RO114129B1 - Derivaţi aminici terţiari substituiţi cu triazolil - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la derivaţi aminici terţiari, substituiţi cu radicali triazolil reprezentaţi prin formula generală I:sau sărurile acestora, în care A reprezintă o legătură simplă, un alchilan inferior sau un carbonil ; B reprezintă un alchil inferior, un aril, o grupare heterociclică de 5 sau 6 membri sau o grupare heterociclică cu doi cicli condensaţi şi E reprezintă 4H-1,2,4-triazol sau 1H-1,2,4-triazoli, având o activitate inhibitorie asupra aromatazei şi fiind utili pentru prevenirea şi tratarea cancerului de sân, a mastopatiei, a endometriozei, a prostatomegaliei .

Description

Invenția se refera la noi derivați aminici terțiari .substituiți cu triazolil, având o activitate de inhibare a aromatazei, compuși utilizabili ca medicamente.

Se știe că o enzimă, aromataza, 5 participă în etapa finală a căii de ticsi n teză a estrogenilor într-un organism viu. Aromataza aromatizează ciclul A al unui steroid cu un substrat de androgen pentru a forma estrogen. Prin urmare, 10 prin inhibarea activității acestei enzime, este posibilă prevenirea și vindecarea diverselor boli provocate de estrogen ca factor exacerbant.

Se cunosc compuși care inhibă 15 aromataza, și anume compușii imidazolii, triazolil sau piridil substituit! cu metil, care sunt descriși în brevetele europene numerale 236940 și 293978.

Totuși, compușii din prezenta in- 20 venție sunt în mod cert diferiți din punct de vedere structural de compușii cunoscuțî, prin aceea că, primii au o grupare aminică terțiară substituită cu triazolil .

Obiectul invenției îl constitue corn- 25 puși având o grupare aminică terțiară substituită cu triazolil, cu formula generală (I) :

în care radicalul fenil poate fi substituit printr-un substituent ales din grupul care 3 5 constă dintr-un atom de halogen, o grupare ciano, o grupare nitro, o grupare trifluormetil, o grupare hidroxil, o grupare amino, o grupare mono- sau dialchil inferior amino, O: grupare alchil 40 inferior, o grupare alcoxi inferior, o grupare carboxii, o grupare alcoxi inferior carbonil, o grupare alcanoii inferior, o grupare alcanaiîoxi inferior, o grupare alcanoii inferior amino, o grupare aroil, o 45 grupare aroiloxi, o grupare carbamoil, o grupare mono- sau dialchil inferior aminocarbonil, o grupare acid sulfonic, o grupare alchil inferior sulfonil, o grupare sulfamoii și o grupare monodialchil in- 50 ferior sulfamoii și care poate fi condensat cu un ciclu furazanil; A reprezintă o legătură simplă, o grupare alchilen inferioara sau o grupare carbonil; B reprezintă o grupare alchil inferioară, o grupare arii, eventual substituit, sau o grupare heteroGiclică cu 5 sau 6 membri având 1 până la 3 heteroatomi de oxigen, sulf și/sau azot sau o grupare heterociclică, fuzionată biciclic, eventual substituită, compusă dintr-un heterociciu sau un ciclu benzenic, menționate, care pot fi substituite prin substituenți, aleși din grupul care constă dintr-un atom de halogen, o grupare ciano, o grupare nitro, o grupare trifluormetil, o grupare hidroxil, o grupare amino, o grupare mono- sau dialchil inferior amino, o grupare alchil inferior, o grupare alcoxi inferior, o grupare carboxii, o grupare alcoxi inferior carbonil, o grupare alcanoii inferior, o grupare alcanoiloxi inferior, o grupare alcanoii inferior amino, o grupare aroil, o grupare aroiloxi, o grupare carbamoil, o grupare mono- sau dialchil inferior aminocarbonil, o grupare acid sulfonic, o grupare alchil inferior sulfonic, 0 grupare sulfamoii si o grupare monosau dialchil inferior sulfamoii ; și ciclul E reprezintă un ciclu 4H-1,2,4-tnazol sau un ciclu 1H-1,2,4^țriăzol șau săruri ale acestora.

Compușii preferati sunt cei în care formule generala (I) sau o sare ă: acestuia în care gruparea arii și gruparea heterociclică, fuzionată biciclic, pot fi substituite cu substiuenți aleși din grupul care constă dintr-un atom de halogen, o grupare ciano, o grupare nitro, 0 grupare trifluormetil, o grupare hidroxil, o grupare amino, o grupare alchil inferior, o grupare alcoxi inferior, o grupare carboxii, o grupare alcoxi inferior cărbunii și o grupare alcanoii inferior amino.

Mai preferați sunt compușii cu formula generală [|J sau o sare a acestuia, în care gruparea fenil, din formula (I], este substituită printr-un substituent f substituenți), aleși dintr-un grw care: constă dintr-un atom de halogen o grupare ciano, și o grupare nitro, și o grupare arii, eventual substituită a ciclului B , este o grupare fenil substituită printrun substituent (substituenți), aleși din

RO 114129 B grupul care constă dintr-un atom de halogen, o giupare ciano și o grupare nitro.

Cei mai importanți compuși conform invenției sunt 4-[N-[4-brombenzil]-N- 5 (4cianofenil]amino]-4H-1,2,4-triazol sau o sare a acestuia și 4-[N-[4-brombenzil)N-(4-nîtrofenil]amino]-4H-1,2,4-triazol sau o sare a acestuia.

invenția prezintă avantaje prin if; aceea că realizează compuși noi, având importante proprietăți de inhibare a aromatazei și sunt utili pentru tratamentul bolilor în care estrogenul este factor de exacerbare, 15

Compușii conform invenției se utilizează ca inhibitori de aromataza sub formă compoziție farmaceutică, conținând drept ingredient activ un compus aminic terțiar substituit cu triazolil, 20 având formula [I], sau o sare a acestuia și un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.

Compușii din prezenta invenție vor fi explicați mai în detaliu în cele ce ur- 25 mează. Termenul inferior, așa cum este utilizat aici, este o catenă de atomi de carbon .lineară sau ramificată, având de la 1 la 6 atomi de carbon, cu excepția cazului în care se definește în mod <0 specific altfel.

Prin urmare, o grupare alchil ,n ferior” include, concret, de exemplu, o grupare metil, o grupare etil, o grupare propil, o grupare izopropil, o grupare 35 butii, o grupare izobutîl, o grupare secbutil, o grupare terț-butil, o grupare pentil(amil), o grupare izopentil, o grupare neopentil, o grupare terț-pentil, o grupare 1 -metilbutil, o grupare 2-me- ΐύ tilbutil. o grupare 1,2-dimetilpropil, o grupare hexil, o grupare izohexil, o grupare 1-metilpentil, o grupare 2-metilpentil, o grupare 3-metilpentil, o grupare 1,2-dî metil butii, o grupare 1,2<iimetil- 45 butii, o grupare 2,2-dimetiibutil,o grupare 1,3-dimetilbutil, o grupare 2,3-dimetilbutil, o grupare 3,3-dimetilbutil, o grupare 1 -etilbutil, o grupare 2-etilbutil, o grupare 1,1,2-trimetiipropil, o grupare 50 1.2,2-tri metilpropil, o grupare 1-etil-1metilpropil și o grupare 1 -etil-2-metil propil. Dintre aceștia sunt preferate o grupare metil, o grupare etil, o grupare propil, o grupare izopropil și o grupare butii,

O grupare alchilen inferior” este o catenă carbonată, lineară sau ramificată, având de la 1 la 6 atomi de carbon, incluzând în mod concret, de exemplu. o grupare metilen, o grupare etilen, o grupare propilen, o grupare tetrametilen, o grupare 2-metiltrimetilen, o grupare 1 -etiietilen. o grupare pentametilen și o grupare 1,2-dietilet.ilen. Dintre acestea, sunt preferate o grupare metilen și o grupare etilen.

Gruparea arii” pentru ciclul B sau D include, de exemplu, o grupare fenil, o grupare naftil, o grupare antracenil și o grupare fenantrenil: și gruparea heterociclică de 5 sau 6 membri, având de la 1 la 3 heteroatomi, aleși dintre atomi de oxigen, sulf si/sau azot” pentru ciclu, care include, de exemplu, o grupare furii, o grupare tienil, o grupare tiazoiil, o grupare oxazoliî, o grupare imidazolil, o grupare triazolil, o grupare pirolil, o grupare piridil, o grupare pirimidinii și o grupare pirazinil, Gruparea heterociclică” din două cicluri condensate, compusă din hetrociclul precedent și un ciclu benzenic, include, de exemplu, o grupare benzotiazolil, o grupare benzoxazolil, o grupare chinolil, o grupare izochinolil, o grupare benzotriazolil și o grupare benzo-furazanil.

Gruparea arii, gruparea heterociclică cu 5 la 6 membri, având de ia 1 la 3 heteroatomi, selectați dintre atomi de oxigen, sulf și/sau azot, și gruparea heterociclică din două cicluri condensate, compusă din heterociclul precedent și un ciclu benzenic, pot avea fiecare unul sau mai mulți, preferabil 1 sau 2, substk tuenți.

Drept exemple de substituenți pentru grupări sunt menționați un atom de halogen, o grupare ciano, o grupare nitro, o grupare triflu or metil, o grupare amino, o grupare mono- sau dialchil inferior amino, o grupare alchil inferior, o grupare alcoxi inferior, o grupare carboxil, o grupare alcoxi inferior carbonil, o

RO 114129 B grupare alcanoil inferior, o grupare alcanoiloxi inferior, o grupare alcanoil inferior amine, o grupare aroil, o grupare aroiloxi, o grupare carbamoil, o grupare mono- sau dialchil inferior aminocarbonii, s o grupare de acid sulfonîc, o grupare alchii inferior suifonil, o grupare sulfamoil, o grupare mono- sau dialchii inferior sulfamoîl. Dintre acestea sunt preferate un atom de halogen, o grupare îo ciano, o grupare nitro, o grupare trifluormetil, o grupare hidroxil, o grupare amino, o grupare alchii inferior, o grupare alooxi inferior, o grupare carboxil, o grupare alcoxi inferior carbonil, o grupare 15 alcanoil inferior amino, o grupare alcoxi inferior carbonil, și o grupare alcanoil inferior amino. Cele mai preferate sunt un atom de halogen, o grupare ciano si o grupare nitro. 20

Atomul de halogen include un atom de fluor, un atomi de clor, un atom de brom și un atom de iod. Gruparea aîcoxi inferior include o grupare metoxi, o grupare etoxi, o grupare propoxi, o .35 grupare izopropoxi, o grupare butoxi, o grupare izobutoxi, o grupare secbutoxi, o grupare terț-butoxi, o grupare pentiloxifamiloxi], o grupare izopentiloxi, o grupare terț-pentiloxi, o grupare neopenti- 30 loxi, o grupare 2-metilbutoxi, o grupare 1,2-dimetilpropoxi, o grupare 1-eti‘propoxi și o grupare hexiloxi. Dintre acestea, sunt preferate o grupare metoxi și o grupare etoxi . 35

Gruparea alcoxi inferior carbonil include o grupare metoxi-carbonil, o grupare etoxicarbonil, o grupare propoxicarbonil, o grupare butoxicarbonil, o grupare terț-butoxicarboniî, și o grupare 4 o pentiloxi-carbonil; Gruparea alcanoil inferiorfoxij include o grupare acetilfoxi), o grupare propionil[oxi], o grupare butiril (oxi), o grupare valerilfoxi], și o grupare izovaleril(oxi): și gruparea alcanoil infe- 45 rior aminoinclude o grupare acetiiamino, o grupare valerilamino și o grupare izovalerilamino .

Gruparea aroil” și gruparea aroiloxi includ o grupare benzoiîfoxij, o 50 grupare 1-naftilcarboniî(oxi], o grupare 2naftil-carbonil(oxi), o grupare tienoilfoxi], o grupare piridilfoxi] și o grupare 2,3 sau 4-piridilcarboniî(oxi3.

Semnificațiile grupării alchii inferior” menționate mai sus se vor aplica radicalului alchii inferior din gruparea mono- sau dialchi inferior aminocarbonii” sau la grupările mono- sau dialchil inferior sulfamoil. Exemple tipice de grupe sunt o grupare rnetilaminocarbonil, o grupare dimetilaminocarbonil, 0 grupare dietilaminocarbonil, o grupare propilaminocarbonil, o grupare propilaminocarbonil, o grupare metilsuifamoil, o grupare dimetilsulfamoil și o grupare dietilamino-sulfamoil .

Gruparea alchii inferior suifonil include o grupare metilsulfonil, o grupare etilsuîfonil, o grupare propilsulfoniî, o grupare izobutil-suîfonil. o grupare sec-butilsulfoniî, o grupare terț-butiisulfonil, o grupare pentilsulfonil și o grupare hexilsulfonil.

Compușii din prezenta invenție pot forma cu ușurință săruri cu acizi anorganici, și sărurile au, de asemenea, o activitate inhibitorie a aromatazei, ca și bazele libere corespunzătoare. Ca săruri preferate, de exemplu, sunt menționate săruri anorganice, cum ar fi, cîorhidrați, brom-hidrați, sulfați, nitrați și fosfați: ca și săruri de acizi organici, cum ar fi , oxalați, fumarăți și tartrați.

In funcție de felul substituenților din compuși, compușii pot forma, de asemenea, săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic cu metale alcaline sau alcalino-pământoase, de exemplu săruri de sodiu, potasiu, magneziu, calciu sau formează săruri cu amine organice, cum ar fi amoniac sau trietil£3ΠΊΐΠί3.

Funcție de tipurile de substituenți din compuși, compușii pot avea un atom de carbon simetric și ei includ toți izomerii, cum ar fi, izomeri optici și diasteroizomeri bazați pe atomul de carbon asimetric.

in plus, după caz, compușii din prezenta invenție se pot prezenta sub formă de diverși hidrați, solveați și tautomeri. Prezenta invenție include, de asemenea, hidrații, solvenții sau tautomerii

RO 114129 B izolați, ca și amestecuri ale acestora.

Compușii din prezenta invenție pot fi obținuți prin diverse procedee de preparare, pe baza caracteristicilor nucleului de bază al acestora și ,de asemenea, a tipurilor acestor substituenți ,

Sunt menționate mai jos câteva procedee tipice

Primul procedeu pentru prepararea compușilor cu formula (I) :

în care X reprezintă un atom de halo- 25 gen, o grupare arilsulfoniloxi sau o grupare alchil inferior sulfoniloxi.

Producerea compușilor (I) doriți dintr-un N-aminotriazoi (II) poate fi efectuată prin cele două căi menționate mai w sus. Reacția în fiecare etapă din cele două căi este alchilarea sau acilarea grupării aminice, care poate fi condusă în aceeași manieră, în mod specific conform reacției sș menționate mai sus, cantitățile corespunzătoare de reacție din materiile prime sunt aduse în contact una cu alta, de exemplu, într-un solvent care este inert față de reacție, cum ar fi,. dimetiî- 4Q formamîdă, dimetilsuifc-xid, tetrahidrofuran, dimetoxietan, acetonă sau metil etilcetonă, în prezența unei baze. Drept baze sunt utilizate, de exemplu, hidrură de sodiu, amidură de sodiu, robotii litiu, t-butoxid de potasiu, sodiu, metoxid de sodiu, etoxid de sodiu, hidroxid de sodiu și hidroxid de potasiu. Reacția poate fi efectuată cu ușurință la temperatura camerei.

Gruparea arilsdfoniloxi in acest caz include, de exemplu, o grupare fenilsulfoniîoxi și o grupare benzilsulfoniloxi; și gruparea alchil inferior sul·· foniloxi este o grupare sulfoniloxi substituită cu o grupare inferioară, incluzând, de exemplu, o grupare metilsulfoniloxi, o grupare etilsulfoniloxi și o grupare propilsulfoniloxi.

Al doilea procedeu pentru prepararea compușilor cu formula (la) :

RO 114129 B

în care A, reprezintă o grupare alchilen 2Ș inferior, în care numărul de grupări metilenice este mai mic decât la A cu unu. In cele ce urmează se aplică aceleași definiții .

Conform procedeului, un N-a- 25 minotriazol (II) se tratează cu un compus aldehidic (VII), pentru a da baza Schiff [IX] corespunzătoare, această bază [IX] este redusa, pentru a da un compus [XI], și compusul [XI] este alchilat sau 30 acilat în același mod ca în primul procedeu de obținere, pentru a se obține produsul (la] dorit. Reacția de formare a bazei Schiff este efectuată prin deshidratare azeotropică sau asemănător, 35 într-un solvent, cum ar fi, metanol, etanol sau un alcool asemănător sau în benzen sau toluen, în prezența unui catalizator acid. Reducerea poate fi făcută printr-o metodă obișnuită, utilizând, de exemplu, borohidrură de sodiu, borohidrura de litiu, borocianohidrură de sodiu. Drept solvent de reacție, este utilizabil un alcool, cum ar fi, metanol sau etanol, sau un solvent organic, cum ar fi, acid acetic sau apă sau un amestec al acestora în reducere, baza Schiff formată se poate să nu fie izolată și se poate adăuga un agent de reducere la soluție conținând baza Schiff pentru a conduce reacția.

Al treilea procedeu pentru prepararea compușilor cu formula (Ic] ;

X } Ro«ă9țio ©<Ώη<ίπ*ί·&νor .ȘTMp.Șrti jproî^.cțosnst i 2 ) îndepărtarea

Jz Orupâril· .proft&oțO'atro

C 1

RO 114129 B în care R^ reprezintă o grupare protectoare a aminei; Y reprezintă un atom de halogen; B₁ și D₅ reprezintă fiecare o grupare arii, o grupare heterociclică cu 5 ia 6 membri sau o grupare 5 heterociclicâ din două cicluri condensate, compusă din heterociclul precedent și un ciclu benzenic, care este substituită cu o grupare heterociclică cu 5 sau 6 membri sau o grupare heterociclică din io două cicluri condensate, compusă din heterociclul precedent și un ciclu benzenic, care este substituită cu o grupare amino, și B₃ reprezintă o grupare arii, o grupare heterociclică cu 15 5 sau 6 membri sau o grupare heterociclică din două cicluri condensate compusă din heterociclul precedent și un ciclu benzenic, care este substituită cu un atom de halogen. Aceste definiții se 20 aplică în cele ce urmează.

Conform metodei, se obțin compușii substituiți cu halogen cu formula generală (Ib] sau [Ic] .

Astfel, un compus cu formula ge- 25 nerală {XIII) sau (XVI) este redus, pentru a da un compus amino cu formula generală (XIV) sau (XVII); compusul amino este supus reacției Sandmeyer, prin care este introdus un atom de halogen și 30 gruparea protectoare este îndepărtată, pentru a da un compus cu formula generală (XV) sau (XVIII), și acest compus este tratat cu un (VI) sau (III), pentru a da compusul (Ib) sau. respectiv, (Ic), do- 35 rit.

Reducerea compusului cu formula (XIII) este efectuată printr-o metodă obișnuită de reducere chimică sau catalitică.

Drept agent reducător potrivit, 4 0 utilizabil în reducerea chimică, sunt metalele, cum este staniol, zinc sau fier. Pentru reducerea catalitică sunt utilizați catalizatori convenționali incluzând, de exemplu, un catalizator de platină, cum 45 ar fi, platina sau oxid de platină, un catalizator de paladiu, cum ar fi .neutru de platină sau oxid de paladiu și un catalizator de nichel, cum ar fi nichel Raney.

Drept solvent pentru reacția de 50 reducere se poare utiliza orice solvent convețional, incluzând, de exemplu, me tanol, etanol, propanol, acetat de etii și acid acetic. Protecția atomului de azot a compusului cu formula (XIII) sau [XVI] se face cu o grupare acil protectoare convențională, cum ar fi, o grupare acetiî sau benzoil. Introducerea grupării protectoare poate fi efectuată prin reacția compusului cu anhidridă acetică, clorură de acetil sau clorură de benzoil, în prezența unei baze, cum ar fi, acetatul de sodiu, piridină, picolină, hitidină, trimetilamina sau trietilamină. Drept solvent pentru reacție sunt utilizabile diclormetanul, dicloretanul, cloroformul, benzenul sau toluenuL Reacția poate fi efectuată. de asemenea, în absența unui solvent.

Apoi, compusul (XIV) sau (XVII) astfel obținut este supus reacției Sandmeyer, astfel ca, în acesta este introdus un atom de halogen și apoi gruparea protectoare este îndepărtată pentru a da compusul (XV) sau (XVIII). Reacția Sandmeyer poate fi efectuată prin orice metodă obișnuită, de exemplu, utilizând clorură cuproasa, bromură cuproasă sau iodură cuproasa și acid clorhidric, acid bromhidric, acid iodhidric sau acid sulfuric. Drept solvent pentru reacție se utilizează apa, acetona, dioxanul și tetrahidrofuranul. îndepărtarea grupării protectoare poate fi efectuată prin hidroliză acidă cu un acid clorhidric diluat sau cu acid sulfuric diluat. Pentru reacția compusului (XV) astfel obținut cu un compus (V) sau (III), se poate aplica aceeași cale cu cea menționată în prima metodă de producere și în a doua metodă de producere.

Alte procedee de obținere:

(1) Atunci când compușii din prezenta invenție au o grupare amino ca substituent, ei sunt obținuți prin reducerea compusului din prezenta invenție, având o grupare nitro corespunzătoare. Reacția este de transformare a unui substituent. la care se poate aplica aceeași reducere cu cea de la metoda a treia.

(2) Atunci când compușii din prezența invenție au o grupare alcanoil amino inferior ca substituent, ei sunt

RO 114129 B obținuți prin tratarea compusului din prezenta invenție, având o grupare amino corespunzătoare cu anhidridă acetică sau asemănător, printr-o metodă obișnuită. 5 (3) Atunci când compușii din prezenta invenție au o grupare benzotriazol în substituentui B sau drept ciclu D , ei sunt obținuți prin reducerea compusului din prezenta invenție care au o gru- i o pare amino sau o grupare amino monosubstituită și având o grupare nitro drept substituenți adiacenți ai grupei tenii, la gruparea nitro, pentru o transformare într-o grupare amino, urmată de redu- 15 cerea compusului ca nitrit de sodiu, nitrit de potasiu sau alții asemenea, pentru a efectua închiderea ciclului și a forma o grupare benzotriazol în compus.

Compușii din prezenta invenție 20 astfel preparați pot fi izolați și purificați prin orice metodă convențională, de exemplu, prin extracție, precipitare, cromatografie fracționată, cristalizare fracționată, recristahzare sau alte ase- 25 menea. Sărurile compușilor din prezenta invenție pot fi obținute prin supunerea bazei libere unei reacții obișnuite de formare a sării, pentru a da o sare dorită a acesteia. 30

Se dau în continuare exemple de realizare a invenției.

Exemplul 1 .Prepararea 4-[N-(4aminofenilj-Ν-ί4-bromrenilJamîno ]~4H1,5,4-triazolului: ^nh, 35

La 50 ml soluție etanolică, conținând 3,74 g 4-[N-(4-brombenzil]-N-[4nitrofenii]amino]-4H-1,2,4-triazol, se adaugă o cantitate catalitică de nichel Raney și amestecul se agită timp de 2 45 ore în prezență de hidrogen gazos la temperatura camerei. După ce catalizatorul se îndepărtează prin filtrare, filtratul rezultat se concentrează la presiune redusă și reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel, pentru a da 4-[N-(4-aminofenii]-N-(4bromfenil]amino]-4H-1,2,4-triazol din eluatul cu cloroform/metanol, 50:1. Spectrometrie de masă [m/z]: 344 fM⁺). Spectrul de Rezonanță Magnetică Nucleară, DMSO-d- , TMS standard intern, o: 4,71 (2H, s); 4,98 (2H, br); 6,52 (2H, d, J= 9 Hz]; 6,85 f2H, d, J= 9 Hz); 7.26 (2H. d, J= 9 Hz], 7,48 [2H, d,J= 9 Hx); 8,73 (2H, s].

Exemplul 2.Prepararea 4-[bis[4~ cianofenil)amino]-4H-1, P, 4-triazoiu!ut

0,3 g de 4-[[4-bromfeniî)amino]4H-1,2,4-triazol, obținuți în referința 2 de mai jos, se adaugă, puțin câte puțin, la o suspensie din 65 mg hidrură de sodiu în 5 ml hi.N-dirnetilformamidă la temperatura camerei. După terminarea adăugării, amestecul de reacție se agită la 50 °C timp de 30 min și apoi se răcește. La aceasta se adugă.cu picătura, 5 ml soluție de N.N-dimetilformamidă conținând 0,2 g de 4-fluorbenzo-mtril. După adăugare, amestecul de reacție se agită la 100 °C timp de 5 h, și solventul se îndepărtează prin distilare la presiune redusă. La reziduu se adaugă apă și amestect.il este extras apoi cu cloroform. Stratul de cloroform se spală cu apă și se usucă pe sulfat de magneziu anhidru, și solventul se îndepărtează prin distilare. Reziduul se purifică pnn cromatografie pe coloană cu silicagel si se obțin cristale brute din eluehțul cu cloroform/metanol, 100:1.

Aceste cristale brute sunt recristaiizate din acetat de etil .pentru a da 0,28 g de 4-{bis[4-cianofenil)amino]-4H1.2,4-triazol .

Analiza elementară pentru C₁₆H_1ON_S : C%

Calculat: 67,13

Măsurat : 66,92

HI 3.52 3,62

N% 29,33 29,23

RO 114129 B

Spectrometria de masă (m/z) : 289 (M⁺)

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară C0CI₃ TMS standard intern, δ : 7.04 (4H, d J= 9 Hz]; 5 7,69 (4H, d, J== 9 Hz); 8,44 (2H, s]

Exemplul 3 în același mod ca în exemplul 2, se obține următorul compus:

și anume ,4-[N-{4-cianofenil)-N-(4-nitrofenil)amino)-4H-1,2,4-triazoL

Materii prime: 4-[(4-cianofenil) amino]-4H-1,2,4-triazol și 4-fluornitrobenzen.

Ănaliza elementară pentru C_1SH ₁₀ N₆0_a :

C% H%

Calculat: 58,82 3 29

Măsurat: 58,79 3,46

N % 27,44 27 37

Spectrometria de masă 15 (m/z) : 307 (M⁺+ 1),

Spectrul de rezonanța magnetică nucleară CDCI₃ , TMS standard intern, δ;

6,98-7,16 (4H. m); 7,72 (2H, d, 20 J= 9 Hz); 8,26 (2H, d, J= 9 Hz); 8,46 (2H. s) .

Exemplul 4.în același mod ca în exemplul 2 .se obține următorul

Analiza elementară pentru C_1QH_gM₅ : C %

Calculat: 60,29

Măsurat: 60,24

Spectrometria de masă 3 o (m/z) : 199 (M^T).

Spectrul de eznnanță magnetică nucleară CDCi₃ , TMS standard intern, δ : 3,56 (3H, s); 6,60 (2H, d, J=9 Hz); 7,60 (2H. d, J= 9 Hz); 3S 8,41 (2H, s).

Exemplul 5.în același mod ca în exemplul 2, se obține următorul compus.

Analiza elementară pentru C₁₂H_iaN_g : C %

Calculat ’ 63,42

Măsurat: 63,41

și anume, 4-[N-(4-cianofenil]-N-metiîammo]-4H-1,2,4-triazol.

Materii prime: 4-[(4-ctanofenil) amino]-4H-1,2,4-triazol și iodură de metil·.

Η % N %

4.55 35,15

4.66 35,12

și anume 4-(N-(4-cianofenil)-N-propilamino]-4H-1,2,4-triazol.

Materii prime: 4-[[4-cÎanofenil) arnino]-4H-1,2,4-triazol și iodură de metil.

H%

5,77 30 82

5,82 30,77

Spectrometria de masă (m/z) : 227 (M‘ ),198

Spectrul de rezonanta magnetica nucleară C0CI₃ , TMS standard intern.

RO 114129 B δ : 1,03 (3H, t, J= 7 Hz); 1.35 - 1.76 (2H, m): 3,67 (2H, dd. J= 7 Hz); 6.54 (2H, d. J= 9 Hz); 7,56 (2H, d, J= 9Hz); 8,33 [2H, s).

EXemplui 6.în același mod ca în exemplul 2, se obține următorul compus;

și anume, 4-ciano-N-[4-cianofenil]-N-(4H1,2,4-triazol-4-il)benzamidă.

Materii prime ; 4~[[4-cianofenil) amino]-4H-1,2,4-triazol și clor ură de 4cianobenzoil .

Analiza elementară neutru C₁₇H_iaN_sO : C% H%

Calculat: 64 96 3 21

Măsurat; 64 81 3 35

N %

26,74

26.72

Spectrornetria de masă is (m/z) ; 307 (M⁺ ).

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară 0MS0-d₆ , TMS standard intern, δ : 7,61 (2H, d, <> 9

Hz); 7,77 - 7,99 (6H. m); 9,13 (2H, s). is

Exemplul 7 .în același mod ca în exemplul 2, se obține următorul compus;

și anume.4-[N-(4-cianofenil]-N-[2,4-dinitrofenil)amino]-4H~ 1,2,4-triazol.

Materii. prime;44(4-€ianGfenil) amino]-4H-1,2,4-triazol și 2,4-dinitrofiuorbenzen

Analiza elementară pentru C %

Calculat: 45 29

Măsurat: 45,25

Spectrometria de masă 25 (m/z) : 371 (M⁺).

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMSO-d₆ , TMS standard intern, o ; 6,82 (2H. d, J= 9 Hz); 7,95 (1H, d, J= 9 Hz); 8,20 (2H. 30 d, J= 9 Hz); 8,71 (1H, q, J- 9 Hz); 8,95 (1H, d, J= 3 Hz); 9.21 [2H. s).

Exemplul 8.în același mod ca în exemplul 2 ,se obține următorul compus: '35.

H%N%

4426,41

5526,40

și anume· :4-(bM^-nitrofenil)-4H-1<2,4* țriăzol.

Materii prime; 4-[(4-nitrofenil) aminoMHH ,2,4-triazol și 4-f!uornitrobenzen.

Analiza elementară pentru 0₁₄H _WN₆O^ C % Η % N %

Calculat: 51,54 3 09 25,76

Măsurat: 51,59 3,14 25,80

Spectrometria de masă (m/z) ; 326 (M⁺)

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMS0-d₆ . TMS standard intern. 6 ; 7,24 (4H, d. J= 9 Hz); 8,30'(4H. d, J= 9 Hz); 9,28 [2H, s).

RO 114129 B

Exemplu! 9.Prepararea 6-[N-(4Qianofenil]-N-[4H-1,8,4-ίΓΪ3ΖθΙ-4·ίΙ)3ΐΎΐϊηο}· 7 -metil-1 H-benzotriazolului

fi] Se repetă același procedeu ca io În exemplul 2 , cu excepția că se utilizează 4-fluor-2-metiiaminonitrobenzen în loc de 4-fluorbenzonitrili pentru a se obține 4-{N-[4-cianofenil)~N-[(3-metilamino4-nitro)-feniî]-amino]-4H-1,2,4-triazol 1.5 Spectrometria de masă (m/z] : 355 (M⁺).

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară, CDCI₃ , TMS standard intern, δ : 3,16 (3H, s); 7,23 (2H, d, J= 8 Hz); 20 7,75 (2H, d, J= 9 Hz); 7,80 (?H, sl; 8,13 (2H, d, J= 9 Hz); 8,87 (2H, s] .

(ii) 30 ml metanol și 1 g de nichel Raney, se adaugă la 1,8 g de 4(N-(4-cianofenil]4M-[(3-metilamino-4-nitro)- 25 fenil]-amino]-4H-1,2,4-triazol, așa cum a fost obținut în etapa (i) precedentă, si amestecul este supus reducerii catalitice în atmosferă de hidrogen la presiune normală. După ce se îndepărtează ni- 30 chelul Raney și solventul se distilează la presiune redusă, 4-((N-(4-amino-3-metilamină]fenil]-N-[4-cianofenil]-amino]-4H1,2,4-triazolul se obține cantitativ. Acesta se dizolvă în 30 ml acid clorhidric 35 6N și se adaugă,cu picătura, 2 ml soluție apoasă din 0,37 g nitrit de sodiu, la amestecul de reacție sub 5 °C. După adăugare, amestecul de reacție este agitat la temperatura sub 5 °C, timp de 4 o 30 min, și se alcalinîzează cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu. Aceasta se extrage cu acetat de etil, stratul organic se separă și se spală cu apă, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru și solven- 45 tul se îndepărtează prin distilare sub presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană cu silicagel, șl cristalele brute sunt obținute din eluatui cu acetat de etil/metanol, 100:1 , Aceste cristale brute sunt recristalizate din acetat de etil, pentru a da 0,17 g de 6-[N-(4-cianofenil]-l\l-[4H-1,2,4-triazoî4-il]amino]-1 -metil-lh-benzotriazoî. Spectrul de rezonanță magnetică nucleară CDCI₃ i- DMS0-d₈, TMS standard intern, δ : 2,81 (3H, s); 6,75 [2H, d, J= 9 Hz); 7,36 (1H, dd, J= 9 Hz); 7,59 (1H. d, J= 2 Hz); 7,63 (1H, d, J= 9 Hz], 8,11 (2H, d, J= 9 Hz); 8.73 (2H, s] Spectrometria de masă (m/z] : 316 (M¹) , 220

Examplul Ί0. Prepararea 4-[l\P (4-nitrobenzil]-N-(4-n}trofenil]amino]-4H1,8,4-triazolului

La o suspensie din 0,37 g de 4[(4-nitrofenil]amino]-4H-1,2,4-triazol, obținută în exemplul de referință 3 de mai jos, în 20 ml de 2-butanonă se adaugă succesiv 0,83 g carbonat de potasiu anhidru. 1.30 g bromură de ’ pnitrobenzil și o cantitate catalitică de ipdură de sodiu lă temperatura camerei, si amestecul de reacție se încălzește apoi la reflux timp de circa 2 h. După răcire, solventul se îndepărtează prin distilare la presiune redusă, și la reziduu se adaugă o cantitate adecvată de apă, și apoi se extrage de mai multe ori cu acetat de etil. Stratul de acetat de etil se spală cu apa și se usucă pe sulfat de magneziu anhidru, și solventul se îndepărtează prin distilare la presiune redusă. Reziduul format se purifică prin cromatografie pe coloană cu silicagel, pentru a da cristale brute din eluat cu cloroform/metanol, 100/1 . Cristalele brute astfel obținute sunt recristalizate din etanoî, pentru a da 0,28 g 4-[N-(4nitrobenzil]-N-[4-nitrofenil)amino]-4H1,2,4Țriăzpî ,

Analiza elementară pentru 015H.,gNs04 ;
Calculat	C % 52 94	H% 3 55	N % 24,70
Măsurat :	52,94	3,62	25,02

RO 114129 B

Ξ1

Spectrometria de masă (m/z) : 340 (M⁺ ].

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMS0~d₆ , TMS standard intern, δ : 5,33 (2H, s]: 6,77 5 (2H, d, J= 9 Hz]; 7.66 (2H, d, J= 9 Hz); 8,20 [4H, d, J= 9 Hz]; 8,93 (2H, s]. Exemplul Îl.în același mod ca în exemplul 10, se obține 4-[N-(4<ianobenzîl]-N-(4-cianofenil)amino]-4H-1.2,4- io

Materii prime; N-[(4-cianofeniî)amino]-4H1,2,4-triazol și bromură de 4-ciano-benzil

Spectrometria de masă 20 (m/z) ; 300 (M⁺).

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMSO-d_s , IMS standard intern, δ : 4,98 [2H, s]; 6,64 [2H. d, J= 9 Hz); 7,26-7,74 (6H, m); 25 8,20 [2H, s).

Exemplul 12.Prepararea 4-[NAnaliza elementară pentru C₁₅H,2Br₅N₅0_e :

	C % H 5	’e N %
Calculat.	48 15 3,2	!3 18,72
Măsurat:	18 21 3,1	7 18.97

₍S,44:rÎâzblulâi

Spectrometria de masa 35 [m/z] 374 (M* ].

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMSO-d₆ , TMS standard intern.6 : 5,12 (2H, s); 6,79 [2H, d. J= 9 Hz]; 7,29 [2H, d, J= 9 Hz); 40 7,54 [4H, d, J= 9Hz]; 8.19 (2H, d, J» S Hz]; 8,64 (2H, ș] .

Exemplul 13. Prepararea 4-[N-{4metil benzii}-N-[4~nitrofenillamina ]-4H(4-brombenzil)~N-(4~nitrofenil]aniino]-4H‘

1,2,4-triazolului

mi de acetonitril se adăugă la □.63 g de N-(4-nitrofenil]amino]-4H1,2,4-triazol , 0,82 g bromură de 4brombenzil și 0,62 carbonat de potasiu anhidru și amestecul se agită timp de 3 h ia temperatura camerei. Solventul se îndepărtează prin distilare la presiune redusă și se adaugă apă la reziduul obținut, care apoi se extrage cu cloroform. Stratul de cloroform separat se spală cu apa și solventul se îndepărteasă prin distilare. Reziduul se purifică prin craiwtografiere pe coloană de silicagel, pentru a da cristale brute din eluatul cu cioroform/metanoî, 100/1 . Cristalele brute se recristalizează din acetonă pentru a da 0,71 g 4-[N-[4-brombenzil)-N-[4nitrofsnil}amino]-4H-1,2,4-triazol .

Br% 21,35 21,50

Materii prime: 4-[(4-nitrofenil) arnino]-4H-1,2,4-triazol șî bromură de p-metilbenzil.

Analiza elementară pentru C₁₆H₁₅N₅0₂ :

C% ' H% N%

Calculat: 62,13 4 39 22,64

Măsurat: 61,87 5 00 22,43

Spectrometria de masă (m/z): 309 (M⁺ ].

Spectrul de rezonantă magnetică nucleară DMSO-d_s , TMS standard intern, δ : 2,34 (3H, s); 4,90 (2H. s];'6,68 (2H, d, J= 6 Hz); 7,08 [2H, d, J= 8 Hz); 7,16 (2H, d, J= 8 Hz]; 8,10 (2H, s); 8,19 [2H, d, J= 6 Hz).

RO 114129 B

Exemplul 14. Prepararea 4-[N~[4-meÎoxibenzii)-N-[4-nîrrofeni!]amino]-4H-1,3,4~ triazpluluL

Materii prime: 4-[(4-nitrofenil) ammo]-4H-1,2,4-triazol și clorură de p-metoxibenzi!

Analiza elementară pentru C₁₆H,_cN₅0₃ C%

Calculat: 59,07

Masurat: 59,05

H % 4,65 4,61

N % 21,53 81,50

Spectrometria de masă go (m/z) : 385 (M⁺ ].

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMS0-d₆ , TMS standard intern.

6: 3,73 (3H, s); 5,04 (2H, s); 6,76- 2^r 6,92 (4H, m); 7,28 (2H, d, J= 9 Hz);

8,19 (2H, d, J= 9 Hz); 8,75 [2H, s).

Exemplul 15.Prepararea 4-[N-[4brombenzii]-N~[4~cisnQfenil)amino]-4H~ 1,2,4-triazolului 3 q

ml de acetonitril se adaugă la 3,14 g 4-[N-4-cianofeniî)amino]-4H-1,2,

4~triazol , 4,25 g bromură de 4-bromfenii și 3,58 g carbonat de potasiu anhidru și amestecul se agită timp de 2 h la temperatura camerei. Solventul se îndepărtează prin distilare, sub presiune redusă, și la reziduul format se adaugă apă, care se extrage cu cloroform. Stratul de cloroform se spală cu apă, se asucă pe sulfat de magneziu anhidru și solventul se îndepărtează prin distilare. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel pentru a da cristale brute din eluatul de cloroform/metanol. 100/1 . Cristalele brute se recristalizează din etanol pentru a da 3,92 g 44N-[4-brombenzil)-N-(4-cianofenil)amino]-4H-1,8,4-triazol . Punct de topire: 203 6

Analiza elementară pentru C₁₆H₁oBrN_IÎ : C % H %

Calculat : 54,26 3,41

Masurat: 53,96 3.48

N % 19,77 19,72

Br % 22,56 22,65

Spectrometria de masă 4C(m/z) : 354 (IVT ).

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară 0MS0-d_s , TMS standard intern, δ : 5,06 (2H, s); 6,75 (2H, d, J= 9 Hz); 7,27 (2H, d, 9 Hz); 45 7.53 (2H. d, J= 9 Hz); 7,75 (2H, d. J= 9 Hz); 8,81 (2H, s) .

Exemplul 16.în același mod ca în exemplul 10 ,se obține compusul 4-[N(4-nitrofenil]-NT4-tiazolilmet;il]amino]-4H- so 1,2,4-triazolului :

Materii Prime: 4-[(4-nitroferiil] aminopîH-l ,2,4-triazolși4-(ctarometjlJfezol

1«) 114129 Β

Analiza elementară pentru C₁₂H_iGN_B0_PS : C % H % N %

Calculat . 47,68 3.33 37.80

Măsurat: 47,51 3.45 27.75

S%

10,61

10,45

Spectrometna de masă a (m/z) : 302 (M⁺ ].

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMSO-d_e , TMS standard intern, o : 5,28 (2H, s); 6,77 (2H, d, J= 9 Hz); 7.77 (1H, brs); 8,17 io (2H. d, J= 9 Hz); 8,80 (2H, s); 3,12 [1H. brs) .

Exemplul 17 .în același mod ca în exemplul 10 ,se obține compusul 4-[N[4-fluorobenzil}-N-(4'nitrofenil)amino]-4H- >. 5

1,2,4-triazolului .

Materii prime: 4-[(4-niWoferiil) amino)-4H-1,2,4-triazol și bromura de p~ fluorbenzii,

Analiza elementară pentru 0₁₅H_1sFN_gOg

C % H %

Calculat: 57,51 3,86

Măsurat: 57,44 3,98 ' Spectrometria de masă (m/z): 313 (M~)

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară 0MS0-d₆ , TMS standard intern, o: 5,12 (2H. s]; 6,81 [2H. d, 9 Hz);7,05-7,46 (4H, m);8,81[2H,s]

Exemplul 18.în aceiași mod ca în exemplul 1Q ,se obține compusul 4-[N(4-clorobenzil)-N-(4-nitrofenil)aminc]-4HN % F %

35 6,06

22,37 5.85

Materii prime: 4-[[4-nitrofenil) amino]-4H-1,2,4-triazol și bromura de pclorobenzil ,

Analiza elementară pentru C_1SH₁₂CIN₅O₃ :

C % H %

Calculat: 54,64 3,67

Măsurat 54,59 3,85

Spectrometria de masa «o (m/z) : 329 (M⁺).

Spectrul de rezonanța magnetică nucleară DMSO-d_e , TMS standard intern o :5,14 (2H. s); 6,79 (2H, d, J= 9 Hz); 7,36 (2.H, d, J= 9 Hz); 4 5 7,40 (2H, d, J= 9 Hz); 8,20 (2H. d, J= 9 Hz); 8,84 (2H, s) .

Exemplul 19.în același mod ca în exemplul 10 .se obține compusul 44N[4-indbenzil)-N-(4-nitrofenil}amino]-4H- 50 1,2,4-triazol:

N % CI %

21,24 10 75

21,13 10 72

Materii prime: 4-[(4-nitrofenil) amino]-4H-1,2,4-triazol și clorura de piodbenzii .

RO 114129 B

Analiza elementară pentru C₁₅H₁₂IN₅0₂ : C% H>/a

Calculat: 42,772,87

Măsurat: 4P,683,01

N %CI %

16,63 3013

18,4630 26

Spectrometria de masă 5 (m/z) ; 422 (M⁺ ].

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMS0-d₆ , TMS standard intern o :5,10 (2H, s); 6,78 (2H, d, J~ 9Hz); 7,14 [2H, d, J= 9 Hz]; w 7,70 (2H, d, J= 9 Hz]; 8,19 (2H, d, J= 9Hz): 8.84 (2H, s) .

Exemplul 2O.în același mod ca în exemplul 10 ,se obține compusul 2[[N-(4-nitrofenil)-N-(4H-1,2,4-triazol-4-il] 15 ămind]nietilJchino|ină .

Materii prime: 4-[[4-nitrofenil) amino]-4H-1,2,4-triazol și 2-(ciormetil] chinolină.

Analiza elementară pentru C₁₈H_l4N₆0_a : C % ' H %

Calculat: 62,42 4.07

Măsurat: 62,42 4,22

N%

24,26

30

Spectrometria de masă (m/z]: 347 (M⁺].

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară OMSO-d_s . TMS standard intern δ :5,52 (2H, s), 6,70 (2H, d. J= 8 Hz]; 7,61 (1H, t, J= 6 Hz]; 7,67 (1H, t, J= 6 Hz]; 7,76 (1H. t. J= 6 Hz]; 7,98-8,83 (2H, m); 8,42 (1H, d, J= 7 Hz); 9,08 (2H, s) .

Exemplul 21 .în același mod ca în exemplul 10, se obține compusul 4-(N2 o (4-nitrofenil)-N-(4-pirimidilmetil]amino]-4H-

Materii prime: 4-[(4-nitrofenil] amino}4H-1,2,4triazoi și clorură de 4-picolil. 36·.

Analiza elementară pentru C^H^b/Oo c% H% N%

Calculat: 56,75 4,08 28,36

Măsurat : 56,67 4,23 28,36

Spectrometria de masă 35 [m/z]: 297 (M* ].

Spectrul de rezonantă magnetică nucleară DMS0-d₆ , TMS standard intern, δ : 5,23 (2H, s]; 6,72 (2H, d, 9 Hz); 7,40 (2H, d. J= 6 Hz); 4 0 8,55 (2H, d, 6 Hz); 8,97 (2H, s].

Exemplul 22.în aceiași mod ca în exemplul 10, se obține compusul 4-{N (4-cianofeniî]-N-(4-nitrofenil]amino]-4H

amino]-4H-1,2,4-triazol și bromură de nitrobenzil .

Analiza elementară pentru Ο-,γΜ^Ν,,Ο·, : C % H %

Calculat; 60,00 3 78

Măsurat: 59,75 3,71

N%

26,24

26,28

RO 114129 B

Spectrometria de masa (m/z) ; 320 [M⁺).

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMSO“d_e . TMS standard intern δ :5,27 (2H, s); 6,74 5 (2H, d, d- 9 Hz]; 7,65 (2H, d, J= 9 Hz); 7,77 [2H, d, J= 9 Hz), 8,20 (2H, d, J= 9 Hz]; 8,90 (2H, s).

Exemplul 23 ,în același mod ca în exemplul 10 se obține compusul 4-(N- :o (4“Cianofenil)--N-(4-nitrofenil]amino)-4H1,2,4-triazol·

Materii prime: 4-[nitrofenil] amino]-4H-1,2,4-triazoî și bromură de cianobenziî .

Analiza elementară pentru C_1SH₁₂N₆O_S ; C% H%

Calculat: 60,00 3,78

Măsurat , 59,94 3,98

N % 26 24 26,21

Spectrometria de masă zc (m/z) : 320 (M⁺),

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMSO-d_& , TMS standard intern δ :5,27 (2H. d, d- 9 Hz); 6,75 (2H, d, J= 9 Hz); 7,57 (2H, 25 d, J= 9 Hz); 7,84 (2H, d, J= 9 Hz); 8,20 (2H, d, 9 Hz); 8,91 (2H, s). Exemplul 24 .în același mod ca în exemplul 10 se obține compusul 4-(N(4~nitrofenil]“N-(4-trifluorometil]benzil] 30 aminoMH-1,2,4-triazoî:

Materii prime: 4-((4-nitrofeniî) amino)-4H-1,2,4-triazoî și bromură de 4(trifluormetil)benzil .

Analiza elementară pentru C_1sH_iaF₃N₅0_a : C% H%

Calculat: 52,90 3 33

Măsurat52,88 3,36

N % F %

19,28 15,69

19,38 15,60

Spectrometria de masă (m/z] : 363 (ΜΓ ).

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMSO-d_s , TMS standard intern δ :5,27 (2H, s); 6,78 (2H, d, J- 7 Hz); 7,59 (2H, d, J= 8 Hz); 4o 7,72 (2H, d, J= 8 Hz); 8,21 (2H. d, J= 7 Hz); 8,91 (2H, s).

Exemplul 25 .în același mod ca în exemplul 10, se obține compusul 4-[N(4-nitrobenzil)-N-(4-nitrofenii)amino]~4H- 4 s

1,2,4-triazol:

Materii fjrirne: 4T(4mitPofeni|) amino]-4H-1,2,4-tnazol și bromură de pnitrbbenzil

Analiza elementară pentru C^H₁₃N_s0₄ : C% H% N%

Calculat: 52,94 3,55 24,70

Măsurat: 52,66 3.74 24,62

RO 114129 B

mino]-4H-1,2,4-triazoi și bromură de pbrombenzil .

Spectrometria de masă (m/z) ; 340 (M⁺ ],

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMSO-d_B , TMS standard intern δ :5,33 [2H, s); 6,75 [2H, d, J= 9 Hz]; 7,72 (2H. d, 9 Hz]; 8,10-8,27 [5H, m]; 8.84 (1H, s) , Exemplu! 26 .în același mod ca în exemplul 10, se obține compusul 1-[N (4-brombenzil)-N-(4-nitrofentl]amino]-4H- i o

Analiza elementară pentru C₁₅H_1sBrN₅0_a : C % ‘ H % '

Calculat: 48,15 3,23

Măsurat: 48,00 3,31

Br%

18,72 21,35

18,72 21,42

Spectrometria de masă 15 [m/z] : 374 (M⁺)

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMSO-d_e , TMS standard intern δ :5.10 (2h/s); 6,76 (2H, d, J= 9 Hz]; 7.33 (2H, d, J= 9 Hz); 20 7,54 (2H, d, J= 9 Hz); 8,1 7 [PH, d, J= 9 Hz]; 8,20 (1H, s); 8,72 [1H, s).

Exemplul 27.în același mod ca în exemplul 10, se obține compusul 1-[NC4-cianofenil]-N-[4-nitrobenzil]amtno]-4H- 2 5

Materii prime: 1-[[4-cianofenil] amino]-4H-1,2,4-triazoi și bromură de pnițrobenzil .

Analiza elementară pentru C^H^NgOg : C % ' H %

Calculat : 60,00 3,78

Măsurat . 60,02 3,91

N% 26.24 26,21

Spectrometria de rnasă 3ό (m/z); 320 (M*l

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMSO-d_B , TMS standard intern δ ;5,04 (2H, s]; 6,67 [2H, d, J= 9 Hz); 7,54 (2H, d, [ Hz); 35 7,58 (2H, d. J= 9Hz]; 7,96 [1Ή, s); 8,05 (1H, s]; 8,21 [2H, d, J= 9 Hz).

Exemplul 28 .în același mod ca în exemplul 2, se obține compusul 1-[b/s[4-nitrofenii)amino]-4H-1,2,4-triazoi: 4 o

Materii prime: 1-[(4 nitrofenil] amino]-4H-1,2,4-triazoi și pn'itrofluorberizen.

Analiza elementară pentru C_wH₁₀N_BO₄ : C % H %

Calculat: 51,54 3,09

Măsurat- 51,39 3,43

N% 25,76 25,36

RO 114129 B

Spectrometria de masă (m/z) : 336 (M⁺ ).

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară OMSO-d_s , TMS standard intern δ :7,22 (4H, d, 9 5 Hz); 8,28 (4H, d, J= 9 Hz); 7,37 (1H, s); 9,24 [1H, s) ,

Exemplu! Z3..Prepararea5-[N-[4cianofenil)-N-[4H-1,2,4-triazol-4-il)aminojbenzofurazanului io _ ,CN

K==\

O,5S g de 4-[(4-cianofeniî)aminaj4H-1,2,4-triazol, se adaugă Încetul cu încetul la o suspensie din 0,12 g hidrură de sodiu în 6 ml de Ν,Ν-dimetil formamidă la temperatura camerei. Apoi, se agită timp de 30 min la 50 °C. Cu răcire, la aceasta se adaugă 0,42 g de 5-fluor-benzofurazan și apoi amestecul se agită timp de încă 1 h la 100 °C. Solventul se îndepărtează prin distilare la presiune redusă și la reziduul rezultat se adaugă apă, care apoi se extrage cu cloroform. Stratul de cloroform se spală cu apă, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru și solventul se îndepărtează prin distilare. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel, pentru a da cristale brute din eluatul cu cîoroform/metanol , 100/1 . Cristalele brute sunt recristalizate din acetat de etii, pentru a da 0,17 g de 5-[N-[4cianofenil)-N-(4H-1,2,4-triazol-4-il) amino] benzo-furazan .

Analiza elementară pentru C_1SH₉N₇O :

	C%	H%	N %
Calculat	59 40	2.99	32 33
Măsurat:	59,43	3.01	32 38

4H-1,2,4-triazol.

Spectrometria de masă 25 (m/z) : (Μ* 1

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMS0-d₆ , TMS standard intern 6 :7,06-7,27 (4H, m); 7,74 (2H, d, J= 9 Hz); 7,93 (1H, d, J= ξο 9 Hz); 8,49 [2H, s) .

Exemplul 30 ,ΐη același mod ca în exemplul 29 se obține compusul 4-[N-> (4-nitrofenil)-N-[5-nitropiridin-2-i!)amino]-

Materii prime: 4-[(4-nitrofeni!) amino]-4H-1,2,4-triazol și 2-bromo-5nitropiridină ,

Analiza elementară pentru C^HgN-,04 : C% H%

Calculat: 47,71 2,77

Măsurat: 47,4 2,S0

N % 29.96 30.04

Spectrometria de masa 4 0 (m/z) : 327 [ΜΓ )

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMSO-d₆ , TMS standard intern δ :6,77 (1H, d, J= 9 Hz); 7,74 (2H, d, J= 9 Hz); 8,38 (2H, 45 d, J= 9 Hz); 8,53 (1H, d, J= 9 Hz); 9,13 (1H, s); 9,25 (2H, s) .

Exemplul 37, Prepararea 4-[N(4-cianofen/ț}-N-i^fluorobenziljamino]-4H1.2,4-triazGlului 50

ml de acetonitril se adăugă lă 500 ml de 4-[(4-cianofenii)-amino]-4H

1,2,4-triazol , 0.42 ml bromură de 4 fluorbenzil și 746 mg carbonat de potaRO 114129 B siu și amestecul se agită timp de 2 h la temperatura camerei. Solventul se îndepărtează prin distilare la presiune redusă și se adaugă apă la reziduul rezultat, care este apoi extrasă cu cloro- s form. Stratul de cloroform se usucă pe sulfat de magneziu anhidru și solventul se îndepărtează prin distilare . Reziduul

Analiza elementară pentru C_1FH_1SN₅F

c%	H%	N°/i
Calculat :	65,52	4,12	23,
Măsurat:	65.53	4,16	23,

1.2,4-triăzpl;

Spectrometria de masă 15 (m/z) : 233 (M⁺).

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMS0-d₆ , TMS standard intern δ :5,05 (2H, s): 6.77 (2H, d J= [ Hz); 7.04-7,44 (4H, m): 20 7,76 [2H, d, 9 Hz); 8,78 (2H, s) .

Exemplul 32 .în aceiași mod ca în exemplul 31, se obține compusul 4-(N[4-clorobenzil]-N-[4-cianofenil}amino]-4Hse supune cromatografiei pe coloană de silicagel, pentru a da cristale brute din aluatul cu cloroform/metanol , 100:2 . Cristalele brute sunt recristalizate din acetat de etil, pentru a da 314 mg de 4[N-(4-cianofenil}-N-(4-fluorobenziÎ]amino]4H-1,2,4-triazol

F% 6,48 6,43

Materii prime: 4-[(4-cianofenil) amino]-4H-1,2.4-triazol și bromură de 4-ciorobenzil .

Analiză elementară pentru C_ieH_1sN_sCI;

C% H% C)%

Calculat; 62,04 3.90 22,61 11,45

Măsurat: 61.97 4,10 22,59 11,29

Spectrometria de masă sg (m/z) : 309 (M⁺).

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară OMSO-d_s , TMS standard intern δ :5,07 (2h, s); 6,75 (2H, d, J= 9 Hz); 7,37 (4H. s); 7,76 35 (2H, d, J= 9 Hz); 8,80 (2H. s) .

Exemplul 33 .în același mod ca în exemplul 31, se obține compusul 44Ni4-cianofen!Î)-N-(4-iodobenzil]amino]-4HAnaliza elementară pentru C₁₆H_1?N₅I ;

C % ' H %

Calculat : 47 90 3,01

Măsurat: 47 76 3,05

Spectrometria de masă 15 (m/z) : 401 (M*).

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMSO-d_s . TMS standard intern, o : 5,03 (2H. s); 6,74 (2H. d, J= 9 Hz); 7,14 [2H, d, J= 8 Hz); 7,68 (2H, d, J= 8 Hz); 7,76 (2H. d, J=

5®

Materii prime: 4-((4-cianofenil] amino]-4H-1,2,4-triazol și clorură de 4ibdbenziî .

N % 1 7 46 17.46

1% 31.63 31,51

Hzj, 8,81 (2H, s) .

Exemplul 34 .în același mod ca în exemplul 31, se obține compusul 4-[N[4-cianofenil]-N-(4-trifluormetil)benzil] aminq)4.H-1,2,4-țriazol:

RO 114129 B

Materii prime: 4-[[4-cianofenil] amino]-4H-1,2,4-triazol și bromură de 4(trifluormetil)benzil .

Analiza elementară pentru Ο,₇Ηι_ΞΝ₅Ρ₃ ; C % ' H %

Calculat : 59,48 3,52

Măsurat : 59,40 3,59

N% F%

20,40 16.60

20,41 16.48

Spectrometria de masă ig (m/z) : 34Ș (M⁺).

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMSO-d_e , TMS standard intern δ :5,20 [2H, s); 6,75 (2H, d, J= 9 Hz); 7,58 (2H, d, J= 8 Hz); 15 7.71 (2H, d. J= 8 Hz); 7,77 (2H. d, J= 9 Hz); 8,88 (2H, s] .

Exemplul 35 .în același mod ca în exemplul 31, se obține compusul 4-[N(5-clortiofen-2-il)metil-N-(4-nitrofe- 20

Analiză elementară pentru C^H.rAUCKXS :
	C%	H %	N %	CI %	S %
Calculat.	46,50	3 00	20,86	10,56	9 55
Măsurat:	46,30	3,02	20,78	10,69	9,48

1,2,4-triazol;

Spectrometria de masă 25 (m/z) : 335 [M⁺).

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMSO-d_e , TMS standard intern, δ : 5,30 (2H, s); 6,74-7,02 (4H, m); 8,20 (2H. d, J= 10 30 Hz); 8.81 (2H, s) .

Exemplul 36 .în același mod ca în exemplul 31, se obține compusul 4-[N(4-nitrofenil)-N-(4-tienilmetil)amino)-4Hnii)amino]-4H-1,2,4-triazol;

Materii prime; 4-[(4-nitrofenil) amino]-4H-1,2,4-triazol și 2-clor-5-[clormetilj-tiofen ,

Materii prime; 4-[[4-nitrofenil) amino]-4H-1,2,4-triazol și 2-(clormetil)tipfen.

Analiza elementară pentru C^H^NgO^S : C % ' H % ISI %

Calculat; 51,82 3,68 23 24

Măsurat; 51,94 3,72 23 10

10,64

10,10

Spectrometria de masa 45 (m/z) ; 301 (M*).

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMSO-d_e , TMS standard intern 0 :5.35 (2H, s); 6,807,02 (4H, m); 7,54 (1H, d, J= 5 Hz); 50

8,20 [2H, d, J= 10 Hz); 8,74 (2H„ s) .

Exemplul 37 .în același mod ca în exemplul 31, se obține compusul 4-[N(4-bromfenil)-N-(4-cianobenzil)amino]-4H1,2,4-triazol:

RO 114129 B

Materii prime: 4-[[4-bromfenil)-amino)-4H-1,2,4-triazol și brom-p-tolunitril. Analiza elementară pentru C_1sH₁₂N₅Br :

% HW

Calculat: 54,26 3,41

Măsurat: 54,17 3,55

N% Br %

19,77 22 56

19,70 22.43

Spectrometria de masă [m/z]: 354 [M'j.

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMS0-d₆ , TMS standard intern, o : 5.07 [2H, s); 6,66 (2H, d, J- 10 Hz); 7,45-7,90 [6H, mj; 8,84 [2H_t s) .

Exemplul 38 în aceiași mod ca în exemplul 31, se obține compusul 4-[N(4-bromfenil)-N-[4-nitrobenzil]amino]-4H-

Materii prime: 4-[(4-bromfenii)amino)-4H1,2,4-triazol și bromură de 4-nitrobenziL

Analiza elementară pentru C₁₅H_1oN_g0₃Br :

G%. ' ' Hi N %

Calculat: 48.15 3,23 18,72

Măsurat· 48,08 3,39 18,66

Br % 21,35 21,19

Spectrometria de masă 30 (m/z) i 374 (Mn

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMSO-d_e , TMS standard intern δ :5,13 [2H,’s]; 6,68 (2H, d, J= 9 Hz); 7,51 [2H, d, J= 9 Hz); .<:· 7,65 (2H, d, 9 Hz); 8,19 (2H, d, J= 9 Hz]; 8.88 [2H, s) .

Exemplul 39 .în același mod ca în exemplul 31, se obține compusul 4-[Nbenzil-N-[4-cianofeniî]amino]-4H-1,2,4- 4 0 triazpl:

Materii prime; 4-[(4-cianofenil) amino]-4H-1,2,4-triazol și bromură de benzii.

Analiza elementară pentru C,_FH^N C % H %

Calculat : 69,80 4 76

Măsurat; 69,66 4,84

N % 25,44 25,43

Spectrometria de masă 45 [m/z] : 275 (M⁺)

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMSB-d₆ , TMS standard intern δ :5Ό7 „2H, s); 6,76 [2H, d, J= 9 Hz); 7,32 (5H, s); 7,76 50 (2H, d, 9 Hz); &8Q (2H, s).

Exemplul 40 dn același mod ca în exemplul 31, se obține compusul 4-[Nbenzil-N-(4-nitrofenil)amino]-4H-1,2,4triazol:

RO 114129 B

Matern prime: 4-[[4-nitrobenzil) amino]-4H-1,2,4-triazol și bromură de benzii

Analiza elementară pentru C₁₆H_l3N₅G_a : C % H %

Calculat: 61,01 4,44

Măsurat: 60,68 4,49 :N%

23,72

25,67

Spectrometria de masă io [m/z] : 235 (M⁺1.

Spectral de rezonanță magnetică nucleară DMSO-dg . TMS standard intern δ :5,13 (2H, s); 6,79 [2H, d, J= 9Hz); 7,33 [5H, s); 8,20 15 (2H, d, J= 9 Hz) .

Exemplul 41 Jn același mod ca în exemplul 31, se obține compusul 5[[N'-(4-cianofeniî)-N-[4H-1,2,4-trîazol-4il)ami no] metil] benzofuran : 20

Materii prime 4-((4-cianofenil) amino]-4H-1,2,4-triazol și 5-brormetilbenzofuran ,

Analiza elementară pentru C^H^N/D

C % Η % N %

Calculat: 60 56 3,49 30,90

Măsurat; 60,56 3,41 31,05

Spectrometria de masă zs (m/z): 317 (M⁺).

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMSO-d_s , TMS standard intern δ :5,27 [2H, s); 6,75 (2H, d, J= 9 Hz); 7,61 (1H, d, J= 9 Hz); 30 7,78 (2H, d, 9 Hz]; 8,02 (1H, s);

8,08 [1H. d, J= 9 Hz); 8,99 [2H, s]_

Exemplul 42 Jn același mod ca în exemplul 31, se obține compusul 5[fN-(4-n.trofenil]-N (4H-1,2,4-triazol-4- 35 il]amind]metil]benzofuran :

Materii prime: 4-[(4-nitrofenil) amino]-4H-1,2,4-triazol și 5-brom-etilbenzofuran .

Analiza elementară pentru Ο,θΗ^Ν-,Ο ;

0% H % N %

Calculat: 53,41 3,29 29,07

Măsurat: 53,27 3,38 29,08

Spectrometria de masă 45 [m/z] : 337 (M⁺ ],

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMSD-d_s, TMS standard intern, δ : 5,33 (2H. s); 6,78 [2H, d, J= 7 Hz); 7,61 (1H. d, J= 9 Hz); 50 8,04 (1H, s); 8,09 [1H, d, J= 9 Hz];

8.21 (2H, d, J= 7 Hz); 9,03 [2H, s].

Exemplul 43 Jn același med ca în exemplul 31, se obține compusul 4-{N[4-cianofenil)-N-(3,4-diclorobenzil]aminol4H-1,2,4-triazol din 4-((4-cianofenil] amino]-4H-1,2,4-triazol și 3,4-clorură da 3,4-diclorobenzilului :

RO 114129 B

Materii prime: 4-[[4-cianofenil] amino]-4H-1,2,4-triazol șî 3,4-clorură de diclorobenzil .

Analiza elementară pentru C^H^^CIgNg

	C%	H %	N %	CI %
Calculat:	55,83	3 22	20,35	20,60
Măsurat.	55,98	3,27	20,48	20,46

Spectrometria de masă io (m/z) : [NT).

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMS0-d₆ , TMS standard intern δ :5,09 (2H, s); 6,74 [2H, d, 9Hz]; 7,31 (2H, dd, J= 9 Hz, 15 J= 2 Hz); 7,60 [1H, d, J= 9 Hz); 7,63 [1H, d. J= 2 Hz]; 7,77 (ΞΗ, d, J» 9 Hz); 8,86 (2H, s].

Exemplul 44 .în același mod ca în exemplul 31, se obține compusul 4-[N- 20 (4-cianofenil]-N-( 1 -[4-nitrofenii)etii]-amino]4H-1,2,4-triazol:

Materii prime: 4-[(4-cianofenil) amino]-4H-1,2,4-triazol și 4-(1-iodetil) mtrobenzen .

Analiza elementară pentru C₁₇H₁₄N₆0_a : C% ' H% N%

Calculat; 61,07 4 22 25,14

Măsurat : 60,92 4 27 25,11

Spectrometria de masă 25 (m/z) : 334 (M⁴ ).

Spectrul de rezonanță magnetică nucleara DMSOd_s , TMS standard intern o :1,48 (3H, d, J= 7 Hz]; 5,88 (1H, q, J= 7 Hz); 6,66 (2H, d, J= 9 Hz); 30 7,68 [2H, d, J«9 Hz); 7,74 (2H, d, J= S Hz);8,2D (2H, d. J=9 Hz); 8,77 (2H, s).

Exemplul 45. în același mod ca în exemplul 31, se obține compusul 4-[N[4'Cianofenil)-N-[2-E4-nitrofenil)etiî]-amino]- 35

Analiza elementară pentru C₁₇H_MN₃0, : C % ' H %

Calculat: 61,07 4,22

Măsurat : 60,92 4,27

Spectrometria de masă -15 (m/z) : 334 (M⁺).

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară OMSO-d_s , TMS standard intern δ :2,99 (2H, t, J= 7 Hz); 4,18 (2H, t, 7 Hz); 6,26 (2H, d, J= 50 9 Hz); 7,61 £2H, d, J= 9 Hz]; 7,72 (2H,

4H-1,2,4-triazol’

Materii prime: 4-[[4-cianofenil] amino]-4H-1,2,4-triazol și bromură de 4nitro fenetil.

N %

25,14

25,11 d, J= 8 Hz]; 8,17 (2H, di. J= 9 Hz); 8.88 {2H. s) .

Exemplul 46 .în aceiași mod ca în exemplul 31, se obține compusul 4-(N2-brombenzil)-N-(4-cianofenil)amino]-4H1,2,4-triazol:

RO 114129 B

Materii prime: 4-[(4-cianofenil] amino]-4H-1,2,4-triazol și bromură de 2brombenzil .

Analiza elementară pentru C_î6H_1?BrN₅ :

Calculat:	C% 54,26	H % 3 41	N% 19 77
Măsurat:	54,10	3,32	19 85

1.2,44riazol:

Spectrometria de masă io (m/z) : 353 (M⁴ ).

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMSO-d_s , TMS standard intern o :5,14 (2H, s); 6,75 (2H. d, J= 9 Hz); 7,27-7,36 (3H, m); 15 7,65 (1H. d, J= 7 Hz); 7,78 (2H, d, 9 Hz; 8,80 (2H, s) ,

Exemplul 47.În același mod ca în exemplul 31, se obține compusul 4-[N-{3brombenzil)-N-(4-cianofenil}amino]-4H- 20

Analiza elementară pentru 0₁₆Η₁₂ΒγΝ₅ :

(	3 % Η % N	% Br %
Calculat : ί	54 26 3,41 IE	1,77 22,56
Măsurat: E	54,16 3,39 IE	1,89 22,59

il)arnino]benzofurazan

Spectrometria de masă 25 (m/z): 353 (M⁺ ).

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMSO-d_s , TMS standard intern δ :5,09 [2H, s); 6,75 (2H, d, J- 9 Hz); 7,27-7,34 (2H, m); 30 7,50 (1H, d. J= 7 Hz); 7,56 (1H, s); 7,77 (2H, d. J= 9 Hz), 8,86 (2H, s)

Exemplul 48 .în același mod ca în exemplul 31, se obține compusul 5-[hl· (4-nitrobenzil)-N-(4H-1,2,4-triazol-1- 35

Materii prime: 4-[(4-cianofeail) amino]-4H-1,2,4-triazol și bromură de 3brombenzil .

Materii prime: 5-[4H-1,2,4-triazol· 4-il)amino]benzofurazan și bromură de 4nitrobenzil .

Analiza elementară pentru C₁₅H_vN₇0₃ : C % ' H %

Calculat: 53,41 3,29

Măsurat: 53,13 3,28

N % 29,07 29,10

Spectrometria de masă (m/z): 337 (M*) .

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMSO-d_s, TMS standard intern o :5,29 (2H, s); 7,04 (1H. dd, J= 10 Hz, 2 Hz]; 7,15 (1H, d, 2 Hz); 7,69 (2H, d, J= 9 Hz], 8,05 (1H, d, J= 10 Hz); 8,21 (2H. d, J= 9 Hz); 8,92 (2H, s).

Exemplul 49 .în aceiași mod Ca în exemplul 31, se obține compusul 5-(N(4-brombenzil)-N-(4H-1,2,4-triazol-1il)amino]benzo(urazan :

RO 114129 B

48

Materii prime; 5-[4H-1,2,4-triazol4-il]amino]benzofurazan și bromură de 4brombenzil.

Analiza elementară pentru C₁₅H._ț18rN_s0 ;

C % Η % N %

Calculat: 48,54 2,99 22,64

Măsurat: 48,36 3,03 22,71

Br % 21,53 21,67

Spectrometria de masa io (m/z) : 370 (M’ ).

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMS0-d₅ , TMS standard intern o :5,07 (2H, s); 7,02 (1H, dd, J= 10 Hz, 2 Hz); 7,18 [1H, d, u J« 2 Hz]: 7,31 [2H, d. J= 8 Hz); 7,54 [2H, d, J= 8 Hz]; 8,03 (1H, d, J= 10 Hz], 8,83 (2H, s] .

Exemplul 50 .în aceiași mod ca în exemplul 31, se obține compusul 4-[N- 20 (4-bromb enzil]-N-(2-cian of eni |] ami ηο]^4Η1,2,4-triazol:

Materii prime: 4(-(2-cianofenil) amino]-4H-1,2,4-triazol si bromură de 4brombenzil ,

Analiza elementară pentru C₁₆H_1?N_sBr : C% * H%

Calculat: 54,26 3,41

Măsurat; 54,19 3/0

N % Br %

19,77 22 56

19,90 22 42

Spectrometria de masa 25 (m/z] ; 355 (M⁺].

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMS0-d₆ , TMS standard intern 6 :4,92 [2H, s); 7,37 [2H, d, J= 9 Hz]; 7,40-7,53 (2H, m); 30 7,54 [2H. d, J= 9 Hz); 7,75-7,79 [1H, m); 7,89 (1H, d. J- 8 Hz); 8,86 (2H, s).

Exemplul 51 dn același mod ca în exemplul 31, se obține compusul 4([N-(4-bromnaftalen-1 -il]meti|]-N-(4-ni- 35

Analiza elementara pentru C_1sH_MN₅Br02 : C % ' H %

Calculat : 53 79 3,33

Măsurat; 53 77 3,38

Spectrometria de masă 45 (m/z) : 425 (M*).

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMSO-d_e , TMS standard intern δ :5,61 (2H. s], 6,90 (2H, d, J= 9 Hz); 7,35 (1H, d, 8 Hz); 50 7,68-7,83 (3H, m]; 8,09-8.29 (4H, m);

trof en îl )âm ino]-4H-1,2, 4ftriăzol

Materii prime: 4-(4-nitrofenil] amino]-4H-1,2,4-triazol și «, 4-dibrom-1metii naftalina .

Br%

16,51 18,83

16,46 18,87

8,64 (2H, șj .

Exemplul 52 .in același mod ca în exemplul 31 se obține campusul 1-(N(4-brombenzil)-N-(4-C!anofenil)amino]-4H1,2,4-triazol:

RO 114129 B

Materii prime: 1-[4-cianofenii)ammo]4H-1,2,4-triazol și bromură de 4brombenzil .

Analiza elementară pentru C._l6H₁₂N₅Br :

	C%	H %	N%	Br %
Calculat ·	54,26	3,41	19,77	22,56
Măsurat	54,30	3,43	19,84	22,75

Spectrometria de masă io (m/z) : 353 [M⁺)

Spectrul de rezonantă magnetică nucleară DMSO-d₆ , TMS standard intern δ :4,87 (2H, s), 8,69 (2H, d, 9 Hz); 7,14 (2H, d. 9 Hz): 15 7,47 (2H, d, J=9 Hz); 7,57 (2H, d, J= 9 Hz); 7,87 (1H, s) .

Exemplul 53,Prepararea compusului 4-[N-(4-brombenzil)-N-(4-trifluormetilfenil)-amino]-4H-1,2,4-triazol ζό

0,23 g de 4-[4-trifluormetilfenil) amino]-4H-1,2,4-triazol, 0,28 g bromură de 4-brombenzil și □, 17 g de carbonat de potasiu anhidru se adaugă în 5 ml acetonitril și amestecul de agită timp de 3 h la temperatura camerei. Solventul se îndepărtează prin distilare și se adaugă apă la reziduul care se extrage apoi cu cloroform. Stratul de cloroform se spală cu apă și se usucă cu sulfat de magneziu anhidru, și solventul se îndepărtează prin distilare la presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană cu silicagel, pentru a da cristale brute din eluatui cu cloroform. Cristalele brute sunt recristalizate dintr-un amestec de solvenți acetat de etil/eter, pentru a da 0,22 g 4-[N-(4brambenzil]-N-[4-trifluormetilfenil]-amino]4H-1,2,4-triazol .

Analiza elementară pentru C16HTSNrtBrF3 :
C %	H %	N%	Br %
Calculat ’ 48,38	3,05	14,11	20,12
Măsurat , 48,46	3.04	14,06	20,36

Spectrometria de masă 35 (m/z) : 353 (M⁴’ ].

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMSD-d₆ , TMS standard intern δ :4,86 (2H, s); 6,74 (2H, d. J= 9 Hz); 7,13 (2H, d, 9 Hz); -w 7,49 (2H, d, 9 Hz); 7,57 (2H, d, J= 9 Hz); 8,22 (2H, s) .

Exemplul 54 .în același mod ca în exemplul 53, se obține compusul 4-[N(4-cianofenil)~N~(4-metoxicarbcnilbenzil) amino]-4H-1,2,4-triazol:

Materii prime: 4[N-(4-cianofenil) ammo) - 4H-1,2,4-triazol și 4-brommetilbenzoat de metil.

Analiza elementară pentru C_1gH₁₅Q_a : C% H%

Calculat ; 64,86 4,54

Măsurat : 64,77 4,54

21,01

21,07

RO 114129 B

52

Spectrometria de masă (m/z): 333 (l> ].

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMSO-d₆ , TMS standard intern S :3,84 (3H, s), 5,18 s (2H, s], 6,74 (2H, d, J= 9 Hz), 7,49 (2H, d, J= 9 Hz): 7,76 (2H, d, 9 Hz);7,91 [2H, d, J= 9 Hz], 8,84 (2H, s].

Exemplu! 55 .în același mod ca

În exemplul 53, se obține compusul 4-]N- io (4-metoxicarbcnilbenzil)-N-(4-nitrofeni|)amino]-4H-1,2,4*triazolț

Materii prime: 4-[N-(4 nit^ofenil] amino]-4H-1,2,4-triazol și 4biommetil· benzoat de metil.

Analiza elementară pentru C17H15N304	N %
0%	H %
Calculat: 57,79	4,28	19,82
Măsurat: 57,60	4,26	19,86

Spectrometria de masă is (m/z): 353 (M⁺ j.

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMSO-d_G , TMS standard intern δ :3,35 (3H, s); 5,25 (2H, s); 6,79 (2H, d, J= 9 Hz); 7,51 20 (2H, d, J= 8 Hz); 7,93 (2h, d, J= 8 Hz]; 8,20 (2H, d, J= 9 HzJ, 8,88 (2H, s) .

Exemplul 56 «în același mod ca în exemplul 53 ,se obține compusul 1metil-6-[N-(4-nitrofenil)-N-[4H-1,2,4- 25 triazol-4-il)a minojmetil-1 H-benzotriazolu lui

Materii prime: 4-(N-[4-nitrofenil] amino]-4H-1,2,4-triazol și 6-clormetil-1metîH H-benzotriazol,

Analiza elementară pentru C₁₆H₁₄N₈0_a : C% H%

Calculat: 54,85 4 03

Măsurat: 54,83 4,05

98

21

Spectrometria de masă (m/z): (M⁺).

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMSO-d_s, TMS standard intern.δ : 4,28 (3H, s); 5,34 (2H, s); 6,82 (2H, d, J= 9 Hz); 7,37 (2h. dd, J= 9 Hz); 7,84 (1H. d, J= 2 Hz); 8,00 (2h, d. J= 9 Hz]; 8,21 (2H, d. J= 9 Hz); 8,91 (2H, s).

Exemplu! 57 .în același mod ca în exemplul 53, se obține compusul 230 metil-5-([N-(4-nitrofenfl)-N-(4H-1,2,4triazol-4-il]amino]metil-2H-benzotnazol

Materii prime: 4-[(4-nitrofenil] amino]-4H-1,2,4-triazol și 5-clormetil-2metil-2 H-benzotriazol.

4A

Analiza elementară pentru C,SH-	l4N80a :
c% Calculat: 54,85	H % 4,03	N % 31 98
Măsurat: 54,68	4,02	32 08

RO 114129 B

Spectrometna de masa (m/z): W).

Spectru! de rezonanța magnetică nucleară DMS0-d₆ , IMS standard intern, δ : 4,74 (3H, s]; 5,28 5 (2H. s); 6,84 (2H, d, J= 9 Hz); 7,42 (2h, dd, J= 9 Hz); 7,84 (1H, d, J= 2 Hz); 7,89 (2h. d, J= 9 Hz); 8,21 [2H, d, J= 9 Hz); 8,54 (2H, s) .

Exemplul 58 .în același mod ca io în exemplul 53, se abține compusul 1Analiza elementară pentru C_ieH₁₄N₃C C % H %

Calculat; 54,85 4,03

Măsurat : 54.77 4,05

Spectrornetria de masă is (m/z) ; [M' ).

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMS0-d₆ , TMS standard intern.δ : 4,30 [3H, s); 5,30 (2H, s]; 6.85 (2H, d, J= 9 Hz); 7,54 20 (2h. dd, 9 Hz); 7,84 (1H, d, J= 2 Hz); 7,98 (2h. d, 9 Hz); 8,21 [2H, d, 9 Hz); 8,84 (2H, sh

Exemplul 59 ,în același mod ca în exemplul 53 se obține compusul 6-[[N- 25 (4-nîtrofenil)-N-(4H-1,2,4-triazoî-4il)amino]metil-1 H-benzotiazoî:

Materii prime: 4-[(4-nitrofenil) amino]-4H-1,2,4-triazol și 6-{clormetil) j.5 benzotriazol.

Spectrornetria de maca metil-b-[[N-(4-nitrofenil)-N-(4H-1,2,4triazal-4-il)amino]metil-1H-benzotriazol:

ch₃

Materii prime; 4~[(4-nitrofenil] amino]-4H-1,2,4-triazol și 5-c lor metil-1 metil-1 H-benzotrîazoL

N %

31,98

32,08 (m/z) : 352 [M⁺).

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMS0-d₆ , TMS standard intern, o : 5,30 (2H, s); 6,81 (2H, s, J= 9 Hz); 7,52 (1H. dd, J= 9 Hz, 2 Hz); 8.06 (2h, d. J= 9 Hz); 8,17 (1H, d, J= 2 Hz); 8,21 (2b, d, J= 9 Hz]; 8,89 (2H, s); 9,40 (1H, s] .

Exemplul 60 ,în aceiași mod ca în exemplul 53, se obține compusul 4-[N[(2-bromotiazol-5-il]metil]-N-(4nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazolului:

Materii prime: 4-f4~nitrofenil] amino]-4H-1,2,4-triazol și 2-bromo-5(brommetiljtiazol

Calculat: Măsurat

Analiza elementară pentru C_iaH₇N_E0₂8rS ;

c%	H %	N %	□ %	Br %
37,81	2,38	22,05	8 41	20,96
37,64	2,35	21,96	8,29	20,71

Spectrornetria de masă 45 (m/z] : 379 [M~ ].

Spectru; de rezonanță magnetică nucleară DMSO-d_s , TMS standard intern, δ : 5,42 (2H, s); 6,83 [2H, s, 10 Hz); 7,61 (1H, s); 8,21 50 (2h, d, J=10 Hz); 8,88 (2H, sj .

Exemplul 61 .în același mod ca în exemplul 53. se obține compusul 4-[N[2-bromotiazol-5-il)metil]-N-[4cianofenil]amino]-4H-1,2,4-triazol;

RO 114129 B

Materii prime; 4/4Tcianofeniî] amino]-4H-1,2,4-triazol (brommetintiazol.

și

2-brqmo-5~

Analiza elementară pentru C₁₃H_sN₆BrS :

C% H% N% Br%

Calculat ' 43,23 2,51 23,27 22,12

Măsurat; 43,08 2,41 23,27 22¼

S%:

8,88

8,75

Spectrometria de masă io (m/z) : 362 (M* ].

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMS0-d₆ , TMS standard intern, δ : 5,36 (2H, s); 6,79 (2H. d, J= 9 Hz); 7,58 (1H. s); 7,79 u (2H. d, J- 9 Hz); 8,84 (2H, s)

Exemplul 62. Prepararea compusului 4-[N-[4-acetil-aminofentl}-N-(4-brombenzil}ammo]-4H-1,2,4~triazo!

0.28 ml de anhidridă acetică se adaugă la 10 ml de soluție conținând 0,35 g de 4-(N-(4-aminofenil)-N-(4-brombenzil)amino]-4H-1,2,4-triazol, la temperatura, camerei și amestecul se agită timp de circa 20 min. După reacție, solventul se îndepărtează prin distilare la presiune redusă și se adaugă la reziduul rezultat o cantitate potrivită dintr-o soluție apoasă de bicarbonat de sodiu. Stratul de acetat de etil se spală cu apă și se usucă pe sulfat de magneziu anhidru și solventul se îndepărtează prin distilare la presiune redusă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe sihcagel, pentru a obține 0,33 g de 44[N-(4~acetilaminofenii)-N-[4-brombenzil)amino]-4H1,2,4-triazol din eluatul cu cloroform/ metanol. 50:1 .

Analiza elementară pentru C₅₇H₁₆N₅OBr ; C % H %

Calculat: 52,86 4,18

Măsurat: 52,85 4,22

N% 18,13 18,24

Spectrometria de masă 35> (m/z) : 387 (M*).

Spectrul de rezonanța magnetică nucleară DMSO-d_G , TMS standard intern, δ ; 2,01 (3H, s); 4,86 (2H, s); 6,78 (2H, d, J= 9 Hz); 7,27 40 (2H, d, J= 8,6Hz); 7.51 (4H. d, J= 9 Hz); 8.75 (2H. s); 9,88 (1H, Br) .

Exemplul 63 .Prepararea compusului 4-[N-[4-nitrobenzil)-l\l-[4-triffuormetilfenîi)amino]-4H~ 1, 2,4-triazolului 4 5

amino]-4H-1,2,4-triazol se adaugă, încetul cu încetul ,la o suspensie din 0,04 g hidrură de sodiu in N.N-dimetilforrnamidă, la temperatura camerei. Amestecul se agită timp de 30 min la temperatura camerei, și la aceasta se adaugă 0,15 g de 4-fluornîtrobenzil și amestecul se agită timp de 15 min la 100 °C, Solventul se îndepărtează prin distilare la presiune redusă și la reziduu se adaugă apă, care apoi se extrage cu cloroform. Stratul de cloroform se spală cu apă, și se usucă pe sulfat de magneziu anhidru și solventul se îndepărtează prin distilare . Cristalele astfel obținute se recristalizează dintr-un amestec de solveați acetat de etil/eter, pentru a

RO 114129 B obține 280 mg g da ^[(N-tA-nitrobenzilJ-N-f^trifluormetil-feniD-aminoJ-AH-l ,2,4-triazol.

Analiza elementară pentru C,_RH_1DNgF«=F₃0 :

C % Η % N %

Calculat : 51 86 2,89 20,05

Măsurat: 51 58 2,84 20,11

F % 16,32 16,22

Spectrometria de masă ie (m/z): (M⁺).

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMS0-d₆ , TMS standard intern, δ : 6,90 (2H, d, J= 9 Hz); 7,24 (2H, d, J= 8 Hz); 7,72 (2H, d, 15 J= 8 Hz]; 8,22 (2H, d, J= 9 Hz): 8,47 (4H. s)

Exemplul 64 «în același mod ca Tn exemplul 53 ,se obține compusul 1-[N(4-cianobenzil)-N-4(cianofenil)arnino]-4H- 2 o

1,2,4-triaZql:

Materii prime; 1-[N-(4-cianofenil] amino]-4H-1,2,4-triazol și bromura de 4cianabedzil .

Analiza elementară pentru C₁₇H_iaN₈ ;

0% H7o N%

Calculat: 67,98 4,03 27,98

Măsurat: 67,94 4,17 27,99

Spectrometria de masă 25 (m/z) : 300 (M),

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMSO-d_s , TMS standard intern. 6 ; 5,18 [2H, s]; 6.70 (2H. d. J= 9 Hz); 7,61 [2H. d. J=9 Hz); 30 7,75 (2H d J= 9 Hz); 7,82 (2H, s, J= 9 Hz); 8,19 (1H, sj; 8,77 (1H. s).

Exemplul SS.În același mod ca în exemplul 53, se obține compusul 1-[N(4-cianofenil]-N-[4-metoxibenzil)aminc·)- 35

4H-1,2,4-triăZOl:

Materii Prime: 1-[N-[4-cianofenil] amiao]-4H-1,2,4-triazol și cîorura de 4metoxibertzil.

Analiza elementară pi C	antru C17H1SN5O: :% H%	N %
Calculat: E Măsurat: E	56,87 4 95 56,88 5,09	22,94 22,92

Snectrometria de masă 45 [m/z] : 305 (M* ].

Spectrul de rezonanță magnetică nucleara DMSO-d_s , TMS standard intern, δ : 3,72 (3H, s); 4,93 (2H, s); 6,77 (2H, d, J=9 Hz); 6,85 50 [2H. d, J= 9 Hz); 7,23 [2H, s, J= 9 Hz}; 7.74 (2H, s, J= 9Hz], 8 15 (1H, s}; 8,53(1H,ST

Exemplul SS.În același mod ca în exemplul 53, se obține compusul 1-[N- 55 (4-clorbenzil)-N-[4~cianofenil)amino]-4H-

Materii prime: 1 -[N-i4-cianofenil) amino]-4H-1,2,4-triazol și clorura de 4clor benzii ,

RO 114129 B

60

Analiza elementara pentru C_ÎBH_1gN₅CI;

	C %	H %	N %	CI %
Calculat	62,04	3,90	22 61	11,45
Măsurat :	61,85	3,94	22,64	11,53

Spectrometria de masa 5 [m/z] : 309 (M⁺ ].

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMS0-d₆ , TMS standard intern, δ : 5,05 (2H, s); 6,74 (2H. s, J= 9 Hz]; 7,38 (4H, s); 7,75 io (2H, d, J= 9 Hz]; 8,17 (1H, s); 8,66 (1H, s] .

Exemplul 67 .în același mod ca în exemplul 53. se obține compusul 1 -[N(2-brombenzil)-N-(4-cianofenil]amino]-4H- i s

Materii prime: 1-(N-[4-cianofenil) amino]-4H-1,2,4-triazoi și bromură de 2brpmbenzil .

Analiza elementară pentru C_1sH₁₂N₅Br: C% H%

Calculat: 54,253,41

Măsurat; 54,053,42

N %Br %

19,7722,56

19,7822,66

Spectrometria de masă zo (m/z) : 353 (M⁺ ].

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMSO-d_s , TMS standard intern, δ : 5,10 (2H, s]; 6,76 [2H, d, J= 9 Hz]; 7,24-7,34 (3H, s]: zs 7,66 (1H, dd, J= 1 Hz, 9 Hz]; 7,71 (2H, d, J= 9Hz); 8,17 (1H, s); 8,56 (1H, s).

Exemplul 68 >în același mod ca în exemplul 53, se obține campusul 1-[N(3-brombenziî}-l\H4-cianofenil)amino]-4H- 3Q

1,2,4-țnăzoi:

Br

Materii prime: 1-(N-[ 4-cianofenil) amino]-4H-1,2,4-triazoi și bromură de 3brombenzil .

Analiza elementară pentru C₁₆H₁₂KbBr: C% H%

Calculat : 54,25 3,41

Măsurat : 54,08 3,41

Spectrometria de masă 4 o [m/z] : 353 (M⁺ ].

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMSO-d_B , TMS standard intern, δ : 5,05 (2H, sj; 6,72 [2H, d, J= 9 Hz); 7,29 (1H. t, J= 8 Hz]; 45 7,38 [1H, d, J= 8 Hz); 7,49 (1H, d, J= 8Hz); 7,61 (1H, s); 7,75 [1H. d, 9 Hz); 8,19 [1H, s); 8,74 (1H, s] .

Exemplul 69 .în același mod ca în exemplul 53 ,se obține compusul 1-[N- 5 o benzil-N-[4-cianofenil)amino]-4H-1,2,4IXf % B r %

77 22,56

78 22,64 triază!:

Matern prime: 1-[N-(4-cianofenil] arnino]-4H-1,2 4-triazol și bromură de benzii.

RO 114129 B

Analiza elementară pentru C₁₆H₁₃N₅: C % H % □alcuiat: 69,80 4,76

Măsurat: 69,72 4,81

N % 25,44 25,41

Spectrometria de masă 5 (m/z) : 275 (M⁺ ].

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMSO-d_e , TMS standard intern. & : 5,03 [2H, s); 6,75 (2H, d, J= 9 Hz); 7,28-7,36 (5H, m); 10 7,75 (2H, d, J= 9 Hz); 8,16 (1H, s); 8,62 (1H. s) ,

Exemplul 70 .în același mod ca în exemplul 53, se obține compusul 1-[N[4-fiuorbenzil)-N-(4-cianofenil]amino]-4H- 1.5

Analiza elementară pentru C.)3H.!SN5F	N %	F %
	C%	H %
Caiculat:	65,52	4,12	23,88	6 48
Măsurat :	65,60	4,23	23,83	6 47

1,2,4-ίΡίδζοΙ'

Spectrometria de masă zit (m/z] : 293 (MM,

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMSO-d_B , TMS standard intern, δ : 5,02 (2H, s); 6,76 (2H, d. J= 9 Hz); 7.03-7,45 [4H, m); 25 7.75 [2H, d, J= 9 Hz); 8,15 (1H. s); 8,60 (1H, s) .

Exemplul 71 .în același mod ca în exemplul 53, se obține compusul 1-[N(4-cianofenil]-N-(4-iodbenzil]amino]-4H- 30

1,2,4-triazol'

Materii prime: 1-[(N-(4-cianofenil] amino]-4H-1,2,4-triazol si bromura de 4fluorbenzil ,

Materii prime: 1 -(N-[4-cianofenil) amino]-4H-1,2,4-triazol și clorură de 4iodbenzil.

An a liza el ementa ră pe ntru G^H, ₂N₅1: C% “ H%

Caiculat : 47,90 3,01

Măsurat . 47,62 3,00

Spectrometria de masă 40 (m/z) : 401 [M‘ ):

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMSO-d_s , TMS standard intern, δ : 4,85 (2H, s); 6,69 (2H, d, J= 7 Hz); 7,01 (2H, d, J= 8Hz); 45 7,52-7,71 (4H, m); 7,87 (1H, s); 8,02 (1H, s] ,

N% 17,46 17,50

I % 31,63 31,71

Exemplul 72 .In aceiași mod ca în exemplul 53, se obține compusul 1-[N[4-cianofenil-N-(4-metilbenzîl]amino]-4H- 50

1,2,4-triazolului :

Materii prime: 1-(N-(4-cianofenil] amino)-4H-1,2,4-triazol șl a-brom-p-xilen

RO 114129 B

Analiza elementară pentru C17 C%	H15N5: H%	N %
Calculat: 70,57	5.23	24 20
Măsurat: 70.46	5,28	24 12

Spectrometria de masă 5 (m/z) ; 269 (M⁺).

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMSO-d_s , TMS standard intern, δ : 2,32 (3H, s]; 4,85 (2H, s): 6,71 (2H, d, J= 7Hz); 7,11 io (4H, s); 7,56 (?H d, J= 7Hz); 7,80 (1H, s); 8,01 (1H s]

Exemplul 73 .în același mod ca în exemplul 53, se obține compusul 5[[N-[4-cianofenil-N-(4H-1,2,4-triazol-1- 15 il)aminp]metil]benzofurazah

Materii prime; 1 -(N-(4-cianofenîl) amino]-4H-1,2,4-triazol și 5-brommetilbenzofurazan .

Analiza elementară pentru C^H^N/T G % H %

Calculat 60,56 3 49

Măsurat · 60,51 3 53

N %

90

88

Spectromatria de masă 25 (m/z); 317 (IMF )

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMSO-d_s , TMS standard intern, δ : 5.26 (2H, s); 6,75 (2H, d, J= 9 Hz); 7,68 (1H, d, J= 9 30 Hz); 7,77 (2H, d, J= 9Hz), B,03 (1H, s); 8,08 £1H, d, J= SHz); 8,22 (1H, s,); 8.89 [1H. s) .

Exemplul 74 .în același mod ca în exemplul 53, se obține compusul 5-(N- 35

[4-nitrofenil-N-( 1 H-1,2,4-triazol-l il)arnino]metil]benzofurazan :

Materii prime: 1 -{N-(4-nitrofeniÎ) amino]-4H-1,2,4-triazoi și 5-brommetilbenzdfurazan .

Analiza elementară pentru C^H^N^:

C% H% N%

Calculat; 53.41 3,29 29,07

Măsurat: 53,29 3.32 29,16

Spectrometria de masă (m/z) : 337 (M⁺).

Spectrul de rezonanță magnetică nucleară DMSO-d_E , TMS standard intern, δ : 5,33 [2H, s); 6,78 (2H, d, J= 9 Hz); 7,70 (1H, d, J= 9 Hz); 8,07 [1H, s); 8,10 (1H, d, J= 9 Hz); 8,20 (21H, d, J= 9Hz); 8,26 £1H, s.): 8,95 [1H. s) .8.89 (1H, s) .

Exemplul 75 ,în același mod ca în exemplul 53, se obține compusul 5-{N40 (4-tiazolilmetii)-N-(4H-1,2,4-triazoi-1il)am in o]benzofurazan ;

Materii prime: 5-(N-(4H-1,2,4-triazol-4-il)amino)benzofurazan și 4-clorome50 țiltiazoi .

RO 114129 B

Analiza elementară pentru C₁₀H₃N₇0S C% H%

Calculat: 48,153 C3

Măsurat : 48,053,05

N %8 %

32,7610,71

32,7210,61

Spectrometria de masă 5 (m/z) : 229 (M⁺)

Spectrul de rezonantă magnetică nucleară DMSO-d_s , TMS standard intern. 6 ; 5,26 [2H, s); 7,047,06 (2H, m); 7,75 (1H, s); 8,01 (1H, io d, J= 9 HzJ, 8,77 (2H, s); 9,11 (1H. s,).

Materialele prime se prepară după cum urmează::

Exemplul de referință Ί.

La 8,4 g de 4-amino-1,2,4-tria- za zoi, 13,1 g de p-cianobenzaldehidă si 1.9 g de acid p-toluensulfonic monohidrat se adaugă 80 ml benzen și amestecul se încălzește sub reflux timp de 4 h în condiții de dehidratare azeotropică. 25 După răcire, cristalele care precipită sunt filtrate, obținându-se cantitativ 4[[4-cianbenziliden)aminoj-4H-1,2,4triazol. Spectrometria de masă (m/zl : 198(M*/1). 35

Exemplul de referință 2.

2,52 g de 4-amino-1,2,4-triazol 35 se adaugă, Încetul cu încetul, la o suspensie din 1,2 g hidrură de sodiu în dimetilsulfoxid la temperatura camerei . După agitare timp de 3 h la temperatura camerei, la aceasta se adaugă 1,21 g îq de 4-fluorbenzonitril tot dintr-o dată si se continuă agitarea o încă o oră. La soluția de reacție se adaugă apă, și amestecul este apoi extras cu acetat de etil. Stratul organic se usucă pe sulfat de ma- 45 gneziu anhidru și solventul se îndepărtează pnn distilare ia presiune redusă. Cristalele obținute sunt spălate cu acetat de etil pentru a da 1,09 g 4-[(4-cianfeniî)aminol-4H-1,2,4-triazol. 5Θ

Spectru I d e rezonantă magnetică nucleară (DMSO-d_s , TMS standard in tern: 6,57 (2H, d, J= 9 Hz]; 7,69 [2H, d, J= 9 Hz); 8,83 (2H. s); Spectoscopia de masă (m/z) : 185 [M⁺],

Exemplul de referință 3 în același mod ca și în exemplul de referință 2 ,se obține următorul compus : 4-((4nitrofenil)amino]-4H-1,2,4-triazol:

Materii prime : 4-amino-1,2,4-triazpl și 4/lugrnițrabenzen,

Spectru de rezonanță; magnetică nucleară (DMSO-d₆ , TMS standard intern. δ : 6,53-6,70 (2H, m); 8,088,31 (2H, m); 8,88 (2H, s]; 10 52 (1 H, ș] . Spectroscopia de masă fm/z] : 205 (M⁺) .

Exemplul de referință 4.îh același mod ca și în exemplul de referință 2 ,se obține următorul compus : 1-[[4-cisnofenil]amino)-4H-1,2,4-triazol :

Materii prime : 4-amino-1,2,4-triazol și 4-fluGrbenzonitril...

Spectru de rezonanță magnetice nucleară (DMSO-d_s, TMS standard intern . 66,56 £2H, d, J= 9 Hz): 7,70 I2H, d, J= 9 Hz); 8,18 £1H, sj; 8,82 (1H. s); 10,51 (1H, brs). Spectroscopia de masă (m/z) : 185 (M⁺).

Exemplul de referință 5.1.în același med ca și în exemplul de referință 2, se obține următorul compus . 1 (ț4-nitrofenil)arnino]-4H-1,2,4-triazol

Materii prime : 4-amino-1,2_;,44« azoî și 4-fluornîtrobenzen .

Spectru de rezonanță magnetică nucleară (DMSO~d_s , TMS standard intern : δ6,59 [2H, d, J= 9 Hz); 8,16 (2H, d, J= 9 Hz); 8,20 (1H, s); 8,85 (1H, s]; 10,81 (1H, s). Spectroscopia de masă (m/z) : 205 [M*].

RO 114129 B

Exemplul de referință 5.2

2,28 g de borohidrură de sodiu se adaugă gradat la o suspensie din 9,85 g de 4’[(4-cianobenziliden}aminol4H-1,2,4-triazol, obținut în exemplul de referința 1, 100 ml metanol, sub răcire cu gheață. Amestecul de reacție se agită la aceeași temperatură timp de 1 oră, și solventul se Indepărteză prin distilare ia presiune redusă. Se adaugă apă și clorura de sodiu la reziduu succesiv, pentru scoaterea din soluție și amestecul se extrage cu acetat de ettl. Stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu anhidru și solventul se îndepărtează prin distilare sub presiune redusă. Reziduul se supune cromatografierii pe coloană de silicagel și cristalele brute din eluant cu cîoroform/metanol , 15.1 , sunt spălate cu cloroform, pentru a da 4,2 g de 4-[(4-cianobenzil)amină]4H-1,2,4-tîazol .

Spectru de rezonanță magnetică nucleară (DMS0-d₆ , TMS standard intern. δ : 4,31 (2H, d, J= 4 Hz}; 7,29 [1H, t, J= 4 Hz); 7,51 (2H. d, J= 9 Hz}; 7,82 (2H, d, 9 Hz}; 8,48 (2H, s).

Exemplul de referință 6 .

2,8 ml de anhidridă acetică se adaugă la 15 ml de soluție piridinică, conținând 0,62 g de 4-[(4-nitrofenill) amîno]-4H-1,2,4-tiazol, la temperatura camerei, și amestecul se agită timp de circa 2 h. După terminarea reacției, solventul se îndepărtează prin distilare la presiune redusă și la reziduul obținut se adaugă o cantitate adecvată dintr-o soluție apoasă de bicarbonat de sodiu, care apoi se extrage de mai multe ori cu acetat de etil. Stratul de acetat de ețil se spală cu apă și se usucă pe sulfat de magneziu anhidru, și solventul se îndepărtează prin distilare la presiune redusă. Reziduul se purifica prin cromato grafie pe coloană cu silicagel, pentru a da 0,52 g de 4-{N-acetil-N-(4-nitroienii) amino]-4H-1,2,4-triazol din eluatul cu cloroform/metanol , 100/1 .

Spectru de rezonanță magnetică nucleară [DMS0-d₈ , TMS standard intern, δ : 2,13 (3H, s); 7.49 (2H, d, 9 Hz); 8,28 (2H, d, 9 Hz); 8,52 (2H, s) .

Exemplul de referință 7.

O cantitate potrivită de paiad>u 10 % pe cărbune se adaugă la 15 ml soluție metanilică, conținând 0,38 g de 4-[N-acetil-[4-nitrofenil]arnină]-4H-1,2,4tiazol, și amestecul se supune reducerii catalitice în prezență de hidrogen gazos la temperatura camerei, timp de circa 40 min. După terminarea reacției., catalizatorul se îndepărtează prin filtrare și filtratul rezultat se cancentrază la presiune redusă Reziduul se purifică prin cromatografle pe coloană cu silicagel, pentru a da 0,33 g de 4-[N-acetil-(4-aminofenil)amino]-4H-1,2,4-tiazol din aluatul cu cloroform/metanol. 50:1 . Spectrometrie de masă (m/s) : 217 [M⁺] . Spectrul de rezonanță magnetică nucleară [DMS0-d₆ , TMS standard intern/: 1.97 [3H. s}: 5.53 (2H, br): 6,58 (2H, d, J= 9 Hz), 7,35 [2H, d. J- 9 Hz); 8,88 {2H.S).

Exemplul de referință 8 .

Un ml dintr-o soluție 47 % acid bromhidric, conținând 0,32 g de 4-[Nacetil-(4-aminofenil)amino]-4H-1 ,2,4tiazol. se răcește de îa O la 5 °C șu se adaugă 1 ml soluție apoasă conținând 0,1 g nitnt de sodiu, gradat în picătură. Amestecul se agită timp de circa 20 min îa aceeași temperatura. Ulterior, aceasta se toarnă peste o soluție rece apoasă conținând 0,55 g bromură cuproasă și 1 ml acid bromhidric 47 %, preparată în prealabil, și amestecul se agită timp de circa 20 h la temperatura camerei. Amestecul de reacție se neu

RO 114129 B

BȘ tralizează cu o soluție apoasă de bicarbonat de sodiu și apoi se extrage de mai multe ori cu acetat de etil. Stratul de acetat de etil obținut se spală cu apă și se usucă pe sulfat de sodiu anhidru. Sol- 5 ventul se îndepărtează prin distilare la presiune redusă, pentru a da cristale brute care sunt spălate cu eter, pentru a da 0,29 g de 4-[N-acetil-(4-bromfenil) aminol-4H-1,2,4-tiazol . Spectrometrie io de masă (m/s): 281 (M*|. Spectrul de rezonanță magnetică nucleară (DMSO-d_s, TMS standard intern.: 2,00 (3H, s):7,74 (4H, m); 9,06 [2H, s) .

Exemplul de referință 9. 15

ml de acid clorhidric 4N se adaugă la 0,22 g de 4-[N-acetil-N-(4- 20 bromfenil)amino]-4H-1,2,4-triazol și amestecul se încălzește la 90 °C timp de circa 40 min. După răcire, soluția se neutralizează cu o soluție apoasă de bicarbonat de sodiu, și apoi se extrage de 25 câteva ori cu acetat de etil. Stratul de acetat de etil obținut se spală cu apă, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru, și solventul se îndepărtează prin distilare la presiune redusă. Reziduul rezultat se 30 purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel. pentru a da 0,18 g de [4-(4bromfenil]amino]-4H-1,2,4-triazol din eluatul cu cloroform/metanol, 50:1. Spectrometrie de masă (m/s): 239 35 (M'T Spectrul de rezonanță magnetică nucleară [DMSO-d₀ , TMS standard intern. δ : 6,45 (2H, d, J= 9 Hz); 7,41 [2H, d, J= 9 Hz); 8,77 (2H, s); 9,62 (T H, s). 40

Exemplul de referință TO .

i C z°

Nss/ ;4S

26,7 g de terț-butoxid de potasiu se dizolvă în 10O ml dimetiîsulfoxid anhidru și la aceasta se adaugă 20 g de 4-amino-4H-1,2,4-triazol, urmat de agitare timp de 2 h la temperatura came- 50 rei. Apoi, se adaugă,cu picătura, la soluție, de-a lungul unei perioade de 20 min, 50 ml soluție de dimetiîsulfoxid anhidru conținând 11 g de 5-fluorbenzofurazan și apoi amestecul se agită timp de 15 min. Amestecul de reacție este turnat peste 500 ml apa și 500 g gheață și apoi se spală cu 200 ml acetat de etil. Soluția este apoi ajustată la un pH = 7, cu acid clorhidric 1N, pentru a da cristale. Cristalele sunt colectate prin filtrare și lichidul mumă rămas se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se spală cu apă și o soluție apoasă de clorura de sodiu și apoi se usucă pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul se îndepărtează prin distilare la presiune redusă și cristalele brute astfel obținute se recristalizează din metanol. Precipitatele sunt combinate pentru a da 12,49 g de 5-[(4H-1,2,4-triazol-4-il) amino)benzofuran. Spectrometrie de masă (m/s) ; 202 (M⁺) . Spectrul de rezonanță magnetică nucleară (DMS0-d₆ , TMS standard intern.: 6,09 (1H, dd, J= 2 Hz, 1 Hz); 7,29 (1H, dd. J=10 Hz, 2 Hz); 8,17 [1H, dd, J= 10 Hz. 1 Hz); 8,89 i2H, s); 10,46 (1H, brs) .

Exemplul de referință 11 .

6.67 g de terț-butoxid de potasiu se dizolvă în 36 ml dimetil-suîfoxid anhidru și la acesta se adaugă 5 g de 4-amino-4H-1,2,4-triazol și amestecul se agită timp de 15 min la temperatura camerei. Ulterior, la soluție se adaugă de-a lungul unei perioade de 10 min, în picături, 9 ml soluție de dimetiîsulfoxid anhidru conținând 3.23 g 2-fluorbenzonitril. Amestecul de reacție se toarnă peste 90 ml apă și 90 g gheață și soluția este apoi ajustată pentru a avea un pH = 5.7 cu acid clorhidric 1 N. Cristalele precipitate sunt colectate prin filtrare și sunt uscate pentru a da 2,64 g 4-(2-cianofenil)amino-4h-1,2,4-triazol.

Spectrometrie de masă (m/s) : 185 (M⁺) . Spectrul de rezonanță magnetică nucleară (DMSO-d_e , TMS standard intern, δ : 6,22 (1H, d, J= 8 Hz]; 7,59 (1H, m): 7,54 (1H, m); 7,74 (1H, dd, J= 8 Hz. 1 Hz): 8,81 (2H. s); 10,14 [1H, s).

RO 114129 B

Exemplul de referință

3,36 g de teri-butoxid de potasiu se adaugă la 15 mi dimetilsulfoxid anhidru și amestecul se agită timp de 30 min la temperatura camerei. Apoi, la io soluție se adaugă 2,52 g de 4-amino4H-1,2,4-triazol. După ce amestecul de reacție se agită timp de 15 min la temperatura camerei, la aceasta se adaugă 1,64 g 4-trifluormetil-4-fluorbenzen și a- 1.5 mestecul se agită timp de încă 30 min la temperatura camerei. La amestecul de reacție se adaugă apă cu gheață, care apoi se neutralizează cu acid clorhidric diluat. Cristalele precipitate se colac- 20 teazăprin filtrare pentru a da 1,93 g 4[(4-trifluormetilfenil)amino]-4H-1,2,4-triazol. Spectrul de rezonanță magnetică nucleară (DMSD-d₆ , TMS standard intern, δ : 6,62 (2H, d, J= 8 Hz]; 7,60 25 (2H, d, J= 8 Hz); 7,82 (2H, s); 10,06 (1H, br) .

Compușii din prezenta invenție au o funcțiune de inhibare a unei ăromataze, care participă în biosinteza estro- 30 genului din androgur. Prin urmare, compușii din prezenta invenție sunt utili pentru tratamentul bolilor în care estrogenul participă drept factor de exacerbare, cum ar fi, cancerul de sâh.mastopatiă, 33 endometroza, prostatornegalia, histeromiomu. și cancerul de corp uterin.

Efectele farmacologice ale compușilor din prezenta invenție sunt identificate prin metodele experimentale men- 40 ționate mai jos :

(1) Inhibare in vitro a aromatezei ;

(la) Inhibarea aromatazei obținute din avare de șobolan : ’ 4$

Activitatea este măsurată în conformitate cu metoda descrisă în J. Biol. Chem 249 5364(1974],

Valoarea IC_go a compușilor testați asupra inhibării aromatazei se determină 50 bazat pe inhibarea ³Η_Ξ0 de eliberat din [1.2-3H] androstendionă în cicrozomii ovarieni la șobolani.

(1b) Inhibarea aromatazei obținute din placenta umana :

Activitatea se măsoară conform cu metoda descrisă în Endocrine Research, 16 (2) 253 (1990).

Activitatea de inhibare a compușilor se determină pe inhibarea eliberării ³H₃0 din [1,2-³H] endrostendionă în microzomii din placenta umană.

(2) Activitatea de inhibare in vitro'* a aromatazei :

Șobolanilor Wster femele, cântărind fiecare 60 g , nemature . li se injectează subcutanat 100 lU/șobolan ser feminin de gonadotropină (PMSG). După 72 h șobolanului i se administreză un compus testat, dizolvat în 0,5 ml soluție apoasă 20 % de pclietilen giicol. Drept control se administreză o soluție apoasă 20 % de polietilen giicol. La trei h de la administrare, șobolanii sunt sacrificați prin decapitare și sângerare și li se îndepărtează ovarele, măsurâhdu-se prin RIA conținutul de estradici din ovare.

(3) Activitate antitumorală :

Activitatea antitumorală a compușilor testați față de carcinomul de sân se măsoară pe o tumoră indusă cu dimetilbenzeantracen (DMBA) la femele de șobolani Sprague-Dawîay .

(4) Inhibarea in vitro’’ și ”in vivo a producerii de aldosteronă:

(4a) Inhibarea producerii ”in vitro a aîdosteronei :

Activitatea se măsoară conform cu metoda descrisă J. Vet. Pharmocol. Therep., 11 345(1988). Activitatea inhibitorie a compușilor testați se determină bazat pe inhibarea producerii de aldosteronă prin stimulare cu ACTH a celulelor cultivate, adrenaîe, ale unei prime generații de șobolani. Se măsoară prin RIA cantitatea de aldosteronă .

(4b) Inhibarea producerii in vivo” la șoareci a aldosteronei:

Activitatea inhibitorie se măsoară conform cu metode descrise în J, Sreroid. Biochem., 34, 567 (1989). Activitatea inhibitorie a unui compus testat se determină bazat pe inhibarea aldosteronei din sânge, care trebuie să Crească prin stimulare cu ACTH la șoareci. Cantitatea de aldosteronă se măsoară prin RIA.

(5) Inhibarea m vitro a produ-

RO 114129 B cerii de cortizol :

Activitatea inhibitorie se măsoară conform cu metode descrise în Endocrinology, 114 (2) 486 (1984). Activitatea inhibitorie a unui compus testat se 5 determină bazat pe inhibarea producerii de cortizol produs prin stimulare cu ACTH a celulelor adrenale cultivate ale unei prime generații de iepuri. Cantitatea de cortizol se măsoară prin RIA.

Rezultatele exoerimentale menționate mai înainte sunt arătate mai jos.

.Inhibarea in vitro a aromatazei în microzomi de placentă umană: Activitate:

Valoare IC_SO pentru inhibarea ex vivo a aromatazei din microzomi de placentă umană se obține conform metodei (1b), experimentele (1b) menționate mai sus, și rezultatele obținute sunt arătate ia în țabelul 1 ww 1

Compus testat	ίθ·,·;
Compus din exemplul 10	0,11 nM
-=- Î2	0.03 nM
-=- --- Ί §	0,13 nM
Compus de control	0,41 niV1

Compus de control : Compusul din exemplul 20 (b) din brevetul european 236940. Același va f i cel folosit și cele ce urmează.

După cum este evident din rezultatele de mai sus, compușii din prezenta invenție prezintă o inhibare a aromatazei în microzomii de placentă umană in vitro semnificativ mai mare decât compusul de control.

2. Selectarea inhibării în vitro a aromatazei ovariene șobolan și in vivo a producerii de aldosteronă la șobolan:

Valorile IC₅₀ ale inhibării aromatazei la șobolani și ale inhibării ex. vivo” a producerii la șobolani a aidosteronei sunt măsurate conform cu metodele experimentale (1a) și .respectiv (4a), menționate mai sus. Selectivitatea indică Ud raport al valorii IC_5G pentru producerea de aldosteronă la șobolani față de valoarea IC^ pentru aromataza la șobolani.

Compus de testat	Tabelul 2 IC5O pentru Compus de compus din control exemplul 15
Activitate inhibitorie a aromatazei la șobolani (A) Activitatea inhibitorie a aidosteronei la șobolani (B] Selectivitate (B/A)	0 35 nM 1,83 nM :2,25 uM 3,18 uM 6100 1700

După cum este evident din re- 4Q zultatele de mai sus, compusul din prezenta invenție prezintă, de asemenea, activitate inhibitorie in vitro a aromatazei la șobolan semnificativ mai mare decât compusul de control In plus, ambii 45 compuși prezintă aproape aceeași activitate inhibitorie asupra procedurii in vitro a aidosteronei la șobolani.

Prin urmare, selectivitatea activității inhibitorii a aromatazei in vitro față 50 de activitatea inhibitorie asupra producerii in vitro a aidosteronei (B/A) a compusului din exemplul 15 din prezenta invenție este 6100 . și cea a compusului de control este 1700 . Aceasta înseamnnă că, compusul din prezenta invenție are a extrem de mică influență asupra sistemului de producere a aidosteronei și prin urmare este un inhibitor de arcmatază cu selectivitate mare;

RO 114129 B

Aldosterona care este cunoscută cu un carticoid mineral are unele efecte biologice. Este cunoscut că inhibarea producerii de aldosterona produce unele efecte secundare negative, cum ar fi 5 scăderea presiunii sângelui și hipertensiune arterială datorită descreșterii fluidului corporal, ca și echilibrul electrolitic anormal, prin pierderea de ioni de potasiu din corp, in consecință, întrucât corn- ic» pusul din prezenta invenție este un inhibitor de aromatază cu selectivitate mare pentru enzimă și cu mai mică activitate inhibitorie asupra producerii de aldostetonă, este de așteptat să fie un is compus cu siguranță mare, cu puține efecte secundare dăunătoare .

3. Inhibarea in vivo a producerii de aldosterona la șobolani :

Prin metoda experimentală (4b], 20 menționată mai sus, se măsoară activitatea inhibitorie asupra producerii aldosteronei la șobolani. Atunci când sunt administrate 10 mg/kg compus de testat la fiecare dintre cei cinci șobolani, in- 25 hibarea producerii de aldosterona la șobolani este 37 %, ceea ce este semnificativ în comparație cu controlul.

Pe de altă parte, atunci când se administreze 1DO mg/kg , de 10 ori față de cazul de mai sus, din fiecare din compușii din exemplele 10,12 și 15 din prezenta invenție la fiecare dintre cei cinci șobolani, drept grup de testare, aceștia nu inhibă semnificativ producerea de aldosterona. Semnificația statistică a valorii este analizata utilizând ANOVA cu o singură cale. Rezultatele înseamnă că compușii din prezenta invenție sunt compuși cu mare siguranță, cu câteva efecte secundare dăunătoare, de asemenea, și în testul in vivo*' .

4. Inhibarea producerii de cortizol in vitro la iepure :

Valoarea IC₃₀ a compușilor pentru inhibarea producerii de cortizol in vitro se obține prin metoda experimentală (5] menționată mai sus, și rezultatele obținute sunt prezentate în tabelul 3 .

Compus testat	______________________IC50
Compus din exemplul 10	7,0 uM
— -=. 15	4,0 uM
Compus de control	________ 1,6 uM

După cum este evident din re- 30 zultatele de mai sus, se constată că, compușii din prezenta invenție prezintă o activitate de inhibare a producției de cortizei in vitro la iepure semnificativ mai scăzută decât compusul de control. 35 Este cunoscut că inhibarea producerii de cortizol produce diverse efecte secundare dăunătoare, cum ar fi, scăderea zahărului din sânge, dereglări ale funcțiunii sistemului nervos, creștera stre- io sului și creștera infiamației. In consecință, compușii din prezenta invenție au o activitate slabă de inhibare a cortizolului, se așteaptă ca aceștia să fie compuși cu efecte secundare dăunătoare .15 mai puține decât compusul de control .

5. Inhibarea in vivo a selectivității aromatazei :

Activitatea de inhibare a activității aromatazei la șobolan se măsoară cu 50 metoda experimentală (2) menționată mai sus.

Doza minimă eficace de compus din prezenta invenție este 0,001 mg/kg.

6. Activitate antitumorală :

Conform metodei experimentale [1] menționate mai sus, compușii din prezenta invenție produc suprezia și regrezia tumorilor existente doze zilnice orale de circa 0,04 ia 1,0 mg/kg .

7. Metabolism :

Atunci când se administreză oral 3 mk/kg din compusul din exemplul 15 din prezenta invenție la șobolanii testați, valha maximă (C_mJ a concentrației de compus neschimbat din plasmă este 2,88 ug/ml și timpul de înjumătățite (T_V2) pentru dispariția acestuia este de 11 h. Din rezultate se înțelege că, compusul din prezenta invenție are o absorbabiîitate orală excelentă și ca efectul

RO 114129 B compusului absorbit durează mult timp. Astfel, compusul are un bun profil pentru a fi utilizat ca medicament.

Atunci când compușii cu formula (I) și sărurile sau hidrații lor netoxici sunt 5 utilizați pentru obiectivele menționate mai sus, aceștia sunt administrați general oral sau parenteral. Cantitatea acestora pentru doze diferă, în funcție de vârstă, greutate corporală și afecțiunea pacien- io ților, ca și efectul de vindecare, calea de administrare și timpul de administrare a compușilor, în general, aceasta este de la 0,1 la 100 mg/adult/zi, preferabil de la 1 la IO mg/adult/zi, pentru adminis- 15 trare orală. Tot într-o singură doză sau ca pentru mai multe administrări într-o zi, sau este de la 0,1 la 1CO mg/ adult/zi pentru adimistrarea parenterală tot dintr-o dată sau ca pentru mai multe 20 administrări sau pentru injecție intravenoasă continuă, pentru de la 1 la 24 h pe zi. Deoarece cantitatea de compuși din prezenta invenție pentru doze diferă, funcție de diverse condiții, o doză mai ss mică decât intervalul definit mai sus va fi adesea satisfăcătoare în anumite cazuri.

Drept compoziție solidă pentru administrarea parenterală a prezentei invenții sunt utilizate tabletele, pulberile și șq granulele. In compoziția solidă de un anume tip, sunt amestecați una sau mai multe substanțe active cu cel puțin un diluant inert, cum ar fi îactoză, menitei, glucoză, hidroxipropil celuloză, celuloza 35 cristalizată fin, amidon, polivinil pirolidonă și metasilicat de aluminat de magneziu. Compoziția poate conține opțional orice alt aditiv în afară de diluantul inert, de exemplu, lubrifiant, cum ar fi, stearetui 40 de magneziu, dezintegrator, cum ar fi, celuloz-gliconat de calciu, stabilizator, cum ar fi, lactoză, și favorizator al dizolvării, cum ar fi, acid glutamic sau acid aspartic, printr-o metodă obișnuita. Ta- 45 bietele și pilulele pot fi acoperite opțional cu un film de substanță solubilă gastric sau solubilă enteric, cum ar fi ,sucroză, gelatină, hidroxipropil celuloză sau hidroxipropil-metil celuloză ftalat.

O compoziție lichidă pentru administrare orală din prezenta invenție include emulsii, soluții, suspensii, siropuri și elixiruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic și conține un agent de diluare, inert convențional cum ar fi aoă pură sau etanol. Compoziția poate să mai conțină în afară de agentul inert de diluare, alți agenți auxiliari, cum ar fi ,un agent de umectare sau un agent de suspendare, ca și un îndulcitor, o aromă, un parfum și un agent antiseptic .

O injecție pentru administrare parenterală a prezentei invenții include o soluție apoasă sau neapoasă. o suspensie sau o emulsie sterilizată. Soluția apoasa și suspensia conțin, de exemplu, apă distilată și saramură fiziologică injectabilă. Soluția și suspensia neapoase conțin, de exemplu, propilenglicol, poiietiiengîicol, uleiuri vegetale, cum ar fi, ulei de măsline, alcooli, cum ar fi ,etanol și Polysorbat 80 etc. Compoziția de acst tip mai poate conține, în plus, și alți aditivi auxiliari, cum ar fi, un agent antiseptic, un agent de umectare, un emulgătcr, un agent de dispersare, un stabilizator. de exemplu, lactoză, un ajutător pentru dizolvare, de exemplu, acid glutamic, acid aspartic etc. Compoziția este sterilizată, de exemplu, printr-un filtru de reținere a bacteriilor, prin încorporare în aceasta a unui microbioxid sau prin iradiere cu lumină. După caz, mas întâi este preparată o compoziție solidă sterilizată și poate fi dizolvată în apa sterilizată sau în solvent injectabil sterilizat, pentru a se obține o soluție injectabilă înainte de utilizare .

Compozițiile orale pot fi preparate după cum urmează :

Miez de tabletă Conținut (mg)

- Compus din exemplul 151,0

- Lactoză76,4

- Amidon de porumb13,3

- Hidroxipropilceiuloză3,0

- Stearat de magneziu0,3

RO 114129 B

Acoperire de tabletă - Hidroxipropil metilceiuloză 2910 - Poiietiien glico! 6000 Bioxid de titan -Talc

Prepararea unei tablete de s 1 mg g de compus din exemplul 15 și 534,8 g de lactoză se amestecă într-un sac de polietilenă. Compoziția se amestecă și se macină într-o moară de probe.

541,8 g de amestec măcinat și 135,1 g de amidon de porumb se amestecă uniform cu un dispozitiv de granulare prin acoperire fluidă, fabricat de Ohkawara manufacturing Co, In acesta îs se pulverizează 210 g soluțielO % de hidroxipropilceluloză pentru granulare. După uscare, granulele formate sunt trecute printr-o sită de 20 mesh, la care se adaugă 2.1 g stearat de magneziu. 20 Acest amestec se formează în tablete de 100 mg greutate cu o mașină rotativă de tablete, fabricată de Hata Ironworke Co., utilizând un mojar cu panson de 6,4 mm 0 x 7,8 R. 350 g lichid de aco- 25 perire conținând 20.3 g hidroxipropil celuloză, 2,8 g poiietiien glicol 6000, 11.2 g bioxid de titan și 0,7 g talc, se pulverizează peste tablete, 100 rng/tabletă, într-un dispozitiv de acoperire, pentru a forma tablete cu acoperire sub formă de film, fiecare cu o acoperire de 5 mg/tabletă.

Claims (2)

1. Revendicări

   1, Derivați aminici terțiari substituiți cu radicali triazolil, caracterizați prin aceea că au formula generală (I) :

   în care radicalul fenil poate fi substituit printr-un substituent ales din grupul care 45 constă dintr-un atom de halogen, o grupare ciano, o grupare nitro, o grupare trifluormetil, o grupare hidroxil, o grupare amino, o grupare mono- sau dialchil inferior amino, o grupare alchil inferior, 50 o grupare alcoxi inferior, o grupare carboxtl, o grupare alcoxi inferior carbonil, o

   2,9 0,4 1,6 0,1 Total 105 grupare alcanoil inferior, o grupare alcanoiloxi inferior, o grupare alcanoil inferior amino, o grupare aroii, o grupare araîloxi, o grupare carbamoil, o grupare mono- sau dialchil inferior aminocarbonil, o grupare acid sulfonic, o grupare alchil inferior sultanii, o grupare sulfamoil și o grupare mono- sau dialchil inferior sulfamoil și poate fi condensat cu un ciclu furazanil ; A reprezintă o legătură simplă, o grupare alchilen inferioară sau o grupare carbonil ; B reprezintă o grupare alchil inferioară, o grupare arii opțional substituit, sau o grupare heterociclică cu 5 sau 6 membri având 1 până la 3 heteroatomi de oxigen, sulf și/sau azot sau o grupare heterociclică, fuzionată biciciic, substituită opțional, compusă dintr-un heterooiclu și un ciclu benzenic, menționate, care pot fi substituite prin substituenți aleși din grupul care constă dintr-un atom de halogen, o grupare ciano, o grupare nitro, o grupare trifluormetil, □ grupare hidroxil, o grupare amino. o grupare mono- sau dialchil inferior amino, o grupare alchil inferior, o grupare alcoxi inferior, o grupare carboxil, o grupare alcoxi inferior carbonil, o grupare alcanoil inferior, o grupare alcanoiloxi inferior, o grupare alcanoil inferior arnino, o grupare aroii, o grupare aroiloxi, o grupare carbamoil, o grupare mono- sau dialchil inferior aminocarbonil, o grupare acid sulfonic, o grupare alchil inferior sultanii, o grupare sulfamoil și o grupare mono- sau dialchil inferior sulfamoil ; și ciclul E reprezintă un ciclu 4H-1,2,4-triazoi sau un ciclu 1H-1,2,4-triazoi, cu condiția ca A reprezintă o grupă metilen dacă B este o grupare 2,4-diclorfenil sau săruri ale acestora.
2. 2. Derivați amihici terțiari substituiți cu triazolil, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că au formula generală (I) sau o sare a acestuia, în care gruparea arii, gruparea hetero-