페닐) 이미다졸 (10,0g)이 수득된다.

원소분석(%)(C₁₀H₉N₃0₂)

C H N

실측치 : 58.9 4.4 20.7

계산치 : 59.1 4.5 20.7

[제조방법 21-25]

하기 화합물은 적절히 치환된 플루오로니트로벤젠, 적절한 헤테로사이클 및 탄산 나트륨을 출발물질로서 사용하여 상기 제조방법과 유사한 방법으로 제조한다.

[제조방법 26]

트란스-1-[4-{N-(3-에톡시프로펜아미도)}-3-메틸페닐-2,4-디메틸이미다졸

0℃에서 무수 피리딘(40cm³)중의 1-(4-아미노-3-메틸페닐)-2,4-디메틸이미다졸(6.5g) 교반용액에 트란스-3-에톡시프로페노일 클로라이드(4.56g)를 적가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 피리딘을 진공중에서 제거하고, 잔류물을 클로로포름(150cm³)과 탄산나트륨 포화수용액(30cm³) 사이에 분별시킨다. 수성상을 클로로포름(2×100cm³)으로 더욱 추출하고, 혼합 및 건조(MgSO₄)된 유기 추출물을 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 용적비 1 : 19의 메탄올 : 클로로포름을 용출제로 하여 실리카(Merck ″MK 60.9385″[상표])상에서 크로마토그라피 한다. 적절한 분획을 혼합 및 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 에테르로 연마시키므로써 결정화시키면, 표제 화합물(6.3g)이 수득된다. 소량의 분획을 에틸 아세테이트로부터 재결정시키면, 융점이 142.5 내지 144.5℃인 미소결정이 수득된다.

원소분석(%)(C₁₇H₂₁N₃0₂)

C H N

실측치 : 68.6 7.1 13.9

계산치 : 68.2 7.1 14.0

[제조방법 27-31]

하기 화합물은 적절히 치환된 아닐린(제조방법 27 및 28에서의 하이드로클로라이드로서) 및 트란스-3-에톡시프로페노일 클로라이드를 출발물질로서 사용하여 상기 제조방법과 유사한 방법으로 제조한다.

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[제조방법 32]

1-(4-아미노-3-메틸페닐)-2.4-디메틸이미다졸

염화주석(Ⅱ)디하이드레이트(40.7g)를 무수에탄올(100cm³)중의 1-(3-메틸 -4-니트로페닐)-2,4-디메틸이미다졸(8.3g) 교반현탁액에 조금씩 가한다. 환류하에서 4시간 가열한 후에, 냉각된 혼합물을 2.5M의 수성 수산화나트륨으로 pH8로 염기화하여 여과한다. 여액을 진공중에서 증발시킨 다음, 클로로-포름(200cm³)과 물(50cm³)사이에 분별시키고, 수성상을 클로로포름(2×100cm³)으로 더욱 추출한다. 혼합 및 건조(MgSO₄)된 유기 추출물을 진공중에서 농축시켜 고체(6.8g)를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정시키면, 융점이 92 내지 96℃인 1-(4-아미노- 3-메틸페닐)-2,4-디메틸이미다졸이 수득된다

[제조방법 33-36]

하기 화합물은 적절하게 치환된 니트로벤젠 유도체 및 염화주석(Ⅱ) 디하이드레이트를 출발물질로서 사용하여 상기 제조방법과 유사한 방법으로 제조한다.

제조방법 33에서, 유리염기를 에테르중에서 염화수소와 반응시켜 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 이 하이드로클로라이드를 다음 단계(제조방법 28)에 사용한다.

[제조방법 37]

4-(4-아미노-3-메틸페닐)-1,2,4-트리아졸

아세트산(25cm³)중의 4-(3-메틸-4-니트로페닐)-1,2,4-트리아졸(1.0g)용액을 25℃의 온도 및(60psi (4.13×10⁵Pa)의 압력하에 레니 니켈(0.2g)상에서 2시간 동안 수소화시킨다. 혼합물을 ″솔카플록″(셀룰로즈를 주성분으로 하는 여과제의 상표)을 통하여 여과시킨 다음,용매를 진공 증발시키고, 잔류물을 클로로포름(100cm³)과 탄산나트륨 수용액(20cm³)사이에 분별시킨다. 수성상을 클로로포름(3×50cm³)으로 더욱 추출하고,혼합 및 건조(MgSO₄)된 유기 추출물을 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 1 : 9의 메탄올 : 에틸 아세테이트를 용출제로 하여 실리카(Merck ″MK 60.9385″[상표]) 상에서 크로마토그라피한다.

적절한 분획을 혼합 및 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시키면, 융점이 152 내지 154℃인 4-(4-아미노-3-메틸페닐) -1,2,4-트리아졸(0.67g)이 수득된다.

원소분석 (%)(C₉H₁₀N₄)

C H N

실측치 : 62.0 5.6 31.8

계산치 : 62.1 5.7 32.2

[제조방법 38]

융점이 230℃인 하기 화합물은 출발물질로서 1-(3-메틸-4-니트로페닐)-4-트리플루오로메틸이미다졸 및 레니 니켈/H₂를 사용하고, 용매로서 아세트산 대신에 에탄올을 사용하여 상기 제조방법과 유사한 방법으로 제조한다. 생성물을 에테르중에서 염화수소와 반응시킴으로써 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다.

이 하이드로클로라이드 염을 다음 단계(제조방법27)에 사용한다.

원소분석(%)(C₁₁H₁₀F₃N₃·HC1)

C H N

실측치 : 47.5 4.1 15.2

계산치 : 47.6 4.0 15.1

[제조방법 39]

1-(3-메틸-4-니트로페닐)-2,4-디메틸 이미다졸

5-플루오로-2-니트로톨루엔(10.3g), 2,4-디메틸이미다졸(6.36g) 및 탄산 나트륨(7.5g)의 혼합물을 130℃의 온도하에 디메틸포름 아미드(40cm³)중에서 40시간 동안 교반하면서 가열한다. 냉각된 혼합물을 진공중에서 농축시킨 다음, 잔류물을 4M 염산으로 pH 1로 산성화시키고, 생성된 용액을 클로로포름(2×25cm³)으로 추출하여 중성 물질을 모두 제거한다. 혼합 수성상을 2.5M 수산나트륨 용액으로 pH 10으로 염기화한 다음, 혼합물을 클로로포름(3×250cm³)으로 추출한다. 혼합 및 건조(Mg SO₄)된 유기 추출물을 진공 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 1 : 19의 메탄올 : 메틸 아세테이트를 용출제로 하여 실리카(Merck ″MK 60.9385″[상표])상에서 크로마토 그라피한다. 적절한 분획을 혼합 및 증발시켜 고체(8.4g)를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정시키면, 융점이 135.5내지 138℃인 1-(3-메틸 -4-니트로페닐)-2,4-디메틸이미다졸이 수득된다.

원소분석 (%)(C₁₂H₁₃N₃0₂)

C H N

실측치 : 62.0 5.7 17.9

계산치 : 62.3 5.7 18.2

[제조방법 40-44]

하기 화합물은 적절하게 치환된 플루오로니트로-벤젠, 적절한 헤테로 사이클 및 탄산나트륨을 출발물질로서 사용하여 상기 제조방법과 유사한 방법으로 제조한다.

[제조방법 45]

4-(3-메틸-4-니트로 페닐)-1,2,4-트리아졸

5-아미노-2-니트로톨루엔(2.0g)및 1.2-디포르밀하이드라진(1.3g)의 혼합물을 질소하에 200℃에서 1시간동안 가열한다. 잔류물을 냉각시킨 다음, 1 : 19의 메탄올 : 디클로로메탄을 용출제로 하여 실리카(Merck ″MK 60.9385″[상표])상에서 크로마토 그라피 한다. 적절한 분획을 혼합 및 증발시켜 고체(1.03g)를 수득하고, 이를 에탄올로부터 재결정시키면, 융점이 280 내지 210℃인 4-(3-메틸-4-니트로페닐) -1,2,4-트리아졸이 수득된다.

원소분석(%)(C₉H₈N₄0₂)

C H N

실측치 : 52.8 4.0 27.3

계산치 : 52.9 3.9 27.4

[제조방법 46]

4-(4-니트로-3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,4-트리아졸

융점이 100℃인 하기 화합물은 4-니트로-3-트리플루오로메틸아닐린 및 1,2-디포르밀 하이드라진을 출발물질로서 사용하여 상기 제조방법과 유사한 방법으로 제조한다.

원소분석(%)(C₉H₅N₄F₃0₂)

C H N

실측치 : 41.9 2.0 21.7

계산치 : 41.6 2.1 22.2

[제조방법 47]

1-(3-메틸 -4-니트로페닐) 테트라졸

0℃에서 발연 질산(100cm³)에 1-(3-메틸페닐) 테트라졸(11.3g)을 교반하면서 조심스럽게 가한 다음, 용액을 증기욕상에서 5분동안 가온한다. 냉각된 용액을 얼음(200g)위로 붓고 고체 물질을 여과시켜, 물(100cm³)로 세척한 다음,건조시킨다. 에틸 아세테이트로부터 재결정시키면,융점이 166내지 168℃인 1-(3-메틸-4-니트로-페닐) 테트라졸(9.4g)이 수득된다.

원소분석(%)(C₁₈H₇N₅0₂)

C H N

실측치 : 47.0 3.5 34.3

계산치 : 46.8 3.4 34.2

1-(3-메틸페닐)테트라졸은 공지의 화합물이다.

[제조방법 48]

6-아미노-2-메톡시-8-메틸퀴놀린

질소하에 -70℃에서 테트라하이드로푸란(THF)(50cm³)중의 6-브로모-2-메톡시-8-메틸퀴놀린(5.04g)교반용액에 n-부틸리튬(n-헥산중의 1.6M용액 13.75cm³)을 적가한다. 15분 후, 질소하에 -70℃에서 미세 현탁액을 캐뉼러(Cann ula)를 통하여 THF(50cm³)중의 디페닐포스포릴아지드(5.5g) 교반용액에 옮긴다. 진한 색깔의 용액을 -70℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 1시간 동안에 걸쳐 -20℃까지 가온하고, 다시 -70℃까지 재냉각시킨다. 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 용액(톨루엔중의 3.4M 용액 23.5cm³)을 서서히 가한 다음, 용액을 1.5시간 동안에 걸쳐 실온까지 가온한다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 얼음(100g)을 조심스럽게 가한 다음, 생성된 현탁액을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세척한다. 수성 여액을 에틸 아세테이트(2×100cm³)로 더욱 추출하고, 혼합 및 건조(MgSO₄)된 유기 추출물을 진공 증발 시켜 잔류물을 수득하고, 이를 실리카(Merck ″MK 60.9385″[상표])상에서 크로마토그라피한다. 톨루엔으로 용출시킨 다음, 적절한 분획을 혼합 및 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 헥산으로부터 재결정시키면, 융점이 115내지 117℃인 6-아미노-2-메톡시-8-메틸퀴놀린(1.07g)이 수득된다.

원소분석(%)(C₁₁H₁₂N₂O)

C H N

실측치: 69.8 6.5 14.8

계산치: 70.2 6.4 14.9

[제조방법 49]

6-아세트 아미도-2-메톡시-8-메틸퀴놀린

디클로로메탄(20cm³)중의 무수 아세트산(0.55cm³) 용액을 실온에서 디클로로메탄(30cm³)중의 6-아미노-2-메톡시-8-메틸퀴놀린(1.0g) 교반용액에 적가한다. 1시간후에, 용액을 디클로로메탄(50cm³)으로 희석하고, 포화 탄산나트륨용액(10cm³)으로 세척한 다음, 건조(MgSO₄)시킨다. 용액을 진공 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 디클로로메탄/헥산으로부터 재결정시키면, 융점이 193내지 196℃인 6-아세트 아미도-2-메톡시-8-메틸퀴놀린(1.143g)이 수득된다.

원소분석(%)(C₁₃H₁₄N₂O₂)

C H N

실측치: 67.6 6.2 12.2

계산치: 67.8 6.1 12.2

[제조방법 50]

6-[3,5-디메틸 -1,2,4-트리아졸-4-일]-2-메톡시-메틸퀴놀린,

H₂0

오염화인(1.0g)을 톨루엔(50cm³)중의 6-아세트 아미도-2-메톡시-8-메틸퀴놀린(1,0g) 교반용액에 가한 다음, 혼합물을 50℃에서 15분동안 교반한다. 아세틸 하이드라이진(1.35g)을 가한 다음, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한다. 톨루엔을 진공중에서 제거하고, 잔류물을 에탄을 중에 용해시킨 다음, 암모니아 수용액 (S.G. 0.88)(25cm³)을 가한다. 디클로로메탄(100cm³)을 가하고, 유기상을 분리시킨다. 수성상을 디클로로메탄(2×25cm³)으로 더욱 추출하고, 혼합 유기상을 건조(MgSO₄)시킨다음, 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 19 : 1의 디클로로메탄 : 메탄올을 용출제로 하여 실리카(Merck ″MK″60.9385″[상표]상에서 크로마토그라피한다. 적절한 분획을 혼합 및 증발시켜 6-[3,5-디메틸-1,2,4-트리아졸-4-일]-2-메톡시-8-메틸퀴놀린 (0.306g)을 수득하고 이를 톨루엔으로부터 재결정시키면, 융점이 211 내지 213℃ (0.066g)이 수득된다

원소분석(%)(C_15.H₁₆N₄0·1/6H₂0)

C H N

실측치 : 66.6 5.9 20.6

계산치 : 66.4 6.0 20.7

[제조방법 51]

2-메톡시-8-메틸-6-[1,2,4-트리아졸-4-일]-퀴놀린, 0.25H₂0

1,2-디포르밀하이드라진(2.93g) 및 6-아미노-2-메톡시-8-메틸퀴놀린 (5.4g)의 중간 혼합물을 200℃에서 1시간 동안 가열한다. 냉각된 잔류물을 50 : 1의 디클로로메탄 : 메탄올을 용출제로 하여 실리카 (Merck ″MK.60.9385″)상에서 크로마토그라피한다. R_f가 0.44(디클로로메탄 : 메탄올, 19 : 1)인 분획을 혼합 및 증발시키면, 부산물로서 6-포름아미도-2-메톡시-8-메틸퀴놀린(1.35g)이 수득되는데, 이를 톨루엔으로부터 재결정시키면, 융점이 142 내지 143.5℃인 백색의 미세결정 (0.67g)이 수득된다.

원소분석(%)(C₁₂H₁₂N₂0₂)

C H N

실측치 : 66.5 5.6 13.0

계산치 : 66.6 5.6 13.0

컬럼을 더욱 용출시켜 R_f=0.3(디클로로메탄 :메탄올,19 :1)의 제2분획을 수득하고, 이를 증발시켜 고체(1.2g)를 수득한다. 이 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정시키면, 융점이 157내지 159℃인 2-메톡시-8-메틸-6-[1,2,4-트리아졸 -4-일] -퀴놀린, 0.25H₂0(0.73g)가 수득된다.

원소분석 (%)(C₁₃H₁₂N₄0·0.25H₂0)

C H N

실측치 : 64.1 5.1 22.6

계산치 : 63.8 5.1 22.9

[제조방법 52]

6-브로모-2-메톡시-8-메틸퀴놀린

메탄올(80cm³)중의 6-브로모-2-클로로-8-메틸퀴놀린(10.7g)용액을 환류하에서 나트륨 메톡사이드 용액[메탄올(50cm³)중의 나트륨(2.76g)으로부터 제조]과 함께 24시간 동안 가열한다. 냉각된 용액을 진공 증발시키고, 잔류물을 클로로포름(100c m³)과 물(50cm³)사이에 분별 시킨다. 수성상을 클로로포름(2x50cm³)으로 더욱 추출하고, 혼합 및 건조(MgSO₄)된 유기상을 진공 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 1 : 9의 에틸 아세테이트 : 헥산으로부터 제결정시키면, 융점이 89내지 91℃ : 인 6-브로모 -2-메톡시-8-메틸퀴놀린(8.3g)이 수득된다.

원소분석 (%)(C₁₁H₁₀BrNO)

C H N

실측치 : 52.2 3.9 5.7

계산치 : 52.4 4.0 5.6

[제조방법 53]

6-브로모-2-클로로-8-메틸퀴놀린

인 옥시클로라이드(100cm³)중의 6-브로모-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론(12.0g)혼합물을 환류하에서 2시간동안 가열한다. 휘발성 물질을 진공중에서 제거한 다음, 잔류물을 클로로포름(200cm³)중에 용해시키고 생성된 용액을 얼음(200g)위로 붓는다. 혼합물을 암모니아 수용액(S.G. 0.88)으로 pH10으로 염기화하고, 수성상을 클로로포름(2×100cm³)으로 더욱 추출한다. 혼합 및 건조(MgSO₄)된 유기상을 진공중에서 농축시켜 고체(10.7g)를 수득하고, 이를 에탄올로부터 재결정시키면, 융점이 114내지 116℃인 6-브로모-2-클로로-8-메틸퀴놀린이 수득된다.

원소분석(%)(C₁₀H₇BrC1N)

C H N

실측치 : 47.2 2.7 5.8

계산치 : 46.8 2.7 5.5

[제조방법 54]

6-브로모-8-메틸-2-(IH)-퀴놀론

실온에서 98%황산(15cm³)에 트란스-N-(4-브로모-2-메틸페닐)-3-에톡시 프로펜아미드(2.0g)를 교반하면서 조금씩 가한다. 16시간 후에, 용액을 얼음(100cm³) 위로 붓고, 생성된 침전물을 여과하여, 건조시킨다(1.5g). 에틸 아세테이트-메탄올로부터 재결정시키면, 융점이 272내지 274℃인 6-브로모-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론이 수득된다.

원소분석(%)(C₁₀H₈NOBr)

C H N

실측치 : 50.4 3.4 6.1

계산치 : 50.4 3.4 5.9

[제조방법 55]

트란스-N-(4-브로모-2-메틸페닐)-3-에톡시 프로펜아미드

0℃에서 트란스-3-에톡시프로페노일 클로라이드(0.74g)를 피리딘(10cm³)중의 4-브로모-2-메틸아닐린(0.93g)교반용액에 가한다. 0.5시간 후에, 물(40cm³)을 가한 다음, 고체물질을 여과시켜, 물(30cm³)로 세척하고, 건조시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정시키면, 융점이 163내지 164℃인 트란스-N-(4-브로모-2-메틸페닐 )-3-에톡시 프로펜아미드(1.3g)가 수득된다.

원소분석(%)(C₁₂H₁₄NO₂Br)

C H N

실측치 : 50.7 5.0 5.1

계산치 : 50.7 5.0 4.9

[제조방법 56]

1-(4-아미노-3-트리플루오로 메틸페닐)-2.4-디메틸이미다졸

에탄올(300cm³)을 1-(4-니트로-3-트리플루오로-메틸페닐)-2,4-디메틸이미다졸(29.0g)에 가한 다음, 혼합물을 50℃의 온도 및 50psi(3.23×10⁵Pa)의 압력하에 5% pd/c(2g)상에서 16시간 동안 수소화시킨다. 혼합물을 ″솔카플록″(상표)을 통하여 여과시키고, 용매를 진공 증발시키면, 연황색 고체(25.8g)가 수득된다. 소량의 시료를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시키면, 융점이 126 내지 127℃인 1-(4-아미노-3-트리플루오로메틸페닐)-2,4-디메틸이미다졸이 수득된다.

원소분석(%)(C₁₂H₁₂N₃F₃)

C H N

실측치 : 56.5 4.8 16.6

계산치 : 56.5 4.7 16.5

[제조방법 57]

4-(4-아미노-3-트리플루오로메틸페닐)-1,2-4-트리아졸

융점이 196내지 198℃인 하기 화합물은 4-(4-니트로-3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,4-트리아졸 및 5% pd-c/H₂를 출발 물질로서 사용하여 상기 제조 방법과 유사한 방법으로 제조한다.

원소분석(%)(C₉H₇N₃F₃)

C H N

실측치 : 47.7 3.2 24.9

계산치 : 47.4 3.1 24.6

[제조방법 58] (제조방법 32의 다른 방법)

1-(4-아미노-3-메틸페닐)-2,4-디메틸 이미다졸

하기 화합물은 출발물질로서 1-(3-메틸-4-니트로페닐)-2,4-디메틸이미다졸 및 5%pd-c/H₂를 사용하고, 용매로서 에탄올을 사용하여 제조방법 56과 유사한 방법으로 제조한다. 가공하지 않은 고체는 78내지 82℃에서 용해된다. 톨루엔으로부터 제결정시키면, 융점이 118내지 120℃인 1-(4-아미노-3-메틸페닐)-2,4-디메틸이미다졸이 수득된다.

원색분석(%)(C₁₁H₁₅N₃)

C H N

실측치 : 71.0 7.6 20.8

계산치 : 71.6 7.5 20.9

제조방법 59

트란스-에틸 3-(2-아미노-3-트리플루오로메틸5-[1,2,4-트리아졸-4-일]페닐) 프로프-2-에노 에이트

융점이 225내지 227℃인 하기 화합물은 4-(3-포르밀-4-아미노-5-트리플루오로메틸페닐)-1,2,4-트리아졸, 트리에틸 포스포노아세테이트 및 수소화나트륨을 출발물질로 사용하여 실시예 37과 유사한 방법으로 제조한다.

[이 반응에서는, 단지 미량의 8-트리플루오로메틸-6-(1,2,4-트리아졸-4-일)-2(IH)-퀴놀론이 생성된다.]

[제조방법 60]

1-(4-아미노-3-요오도-5-메틸페닐)테트라졸

아세트산(30cm³)중의 요오드 모노클로라이드(4.46g)용액을 아세트 산 (30cm³)중의 2-메틸-4-(테트라졸-1-일)아닐린 (4g)교반용액에 적가한다. 2시간 후에, 탄 산나트륨 수용액을 가함으로써 혼합물을 pH 6이 되게하고, 디클로로메탄 (250cm³)으로 추출한다. 유기상을 건조(MgSO₄) 여과 및 증발시켜 진한갈색 고체를 수득한다. 이 고체를 디클로로메탄을 용출제로하여 실리카(Merck ″MK 60.9385″[상표]상에서 크로마토그라피하면, 융점이 172내지 175℃인 1-(4-아미노-3-요오도- 5-메틸페닐)테트라졸(6.2g)이 수득된다.

원소분석(%)(C₈H₈N₅I)

C H N

실측치 : 32.1 2.7 23.3

계산치 : 31.9 2.7 23.3

[제조방법 61]

2-(4-아미노-3-요오도-5-메틸페닐)테트라졸

융점이 196내지 199℃인 하기 화합물은 2-(4-아미노-3-메틸페닐)테트라졸 및 요오드 모노클로라이드를 출발물질로 사용하여 상기 제조방법과 유사한 방법으로 제조한다.

원소분석(%)(C₈H₈N₅I)

C H N

실측치 : 31.9 2.7 23.3

계산치 : 31.9 2.7 23.3

[제조방법 62]

트란스-에틸-3-(2-아미노-3-메틸-5-[테트라졸-1-일]페닐)프로프-2-에노 에이트

아세토니트릴(80cm³)중의 1-(4-아미노-3-요오도-5-메틸페닐)테트라졸(5g)용 액에 에틸 아크릴-레이트(2g), 트리에틸아민(2g) 및 아세트산 팔라듐(0.1g)을 가한 다. 혼합물을 환류하에서 11/2시간 동안 가열한 다음, 냉각시켜, 물(100cm³)과 디클로로 메탄(100cm³)사이에 분별시킨다. 수성상을 여분의 디클로로 메탄(100cm³)으로 재추출하고,혼합 유기상을 건조(MgSO₄),여과 및 진공증발시킨다. 잔류물을 20 : 1의 디클로로메탄 : 메탄올을 용출제로 하여 실리카(Merck ″MK 60.9385″ [상표] 상에서 크로마토 그라피한다. 적절한 분획을 혼합 및 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정시키면, 융점이 210내지 211℃인 트란스-에틸-3-(2-아미노-3-메틸-5-[테트라졸-1-일]페닐) 프로프-2-에노 에이트의 황색 침상(3.45g)이 수득 된다.

원소분석(%)(C₁₃H₁₅N₅0₂)

C H N

실측치 : 56.9 5.6 25.7

계산치 : 57.1 5.5 25.6

[제조방법 63]

트란스-에틸 3-(2-아미노-3-메틸-5-[테트라졸-2-일]페닐)프로프-2-에노 에이트, 0.16H₂0 융점이 162내지 165°인 하기 화합물은 2-(4-아미노-3-요오도-5-메틸페닐)테트라졸, 에틸 아크릴레이트, 아세트산 팔라듐 및 트리에틸아민을 출발물질로 사용하여 상기 제조방법과 유사한 방법으로 제조한다.

원소분석(%)(C₁₃H₁₅N₅0₂·O.16H₂0)

C H N

실측치 : 56.5 5.5 25.7

계산치 : 56.5 5.7 25.4

[제조방법 64]

4-니트로-3-트리플루오로 메틸아닐린

물중의 암모니아 용액(100cm³,SG. 0.88)을 3-트리플루오로메틸-4-니트로플루오로벤겐(5g)에 가한 다음, 혼합물을 150℃의 온도하에 봄브(bomb)중에서 2시간 동안 가열한다. 진공중에서 용매를 제거하면 황색 고체가 수득된다. 이 고체를 헥산/에틸아세테이트로부터 재결정시키면, 융점이 134℃인 4-니트로-3-트리플루오로메틸아닐린의 황색결정(3.5g)이 수득된다.

원소분석(%)(C₇H₅N₂F₃₎

C H N

실측치 : 41.0 2.4 13.5

계산치 : 40.8 2.4 13.6

3-트리플루오로메틸-4-니트로플루오로벤젠은 공지의 화합물이다.

[제조방법 65]

1-(3-브로모-4-아미노-5-트리플루오로메틸페닐)-2,4-디메틸이미다졸

1-(4-아미노-3-트리플루오로 메틸페닐)-2,4-디메틸이미다졸(10g)을 빙초산 (70cm³)중에 용해시킨다. 빙초산(7.4cm³)중의 45%W／W브롬화 수소용액을 가한다. 빙초산(30cm³)중의 브롬(2.1cm³)용액을 적가한다.

혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 진공증발에 의해 작은 용적으로 농축시켜, 탄산 나트륨 수용액을 가함으로써 pH 8로 염기화한다. 수성상을 클로로포름(3×200cm³)으로 추출하고, 혼합 유기 추출물을 건조(MgSO₄)및 진공증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트를 용출제로 하여 실리카(Merck ″MK 60 .9385″[상표])상에서 크로마토 그라피한다. 적절한 분획을 혼합 및 증발시켜 1-(3-브로모-4-아미노-5-트리플루오로 메틸페닐)-2,4-디메틸이미다졸(4.76g)을 수득 하고, 이 시료의 소량을 에틸 아세테이트／헥산으로부터 재결정시킨다. 융점 : 149℃

원소분석(%)(C₁₂H₁₁N₃F₃Br)

C H N

실측치 : 43.0 3.5 12.5

계산치 : 43.1 3.3 12.6

[제조방법 66]

4-(4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로 메틸페닐)-1,2,4-트리아졸

융점이 202내지 203℃인 하기 화합물은 4-(4-아미노-3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,4-트리아졸브롬 및 아세트산 나트륨(브롬화수소 및 아세트산 대신 사용함)을 출발물질로 사용하여 상기 제조방법과 유사한 방법으로 제조한다.

원소분석(%)(C₉H₆N₄F₃Br)

C H N

실측치 : 35.4 2.0 18.3

계산치 : 35.2 2.0 18.3

[제조방법 67]

1-(4-아미노-3-시아노-5-트리플루오로메틸페닐)-2,4-디메틸이미다졸

1-메틸-2-피롤리돈(50cm³)중의 1-(4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸페닐)-2,4-디메틸이미다졸(4.61g)교반용액에 시안화구리(1)(3.7g)을 가하고, 혼합물을 150℃에서 2일동안 가열한다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 용매를 진공증발시킨다. 물중의 암모니아 용액(100cm³. S.G. O.88)을 가한 다음 수성상을 20 : 1(3×100 cm³)의 클로로포름 : 메탄올을 추출한다. 혼합 유기 추출물을 건조(MgSO₄),여과 및 증발시킨다. 잔류물을 50 : 1의 클로로포름 : 메탄올을 용출제로하여 실리카(Merck ″MK 60.9385″[상표])상에서 크로마토 그라피한다. 적절한 분획을 혼합 및 증발시켜 고체를 수득시키고, 이를 메탄올／에틸아세테이트로부터 재결정 시키면, 융점이 208내지 210℃인 1-(4-아미노-3-시아노-5-트리플루오로메틸페닐)-2,4-디메틸이미다졸의 미세결정(1.1g)이 수득된다.

원소분석(%)(C₁₃H₁₁N₄F₃)

C H N

실측치 : 55.7 4.0 19.7

계산치 : 55.7 4.0 20.0

[제조방법 68]

4-(4-아미노-3-시아노-5-트리플루오로메틸페닐)-1,2,4-트리아졸

융점이 283℃인 하기 화합물은 4-(4-아미노-3-브로모-5-트리플루오로메틸페닐)-1,2,4-트리아졸, 시안화구리(1)및 1-메틸-2-피롤리돈을 출발물질로 하여 상기 제조방법과 유사한 방법으로 제조한다.

원소분석(%)(C₁₀H₆N₅F₃)

C H N

실측치 : 47.3 2.5 27.3

계산치 : 47.4 2.4 27.7

[제조방법 69]

1-(4-아미노-포르밀-5-트리플루오로메틸페닐)-2,4-디메틸이미다졸

테트라하이드로푸란(100cm³)중의 1-(4-아미노-3-시아노-5-트리플루오로메틸 페닐)-2,4-디메틸이미다졸(0.7g)의 빙냉시킨 교반용액에 톨루엔중의 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 1.5M 용액 3.5cm³를 가한다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 얼음 중에서 냉각시키고, 메탄올(2cm³)로 처리하여, 진공 증발시킨다. 잔류물을 물(25cm³)및 2M 염산(5cm³)으로 처리한 다음, 증기욕상에서 5분 동안 가열한다. 용액을 냉각시킨 다음, 탄산 나트륨 수용액으로 pH 8로 염기화하고, 20 : 1(3×30cm³)의 클로로포름 : 메탄올로 추출한다. 혼합 유기 추출물을 건조(MgSO₄)및 진공 증발시키고, 잔류물을 50 : 1의 에틸아세테이트 : 메탄올을 용출제로 하여 실리카(Merck ″MK 60.9385″[상표])상에서 크로마토그라피하면, 융점이 200내지 202℃인 1-(4-아미노-3-포르밀-5-트리-플루오로메틸페닐)-2,4-디메틸이미다졸(0.391g)이 수득된다.

원소분석(%)(C₁₃H₁₂F₃N₃0)

C H N

실측치 : 54.6 4.3 14.4

계산치 : 55.1 4.3 14.8

[제조방법 70]

4-(4-아미노-3-포르밀-5-트리플루오로메틸페닐)-1,2,4-트리아졸

융점이 234내지 236°인 하기 화합물은 4-(4-아미노-3-시아노-5-트리플루오로메틸페닐)-1,2,4-트리아졸 및 디이소부틸 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드를 출발물질로 사용하여 상기 제조방법과 유사한 방법으로 제조한다.

Claims

일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 산부가염을 폐환시킴을 특징으로 하여, 일반식(IA)의 2-(IH)-퀴놀론 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

상기식에서.

″Het″는 질소원자에 의해 퀴놀론환에 부착되며, 각기 C₁-C₄알킬, 할로, CF₃, 시아노, 니트로 및 아미노중에서 선택된 3개까지의 치환체로 임의 치환된, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴 그룹이고 ; R은 수소, C₁-C₄알킬, 할로 또는 CF₃이며;

Q는 이탈그룹이다.
제1항에 있어서, 농황산을 사용하여 폐환을 수행하는 방법.
제1또는 2항에 있어서, Q가 C₁- C₄알콕시인 방법.
일반식(Ⅲ)의 화합물을 1,2-디포르밀 하이드라진과 반응시킴을 특징으로 하여,일반식(IA)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

상기식에서

″Het″는 1,2,4-트리아졸-4-일 그룹이고, R은 수소,C₁-C₄알킬, 할로 또는 CF₃이다.
일반식(Ⅳ)의 화합물을 탈 메틸화시킴을 특징으로 하여, 일반식(IA)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

상기식에서

″Het″는 질소원자에 의해 퀴놀론환에 부착되며, 각기C₁-C₄알킬, 할로, CF_3,시아노 ,니트로 및 아미노중에서 선택된 3개까지의 치환체로 임의 치환된, 이미다졸릴,피라졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴 그룹이고 :

R은 수소, C₁-C₄알킬,할로 또는 CF₃이다.
제5항에 있어서, 수성 무기산을 사용하여 탈메틸화를 수행하는 방법.
제6항에 있어서, 수성 HCI 또는 수성 HBr을 사용하여 탈메틸화를 수행하는 방법.
일반식(V)의 화합물을 염산으로 폐환시킴을 특징으로 하여, 일반식(IA)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

상기식에서

″Het″는 질소원자에 의해 퀴놀론환에 부착되며, 각기 C₁-C₄알킬, 할로, CF₃, 시아노, 니트로 및 아미노중에서 선택된 3개까지의 치환체로 임의 치환된, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴 그룹이고 :

R은 수소, C₁-C₄알킬, 할로 또는 CF₃이다.
일반식(V)의 화합물을 수소화시켜 일반식(Ⅵ)의 화합물을 수득한 다음, 화합물(Ⅵ)을 유기 용매중에서 가열시킴으로써 폐환시킴으로 하여, 일반식(IB)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서

″Het″는 질소원자에 의해 퀴놀론환에 부착되며, 각기 C₁-C₄알킬, 할로CF₃, 시아노, 니트로 및 아미노중에서 선택된 3개까지의 치환체로 임의 치환된, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴 그룹이고 ;

R은 수소, C₁-C₄알킬, 할로 또는 CF₃이다.
일반식(X)의 화합물을 일반식
(여기에서, M은 알칼리금속이다. )의 비티히(Witting)시약과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(IA)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

상기식에서

″Het″는 질소원자에 의해 퀴놀론환자에 부착되며, 각기 C₁-C₄알킬, 할로, CF₃시아노, 니트로 및 아미노중에서 선택된 3개까지의 치환체로 임의 치환된,이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴 그룹이고:

R은 수소, C₁-C₄알킬, 할로 또는 CF₃이다.
제1항에 있어서, 농황산을 사용하여 트란스-1-{4-[N-(3-에톡시프로펜아미도) ]-3-메틸페닐}-2,4-디메틸이미다졸을 폐환시킴을 특징으로 하여, 6-(2,4-디메틸이 미다졸-1-일)-8-메틸-2-(1H)-퀴놀론을 제조하는 방법.