Opis patentowy opublikowano: 89 04 15 145325 Int. Cl.* C07D 401/04 Twórcy wynalazku: David Anthony Roberts, Simon Fraser Campbell Uprawniony z patentu: Pfizer Corporation, Colon, (Republika Panamy) Sposób wytwarzania nowych chinolonów iRnzedimiotem wynalazku jest sposób wytwairza- nila nowych cihinolonów, majacych zdolnosc pobu- idzajnda dzialainia serca i selektywnego zwiekszania sily skurczu miesnia sercowego, bez równoczesne- negio zwiekszania czestoitliwoiscii skurczów.Zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie zwiazki lub farmakologicznie dopuszczalne sole zwiazków bedacych podstawionymi /2-/iH/-ahiooionami o ogól¬ nym wzorze li, w którym Het oznacza ewentual¬ nie podstawiona, piecioczlonowa, monocyklicizna, a- nomaltyczna grupe heterocykliczna, zawierajaca w airomaitycznyim pierscieniu co najmniej jeden atom azotu i zwiazana poprzez atom azoitu z chinolo- inem podstawnik R oznacza atom wodoru lub gru¬ pe Ci—Ci/alkilowa, a linia przerywana pomiedzy pozycjami 3 i 4 oznacza, ze moze tu ewentualnie .znajdowac sie wiazanie podwójne.Podstawnik Het korzystnie zawiera l,2y3 lub 4 atomy azotu w pierscieniu atromnatycznytm i nie ma innych heteroatomów. Przykladami podstawni- ka Het sa girupy takie jak pimolilowa, imidazoli- lowa, pirazolilowa, triazolilowa i terazolilowa, przy czym kazda z tych grup moze zawierac 1, 2 lub 3, a korzystnie 1 albo 2 jednakowe lufo rózne pod¬ stawniki, takie jak grupa /Ci—C^alkilowa, atomy chlorowców i grupa trójfluorometylowa.Wspomnianymi wyzej atomami chlorowców mo¬ ga byc atomy fluoru, chloru, bromu lub joldu, a girupy alkilowe o 3 .lub 4 atomach wegla moga 10 15 20 25 30 miec lancuchy proste luib rozgalezione. Korzyst¬ nie grupy -alkilowe sa grupami; metylowymi.Aczkolwiek wytwairzane sposobem wedlug wy¬ nalazku przedstawione sa jako 2f/lH^chiinolony o wzorze 1;, to jednak nalezy zauwazyc, ze moze tu wystepowac zjawisko tautomerii, jak to przed¬ stawia schemat 1*. We wzoradh wystepujacych w tym schemacie Het, R i linia przerywana maja wyzej podane znaczenie. Z tautomeirów tych trwal¬ sze sa na ogól odmiany ketonowe, totez produkty wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa przed¬ stawione we wzorach ii nazywane jako chinolo- ny. Nalezy jednak zauwazyc, ze niektóre zwiazki o wzorze L moga wystepowac glównie w postaci tautomerów z grupa hydroksylowa i wynalazek obejmuje wytwarzanie zwiazków o wzorze 1 nie¬ zaleznie od opisanego wyzej zjawiska tafutomeniJ.Korzystne wlasciwosci maja -zwiazki o wzorze 1, w którym linia przerywana oznacza obecnosc wiazania podwójnego miedzy pozycjami 4 ii 3, to jejst zwiazki o wzorze 1A, w którym Heit i R ma¬ ja wyzej podane znaczenie.Korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym Het oznacza grupe imidazolilowa, pira¬ zolilowa, triazolilowa lufo itetaazolilowa, przy czyim kazda z tych grup moze za|wierac ;i/-^3 jednako¬ wych lub róznych podstawników, takich jak gru- ipa Ci-^Ct/alkiilowa, girupa OF3 lufo atomy chlo¬ rowców. Korzystnymi podistawndlkami grupy Het sa 145 325145 325 grupy takie jak CH3, CF3 lub atomy bromu albo jodu.Korzystnie Het oznaicza grupe imidazol-lKilowa, 2-nTetyloiimidazo{l-l'-ilowa, 4^metyloimdidazol-1-ilowa, 15-metyloiimidazol-l-ilowa, 1,2,4-triazol-l-ilowa, 2,4- -dwaMnetyloimidazol-lHiilowa, pirazol-fli-ilowa, 4^trój- fluiaroinietylodmiidaziol-l^iilowa, tetrazol-l^ilowa, 3,5- -dwumetylo-1,2,4-triazol-il-ilowa, "3.,5-dwuimetylo- -llV2,4-talazol-4-ilowa, tetirazol-2-iIowa, H,2,4-tóaraol- -4hiJlowa, 2,4Hdwumetylo^niitroiimi^ 5- ^bromo-2,4^dwumetyilo-i)midazol-l-ilowa lub 5-jo- d"a-2,4HdwumetyloMdazol-lnilowa.Najkorzystniej, Het oznacza grupe 2,4-dwumety- lomrriidazol-141ow4^2,4- -Aowa, tetr^izblj^-ilowa . luib l,2,4^tiriaizol-4-ilowa, podstawnik R oznacza rodnik metylowy, a linia przerywana pomliiedzy pozycjami 3 14 chinolonu "oznacza dodatkowe wiazanie.* Farmakologicznie dopuszczalne - sole zwiazków i' wzorze 1, wytwarzane zgadnie z .wynalazkiem, sa to sole addycyjne tych zwiazków z kwasami za¬ wierajacymi farmakologicznie (dopuszczalne aniony, albo sole z metalami, zwlaszcza z metalami ziem alkalicznych lub ,z metalami alkalicznymi. Przy¬ kladami kwasów, które moga tworzyc wspomnia¬ ne wyzej sole, sa kwasy takie jak solny, bromo- widorowy, jodowiadorowy, siarkowy, faimairowy, mle¬ kowy, winowy, cytrynowy, glikonowy, metanosul- fonowy i p-toluanosiulfonowy. Sole te wytwarza sie ze zwiazków o wzorze 1; znanymi metodami. / tZdolniasc zwiazków o wzorze 1 do pobudzania dzialania serca uwidocznia sie w próbach takich jak (a) próba 'zwiekszania sily skurczu w prepa¬ racie „Starling", itio jesit w preparacie sercowo- iplucnyim psa, przy czym sile te mierzy sie przy uzyciu cewnika wprowadzonego -przez letwy przed¬ sionek, (b) próba zwiejkszone|j kuaxazliwosci mie¬ snia sercowego {lewy przedsionek dp^dt maks) u uspionego psa, przy czym i w tej próbie stosuje sie cewnik wprowiadzony przez lewy przedsionek, a takze próba (c) zwiekszania kurczliwosici mie¬ snia seroowego u psa nie uspionego, prowadzona przy uzyciu przetwornika wprowadzonego do le¬ wego przedsionka (dp/dt maks.) lub na /drodze ob¬ serwacji wyprowadzonej na zewnatrz petli tetni¬ cy szyjnej (odstepy czasowe pomiedzy skurczami).¦W podanej wyzej próbie (a), po wprowadzeniu dio preparatu sercowo-plucnego pigulka z badanym -zwiazkiem, mierzy sie wznost sily skurczu w sto- 'suinku do czesitotliwosici skurczu.W próbie i(.b) dodatnie dzialanie inotropowe ba¬ danego zwiazku miierzy sie po dozylnym podaniu badanego zwiazku uspionemu psu. Okresla sie wiel¬ kosc i czas trwania (tego dzialania oraz selektyw¬ nosc wzrostu \ sily skurczu w odniesieniu do czesto¬ tliwosci skurczu, a takze obserwuje sie dziala¬ nia -uboczne, np. wplyw ,na cisnienie krwi.Wedlug próby uspionymi psami, którym podano dozylnie lub doustnie badany zwiazek. Okresla sie nasilenie ino- tnopowego dzialania, selektywnosc wzrostu sdly skurczu w odniesieniu do czestotliwosci skurczu oraz czas, w ciagu którego badany zwiazek wy¬ woluje inotropowe dzialanie.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku podaje sie zazwyczaj w mieszaninaich z farma¬ kologicznie dopuszczalnym nosnikiem, który do¬ biera sie w zaleznosci od zamierzonej drogi poda¬ wania preparatu. Preparaty takie wytwarza sie 5 zwyklymi metodami. Io podawania doustnego ma¬ ja one nip. postac tabletek, zawierajacych zwia¬ zek o wzorze 1 oraz nosnik, taki jak skrobia lub laiktoza, postac kapsulek, eliksirów lub zawiesin, ewentualnie zawierajacych dodatek substancji za- io pachowych i/lub barwiacych. Preparaty te moga tez (byc podawane pozajelitowo, korzystnie w po¬ staci wyjalowionych roztworów wodnych, ewen¬ tualnie z dodatkiem isoli lub glukozy, w celu uzy- . skania roztworu izotondJcznego. 15 Przy, podawaniu ludziom dzienna dawka srednia 'doustna idla doroslego pacjenta o wadze 70 kg, stosowana w celach zapobiegawczych lub w przy¬ padku schorzen sercowych, takich jak przewle¬ kla iniewyidolnosc krazenia prawokomorowa, wy- 20 nosi od 10 mg do T g zwiazku o wzorze .1', przy czym dzieli sie ja na 2—4 dawki. Przy podawa¬ niu dozylnym pojedyncza dawka w przypadku ostrej niedomogi serca wynosi 0,&—jlKHO mg zwiazku io wzorze iii. Tak wiec preparaty przeznaczone dla 25 ludzi doroslych i majace postac tabletek lub kap¬ sulek moga zawierac 2,5—100* mg zwiazku o wzo¬ rze 1 oraz dodatek farmakologicznie dopuszczal¬ nego nosnika. Oczywiscie mozliwe sa odchylenia od tych wielkosci. 30 Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze V wy¬ twarza sie przez cyklizacije zwiazków o wzorze 2, w którym Het i R maja wyzej podane znaczenie, a Q oznacza gruipe ulegajaca odszczepieniu, ;np. gru¬ pe -/Ci—C^alkoksylowa. Reakcja przebiega zgodnie 35 ze schematem 2 i otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1A, w którym Het i R maja wyzej podane znacze¬ nie.Cyklizacje te korzystnie prowadzi sie (dzialajac na amid kwasu akrylowego o wzorze 2 stezonym, 40 zwlaszcza zasadniczo bezwodnym (98P/<) kwasem siarkowym, w temperaturze pokojowej, az do za¬ konczenia reakcji, zwykle w ciagu 6—4B godzin.Przez ogrzewanie mieszaniny do temperatury lOO^C mozna reakcje przyspieszyc. 'Otrzymany produkt 45 wyosobnia sie i oczyszcza znanymi sposobami.W zwiazkach o wzorze 2 podstawnik Q fcorzyst- ,nie oznacza grupe etoksylowa lub metoksylowa.Amid o wzorze 2 mozna tez stosowac w postaci jego soli addycyjnej z kwasem, np. z kwasem sol- 50 nym, 'Przyklady reakcji prowadzonych zgodnie ze schematem 2 'przedstawiaja schematy 2a^2d. We wzorach wystepujacych w tych schematach, jak tez i we wzorach' w dalszych schematach, Et ozna- 55 cza rodnik etylowy.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna wytwa¬ rzac znanymi metodami. Proces wytwarzania zwia¬ zku o wzorze 2, bedacego produktem wyjsciowym w procesie prow,adzonym wedlug schematu 2b, 60 przedstawia schemat 3. Podany w tym schemacie skrót DMF oznacza idwumetylofiormamid. Procesy wytwarzania zwiazków o wzorze 2 opisano szcze¬ gólowo ponizej, w przepisach.Zwiazki o wzorze HA miozna droga uwodornia- 65 mia przeprowadzac w zwiazki o wzorze 1(B. Re-5 145 325 6 akcje te prowadzi sie w odpowiednim rozpuszczal¬ niku organicznym, np. w etanolu, w obecnosci me¬ talu przejscdiowego jako katalizatora, np. w obec¬ nosci 5—HOp/o wagowych .palladu na weglu drzew¬ nym, ialbo w obecnosci tlenku platyny, pod cis- 5 mieniem 0,1—(33,4 MPa, w temperaturze do lOO^C.Przyklad takiego proces uprzedstawia schemat 4.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga miec jeden lufo wieksza liczbe srodków asymetrii i mieszaniny izomerów moga byc roz- io dzielane znanymi metodami na poszczególne enan- cjomery i diastereoizoimery. iP rz y k l a d I. 6-/1 4imidazolilo/-8-metyMlH/-chi- nolon-2. Proces prowadzi sie zgodnie ze schematem 2ic. 2,7 g trans-l-{4-[N-/S^tc4cisyakryloam(id0i,r|-3-me- 15 tylo£enylo}-imidazolu dodaje siie porcjami, miesza¬ jac w temperaturze i0oC, do 210 ml kwasu siarko- wegio o stezeniu 98|tyo wagowych i mieszanine utrzymuje w pokojowej temperaturze w ciagu 20°C, po czym wlewa ostnoznie do 2)0i0 g lodu i 20 otrzymany roztwór aikalizuje nasyconym roztwo¬ rem wodnym weglanu sodowego do wartosci pH=8.Otrzymana zawiesine ekstrahuje sie 7 porcjami po 200 ml mieszaniny metanolu z chiorotformem (1:4 objetosciowo), polaczone wyciagi suszy nad MgS04 25 peraturze topnienia 2!5i9^-26(20C.Analiza: Wzór C^H^NgO •AJC P/oH »/aN znaleziono: 69,2< 4,9 !li8,3 obliczono: 69,3 4,9 1118,6.P r z y k l iai d II—XI. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, stosujac od,powiednio podstawione tans^3-etokfcyakryloamMy lufo ich chlorowodorki (w przykladach III i IV) loraz kwas siarkowy o stezeniu 98% wagowych, wytwarza sie zwiazki o wzorze 1A, w którym Het i R maja znaczenie podane w tabeli 1. W tabeli tej 'pada¬ no równiez fizyczne cechy produktów oraz wyniki ich analizy, przy czym wynikli uzyskane podano w wierszach górnych, a wartosci obliczone ze wzo¬ rów — w wierszach dolnych. Uklad taki zacho¬ wano tez w dalszych tabelach.Przyklad XII. 6-/l2,4Hdwumetylotiimidaaol-l- -ylo!/i8-metylo-/liH/-chinoJjon-2. Proces przebiega zgodnie ze schematem 2d. 3,2 g transJl«-{4-[iN-/,3- -etoksyakryloamido/]-3Hmetylo(fenylo}-2,4-diwumety- loimidazolu dodaje sie porcjami, mieszajac, do 16 iml kwasu siarkowego o istezeniu 9J8P/0 wagowych i w czasie dodawania utrzymuje sie mieszanine w temperaturze 0°C. Nastepnie miasiza sie w tempe- Numer przykladu Het IR Tabela lf Positac i temperatura (topnienia produktu Wyniki analizy »/oC f/«H P/aN II III IV wzór 3 nH wolna zasada 250—260°C (rozklad) wzór 14 -H wolna zasada 297°C wzór 4 -CH8 wolna zasada 29S°C 68,2 ~69,4~ 69,3 70,3 70,3 4,3 "lajb""* 49 ~5,6T 5,5 19,9 1».9_ H8,9~ 18,6 ~WJL 17,6 V VI vn VIII IX X XI wzór 5' # wizór 5 wzór 6 waór 71 wzór 7 wzór 6 wzór 9 -H hCH, -CHS -H -CHS -H ^H wolna zasada 253°C wolna zasada 4t 292—&95°C wolna zasada 255^259°C (rozklad) wolna zasada 266—269°C (rozklad) wolna zasada 318—321°€ wolna zasada • 0,5 H20 powyzej 300°C wolna zasada 244-^245°C 69,4 69,3 69,8 710,3 69,9 70,3 ©1,8 62,2 64,1.Q3S7 67,9 6T7,7 67,9 68,2 5,1 4,9 RS '' I5,& 5,5 6y5 3,a 3,8 4,5 4,4 6,5 (5^5 4,2 4,3 1'8,3 118,6 17,4 117,6 17,3 17,6 26,1 26,4 24,8 24,8 17,4 .. 19,9 1&,9 i odiparowuje pod amniejszonym cisnieniem. Stala pozostalosc chroimatogiriatfuje sie na krzemionce (Merck MK 90.9305), eluujac mieszanina metanolu z chloraCormem (1':1'9 objetosciowo). Po odparowa¬ niu odipowiiednich frakcji otrzymany priodukt sta¬ ly o barwie .bialej przekrystalizowuje sie z octa¬ nu etylowego z metanolem, otrzymujac 1,71 g 6-/l-imidazolilo/-8Hmetylo-/lH/-chinolonu-2 o tem- 60 65 ratuirze pokioj-owej w ciagu 24 godzin, wlewa o- stroznie do 150 g lodu i aikalizuje mieszanine wod¬ nym roztworem wodoroweglanu isodowego do war¬ tosci pH=8. Otrzymana miesizanline ekstrahuje sie 6 porcjami po 1O0 ml mieszaniny metanolu z chlo- rofiorimem (1:9 objetosciowo), polaczone wyciagi ^u- szy ;naid MgS04 i odiparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Stala pozostalosc p^zekrystalizowuje sie145 325 8 z octanu etylu z -metanolem, otrzymujac 1,0 g zwia¬ zku podanego w tytule, topniejacego w tempera¬ turze 3i22v5—325°C.Analiza: Wzór Ci^HijNjO •/oC */«H "/oN znaleziono: 71,4 6,1 16,7 obliczono: 7lH,il 6,0 16,6.Przyklady XIII—.XVII. W sposób analogicz¬ ny do opisanego w przykladzie XII, stosujac od¬ powiednie 1rans-i3-etokEyakxyloaanidy i kwas siar¬ kowy o stezeniu 9fin/0 wagowych, wytwarza sie zwiazldi o wzorze 1A, w którym Het i R maja zna¬ czenie podane w tabeli 2. W tabeli tej podano równiez cechy fizyczne produktów oraz wyniki ich analizy.Przyklad XVIII. 3,4Hdihydro^8HmetyloJ6-/l,2t4- -)triiazol-l'-ylo/-/lH/-chinolon-2. Proces prowadzi sde zgodnie ze schematem 4. Zawiesine 1,7 g 6-/1A4- ^taiazol-il^ylo-#^etylo-/l/HA-cn^ (przyklad IX) w 450 ani etanolu uwodornia sie w tempera¬ turze GO^C, pod cisnieniem 0,41 MPa, w obecnosci 1,35 g W/o palladu na weglu drzewnym w ciagu 72 godzin, po czym chlodzi mieszanine i przesacza stosiljac celulozowy preparat do saczenia Solka- floc. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i stala pozostalosc chromatografuje ma krzemionkowym preparacie MK 60i9385 firmy Merck, eluujac chloroformem z metanolem (49:1). 10 15 20 25 Po odparowaniu odpowiednich frakcji pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymuje sie staly produkt, który przekrystalizowuje sie z loctaniu etylu z me¬ tanolem, otrzymujac 0,266 g cihinoloniu podanego w tyltule, (topniejacego w temperaturze 25&-^2l5di0C.Analiza: Wzór C12H12N4O •/•C V*H »/«N znalezdiono: 62,9 6,2 24,4 obliczono: 63,1 5,3 24,5.Przyklady XIX—XXIII.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie XVIII wytwarza sie chinoiony o wzorze IB, w których Het i R maja znaczenie podane w ta¬ beli 3t Przyklad XXIV. Metanosulfonian 8-metylo-6'- -A^dwomietyloiniijdazolHl'-iila/-/lHy-^hinoloniu-a.Sól te wytwarza sie na drodze procesu, którego przebieg (przedstawia scnemat 5u Do roztworu 365,7 g 8hmetylo^-y^,4ndwiumetylodimidaizolJl*-dlo/-/lH- ^ohlinoilonu-2 w 91(4 ml metanolu o temperaiturze 60°C dodaje sie mieszajac w ciagu 5 minut 141,0 g kwaisu metanosailfonowego, po czym dodaje sie 3,4 lditra octanu etylu i pozostawia na okres 1 go¬ dziny, aby roztwór ochlodzil sde do temperatury pokojowej. Nastepnie chlodzi sie w kapdeE lodo¬ wej w ciagu 2 godzin, iw czym odsacza otrzymany osad, przemywa go 45K) ml octanu etylu i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaiturze Tabela 2 XXIII wzór 8 -H wolna zasada a Q,5 HjO 248—249°C Numer przykladu xim XIV XV XVI XVII Het wzór 110 wzór 3 / wzór lii wzór 12 wzór 13 R -CH3 ^CHs ^QHS ^CHj -CH, Postac d temperatura topnienia produktu wolna zasada* 0,26 H^O 294°C wolna zasada 220—23U0C wolna zasada * 1 H^O 365^360°C wolna zasada-O^i H2O • 267—26B!°C wolna zasada 273^H276°C •/oC 564 561,15 69,3 69,3 59,6 59,0 56,2 55,9 66,4 66,1 Wyniki analizy P/«H 3,5 3,5 4,9 4,5 4,» 4,1 4,2 5,6 P/oN 114,2 14,1 16.4 1»,7 22,5 22,9 29,8 2)9,7 22,1 22,0 Tabela 3 Numer przykladu XIX XX XXI XXII Het wzór 7 wzór 8 wzór 4 wzór A R -€H, -CH3 -CHS -CHf Postac 1 temperatura topnienia produktu wolna zasada * 0,16 HfO 334hn336^C wolna zasada 260—262°C wolna zasada 2124—226°C wolna zasada 283M23l5i0C »/oC 62,5 62,9 70^4 '7K,6 69,8 60,7 69,3 69,7 Wynikli analizy P/oH 0/li S,3 6.l 6,7 6,3 6,3 6,4 6,3 P/«N 2^5 24,2 1*4 16,5 17,2 17,4 lf7,4 117,4 67,1' 6,2 1«,7 16,8145 325 10 !»/C 5i5,0 56,0 •/oH 5,6 5,5 •/•N 12,2 12,0. 50°C, (Otrzymujac sól podana w tytule, topniejaca w temperaturze 2#2-H28i4i0C Analiza: Wzór CieHjgN^O^ znaleziono: obliczono: Przyklad XXV. W sposób analogoiozny do opisanego w przykladzie XII, stosujac jako produkt wyjsciowy trans-il-{4- [NV3-eixkByipropenoaimdido/]- ^3-metylofenylo}-4njodo-2-metyilodimidaz'ol i kwas siarkowy o stezeniu 9l8f/o wagowych, wytwarza sie ^yj4Hjodo^2nmetyloiimidazol-1-dlo/-8Hmetylo*-/lH/- -cihikwlon-2 • l H^O, topniejacy w temperaturze 08)5—2)8r70C.Analiza: Wzór ChH^N^OJ • IH20 »/C */*H §/«N znaleziono: 415,3 3,3 111,3 obliczono: 415,3 3,4 1/1,3.W nizej podanych przepisach omówiono sposoby wytwarzania nowych zwiazków wyjsciowych, sto¬ sowanych w procesach opisianych w podanych wy¬ zej przykladach.Przepis 1. Ttoans^l-{4-[N-y8-etoksyaikiiyloaimi- dot/]-3-metylofenylo}Himidazol.Proces wytwarzania tego zwiazku prowadzi sie zgodnie ze schematem 6. Do roztworu 4,326 g 1- -yi4-amino^3Hmetylo(fenyloy-iiirnidaizolu w 30 ml bez¬ wodnej ,pdirydyny wkrapla sie w temperaturze 0°C, mieszajac* 3,666 g chlorku trans-3i-etoksypropeno- ilu, po czym miesza w pokojowej temperaturze w ciagu 4 godzin L nastepnie oddestylowuje [pirydy¬ ne pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc mie¬ sza sie z 150 nil cWoroformai i 20 ml nasyconego irozitworu wodnego weglanu sodowego, oddziela la- 10 15 20 25 ze wodna i ekstrahuje ja 2 porcjami po 50 ml ohlorofoinmu. Polaczone (roztwory organiczne od¬ parowuje sie i oleista pozostalosc chromatografuje na krzemionce eluujac metanolem z chloroformem (3:97 objeto¬ sciowo). Po odparowaniu odpowiednich frakcji o- trzymuje sie oleista pozostalosc, kitóra rozcierana z octanem etylu i eterem daje 2,76 g zwiazku po¬ danego wyzej topniejacego w .temperaturze IIW*— li44°C.Analiza: Wzór C15H1TN^Oa •/C •/•H WN znaleziiono: 619,0 6,4 24,0 obliczono: 69,3 6,4 214,3.Przepisy 2—lii. Postepujac w sposób analo- gliiczny do podanegio w przepisie 1 i stosujac jako produkty wyjsciowe odpowiednio podstawione ani¬ liny, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 2a, w którym Et oznacza rodnik etylowy, a Het i R maja zna¬ czenie podane w tabeli 4. Aniliny stosowane jako produkty wyjsciowe w przepisach 2, 3, 8 i 11 sa zwiazkami znanymi, a wytwarzanie pozostalych anilin omówiono w idalszych 'przepisach.W przepisach oznaczonych znakiem x otrzymane produkty wyosobniono przez odparowanie pirydy¬ ny pod zmniejszonym cisnieniem i surowy chloro¬ wodorek ohr-amatograifiowiano ma krzemionce.Przepis 12. l-/4-aniino^-metylo(fenylo/-dmida- zoii.Proces wytwarzania tego zwiazku przebiega zgod¬ nie ze schematem 7. Do zawiesiny 10,0 g l»-/3-me- tyflo^-nitrofenyloy-imidazolu w 100 ml bezwodnego etanolu dodaje sie porcjami, mieszajac, 56,0 g dwuwodnego chlorku cynawego i mieszanine utrzy- Tabela 4 wzór 7 ^CEs wolna zasiada H68^1|660C HO wzór 8 -H jednochlorowodorek 067°C Numer przykladu 12 3 41* 6* 6 7 8 Het wzór wzór wzór wzór wzór wzór wzór 3 14 4 6 6 6 7 R -H nH -CH8 -H -CH8 -CH, -H Postac i temperatura topnienia produktu wolna zasiada 105-h188°C wiolna zasada 174°C jednochlorowodorek '260°C jednochloiK)wcdiorek fij44°C wolina zasada llail-a83°C wolna zasada ibiil-^sbpc wolna zasada 177^180oC r/c 614,8 66,4 mfi i60,4 60,3 6^7 07,3 6T7,3 ' 07,2 67L3 606 60,6 Wyniki analizy PhH 5,8 6,0 6,3 60 6^ 5v» 6v6 6fl 6,7 6,7\ 6,7 6,5 P/«N 16,3 16,3 16,6 16,5 H3,K . 13,0i Itofi 13,7 14,6 114,7 14,8 114/7 21,9 21,7 611,8 611,8 30,0 60,7 6,8 6,0 6,3 20,6 20,6 l&.l 134 11 wzór 0 -H wolna zasada 183-^186^0 $5,4 65,4 5,9 5,8 16,4 16,3145 325 11 12 muje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym chlodzi, alkiaiizuje 2,5 m roztworem wodnym wodorotlenku sodowego do wartosci pH=8 i przesacza. Przesacz odparowuje s\ie pod zmniejszonym tisnieniiem, miesza z 100 ml 5 chloroformu i 50 ml wody, oddziela faze wodna i ekstrahuje ja 3 porcjami po 50 ml chloroformu.Polaczone roztwory chloroformowe suszy sie nad MgiS04, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem d stala pozostalosc przekrystalizowuje z octanu 10 etylu, otrzymujac 4,7 g zwiazku (podanego w ty¬ tule, topniejacego w temperaturze 131—<1340C.Analiza: Wzór CioHnN3 f/oC VftH %N znaleziono: 69,0 6,4 24,0 obliczono: 60,3 6,4 24,3.Przepisy l.li3i—<118.W sposób analogiczny do opisanego w przepisie 12 wytwarza sie i inne zwiazki o wzorze 15a, w którym Het i R mjaja znaczenie podane w tabeli 5 15 20 isza 4im kwasem solrrym do wartosci pH=l. Otrzy¬ many roztwór ekstrahuje sie i2 .porcjami po 25 ml chloroformu, faze wodna alkaliziuje do wartosci pH=10 za pomoca 2,5 m roztworu wodorotlenku siodowego i ekstrahuje mieszanine 3' porcjami po illOO ml ohloroformu. Roztwory organiczne suszy sie nad MgS04, odparowuje i stala pozostalosc przekrystalizowuje z octanu etylu. Otrzymuje sie' 10,0 g zwiazku podanego w tytule, topniejacego w temperaturze lUI2^ia5l0C.Analiza: Wzór C10H9N3O2 */oiC %H znaleziono: <5t8,9 4,4 20,7 Obliczono: 59,1 4,6 20,7.Przepisy 20—24. W sposób analogiczny do opi¬ sanego w przepisie 19 wytwarza sie zwiazki o wzorze 15b, w którym Het i R maja znaczenie po¬ dane w tabeli 6.Przepis 25. Trarjs^l-{4-[N-./3-e1xksyaikiiy«loanii- do/]-3-metylofenylo}H2y4-dwumetyloimidazol.Tabela 5 Numer przykladu Hett R Postac d temperatura topnienia, produktu Wyniki analizy 15 wzór 6 -CH8 wolna zasada 1<09—llIl^C •/«C 70,5 70,6 »/oH 7,0 7B0 0/oN 13 14 wizóor 4l wizór 6 -CH3 -H wolna zasada • 1I660C wolna zasada 13B°C 0,25 H20 60,4 69,1 69,0 69,3 7,1 7,1/ 6,4 6,4 22,3 22,0 24,1 24,2 22,4 1(6 1(7 ie wzór 6 wizór 71 wzór ® -CH8 -CH3 -H wolna zasada H62^1(66°C wolna zasada 122—!105°C wolna zasada K20?C \W) 70,4 70,6 61,9 624' 70,5 70,6 7,0 7,0 5,9 15,8 7,1 7,0i 2ia,3 02,4 3a,i 32,2 21,8 22,4 .Pochodna nitrobenzenu stosowana jako produkt wyjsciowy w przepisie 14 jest zwiazkiem znaniym, a wytwarzania produktów wyjsciowych dla innych przepisów omówiono w dalszym tekscie. Zwiazek podany w przepisie '16 otrzymuje sie w postaci mieszaniny z produktem otrzymanym zgodnie z przeptilseim 15. Mieszanine te rozdziela sie chroma¬ tograficznie na krzemionce, eluujac chloroform z metanolem (40:1' objetosciowo), Po odparowaniu od¬ powiednich frakcji pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowaniu pozostalosci otrzymuje sie czysty produkt.Przepis 1& l-/l3Hmetylo-4-nitrofenylo/-imiida- zol.Zwiazek ten wytwarza sie na drodze reakcji przed- stawiiionej na schemacie 8. W schemacie tym skrót DMF /oznacza dwunietyioformiaimiid. Mieszanine 15i,5 g 4-fluoro-2-metylonitrobe:nzenu, 6,8 g imi- dazolu i U»,l g weglanu sodowego w srodowisku dwumetyloformamidu utrzymuje sie w temperaturze 100|OC w ciagu 24 godzin, po czym odparowuje pod zmniejszonym ciisnieniiern ii pozostalosc zakwa- 45 50 55 60 65 Proces wytwarzania tego zwiazku prowadzi sie zgodnie ze ischematem 0. Do roztworu 6,5 g 1-/4- -arnino-iS^metylofienylo/^^-dw w 401 ml bezwoidnej pirydyny wkrapla sie w tempe¬ raturze 0°C, mieszajac, 4,56 g chlorku trans-3-eto- ksypropenoilu d miesza w pokojowej temperaiturze w ciagu 2 godzin, po czyim loddestylowuje sie pi¬ rydyne pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc miesza ,sie z 1S0< ml chloroformu i 30 ml nasyco¬ nego roztworu wodnego weglanu sodowego, roz¬ dziela fazy i faze wodna ekstrahuje 2 porcjami po 100 ml chloroformu. Polaczone roztwory chlo¬ roformowe suszy sie nad MgS04, odparowuje i oleista pozostalosc chromatografuje na krzemiion- ce (MX 60.9386 firmy Merck), eluujac metanolem z chlioroformem !(1:H9 objetosciowo). Odpowiednie frakcje odparowuje sie i odeisita pozostalosc roz¬ ciera z eterem, otrzymujac 6,3 g stalego produktu podanego w tytule. Próbke produktu przekrysta- lizowuje sie z octanu etylu, otrzymujac mikrokry- sztaly o temperaturze topnienia 142,5-^14l4y5°C,13 145 325 Tabela 61 14 Numer iprzepliu ao 21 22 23 24 Het wzór 4 wzór 5 wzór 6 wzór 7 wzór 8 R -CH3 ^CHs -CHS -CH3 -H [Postac i temperatura topnienia produktu wolna zasada li3l50C wolna zasada 1,44—ilv4i70C surowa wolna produkt staly wolna zasada uie—n.7°c wolna zasada zasada !V«C 610,9 60,® ao,B Analiza P/aH 5,1 6|Jli 5,li inie analizowano 32,9 512,9 60i,® 3,9 39 5,2 5,11/ fVoN ^ 110,1 19,3 19,6 119,3 27,6 2.7,5 19,1 19,4 Analiza: Wzór Ci^Hi^N302/ |V«C "/oH »/oN znaleziono: 6i8,6 7,1 13,9 Przepisy 26—'30. W sposób analogiczny do opisanego w przepisie 25, stosujac odpowiednio podstawione aniliny oraz chlorek trains-3-etoksy- Hpropenailu, wytwarza sie zwiazki o wzorze 2ia, w którym Et oznacza rodnik etylowy, a Het i R ma¬ ja znaczenie podane w tabeli 7. W przepisach 26 i 27 stosuje sie pochodne aniliny w postaci chlo¬ rowodorków. 20 25 huje ja 2 porcjami po UOO ml chloroformu. Pola¬ czone roztwory chloriaformowe suszy sie nad M@SC4 i odparowuje pod zmniejszonym cisnie- .niem, otrzymujac 6,8 g stalego produktu, który ipo iprzekrystaflizowanau z octanu etylu daje wspom¬ niany w tytule zwiazek o temperaturze topnienia 92hH9(60C.Przepisy 32—35. W sposób analogiczny do (opisanego w przepisie 3, stosujac odpowiednio pod¬ stawione pochodne nitrobenzenu, wytwarza sde in¬ ne zwiazki o wzorze li5a, w którym Het i R maja znaczenie podane w tabeli 8. Wolna zasade otrzy- Tabela 7 Numer przepisu Het R Postac i temperatura topnienia produktu 26 wzór 10 -CH8 wolna zasada liOUPC Wyniki amalizy */oC SM 5)6,6 P/oM 4,9 4,8 »AN 112,5 12,4 27 20 29 30 wzór 3 wzór 7 wzór fl.2 wzór 13 -CH8 -CHS -CH3 -CH$ wolna zasada l(59^16IOi0G wolna zasada 207-^2D9°C wolna zasada 17:9^I8ai°C woflina zasada • li5J2—|153,5°C 0,5 H2C 66,81 i6ll,8 57,21 57,11 62,61 62,5 6,3 6,3 6,1 '5,9| 5/7 6,5 6,fl 6,2 16,3 115,5 20,6 25,4 20,6 18,2 11^2, Przepis 31. l,-y4Hamino-3-metylofenylo/-2,4- -idwumetyloimiidaizol. Proces wytwarzania tego zwia¬ zku przebiega zgodnie ze schematem 7a. Do za¬ wiesimy 8,3 g l-/3-metylo^-nitrofeny!lo/-2,4^dwume- tyMmidazolu w IKK) ml bezwodnego etamolu do- daie irfe. porcjaimii, mieszaliac, 40.7 g dwuwodnego chlorku cynawego, po czym utrzymuje mieszanine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godziin, a nastepnie chlodzi, alkalizuje 2,5 m roztworem wodnym wodorotlenku sodowego i prze^- sacza. Przesacz odparowuje sie .pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc miesza z 2)00 ml chlorofor¬ mu i 50 ml wody, oddziela faze wodna i eksitra- 55 65 imana w przepisie 32 poddaje sie reakcji z chlo¬ rowodorem w srodowisku eteru i otrzymany chlo¬ rowodorek stosuje jako produkt wyjsciowy w pro¬ cesie podanym w przepisie 27.Przepis 36. 4-/4-amino-3^etylofenylo/-lr2,4- triaziol. Zwiazek ten wytwarza isie na .drodze pro¬ cesu, którego przebieg przedstawia schemat 10-.Roztwór 1,0 g 4-yi3-mertylo-4-nitrofenylo/-l,2i,4Htiriia- aolu w 25 ml kwasu octowego uwodornila sie w temperaturze 25°C, pod cisnieniem 0,413 MPa, w olbeenosci 0,2 g niklu Raneya, Po uplywie 2 godzin mieszanine przesacza sie z uzyciem celulozowego scnodka parnocniczego „Solkafloc" i przesacz odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem.. Pozostalosc15 145 325 Tabela 8 16 Numer przepisu 32 3(3 34 ' 36 Het wzór 3 wzór 112 wzór 13 wzór 114 R -CH8 -CHS -CHS -CHS Postac i temperatura1 topnienia produktu jednooWorowodiorek • 0',26 HaO 26®-HM6i0C wodna zasada 100^103°C wolna zasada 140^14fi°C wolna zasada aao—iiiei°c »/«C mt4 56,H 54^9 54*9 615,0 65,3 i54,6 Wyniki analizy r/«H i5,7 5,8 ft,3 5yl $,7 7,0 15,1 5,1« V«N 19,7 119,6 ^40,0 39,8 2f7,5 27,7 39,8 40,0 imdesjza sde z 100 ml (Moroforniu i 20 ml wodnego roztworu weglanu sodowego, rozdziela warstwy i faize wodma ekstrahuje 3 porcjaimd. po 50 ml chlo¬ roformu. Polaczone roztwory cnlcroforniiowe suszy sie mad MgSOj, odparowuje i oleista pozostalosc ^hrtamatografuje na krzemionce (preparat MK 60.9385 firmy Merck), eluujac metanolem z octa¬ nem etylu (1:9 objetosciowo). Odpowiednie trakcje laczy sde, odparowuje i pozostalosc praekrysltaliiLo- wuje z octanem etylu z heksainem, otrzymujac 0,67 g zwdazku podanego w tyttule, topniejacego w tem¬ peraturze 152^154°C.Analiza: Wzór C9H10N4 P/oC »/aH */m iznalezirtno: 62,0 . 5,6 31,8 lobliczono: 612,1 5,7 32,8.Przepis 37. W siposób podobny do opisanego w przepisie 36, ale stosujac jako produkt wyjscio¬ wy l^/Q-metylo-4Hrai/tro midazol i prowadzac reakcje w srodowisku etanolu, a nie kwasu octowego i nastepnie 'dzialajac na o- ftrzymany produkt chlorowodorem w srodowisku eteru, wytwarza sie zwiajzek o wzorze 16, topnie¬ jacy w temperaturze 230°C.Analiza: Wzór CnH^Nj • HC1 .P/«C '/oH */oiN )znalezLono: 4fr,5 4fi) 15|,2 obliczono: . 47,6 4,0' 16,1, Przepis 3& Trans-l-{4-[N-/3-etoksypropenoa- mido/]-3Mmetylofenylo}-4-jodo^metyloimidazol.Zwiazek ten, topniejacy w temperaturze 172i— YI4°Ct wytwarza sie w sposób analogiczny do po¬ danego w pnzepdisie 1, stosujac jako zwiazki wyj¬ sciowe !»-/4-aaiiino^-anetylofenylcV-4rjodoH2-mety- lodmidazol oraz chlorek trains-2^etoksypropenoilu i jako rozpuszczalnik bezwodna pirydyne.Analiza: Wzór CieHi^W P/*C •/oH P/»N- znaleziiono: 46,9 4,5- 10,1 obliczono: 46,7 4,4 10,2, P r z e p i s 39. 1-/4^amiino-3-nmetylo(fenylo/-4-jodo- ^2-metyloimidazol.Zwiazek ten, o konsystencji oleistej, wytwarza sie w sposób analogiczny do podlanego w przepisie 12, stosujac jako zwiazki wyjsciowe l-/3^metylo-4-ni- 1roleinylo/-4-jodo-'2-metyloiimidazol i dwuwodny cihlorek cynawy i bezwodny etanol jako rozpusz¬ czalnik, 20 25 30 35 40 Przepis 40. 1-/3-*metylo-4-nitrofenylo/-4-jodo- -!2»-metyil*odmiidazol.Zwiazek ten, topniejacy w temperaturze 146— il4B0C, wytwarza sie w sposób analogilczny do po¬ danego w przepisie 19, (Stosujac 4^fluoro-2-metylo- initrobenzein/, 4-jodo-2Hmetyloimidazol i weglan sodowy jako zwiazki wyjsciowe i dwumetylofor- manrd jako rozpuszczalnik.Analiza: Wzór CuHk^NjO^J •/0C 38-,5 aa,5 •/*H 3,1 2,9 »/oN 12,4 12,2, znaleziono: obliczono: Przepis 4jl*. 4-jodo-2-metyloimidazol. 86 ml li,43 m ratzitworu n^butylolitu w n-heksanie wkrapla sie, mieszajac, w temperaturze —70°C i w atmosferze azotu, do roztworu 20,5 g 4,5-dwujodo- -2nmetylo:i]rnidazolu w 3O0 iml tetrahydrofuranu i po uplywie lSi miimut dodaje sie 2i0 ml wody i u- trzyimuje -mieszanine w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny. Nastepnie odparowuje sie glówna czesc mieszaniny pod zmniejszonym cismieniem, do pozostalosci dodaje 50 ml wody: i przez dodawanie 2m kwasu solnego doprowadza wartosc pH = 8, po czym wiodna faze ekstraihuje sie 3» porcjami po 150 ml diwucihlorometanu. Polaczone wyciagi suszy sie nad MgSOj, odparowuje pod zmniejszonym cisindeniem i pozostalosc chromatografuje na krze¬ mionce, eluujac octainem etylu. Po odparowaniu 45 odpowiednich frakcji otrzymuje sie 9,0 g zwiazku podanego w tytule. Badanie spektroskopowe pro¬ duktu wykazuje, ze jest to produkt czysty, totez stosuje sie go dailej bez oczyszczalnia. 50 PL PL PL