KR100204697B1 - 트리아졸릴 치환된 3급 아민 화합물 또는 이의 염 - Google Patents

트리아졸릴 치환된 3급 아민 화합물 또는 이의 염 Download PDF

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오노다 마사요시
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Abstract

아로마타아제 억제 할성이 있고 유방암, 유선증, 자궁내막증, 전립성비대증 등을 예방하고 치료하는데 유용한 일반식(I)의 트리아졸 치환된 3급 아민 화합물 또는 이의 염이 기술되어 있으며, 상기식에서, A는 단일 결합, 저급 알킬렌 또는 카보닐 이고; B는 저급 알킬, 아릴, 5- 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹, 또는 비사이클릭 융합된 헤테로사이클릭 그룹이고, 또는 비사이클릭 융합된 헤테로 사이클릭 그룹이고; E는 4H-1, 2, 4-트리아졸릴, 1H-1, 2, 4-트리아졸릴 또는 1H-1, 2, 3-트리아졸릴이다.

Description

[발명의 명칭]
트리아졸릴 치환된 3급 아민 화합물 또는 이의 염
[발명의 상세한 설명]
[기술 분야]
본 발명은 약제로서 유용한 아로마타아제(aromatase)억제 활성을 지닌 신규한 트리아졸릴 치환된 3급 아민 화합물에 관한 것이다.
[배경 기술]
생체 중의 에스트로겐의 생합성에서, 아로마타아제 효소는 생합성 경로의 최종 단계에 관여하는 것으로 공지되어 있다. 아로마타아제는 안드로겐 기질을 지닌 스테로이드의 A환을 방향족화하여 에스트로겐을 형성한다. 따라서, 당해 효소 활성을 억제시킴으로써, 악화 인자로서 에스트로겐에 의해 유발되는 각종 질병의 예방과 치료가 가능하다.
이러한 지식을 기초로하여, 지금까지 몇몇의 아로마타아제 억제 화합물이 제안되어 왔다. 이들의 전형적인 예로서, 언급된 것은 유럽 특허공개공보 제236,940호 및 제293,978호에 기술된 이미다졸릴-또는 트리아졸릴-또는 피리딜-치환 메틸 화합물이다.
그러나, 본 발명의 화합물은, 트리아졸릴 치환된 3급 아미노 그룹을 지닌다는 점에서 공지된 화합물과 구조적으로 정의할때에 상이하다. 트리아졸릴 치환된 3급 아미노 그룹을 갖는 이러한 화합물은 지금까지 거의 생성되지 않았다. 특히, 트리아졸릴 그룹의 말단 아미노 그룹을 직접 알킬화, 특히 아릴화시키는 특정의 효과적인 방법은 알려지지 않았다.
본 발명은 특정의 공지된 화합물과는 구조적으로 상이하고 이들을 생성하는 최적의 방법도 제공하는 신규한 트리아졸릴 치환된 3급 아미노 화합물을 제공한다. 또한, 당해 신규 화합물은 우수한 아로마타아제 억제 활성을 지니는 것으로 밝혀졌다. 이러한 발견에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
[발명의 개시]
본 발명에 따르는 트리아졸릴 치환된 3급 아미노 화합물은 일반식(Ⅰ)로 나타내어진다.
상기식에서, A는 단일 결합, 지금 알킬렌 그룹 또는 카보닐 그룹이고, B는 저급 알킬 그룹, 임의 치환된 아릴 그룹, 1 내지 3개의 헤테로 원자인 산소, 황 및/또는 질소 원자를 갖는 임의 치환된 5- 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹, 또는 상기 헤테로 환 및 벤젠 환으로 이루어진 임의 치환된 비사이클릭 융합된 헤테로사이클릭 그룹이고, D환은 임의 치환된 아릴 그룹, 1 내지 3개의 헤테로 원자인 산소, 황 및/또는 질소 원자를 갖는 임의 치환된 5- 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹, 또는 상기 헤테로 환 및 벤젠 환으로 이루어진 임의 치환된 비사이클릭 융합된 헤테로사이클릭 그룹이고, E 환은 4H-1, 2, 4-트리아졸 환, 1H-1, 2, 4-트리아졸 환 또는 1H-1, 2, 3-트리아졸 환이다.
이러한 정의는 이후에도 적용된다.
본 발명의 화합물은 이후에 보다 상세히 설명된다. 본 발명에서 사용된 저급이라는 용어는 달리 언급하지 않는 한 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 탄소쇄를 나타낸다.
따라서, 저급 알킬 그룹은 구체적으로, 예를 들면, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 부틸 그룹, 이소부틸 그룹, 2급 부틸 그룹, 3급 부틸 그룹, 펜틸 (아밀) 그룹, 이소펜틸 그룹, 네오펜틸 그룹, 3급 펜틸 그룹, 1-메틸부틸 그룹, 2-메틸부틸 그룹, 1, 2-디메틸프로틸 그룹, 헥실 그룹, 이소헥실 그룹, 1-메틸펜틸 그룹, 2-메틸펜틸 그룹, 3-메틸펜틸 그룹, 1, 1-디메틸부틸 그룹, 1, 2-디메틸부틸 그룹, 2, 2=디메틸부틸 그룹, 1, 3-디메틸부틸 그룹, 2, 3-디메틸부틸 그룹, 3, 3-디메틸부틸 그룹, 1-에틸부틸 그룹, 2-에틸부틸 그룹, 1, 1, 2-트리메틸프로필 그룹, 1, 2, 2-트리메틸프로필 그룹, 1-에틸-1-메틸프로필 그룹 및 1-에틸-2-메틸프로필 그룹을 포함한다. 이들 중에서, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹 및 부틸 그룹이 바람직하다.
저급 알킬렌 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 탄소 쇄이고, 구체적으로는, 예를 들면, 메틸렌 그룹, 에틸렌 그룹, 프로필렌 그룹, 테트라메틸렌 그룹, 2-메틸트리 메틸렌 그룹, 1-에틸에틸렌 그룹, 펜타메틸렌 그룹 및 1, 2-디에틸에틸렌 그룹을 포함한다. 이들 중에서, 메틸렌 그룹 및 에틸렌 그룹이 바람직하다.
B 또는 D환에서, 아릴 그룹은, 예를 들면, 페닐 그룹, 나프틸 그룹, 안트라세닐 그룹 및 펜안트라세닐 그룹이고; 환에서 1 내지 3개의 헤테로 원자인 산소, 황 및/또는 질소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 그룹은, 예를 들면, 푸릴 그룹, 티에닐 그룹, 타이졸릴 그룹, 티아디아졸릴 그룹, 옥사졸릴 그룹, 이미다졸릴 그룹, 트리아졸릴 그룹, 피롤릴 그룹, 피리딜 그룹, 피리미디닐 그룹 및 피라디닐 그룹을 포함한다. 상기 헤테로 환 및 벤젠 환으로 이뤄진 비사이클릭 융합된 헤테로사이클릭 그룹은, 예를 들면 벤조티아졸릴 그룹, 벤즈옥사졸릴 그룹, 퀴놀릴 그룹, 이소퀴놀릴 그룹, 벤조트리아졸릴 그룹 및 벤조푸라자닐 그룹을 포함한다.
상기한 아릴 그룹, 1 내지 3개의 헤테로 원자인 산소, 황 및/또는 질소 원자를 갖는 5- 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹 및 상기 헤테로 환 및 벤젠 환으로 이루어진 비사이클릭 융합 헤테로사이클릭 그룹은 각각 하나 이상의, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체를 지닐 수 있다.
상기 그룹들에 대한 치환체의 예로서, 할로겐 원자, 시나오 그룹, 니트로 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, 모노- 또는 디-저급알킬아미노 그룹, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 카복실 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹, 저급 알카노일 그룹, 저급 알카노일옥시 그룹, 저급 알카노일아미노 그룹, 아로일 그룹, 아로일옥시 그룹, 카바모일 그룹, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카보닐 그룹, 설폰산 그룹, 저급 알킬설포닐 그룹, 설파모일 그룹 및 모노- 또는 디-저급 알킬설파모일 그룹이 언급된다. 이들 중에서, 할로겐 원자, 시아노 그룹, 니트로 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 카복실 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹 및 저급 알카노일아미노 그룹이 바람직하다. 할로겐 원자, 시아노 그룹 및 니트로 그룹이 보다 바람직하다.
할로겐 원자는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 포함한다. 저급 알콕시 그룹은 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 프로폭시, 이소프로폭시 그룹, 부톡시 그룹, 이소부톡시 그룹, 2급 부톡시 그룹, 3급 부톡시 그룹, 펜틸옥시(아밀옥시) 그룹, 이소펜틸옥시 그룹, 3급 펜틸옥시 그룹, 네오펜틸옥시 그룹, 2-메틸부톡시 그룹, 1, 2-디메틸프로폭시 그룹, 1-에틸프로폭시 그룹 및 헥실옥시 그룹을 포함한다. 이들 중에서, 메톡시 그룹 및 에톡시 그룹이 바람직하다.
저급 알콕시카보닐 그룹은 메톡시카보닐 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 프로폭시카보닐 그룹, 부톡시카보닐 그룹, 3급 부톡시카보닐 그룹 및 펜틸옥시카보닐 그룹을 포함하고, 저급 알카노일(오시) 그룹은 아세틸(옥시) 그룹, 프로피오닐(옥시) 그룹, 부티릴(옥시) 그룹, 발레릴(옥시) 그룹 및 이소발레릴(옥시) 그룹을 포함하고, 저급 알카노일아미노 그룹은 아세틸아미노 그룹, 프로피오닐아미노 그룹, 부틸릴아미노 그룹, 발레릴아미노 그룹 및 이소발레릴아미노 그룹을 포함한다.
아로일 그룹또는 아로일옥시 그룹은 벤조일(옥시) 그룹, 1-나프틸카보닐(옥시) 그룹, 2-나프틸카보닐(옥시) 그룹, 티에노일(옥시) 그룹, 피롤로일(옥시) 그룹 및 2-3- 또는 4-피리딜카보닐(옥시) 그룹을 포함한다.
상기한 저급 알킬 그룹의 의미는 모노- 또는 디-저급 알킬아미노카보닐 그룹 또는 모노- 또는 디-저급 알킬설파모일 그룹중의 저급 알킬 잔기에 적용할 수 있다. 이러한 그룹의 전형적인 예는 메틸아미노키보닐 그룹, 디메틸아미노카보닐 그룹, 디에틸아미노카보닐 그룹, 프로필아미노 카보닐 그룹, 메틸설파모일 그룹, 디메틸설파모일 그룹 및 디에틸아미노 설파모일 그룹이다.
저급 알킬설포닐 그룹은 메틸설포닐 그룹, 에틸설포닐 그룹, 프로필설포닐 그룹, 이소프로필설포닐 그룹, 부틸설포닐 그룹, 이소부틸설포닐 그룹, 2급 부틸설포닐 그룹, 3급 부틸설포닐 그룹, 펜틸설포닐 그룹 및 헥실설포닐 그룹을 포함한다.
본 발명의 화합물은 무기산 또는 유기산과의 염을 쉽게 형성할 수 있으며, 당해 염은 또한 상응하는 유리 염기와 같이 아로마타아제 억제 활성을 지닌다. 바람직한 염으로서, 예를 들면, 무기산 염[예; 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트 및 포스페이트] 및 또한 유기산 염[예; 옥살레이트, 푸마레이트 및 타르타레이드]이 언급된다.
화합물 중의 치환체의 종류에 따라, 화합물은 또한 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속과의 약제학적으로 허용되는 염[예; 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염] 또는 유기 아민[예; 암모니아 또는 트리에틸아민]과의 염을 형성할 수 있다.
이러한 화합물 중의 치환체의 종류에 따라, 화합물은 비대칭 탄소 원자를 지닐 수 있고 이들은 비대칭 탄소원자를 기준으로 한 광학 이성체 및 부분입체이성체와 같은 모든 이성체를 포함한다.
또한, 경우에 따라, 본 발명의 화합물의 각종 수화물, 용매화물 및 호변이성체가 존재한다. 본 발명은 또한 분리된 수화물, 용매화물 또는 호변이성체 및 또한 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은, 기초 골격의 특성과 또한 내부 치환체의 종류의 특성을 기준으로하여, 각종 방법으로 제조할 수 있다. 몇몇의 전형적인 방법을 하기에 나타내었다.
[제1제조 방법]
상기식에서, X는 할로겐 원자, 아릴설포닐옥시 그룹 또는 저급 알킬설포닐 옥시 그룹이다.
상기한 2가지 경로를 사용하여 N-아미노트리아졸(Ⅱ)로부터 목적하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 경로의 각각의 단계에서의 반응은, 동일한 방법으로 수행할 수 있는, 아미노 그룹의 알킬화 또는 아실화 반응이다.
특히, 상기한 반응에 따라, 상응하는 양의 출발 화합물들을 염기의 존재하에서, 예를 들면, 반응에 불활성인 용매[예; 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 아세톤 케톤 메틸 에틸 케톤] 중에서 서로 접촉시킨다. 염기로서 유용한 것은, 예를 들면, 수소화나트륨, 나트륨 아미드, n-부틸 리튬, 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 수산화나트륨 및 수산화칼륨이다. 반응은 실온에서 쉽게 수행할 수 있다.
당해 경우에, 아릴설포닐옥시 그룹은, 예를 들면, 페닐설포닐옥시 그룹 및 벤질설포닐옥시 그룹을 포함하고, 저급 알킬설포닐옥시 그룹은 저급 알킬 그룹에 의해 치환된 설포닐옥시 그룹[예; 메틸설포닐옥시 그룹, 에틸설포닐옥시 그룹 및 프로필설포닐옥시 그룹]이다.
[제2제조방법]
상기식에서, A1은 메틸렌 그룹의 수가 A보다 1개 더 적은 저급 알킬렌 그룹이다.
이와 동일한 정의가 이후에도 적용된다.
상기 방법에, 따라, N-아미노트리아졸(Ⅱ)을 알데히드 화합물(Ⅶ)과 반응시켜 상응하는 쉬프 염기(Ⅸ)를 수득하고, 당해 염기(Ⅸ)를 환원시켜 화합물(?)을 수득한 다음, 화합물(?)을 제1제조 방법과 동일한 방법으로 알킬화시키거나 아실화시켜 목적 생성물(Ⅰa)을 수득한다. 쉬프 염기를 형성하는 반응은 산 촉매의 존재하에서 용매[예; 메탄올, 에탄올 또는 유사 알콜 또는 벤젠 또는 톨루엔]중에서 공비 탈수시켜 수행한다. 환원 반응은, 예를 들면, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 또는 시안화붕소나트륨 수소화물을 사용하여 통상의 방법으로 수행할 수 있다. 반응 용매로서 유용한 것은 알콜[예; 메탄올 또는 에탄올] 또는 유기 용매[예; 아세트산 또는 물] 또는 이들의 혼합 용매이다. 환원 반응에서, 형성된 쉬프 염기는 분리될 수 없지만 환원제를 쉬프 염기 함유 반응 용액에 가하여 환원 반응을 수행할 수 있다.
[제3제조방법]
상기식에서, R1은 아미노 보호 그룹이고, Y는 할로겐 원자이고, B1및 D1은 각각 아릴 그룹, 니트로 그룹에 의해 치환된, 상기 헤테로 환 및 벤젠 환으로 이루어진 5-원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹 또는 비사이클릭 융합된 헤테로사이클릭 그룹이고, B2및 아릴 그룹, 아미노 그룹에 의해 치환된, 상기 헤테로 환 및 벤젠 환으로이루어진 5-원 또는 6원 헤테로 사이클릭 그룹 또는 비사이클릭 융합된 헤테로 사이클릭 그룹이고, B3은 아릴 그룹, 할로겐 원자에 의해 치환된, 상기 헤테로 환 및 벤젠 환으로 이루어진 5-원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹 또는 비사이클릭 융합된 헤테로사이클릭 그룹이다.
이러한 정의는 이후에도 적용된다.
본 발명에 따라, 본 발명의 일반식(Ib) 또는 (Ic)의 할로겐-치환 화합물이 수득된다.
따라서, 일반식(XIII) 또는 (XVI)의 화합물을 환원시켜 일반식(XIV) 또는 (XVII)의 아미노 화합물을 수득한다; 당해 아미노 화합물을 할로겐 원자가 도입되고 보호 그룹이 제거되는 경우에 샌드메이어(Sandmeyer) 반응에 적용시켜 일반식(XV) 또는 (XVIII)의 화합물을 수득하고, 당해 화합물을 화합물(V) 또는 (III)과 반응시켜 각각 목적 화합물(Ib) 또는 (Ic)를 수득한다.
일반식(XIII)의 화합물의 환원 반응은 화학적 환원 또는 촉매적 환원의 통상적인 방법으로 수행한다.
화학적 환원 반응에 사용되는 환원제로서, 적합한 것은 금속[예; 주석, 아연 또는 철]이다. 촉매 환원으로서, 예를 들면, 백금 촉매[예; 백금 또는 산화 백금], 팔라듐 촉매[예; 팔라듐 블랙 또는 산화팔라듐] 및 니켈 촉매[예; 라니 니켈]를 포함하는 통상적인 촉매를 사용한다.
환원 반응용 용매로서, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 에틸 아세테이트 및 아세트산을 포함하는 특정의 통상적인 용매를 사용할 수 있다. 일반식(XIII) 또는 (XVI)의 화합물의 질소원자는 통상적인 아실 보호 그룹[예; 아세틸 또는 벤조일 그룹]을 사용하여 보호시킨다. 보호 그룹은, 화합물을 염기[예; 아세트산 나트륨, 피리딘, 피콜린, 루티딘, 트리메틸아민 또는 트리에틸아민]의 존재하에서 아세트산 무수물, 아세틸 클로라이드 또는 벤조일 클로라이드와 반응시킴 으로써 도입할 수 있다. 반응 용매로서 유용한 것은 디클로로 메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 벤젠 또는 톨루엔이다. 반응은 용매의 부재하에서 수행할 수도 있다.
이후에, 이와 같이 수득된 화합물(XIV) 또는 (XVII)을 샌드메이어 반응시켜 할로겐 원자가 내부에 도입된 다음 보호 그룹을 제거시켜 화합물(XV) 또는 (XVIII)을 수득하도록 한다. 샌드메이어 반응은, 예를 들면, 염화구리(I), 브롬화구리(I) 또는 요오드화구리(I) 및 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 또는 황산을 사용하여 통상적인 방법으로 수행할 수 있다. 반응 용매로서 유용한 것은 물, 아세톤, 디옥산 및 테트라하이드로푸란이다. 보호 그룹은 묽은 황산 또는 묽은 염산을 사용하여 산 가수분해시켜 수행할 수 있다. 이와 같이 수득된 화합물(XV) 및 화합물(V) 또는 (III)을 반응시키기 위하여, 제1제조방법과, 제2제조방법에서 언급된 동일한 방법을 적용할 수 있다.
[기타의 제조방법]
(1) 본 발명의 화합물이 치환체로서 아미노 그룹을 지니는 경우, 이들은 상응하는 니트로 그룹을 갖는 본 발명의 화합물을 환원시킴으로써 수득된다. 반응은, 제3방법에서와 동일한 환원 반응이 적용될 수 있는, 치환체 전환반응이다.
(2) 본 발명의 화합물이 치환체로서 저급 알카노일아미노 그룹을 지니는 경우, 이들은 상응하는 아미노 그룹을 갖는 본 발명의 화합물을 통상적인 방법으로 아세트산 무수물 등과 반응시켜 수득할 수 있다.
(3) 본 발명의 화합무이 치환체 B에서나 환 D로서 벤조트리아졸 그룹을 지니는 경우, 이들은, 아미노 그룹으로 전환시키기 위한 니트로 그룹에서, 페닐 그룹에서의 인접한 치환체로서 아미노 그룹(또는 일치환된 아미노 그룹) 및 니트로 그룹을 갖는 본 발명의 화합물을 환원시킨 다음, 환원된 화합물을 아질산나트륨, 아질산칼륨 등과 반응시켜 폐환 반응시킴으로써 화합물 중에 벤조트리아졸 그룹을 형성시켜 수득할 수 있다.
이와 같이 제조된 본 발명의 화합물을 특정의 통상적인 방법[예; 추출, 침전 분별 크로마토그래피, 분별 결정, 재결정화 등]으로 분리시키고 정제시킬 수 있다. 본 발명의 화합물의 염은 유리 염기를 통상적인 염 형성 반응시켜 이의 목적하는 염을 수득하여 제조할 수 있다.
[산업상의 이용가능성]
본 발명의 화합물은 안드로겐으로부터 에스트로겐 생합성에 관여하는 아로마타아제를 억제시키는 기능을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 에스트로겐의 악화 인자로서 관여하는 질병[예; 유방암, 유선증, 자궁내막종, 전립선비대증, 자궁근종 및 자궁암]을 치료하는데 유용하다[참조; Pharmacia, 26 (6) 558 (1990); Clinical Endocrinology, 32 623 (1990); J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 37 (3) 335 (1990); Br. J. Cancer, 60 5 (1989); Endocrinology, 126 (6) 3263 (1990); The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 244 (2) (1988); Endorinol. Japen, 37 (5) 719 (1990); Steroids, 50 1 (1987)].
[실험방법]
본 발명의 화합물의 약리학적 효과는 하기 방법으로 나타낸다;
(1) 아로마타아제의 시험관내 억제
(a) 래트 난소로부터 수득된 아로마타아제의 억제;
문헌[참조 : J. Biol. Chem., 249 5364 (1974)]에 기술된 방법에 따라 활성을 측정한다.
아로마타아제 억제에서의 시험 화합물의 IC50값은 래트 난소 마이크로좀에서 [1.2-3H]안드로텐디온으로부터 방출되는3H2O의 억제를 기준으로하여 측정한다.
(b) 사람 태반으로부터 수득된 아로마타아제의 억제
문헌[참조 : Endocrine Research, 16 (2) 253 (1990)]에 기술된 방법에 따라 활성을 측정한다.
화합물의 억제 활성은 사람 태반 과립체에서 [1.2-3H]안드로텐디온으로부터 방출되는3H2O의 억제를 기준으로하여 측정한다.
(2) 아로마타아제 활성의 생체내 억제
각각 체중 60g(미성숙됨)의 암컷 위스터 랫트(Wister rat)에 암말 혈청 고나도트로핀(PMSG)을 100IU/랫트로 피하 투여한다. 72시간 후에, 20% 폴리에틸렌 글리콜 수용액 0.5㎖에 용해된 시험 화합물을 래트에 투여한다. 대조용으로서, 20% 폴리에틸렌 아글리콜 수용액을 투여한다. 투여한지 3시간 후에, 랫트를 단두 및 출혈시킴으로써 참수시킨 다음 이들의 난소를 제거시키고 RIA에 의해 난소의 에스트라디올 함량을 측정한다.
(3) 항종양 활성
디메틸벤즈안트라센(DMBA) 유도된 암컷 스프래그-돌리 래트(Sprague-Dawlay rat)종양으로 유방암에 대한 시험 화합물의 항종양 활성을 측정한다.
(4) 알도스테론 생성의 시험관내 및 생체내 억제 :
(a) 알도스테론 생성의 시험관내 억제
문헌[참조; J. Vet. Pharmacol. therap., 11 (345) (1988)]에 기술된 방법에 따라 활성을 측정한다. 시험 화합물의 억제 활성은 ACTH에 의해 래트 부신 배양세포의 제1세대를 자극시켜 생성된 알도스테론 생성의 억제를 기준으로하여 측정한다. 알도스테론의 양은 RIA로 측정한다.
(b) 래트에서의 알도스테론 생성의 생체내 억제
문헌[참조; J. Steroid Biochem., 34 567 (1989)]에 기술된 방법에 따라 억제 활성을 측정한다. 시험 화합물의 억제 활성은 래트에서 ACTH에 의한 자극에 의해 증가되는 혈액 알도스테론의 억제를 기준으로하여 측정한다. 알도스테론의 양은 RIA로 측정한다.
(5) 코티솔(corrisol)생성의 시험관내 억제
문헌[참조; Endocrinology, 114 (2) 486 (1984)]에 기술된 방법에 따라 억제활성을 측정한다. 시험 화합물의 억제 활성은 ACTH에 의한 래빗(rabit) 부신 배양세포의 제1세대를 자극시켜 생성된 코티솔 생성의 억제를 기준으로하여 측정한다. 코티솔의 양은 RIA로 측정한다.
[실험 결과]
위에서 언급한 실험의 결과는 다음과 같다.
1. 사람 태반 마이크로좀에서의 아로마타아제의 시험관내 억제
[활성]
사람 태반 마아크로좀으로부터의 아로마타아제의 생체외 억제에 대한 IC50값은 위에서 언급한 실험 방법에 따라 수득되며, 그 결과를 표 1에 나타내었다.
대조 화합물 : 유럽특허공개공보 제236,90호의 실시예 20(b)의 화합물, 이와 동일한 것이 이후에도 적용된다.
상기 결과로부터 분명한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 대조 화합물에 비하여 사람 태반 마이크로좀에서의 아로마타아제의 시험관내 억제가 상당히 더 높은 것으로 나타났다.
2. 래트 난소 아로마타아제의 시험관내 억제 및 래트의 시험관내 알도스테론 생성의 선택도
래트 아로마타아제의 시험관내 억제 및 래트 알도스테론 생성의 생체외 억제에 대한 IC값은 각각 상기한 실험 방법(1-a) 및 (4-a)에 따라 측정한다. 선택도를 계산하여 표2에 나타내었다. 선택도는 래트 알도스테론 생성에 대한 IC값 : 래트 아로마타아제에 대한 IC값의 비를 나타낸다.
상기 결과로부터 분명한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 또한 대조 화합물보다 래트 아로마타아제 시험관내 활성이 상당히 더 높은 것으로 나타났다. 또한, 두가지 화합물은 시험관내 래트 알도스테론 생성 억제 활성이 거의 동일한 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명의 실시예 15의 화합물의 시험관내 알도스테론 생성 억제 활성에 대한 시험관내 아로마타아제 억제 활성의 선택도(B/A)는 6100이고, 대조 화합물의 당해 선택도는 1700이다. 이것은 본 발명의 화합물이 알도스테론 생성 시스템에 극히 작은 영향을 미치기 때문에 고선택성 아로마타아제 억제제라는 것을 의미한다.
무기질 코르티코이드로서 공지된 알도스테론은 몇몇의 생물학적 효과를 지닌다. 알도스테론 생성을 억제시키는 경우에는 체액의 감소와 몸체를 형성하는 칼륨이온의 상실에 의한 비정상적인 전해질 균형으로 인하여 몇몇의 해로운 부작용[예; 혈압 저하 및 직립성 혈압강하증]을 유발시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 알도스테론 생성의 억제 활성이 적은 고 효소 선택성을 지닌 아로마타아제 억제제이기 때문에, 해로운 부작용이 거의 없는 매우 안전한 화합물인 것으로 기대된다.
3. 래트의 알도스테론 생성의 생체내 억제
상기한 실험법(4-b)에 의해, 래트에서의 알도스테론 생성 억제 활성을 측정한다. 시험 화합물 10㎎/㎏을 각각 5마리의 래트에 투여하는 경우, 래트에서의 알도스테론 생성의 억제율은 37%인데, 이는 대조용의 것과 비교하는 경우 중요한 것이다.
한편, 본 발명의 실시예 10, 12 및 15의 각각의 화합물 100㎎/㎏(상기 경우의 10배)을 (시험 그룹으로서) 각각 5마리의 래트에 투여하는 경우, 이들은 알도스테론 생성을 상당히 억제하지 않는다. 이러한 가치의 통계학적 중요성은 원-웨이(one-way) ANOVA를 이용하여 분석한다. 당해 결과는 본 발명의 화합물이 생체내 시험에서도 해로운 부작용이 거의 없는 매우 안정한 화합물임을 의미한다.
4. 래비트에서의 코티솔 생성의 시험관내 억제
코티솔 생성의 시험관내 억제에 대한 화합물의 IC값은 상기한 실험 방법(5)에 따라 수득하여 결과를 표3에 나타내었다.
상기 결과로부터 분명한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 대조 화합물에서 보다 래비트에서의 시험관내 코티솔 생성 억제 활성이 상당히 낮은 것으로 나타났다. 코티솔 생성을 억제시키는 경우에는 각종의 해로운부작용[예; 혈당화 저하, 신경계 기능 이상, 스트레스의 증가 및 염증의 증가]을 일으킨다. 따라서, 본 발명의 화합물은 코티솔 억제 활성이 약하기 때문에, 이들은 대조 화합물에 비하여 해로운 부작용이 적은 화합물인 것으로 기대된다.
5. 아로마타아제 활성의 생체내 억제
래트의 아로마타아제 활성 억제는 상기한 실험 방법(2)으로 측정한다. 본 발명의 화합물의 최소 유효 용량은 0.001㎎/㎏이다.
6. 항종양 활성
상기한 실험 방법(3)에 따라, 본 발명의 화합물은 약 0.04내지 1.0㎎/㎏의 일일 경구 용량으로 존재하는 종양을 거제 또는 퇴화시킨다.
7. 대사
본 발명의 실시예 15의 화합물 3㎎/㎏을 시험 래트에 경구 투여하는 경우, 혈장 중의 변화되지 않은 화합물의 농도의 최대치(Cmax)는 2.88㎍/㎖이고 소멸 반감기(T)는 11시간이다. 상기 결과로부터, 본 발명의 화합물은 경구 흡수성이 우수하고 흡수된 화합물의 효과가 오랫 동안 지속되는 것으로 이해된다. 따라서, 당해 화합물은 약제로서 우수한 성상을 지닌다.
일반식(I)의 화합물 및 이의 비독성 염 또는 수화물을 상기한 목적으로 사용하는 경우, 이들은 일반적으로 경구 또는 비경구 투여한다. 이들의 용량은 환자의 연령, 체중 및 상태, 및 또한 화합물을 사용한 치료 효과, 투여 경로 및 치료시간에 따라 변한다. 일반적으로, 경구 투여의 경우에는, 01. 내지 100㎎/성인/일, 바람직하게는 1 내지 10㎎/성인/일을 모두 일시에 투여하거나 일일에 수회 투여분으로 나누어서 투여한다; 또는 비경구 투여의 경우에는 0.1 내지 100㎎/성인/일을 모두 일시에 투여하거나 수회 투여분으로 나누어서 투여하거나 연속 정맥내 주사의 경우에는 일일 1 내지 24시간 동안 투여한다. 본 발명의 화합물의 투여 용량은 각종의 조건에 좌우되어 변하는데 몇몇의 경우에는 상기한 범위보다 더 적은 용량이 종종 만족스러워진다.
본 발명의 경우 투여용 고형 조성물로서 유용한 것은 정제, 산제 및 과립제이다. 당해 종류의 고형 조성물에서, 하나 이상의 활성 물질을 하나 이상의 불활성 희석제[예; 라토오즈, 만니톨, 글루코오즈, 하이드록시프로필 셀롤로오즈, 미정질 셀룰로오즈, 전분, 폴리비닐 피롤리돈 및 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트]와 혼합한다. 조성물은, 통상적인 방법으로, 임의로 불활성 희석제 이외의 특정한 기타의 첨가제, 예를 들면, 윤활제[예; 스테아르산마그네슘,], 붕해제[예; 칼슘 글리콜레이트 셀룰로오즈], 안정화제[예; 락토오즈] 및 용해 보조제[예; 글루탐산 또는 아스파르트산]를 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 임의로 위내 용해성 또는 장내 용해성 물질[예; 슈크로오즈, 젤라틴, 하이드록시프로필 셀룰로오즈 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈 프탈레이트]의 막으로 제피시킬 수 있다.
본 발명의 경구 투여용 액상 조성물은 약제학적으로 허용되는 유제, 액제, 현탁제, 시럽 및 엘릭서제를 포함하며 통상적인 불활성 희석제[예; 순수한 물 또는 에탄올]를 포함한다. 조성물은 추가로 불활성 희석제 이외에 기타의 보조제[예; 습윤제 또는 현탁제] 및 또한 감미제, 향미제, 방향제 및 방부제를 포함할 수 있다.
본 발명의 비경구 투여용 주사제는 멸균된 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 또는 유탁액을 포함한다. 수용액 및 현탁액은, 예를 들면, 주사가능한 증류수 및 생리학적 식염수를 포함한다. 비수성 용액 및 현탁액은, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성유[예; 올리브유], 알콜[예; 에탄올] 및 폴리소르베이트 80 등을 포함한다. 당해 종류의 조성물은 추가로 기타의 보조 첨가제[예; 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제(예; 락토오즈), 용해 보조제(예; 글루탐산, 아스파르트산) 등]를 함유할 수 있다. 조성물은, 예를 들면, 세균 보유 필터를 통해 여과시키거나, 여기에 살균제를 혼입시키거나 또는 광 조사시킴으로써 멸균시킨다. 경우에 따라, 멸균된 고형 조성물은 먼저 `제조한 다음, 멸균수 또는 멸균된 주사가능한 용매에 용해시켜 사용 전에 주사액을 수득할 수 있다.
[발명을 수행하는 최선의 양태]
이후에, 본 발명은 하기 실시예를 사용하여 보다 상세히 설명한다. 실시예에서 사용되는 출발 화합물의 제조 방법은 참조 실시예로서 기술한다.
[참조실시예 1]
벤젠 80㎖를 4-아미노-1, 2, 4-트리아졸 8.4g, p-시아노벤즈알데하이드 13.1g 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 1.9g에 가하여 혼합물을 공비탈수조건하에서 4시간 동안 환류가열한다. 냉각 후, 침전된 결정을 여과로 취하여 4-[(4-시아노벤질리덴)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸을 정량적으로 수득한다.
질량 분광법(m/z) : 198(M++1)
[참조실시예 2]
4-아미노-1, 2, 4-트리아졸 2.52g을 수소화나트륨 1.2g의 디메틸설폭사이드 현탁액에 실온에서 조금씩 가한다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 여기에 4-플루오로벤조니트릴 1.21g을 한 번에 모두 가한 다음 추가로 1시간 동안 계속 교반시킨다. 물을 반응 용액에 가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증류제거시킨다. 수득된 결정을 에틸 아세테이트로 세척하여 4-[(4-시아노페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 1.09g을 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부 표준)
δ : 6.57 (2H, d, J=9Hz), 7.69 (2H, d, J=9Hz), 8.83(2H, s)
질량 분광법(m/z) : 185(M+)
[참조실시예 3]
참조실시예 2와동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
4-[(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-아미노-1, 2, 4-트리아졸 및 4-플루오로니트로벤젠 핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 6.53-6.70 (2H, m), 8.08-8.31 (2H, m), 8.88(2H, s), 10.52 (1H, s)
질량 분광법(m/z) : 205(M+)
[참조실시예 4]
참조실시예 2와 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
1-[(4-시아노페닐)아미노]-1H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 1-아미노-1, 2, 4-트리아졸 및 4-플루오로벤젠니트릴
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 6.56 (2H, d, J=9Hz), 7.70 (2H, d, J=9Hz), 8.18(1H, s), 8.82 (1H, s), 10.51(1H, 브로드)
질량 분광법(m/z) : 185(M+)
[참조실시예 5-1]
참조실시예 2와 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
1-[(4-시아노페닐)아미노]-1H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 1-아미노-1, 2, 4-트리아졸 및 4-플루오로니트로벤젠
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 6.59 (2H, d, J=9Hz), 8.16 (2H, d, J=9Hz), 8.20(1H, s), 8.85 (1H, s), 10.80(1H, s)
질량 분광법(m/z) : 205(M+)
[참조실시예 5-2]
수소화붕소나트륨 2.28g을 메탄올 100㎖중의 참조 실시예 1에서 수득된 4-[(4-시아노벤질리덴)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 9.85g의 현탁액에 빙냉하에서 조금씩 가한다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반시키고 용매를 감압하 증류제거한다. 물 및 염화나트륨을 잔사에 계속적으로 가하여 염을 석출한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하 증류제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 적용시키고 클로로포름/메탄올(15:1) 용출액으로부터의 조 결정을 클로로포름으로 세척하여 4-[(4-시아노벤질)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 4.2g을 수득한다.
물리화학적 특성 :
질량 분광법(m/z) : 199(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 4.31 (2H, d, J=4Hz), 7.29 (1H, t, J=9Hz), 7.51 (2H, d, J=9Hz), 7.82 (2H, d, J=9Hz), 8.48 (2H, s)
[실시예 1]
촉매량의 라니 니켈을 4-[N-(4-브로모벤질)-N-(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 3.74g을 함유하는 에탄올 용액 50㎖에 가하고, 혼합물을 수소 기체의 존재하에 실온에서 약 2시간 동안 교반한다. 촉매를 여과로 제거한 후, 생성여액을 감압하에 농축시키고 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 클로로포름/메탄올(50 : 1) 용출액으로부터 4-[N-(4-아미노페닐)-N-(4-브로모벤질)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 1.1g을 수득한다.
질량 분광법(m/z) : 344(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 4.71 (2H, s), 4.98 (2H, br), 6.52 (2H, d, J=9Hz), 6.85 (2H, d, J=9Hz), 7.26 (2H, d, J=9Hz), 7.48 (2H, d, J=9Hz), 8.73 (2H, s)
[실시예 2]
참조실시예 2에서 수득된 4-[(4-시아노페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 0.3g을 N, N-디메틸포름아미드 5㎖중의 수소화나트륨 65㎎의 현탁액에 실온에서 조금씩 가한다. 첨가완료 후, 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반한 다음, 냉각시킨다. 여기에 4-플루오로벤조니트릴 0.20g을 함유하는 N, N-디메틸포름아미드 5㎖를 적가한다. 적가 후, 반응 혼합물 100℃에서 5기간 동안 교반하고, 용매를 감압하 증류제거한다. 물을 잔사에 가한 다음, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 클로로포름/메탄올(100 : 1) 용출액으로부터 조 결정을 수득한다.
이러한 조 결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 4-[비스(4-시아노페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 0.28g을 수득한다.
C16H10N6에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 67.13 3.52 29.35
실측치 : 66.92 3.62 29.23
질량 분광법(m/z) : 286(M+)
핵자기공명 스펙트럼(CDCI3, TMS내부표준)
δ : 7.04 (4H, d, J=4Hz), 7.69 (4H, d, J=9Hz), 8.44 (2H, s)
[실시예 3]
실시예 2와 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
4-[N-(4-시아노페닐)-N-]-4H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-시아노페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 4-플루오로니트로벤젠
C15H10N6O2에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 58.82 3.29 27.44
실측치 : 58.79 3.46 27.37
질량 분광법(m/z) : 307(M+)
핵자기공명 스펙트럼(CDCI3, TMS내부표준)
δ : 6.98-7.16 (4H, m), 7.72 (2H, d, J=9Hz), 8.26 (2H, d, J=9Hz), 8.46 (2H, s)
[실시예 4]
실시예 2와 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
4-[N-(4-시아노페닐)-N-]-4H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-시아노페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 요오드화메틸
C10H9N5에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 60.29 4.55 35.15
실측치 : 60.24 4.66 35.12
질량 분광법(m/z) : 199(M+)
핵자기공명 스펙트럼(CDCI3, TMS내부표준)
δ : 3.56 (3H, s), 6.60 (2H, d, J=9Hz), 7.60 (2H, d, J=9Hz), 8.41 (2H, s)
[실시예 5]
실시예 2와 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
4-[N-(4-시아노페닐)-N-(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-시아노페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 요오드화메틸
C12H13N5에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 63.42 5.77 30.82
실측치 : 63.41 5.82 30.77
질량 분광법(m/z) : 277(M+), 198
핵자기공명 스펙트럼(CDCI3, TMS내부표준)
δ : 1.03 (3H, t, J=7Hz), 1.45-1.76 (2H, m), 3.67 (2H, dd, J=7Hz, J=7Hz), 6.54 (2H, d, J=9Hz), 7.56 (2H, d, J=9Hz), 8.33 (2H, s)
[실시예 6]
실시예 2와 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
4-시아노-N-[N-(4-시아노페닐)-N-(4H-1, 2, 4-트리아졸-4-일)-벤즈아미드
출발 화합물 : 4-[(4-시아노페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 시아노벤조일 클로라이드
C17H10N6O에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 64.96 3.21 26.74
실측치 : 64.81 3.35 26.72
질량 분광법(m/z) : 314(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6TMS내부표준)
δ : 7.61 (2H, d, J=9Hz), 7.77-7.99 (6H, m), 9.13 (2H, s)
[실시예 7]
실시예 2와 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
4-[N-(4-시아노페닐)-N-(2.4-디니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-시아노페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 2, 4-디니트로플루오로벤젠
C14H9N7O6에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 45.29 2.44 26.41
실측치 : 45.25 2.55 26.40
질량 분광법(m/z) : 371(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 6.82 (2H, d, J=9Hz), 7.95 (1H, d, J=9Hz), 8.20 (2H, d, J=9Hz), 8.71 (1H, q, J=9Hz), 8.95 (1H, d, J=3Hz), 9.21 (2H, s)
[실시예 8]
실시예 2와 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
4-[비스(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 플루오로니트로벤젠
C14H10N6O4에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 51.54 3.09 25.76
실측치 : 51.59 3.14 25.80
질량 분광법(m/z) : 326(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 7.24 (4H, d, J=9Hz), 8.30 (4H, d, J=9Hz), 9.28 (2H, s)
[실시예 9]
(i) 4-플루오로벤조니트릴 대신에 4-플루오로-2-메틸아미노니트로벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법을 사용하여 4-[N-(4-시아노페닐)-N-[(3-메틸아미노-4-니트로)페닐]아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸을 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼(CDCI3, TMS내부표준)
δ : 3.16 (3H, s), 7.23 (2H, d, J=8Hz), 7.75 (2H, d, J=9Hz), 7.80 (2H, s), 8.13 (2H, d, J=9Hz), 8.87 (2H, s)
질량 분광법(m/z) : 355(M+)
(ii) 메탄올 30㎖ 및 라니 니켈 1g을 상기(i)에서 수득한 4-[N-(4-시아노페닐)-[N-(3-메틸아미노-4-니트로)페닐]아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 1.8g에 가하고 혼합물을 상압하 수소대기중에서 촉매 환원시킨다. 라니 니켈을 제거하고 용매를 감압하 증류 제거한 후 목적하는 4-[N-(4-아미노-3-메틸아미노)페닐]-N-(4-시아노페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸을 정량적으로 수득한다. 이를 6N 염산 30㎖에 용해시키고 아질산나트륨 0.37g의 수용액 2㎖ 5℃이하의 온도에서 반응 혼합물에 적가한다. 적가 후, 반응 혼합물을 5℃이하의 온도에서 30분 동안 교반한 다음 수산화나트륨 수용액을 사용하여 알칼리화시킨다. 이를 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 물로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하 증류제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조 결정을 에틸 아세테이트/메탄올(100/l) 용출액으로부터 수득한다. 이러한 조결정을 에틸아세테이트로부터 재결정화하여 6-[N-(4-시아노페닐)-N-(4H-1, 2, 4-트리아졸-4-일)아미노]-1-메틸-1H-벤조트리아졸 0.17g을 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼(CDCI3, + DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 8.21 (3H, s), 6.75 (2H, d, J=9Hz), 7.36 (1H, dd, J=9Hz, J=2Hz), 7.59 (1H, d, J=2Hz), 7.63 (1H, d, J=9H), 8.11 (2H, d, J=9Hz), 8.73 (2H, s)
질량 분광법(m/z) : 316(M+), 220
[실시예 10]
2-부탄은 20㎖ 중의 참조실시예 3에서 수득된 4-[(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 0.37g의 현탁액에 무수 탄산나트륨 0.83g, p-니트로벤질 브로마이드 1.30g 및 촉매량의 요오드화나트륨을 실온에서 연속적으로 가한 다음, 반응 혼합물을 약 2시간 동안 환류 가열한다. 냉각후 용매를 감압하 증류제거하고 적량량의 물을 잔사에 가한다음 이를 에틸 아세테이트로 각가 수회 추출한다. 분리된 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압하 증류제거한다. 형성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 클로로포름/메탄올(100/1) 용출액으로부터 조 결정을 수득한다. 이렇게 수득된 조 결정을 에탄올로부터 재결정화하여 4-[N-(4-니트로벤질)-N-(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 0.28g을 수득한다.
C15H12N6O4에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 52.94 3.55 24.70
실측치 : 52.94 3.62 25.02
질량 분광법(m/z) : 340(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.33 (2H, s), 6.77 (2H, d, J=9Hz), 7.66 (2H, d, J=9Hz), 8.20 (4H, d, J=9Hz), 8.93 (2H, s)
[실시예 11]
실시예 10과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
4-[N-(4-시아노페닐)-N-(4-시아노페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-시아노페닐)아미노-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 4-시아노벤질 브로마이드
질량 분광법(m/z) : 300(M+)
핵자기공명 스펙트럼(CDCI3, TMS내부표준)
δ : 4.98 (2H, s), 6.64 (2H, d, J=9Hz), 7.26-7.74 (6H, m), 8.20 (2H, s)
[실시예 12]
아세토니트릴 8㎖를 4-[N-(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 0.63g, 4-브로모벤질 브로마이드 0.82g 및 무수 탄산칼륨 0.62g에 가하고 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 감압하 증류시켜 제거하고, 물을 수득된 잔사에 가한 다음 이를 클로로포름으로 추출한다. 분리된 클로로포름 층을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카 겔컬럼 크로마토그래피로 정제하여 클로로포름/메탄올(100/1) 용출액으로부터 조 결정을 수득한다. 조 결정을 아세톤으로부터 재결정화여 4-[N-(4-브로모벤질)-N-(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 0.71g을 수득한다.
융점 : 241℃
C15H12BrN6O2에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%) Br(%)
계산치 : 48.15 3.23 18.72 21.35
실측치 : 48.21 3.17 18.97 21.50
질량 분광법(m/z) : 374(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.12 (2H, s), 6.79 (2H, d, J=9Hz), 7.29 (2H, d, J=9Hz), 7.54 (4H, d, J=9Hz), 8.19 (2H, d, J=9Hz), 8.84 (2H, s)
[실시예 13]
실시예 10과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
4-[N-(4-메틸벤질)-N-(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 4-메틸벤질 브로마이드
C16H15N5O2에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 62.13 4.89 22.64
실측치 : 61.87 5.00 22.43
질량 분광법(m/z) : 309(M+)
핵자기공명 스펙트럼(CDCI3, TMS내부표준)
δ : 2.34 (3H, s), 4.90 (2H, s), 6.68 (2H, d, J=6Hz), 7.08 (2H, d, J=8Hz), 7.16 (2H, d, J=9Hz), 8.10 (2H, s), 8.19 (2H, d, J=6Hz)
[실시예 14]
실시예 10과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
4-[N-(4-메톡시벤질)-N-(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 4-메톡시벤질 클로라이드
C16H15N5O3에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 59.07 4.65 21.53
실측치 : 59.05 4.61 21.50
질량 분광법(m/z) : 325(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 3.73 (3H, s), 5.04 (2H, s), 6.76-6.92 (4H, m), 7.22 (2H, d, J=9Hz), 8.19 (2H, d, J=8Hz), 8.75 (2H, s)
[실시예 15]
아세토니트릴 40㎖를 4-[N-(4-시아노페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 3.15g, 4-브로모벤질 브로마이드 4.25g 무수 탄산칼륨 3.52g에 가하여 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압하 증류제거하고, 물을 형성된 잔사에 가하고 이를 클로로포름으로 추출한다. 분리된 클로로포름층을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 클로로포름/메탄올로(100/1) 용출액으로부터 조 결정을 수득한다. 조 결정을 에탄올로부터 재결정화하여 4-[(4-브로모벤질)-N-(4-시아노페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 3.92g을 수득한다.
융점 : 203℃
C16H12BrN5에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%) Br(%)
계산치 : 54.26 3.41 19.77 22.56
실측치 : 53.96 3.48 19.72 22.65
질량 분광법(m/z) : 354(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.06 (2H, s), 6.75 (2H, d, J=9Hz), 7.27 (2H, d, J=9Hz), 7.53 (2H, d, J=9Hz), 7.75 (2H, d, J=9Hz), 8.81 (2H, s)
[실시예 16]
실시예 10과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
4-[N-(4-니트로페닐)-N-(4-티아졸릴메틸)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-니트로페닐)아미노-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 4-(클로로메틸)티아졸
C12H10N6O2S에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%) S(%)
계산치 : 47.68 3.33 27.80 10.61
실측치 : 47.51 3.45 27.75 10.45
질량 분광법(m/z) : 302(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.28 (3H, s), 6.77 (2H, d, J=9Hz), 7.77 (1H, 브로드), 8.17 (2H, d, J=9Hz), 8.80 (2H, s), 9.12 (1H, 브로드)
[실시예 17]
실시예 10과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
4-[N-(4-플루오로벤질)-N-(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 p-플루오로벤질 브로마이드
C15H12FN5O2에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%) F(%)
계산치 : 57.51 3.86 22.35 6.06
실측치 : 57.44 3.98 22.37 5.85
질량 분광법(m/z) : 313(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.12 (2H, s), 6.81 (2H, d, J=9Hz), 7.05-7.46 (4H, m), 8.20 (2H, d, J=9Hz), 8.81 (2H, s)
[실시예 18]
실시예 10과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
4-[N-(4-클로로벤질)-N-(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 p-클로로벤질 브로마이드
C15H12CIN5O2에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%) Cl(%)
계산치 : 54.64 3.67 21.24 10.75
실측치 : 54.59 3.85 21.13 10.72
질량 분광법(m/z) : 329(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.14 (2H, s), 6.79 (2H, d, J=9Hz), 7.36 (2H, d, J=9Hz), 7.40 (2H, d, J=9Hz), 8.20 (2H, d, J=9Hz), 8.84 (2H, s)
[실시예 19]
실시예 10과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
4-[N-(4-요오도벤질)-N-(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 요오도벤질 클로라이드
C15H12IN5O2에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%) I(%)
계산치 : 42.77 2.87 16.63 30.13
실측치 : 42.68 3.01 16.46 30.26
질량 분광법(m/z) : 422(M++1)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.10 (2H, s), 6.78 (2H, d, J=9Hz), 7.14 (2H, d, J=9Hz), 7.70 (2H, d, J=9Hz), 8.19 (2H, d, J=9Hz), 8.84 (2H, s)
[실시예 20]
실시예 10과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
2-[N-(4-니트로페닐)-N-(4H-1, 2, 4-트리아졸-4-일)아미노]메틸]퀴놀린
출발 화합물 : 4-[(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 2-(클로로메틸)퀴놀린
C18H14N6O2에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 62.42 4.07 24.26
실측치 : 62.42 4.42 24.30
질량 분광법(m/z) : 347(M++1)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.52 (2H, s), 6.70 (2H, d, J=8Hz), 7.61 (1H, t, J=6Hz), 7.67 (1H, d, J=7Hz), 7.76 (1H, t, J=6Hz), 7.98-8.03 (2H, m), 8.42 (1H, d, J=7Hz), 9.08 (2H, s)
[실시예 21]
실시예 10과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
4-[N-(4-니트로페닐)-N-(4-피리딜메틸)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 4-피콜릴 클로라이드
C14H12N6O2에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 56.75 4.08 28.36
실측치 : 56.67 4.23 28.36
질량 분광법(m/z) : 297(M++1)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.23 (2H, s), 6.72 (2H, d, J=9Hz), 7.40 (2H, d, J=6Hz), 8.19 (2H, d, J=9Hz), 8.55 (2H, d, J=6Hz), 8.97 (2H, s)
[실시예 22]
실시예 10과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
4-[N-(4-시아노페닐)-N-(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-시아노페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 4-니트로벤질 브로마이드
C16H12N6O2에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 60.00 3.78 26.24
실측치 : 59.75 3.71 26.28
질량 분광법(m/z) : 320(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.27 (2H, s), 6.74 (2H, d, J=9Hz), 7.65 (2H, d, J=9Hz), 7.77 (2H, d, J=9Hz), 8.20 (2H, d, J=9Hz), 8.90 (2H, s)
[실시예 23]
실시예 10과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
4-[N-(4-시아노벤질)-N-(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 4-시아노벤질 브로마이드
C16H12N6O2에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 60.00 3.78 26.24
실측치 : 59.94 3.98 26.21
질량 분광법(m/z) : 320(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.27 (2H, s), 6.76 (2H, d, J=9Hz), 7.57 (2H, d, J=9Hz), 7.84 (2H, d, J=9Hz), 8.20 (2H, d, J=9Hz), 8.91 (2H, s)
[실시예 24]
실시예 10과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
4-[N-(4-니트로페닐)-N-[(4-트리플루오로메틸)벤질]아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드
C16H12F3N5O2에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%) F(%)
계산치 : 52.90 3.33 19.28 15.69
실측치 : 52.88 3.36 19.38 15.60
질량 분광법(m/z) : 363(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.27 (2H, s), 6.78 (2H, d, J=7Hz), 7.59 (2H, d, J=8Hz), 7.72 (2H, d, J=8Hz), 8.21 (2H, d, J=7Hz), 8.91 (2H, s)
[실시예 25]
실시예 10과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
1-[N-(4-니트로벤질)-N-(4-니트로페닐)아미노]-1H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 1-[(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 p-니트로벤질 브로마이드
C15H12N6O4에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 52.94 3.55 24.70
실측치 : 52.66 3.74 24.62
질량 분광법(m/z) : 340(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.33 (2H, s), 6.75 (2H, d, J=9Hz), 7.72 (2H, d, J=9Hz), 8.10-8.27 (5H, m), 8.84 (1H, s)
[실시예 26]
실시예 10과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
1-[N-(4-브로모벤질)-N-(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 1-[(4-니트로페닐)아미노]-1H-1, 2, 4-트리아졸 및 p-브로모벤질 브로마이드
C15H12BrN5O2에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%) Br(%)
계산치 : 48.15 3.23 18.72 21.35
실측치 : 48.00 3.31 18.72 21.42
질량 분광법(m/z) : 374(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.10 (2H, s), 6.76 (2H, d, J=9Hz), 7.33 (2H, d, J=9Hz), 7.54 (2H, d, J=9Hz), 8.17 (2H, d, J=9Hz), 8.20 (1H, s), 8.72 (1H, s)
[실시예 27]
실시예 10과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
1-[N-(4-시아노페닐)-N-(4-니트로벤질)아미노]-1H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 1-[(4-니트로페닐)아미노]-1H-1, 2, 4-트리아졸 및 p-니트로벤질 브로마이드
C16H12N6O2에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 60.00 3.78 26.24
실측치 : 60.02 3.91 26.21
질량 분광법(m/z) : 320(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.04 (2H, s), 6.67 (2H, d, J=9Hz), 7.54 (2H, d, J=9Hz), 7.58 (2H, d, J=9Hz), 7.96 (1H, s), 8.05(1H,s), 8.21 (2H, d, J=9Hz)
[실시예 28]
실시예 2와 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
1-[비스-(4-니트로페닐)아미노]-1H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 1-[(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 p-니트로플루오로벤질
C14H10N6O4에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 51.54 3.09 25.76
실측치 : 51.39 3.43 25.36
질량 분광법(m/z) : 326(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 7.22 (4H, d, J=9Hz), 8.28 (4H, d, J=9Hz), 8.37 (1H, s), 9.24 (1H, s)
[참조실시예 6]
아세트산 무수물 2.8㎖를 4-[(4-니트로페닐)아미노]- 4H-1, 2, 4-트리아졸 0.62g을 함유하는 피리딘 용액 15㎖에 실온에서 가하고 혼합물을 약 2시간 동안 교반한다. 반응 완결후, 용매를 감압하 증류제거하고 적당량의 탄산수소나트륨 수용액을 수득된 잔사에 가한 다음, 이를 각각 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하 증류제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 클로로포름/메탄올(100/1) 용출액으로부터 4-[N-아세틸-N-(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 0.52g을 수득한다.
질량 분광법(m/z) : 247(M+)
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3, TMS 내부표준) δ : 2.13(3H, s), 7.49(2H, d, J=9Hz), 8.28(2H, d, J=9Hz), 8.52(2H, s)
[참조실시예 7]
적당량의 10% 팔라듐-탄소를 4-[N-아세틸(N-(4-니트로 페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 0.38g을 함유하는 메탄올 용액 15㎖에 실온에서 가하고 혼합물을 수소 기체 존재하에 실온에서 약 40분 동안 촉매 환원시킨다. 반응 완결후, 촉매를 여과제거하고, 생성 여액을 감압하 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 클로로포름/메탄올(50/1) 용출액으로부터 4-[N-아세틸-N-(4-아미노페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 0.33g을 수득한다.
질량 분광법(m/z) : 217(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 1.97 (3H, s), 5.53 (2H, 브로드), 6.58 (2H, d, J=9Hz), 7.35 (2H, d, J=9Hz), 8.88 (2H, s)
[참조실시예 8]
4-[N-아세틸(N-(4-아미노페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 0.32g 함유하는 47% 브롬화수소산 용액 1㎖를 0 내지 5℃로 냉각하고 여기에 아질산나트륨 0.1g을 함유하는 수용액 1㎖를 점차로 적가한다. 동일 온도에서 혼합물을 약 20분 동안 교반한다. 이어서, 이를 브롬화 제1구리 0.55g 및 47% 브롬화수소산 1㎖를 함유하는 사전에 준비된 냉 수용액에 붓고 혼합물을 약 20시간 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시킨 다음 각각 에틸 아세테이트로 수회세척한다. 수득된 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하여 조 결정을 수득하고 이를 에테르로 세척하여 4-[N-아세틸-N-(브로모페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 0.29g을 수득한다.
질량 분광법(m/z) : 281(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 2.00 (3H, s), 7.74 (4H, m), 9.06 (2H, s)
[참조실시예 9]
4N 염산 5㎖를 4-[N-아세틸(N-(4-브로모페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 0.22g에 가하고 혼합물을 90℃에서 약 40분 동안 가열한다. 냉각 후, 용액을 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시킨 다음, 각각 에틸 아세테이트로 수회 추출시킨다. 수득된 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 용매를 감압하 증류제거한다. 생성 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마트그래피로 정제하여 클로로포름/메탄올(50/1) 용출액으로부터 4-(4-브로모페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 0.18g을 수득한다.
질량 분광법(m/z) : 239(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 6.45 (2H, d, J=9Hz), 7.41 (2H, d, J=9Hz), 8.77 (2H, s), 9.62 (1H, s)
[참조 실시예 10]
칼륨 3급-부톡사이드 26.70g을 무수 디메틸설폭사이드 100㎖에 용해시키고 여기에 4-아미노-4H-1, 2, 4-트리아졸 20.00g을 가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 5-플루오로 벤조푸라잔 11.00g을 함유하는 무수 디메틸설폭사이드 용액 50㎖를 20분 동안 용액에 적가한 다음, 혼합물을 15분동안 교반한다. 반응혼합물을 물 500㎖ 및 얼음 500ℓ에 부은 다음, 에틸 아세테이트 200㎖로 세척한다. 이어서 용액을 1N 염산을 사용하여 pH 7.0으로 조정하여 결정을 수득한다. 결정을 여과수집하고 잔류 모액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하 증류제거하여 이렇게 수득된 조 결정을 에탄올로부터 재결정화한다. 이들을 앞서 수득한 컬럼과 합하여 5-[(4H-1, 2, 4-트리아졸-4-일)아미노]벤조프라잔 12.49g을 수득한다.
질량 분광법(m/z) : 202(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 6.09 (1H, dd, J=2Hz, 1Hz), 7.29 (1H, dd, J=10Hz, 2Hz), 8.17 (1H, dd, J=10Hz, 1Hz), 8.89 (2H, s), 10.46 (1H, 브로드)
[참조실시예 11]
칼륨 3급-부톡사이드 6.67g을 무수 디메틸설폭사이드 36㎖에 용해시키고 여기에 4-아미노-4H-1, 2, 4-트리아졸 5.00g을 가하고 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반한다. 이어서, 2-플루오로벤조니트릴 3.23g을 함유하는 무수 디메틸설폭사이드 용액 9㎖를 10분 동안 용액에 적가하고, 혼합물을 추가로 15분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물 90㎖ 및 얼음 90g에 부은 다음, 용액을 1N 염산을 사용하여 pH 5.7로 조정한다. 침전된 결정을 여과 수집하고 건조시켜 4-[(2-시아노페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 2.64g을 수득한다.
질량 분광법(m/z) : 185(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d3, TMS내부표준)
δ : 6.22 (1H, d, J=8Hz), 7.05 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 8.81 (2H, s), 10.14 (1H, s)
[실시예 29]
4-[(4-시아노페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 0.56g을 N, N-디메틸포름아미드 6㎖중의 수소화나트륨 0.12g의 현탁액에 실온에서 조금씩 가한다. 첨가 완결후, 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반한 다음, 냉각시킨다. 냉각하면서, 5-플루오로벤조푸라잔 0.42g을 여기에 가한 다음, 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 교반한다. 용매를 감압하 증류제거하고, 물을 생성 잔사에 가한 다음, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 층을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 클로로포름/메탄올(200/1) 용출액으로부터 조 결정을 수득한다. 조 결정을 에틸아세테이트로부터 재결정화하여 5-[N-(4-시아노페닐)-N-(4H-1, 2, 4-트리아졸-4-일)아미노]벤조푸라잔 0.17g을 수득한다.
C15H9N7O에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 59.40 2.99 32.33
실측치 : 59.43 3.01 32.38
핵자기공명 스펙트럼(CDCI3, TMS내부표준)
δ : 7.06-7.27 (4H, m), 7.74 (2H, dk, J=9Hz), 7.93 (1H, d, J=9Hz), 8.49 (2H, s),
[실시예 30]
실시예 29와 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
4-[N-(4-니트로페닐)-N-(5-니트로피리딘-2-일)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 2-브로모-5-니트로피리딘
C13H9N7O4에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 47.71 2.77 29.96
실측치 : 47.46 2.90 30.04
질량 분광법(m/z) : 327(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 6.77 (1H, d, J=9Hz), 7.74 (2H, d, J=9Hz), 8.38 (2H, d, J=9Hz), 8.53 (1H, d, J=9Hz), 9.13 (1H, s), 9.25 (2H, s)
[실시예 31]
아세토니트릴 40㎖를 4-[(4-시아노페닐)아미노]4H-1, 2, 4-트리아졸 500㎎, 4-플루오로벤질 브로마이드 0.42㎖ 및 탄산칼륨 746㎎에 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 물을 생성 잔사에 가한 다음, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 증류제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 클로로포름/메탄올(100/2) 용출액으로부터 조 결정을 수득한다. 조 결정을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 4-[N-(4-시아노페닐)-N-(4-플루오로벤질)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 314㎎을 수득한다.
C16H12N5F에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%) F(%)
계산치 : 65.52 4.12 23.88 6.48
실측치 : 65.53 4.16 23.93 6.43
질량 분광법(m/z) : 293(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.05 (2H, s), 6.77 (2H, d, J=9Hz), 7.04-7.44 (4H, m), 7.76 (2H, d, J=9Hz), 8.78 (2H, s)
[실시예 32]
실시예 31과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
4-[N-(4-클로로벤질)-N-(4-시아노페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-시아노페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 4-클로로벤질 브로마이드
C16H12N5Cl에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%) Cl(%)
계산치 : 62.04 3.90 22.61 11.45
실측치 : 61.97 4.10 22.59 11.26
질량 분광법(m/z) : 309(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.07 (2H, s), 6.75 (2H, dk, J=9Hz), 7.37 (4H, s), 7.76 (2H, d, J=9Hz), 8.80 (2H, s)
[실시예 33]
실시예 31과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
4-[N-(4-시아노페닐)-N-(4-요오드벤질)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-시아노페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 4-요오드벤질 클로라이드
C16H12N5I에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%) I(%)
계산치 : 47.90 3.01 17.46 31.63
실측치 : 47.76 3.05 17.46 31.51
질량 분광법(m/z) : 401(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.03 (2H, s), 6.74 (2H, d, J=9Hz), 7.13 (2H, d, J=8Hz), 7.68 (2H, d, J=8Hz), 7.76 (2H, d, J=9Hz), 8.81 (2H, s)
[실시예 34]
실시예 31과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
4-[N-(4-시아노페닐)-N-[(4-트리플루오로메틸)벤질]아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-시아노페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드
C17H12N5F3에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%) F(%)
계산치 : 59.48 3.52 20.40 16.60
실측치 : 59.40 3.59 20.41 16.48
질량 분광법(m/z) : 343(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.20 (2H, s), 6.75 (2H, d, J=9Hz), 7.58 (2H, d, J=9Hz), 7.71 (2H, d, J=8Hz), 7.77 (2H, d, J=9Hz), 8.88 (2H, s)
[실시예 35]
실시예 31과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
4-[N-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-N-(4-니트로-페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 4-클로로-5-(클로로 메틸)-티오펜
C13H10N5ClO2S에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%) Cl(%) S(%)
계산치 : 46.50 3.00 20.86 10.56 9.55
실측치 : 46.30 3.02 20.78 10.69 9.48
질량 분광법(m/z) : 335(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.30 (2H, s), 6.74-7.02 (4H, m), 8.20 (2H, d, J=10Hz), 8.81 (2H, s)
[실시예 36]
실시예 31과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
4-[N-(4-니트로페닐)-N-(티에닐메틸)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 2-(클로로메틸)티오펜
C13H11N5O2S에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%) S(%)
계산치 : 51.82 3.68 23.24 10.64
실측치 : 51.94 3.72 23.10 10.60
질량 분광법(m/z) : 301(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.35 (2H, s), 6.80-7.02 (4H, m), 7.54 (1H, d, J=5Hz), 8.20 (2H, d, J=10Hz), 8.74 (2H, 3)
[실시예 37]
실시예 31과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
4-[N-(4-브로모페닐)-N-[(4-시아노벤질]아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-브로모페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 α-브로모-p-톨루니트릴
C16H12N5Br에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%) Br(%)
계산치 : 54.26 3.41 19.77 22.56
실측치 : 54.17 3.55 19.70 22.43
질량 분광법(m/z) : 354(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.07 (2H, s), 6.66 (2H, d, J=10Hz), 7.45-7.90 (6H, m), 8.84 (2H, s)
[실시예 38]
실시예 31과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
4-[N-(4-브로모페닐)-N-[(4-니트로벤질)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-브로모페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 4-니트로벤질 브로마이드
C15H12N5O2Br에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%) Br(%)
계산치 : 48.15 3.23 18.72 21.35
실측치 : 48.08 3.39 18.66 21.19
질량 분광법(m/z) : 374(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.13 (2H, s), 6.68 (2H, d, J=9Hz), 7.51 (2H, d, J=9Hz), 7.65 (2H, d, J=9Hz), 8.19 (2H, d, J=9Hz), 8.88 (2H, s)
[실시예 39]
실시예 31과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
4-[N-벤질-N-(4-시아노페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-시아노페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 벤질 브로마이드
C16H13N5에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 69.80 4.76 25.44
실측치 : 69.66 4.84 25.43
질량 분광법(m/z) : 275(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.07 (2H, s), 6.76 (2H, d, J=9Hz), 7.32 (5H, s), 7.76 (2H, d, J=9Hz), 8.80 (2H, s)
[실시예 40]
실시예 31과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
4-[N-벤질-N-(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-니트로벤질)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 벤질 브로마이드
C15H13N5O2에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 61.01 4.44 23.72
실측치 : 60.68 4.49 25.67
질량 분광법(m/z) : 295(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.13 (2H, s), 6.79 (2H, d, J=9Hz), 7.33 (5H, s), 8.20 (2H, d, J=9Hz), 8.83 (2H, s)
[실시예 41]
실시예 31과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
5-[[N-(4-시아노페닐)-N-(4H-1, 2, 4-트리아졸-4-일)아미노]메틸]벤조푸라잔
출발 화합물 : 4-[(4-시아노페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 5-브로모메틸벤조푸라잔C16H11N7O에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 60.56 3.49 30.90
실측치 : 60.56 3.41 31.05
질량 분광법(m/z) : 317(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.27 (2H, s), 6.75 (2H, d, J=9Hz), 7.61 (1H, d, J=9Hz), 7.78 (2H, d, J=9Hz), 8.02 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=9Hz), 8.99 (2H, s)
[실시예 42]
실시예 31과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
5-[[N-(4-니트로페닐)-N-(4H-1, 2, 4-트리아졸-4-일)아미노]메틸]벤조푸라잔
출발 화합물 : 4-[(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 5-브로모메틸벤조루라잔
C15H11N7O3에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 53.41 3.29 29.07
실측치 : 53.27 3.38 29.08
질량 분광법(m/z) : 337(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.33 (2H, s), 6.78 (2H, d, J=7Hz), 7.61 (1H, d, J=9Hz), 8.04 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=9Hz), 8.21 (2H, d, J=7Hz), 9.03 (2H, s)
[실시예 43]
실시예 31과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
4-[N-(4-시아노페닐)-N-(3, 4H-디클로로벤질)아미노]-4H-1. 2. 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-시아노페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 3, 4-디클로로벤질 클로라이드
C16H11Cl2N5에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%) Cl(%)
계산치 : 55.83 3.22 20.35 20.60
실측치 : 55.98 3.27 20.48 20.46
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.09 (2H, s), 6.74 (2H, d, J=9Hz), 7.31 (2H, dd, J=9Hz, J=2Hz), 7.06 (1H, d, J=9Hz), 7.63 (1H, d, J=2Hz), 7.77 (2H, d, J=7Hz), 8.86 (2H, s)
[실시예 44]
실시예 31과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
4-[N-(4-시아노페닐)-N-(4-니트로페닐)에틸]아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-시아노페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 4-(1-요오에틸)니트로벤젠
C17H14N6O2에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 61.07 4.22 25.14
실측치 : 60.92 4.27 25.11
질량 분광법(m/z) : 334(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 1.48 (3H, d, J=7Hz), 5.88 (1H, q, J=7Hz), 6.66 (2H, d, J=9Hz), 7.68 (2H, d, J=9Hz), 7.74 (2H, d, J=9Hz), 8.20 (2H, d, J=9Hz), 8.77 (2H, s)
[실시예 45)
실시예 31과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
4-[N-(4-시아노페닐)-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-시아노페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 4-니트로펜에틸 브로마이드
C17H14N6O2에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 61.07 4.22 25.14
실측치 : 61.01 4.26 25.14
질량 분광법(m/z) : 334(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 2.99 (2H, t, J=7Hz), 4.18 (2H, t, J=7Hz), 6.26 (2H, d, J=9Hz), 7.61 (2H, d, J=9Hz), 7.72 (2H, d, J=9Hz), 8.17 (2H, d, J=9Hz), 8.88 (2H, s)
[실시예 46]
실시예 31과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
4-[N-(2-브로모벤질)-N-(4-시아노페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-시아노페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 2-브로모벤질 브로마이드
C16H12BrN5에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%) Br(%)
계산치 : 54.26 3.41 19.77 22.56
실측치 : 54.10 3.32 19.85 22.72
질량 분광법(m/z) : 353(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.14 (2H, s), 6.75 (2H, d, J=9Hz), 7.27-7.36 (3H, m), 7.65 (1H, d, J=7Hz), 7.78 (2H, d, J=9Hz), 8.80 (2H, s)
[실시예 47]
실시예 31과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
4-[N-(3-브로모벤질)-N-(4-시아노페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-시아노페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 3-브로모벤질 브로마이드
C16H12BrN5에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%) Br(%)
계산치 : 54.26 3.41 19.77 22.56
실측치 : 54.16 3.29 19.89 22.59
질량 분광법(m/z) : 353(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.09 (2H, s), 6.75 (2H, d, J=9Hz), 7.27-7.34 (2H, m), 7.50 (1H, d, J=7Hz), 7.56 (1H, s), 7.77 (2H, d, J=9Hz), 8.86 (2H, s)
[실시예 48]
실시예 31과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
5-[N-(4-니트로벤질)-N-(4H-1, 2, 4-트리아졸-4-일)아미노]벤조푸라잔
출발 화합물 : 5-[(4H-1, 2, 4-트리아졸-4-일)아미노]벤조푸라잔 및 4-니트로벤질 브로마이드
C15H11N7O3에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 53.41 3.29 29.07
실측치 : 53.13 3.28 29.10
질량 분광법(m/z) : 337(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.29 (2H, s), 7.04 (1H, dd, J=10Hz, 2Hz), 7.15 (1H, d, J=2Hz), 7.69 (2H, d, J=9Hz), 8.05 (1H, d, J=10Hz), 8.21 (2H, d, J=9Hz), 8.92 (2H, s)
[실시예 49]
실시예 31과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
5-[N-(4-브로모벤질)-N-(4H-1, 2, 4-트리아졸-4-일)아미노]벤조푸라잔
출발 화합물 : 5-[(4H-1, 2, 4-트리아졸-4-일)아미노]벤조푸라잔 및 4-브로모벤질 브로마이드
C15H11BrN6O에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%) Br(%)
계산치 : 48.54 2.99 22.64 21.53
실측치 : 48.36 3.03 22.71 21.67
질량 분광법(m/z) : 370(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.07 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J=10Hz, 2Hz), 7.18 (1H, d, J=2Hz), 7.31 (2H, d, J=8Hz), 7.54 (2H, d, J=8Hz), 8.03 (1H, d, J=10Hz), 8.83 (2H, s)
[실시예 50]
실시예 31과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
4-[N-(4-브로모벤질)-N-(2-시아노페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-[(2-시아노페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 4-브로모벤질 브로마이드
C16H12N5Br에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%) Br(%)
계산치 : 54.26 3.41 19.77 22.56
실측치 : 54.19 3.41 19.90 22.42
질량 분광법(m/z) : 355(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 4.92 (2H, s), 7.37 (2H, d, J=9Hz), 7.40-7.53 (2H, m), 7.54 (2H, d, J=9Hz), 7.57-7.79 (1H, m), 7.89 (1H, d, J=8Hz), 8.86 (2H, s)
[실시예 51]
실시예 31과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
4-[N-(4-브로모나프탈렌-1-일)메틸]-N-(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 α, 4-디브로모-1-메틸나프탈렌
C19H14N5BrO2에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%) Br(%)
계산치 : 53.79 3.33 16.51 18.83
실측치 : 53.77 3.38 16.46 18.87
질량 분광법(m/z) : 425(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.61 (2H, s), 6.90 (2H, d, J=9Hz), 7.35 (1H, d, J=8Hz), 7.68-7.83 (3H, m), 8.09-8.29 (4H, m), 8.64 (2H, s)
[실시예 52]
실시예 31과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
1-[N-(4-브로모벤질)-N-(4-시아노페닐)아미노]-1H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 1-[(4-시아노페닐)아미노]-1H-1, 2, 4-트리아졸 및 4-브로모벤질 브로마이드
물리화학적 특성 :
C16H12N5Br에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%) Br(%)
계산치 : 54.26 3.41 19.77 22.56
실측치 : 54.30 3.43 19.84 22.75
질량 분광법(m/z) : 353(M+-1)
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3, TMS내부표준)
δ : 4.87 (2H, s), 6.69 (2H, d, J=9Hz), 7.14 (2H, d, J=9Hz), 7.47 (2H, d, J=9Hz), 7.57 (2H, d, J=9Hz), 7.87 (1H, s), 8.03 (1H, s)
[참조실시예 12]
칼륨 3급-부톡사이드 3.36g을 무수 디메틸설폭사이드 15㎖에 가하고 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한다. 이어서, 용액에 4-아미노-4H-1, 2, 4-트리아졸 2.52g을 가한다. 반응 혼란물을 15분 동안 실온에서 교반한 후 4-플루오로벤조트리플루오라이드 1.64g을 여기에 가하고 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반한다. 빙수를 반응 혼합물에 가한 다음, 희석시킨 염산으로 중화시킨다. 침전된 결정을 여과수집하여 4-[(4-트리플루오로메틸페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 1.93g을 수득한다.
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS 내부표준)
δ : 6.62(2H, d, J-8Hz), 7.60(2H, d, J=8Hz), 8.22(2H, s), 10.06(1H, br)
[실시예 53]
4-[(4-트리플루오로메틸페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 0.23g, 4-브로모벤질 브로마이드 0.28g 및 무수 탄산칼륨 0.17g을 아세토니트릴 5㎖에 가하고 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 증류제거하고 잔사에 물을 가한 다음, 클로로 포름으로 추출한다. 클로로포름 층을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 클로로포름 용출액으로부터 조 결정을 수득한다. 조 결정을 에틸 아세테이트/에테르의 혼합 용매로부터 재결정화하여 4-[N-(4-브로모벤질)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 0.22g을 수득한다.
C16H12N4BrF3에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%) Br(%) F(%)
계산치 : 48.38 3.05 14.11 20.12 14.35
실측치 : 48.46 3.04 14.06 20.36 14.12
핵자기공명 스펙트럼(CDCI3, TMS내부표준)
δ : 4.86 (2H, s), 6.74 (2H, d, J=9Hz), 7.13 (2H, d, J=9Hz), 7.49 (2H, d, J=9Hz), 7.57 (2H, d, J=9Hz), 8.22 (2H, s)
실시예 53과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
[실시예 54]
4-[N-(4-시아노페닐)-N-(4-메톡시카보닐벤질)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-[N-(4-시아노페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 메틸 4-브로모메틸벤조에이트
C18H15N5O2에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 64.86 4.54 21.01
실측치 : 64.77 4.54 21.07
질량 분광법(m/z) : 333(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 3.84 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.64 (2H, d, J=9Hz), 7.49 (2H, d, J=9Hz), 7.76 (2H, d, J=9Hz), 7.91 (2H, d, J=9Hz), 8.84 (2H, s)
[실시예 55]
4-[4-[N-(4-메톡시카보닐벤질)-N-(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-[N-(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 메틸 4-브로모메틸벤조에이트
C17H15N5O4에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 57.79 4.28 19.82
실측치 : 57.60 4.26 19.86
질량 분광법(m/z) : 353(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 3.85 (3H, s), 5.25 (2H, s), 6.79 (2H, d, J=9Hz), 7.51 (2H, d, J=8Hz), 7.93 (2H, d, J=8Hz), 8.20 (2H, d, J=9Hz), 8.88 (2H, s)
[실시예 56]
1-메틸-6-[[N-(4-니트로페닐)-N-(4H-1, 2, 4-트리아졸-4-일)아미노]메틸]-1H-벤조트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 6-클로로메틸-1-메틸-1H-벤조트리아졸
C16H14N8O2에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 54.85 4.03 31.98
실측치 : 54.83 4.05 32.21
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 4.28 (3H, s), 5.34 (2H, s), 6.82 (2H, d, J=9Hz), 7.37 (2H, d, J=9Hz, 2Hz), 7.84 (1H, d, J=2Hz), 8.00 (2H, d, J=9Hz), 8.21 (2H, d, J=9Hz), 8.91 (2H, s)
[실시예 57]
2-메틸-5-[[N-(4-니트로페닐)-N-(4H-1, 2, 4-트리아졸-4-일)아미노]메틸]-2H-벤조트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 5-클로로메틸-2-메틸-2H-벤조트리아졸
C16H14N8O2에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 54,85 4.03 31.98
실측치 : 54.68 4.02 32.08
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준) δ : 4.74 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.84 (2H, d, J=9Hz), 7.42 (2H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.84 (1H, d, J=2Hz), 7.89 (2H, d, J=9Hz), 8.21 (2H, d, J=9Hz), 8.84 (2H, s)
[실시예 58]
1-메틸-5-[[N-(4-니트로페닐)-N-(4H-1, 2, 4-트리아졸-4-일)아미노]메틸]-1H-벤조트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 5-클로로메틸-1-메틸-1H-벤조트리아졸
C16H14N8O2에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 54,85 4.03 31.98
실측치 : 54.77 4.05 32.08
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 4.30 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.85 (2H, d, J=9Hz), 7.54 (2H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.84 (2H, d, J=9Hz), 7.98 (1H, d, J=2Hz), 8.21 (2H, d, J=9Hz), 8.84 (2H, s)
[실시예 59]
6-[[N-(4-니트로페닐)-N-(4H-1, 2, 4-트리아졸-4-일)아미노]메틸]-2H-벤조트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 6-(클로로메틸)벤조티아졸
질량 분광법(m/z) : 352(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.31 (2H, s), 6.81 (2H, d, J=9Hz), 7.52 (1H, dd, J=9Hz, J=2Hz), 8.06 (1H, d, J=9Hz), 8.17 (1H, d, J=2Hz), 8.21 (2H, d, J=9Hz), 8.89 (2H, s), 9.40 (1H, s)
[실시예 60]
4-[N-[(2-브로모티아졸-2-일)메틸]-N-(4-니트로페닐)아미노]-4H1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-니트로페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 2-브로모-5-(브로모메틸)티아졸
C16H7N6O2BrS에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%) S(%) Br(%)
계산치 : 37.81 2.38 22.05 8.41 20.96
실측치 : 37.64 2.35 21.96 8.29 20.71
질량 분광법 : (m/z) : 379(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.42 (2H, s), 6.83 (2H, d, J=10Hz), 7.61 (1H, s), 8.21 (2H, d, J=10Hz), 8.88 (2H, s)
[실시예 61]
4-[N-[(2-브로모티아졸-5-일)메틸]-N-(4-시아노페닐)아미노]-4H1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 4-[(4-시아노페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 및 2-브로모-5-(브로모메틸)티아졸
C13H9N6SBr에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%) Br(%) C(%)
계산치 : 42.23 2.51 23.27 22.12 8.88
실측치 : 43.08 2.41 23.27 22.27 8.75
질량 분광법 : (m/z) : 362(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.36 (2H, s), 6.79 (2H, d, J=9Hz), 7.58 (1H, s), 7.79 (2H, d, J=9Hz), 8.84 (2H, s)
[실시예 62]
아세트산 무수물 0.28㎖를 4-[N-(4-아미노페닐)-N-(4-브로모벤질)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 0.35g을 함유하는 피리딘 용액 10㎖에 실온에서 가하고 혼합물을 약 20분 동안 교반한다. 반응후 용매를 감압하 증류제거하고, 적당량의 탄산수소나트륨 수용액을 생성 잔사에 가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하 증류제거한다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 클로로포름/메탄올(50/1) 용출액으로부터 4-[N-(4-아세틸아미노페닐)-N-(4-브로모벤질)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 0.33g을 수득한다.
C17H16N5OBr에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 52.86 4.18 18.13
실측치 : 52.85 4.22 18.24
질량 분광법(m/z) : 387(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 2.01 (3H, s), 4.86 (2H, s), 6.78 (2H, d, J=9.0Hz), 7.27 (2H, d, J=8.6Hz), 7.51 (4H, d, J=9.0Hz), 8.75 (2H, s), 9.88 (1H, br)
[실시예 63]
4-[(4-트리플루오로메틸페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 0.23g을 수소화나트륨 0.04g의 N, N-디메틸포름아미드 현탁액에 실온에서 조금씩 가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 여기에 4-플루오로니트로벤젠 0.15g을 가하고 혼합물을 15분 동안 100℃에서 교반한다. 용매를 감압하 증류제거하고 물을 잔사에 가한 다음, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 층을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증류제거한다. 이렇게 수득된 결정을 에틸 아세테이트/에테르의 혼합 용매로부터 재결정화하여 4-[N-(4-니트로벤질)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)아미노]-4H-1, 2, 4-트리아졸 280g을 수득한다.
C15H10N5F3O2에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%) F(%)
계산치 : 51.58 2.89 20.50 16.32
실측치 : 51.58 2.84 20.11 16.22
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3,MS내부표준)
δ : 6.90 (2H, d, J=9Hz), 7.24 (2H, d, J=8Hz), 7.72 (2H, d, J=8Hz), 8.22 (2H, d, J=9Hz), 8.47 (2H, s)
실시예 53과 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득한다.
[실시예 64]
1-[N-(4-시아노벤질)-N-(4-시아노페닐)아미노]-1H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 1-[N-(4-시아노페닐)아미노]-1H-1, 2, 4-트리아졸 및 4-시아노벤질 브로마이드
C17H12N6에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 67.99 4.03 27.98
실측치 : 67.94 4.17 27.99
질량 분광법(m/z) : 300(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.18 (2H, s), 6.70 (2H, d. J=9Hz), 7.61 (2H, d, J=9Hz), 7.75 (2H, d, J=9Hz), 7.82 (2H, d, J=9Hz), 8.19 (1H, s), 8.77 (1H, s)
[실시예 65]
1-[N-(4-시아노벤질)-N-(4-메톡시벤질)아미노]-1H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 1-[N-(4-시아노페닐)아미노]-1H-1, 2, 4-트리아졸 및 4-메톡시벤질 클로라이드
C17H15N5O에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 66.87 4.95 22.94
실측치 : 66.88 5.09 22.92
질량 분광법(m/z) : 305(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 3.72 (3H, s), 4.93 (2H, s), 6.77 (2H, d, J=9Hz), 6.85 (2H, d, J=9Hz), 7.23 (2H, d, J=9Hz), 7.74 (2H, d, J=9Hz), 8.15 (1H, s), 8.53 (1H, s)
[실시예 66]
1-[N-(4-클로로벤질)-N-(4-시아노페닐)아미노]-1H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 1-[(4-시아노페닐)아미노]-1H-1, 2, 4-트리아졸 및 4-클로로벤질 클로라이드
C16H12N5Cl에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%) Cl(%)
계산치 : 62.04 3.90 22.61 11.45
실측치 : 61.85 3.94 22.64 11.53
질량 분광법(m/z) : 309(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.05 (2H, s), 6.74 (2H, d, J=9Hz), 7.38 (4H, s), 7.75 (2H, d, J=9Hz), 8.17 (1H, s), 8.66 (1H, s)
[실시예 67]
1-[N-(2-브로모벤질)-N-(4-시아노페닐)아미노]-1H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 1-[(4-시아노페닐)아미노]-1H-1, 2, 4-트리아졸 및 2-브로모벤질 브로마이드
C16H12N5Br에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%) Br(%)
계산치 : 54.25 3.41 19.77 22.56
실측치 : 54.05 3.42 19.78 22.66
질량 분광법(m/z) : 353(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.10 (2H, s), 6.76 (2H, d, J=9Hz), 7.24-7.34 (3H, m), 7.66 (1H, dd, J=1Hz, 8Hz), 7.71 (2H, d, J=9Hz), 8.17 (1H, s), 8.56 (1H, s)
[실시예 68]
1-[N-(3-브로모벤질)-N-(4-시아노페닐)아미노]-1H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 1-[N-(4-시아노페닐)아미노]-1H-1, 2, 4-트리아졸 및 3-브로모벤질 브로마이드
C16H12N5Br에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%) Br(%)
계산치 : 54.25 3.41 19.77 22.56
실측치 : 54.08 3.41 19.78 22.64
질량 분광법(m/z) : 353(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.07 (2H, s), 6.72 (2H, d, J=9Hz), 7.29 (1H, t, J=8Hz), 7.38 (1H, d, J=8Hz), 7.49 (1H, d, J=8Hz), 7.61 (1H, s), 7.75 (2H, d, J=9Hz), 8.19 (1H, s), 8.74 (1H, s)
[실시예 69]
1-[N-벤질-N-(4-시아노페닐)아미노]-1H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 1-[N-(4-시아노페닐)아미노]-1H-1, 2, 4-트리아졸 및 벤질 브로마이드
C16H13N5에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 69.80 4.76 25.44
실측치 : 69.72 4.81 25.41
질량 분광법(m/z) : 275(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.03 (2H, s), 6.75 (2H, d, J=9Hz), 7.28-7.36 (5H, m), 7.75 (2H, d, J=9Hz), 8.16 (1H, s), 8.62 (1H, s)
[실시예 70]
1-[N-(4-플루오로벤질)-N-(4-시아노페닐)아미노]-1H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 1-[N-(4-시아노페닐)아미노]-1H-1, 2, 4-트리아졸 및 4-플루오로벤질 브로마이드
C16H12N5F에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%) F(%)
계산치 : 65.52 4.12 23.88 6.48
실측치 : 65.60 4.23 23.83 6.47
질량 분광법(m/z) : 293(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.02 (2H, s), 6.76 (2H, d, J=9Hz), 7.03-7.47 (4H, m), 7.75 (2H, d, J=9Hz), 8.15 (1H, s), 8.60 (1H, s)
[실시예 71]
1-[N-(4-시아노페닐)-N-(4-요오도벤질)아미노]-1H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 1-[N-(4-시아노페닐)아미노]-1H-1, 2, 4-트리아졸 및 4-요오드벤질 클로라이드
C16H12N5I에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%) I(%)
계산치 : 47.90 3.01 17.46 31.63
실측치 : 47.62 3.00 17.50 31.71
질량 분광법(m/z) : 401(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 4.85 (2H, s), 6.69 (2H, d, J=7Hz), 7.01 (2H, d, J=8Hz), 7.52-7.71 (4H, m), 7.78 (1H, s), 8.02 (1H, s)
[실시예 72]
1-[N-(4-시아노페닐)-N-(4-메틸벤질)아미노]-1H-1, 2, 4-트리아졸
출발 화합물 : 1-[N-(4-시아노페닐)아미노]-1H-1, 2, 4-트리아졸 및 α-브로모-p-크실렌
C17H15N5에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 70.57 5.23 24.20
실측치 : 70.46 5.28 24.12
질량 분광법(m/z) : 289(M+)
핵자기공명 스펙트럼(CDCl3, TMS내부표준) δ : 2.32 (3H, s), 4.85 (2H, s), 6.71 (2H, d, J=7Hz), 7.11 (4H, s), 7.56 (2H, d, J=7Hz), 7.80 (1H, s), 8.01 (1H, s)
[실시예 73]
5-[N-(4-시아노페닐)-N-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)아미노]메틸]벤조푸란
출발 화합물 : 1-[N-(4-시아노페닐)아미노]-1H-1, 2, 4-트리아졸 및 5-브로모메틸벤조푸라잔
C16H11N7O에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 60.56 3.49 30.90
실측치 : 60.51 3.53 30.88
질량 분광법(m/z) : 317(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.26 (2H, s), 6.75 (2H, d, J=9Hz), 7.68 (1H, d, J=9Hz), 7.77 (2H, d, J=9Hz), 8.03 (1H, s), 8.08(1H, d, J=9Hz), 8.22 (1H, s), 8.89 (1H, s)
[실시예 74]
5-[N-(4-니트로페닐)-N-(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)아미노]메틸]벤조푸라잔
출발 화합물 : 1-[N-(4-니트로페닐)아미노]-1H-1, 2, 4-트리아졸 및 5-브로모메틸벤조푸라잔
C15H11N7O3에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%)
계산치 : 53.41 3.29 29.07
실측치 : 53.29 3.32 29.16
질량 분광법(m/z) : 337(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.33 (2H, s), 6.78 (2H, d, J=9Hz), 7.70 (1H, d, J=9Hz), 8.07 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=9Hz), 8.20(2H, d, J=9Hz), 8.26 (1H, s), 8.95 (1H, s)
[실시예 75]
5-[N-(4-티아졸릴메틸)-N-(4H-1, 2, 4-트리아졸-4-일)아미노]벤조푸라잔
출발 화합물 : 5-[N-(4H-1, 2, 4-트리아졸-4-일)아미노]벤조푸라잔 및 4-클로로메틸티아졸
C10H9N7OS에 대한 원소 분석 :
C(%) H(%) N(%) S(%)
계산치 : 48.15 3.03 32.76 10.71
실측치 : 48.05 3.05 32.72 10.60
질량 분광법(m/z) : 299(M+)
핵자기공명 스펙트럼(DMSO-d6, TMS내부표준)
δ : 5.26 (2H, s), 7.04-7.06 (2H, m), 7.75 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=9Hz), 8.77 (2H, s), 9.11 (1H, s)
경구용 제제의 처방예 :
[1㎎정제의 제조 : ]
실시예 15의 화합물 7g 및 락토오즈 534.8g을 폴리에틸렌 백에서 블렌딩한다. 혼합물을 샘플 밀(호소가와 미크론 캄파니 제품)로 혼합 분쇄한다. 혼합 분쇄물 541.8g 및 옥수수 전분 135.1g을 유동 입제화 제피 장치[오카와라 매뉴훽쳐링 캄파니(Ohkawara Manufacturing Co.) 제품] 중에서 균일하게 혼합한다. 여기에 10% 하이드록시프로필 셀룰로오즈 용액 210g을 분무하여 입제화한다. 건조후, 이렇게 생성된 입자를 20메쉬 체를 통과시켜 여기에 스테아르산 마그네슘 2.1g을 가한다. 회전시 타정기[하타 아이언웍스 캄파니(Hata Ironworks Co.) 제품]로 6.5㎜φ × 7.8R의 모타르-파운더를 사용하여 100㎎ 중량의 정제를 형성시킨다, 이 정제를 제피장치[프로인트 인더스트리얼 캄파니(Freund Industrial Co.) 제품] 중에서 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 20.3g, 폴리에틸렌 글리콜 6000 2.8g, 이산화티탄 11.2g 및 탈크 0.7g을 함유하는 제피액 350g을 정제에 분무(100㎎/정제)하여 정제 1개당 5㎎의 피막을 갖도록 필름-제피된 정제를 형성시킨다.

Claims (7)

  1. 일반식(I)의 트리아졸릴 치환된 3급 아미노 화합물 또는 이의 염.
    상기식에서, A는 단일결합, 저급 알킬렌 그룹 또는 카보닐 그룹이고; B는 저급 알킬 그룹, 치환되거나 치환되지 않은 아릴 그룹, 산소, 황 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹, 또는 이러한 헤테로 환 및 벤젠 환으로 이루어진 치환되거나 치환되지 않은 비사이클릭 융합된 헤테로사이클릭 그룹이고; D환은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 그룹, 산소, 황 및 질소 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹, 또는 이러한 헤테로 환 및 벤젠 한으로 이루어진 치환되거나 치환되지 않은 비사이클릭 융합된 헤테로사이클릭 그룹이고; E환은 4H-1, 2, 4-트리아졸 환, 1H-1, 2, 4-트리아졸 환 또는 1H-1, 2, 3-트리아졸 환이며; 단 B가 2, 4-디클로로페닐 그룹인 경우, A는 메틸렌 그룹을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, B 또는 D환의 아릴 그룹, 헤테로사이클릭 그룹 또는 비사이클릭 융합된 헤테로사이클릭 그룹이 할로겐 원자, 시아노 그룹, 니트로 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노 그룹, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 카복실 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹, 저급 알카노일 그룹, 저급 알카노일옥시 그룹, 저급 알카노일아미노 그룹, 아로일 그룹, 아로일옥시 , 카바모일 그룹, 모노- 또는 디-저급 알칼아미노카보닐 그룹, 설폰산 그룹, 저급 알킬설포닐 그룹, 설파모일 그룹 및 모노- 또는 디- 저급 알킬설파모일 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 화합물 또는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, B 또는 D환의 아릴 그룹, 헤테로사이클릭 그룹 또는 비사이클릭 융합된 헤테로사이클릭 그룹이 할로겐 원자, 시아노 그룹, 니트로 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 카복실 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹 및 저급 알카노일아미노 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 화합물 또는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, B 또는 D환의 아릴 그룹이 할로겐 원자, 시아노 그룹 및 니트로 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체에 의해 치환된 페닐 그룹인 화합물 또는 이의 염.
  5. 4-[N-(4-브로모벤질) -N-(4-시아노페닐)아미노]4H-1, 2, 4-트리아졸 또는 이의 염.
  6. 4-[N-(4-브로모벤질) -N-(4-니트로페닐)아미노]4H-1, 2, 4-트리아졸 또는 이의 염.
  7. 활성성분으로서 제1항에서 청구한 일반식(I)의 트리아졸릴 치환된 3급 아미노 화합물 또는 이의 염을 포함하는 아로마타아제 억제제.
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