CN100473648C - 作为芳香化酶抑制剂的含氨基磺酸酯基的1,2,4-三唑衍生物 - Google Patents

作为芳香化酶抑制剂的含氨基磺酸酯基的1,2,4-三唑衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN100473648C
CN100473648C CNB028231570A CN02823157A CN100473648C CN 100473648 C CN100473648 C CN 100473648C CN B028231570 A CNB028231570 A CN B028231570A CN 02823157 A CN02823157 A CN 02823157A CN 100473648 C CN100473648 C CN 100473648C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
triazole
group
amino
activity
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB028231570A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1599728A (zh
Inventor
B·V·L·波特
L·W·L·沃
A·普罗希特
M·J·里德
O·B·萨克利夫
C·布伯特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Richter Gedeon Nyrt
Original Assignee
Strix Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB0127923.1A external-priority patent/GB0127923D0/en
Application filed by Strix Ltd filed Critical Strix Ltd
Publication of CN1599728A publication Critical patent/CN1599728A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100473648C publication Critical patent/CN100473648C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Abstract

本发明提供了式(I)化合物，其中每个T独立选自H，烃基，-F-R，和与D、E、P或Q中之一形成的键，或与P和Q之一一起形成环；Z为适当原子，其化合价为m；D、E和F各自独立为任选的连接基，其中当Z为氮时，E不能为CH2和C＝O；P、Q和R各自独立为环状系统；并且至少Q包含氨基磺酸酯基。

Description

作为芳香化酶抑制剂的含氨基磺酸酯基的1，2，4-三唑衍生物
技术领域
本发明涉及化合物。
具体讲，本发明涉及化合物以及包含该化合物的药物组合物。本发明还涉及该化合物或组合物在治疗中的用途。
背景技术
有证据表明雌激素是主要的促细胞分裂剂，其参与促进内分泌依赖性组织如乳腺和子宫内膜中肿瘤的生长。虽然乳腺癌妇女或非乳腺癌妇女体中的血浆雌激素浓度相近，但乳腺肿瘤雌酮和雌二醇水平明显高于正常乳腺组织或血液中的水平。据认为雌激素的就地合成是肿瘤中雌激素水平高的重要原因，因此雌激素生物合成的抑制剂，特别是特异性抑制剂对内分泌依赖性肿瘤的治疗具有潜在价值。
过去二十多年中，人们对芳香化酶途径的抑制剂的研制极为关注，该途径将雄激素前体雄二酮转变为雌酮。然而，现在有证据表明雌酮硫酸酯酶(E1-STS)途径，即将硫酸雌酮水解为雌酮(E1S-E1)，和芳香化酶(即将雄二酮转化为雌酮)一起对乳腺瘤中雌激素的产生负责。
图1和2是简图，示出了一些参与雌酮就地合成过程的酶(以硫酸雌酮、雌二醇和雄二酮为原料)。
在图2中，用示意图示出绝经后妇女雌甾激素的来源，“ER”表示雌激素受体，“DHA-S”表示硫酸脱氢表雄酮，“Adiol”表示雄烯二醇，“E1-STS”表示雌酮硫酸酯酶，“DHA-STS”表示DHA-硫酸酯酶，“Adiol-STS”表示二醇(Adiol)-硫酸酯酶，和“17B-HSD”表示雌二醇17B-羟基甾类脱氢酶。
正如可以看到的那样，参与雌激素外围合成的主要两种酶为芳香化酶和雌酮硫酸酯酶。
简言之，芳香化酶将肾上腺皮质大量分泌的雄二酮转化成雌酮。近来的报道已经揭示一些黄酮可以抑制芳香化酶活性。
然而，许多如此形成的雌酮被转化成硫酸雌酮(E1S)，并且现在有相当多的证据表明E1S在血浆和组织中起着贮库的作用，通过雌酮硫杂酯酶的作用再形成雌酮。
关于这一点，现在认为雌酮硫酸酯酶(E1-STS)途径-即将硫酸雌酮水解成雌酮(E1S至E1)，是乳腺瘤中雌激素的主要来源。这一理论得到了下面的事实支持：用芳香化酶抑制剂，例如氨鲁米特和4-羟基雄二酮治疗的绝经后妇女乳腺癌患者的血浆雌激素浓度适度降低，以及接受这些芳香化酶抑制剂治疗的患者中血浆E1S浓度保持较高水平的这一事实。与非共轭雌激素(半衰期20分钟)相比，E1S在血液中的半衰期长(10-12小时)，和在肝脏中高水平的甾体硫酸酯酶活性，以及正常和恶性乳腺组织，也支持这一理论。
因此，在恶性乳腺和子宫内膜组织中通过硫酸酯酶途径形成雌激素是这些肿瘤中存在高浓度雌激素的主要原因。但同时对芳香化酶和硫酸酯酶途径的抑制能提供相当好的治疗效果。
PCT/GB92/01587教导新型甾体硫酸酯酶抑制剂，及包含它们的药物组合物在治疗雌激素依赖性肿瘤，特别是乳腺癌方面的应用。这些甾体硫酸酯酶抑制剂为氨基磺酸酯类，例如N，N-二甲基雌酮-3-氨基磺酸酯，优选雌酮-3-氨基磺酸酯(或称为“EMATE”)。EMATE具有如下结构：
已知EMATE是强有效的E1-STS抑制剂，因为在完整MCF-7细胞中在0.1nM浓度下对E1-STS活性的抑制大于99％。EMATE也以时间-和浓度-依赖性方式抑制E1-STS酶，这表明它起着活性位点定向失活剂的作用。虽然EMATE最初是为抑制E1-STS而设计的，但是它也抑制脱氢表雄酮硫酸酯酶(DHA-STS)，该酶被认为具有调节雌激素甾类雄甾二醇生物合成的重要作用。另外，现在有证据表明雄甾二醇作为乳腺瘤生长的促进剂可能更重要。EMATE在体内也有活性，当口服或皮下给药时，它几乎能完全抑制大鼠肝脏E1-STS(99％)和DHA-STS(99％)活性。此外，EMATE已经显示具有增强大鼠记忆的作用。小鼠研究已经表明在DHA-STS活性和部分免疫反应的调节之间存在关联性。据认为这种情形也可以发生在人类之间。EMATE中氨基磺酸酯部分的桥接氧原子对于抑制活性是重要的。因此，当雌酮-3-N-氨基磺酸酯和雌酮-3-S-氨基磺酸酯中的3-O-原子被其它杂原子置换时，这些类似物便称为较弱的非时间依赖性灭活剂。
除雌酮外，绝经后妇女产生的其它具有雌激素性质的甾类是雄二醇(参见图2)。
雄二醇，虽然是一种雄激素，但可以与雌激素受体(ER)结合，并且可以刺激大鼠ER阳性乳腺癌细胞的生长和致癌物诱导的乳腺肿瘤的生长。重要的是，在绝经后妇女中，所产生的雄二醇中90％来源于雄激素硫酸脱氢表雄酮(DHA-S)，后者由肾上腺皮质大量分泌。DHA-S通过DHA硫酸酯酶转化成DHA，而DHA硫酸酯酶可以是与雌酮硫酸酯酶相同或者不同的酶，并引起E1S水解。
在过去10-15年中，有相当多的研究是用于研发强有效的芳香化酶抑制剂，其中一些现已上市。但在接受芳香化酶抑制剂治疗的绝经后乳腺癌妇女患者的最近三篇报道中，血浆E1S浓度仍保持在400-1000pg/ml之间。
因此，总的来讲，雌激素的就地合成被认为是肿瘤中雌激素水平高的重要原因，因而特异性的雌激素生物合成抑制剂对于内分泌依赖性肿瘤具有潜在价值。
此外，即使恶性乳腺和子宫内膜组织中通过硫酸酯酶途径形成雌激素是高浓度雌激素存在的主要原因，但仍然存在对雌激素体内合成起影响的其它酶促途径。
本发明寻找提供适于抑制甾体硫酸酯酶活性和芳香化酶活性的新化合物。
发明概述
本发明基于这种令人惊奇的发现，即某些多环化合物可用作有效的甾体硫酸酯酶抑制剂和/或芳香化酶抑制剂和/或用作能影响细胞周期性变化的药剂和/或用作能影响编程性细胞死亡的药剂。
在本发明的一个方面中，本发明基于这种令人惊奇的发现，即某些多环化合物能用作有效的甾体硫酸酯酶抑制剂和/或芳香化酶抑制剂和/或用作细胞周期性变化调节剂和/或用作编程性细胞死亡的调节剂。
多环化合物包括至少一个中心三价原子，其直接或通过连接基间接地与至少两个或三个环状系统连接。环状系统中至少一个包括氨基磺酸酯基作为环状系统上的进一步取代基。
本发明化合物可以包含其它取代基。这些其它取代基例如可以进一步提高本发明化合物的活性和/或提高稳定性(回体法(ex vivo)和/或体内法(in vivo))。
发明祥述
根据本发明的一个方面，提供了式I化合物：
          式I
其中每个T独立选自H，烃基，-F-R，和与D、E、P或Q之一形成的键，或者与P和Q之一一起形成环；Z为适当原子，其化合价为m；D，E和F各自独立为任选的连接基，其中当Z为氮时，E不能为CH2和C＝O；P、Q和R各自独立为环状系统；并且至少Q包含氨基磺酸酯基。
根据本发明的一个方面，提供了一种方法，其包括(a)用一种或多种本文所定义的候选化合物进行甾体硫酸酯酶(STS)测定和/或芳香化酶测定；(b)测定一种或多种所述候选化合物能否调控STS活性和/或芳香化酶活性和/或细胞周期性变化和/或细胞生长和/或编程性细胞死亡；和(c)筛选能调控STS活性和/或芳香化酶活性和/或细胞周期性变化和/或细胞生长和/或编程性细胞死亡的一种或多种所述候选化合物。
根据本发明的一个方面，提供了一种方法，该包括(a)用一种或多种本文所定义的候选化合物进行甾体硫酸酯酶测定和/或芳香化酶测定；(b)测定一种或多种所述候选化合物能否抑制STS和/或芳香化酶活性；和(c)筛选能抑制STS活性和/或芳香化酶活性和/或细胞周期性变化和/或细胞生长和/或编程性细胞死亡的一种或多种所述候选化合物。
在本发明的任一种方法中，可能存在一步或多步附加步骤。例如，所述方法还可以包括修饰所鉴定的候选化合物(例如用化学和/或酶技术)，以及任选的测试修饰化合物的STS抑制作用(如果其作用更高或不同将是可以理解的)和/或芳香化酶抑制作用(如果其作用更高或不同将是可以理解的)的附加步骤。作为进一步的实例，该方法还包括测定已鉴定候选化合物的结构(例如用结晶学技术)，然后进行计算机模型制作研究的步骤-例如用于进一步提高其STS和/或芳香化酶抑制作用。因此，本发明也包括具有用于所述已鉴定候选化合物的数据集(如结晶坐标)的计算机。本发明也包括在计算机筛选其分析结果的试验-例如酶和/或蛋白质结合试验中提交的已鉴定候选化合物。
根据本发明的一个方面，提供了用本发明方法鉴定的化合物。
根据本发明的一个方面，提供了用于药物中的本发明化合物。
根据本发明的一个方面，提供了药物组合物，其包括任选与可药用载体、稀释剂、赋形剂或辅助剂混合的本发明化合物。
根据本发明的一个方面，提供了本发明化合物在制备用于治疗与STS和/或芳香化酶和/或细胞周期性变化和/或编程性细胞死亡和/或细胞生长有关的病症或疾病的药物中的应用。
根据本发明的一个方面，提供了本发明化合物在制备用于治疗与有害STS水平和/或有害芳香化酶水平和/或细胞周期性变化和/或编程性细胞死亡和/或细胞生长有关的病症或疾病的药物中应用。
根据本发明的一个方面，提供了本发明化合物在制备用于抑制STS活性和/或抑制芳香化酶活性的药物中的应用。
根据本发明的一个方面，提供了本发明化合物在制备用于抑制STS活性和抑制芳香化酶活性的药物中的应用。
根据本发明的一个方面，提供了化合物在制备用于治疗与芳香化酶有关的并且任选与STS有关的病症或疾病的药物中的应用，其中所述化合物为式I化合物：
Figure C02823157D00121
        式I
其中各T独立选自H，烃基，-F-R，和与D、E、P或Q之一形成的键，或者与P和Q之一一起形成环；Z为适当原子，其化合价为m；D，E和F各自独立为任选的连接基，P、Q和R各自独立为环状系统；并且至少在P、Q和R上包含氨基磺酸酯基。
根据本发明的一个方面，提供了化合物在制备用于治疗与有害芳香化酶水平有关的以及任选与有害STS水平有关的病症或疾病的药物中的应用，其中所述化合物为式I化合物：
          式I
其中各T独立选自H，烃基，-F-R，和与D、E、P或Q之一形成的键，或者与P和Q之一一起形成环；Z为适当原子，其化合价为m；D，E和F各自独立为任选的连接基，P、Q和R各自独立为环状系统；并且至少在P、Q和R上包含氨基磺酸酯基。
根据本发明的一个方面，提供了化合物在制备用于抑制芳香化酶活性以及任选用于抑制STS活性的药物中的应用，其中所述化合物为式I化合物：
Figure C02823157D00123
            式I
其中各T独立选自H，烃基，-F-R，和与D、E、P或Q之一形成的键，或者与P和Q之一一起形成环；Z为适当原子，其化合价为m；D，E和F各自独立为任选的连接基，P、Q和R各自独立为环状系统；并且至少在P、Q和R上包含氨基磺酸酯基。
本发明还包括本发明的新化合物(譬如本文所介绍的那些化合物)，以及制备它们的方法(例如本文所介绍的方法)以及这些方法中使用的新中间体(例如本文所介绍的那些)。
为了便于引证，本发明的这些及其它方面现在在适当小标题下进行讨论。但各部分中的教导不一定局限于各特定部分。
一些优点
本发明的一种基本优点是本发明的化合物可以用作STS抑制剂。
本发明的一种基本优点是本发明的化合物可以用作芳香化酶抑制剂。
本发明的一种基本优点是本发明的化合物可以用作STS抑制剂和芳香化酶抑制剂。
本发明化合物的另一优点是它们在体内是强有效的。
一些本发明化合物可能是非雌激素性化合物。这里，术语“非雌激素性化合物”是指不显示或基本上不显示雌激素活性的化合物。在本文中，术语“非雌激素性化合物”是指不显示或基本上不显示如按照方案4所测定的全身性雌激素活性。
另一优点是本发明化合物中的一些不能代谢为显示或诱发激素活性的化合物。
本发明化合物中的一些还具有它们可以具口服活性的优点。
一些本发明化合物可用于预防和/或治疗癌症，譬如乳腺癌，以及(或者)非恶性病症，譬如用于预防和/或治疗炎症-如与任一种或多种下列疾病有关的症状：自身免疫性疾病，包括例如类风湿性关节炎，I型和II型糖尿病，全身性红斑狼疮，多发性硬化，重症肌无力，甲状腺炎，结节性脉管炎，胃溃疡和Crohn病，皮肤病例如粉刺、牛皮癣和接触性皮炎；移植物抗宿主病；湿疹；哮喘和移植术后的器官排斥。当从年轻起就需要给用药物时，本发明的化合物特别适用。
因此，据信本发明的一些化合物除用于内分泌依赖性癌症的治疗外，还具有一些治疗用途，譬如用于治疗自身免疫病。
本发明的化合物也可用作编程性细胞死亡的诱导剂。
本发明的化合物也可用作细胞生长抑制剂。
优选方面
Z
正如式I清楚所示，Z可以是能与任选连接基D和/或E或环状系统P和/或Q形成价键或键并能与所述T或各个T形成价键或键的任何原子。Z的化合价表示为m。
在一个方面中，Z为三价，即m＝3。
在优选的方面中，Z(T)m-2选自Z(-F-R)，ZH和Z-烃基。
适宜并且优选的三价原子包括氮(N)，磷(P)和硼(B)。优选Z为氮。
在优选的方面中，Z(T)m-2选自N(-F-R)，NH和N-烃基。
在一个方面中，Z为四价，即m＝4。
在优选的方面中，Z(T)m-2选自ZH(-F-R)，Z(-F-R)(-F-R)，Z(-F-R)(烃基)，ZH2，ZH-烃基和Z(烃基)(烃基)。
在优选的方面中，Z(T)m-2选自ZH(-F-R)，ZH2和ZH-烃基。
适宜并且优选的四价原子包括碳(C)和硅(Si)。优选Z为C。因此优选的Z(T)m-2选自CH(-F-R)，CH2和CH-烃基。
T
Z(T)m-2中的每个T独立选自H，烃基，与D、E、P或Q之一成的键，和-F-R，或者与P和Q之一一起形形成环。
在一个方面中，Z(T)m-2中的每个T独立选自H，烃基和-F-R。
当T为烃基时，它可以选自：
·C1-C10烃基，
·C1-C5烃基，
·C1-C3烃基，
·烃类(hydrocarbon groups)，
·C1-C10烃，
·C1-C5烃，
·C1-C3烃，
·烷基类
·C1-C10烷基
·C1-C5烷基，
·C1-C3烷基。
烃基/烃/烷基T可以是直链或支链的，并且/或可以是饱和或不饱和的。
烃基/烃/烷基T可以是基团中包含至少一个杂原子的直链或支链烃基。
任选连接基-D，E和F
连接基D，E和F各自独立地存在或不存在。如果存在的话，D，E或F可选自C＝O和烃基。
本文使用的术语“烃基”是指至少包含C和H并且任选包含一个或多个其它适宜的取代基的基团。这类取代基的实例可以包括卤素、烷氧基、硝基、烷基、环状基团等。除取代基是环状基团的可能性之外，取代基相互结合可以形形成环状基团。如果烃基含有一个以上的C，则这些碳不一定是彼此连接的。例如，至少两个碳原子可以通过适宜的元素或基团连接。因此，烃基可包含杂原子。适宜的杂原子对本领域技术人员而言是显而易见的，并且包括，例如，硫、氮和氧。烃基的非限制性实例是酰基。
典型的烃基是烃基团。这里，术语“烃(hydrocarbon)”是指烷基、链烯基、炔基中的任何一种，这些基团可以是直链、支链或环状的，或者是芳基。术语烃还包括其中被任选取代的这些基团。如果该烃为其上具有(一个或多个)取代基的支链结构，则取代可以发生在烃骨架或侧链上；或者取代可以发生在烃骨架和侧链上。
优选D，E和F独立地选自C1-C10烃基，C1-C5烃基或C1-C3烃基。
优选D，E和F独立地选自烃基团，优选C1-C10烃，C1-C5烃或C1-C3烃。
优选D，E和F独立地选自烷基类，C1-C10烷基，C1-C5烷基或C1-C3烷基。
D，E和F的烃基/烃/烷基可以是直链或支链的，和/或可以是饱和或不饱和的。
在一个优选方面中，D，E和F独立地选自基团中含至少一个杂原子的直链或支链的烃基团。
在优选的方面中，D，E和F独立地选自烃基团和下式基团：
Figure C02823157D00161
其中为1-6，且Y＝O，S或CH2。
在优选的方面中，D，E和F独立地选自具有1-6个碳原子碳链的直链或支链烃基团和下式基团：
Figure C02823157D00162
其中n为1-6，且Y＝O，S或CH2。
在一个优选方面中，任选连接基D，E和F中仅有一个存在。应当理解，仅有一个是指这些连接基中有一个存在，而其它任选连接基不存在。
在一个优选方面中，E(优选D和/或F)选自含至少两个碳原子或其中碳原子与杂原子的总数至少为2的烃基。
在一个优选方面中，E(优选D和/或F)选自其中含至少一个杂原子的烃基。优选杂原子选自硫、氮和氧。
在一个优选方面中，E(优选D和/或F)选自其中含至少一个杂原子的直链或支链烃基团。优选杂原子选自硫、氮和氧。
在一个优选方面中，E(优选D和/或F)选自包含至少2个碳原子的烃基团和下式基团：
Figure C02823157D00163
其中n为1-6，且Y＝氧，硫或CH2。
在一个优选方面中，E(优选D和/或F)选自具有2-6个碳原子之碳链的直链或支链烃基团和下式基团：
Figure C02823157D00171
其中n为1-6，且Y＝氧，硫或CH2。
在一个优选方面中，E(优选D和/或F)选自其中含至少一个杂原子的直链或支链烷基，优选C1-10烷基，更优选C1-5烷基。优选杂原子选自硫、氮和氧。
在一个优选方面中，E(优选D和/或F)选自其中含至少一个杂原子的直链烷基，优选C1-10烷基，更优选C1-5烷基。优选杂原子选自硫、氮和氧。
当E(或D和/或F)包含杂原子时，优选所述杂原子连接在环Q上(在D和F的情形下连接在D或R上)。
在高度优选的方面中，本发明化合物为下式化合物：
Figure C02823157D00172
　或　
Figure C02823157D00173
在高度优选的方面中，本发明化合物为下式化合物：
Figure C02823157D00174
环-P，Q和R
本发明化合物包括两个或三个环状系统，它们各自直接或通过连接基D，E或F与Z连接。对于P、Q和R中的每一个，所述环状系统不必是环状结构。关于这一点，所述环状系统可以是具有在体内形形成环样结构之能力的直线型结构。但在优选的方面中，各环状系统为环状结构。
在优选的方面中，P，Q和R独立地选自环状基团。
环状基团P、Q和R中至少一个可以是杂环基(杂环)或非杂环基。杂环基的适宜杂原子包括N，S和Q。
环状基团P，Q和R中至少一个可以是包含碳和任选一个或多个杂原子的环状系统。
在优选的方面中，P、Q和R中至少一个，或者P、Q和R独立地选自包括碳和任选一个、两个或三个杂原子的环状系统。优选P、Q和R中至少一个，或者P、Q和R独立地选自包括碳和一个或多个杂原子的环状系统。
当环状系统中存在杂原子形成杂环基时，所存在的杂原子可以是任何数量。在一个优选方面中，P、Q和R至少一个，或者P、Q和R独立地选自包含碳和一个或多个选自N、S和O杂原子的环状系统。
当P、Q和R之一为杂环基时，P、Q和R中的其它两个可以是杂环基或非杂环基。在优选方面中，P、Q和R之一为包含碳和一个或多个杂原子的环状系统，且P、Q和R中的其它两个独立地为碳环环系。应当理解，“碳环”是指这种环状系统，其中所述环仅包含碳原子以及环上的任选取代基。在该方面中，优选P、Q和R之一为包含碳和一个或多个选自N、S和O杂原子的环状系统，且P、Q和R中的其它两个独立地为碳环环系。
在本发明的一个方面中，P、Q和R中至少一个，或者P、Q和R独立地选自饱和环状结构或不饱和环状结构(例如芳基)。
在本发明的一个方面中，P、Q和R中至少一个，或者P、Q和R独立地选自饱和环状结构，例如环烷基。
优选P、Q和R中至少一个为芳环。
在本发明的一个方面中，P、Q和R中至少一个，或者P、Q和R独立地选自取代或未取代的芳环。
在本发明的一个方面中，P、Q和R中至少一个是或包括取代或未取代的芳环。
在一个方面中，P、Q和R中至少一个可以是多环基团，但不是必须为稠合多环。术语“多环”包括稠合和非稠合环状结构(包括其结合在内)。如果P、Q和R的环状系统为多环，该环状系统环组成中的一些或全部可以一起稠合，或者经一个或多个适当间隔基连接。
本领域技术人员可以选择P、Q和R的环大小可以获得具有需要活性的化合物。典型的P、Q和R独立地为含3-10个环原子的环状系统，例如含5、6或7个环原子的环状系统。
本发明使用的杂环环系包括咪唑，四唑，吡唑，三唑，譬如1H-1，2，3-三唑，1H-1，2，4-三唑，4H-1，2，4-三唑；任选取代的含1-3个各自选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环基，任选取代的芳基(单环或多环芳基)，哒嗪，嘧啶，三嗪如1，3，5-三嗪以及任选取代的二环稠合杂环基，这种杂环基由与苯稠合的上述杂环基组成。
在高度优选的方面中，P、Q和R中至少一个，或者P、Q和R独立选自三唑，特别是1H-1，2，3-三唑，1H-1，2，4-三唑，4H-1，2，4-三唑。
在高度优选的方面中，P、Q和R中至少一个为4H-1，2，4-三唑。
在高度优选的方面中，P、Q和R中至少一个为三唑，特别是1H-1，2，3-三唑，1H-1，2，4-三唑，4H-1，2，4-三唑，且其它的P、Q和R为取代或未取代的苄基环。
在高度优选的方面中，P、Q和R中至少一个为4H-1，2，4-三唑，且其它的P、Q和R为取代或未取代的苄基环。
在上述各方面中，所述三唑可经由三唑环中的C或三唑环中的N与X连接。在一个方面中，三唑经由三唑环中C与X连接。
在优选的方面中，P为包含碳和一个或多个杂原子的环状系统，且Q和R(如果存在的话)独立为碳环环系。
在优选的方面中，P为包含碳和一个或多个选自N、S和O的杂原子的环状系统，且Q和R(如果存在的话)独立地为碳环环系。
在优选的方面中，Q和R，如果存在的话，独立地为碳环环系，且P为选自以下的环状系统：咪唑，四唑，吡唑，三唑，例如1H-1，2，3-三唑、1H-1，2，4-三唑、4H-1，2，4-三唑；任选取代的含1-3个各自选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环基，任选取代的芳基(单环或多环芳基)，哒嗪，嘧啶，三嗪如1，3，5-三嗪，以及任选取代的由上述杂环基与苯稠合组成的二环稠合杂环基。
在优选的方面中，Q和R，如果存在的话，独立地为碳环环系，且P为选自三唑，特别是1H-1，2，3-三唑，1H-1，2，4-三唑，4H-1，2，4-三唑的环状系统。
在优选的方面中，Q和R，如果存在的话，独立地为碳环环系，且P为4H-1，2，4-三唑。
在优选的方面中，P为包含碳和一个或多个杂原子的环状系统，且Q和R，如果存在的话，独立地为任选取代的苄基环。
在优选的方面中，P为包含碳和一个或多个选自N、S和O的杂原子的环状系统，且Q和R(如果存在的话)独立地为任选取代的苄基环。
在优选的方面中，Q和R，如果存在的话，独立地为任选取代的苄基环，且P为选自以下的环状系统：咪唑，四唑，吡唑，三唑，例如1H-1，2，3-三唑、1H-1，2，4-三唑、4H-1，2，4-三唑；任选取代的含1-3个各自选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环基，任选取代的芳基(单环或多环芳基)，哒嗪，嘧啶，三嗪如1，3，5-三嗪，以及任选取代的由上述杂环基与苯稠合组成的二环稠合杂环基。
在优选的方面中，Q和R，如果存在的话，独立地为任选取代的苄基环，且P为选自三唑，特别是1H-1，2，3-三唑，1H-1，2，4-三唑，4H-1，2，4-三唑的环状系统。
在优选的方面中，Q和R，如果存在的话，独立地为任选取代的苄基环，且P为4H-1，2，4-三唑。
环状系统P、Q和R可以被一个或多个取代基所取代。优选的取代基(所需氨基磺酸酯基除外)包括烃基，氧烃基(oxyhydrocarbyl)，卤素和氰基(-C≡N)基团。环状系统P、Q和R也可以被一个或多个选自膦酸酯基、硫代膦酸酯基、磺酸酯基和磺酰胺基的取代基取代。
这里使用的术语“氧烃基”是指至少含有C、H和O并任选包含一个或多个其它适宜取代基的基团。此类取代基的实例可以包括卤素、烷氧基、硝基、烷基、环状基团等。除取代基是环状基团的情形之外，取代基相互结合可以形形成环状基团。如果氧烃基含有一个以上的C，则这些碳不一定是彼此连接的。例如，至少两个碳原子可以通过适宜的元素或基团连接。因此，氧烃基可包含杂原子。适宜的杂原子对本领域技术人员而言是显而易见的，并且包括例如硫和氮和氧。
在本发明的一个实施方案中，氧烃基可以是氧烃(oxyhydrocarbongroup)基团。
这里，术语“氧烃”是指烷氧基、链烯氧基、炔氧基中的任何一种，这些基团可以是直链、支链或环状的，或者是芳氧基。术语氧烃还包括任选被取代的这些基团。如果所述氧烃为其上具有(一个或多个)取代基的支链结构，则取代可以发生在烃骨架或侧链上；或者取代可以发生在烃骨架和侧链上。
一般来讲，氧烃基具有式C1-6O(如C1-3O)。
优选Q被一个或多个卤原子取代。优选卤原子位于氨基磺酸酯基的邻位上。
优选R(特别是当其为碳环基的情形下)被氰基(-C≡N)取代。
进一步优选的化合物
在一个优选方面中，本发明化合物为式II化合物：
Figure C02823157D00211
　　　　式II
其中各T独立选自H，烃基，-F-R’，和与D、E、P或Q之一形成的键，或者与P和Q之一一起形成环；Z为适当原子，其化合价为m；当Z为氮时，E为非CH2和C＝O的任选连接基；P、Q、R和R’各自独立为环状系统；且Q包含氨基磺酸酯基。
在一个优选方面中，本发明的化合物为式III化合物：
Figure C02823157D00212
       式III
其中D、E和F各自独立地为任选连接基，其中E不能为CH2和C＝O；P、Q和R各自独立地为环状系统；并且至少Q包含氨基磺酸酯基。
在一个优选方面中，本发明的化合物为式IIIa化合物：
       式IIIa
其中E和F各自独立地为任选连接基，其中E不能为CH2和C＝O；P、Q和R彼此独立地为环状系统；并且至少Q包含氨基磺酸酯基。
在一个优选方面中，本发明化合物为式IIIb化合物：
Figure C02823157D00221
          式IIIb
其中E为任选连接基，但其中E不能为CH2和C＝O；P、Q和R彼此独立地为环状系统；并且至少Q包含氨基磺酸酯基。
在一个优选方面中，本发明化合物为式IIIc化合物：
          式IIIc
其中E为连接基，但其中E不能为CH2和C＝O；P、Q和R彼此独立地为环状系统；并且至少Q包含氨基磺酸酯基。
在一个优选方面中，本发明化合物为式IIId化合物：
          式IIId
其中E为直链或支链含至少两个碳原子或至少一个杂原子的烃基团(优选C1-C10烃基团)，P、Q和R彼此独立地为环状系统；并且至少Q包含氨基磺酸酯基。
在一个优选方面中，本发明化合物为式IV化合物：
Figure C02823157D00224
         式IV
其中D、E和F各自独立为任选连接基，P、Q和R彼此独立地为环状系统；并且至少Q包含氨基磺酸酯基。
在一个优选方面中，本发明化合物为式IVa化合物：
Figure C02823157D00225
        式IVa
其中E和F各自独立为任选连接基，P、Q和R彼此独立地为环状系统；并且至少Q包含氨基磺酸酯基。
在一个优选方面中，本发明化合物为式IVb化合物：
           式IVb
其中E为任选连接基，P、Q和R彼此独立地为环状系统；并且至少Q包含氨基磺酸酯基。
在一个优选方面中，本发明化合物为式IVc化合物：
Figure C02823157D00232
             式IVc
其中P、Q和R彼此独立地为环状系统；并且至少Q包含氨基磺酸酯基。
在式II、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IV、IVa、IVb、IVc中，优选P、Q和R之一为包含碳和一个或多个杂原子的环状系统，且P、Q和R中的其余两个独立选自碳环环系。
在式II、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IV、IVa、IVb、IVc中，优选P、Q和R之一为包含碳和一个或多个选自氮、硫和氧之杂原子的环状系统，且P、Q和R中的其余两个独立选自碳环环系。
在式II、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IV、IVa、Ivb和IVc中，优选P、Q和R之一为4H-1，2，4-三唑，且P、Q和R中的其余两个独立选自取代或未取代的苄基环。
在一个优选方面中，本发明化合物为式V化合物：
Figure C02823157D00233
       式V
其中D和E各自独立地为任选连接基，P和Q各自独立为环状系统；且至少Q包含氨基磺酸酯基。
在一个优选方面中，本发明化合物为式Va化合物：
Figure C02823157D00241
       式Va
其中E各自独立地为任选连接基，P和Q各自独立为环状系统；且至少Q包含氨基磺酸酯基。
在一个优选方面中，本发明化合物为式Vb化合物：
Figure C02823157D00242
         式Vb
其中P和Q各自独立为环状系统；且至少Q包含氨基磺酸酯基。
在式V、Va和Vb中，优选P和Q之一为包含碳和一个或多个杂原子的环状系统，且P和Q中的另一个为碳环环系。
在式V、Va和Vb中，优选P和Q之一为包含碳和一个或多个选自氮、硫和氧的杂原子的环状系统，且P和Q中的另一个为碳环环系。
在式V、Va和Vb中，优选P和Q之一为4H-1，2，4-三唑，且P和Q中的另一个为取代或未取代苄基环。
在特别优选的方面中，本发明化合物为式VI化合物：
Figure C02823157D00243
         式VI
其中每个T独立选自H，烃基，与D、E、P或Q之一形成的键以及-R，或者与P和Q之一一起形成环，并且其中m为Z的化合价；E为任选连接基；其中P、Q和R各自独立为环状系统；并且Q包含氨基磺酸酯基。
本发明高度优选的化合物为选自以下各式的化合物：
Figure C02823157D00244
4-[1，2，4]三唑-1-基甲基苯酚(LWO02015A，STX269)
STX269
Figure C02823157D00251
氨基磺酸4-[1，2，4]三唑-1-基甲基苯基酯(LWO02017A，STX270)
STX270
Figure C02823157D00252
4-[(4-羟基苄基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]苄腈(LWO02030，STX265)
STX265
Figure C02823157D00253
氨基磺酸4-{[(4-氰基苯基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]甲基}苯基酯(LWO02031，STX258)
STX258
Figure C02823157D00254
4-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-[1，2，4]三唑-4-基-氨基}苯腈(LWO02063，STX290)
STX290
Figure C02823157D00261
氨基磺酸4-{2-[(4-氰基苯基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]乙基}苯基酯(LWO02066，STX273)
STX273
Figure C02823157D00262
4-{[2-(4-羟基苯氧基)乙基]-[1，2，4]三唑-4-基氨基}苄腈(LWO02076，STX291)
STX291
Figure C02823157D00263
氨基磺酸4-{2-[(4-氰基苯基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]乙氧基}苯基酯(LWO02077，STX292)
STX292
Figure C02823157D00264
4-{[4-(4-羟基苯氧基)丁基]-[1，2，4]三唑-4-基氨基}苄腈(LWO02067，STX287)
氨基磺酸4-{4-[(4-氰基苯基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]丁氧基}苯基酯
4-{[2-(3-溴-4-羟基苯氧基)乙基]-[1，2，4]三唑-4-基氨基}苄腈(STX300)
Figure C02823157D00273
氨基磺酸2-溴-4-{2-[(4-氰基苯基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]乙氧基}苯基酯(STX301)
Figure C02823157D00274
4-[(6-羟基-萘-2-基甲基)-[1，2，4]三唑-4-基-氨基]苄腈(JRL01012，STX335)
Figure C02823157D00281
氨基磺酸6-{[(4-氰基-苯基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]-甲基}萘-2-基酯(JRL01014，STX336)
Figure C02823157D00282
4-[(3-羟基苄基)(4-氰基苯基)氨基]-4H-[1，2，4]三唑(OBS01022，STX333)
Figure C02823157D00283
4-[(3-O-氨基磺酰基苄基)(4-氰基苯基)氨基]-4H-[1，2，4]三唑(OBS01030，STX334)
Figure C02823157D00284
4-[(3，4-双(羟基苄基)(4-氰基苄基)氨基)-4H-[1，2，4]三唑(OBS01067，STX355)
Figure C02823157D00285
4-[(3-羟基-4-甲氧基苄基)(4-氰基苯基)氨基-4H-[1，2，4]三唑(OBS01076，STX362)
Figure C02823157D00291
4-[(4-甲氧基-3-O-氨基磺酰基苄基)(4-氰基苯基)氨基]-4H-[1，2，4]三唑(OBS01135，STX660)
4-[(3-羟基-4-甲氧基苄基)(4-氰基苯基)氨基]-4H-[1，2，4]三唑(OBS01080，STX363)
Figure C02823157D00293
4-[(4-甲氧基-3-O-氨基磺酰基苄基)(4-氰基苯基)氨基]-4H-[1，2，4]三唑(OBS01137，STX661)
Figure C02823157D00294
4-[(3-溴-4-羟基苄基)(4-氰基苯基)氨基]-4H-[1，2，4]三唑(OBS01132，STX405)
Figure C02823157D00295
4-[(3-溴-4-O-氨基磺酰基苄基)(4-氰基苯基)氨基]-4H-[1，2，4]三唑(OBS01141，STX681)
Figure C02823157D00301
4-{[2-(4-羟基-苯硫基)-乙基]-[1，2，4]三唑-4-基氨基}-苄腈(CAB02137，STX456)
Figure C02823157D00302
4-{[2-(3-羟基-苯硫基)-乙基]-[1，2，4]三唑-4-基氨基}-苄腈(CAB02149，STX512)
Figure C02823157D00303
4-{[3-(4-羟基苯硫基)-丙基]-[1，2，4]三唑-4-基氨基}苄腈(CAB0182，STX596)
氨基磺酸4-{3-[(4-氰基苯基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]-丙硫基}-苯基酯(CAB02184，STX597)
Figure C02823157D00305
4-{[5-(4-羟基苯硫基)-戊基]-[1，2，4]三唑-4-基氨基}苄腈(CAB03104，STX698)
Figure C02823157D00311
氨基磺酸4-{5-[(4-氰基苯基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]-戊硫基}-苯基酯(CAB03025，STX699)
4-{[10-(4-羟基苯硫基)-癸基]-[1，2，4]三唑-4-基氨基}苄腈(CAB03011，STX625)
Figure C02823157D00313
氨基磺酸-4-{10-[(4-氰基苯基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]-癸硫基}-苯基酯(CAB03012，STX655)
4-[(3，5-二氯-4-羟基苄基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]苄腈(CAB02120，STX435)
Figure C02823157D00315
4-[(3-氯-4-羟基-苄基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]-苄腈(CAB02130，STX447)
Figure C02823157D00321
氨基磺酸-2-氯-4-{[(4-氰基苯基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]-甲基}-苯基酯
Figure C02823157D00322
4-[(4-氯-3-羟基苄基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]苄腈(CAB02141，STX483)
Figure C02823157D00323
氨基磺酸-2-氯-5-{[(4-氰基苯基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]-甲基}-苯基酯(CAB02176，STX559)
Figure C02823157D00324
4-[(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苄基)-苄基]-[1，2，4]三唑-4-基氨基}苄腈(CAB02179，STX600)
Figure C02823157D00325
氨基磺酸-2-氯-4-{[(4-氰基苯基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]-甲基}-6-甲氧基-苯基酯(CAB02181，STX601)
Figure C02823157D00331
4-[(3-氟-4-羟基苄基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]苄腈(CAB03020，STX696)
Figure C02823157D00332
氨基磺-4-{[(4-氰基苯基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]-甲基}-2-氟-苯基酯(CAB03021，STX700)
Figure C02823157D00333
4-[(4-氟-3-羟基苄基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]苄腈(CAB02154，STX488)
Figure C02823157D00334
4-[(4-羟基-3-三氟甲基-苄基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]苄腈(CAB03059，STX781)
Figure C02823157D00341
Figure C02823157D00351
1-[双-(4-羟基苯基)甲基]-1H-[1，2，4]三唑(LWO02020，STX267)
Figure C02823157D00352
1-[双-(4-氨基磺酰氧基苯基)]-1H-[1，2，4]三唑(LWO02021，STX268)
1-[双-(3-溴-4-羟基苯基)甲基]-1H-[1，2，4]三唑(JEL01105，STX356)
Figure C02823157D00354
1-[双-(3-溴-4-氨基磺酰氧基苯基)甲基]-1H-[1，2，4]三唑(JRL01109，STX566)
Figure C02823157D00361
Figure C02823157D00371
进一步的方面
在本发明的进一步方面中，我们已经发现可以提供下面的式I化合物：
        式I
其中每个T独立选自H，烃基，-F-R，和与D、E、P或Q之一形成的键，或者与P和Q之一一起形成环；Z为适当原子，其化合价为m；D，E和F各自独立为任选连接基，P、Q和R各自独立为环状系统；并且至少在P、Q和Q上包含氨基磺酸酯基，其中当Z为N时(当Z不为N时，这种情况任选)，氨基磺酸酯基具有下式：
(R4)(R5)N-S(O)(O)-O-
其中R4和R5独立选自烷基、环烷基、链烯基、酰基和芳基，或其组合，或一起表示亚烷基，其中所有或各烷基或环烷基或链烯基或芳基任选含有一个或多个杂原子或基团。优选R4和R5独立选自烷基，例如C1-10烷基，C1-5烷基，甲基和乙基。优选R4和R5均为乙基。
在本发明的进一步方面中，我们已经发现可以提供下面的式I化合物：
Figure C02823157D00381
       式I
其中每个T独立选自H，烃基，-F-R，和与D、E、P或Q之一形成的键，或者与P和Q之一一起形成环；Z为适当原子，其化合价为m；D，E和F各自独立为任选连接基，P、Q和R各自独立为环状系统；并且至少在P、Q和Q上包含氨基磺酸酯基，其中当Z为N时(当Z不为N时，这种情况任选)，R被卤素取代。
氨基磺酸酯基
本发明化合物中至少Q包含氨基磺酸酯基。
对于本发明一些化合物，高度优选所述化合物包含至少两个或多个氨基磺酸酯基。
对于本发明一些化合物，高度优选这些化合物包含至少两个氨基磺酸酯基，其中所述氨基磺酸酯基不在同一环上。
对于一些应用，优选这些化合物没有或具有最低的雌激素作用。
对于一些应用，优选这些化合物具有雌激素作用。
对于一些应用，优选这些化合物具有可逆作用。
对于一些应用，优选这些化合物具有不可逆作用。
在一个实施方案中，本发明化合物可用于治疗乳腺癌。
本发明还包括用于制备本发明化合物的新中间体。例如，本发明包括这些化合物的新颖醇前体。作为进一步的实例，本发明包括这些化合物的双保护前体。本文介绍了这些前体的每一种实例。本发明还包括用于合成本发明化合物的方法(其中包括每一种或这两种这些前体)。
甾体硫酸酯酶
甾体硫酸酯酶，有时称为甾类硫酸酯酶或甾基硫酸酯酶(sterylsulphatase)或简称“STS”，能水解一些硫酸化的甾类化合物，例如硫酸雌酮，硫酸脱氢表雄酮和硫酸胆甾醇酯。已经指定STS的酶编号为EC3.1.6.2。
STS已被克隆和表达。例如参见Stein等(J.Biol.Chem.264：13865-13872(1989))和Yen等(Cell 49：443-454(1987))。
STS是一种与大量疾患有关的酶。
例如，研究人员已经发现STS的完全缺乏将导致鳞癣。根据一些研究人员报道，STS的缺乏在日本相当普遍。这些研究人员(Sakura等，J Inherit Metab Dis 1997 Nov；20(6)：807-10)还报道过敏性疾病-譬如支气管哮喘、过敏性鼻炎、或特应性皮炎-可能与甾体硫酸酯酶缺乏有关。
除了由STS活性的完全缺乏导致的疾病外，STS活性水平升高也可能带来疾病。例如并且如上所述，有强有力的证据支持STS在乳腺癌生长和转移中的作用。
STS还累及其它疾病。例如，Le Roy等(Behav Genet 1999 Mar；29(2)：131-6)已经确定甾体硫酸酯酶浓度与小鼠攻击性行为发作之间可能存在遗传关系。这些作者推断甾类的硫酸酯化可能是复杂网络(包括在诱变攻击中涉及的基因)的主要原动力。
STS抑制作用
据信与STS活性有关的一些疾病是由于无活性的硫酸化雌酮向有活性的非硫酸化雌酮的转变所致。在与STS活性有关的疾病中，需要抑制STS活性。
这里，术语“抑制”包括降低和/或消除和/或掩蔽和/或防止STS的有害作用。
STS抑制剂
按照本发明，本发明化合物能够用作STS抑制剂。
这里，就本发明化合物而言，所用术语“抑制剂”是指能抑制STS活性的化合物，例如能降低和/或消除和/或掩蔽和/或防止STS的有害作用的化合物。STS抑制剂可起拮抗剂的作用。
化合物抑制雌酮硫酸酯酶活性的能力可以用完整JEG3绒毛膜癌细胞或胎盘微粒体评价。此外，也可以使用动物模型。适宜评价方案的详细内容在后面章节中给出。应当指出的是，也可以使用其它检测方法来测定STS的活性和这样的STS抑制作用。例如，也可以参考WO-A-99/50453的教导。
在一个方面中，对于一些应用，本发明化合物进一步用这种特征表征，即如果氨基磺酸酯基被硫酸基取代生成硫酸酯衍生物，则当用甾体硫酸酯酶EC 3.1.6.2在pH7.4和37℃孵育时，该硫酸酯衍生物将会被具有甾体硫酸酯酶(E.C.3.1.6.2)活性的酶水解。
在一个优选实施方案中，如果本发明化合物的氨基磺酸基被硫酸基取代以形成硫酸酯化合物，则当与甾体硫酸酯酶EC 3.1.6.2在pH7.4和37℃一起孵育时，该硫酸酯化合物会被具有甾体硫酸酯酶(E.C.3.1.6.2)活性的酶水解，产生低于200毫摩尔，优选低于150毫摩尔，优选低于100毫摩尔，优选低于75毫摩尔，优选低于50毫摩尔的Km值。
在优选实施方案中，本发明化合物不会被具有甾体硫酸酯酶(E.C.3.1.6.2)活性的酶水解。
对于一些应用，优选的是，本发明化合物对需要靶(例如STS和/或芳香化酶)具有至少约100倍的选择性，优选对需要靶具有至少约150倍的选择性，优选对需要靶具有至少约200倍的选择性，优选对需要靶具有至少约250倍的选择性，优选对需要靶具有至少约300倍的选择性，优选对需要靶具有至少约350倍的选择性。
应当指出的是，本发明的化合物除了或者代替其抑制STS和/或芳香化酶活性的能力外还可能具有其它有利性质。
氨基磺酸基
本文使用的术语“氨基磺酸基”包括氨基磺酸的酯，或氨基磺酸的N-取代衍生物的酯，或其盐。
如果R3为氨基磺酸基，则本发明化合物称为氨基磺酸酯化合物。
典型地，氨基磺酸基具有下式：
(R4)(R5)N-S(O)(O)-O-
其中优选R4和R5独立选自H、烷基、环烷基、链烯基、酰基和芳基，或其组合，或一起表示亚烷基，其中所有或各烷基或环烷基或链烯基或芳基任选含有一个或多个杂原子或基团。
当被取代时，本发明的N-取代化合物可以包含一个或两个N-烷基、N-链烯基、N-环烷基或N-芳基的取代基，优选含有或各自含有最多10个碳原子。当R4和/或R5为烷基时，优选其中R4和R5各自独立地选自含有1-6个碳原子的低级烷基基团，即甲基、乙基、丙基等。R4和R5可以都是甲基。当R4和/或R5为芳基时，典型地为苯基和甲苯基(PhCH3；o)。当R4和R5代表环烷基时，典型地为环丙基、环戊基、环己基等、当R4和R5结合到一起时，典型地代表链长4-6个碳原子的亚烷基，其中任选被一个或多个杂原子或基团间隔，例如用于提供5元杂环，譬如吗啉代、1-吡咯烷基或哌啶子基。
在烷基、环烷基、链烯基、酰基和芳基的含义内，包括其中包含一个或多个不干扰所述化合物的硫酸酯酶抑制活性的基团作为取代基的被取代基团。代表性的非干扰性取代基包括羟基、氨基、卤素、烷氧基、烷基和芳基。
在一些实施方案中，氨基磺酸基可以通过与基团X中或上的一个或多个原子稠合(或相结合)形成环状结构。
在一些实施方案中，可以存在多于一个的氨基磺酸基。例如，可以存在两个氨基磺酸基(即双-氨基磺酸酯化合物)。
在一些优选实施方案中，R4和R5中至少一个是H。
在一些进一步优选实施方案中，R4和R5各自为H。
膦酸基
如果本发明化合物包含膦酸基，则本发明化合物称为膦酸酯化合物。
一般来讲，膦酸基具有下式：
(R6)-P(O)(OH)-O-
其中优选R6为H，烷基，环烷基，链烯基，酰基或芳基，或其组合，其中所有或各烷基或环烷基或链烯基或芳基任选含有一个或多个杂原子或基团。
当被取代时，本发明的N-取代化合物可以包含一个或两个N-烷基、N-链烯基、N-环烷基或N-芳基取代基，优选含有或各自含有最多10个碳原子。当R6为烷基时，R6可以是含有1-6个碳原子的低级烷基，即甲基、乙基、丙基等。例如，R6可以是甲基。当R6为芳基时，典型地为苯基和甲苯基(PhCH3；o)。当R6代表环烷基时，典型地为环丙基、环戊基、环己基等。R6甚至可以包括能提供4-6个碳原子链的亚烷基，其中任选被一个或多个杂原子或基团间隔，例如用于提供5元杂环，譬如吗啉代、1-吡咯烷基或哌啶子基。
在烷基、环烷基、链烯基、酰基和芳基的含义内，包括其中包含一个或多个不干扰所述化合物的硫酸酯酶抑制活性的基团作为取代基的被取代基团。代表性的非干扰性取代基包括羟基、氨基、卤素、烷氧基、烷基和芳基。
在一些实施方案中，膦酸基可以通过与基团X中或上的一个或多个原子稠合(或相结合)形成环状结构。
在一些实施方案中，可以存在多于一个的膦酸基。例如，可以存在两个膦酸基(即双-膦酸酯化合物)。如果这些化合物以甾核为基础，优选第二个(或其余中的至少一个)膦酸基位于该甾核的17位上。这些基团不一定相同。
硫代膦酸基
如果本发明化合物包含硫代膦酸基，则本发明化合物称为硫代膦酸酯化合物。
一般来讲，硫代膦酸基具有下式：
(R7)-P(S)(OH)-O-
其中优选R7为H，烷基，环烷基，链烯基，酰基或芳基，或其组合，其中所有或各烷基或环烷基或链烯基或芳基任选含有一个或多个杂原子或基团。
当被取代时，本发明的N-取代化合物可以包含一个或两个N-烷基、N-链烯基、N-环烷基或N-芳基取代基，优选含有或各自含有最多10个碳原子。当R7为烷基时，R7可以是含有1-6个碳原子的低级烷基，即甲基、乙基、丙基等。例如，R7可以是甲基。当R7为芳基时，典型地为苯基和甲苯基(PhCH3；o)。当R7代表环烷基时，典型地为环丙基、环戊基、环己基等。R7甚至可以包括能提供4-6个碳原子链的亚烷基，其中任选被一个或多个杂原子或基团间隔，例如用于提供5元杂环，譬如吗啉代、1-吡咯烷基或哌啶子基。
在烷基、环烷基、链烯基、酰基和芳基的含义内，包括其中包含一个或多个不干扰所述化合物的硫酸酯酶抑制活性的基团作为取代基的被取代基团。代表性的非干扰性取代基包括羟基、氨基、卤素、烷氧基、烷基和芳基。
在一些实施方案中，硫代膦酸基可以通过与基团X中或上的一个或多个原子稠合(或相结合)形成环状结构。
在一些实施方案中，可以存在多于一个的硫代膦酸基。例如，可以存在两个硫代膦酸基(即双-硫代膦酸酯化合物)。如果这些化合物以甾核为基础，优选第二个(或其余中的至少一个)硫代膦酸基位于该甾核的17位上。这些基团不一定相同。
磺酸基
如果本发明化合物包含磺酸基，则本发明化合物称为磺酸酯化合物。
一般来讲，磺酸基具有下式：
(R8)-S(O)(O)-O-
其中优选R8为H，烷基，环烷基，链烯基，酰基或芳基，或其组合，其中所有或各烷基或环烷基或链烯基或芳基任选含有一个或多个杂原子或基团。
当被取代时，本发明的N-取代化合物可以包含一个或两个N-烷基、N-链烯基、N-环烷基或N-芳基的取代基，优选含有或各自含有最多10个碳原子。当R8为烷基时，R8可以是含有1-6个碳原子的低级烷基，即甲基、乙基、丙基等。例如，R8可以是甲基。当R8为芳基时，典型地为苯基和甲苯基(PhCH3；o)。当R8代表环烷基时，典型地为环丙基、环戊基、环己基等。R8甚至可以包括能提供4-6个碳原子链的亚烷基，其中任选被一个或多个杂原子或基团间隔，例如用于提供5元杂环，譬如吗啉代、1-吡咯烷基或哌啶子基。
在烷基、环烷基、链烯基、酰基和芳基的含义内，包括其中包含一个或多个不干扰所述化合物的硫酸酯酶抑制活性的基团作为取代基的被取代基团。代表性的非干扰性取代基包括羟基、氨基、卤素、烷氧基、烷基和芳基。
在一些实施方案中，磺酸基可以通过与基团X中或上的一个或多个原子稠合(或相结合)形成环状结构。
在一些实施方案中，可以存在多于一个的磺酸基。例如，可以存在两个磺酸基(即双-磺酸酯化合物)。如果这些化合物以甾核为基础，优选第二个(或其余中的至少一个)磺酸基位于该甾核的17位上。这些基团不一定相同。
其它取代基
本发明的化合物可以具有除式I那些取代基以外的取代基。例如，这些其它取代基可以是一个或多个以下基团：一个或多个氨基磺酸基，一个或多个膦酸基，一个或多个硫代膦酸基，一个或多个磺酸基，一个或多个氨磺酰基，一个或多个卤素，一个或多个O基团，一个或多个羟基，一个或多个氨基，一个或多个含硫的基团，一个或多个烃基-例如氧烃基。
采用癌细胞测定STS活性的试验
(方案1)
抑制JEG3细胞中甾体硫酸酯酶活性
甾体硫酸酯酶活性在体外使用完整JEG3绒毛膜癌细胞测定。使用该细胞系来研究对人乳腺癌细胞生长的控制。它具有显著的甾体硫酸酯酶活性(Boivin等，J.Med.Chem.，2000，43：4465-4478)，并且由美国典型培养物保藏中心(ATCC)提供。
将细胞保存在极限必需培养基(MEM)(Flow Laboratories，Irvine，Scotland)中，其中含有20mM HEPES，5％胎牛血清，2mM谷酰胺，非必需氨基酸和0.075％碳酸氢钠。用上述培养基以大约1 x 105细胞/烧瓶接种多至30个平行测定的25cm2组织培养瓶。细胞生长至80％融合，每3天换培养基1次。
完整的单层JEG3细胞一式三份在25cm2组织培养瓶中用Earle’s平衡盐溶液(EBSS，购自ICN Flow，High Wycombe，U.K.)洗涤，37℃与5pmol(7 x 105dpm)在无血清MEM(2.5ml)中的[6，7-3H]雌酮-3-硫酸酯(比活性60Ci/mmol，购自New England Nuclear，Boston，Mass.，U.S.A.)以及雌酮-3-氨基磺酸酯((11种浓度：0；1fM；0.01pM；0.1pM；1pM；0.01nM；0.1nM；1nM；0.01mM；0.1mM；1mM)一起温育3-4小鼠。温育后，冷却各烧瓶，将培养基(1ml)用移液管吸入到另一试管中，其中含有[14C]雌酮(7 x 103dpm)(比活性97Ci/mmol，得自Amersham International Radiochemical Centre，Amersham，U.K.)。将此混合物与甲苯(5ml)一起充分摇动30秒钟。试验显示通过这种处理>90％的[14C]雌酮和<0.1％的[3H]雌酮-3-硫酸酯从水相中除去。移出部分(2ml)有机相，蒸发，用闪烁光谱法测定残留物中3H和14C的含量。根据所得3H的量(校正所用培养基和有机相的体积，并校正加入的[14C]雌酮的回收率)和底物的比活性计算发生水解的雌酮-3-硫酸酯的量。每批试验包括培养由硫酸酯酶阳性人胎盘制备的微粒体(阳性对照)和不含细胞的烧瓶(用于评价底物的表观非酶促水解)。在用Zaponin处理细胞单层后用Coulter计数器测定每烧瓶中的细胞核数量。每批中选一个烧瓶用胎盘兰排除法(Phillips，H.J.(1973)，组织培养与应用(Tissure culture and applications)[Kruse，D.F.& Patterson，M.K.编辑]；pp.406-408；AcademicPress，New York)来评价细胞膜情况和生存力。
甾体硫酸酯酶活性的结果以106个细胞在温育期间(3-4小时)形成的总产物(雌酮+雌二醇)的平均值±1S.D.表示，并且对于显示统计学显著性的数值，以相对于不加雌酮-3-氨基磺酸酯培养物的百分降低(抑制)率表示。用不成对Student’s t-检验分析结果的统计学显著性。
用胎盘微粒体测定STS活性的试验
(方案2)
抑制胎盘微粒体中甾体硫酸酯酶活性
将来源于正常足月妊娠者的硫酸酯酶阳性人胎盘用剪刀彻底切碎，用冷磷酸盐缓冲液(pH7.4，50mM)洗涤一次，然后再悬浮于冷磷酸盐缓冲液(5ml/g组织)中。在冰中利用间隔2分钟冷却期的3次10秒钟暴发集落，用Ultra-Turrax匀浆器匀浆。以2000g离心(4℃)30分钟除去细胞核和细胞碎片，取部分(2ml)上清液贮存在20℃下。上清液的蛋白质浓度用Bradford(Anal.Biochem.，72，248-254(1976))检测。
用蛋白浓度为100mg/ml、底物浓度为20mM[6，7-3H]雌酮-3-硫酸酯(比活性60Ci/mmol，购自New England Nuclear，Boston，Mass.，U.S.A.)进行培养(1ml)，在37℃培养20分钟。如果需要，使用8种浓度的化合物：0(即对照)；0.05mM；0.1mM；0.2mM；0.4mM；0.6mM；0.8mM；1.0mM.培养后冷却每份样品，用移液管将培养基(1ml)移到含有[14C]雌酮(7 x 103dpm)(比活性97Ci/mmol，购自AmershamInternational Radiochemical Centre，Amersham，U.K.)的另一管内。化合物与甲苯(5ml)一起充分摇动30秒钟。试验显示通过这种处理>90％的[14C]雌酮和<0.1％的[3H]雌酮-3-硫酸酯从水相中除去。移出部分(2ml)有机相，蒸发，通过闪烁光谱法测定残留物中3H和14C的含量。根据获得的3H计数(校正所用培养基和有机相的体积，并校正加入的[14C]雌酮的回收量)和底物的比活性计算水解的雌酮-3-硫酸酯的量。
测定STS活性的动物试验模型
(方案3)
体内对雌酮硫酸酯酶活性的抑制
本发明的化合物可以用动物模型研究，特别是采用卵巢切除的大鼠。在该模型中，雌激素性化合物刺激子宫的生长。
给大鼠口服本发明化合物(0.1mg/Kg/天，连续5天)，另一组动物只接受赋形剂(丙二醇)。研究结束时，采集肝脏组织样本，如上所述(参见PCT/GB95/02638)采用3H雌酮硫酸酯作为底物评价雌酮硫酸酯酶的活性。
测定雌激素活性的动物试验模型
(方案4)
可以采用动物模型，特别是卵巢切除的大鼠来研究本发明化合物。在该模型中，雌激素性化合物刺激子宫的生长。
给大鼠口服本发明化合物(0.1mg/Kg/天，连续5天)，另一组动物只接受赋形剂(丙二醇)。研究结束时，采集子宫并称重，结果以子宫重量/全部体重x100表示。
对子宫生长没有显著作用的化合物不是雌激素性化合物。
测定STS活性的生物工程试验
(方案5)
化合物抑制雌酮硫酸酯酶活性的能力也可以在例如高通流量筛选法中用氨基酸序列和核苷酸序列编码STS，或其活性片断、衍生物、同源物或变体检测。
任何一个或多个适当的靶，例如氨基酸序列和/或核苷酸序列，可以用多种药物筛选技术的任一种用于鉴定能够调节STS的试剂。在这种试验中使用的靶可以游离地存在于溶液中，固定在固体载体上，负载在细胞表面或者位于细胞内。可以测量靶活性的消失或靶与受试试剂之间结合复合物的形成。
本发明的试验可以是筛选试验，其中测试大量试剂。在一个实施方案中，试验方法可以是高流通亮筛选法。
药物筛选技术可以是基于Geysen在欧洲专利申请84/03564(公开日：1984年9月13日)中描述的方法。概括的说，是在固体底物例如塑料针或其它一些表面上合成大量不同的小肽试验化合物。这些肽试验化合物与适当靶或其片断反应，进而洗涤。然后检测结合体(例如采用本领域熟知的适当改进方法)。纯化靶也可以直接包被在药物筛选技术用的板上。或者，可以使用非中和抗体来捕获肽并将其固定在固体载体上。
本发明还会考虑使用竞争性药物筛选试验，其中能特异性结合靶的中和抗体与受试化合物竞争与靶结合。
对于对一些物质具有适当结合亲和性的药剂的高流通量筛选(HTS)提供了另一种筛选技术，其基于WO 84/03564中详细描述的方法。
预计本发明的试验方法适合于受试化合物的小规模和大规模筛选试验以及定量试验。
在一个优选方面中，本发明涉及鉴定显著性调节STS的试剂(即具有式(I)的化合物)的方法。
采用JEG3细胞测定芳香化酶活性的试验
(方案6)
芳香化酶活性在JEG3绒毛膜癌细胞中测定，细胞来源于ATCC。该细胞系具有显著的芳香化酶活性，广泛用于研究对人芳香化酶活性的控制(Bhatnager等，J.Steroid Biochem.Molec.Biol.2001，76：199-202)。将细胞保存在极限必需培养基(MEM，FlowLaboratories，Irvine，Scotland)中，其中含有20mM HEPES，10％胎牛血清，2mM谷酰胺，非必需氨基酸和0.075％碳酸氢钠。完整单层JEG3细胞(2.5 x 106细胞)一式三份在25cm2组织培养瓶中用Earle’s平衡盐溶液(EBSS，购自ICN Flow，High Wycombe，UK)洗涤，与[1β-3H]雄烯二酮(2-5nM，26 Ci/mmol，New England Nuclear，Boston，Mass.，U.S.A.)以及10pm-10μM浓度的抑制剂一起温育30分钟。在芳香化酶反应期间，释出3H2O，后者可以用液体闪烁光谱仪(Beckman-Coulter，High Wycombe，Bucks，UK)定量。这种3H2O释放方法已经广泛用于测定芳香化酶活性(Newton等，J.SteroidBiochem.1986，24：1033-1039)。在用Zaponin处理细胞单层后用Coulter计数器测定每烧瓶中的细胞核数量。
芳香化酶活性的结果以根据106个细胞计算的温育期间(3-4小时)形成产物的平均值±1 S.D.表示，并且对于显示统计学显著性的数值，以相对于不加芳香化酶抑制剂的培养物的百分降低(抑制)率表示。用不成对Student’s t-检验分析结果的统计学显著性。IC50值计算为获得50％芳香化酶活性抑制需要的抑制剂浓度
测定芳香化酶活性的动物试验
(方案7)
(i)抑制PMSG诱导的雌激素合成
采用妊娠母马血清促性腺激素(PMSG)诱导的雌激素合成试验体内测试本发明化合物抑制芳香化酶活性的能力。为此，对雌性大鼠(250g)注射PMSG(200 IU，s.c.)。72小时后给大鼠口服赋形剂(丙二醇)或不同剂量的试验化合物。给用后2小时利用心脏穿刺术(麻醉下)采集血样。测量对照组和给药组的血浆雌二醇浓度。通过用放射免疫测定检测血浆雌二醇浓度来测定对芳香化酶的抑制效力。该方法已广泛用于体内测定芳香化酶抑制剂的效力(Wouters等，J.Steroid Biochem.，1989，32：781-788)。
(ii)抑制卵巢切除大鼠中雄烯二酮刺激的子宫生长
摘除雌性大鼠(250g)的卵巢，用来测定抑制芳香化酶对雄烯二酮刺激的子宫生长的影响。给药雄烯二酮(30mg/kg/d)，连续两周，导致卵巢摘除动物的子宫生长明显增快。这种子宫生长的增快受雌激素刺激，后者是通过芳香化酶的作用由所给用的雄烯二酮转化生成。通过共同给药本发明化合物与雄烯二酮，称重处理与未处理动物的子宫重量，可以测定对芳香化酶的抑制程度。
报道分子
在本发明的试验方法(以及筛选方法)中可以使用多种报道基因，其中优选能方便提供检测信号(例如提供光谱法)的报道基因。例如，报道基因可以编码能催化改变光吸收性的反应的酶。
其它方案包括酶联免疫吸附测定(ELISA)、放射免疫测定(RIA)和荧光激活细胞分选(FACS)。还可以使用双位点、单克隆免疫测定法，其中使用对两个非干扰性表位具有反应性的单克隆抗体。例如，这些及其它测定法见Hampton R等(1990，Serological Methods，ALaboratory Manual.APS Press，St Paul MN)和Maddox DE等(1983J Exp Med 158：1211)所述。
报道分子的实例包括但不限于(β-半乳糖苷酶，转化酶，绿荧光蛋白，荧虫素酶，氯霉素，乙酰基转移酶，(-葡萄糖醛酸酶，外切葡聚糖酶和葡糖淀粉酶。或者，可以将标记的或荧光标记物标记的核苷酸掺入初生转录物中，然后当与寡聚核苷酸探针结合时再进行鉴定。
再如，一些公司如Pharmacia Biotech(Piscataway，NJ))，Promega(Madison，WI)，和US Biochemical Corp(Cleveland，OH)都提供商用试剂盒和检测方法的说明书。适宜的报道分子或标记物包括这些放射性核素，酶，荧光物质，化学发光物质，或发色剂，以及底物、辅因子、抑制剂、磁性颗粒等。教导此类标记物的用法的专利包括US-A-3817837；US-A-3850752；US-A-3939350；US-A-3996345；US-A-4277437；US-A-4275149和US-A-4366241。
宿主细胞
术语“宿主细胞”在本发明中包括任何细胞，可以包括用于本发明试剂的靶。
因此，本发明的另一个实施方案提供了使用作为或其表达本发明的靶的多核苷酸转化或转染的宿主细胞。优选所述多核苷酸携带在载体上进行多核苷酸的复制和表达，它们是靶或者表达该靶。选择与所述载体相容的细胞，并且可以是例如原核生物(如细菌)、真菌、酵母或植物细胞。
草兰氏阴性细菌大肠杆菌(E.coli)广泛用作异源基因表达的宿主。但是，大量异源蛋白易于储积在细胞内。有时，随后从大量大肠杆菌(E.coli)细胞内蛋白质纯化所需蛋白质可能会很困难。
与大肠杆菌(E.coli)不同，杆菌属(Bacillus)细菌适于作为异源宿主，这是由于它们能将蛋白质分泌到培养基中。适于作为宿主的其它细菌为链霉均属和假单胞菌属的细菌。
根据编码本发明多肽的多核苷酸的性质，和/或进一步加工表达蛋白的适宜性，真核生物宿主如酵母或其它真菌可能是优选的。一般来讲，酵母细胞比真菌细胞更优选，因为它们更易处理。但是，一些蛋白质从酵母细胞中分泌很差，或者有时不能适当加工(例如酵母中的过度糖基化)。在这些情形下，应选择不同的真菌宿主生物体。
本发明范围内的适宜表达宿主的实例为真菌如曲霉属种(譬如EP-A-0184438和EP-A-0284603中描述的那些)和木霉种；细菌如杆菌种(例如EP-A-0134048和EP-A-0253455中记载的那些)，链霉菌种和假单胞菌种；以及酵母例如克鲁维氏酵母种(例如EP-A-0096430和EP-A-0301670中记载的那些)和酵母种(Saccharomyces species)。例如，典型的表达宿主可以选自黑曲霉(Aspergillus niger)，黑色曲霉(Aspergill usniger var.tubigenis)，黑色曲霉(Aspergillusniger var.awamori)，棘孢曲霉(Aspergillus aculeatis)，构巢曲霉(Aspergillus nidulans)，米曲霉(Aspergillus orvzae)，Trichoderma reesei，枯草芽胞杆菌(Bacillus subtilis)，地衣型芽胞杆菌(Bacillus licheniformis)，解顶风芽胞杆菌(Bacillusamyloliquefaciens)，乳克鲁维氏酵母(Kluyveromyces lactis)和酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)。
适宜的宿主细胞(例如酵母、真菌和植物宿主细胞)的使用，可以提供翻译后的修饰(例如肉豆蔻酰基化、糖基化、截短、投石(lapidation)和酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸的磷酸化)，而这可能需要它们赋予本发明重组表达产物最佳的生物活性。
生物体
术语“生物体”在本发明中包括任何生物体，其可以包括本发明的靶和/或由其获得的产物。生物体的实例包括真菌、酵母或植物。
术语“转基因生物体”在本发明中包括任何生物体，其包括本发明的靶和/或所获得的产物。
宿主细胞/宿主生物体的转化
如前面所述，宿主生物体可以是原核或真核生物体。适宜的原核宿主的实例包括大肠杆菌(E.Coli)和枯草芽胞杆菌(Bacillussubtilis)。有关原核宿主转化的教导在本领域中已经充分记载，例如参见Sambrook等(Molecular Cloning：A Laboratory Manual，第二版，1989，Cold Spring Harbor Laboratory Press)和Ausubel等，Current Protocols in Molecular Biology(1995)，John Wiley& Sons，Inc.
如果使用原核宿主，则转化之前可能需要对核苷酸序列进行适当的修饰，如除去内含子。
在另一实施方案中，转基因生物体可以是酵母。关于这一点，酵母也已被广泛用作异源基因表达的载体。酿酒酵母具有悠久的工业使用历史，包括其用于异源基因表达。Goodey等(1987，YeastBiotechnology，D R Berry等编辑，pp 401-429，Allen and Unwin，London)和King等(1989，Molecular and Cell Biology of Yeasts，E F Walton和G T Yarronton编辑，pp 107-133，Blackie，Glasgow)已对在酿酒酵母中的异源基因表达进行了综述。
酿酒酵母能很好地适合于异源基因表达，这存在若干原因。第一，其对于人类来说是非病原性的，且不能产生某些内毒素。第二，历经出于不同目的的几个世纪的商业开发后，已经具有长久的安全使用历史。这使其能更广泛地被公众接受。第三，对该生物体进行的多方面的商业应用和研究，使人们对其遗传学和生理学以及对酿酒酵母的大规模发酵特性有了更充分的了解。
有关酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)中异源基因表达和基因产物分泌的原则的综述，见E Hinchcliffe E Kenny(1993，“作为载体用于异源基因表达的酵母”，Yeasts，Vol 5，Anthony H Rose和J Stuart Harrison编辑，第二版，Academic Press Ltd.)。
一些类型的酵母载体能够购得，包括整合载体(考虑到它们的保存，需要与宿主基因组重组)，和自主复制质粒载体。
为了制备转基因酿酒酵母，通过将核苷酸序列插入到酵母中设计用于表达的构件中来制备表达构件。已经开发出若干类型用于异源表达的构件。这些构件包含在酵母中有活性的，与核苷酸序列稠合的启动子，通常使用酵母源起端的启动子，如GAL1启动子。通常使用酵母起端的信号序列，例如编码SUC2信号肽的序列。在酵母中有活性的终止子终止表达系统。
对于酵母的转化，已经开发出若干种转化方法。例如，本发明的转基因了解酵母可以按照下面的教导制备：Hinnen等(1978，Proceeding of the National Academy of Science of the USA 75，1929)；Beggs，J D(1978，Nature，London，275，104)；和Ito，H等(1983，J Bacteriology 153，163-168).
使用多种选择性标记物来选择转化酵母细胞。其中，用于转化的标记物是一些营养缺陷的标记物，例如LEU2，HIS4和TRP1，以及抗生素抗性标记物，譬如氨基苷类抗生素标记物，例如G418。
另一种宿主微生物是植物。在基因修饰植物的构建中，其基本原则是在植物基因组中插入遗传信息，以便获得插入遗传物质的稳定保存性。已有若干技术用来插入遗传信息，两种主要原理是直接引入遗传信息和利用载体系统引入遗传信息。有关常规技术的综述可见Potrykus(Annu Rev Plant Physiol Plant Mol Biol[1991]42：205-225)和Christou(Agro-Food-Industry Hi-TechMarch/April 199417-27)的论文。有关植物转化的进一步教导可参见EP-A-0449375。
因此，本发明还提供了转化带有作为靶或表达靶的核苷酸序列的宿主细胞的方法。用核苷酸序列转化的宿主细胞可以在适合于编码蛋白表达的条件下培养。重组细胞产生的蛋白质可以显现在细胞的表面上。如果需要，并且也是本领域技术人员所能理解的，包含编码序列的表达载体可以用通过特定的原核或真核细胞膜直接分泌的信号序列进行设计。其它重组构件可以将此编码序列结合到编码多肽功能域的核苷酸序列上，该功能域有利于可溶性蛋白质的纯化(Kroll DJ等(1993)DNA Cell Biol 12：441-53)。
变体/同源物/衍生物
除了本文中提及的特异性氨基酸序列和核苷酸序列外，本发明还包括其变体、同源物和衍生物。这里，术语“同源性”可以视为“相同”。
在本文中，同源序列包括至少75，85或90％相同的氨基酸序列，优选至少95或98％相同的氨基酸序列。虽然同源性也可以认为是相似性(即具有类似化学性质/功能的氨基酸残基)，但在本文中优选以序列的一致性来表示同源性。
通过肉眼，更常见的是借助于易获得的序列比较程序来进行同源性比较。这些市售计算机程序可以计算两个或多个序列之间的％同源性。
％同源性可以用相邻的序列来计算，即一个序列与另一个序列平行排列，并且一个序列中每个氨基酸与另一个序列中的相应氨基酸直接对比，每次一个残基。这称为“无缝”排列。一般来讲，这种无缝排列只在相对小数目的残基上进行。
虽然这是一种非常简单且一致的方法，但是其无法顾及例如序列中另外相同的对，一个插入或缺失会引起后面的氨基酸残基超出此排列，因此，当进行总体排列时可能导致％同源性大幅度降低。因此，设计多数序列比较方法用于产生最佳的排列，其中考虑到了可能的插入或缺失，不会不适当地影响总体同源性评分。通过在序列排列中插入“缝隙”以试图将局部同源性最大化，可以达到此目的。
然而，这些更复杂的方法给在此排列中发生的各缝隙分配了“缝隙伐分”(gap penalties)，致使对于相同数目的相同氨基酸，具有尽可能少的缝隙的序列排列(在两个对比序列之间反应了较高的相关性)将比具有很多缝隙的序列排列具有更高的评分。通常使用“类源缝隙成本”，即对于存在缝隙赋予相对高的成本，而对于该缝隙中的各序列残基赋予较小的罚分。这是最常用的缝隙评分体系。高的缝隙罚分当然产生具有较小缝隙的最佳排列。大多数排列程序允许修改缝隙罚分。但是，当用这样的软件进行序列比较时，优选使用缺省值。例如，当使用GCGWisconsin Bestfit软件包(见下文)，对于氨基酸序列缺省缝隙罚分是每个缝隙为-12，而每个扩展为-4。
因此，最大％同源性的计算首先需要产生最佳排列，考虑缝隙罚分。进行这种排列的适宜计算机程序为GCG Wisconsin Bestfit软件包(University of Wisconsin，U.S.A.；Devereux等，1984，NucleicAcids Research 12：387)。可以进行序列比较的其它软件例如包括但不限于BLASR软件包(见Ausubel等，1999，同上-第18章)，FASTA(Atschul等，1990，J.Mol.Biol.，403-410)和比较工具GENEWORKS软件套装。BLASR和FASTA都提供了单机和在线检索(残基Ausubel等，1999，同上，第7-58至7-60页)。但优选使用GCG Bestfit程序。
其它可利用的参考资料见FEMS Microbiol Lett 1999年5月15日；174(2)：247-50(及在FEMS Microbiol Lett 1999年8月1日；177(1)：187-8刊发的勘误表)。
虽然最终的％同源性是根据原则性检测的，但是此排列方法本身一般不是基于全部-或-绝无成对比较(all-or-nothing paircomparison)。相反，一般使用顺序相似性评分矩阵，给基于化学相似性或展开距离给每个成对比较打分。常用的这种矩阵的实例为BLOSUM62矩阵BLAST程序套装的的缺省矩阵，GCG Wisconsin程序一般使用公共缺省值或通用符号比较表(如果给出的话)，详见使用手册。优选使用GCG软件包的公共缺省值，或者在使用其它软件时，使用缺省矩阵，譬如BLOSUM62。
一旦软件给出了最佳排列，就可以计算％同源性，优选％序列一致性。这种软件一般将此作为序列比较的一部分内容并产生数字化结果。
序列还可以具有氨基酸残基的缺失、插入或替换，这样产生沉默变化并产生功能等同物质。审慎的氨基酸替换可以基于这些残基的极性、电荷、溶解性、疏水性、亲水性和/或两亲性，只要该物质的次级结合活性得以保持。例如，带负电荷的氨基酸包括天冬氨酸和谷氨酸；带正电荷的氨基酸包括赖氨酸和精氨酸；以及具有相似亲水值的无电荷极性端基的氨基酸，包括亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、谷酰胺、丝氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、和酪氨酸。
例如，可以按照下表进行保守替换。在第二栏相同组中的氨基酸，和优选在第三栏同一行中的氨基酸可以彼此替换：
表达载体
用作靶或用于表达靶的核苷酸序列可以掺入重组可复制载体内。该载体可以用来复制和表达相容性宿主细胞中和/或来自该宿主细胞的核苷酸序列。可以用控制序列来控制表达，该控制序列包括启动子/增强子和其它表达调节信号。可以使用原核启动子和在原核细胞中具有功能的启动子。可以使用组织特异性或刺激特异性的启动子。也可以使用嵌合启动子，其中包括来自上述两个或多个不同启动子的序列元件。
通过核苷酸序列的表达由宿主重组细胞产生的蛋白质，根据所用的序列和/或载体，可以被分泌出来或可以含于细胞内。可以用信号序列设计编码序列，其通过特定的原核或真核细胞膜直接分泌编码序列的物质。
融合蛋白
例如，为了有助于提取和纯化，靶氨基酸序列可以以融合蛋白的形式产生。融合蛋白对的实例包括谷胱甘肽-S-转移酶(GST)，6xHis，GAL4(DNA结合和/或转录激活功能域)和β-半乳糖苷酶。在融合蛋白对和相关蛋白序列之间还可以适当地包括蛋白水解裂解位点，以允许融合蛋白序列的除去。优选此融合蛋白不会阻碍该靶的活性。
融合蛋白可以包括与本发明物质稠合的抗原或抗原决定簇。在该实施方案中，融合蛋白可以是非天然存在的融合蛋白，其中包含可用作辅剂以提供对免疫系统一般性刺激的物质。可以或可以决定簇可以连接在该物质的氨基或羧基末端上。
在本发明的另一个实施方案中，氨基酸序列可以与异源序列连接以编码融合蛋白。例如，为了由肽文库筛选能影响物质活性的试剂，编码表达了商购抗体可识别的异源可以表位的嵌合物质可能是有用的。
治疗
本发明化合物可用作治疗剂，即用于治疗应用中。
术语“治疗”包括治愈、缓解和预防作用。
治疗可以针对人或动物，优选雌性动物。
药物组合物
在一个方面中，本发明提供了药物组合物，其包括本发明的化合物和任选的可药用载体、稀释剂或赋形剂(包括其组合在内).
药物组合物可以存在于人用药或兽用药中供人或动物使用，并且一般含有任一种或多种可药用稀释剂、载体或赋形剂。治疗用的可接受载体或稀释剂是制药领域公知的，且在例如Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro编辑，1985)中有记载。药用载体、赋形剂或稀释剂的选择依据预定的给药途径和标准制药实践而定。作为载体、赋形剂或稀释剂，或除此以外，药物组合物可以含有任何适宜的一种或多种粘合剂、一种或多种润滑剂、一种或多种悬浮剂、一种或多种包衣剂、一种或多种增溶剂。
在药物组合物中还可以包括防腐剂、稳定剂、染料以及甚至有矫味剂。防腐剂的实例包括苯甲酸钠、山梨酸和对-羟基苯甲酸酯。也可以使用抗氧剂和悬浮剂。
根据不同的给药系统，对组合物/制剂可能存在不同的要求。例如，本发明的药物组合物可以配制成用微泵给药或者通过粘膜途径给药，例如配制成鼻用喷雾剂或吸入性气雾剂或可摄入溶液，或者是非肠道给药的形式，其中该组合物配制成可注射形式，通过例如静脉内、肌内或皮下途径给药。或者，该制剂可以涉及成能通过这两种途径给药的形式。
当该制剂通过胃肠粘膜进行粘膜给药时，在经过胃肠道过程中其应能够保持稳定；例如，它应能抗蛋白水解降解、在酸性pH条件下稳定和抗胆汁的去污降解作用。
在适当情况下，这些药物组合物可以通过吸入给药，以栓剂或阴道栓形式给药，以洗剂、溶液剂、霜剂、软膏剂或扑粉的形式局部给药，通过使用皮肤贴剂给药，以含有赋形剂如淀粉或乳糖的片剂形式口服给药，或者单独或与赋形剂混合以胶囊剂或胶丸的形式给药，或者以含有矫味剂或着色剂的酏剂、溶液或混悬剂的形式给药，或者它们可以通过非肠道，例如静脉内、肌内或皮下途径注射。对于非肠道给药，组合物最后以无菌水溶液形式使用，其中可以含有其它物质，例如使溶液与血液等渗需要的足够量的盐或单糖。对于经颊或舌下给药，这些组合物可以以片剂或锭剂的形式给药，它们以常规方式配制。
联用药物
本发明的化合物可以与一种或多种活性物质联合使用，例如一种或多种其它药物活性物质。
例如，本发明化合物可以与其它STS抑制剂和/或其它抑制剂如芳香化酶抑制剂(譬如4-羟基雄烯二酮(4-OHA))和/或甾体-如天然存在的神经甾体脱氢表雄酮硫酸酯(DHEAS)和孕烯醇酮硫酸酯(PS)和/或其它结果类似的有机化合物联合使用。其它STS抑制剂的实例可见于上述参考文献。例如，用于本发明的STS抑制剂包括EMATE，以及2-乙基和2-甲氧基17-脱氧化合物中的任一个或它们二者，这些化合物是本文所述化合物5的类似物。
此外，或者可选择的是，本发明的化合物可以与生物反应修饰剂联合使用。
术语生物反应修饰剂(“BRM”)包括细胞因子，免疫调节剂，生长因子，血细胞生成调节剂，集落刺激因子，趋化、溶血和溶解血栓因子，细胞表面受体，配体，白细胞粘附分子，单克隆抗体，预防性和治疗性疫苗，激素，胞外基质组分，纤连蛋白等。对于一些应用，优选的是，生物反应修饰剂是细胞因子。细胞因子的实例包括：白介素(IL)-譬如IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-19；肿瘤坏死因子(TNF)，如TNF-α；α、β和γ-干扰素；TGF-β。对于一些应用，优选细胞因子为肿瘤坏死因子(TNF)。对于一些应用，TNF可以是任何类型的TNF，如TNF-α，TNF-β，包括其衍生物或混合物在内。更优选细胞因子是TNF-α。有关TNF的教导可参见例如WO-A-98/08870和WO-A-98/133487。
给药
一般来讲，主治医生会确定最适于患者个体的实际剂量，并且该剂量将随特定患者的年龄、体重和反应而变化。下面的剂量是平均情况下的实例。当然，可以存在应接受较高或更低剂量范围的个例。
本发明的组合物可以通过直接注射给药。这些组合物可以配制成经非肠道、内膜、肌内、静脉内、皮下、眼内或透皮给药的形式。根据需要，药剂可以以0.01-30mg/kg体重，例如0.1-10mg/kg、更优选0.1-1mg/kg体重的剂量给药。
再如，本发明的药剂可按照每天1-4次的给药制度给药，优选每天给药一次或两次。对于任何特定患者，具体的剂量水平和给药频率是可变的，这取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间的长度、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式与时间、排泄率、联用药物、特定病症的严重程度以及宿主接受的疗法。
除了上述典型的给药方式外，术语“给药”还包括通过诸如脂质介导转染、脂质体、免疫脂质体、脂质转染试剂、阳离子表面两亲物(CFAs)及其联合形式的技术给药。这类转运机制的途径包括但不限于内膜、鼻内、口服、非肠道、胃肠道、局部或舌下途径。
术语“给药”包括但不限于通过内膜途径，例如，以鼻内喷雾剂或吸入气雾剂或者可摄入溶液的形式转运药物，通过注射形式给药的非肠道途径，例如静脉内、肌内或皮下途径转运药物。
因此，为了药物给药，本发明的STS抑制剂可以用常规药物配制加工技术以任何适宜的方式与药用载体、辅剂、赋形剂、修饰剂等一起配制，并且常用于非肠道给药。根据所用化合物的活性，对于平均体重(70Kg)的患者而言，适当的有效剂量可以为1-1000mg/日，例如10-900mg/日，或者甚至为100-800mg/日。对于优选和更高活性的化合物，更常见的剂量为200-800mg/日，更优选200-500mg/日，最优选200-250mg/日。它们可以以单剂量方式、均分剂量方式和/或多剂量方式在持续的若干天内给药。对于口服给药，它们可以配制成每单位剂量含100-500mg化合物的片剂、胶囊剂、溶液剂或混悬剂形式。或者，并且也优选将这些化合物在适宜的非肠道给药载体中配制成能提供200-800mg，优选200-500mg，更优选200-250mg的单日剂量的非肠道给药制剂。然而，这种有效日剂量随活性成分的固有活性和患者的体重而变化，这种变化在本领域技术人员的知识范围内，并且可以由医生加以判断。
细胞周期化
本发明化合物可以用于治疗细胞周期紊乱的方法中。
正如在“Molecular Cell Biology”，第三版，Lodish等，第177-181页讨论的那样，不同的真核细胞可以以差别很大的速度生长与分裂。例如，酵母细胞可以每隔120分钟分裂一次，而在海胆和昆虫的胚细胞中受精卵的第一次分裂只需要1530分钟，这是因为一个大的原始细胞被再分裂。但是，大多数生长植物和动物的细胞需要10-20小时使数量加倍，而一些以更慢的速度复制。成人中的很多细胞，如神经细胞和纹状肌细胞根本不分裂；其它细胞，如促进伤口愈合过程中成纤维细胞按照需要生长，或者处于静止状态。
再者，每个分裂的真核细胞必须准备将相等的遗传物质赋予两个子代细胞。真核细胞中的DNA合成不是发生于整个细胞分裂周期中，而是在细胞分裂前限于部分阶段。
人们已经在能够生长和分裂的哺乳动物细胞的培养物中，彻底分析了真核细胞DNA合成与细胞分裂之间的关系。与细菌相反，人们发现真核细胞在DNA合成中仅用了其时间的一部分，而在细胞分裂(有丝分裂)数小时前已经完成。因此，DNA合成后和细胞分裂前产生了时间间期；在分裂后与DNA合成的下个循环前发现了其它间期。该分析得到了以下结论：真核细胞周期包括M(有丝分裂)期、G1期(第一个间期)、S(DNA合成)期、G2期(第二个间期)、并回到M。有丝分裂之间的各期(G1、S和G2期)总称为分裂间期。
组织中许多不分裂的细胞(例如，所有的静止成纤维细胞)在有丝分裂后、刚好进行DNA合成前终止这种这种周期；据说这种“静止”细胞已经从细胞周期中退出并处于G0期。
当它们处于细胞周期的三个分裂间期阶段时，通过用荧光激活细胞分选仪检测其相对DNA含量可以对细胞进行鉴定：处于G1(DNA合成前)的细胞具有确定量x的DNA；在S期(DNA复制)，其含量为x至2x；而当处于G2期(或M期)时，其具有2x的DNA。
动物细胞中有丝分裂和胞质分裂的阶段如下：
(a)分裂间期。分裂间期的G2期处于有丝分裂开始的临前。染色体DNA已经复制并在S期与蛋白质结合，但还不能看到染色体的明显结构。细胞核仅为在光学显微镜下可看见的核亚结构。DNA复制前在二倍体细胞中，每种类型存在两种形态的染色体，并且该细胞被称为2n。在G2期，在DNA复制后，细胞是4n。每个染色体DNA存在4个拷贝。由于姐妹染色体还没有彼此分离，它们被称为姐妹染色单体。
(b)前期的早期。中心粒，各具有新形成的子中心粒，开始向细胞相反的极移动；可以看到染色体为长丝状。核膜开始解聚成小泡。
(c)前期的中期和晚期。完成了染色体的缩合；各个可见染色体的结构由在其着丝点结合在一起的两个染色单体组成。各染色单体含有两个新复制子代DNA分子之一。微管纺锤体开始从与中心粒刚好相邻的区域向外辐射，中心粒移动接近它们的两极。一些纺锤丝从一个极到达另一个极；大部分移向染色单体并到达着丝点。
(d)中期。染色体移向细胞的赤道，它们在赤道面排列成行。姐妹染色单体仍未分离。
(e)后期。两个姐妹染色单体分离为独立的染色体。各含有一个着丝点，其通过纺锤丝与一个极相连，移向该极。因此，各染色体的一个拷贝献给每个子细胞。同时，该细胞延伸，正如极与极纺锤体所为。当分裂沟开始形成时，胞质分裂便开始了。
(f)末期。在子核周围形成新的膜；染色体展开并变得不太明显，核再次变得可见，且在各子核周围形成核膜。胞质分裂接近完成，随着微管和其它纤维解聚，纺锤体消失。在整个有丝分裂过程中，每个极上的“子”中心粒生长到其全长度。在末期，完成各原始中心粒的复制，而在下个分裂间期中会产生新的子中心粒。
(g)分裂间期.胞质分裂完成时，细胞进入细胞周期的G1期，并再进行下个周期。
应当理解，细胞周期化是一种极其重要的细胞过程。正常细胞周期的偏差可能会引起多种疾病。增强和/或无限制的细胞周期化可能会导致癌症。降低的细胞周期化可能会导致变应性病症。本发明化合物的使用可以为治疗这类疾病或病症提供一种方法。
因此，本发明化合物适用于治疗细胞周期化紊乱，例如癌症，包括激素依赖性和激素非依赖性癌症。
此外，本发明的化合物还适用于治疗癌症如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肉瘤、黑瘤、前列腺癌、胰腺癌等，以及其它实体瘤。
对于一些应用，细胞周期化受到抑制和/或阻止和/或停滞，优选其中细胞周期化受到阻止和/或停滞。在一个方面中，细胞周期化可能会在G2/M期受到抑制和/或阻止和/或停滞。在一个方面中，细胞周期化不可逆地被阻止和/或抑制和/或停滞，优选其中细胞周期化不可逆地被阻止和/或停滞。
术语“不可逆地阻止和/或抑制和/或停滞”是指在本发明化合物应用后，当除去本发明化合物时仍然能观测到化合物的作用，即阻止和/或抑制和/或停滞细胞周期化。更具体讲，术语“不可逆地阻止和/或抑制和/或停滞”是指当按照本文给出的细胞周期化测定方案进行检测时，较之对照细胞，接受目的化合物处理的细胞在方案I的阶段2之后生长不理想。有关该方案的细节见下文。
因此，本发明提供了化合物，它们通过阻止和/或抑制和/或停滞细胞周期化而能体外抑制雌激素受体阳性(ER+)和ER阴性(ER-)乳腺癌细胞的生长；和/或在完整动物(即非卵巢切除动物)中消退亚硝基-甲基脲(NMU)诱发的乳腺肿瘤，和/或阻止和/或抑制和/或停滞癌细胞的细胞周期化进程；和/或通过阻止和/或抑制和/或停滞细胞周期化而在体内起作用，和/或用作细胞周期化激动剂。
细胞周期化试验
(方案7)
方法
阶段1
以105细胞/孔的密度将MCF-7乳腺癌细胞接种到多孔培养板内。使细胞吸附并生长到约30％的融合，然后按下所述进行处理：
对照组：不处理
目的化合物(COI)20μM
细胞在含COI的生长培养基中生长6天，其中每3天更换培养基/COI。在该过程结束时，用Coulter细胞计数器计数细胞数量。
阶段2
用COI处理细胞6天后，再以104细胞/孔的密度接种细胞。不再加入处理物。在生长培养基的存在下使细胞再生长6天。在该过程结束时再次计数细胞数量。
癌症
如上所述，本发明化合物可以用于治疗细胞周期紊乱症。一种具体的细胞周期紊乱症是癌症。
在大多数西方国家，癌症一直是死亡的主要原因。至今，研发的癌症疗法包括阻断激素的作用或合成，以抑制激素依赖性肿瘤的生长。但目前采用攻击性更强的化疗来治疗激素依赖性肿瘤。
因此，能用于激素依赖性和/或激素非依赖性肿瘤的抗癌治疗、同时没有与化疗有关的一些或全部副作用的药物的研发，将代表主要的治疗进展。
已知雌激素在其合成后进行一些羟基化和轭合反应。直到最近，人们才想到这些反应是代谢过程的一部分，它们最终赋予雌激素水溶性并促进它们从体内清除。现在，人们清楚地认识到一些羟基代谢物(如2-羟基和16α-羟基)及轭合物(例如硫酸雌酮，E1S)在测定雌激素的一些体内复杂作用中是重要的。
研究人员已对2-和16-羟基化刺激物的形成与改变乳腺癌危险性的条件之间的关系进行了研究。现已清楚增强2-羟基化酶活性的因素与癌症危险性的降低有关，而提升16α-羟基化的因素会加大乳腺癌的危险性。雌激素代谢物的生物作用中的其它益处受到不断增加的证据鼓舞，即2-甲氧基雌二醇是具有抗有丝分裂性质的内源性代谢物。2-MeOE2通过儿茶酚雌激素甲基转移酶的作用由2-羟基雌二醇(2-OHE2)生成，该酶广泛分布在体内。
研究人员已经证明，2-MeOE2能够体内抑制皮下注射Meth A肉瘤、B16黑素瘤或MDA-MB-435雌激素受体阴性(ER-)乳腺癌细胞产生的肿瘤的生长。它还抑制内皮细胞增殖和迁移，以及体外的血管生成。这暗示2-MeOE2体内抑制肿瘤生长的能力可能是由于其抑制肿瘤诱发的血管生成的能力，而不是对肿瘤细胞增殖的直接作用。
2-MeOE2发挥其有力的抗有丝分裂和抗血管生成作用的机理仍正在研究。有证据说明在高浓度时其可以抑制微管的聚合，并用作结合于秋水仙碱的微管蛋白的弱抑制剂。但最近发现在能阻断有丝分裂的浓度下，细胞中的微管蛋白细丝不发生解聚，而具有与紫杉醇处理后观察到的相同形态。因此，可能象用于乳腺癌和卵巢癌治疗的药物紫杉醇一样，2-MeOE2通过稳定的微管动力学起作用。
虽然将2-MeOEt2确定为治疗癌症的新方法代表了重要的进步，但口服雌激素的生物利用度差。而且，它们在其首次通过肝脏期间进行深度代谢。作为开发用于乳腺癌治疗的甾体硫酸酯酶抑制剂的研究过程的一部分，雌酮-3-O-氨基磺酸酯(EMATE)被确定为强有效的活性位点定向性抑制剂。出人意料的是，已证明EMATE具有强有效的雌激素性质，在大鼠中的口服亲子宫活性是雌二醇的100倍。据认为其增强的动情性能由其对红血细胞(rbcs)的吸收所致，这种吸收在通过肝脏过程中能防止其灭活，并且用作贮库在长时间内缓慢释放。人们已合成并测试了一些A环修饰的类似物，包括2-甲氧基雌酮-3-O-氨基磺酸酯。虽然该化合物作为甾体硫酸酯酶抑制剂与EMATE具有等价活性，但不具动情能力。
我们相信本发明化合物为治疗癌症，尤其是乳腺癌的治疗提供了一种方法。
此外或者可供选择的是，本发明化合物可以用于阻断癌症的生长，包括白细病和实体瘤如乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌和胰腺癌。
治疗相关性雌激素
我们相信，本发明的一些化合物可以用于控制体内，特别是雌性体内的雌激素水平。因此，一些本发明化合物可以用于提供控制生育的手段，例如口服避孕片剂、丸剂、溶液剂或锭剂。或者，这些化合物可以是埋植剂或贴剂的形式。
因此，本发明的化合物可以用于治疗与雌激素有关的激素病症。
此外或可供选择的是，本发明的化合物可以用于治疗除与雌激素有关的激素病症。因此，本发明的化合物还能影响激素活性并也能影响免疫反应。
神经变性疾病
我们相信，本发明的一些化合物可以用于治疗神经变性疾病及相似病症。
例如，据认为STS抑制剂可以用于增强以下疾病患者或其它需要提高记忆力的个体的记忆功能：例如健忘症、头部损伤、阿尔茨海默氏病、癫痫性痴呆、早老性痴呆、外伤后痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆和中风后痴呆。
TH1
我们相信本发明的一些化合物在TH1交织(TH1 implications)中是有用的。
例如，据信在巨噬细胞或其它存在抗原的细胞内，STS抑制剂的存在可能会导致致敏T细胞增加TH1(高IL-2，IFNY低IL-4)反应的能力减弱。其它甾类如糖皮质激素的正常调节影响将因此占主导地位。
炎症
我们相信，本发明的一些化合物可以用于治疗炎症，例如与下列任一种或多种疾病有关的病症：自身免疫性疾病，包括例如类风湿性关节炎，I型和II型糖尿病，全身性红斑狼疮，多发性硬化，重症肌无力，甲状腺炎，结节性脉管炎，胃溃疡和Crohn病，皮肤病例如粉刺、牛皮癣和接触性皮炎；移植物抗宿主病；湿疹；哮喘和移植后器官排斥反应。
例如，据信STS抑制剂可以防止DHEA或相关甾类对免疫和/或炎性反应的正常生理作用。
本发明的化合物可以用于制备用于提供内源性糖皮质激素样作用的药物。
其它治疗
还应理解，本发明的化合物/组合物具有其它重要的医学用途。
例如，本发明的化合物或组合物可以用于治疗WO-A-99/52890中列出的疾病，即：
此外或供选择的是，本发明的化合物或组合物可用于治疗WO-A-98/05635中列出的疾病。为了便于参考，现给出其中所列的部分疾病：癌症，炎症或炎性疾病，皮肤病，放热，心血管病，溶血病，凝血病和急相反应，恶病质，厌食，急性感染，HIV感染，休克，移植物抗宿主反应，自身免疫病，再灌注损伤，脑膜炎，偏头痛和阿司匹林依赖性抗血栓生成；肿瘤生长、侵入和扩散，血管生成，肿瘤转移，恶性肿瘤，腹水和恶性胸膜渗漏；大脑局部缺血，局部缺血性心脏病，骨关节炎，类风湿性关节炎，骨质疏松，哮喘，多发性硬化，神经变性疾病，阿尔茨海默氏病，动脉硬化，中风，结节性脉管炎，Crohn病和溃疡性结肠炎；牙周炎，齿龈炎，牛皮癣，特应性皮炎，慢性溃疡，表皮松解大疱；角膜溃疡，视网膜病和外科创伤愈合；鼻炎，变应性结膜炎，湿疹，过敏反应；再狭窄，充血性心力衰竭，子宫内膜异位，动脉粥样硬化或内硬化(endosclerosis)。
此外或供选择的是，本发明的化合物或组合物可以用于治疗WO-A-98/07859中列出的疾病。为了便于参考，现给出其中所列的部分疾病：细胞因子和细胞增殖/分化活性；免疫抑制或免疫刺激活性(例如，用于治疗免疫缺陷症，包括人免疫缺陷病毒感染；调节淋巴细胞生长；治疗癌症和许多自身免疫病，以及用于预防移植物排斥反应或诱导肿瘤免疫性)；调节造血，譬如治疗骨髓或淋巴样疾病；促进骨、软骨、腱、韧带和神经组织的生长，例如用于愈合伤口，治疗烧伤、溃疡和牙周病以及神经变性疾病；抑制或激活卵泡刺激激素(调控生育力)；趋化性/活性促活活性(例如用于调动特异细胞类型到损伤或感染的部位)；止血和溶栓活性(例如用于治疗血友病和中风)；抗炎活性(用于治疗如浓毒性休克或Crohn病)；在人用或兽用药物中作为抗菌剂；调节剂如代谢或行为调节剂；作为止痛剂；治疗特异性缺陷疾病；治疗例如牛皮癣。
此外或供选择的是，本发明的化合物或组合物可以用于治疗WO-A-98/09985中列出的疾病。为了便于参考，现给出其中所列的部分疾病：巨噬细胞抑制和/或T细胞抑制活性，并因此具有抗炎活性；抗免疫活性，即对细胞和/或体液免疫反应的抑制活性，包括与炎症无关的反应；抑制巨噬细胞和T细胞粘附胞外基质组分和纤连蛋白的能力，以及上调T细胞中fas受体的表达；抑制不需要的免疫反应和炎症，包括关节炎(包括类风湿性关节炎在内)，与超敏反应、变态反应、哮喘、系统性红斑狼疮、胶原病及其它自身免疫病有关的炎症，与动脉粥样硬化、动脉硬化、动脉粥样硬化性心脏病、再灌注损伤、心动停止、心肌梗塞、脉管炎性疾病、呼吸窘迫综合症或其它心肺疾病有关的炎症，与消化性溃疡、溃疡性结肠炎及其它胃肠道疾病有关的炎症，肝纤维化，肝坏死或其它肝病，甲状腺炎或其它腺体疾病，肾小球性肾炎或其它肾脏和泌尿系统疾病，耳炎或其它耳鼻喉科疾病，皮炎或其它皮肤病，牙周病或其它牙科疾病，睾丸炎或附睾炎，不育症，睾丸创伤或其它免疫相关性睾丸病，胎盘机能障碍，胎盘机能不全，习惯性流产，惊厥，惊厥前期和其它免疫和/或炎症相关的妇科疾病，后色素层炎，中色素层炎，前眼色素层炎，结膜炎，脉络膜视网膜炎，色素层视网膜炎，眼神经炎，眼内炎症，例如视网膜炎或囊性斑水肿，交感神经眼炎，巩膜炎，视网膜炎性色素沉着，变性蛋白乳酪酥疾病(degenerative fondus disease)的免疫和炎性组分，眼外伤的炎症组分，感染引起的眼炎，增殖性玻璃体-视网膜病，急性局部缺血性视神经病，疤痕形成过度如在青光眼滤光手术后的这种情况，对眼移植的免疫和/或炎症反应，以及其它免疫和/或炎症相关性眼病，与自身免疫病有关的炎症，其中无论是在中枢神经系统(CNS)还是在任何其它器官中，免疫和/或炎症抑制都是有益的，帕金森氏病，治疗帕金森氏病产生的并发症和/或副作用，AIDS相关的痴呆性复症，HIV相关性脑病，德维克氏病，舞蹈病，阿尔茨海默氏病和其它神经变性疾病，CNS疾病或紊乱，中风的炎症反应部分，脊髓灰质炎后综合症，神经病的免疫和炎症部分，脊髓炎，脑炎，亚急性硬化盘脑炎，脑脊髓炎，急性神经病，亚急性神经病，慢性神经病，格巴二氏综合症，Sydenham舞蹈病，重症肌无力，假脑瘤(pseudo-tumour)，Down氏综合症，Huntington病，肌萎缩性侧索硬化，CNS压迫或CNS外伤或CNS感染的炎症部分，肌萎缩和营养不良的炎症部分，以及免疫和炎症相关性疾病，脑和外周神经系统的疾病或紊乱，创伤后炎症，脓毒性休克，传染病，外科手术的炎症并发症或不良反应，骨髓移植或其它移植并发症和/或不良反应，基因疗法的炎性和/或免疫性并发症和/或不良反应，例如由于受病毒载体感染，或者与AIDS有关的炎症，阻滞或抑制体液和/或细胞免疫反应，治疗或缓解单核细胞或白细胞增殖性疾病，例如白血病，提供降低单核细胞或淋巴细胞的量来预防和/或治疗天然或人造细胞、组织和器官(如角膜、骨髓、器官、晶状体、起搏器、自然或人造皮肤组织)移植情形中的移植排斥反应。
化合物制备
本发明的化合物可以通过适当的醇与核素的氯化物反应制备。例如，本发明的氨基磺酸酯化合物可以通过适当的醇与式R4R5NSO2Cl的适宜氨基磺酰氯反应制备。
进行该反应的典型条件如下：
在0℃下，向醇在无水二甲基甲酰胺中的搅拌溶液内加入氢化钠和氨基磺酰氯。接着，使反应物温热到室温，继续搅拌24小时。将反应混合物倒入碳酸氢钠的饱和冷溶液中，水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物用无水MgSO4肝脏。过滤，继而真空蒸发溶剂，并与甲苯共蒸发，得到粗品残留物，进一步通过快速色谱纯化。
优选的是，在与氨基磺酰氯反应之前，将醇适当衍生化。如果需要，醇中的官能团可以用已知方法加以保护，并在反应结束时除去一个或多个保护基。
优选的是，氨基磺酸酯化合物按照Page等人的教导制备(1990Tetrahedron 46：2059-2068)。
膦酸酯化合物可通过适当结合Page等(1990 Tetrahedron46：2059-2068)和PCT/GB92/01586的教导制备。
硫代膦酸酯化合物可通过适当结合Page等(1990 Tetrahedron 46：2059-2068)和PCT/GB91/00270的教导制备。
下文中也给出了优选制备例。
概括
总之，本发明提供了可用作甾体硫酸酯酶抑制剂和/或芳香化酶抑制剂和/或细胞编程性死亡的调节剂和/或细胞周期化和/或细胞生长的调节剂的新化合物，以及包含它们的药物组合物。
实施例
现仅参照附图进一步详细举例说明本发明，其中：-
附图1表示总流程图；
附图2表示总流程图；
附图3表示曲线图；和
附图4表示曲线图.
现通过举例对本发明进行说明。但应当理解，这些实施例也提供了本发明的优选化合物，以及制备它们用的优选路线和制备它们用的有用中间体。
合成路线
本发明的化合物按照所述合成路线与流程合成。
式III化合物
4-([1.2.4]三唑-4-基氨基)苄腈(LWO02023)
在10-15℃下，向叔丁醇钾(6.7g，59.47mmol)在无水二甲亚砜(DMSO，20mL)中的混合物内分批加入4-氨基-4H-1，2，4-三唑(5.0g，59.47mmol)的无水DMSO(10mL)溶液。室温、氮气氛围中搅拌产生的亮黄色粘稠悬浮液60分钟后，冷却到病/水温度，在5分钟内逐滴加入4-氟苄腈(3.60g，29.74mmol)的无水DMSO(10mL)溶液。在氮气氛围中室温搅拌形成的橙色悬浮液1小时，之后倾入水中(500mL)。采用5M HCl(如果需要继而使用碳酸氢钠饱和水溶液)将所形成的清亮黄色混合物的pH调节至中性。在室温下不加遮盖放置该混合物7天，有黄色结晶析出。过滤、用水彻底洗涤并风干过夜，收集到4-([1，2，4]三唑-4-基氨基)苄腈(2.08g，11.23mmol，37.8％)；m.p.200-204℃ δH(400MHz，DMSO-d6)6.55(2H，AA′BB′)，7.69(2H，AA′BB′)，8.85(2H，s，C3′-H和C5′-H)和10.23(1H，brs，与D2O发生交换，NH)。
4-[(4-苄氧基苄基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]苄腈(LWO02029)
Figure C02823157D00692
搅拌下，于冰/水温度向LWO02023(700mg，3.780mmol)的DMF(10mL)溶液中加入氢化钠(60％，在矿物油中，151mg，3.780mmol)。在氮气氛围中室温搅拌30分钟之后，单批加入苄氧基苄基氯(968mg，4.158mmol)，所形成的橙/棕色混合物在80-90℃下加热3小时。将由此形成的黄色混悬液在室温下用水(200mL)稀释，收集所产生的白色沉淀物，用水彻底洗涤，风干得到4-[(4-苄氧基苄基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]苄基(1.35g，3.539mmol，94％)，为白色粉末；m.p.206-211℃；Rf 0.37(纯乙酸乙酯)，c.f.0.83(4-苄氧基苄基氯)；δH(400MHz，DMSO-d6)4.98(2H，s，CH2N)，5.06(2H，s，CH2O)，6.77(2H，AA′BB′)，6.95(2H，AA′BB′)，7.21(2H，AA′BB′)，7.30-7.46(5H，m，Bn)，7.76(2H，AA′BB′)和8.75(2H，s，C3′-H和C5′-H)；LRMS(FAB+)：763.3[7，(2M+H)+]，382.2[100，(M+H)+]，313.1[48，(M+H-三唑)+]；(FAB-)：687.3[28，(M+2NBA)-]，534.2[100，(M+NBA)-]；HRMS(FAB+)382.16648 C23H20N5O计算值382.16679.
4-[(4-羟基苄基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]苄腈(LWO02030，STX265)
搅拌下，向4-[(4-苄氧基苄基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]苄基(750mg，1.848mmol)在蒸馏THF(120mL)中的溶液内顺序加入无水乙醇(30mL)和PD/C(10％，40mg)。然后在氢气氛(气囊)中搅拌该黑色混悬液3天。在滤除并用蒸馏过的THF彻底洗涤负载催化剂之后，蒸发滤液得到亮黄色微湿残留物(529mg)。该粗品用DMF/乙酸乙酯(1:10，33mL)重结晶，得白色结晶4-[(4-羟基苄基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]苄基(138mg，473.7μmol，25.6％)；m.p.228-230℃；Rf0.24(纯乙酸乙酯)，c.f.0.40(S.M.)；δH(400MHz，DMSO-d6)4.91(2H，s CH2N)，6.67(2H，AA′BB′)，6.77(2H，AA′BB′)，7.06(2H，AA′BB′)，7.76(2H，AA′BB′)，8.71(2H，s，C3′-H和C5′-H)和9.49(1H，s，与D2O交换，OH)；LRMS(FAB+)：583.3[9，(2M+H)+]，445.2[13，(M+H+NBA)+]，292.2[100，(M+H)+]，223.1[50，(M-三唑)+]；(FAB-)：444.2[36，(M+NBA)-]，184.1[100，(M-C7H7O)-]；HRMS(FAB+)292.11871 C16H14N5O计算值292.11984.
氨基磺酸4-{[(4-氰基苯基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]甲基}苯基酯(LWO02031，STX258)
搅拌下，在室温向4-[(4-羟基苄基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]苄基(265mg，715.4μmol)的无水N，N-二甲基乙酰胺(DMA，20mL)溶液中加入氨基磺酰氯的甲苯溶液(约0.68M，3.6mL)，在氮气氛围中搅拌所得混合物过夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯(100mL)，分出的有机层用盐水(100mL，4 x 50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到亮棕色糖浆/残留物(约400mg)。将此粗品通过快速层析分离(氯仿/甲醇，7:1-3.5:1，梯度)，分离第三馏分，得到氨基磺酸4-{[(4-氰基苯基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]甲基}苯基酯，为浅米色残留物(150mg，405.0μmol，57％)；m.p.80-95℃；Rf 0.57(氯仿/甲醇，5:1)，c.f.0.67(S.M.)；δH(400MHz，DMSO-d6)5.10(2H，s CH2N)，6.74(2H，AA′BB′)，7.23(2H，AA′BB′)，7.42(2H，AA′BB′)，7.77(2H，AA′BB′)，8.03(2H，br s，与D2O交换，H2NSO2)和8.85(2H，s，C3′-H和C5′-H)；LRMS(FAB+)：371.1[100，(M+H)+]，302.1[30，(M-三唑)+]；(FAB-)：523.2[30，(M+NBA)-]，369.1[100，(M-H)-]，184.1[34，(M-Bn-OSO2NH2)-]；HRMS(FAB+)371.09116 C16H15N6O3S计算值371.09264.
2-(4-苄氧基苯基)乙醇(LWO02057)
在冰/水温度下，向搅拌着的4-羟基苯乙醇(3.0g，22.16mmol)/无水DMF(50mL)溶液中加入氢化钠(60％，在矿物油中，886mg，22.16mmol)。室温搅拌10分钟后，加入苄基溴(3.86g，22.16mmol)，50℃加热反应混合物30分钟。待冷却到室温后，加入乙酸乙酯(250mL)，分出有机层，用盐水(500mL，4 x 100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到一白色残留物(6.05g)。将该粗品先溶于热异丙醇(10mL)，然后逐滴加入己烷(10mL)。冷却后分离出软白色结晶2-(4-苄氧基苯基)乙醇(2.45g，10.73mmol)。通过用热己烷(约150mL)重结晶，由母液残留物得到第二批产物(2.04g，8.936mmol，总收率：89％)；Rf 0.71(纯乙酸乙酯)，0.63(S.M.)，δ H(400MHz，DMSO-d6)2.64(2H，t，J7.2Hz，CH2CH2OH)，3.54(2H，m，在与D2O交换后简化为三重峰，CH2CH2OH)，4.59(1H，t，J5.2Hz，与D2O发生交换，OH)，5.06(2H，S，CH2O)，6.90(2H，AA’BB’)，7.11(2H，AA’BB’)和7.28-7.46(5H，m，Bn)；LRMS(FAB+)：228.0[94，M+]，91.0[100，Bn+].
1-溴-2-(4-苄氧基苯基)乙烷(LWO02060)
在冰/水温度和氮气氛下，向2-(4-苄氧基苯基)乙醇(2.02g，8.848mmol)在无水蒸馏THF(30mL)中的搅拌溶液内加入三溴化磷(2.47g，8.848mmol)。室温搅拌30分钟后，蒸发反应混合物，所得浅黄色液体用乙酸乙酯(100mL)稀释。分出的有机相用盐水(100mL，4x 50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得到亮橙棕色糖浆(3.21g)，放置过夜变为亮黄色。将该粗产物通过快速层析(氯仿/乙酸乙酯，1:2-1:1，梯度)分离，分离第一馏分，得到1-溴-2-(4-苄氧基苯基)乙烷，为黄色固体(990mg，3.40mmol，38.4)；；Rf 0.82(纯乙酸乙酯)，0.68(S.M.)，δ H(400MHz，DMSO-d6)3.04(2H，t，J7.2Hz，CH 2 CH2Br)，3.67(2H，t，J7.4Hz，CH2CH 2 Br)，5.08(2H，S，CH2O)，6.95(2H，AA’BB’)，7.20(2H，AA’BB’)和7.30-7.48(5H，m，Bn)；LRMS(FAB+)：289.9(9)，73.0(100)，(FAB-)233.9(100).
4-{[2-(4-苄氧基苯基)乙基]-[1，2，4]三唑-4-基氨基}苄腈(LWO02061)
Figure C02823157D00731
在冰/水温度下，向4-([1，2，4]三唑-4-基氨基)苄腈(549mg，2.966mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液内加入氢化钠(60％，在矿物油中，137mg，3.426mmol)。在氮气氛围中室温搅拌30分钟后，单批加入1-溴-2-(4-苄氧基苯基)乙烷(950mg，0.263mmol)，70℃加热形成的深棕色混合物3小时。所形成的红棕色混合物用冰水(200mL)稀释，收集产生的沉淀物，用水彻底洗涤，风干得到亮橙黄色残留物(1.21g)。将此粗品通过快速色谱(干法填充，乙酸乙酯为洗脱剂)分离，分离第二馏分，得到4-{[2-(4-苄氧基苯基)乙基]-[1，2，4]三唑-4-基氨基}苄腈，为黄色糖浆体，室温放置过夜发生固化，得到亮黄色蜡状物(590mg，1.492mmol，50.3％)；Rf 0.40(纯乙酸乙酯)，参比物0.85(1-溴-2-(4-苄氧基苯基)乙烷)；δ H(400MHz，DMSO-d6)2.74(2H，t，J～7.6Hz，CH 2 CH2N)，4.04(2H，t，J～7.4Hz，CH2CH 2 N)，5.08(2H，s，CH2O)，6.59(2H，AA’BB’)，6.94(2H，AA’BB’)，7.20(2H，AA’BB’)，7.28-7.46(5H，m，Bn)，7.70(2H，AA’BB’)和8.83(2H，s，C3′-H和C5′-H)；LRMS(FAB+)：396.1[100，(M+H)+]，369.3[5，(M-CN)+]，91.0[82，Bn+]；(FAB-)：701.4[25，(M+2NBA)-]，548.3[100，(M+NBA)-]，441.2[35，(M+NBA-OBn)-]；HRMS(FAB+)396.18192 C24H22N5O计算值396.18244.
4-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-[1，2，4]三唑-4-基氨基}苄腈(LWO02063，STX290)
Figure C02823157D00741
搅拌下，向4-{[2-(4-苄氧基苯基)乙基]-[1，2，4]三唑-4-基氨基}苄腈(536mg，1.355mmol)在蒸馏THF(15mL)中的溶液内顺序加入无水乙醇(30mL)和Pd/C(10％，54mg)。然后在氢气氛(气囊)中搅拌该黑色混悬液3天。在滤除并用蒸馏过的THF彻底洗涤负载催化剂之后，蒸发滤液得到浅黄色糖浆体，室温放置固化形成亮黄色蜡状物(192mg)。将此粗品通过快速色谱(乙酸乙酯)分离，分离第二馏分，得到4-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-[1，2，4]三唑-4-基氨基}苄腈，为浅黄色蜡状物(115mg，376.6μmol，28％)；Rf 0.46(纯乙酸乙酯)，参比物0.59(S.M.)；δ H(400MHz，DMSO-d6)2.70(2H，t，J7.4Hz，CH 2 CH2N)，4.01(2H，t，J～7.6Hz，CH2N)，6.59(2H，AA’BB’)，6.69(2H，AA’BB’)，7.06(2H，AA’BB’)，7.71(2H，AA’BB’)，8.78(2H，s，C3′-H和C5′-H)和9.29(1H，s，与D2O发生交换，OH)；LRMS(FAB+)：611.2[12，(2M+H)+]，459.1[8，(M+H+NBA)+]，306.0[100，(M+H)+]；(FAB-)：763.5[18，(2M+NBA)-]，609.4[45，(2M-H)-]，184.0[100，(HOPhCH2CH2)-]；HRMS(FAB+)306.13477 C17H16N5O计算值306.13549.
氨基磺酸4-{2-[(4-氰基苯基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]乙基}苯基酯(LWO02066，STX273)
Figure C02823157D00751
室温下，向4-{[2-(4-羟基苯基)乙基]-[1，2，4]三唑-4-基-氨基}苄腈(81mg，265.2μmol)在无水N，N-二甲基乙酰胺(DMA，5mL)中的搅拌溶液内加入氨基磺酰氯的甲苯溶液(约0.68M，1.2mL)，在氮气氛围中搅拌所得混合物过夜。然后向反应混合物中加入乙酸乙酯(50mL)，分出的有机层用盐水(100mL，4 x 50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到亮棕色浆体/残留物(约100mg)。将该粗产物溶于丙酮(20mL)，然后浓缩到大约3mL。逐滴加入己烷(1.5mL)，放置得到白色结晶氨基磺酸4-{2-[(4-氰基苯基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]乙基}苯基酯(52mg，135.3μmol，51％)；Rf 0.33(乙酸乙酯)，参比物0.41(S.M.)；δH(400MHz，DMSO-d6)2.84(2H，t，J 7Hz，CH 2 CH2N)，4.09(2H，t，J～7Hz，CH2N)，6.63(2H，AA′BB′)，7.20(2H，AA′BB′)，7.38(2H，AA′BB′)，7.72(2H，AA′BB′)，7.97(2H，brs，与D2O发生交换，OSO2NH2)和8.87(2H，s，C3′-H和C5′-H)；LRMS(FAB+)：385.0[100，(M+H)+]；(FAB-)：537.2[40，(M+NBA)-]，383.1[100，(M-H)-]；HRMS(FAB+)385.10752 C17H17N6O3S计算值385.10829.
1-苄氧基-4-(2-溴乙氧基)苯(LW002068)
该化合物按Zhou等[(1999)J.Med.Chem.42：2993-3000]描述的相同方法由4-(苄氧基)苯酚和1，2-二溴乙烷制备。
4-{[2-(4-苄氧基苯氧基)乙基]-[1，2，4]三唑-4-基-氨基}苄腈(LWO02075)
在冰/水温度下，向4-([1，2，4]三唑-4-基氨基)苄腈(1.0g，5.40mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液内加入氢化钠(60％，在矿物油中，238mg，5.94mmol)。在氮气氛围中室温搅拌10分钟后，单批加入1-苄氧基-4-(2-溴乙氧基)苯(1.82g，5.94mmol)，50℃加热形成的深棕色混合物18小时。然后将反应混合物通过硅胶短柱，滤饼用乙酸乙酯(10x20mL)洗涤。合并的滤液用盐水(200mL，4 x 50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发得到亮黄棕色残留物(2.28g)。将此粗品用热乙酸乙酯重结晶，得到4-{[2-(4-苄氧基苯氧基)乙基]-[1，2，4]三唑-4-基氨基}苄腈(690mg，1.677mmol)，为乳白色蓬松固体。通过用热乙酸乙酯和己烷重结晶，从母液的残留物中得到第二批产物(915mg，2.224mmol，总收率，72％)；m.p.160-162℃；Rf 0.45(纯乙酸乙酯)，参比物0.89(1-苄氧基-4-(2-溴乙氧基)苯)；δ H(400MHz，DMSO-d6)4.08(2H，m，CH2)，4.23(2H，m，CH2)，5.03(2H，s，CH2O)，6.67(2H，AA′BB′)，6.82(2H，AA′BB′)，6.93(2H，AA′BB′)，7.28-7.46(5H，m，Bn)，7.74(2H，AA′BB′)和8.91(2H，s，C3′-H和C5′-H).实测值：C 69.7，H 5.16，N 16.7；C24H21N5O2的计算值C 70.06，H 5.14，N 17.02％.
4-{[2-(4-羟基苯氧基)乙基]-[1，2，4]三唑-4-基-氨基}苄腈(LWO02076，STX291)
Figure C02823157D00771
向4-{[2-(4-苄氧基苯氧基)乙基]-[1，2，4]三唑-4-基氨基}苄腈(670mg，1.628mmol)在蒸馏THF(70mL)中的搅拌溶液内顺序加入无水乙醇(30mL)和Pd/C(10％，67mg)。然后在氢气氛(气囊)中搅拌该黑色混悬液3天。在滤除并用蒸馏过的THF彻底洗涤负载催化剂之后，蒸发滤液得到亮黄色残留物(491mg)。将此粗品溶于热丙酮(25mL)，然后逐滴加入己烷(15mL)。冷却，分离出亮绿黄色结晶4-{[2-(4-羟基苯氧基)乙基]-[1，2，4]三唑-4-基氨基}苄腈(310mg，964.1μmol，59％)；m.p.184-195℃；Rf 0.31(纯乙酸乙酯)，参比物0.45(S.M.)；δ H(400MHz，DMSO-d6)4.03(2H，t，J 4.6-5.1Hz，CH2)，4.21(2H，t，J5.1Hz，CH2)，6.62-6.73(6H，m，Ar)，7.73(2H，AA′BB′)，8.89(2H，s，C3′-H和C5′-H)和8.95(1H，s，D2O发生交换，OH)；LRMS(FAB+)：643.2[12，(2M-H)+]，475.1[100，(M+H+NBA)+]，322.1[100，(M+H)+]，253.1[20，(M-三唑)+]；(FAB-)：795.1[10，(2M+NBA)-]，641.2[30，(2M-H)-]，474.2[90，(M+NBA)-]，320.1[100，(M-H)-]，HRMS(FAB+)322.12984 C17H16N5O2计算值322.13040.
氨基磺酸4-{2-[(4-氰基苯基)-[1，2，4]三唑-4-基-氨基]乙氧基}苯基酯(LWO02077，STX292)
Figure C02823157D00781
室温下，向4-{[2-(4-羟基苯氧基)乙基]-[1，2，4]三唑-4-基-氨基}苄腈(212mg，659.7μmol)在无水N，N-二甲基乙酰胺(DMA，5mL)中的搅拌溶液内加入氨基磺酰氯的甲苯溶液(约0.68M，2mL)，在氮气氛围中搅拌所得混合物1.5h。然后向反应混合物中加入乙酸乙酯(100mL)，分出的有机层用盐水(100mL，4 x 50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到白色蓬松固体(299mg)。将该粗品通过快速色谱分离(乙酸乙酯，在洗脱出第二馏分后换成乙酸乙酯/丙酮2:1)，蒸发分离出的第三馏分，得白色蓬松状残留物氨基磺酸4-{2-[(4-氰基苯基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]乙氧基}苯基酯(218mg，544.4μmol，83％)；Rf0.21(乙酸乙酯)，参比物0.30(S.M.)；δH(400MHz，DMSO-d6)4.14(2H，m，CH2)，4.28(2H，m，CH2)，6.68(2H，AA′BB′)，6.94(2H，AA′BB′)，7.18(2H，AA′BB′)，7.75(2H，AA′BB′)，7.89(2H，brs，与D2O发生交换，OSO2NH2)和8.93(2H，s，C3′-H和C5′-H)；LRMS(FAB+)：401.0[100，(M+H)+]；(FAB-)：799.1[8，(2M-H)-]，553.2[35，(M+NBA)-]，399.1[100，(M-H)-]；HRMS(FAB+)401.10471 C17H17N6O4S计算值401.10320.
1-苄氧基-4-(4-溴丁氧基)苯(LW02064)
Figure C02823157D00782
向4-(苄氧基)苯酚(3.0g，15.13mmol)和1，4-二溴丁烷(16.34g，75.65mmol)的乙腈(25mL)溶液中加入无水碳酸钾(5.23g，37.83mmol)。然后该混悬液18小时。待冷却到室温后，混悬液通过硅胶短柱过滤，滤饼用乙酸乙酯彻底洗涤。蒸发滤液得到黄色液体(17.63g)，放置后得到大块白色结晶。这些结晶然后用己烷研制，过滤收集。通过在空气中干燥，得到乳白色结晶1-苄氧基-4-(4-溴丁氧基)苯(2.87g，8.561mmol，57％)；m.p.73-75℃；Rf 0.84(氯仿)，参比物0.16(S.M.)；δH(400MHz，DMSO-d6)1.80(2H，m，CH2)，1.95(2H，m，CH2)，3.60(2H，t，J6.6Hz，CH2Br)，3.92(2H，t，J6.2Hz，OCH 2 CH2)，5.03(2H，s，CH2O)，6.86(2H，AA′BB′)，6.92(2H，AA′BB′)和7.28-7.46(5H，m，Bn).实测值C 60.8，H 5.71；C17H19BrO2计算值C 60.91，H 5.71
4-{[4-(4-苄氧基苯氧基)丁基]-[1，2，4]三唑-4-基氨基}苄腈(LWO02065)
Figure C02823157D00791
在冰/水温度下，向4-([1，2，4]三唑-4-基氨基)苄腈(1.0g，5.40mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液内加入氢化钠(60％，在矿物油中，238mg，5.94mmol)。在氮气氛围中室温搅拌10分钟后，单批加入1-苄氧基-4-(4-溴丁氧基)苯(1.99g，5.94mmol)，50℃加热所形成的深棕色混合物18小时。然后将冷却的反应混合物通过硅胶短柱，滤饼用乙酸乙酯(10x20mL)洗涤。合并的滤液用盐水(200mL，4 x 50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发得到黄橙色残留物(2.50g)。将此粗品溶于热乙酸乙酯(10mL)，然后逐滴加入己烷(2mL)。冷却到室温，得到4-{[4-(4-苄氧基苯氧基)丁基]-[1，2，4]三唑-4-基氨基}苄腈，为乳白色/浅黄色结晶(1.42g，3.231mmol)。通过用热乙酸乙酯重结晶，由母液的残留物中得到第二批产物(363mg，825.9μmol，总收率，75％)；m.p.124.5-126.5℃；Rf 0.45(纯乙酸乙酯)，参比物0.88(1-苄氧基-4-(4-溴丁氧基)苯)；δ H(400MHz，DMSO-d6)1.58(2H，准五重峰，CH2)，1.78(2H，准五重峰，CH2)，3.90(4H，quasiq，OCH 2 CH2CH2CH2N)，5.03(2H，s，CH2O)，6.65(2H，AA′BB′)，6.84(2H，AA′BB′)，6.92(2H，AA′BB′)，7.28-7.45(5H，m，Bn)，7.72(2H，AA′BB′)和8.98(2H，s，C3′-H和C5′-H).实测值C 71.05，H 5.74，N 15.8；C26H25N5O2计算值C 71.05，H 5.73，N 15.93％.
4-{[4-(4-羟基苯氧基)丁基]-[1，2，4]三唑-4-基-氨基}苄腈(LWO02067，STX287)
向4-{[4-(4-苄氧基苯氧基)丁基]-[1，2，4]三唑-4-基氨基}苄腈(800mg，1.820mmol)在蒸馏THF(10mL)中的搅拌溶液内顺序加入无水乙醇(30mL)和Pd/C(10％，80mg)。然后在氢气氛(气囊)中搅拌该黑色混悬液2天。在滤除并用蒸馏过的THF彻底洗涤负载催化剂之后，蒸发滤液得到亮黄色泡沫状残留物/浆体(481mg)。将此粗品通过快速色谱分离(乙酸乙酯-丙酮，梯度)，通过蒸发分离出的第二馏分，得到浅黄色松软残留物(323mg)，进一步用丙酮/己烷重结晶纯化，得浅黄色细碎结晶4-{[4-(4-羟基苯氧基)丁基]-[1，2，4]三唑-4-基氨基}苄腈(280mg，801.4μmol，44％)；m.p.156-159℃；Rf 0.42(纯乙酸乙酯)，参比物0.51(S.M.)；δ H(400MHz，DMSO-d6)1.58(2H，m)，1.76(2H，m)，3.87(4H，m，OCH 2 CH2CH2CH 2 N)，6.61-6.75(6H，m，Ar)，7.73(2H，AA′BB′)，8.91(1H，s，与D2O发生交换，OH)和8.99(2H，s，C3′-H和C5′-H).实测值C 65.4，H 5.54，N 19.6；C19H19N5O2计算值C 65.32，H 5.48，N 20.04％.
氨基磺酸4-{4-[(4-氰基苯基)-[1，2，4]三唑-4-基-氨基]丁氧基}苯基酯(LWO02069，STX288)
Figure C02823157D00811
室温下，向4-{[4-(4-羟基苯氧基)丁基]-[1，2，4]三唑-4-基-氨基}苄腈(210mg，601μmol)在无水N，N-二甲基乙酰胺(DMA，5mL)中的搅拌溶液内加入氨基磺酰氯的甲苯溶液(约0.68M，1.8mL)，在氮气氛围中搅拌所得混合物1.5h。然后向反应混合物中加入乙酸乙酯(100mL)，分出的有机层用盐水(50mL，4 x 50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到乳白色残留物(291mg)。进而通过丙酮/己烷重结晶进行纯化，得浅黄色结晶氨基磺酸4-{4-[(4-氰基苯基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]丁氧基}苯基酯(218mg，508.8μmol，85％)；m.p.164-172℃；Rf0.43(乙酸乙酯)，参比物0.48(S.M.)；δH(400MHz，DMSO-d6)1.60(2H，m，CH2)，1.82(2H，m，CH2)，3.90(2H，t，J7.4Hz，CH2)，3.98(2H，t，J6.2Hz，CH2)，6.66(2H，AA′BB′)，6.97(2H，AA′BB′)，7.18(2H，AA′BB′)，7.73(2H，AA′BB′)，8.91(2H，br s，与D2O发生交换，OSO2NH2)和8.99(2H，s，C3′-H和C5′-H)；LRMS(FAB+)：429.0[100，(M+H)+]；(FAB-)：427.1[100，(M-H)-]；HRMS(FAB+)429.13567 C19H21N6O4S计算值429.13450.
3-溴-4-羟基苯甲醛(LWO02081)
Figure C02823157D00812
40℃下，向4-羟基苯甲醛(8.0g，64.20mmol)在氯仿(400mL)中的搅拌溶液内分批加入溴(3.3mL)的氯仿(10mL)溶液。40℃搅拌所产生的红棕色混合物2小时，冷却，蒸发得到紫色残留物，进而溶于乙酸乙酯(200mL)。分出有机层，用盐水(4 x 100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发，得到亮粉色/棕色残留物(12.95g)。该粗品用热甲苯结晶两次进行纯化，得3-溴-4-羟基苯甲醛，为亮橙色/棕色结晶(8.88g，44.17mmol，69％)；m.p.115-128℃；Rf 0.42(氯仿/乙酸乙酯，4:1)，参比物0.36(S.M.)；δH(400MHz，DMSO-d6)7.11(1H，d，J8.2 Hz，C5-H)，7.76(1H，dd，J1.95和8.2Hz，C6-H)，8.04(1H，d，J2Hz，C2-H)，9.78(1H，s，CHO)和11.53(1H，s，与D2O发生交换，OH)。该产物无需进一步纯化而直接用于下步反应。
4-苄氧基-3-溴苯甲醛(LWO02082)
Figure C02823157D00821
在冰/水温度下，向3-溴-4-羟基苯甲醛(8.0g，39.80mmol)在无水DMF(50mL)中的搅拌溶液内加入氢化钠(60％，在矿物油中，1.67gg，41.79mmol)。室温搅拌10分钟后，加入苄基溴(7.64g，43.78mmol)，80℃加热反应混合物2小时。冷却到室温时，加入乙酸乙酯(300mL)，分出的有机层用盐水(500mL，4 x 50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发得到亮米色残留物(13.09g)。将此粗品用异丙醇/己烷重结晶，得到4-苄氧基-3-溴苯甲醛，为亮黄色细小结晶(9.52g，32.70mmol，82％)。m.p.95-96.5℃[文献1(乙醇)，m.p.95℃]；Rf 0.75(纯乙酸乙酯/己烷，1:1)，0.52(S.M.)；δ H(400MHz，DMSO-d6)5.35(2H，s，CH2O)，7.33-7.53(6H，m，Bn和C5-H)，7.93(1H，dd，J2和8.4Hz，C6-H)，8.13(1H，d，J 1.9Hz，C2-H和9.87(1H，s，CHO).
1Buu-Hoi等.(1953)J.Org.Chem.18：121-125.
4-苄氧基-3-溴苯酚(LWO02085)
Figure C02823157D00831
室温、搅拌下，向4-苄氧基-3-溴苯甲醛(4.5g，15.46mmol)的氯仿(30mL)溶液中加入间-氯过苯甲酸(57-86％，5.62g)，并搅拌所形成的悬浮液4小时。然后加入乙酸乙酯，分出的有机层用碳酸氢钠饱和水溶液(1 x 100mL，3 x 50mL)、盐水(2 x 50mL)顺序洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发得到清亮棕色油体，室温放置过夜，得亮黄色沉淀物(6.05g)。室温下，向此粗品/甲醇(45mL)中加入1M NaOH(水溶液)(30mL)。搅拌2小时后，产生的棕色混合物用5M HCl酸化，继而以乙酸乙酯(200mL)稀释。分出的有机层用盐水(100mL，4 x 50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到棕色油体(5.33g)。用快速色谱分离(乙酸乙酯/己烷，1:2-1:1梯度)，分离第四馏分，得到亮金黄色油体4-苄氧基-3-溴苯酚，室温放置发生固化，形成亮棕色蜡状物(3.92g，14.04mmol，91％)；Rf 0.48(乙酸乙酯/己烷，1:2)，0.61(4-苄氧基-3-溴苯甲醛)；δH(400MHz，DMSO-d6)5.07(2H，s，CH2O)，6.72(1H，dd，J2.7和8.9Hz，C6-H)，6.98(1H，d，J 3.1Hz，C2-H)，7.02(1H，d，J 8.9Hz，C5-H)，7.28-7.50(5H，m，Bn)和9.39(1H，brs，与D2O发生交换，OH)；LRMS(FAB+)：278.0[35，(79M)+]，91.0[100，Bn+]；(FAB-)：433.1[83，(81M+NBA)1，276.9[84，(79M-H)-]，187.9[100，(81M-H-Bn)-]；HRMS(FAB+)277.99390 C13H11 79BrO2计算值277.99424，(FAB+)279.99213 C13H11 81BrO2计算值279.99219.该产物使用前无需进一步纯化。
2-(4-苄氧基-3-溴苯氧基)乙醇(LWO02086)
Figure C02823157D00841
室温下，向4-苄氧基-3-溴苯酚(2.0g，7.165mmol)的无水DMF(10mL)溶液中顺序加入无水碳酸钾(1.04g)、2-溴乙醇(990mg，7.523mmol)。在氮气氛围中80℃搅拌所产生的悬浮液过夜。冷却后，加入乙酸乙酯(100mL)，加入乙酸乙酯(100mL)，分出的有机层用盐水(150mL，4 x 50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到一棕色糖浆体(2.51g)。将此粗品通过快速色谱分离(氯仿/乙酸乙酯，6:1-2:1梯度)，蒸发分离的第三馏分，得到2-(4-苄氧基-3-溴苯氧基)乙醇(1.58g，4.880mmol，68％)；Rf 0.49(氯仿/乙酸乙酯，4:1)，参比物0.68(S.M.)；δH(400MHz，DMSO-d6)3.67(2H，～q，J～5Hz，CH 2 OH)，3.94(2H，t，J 5.1Hz，CH 2 CH2OH)，4.86(1H，t，J 5.5Hz，与D2O发生交换，OH)，5.13(2H，s，CH2O)，6.92(1H，dd，J 3.1和8.9Hz，C6-H)，7.12(1H，d，J9Hz，C5-H)，7.19(1H，d，J 3.1Hz，C2-H)和7.30-7.50(5H，m，Bn)；LRMS(FAB+)：322.0[45，(79M)+]，91.0[100，Bn+]；(FAB-)：475.2[24，(79M+NBA)-]，323.1[100，(81M-H)-]，231.9(100)；HRMS(FAB+)324.01846 C15H15 81BrO3计算值324.01841.
2-溴-1-(4-苄氧基-3-溴苯氧基)乙烷(LWO02087)
Figure C02823157D00842
在冰/水温度下，向2-(4-苄氧基-3-溴苯氧基)乙醇(1.44g，4.456mmol)的无水二氯甲烷(15mL)溶液中加入四溴化碳(1.88g，5.570mmol)，接着在5分钟内分批加入三苯膦(1.77g，6.684mmol)。在氮气氛围中于冰/水温度下搅拌15分钟后，蒸发反应混合物，得到浅橙色浆体(5.22g)。将此粗品通过快速色谱分离(氯仿/乙酸乙酯，4:1)，蒸发分离出的第一馏分，得到2-溴-1-(4-苄氧基-3-溴苯氧基)乙烷，为浅黄色液体(1.81g，4.688mmol)；Rf 0.79(氯仿/乙酸乙酯，4:1)，参比物0.32(S.M.)δ H(400MHz，DMSO-d6)3.76(2H，t，J5.5Hz，CH 2 Br)，4.28(2H，～t，J4-5Hz，OCH 2 CH2)，5.14(2H，s，CH2O)，6.96(1H，dd，J3.1和8.9Hz，C6-H)，7.13(1H，d，J8.9Hz，C5-H)，7.24(1H，d，J27Hz，C2-H)和7.30-7.50(5H，m，Bn)；LRMS(FAB+)：385.9[36，M+]，91.0[100，Bn+]；(FAB-)：385.0[29，(M-H)-]，231.9(100)；HRMS(FAB+)385.93362 C15H14O2 79Br81Br计算值385.93401.
4-{[2-(4-苄氧基-3-溴苯氧基)乙基]-[1，2，4]三唑-4-基氨基}苄腈(LWO02088)
在冰/水温度下，向4-([1，2，4]三唑-4-基氨基)苄腈(741mg，4.001mmol)在无水DMF(10mL)中的搅拌溶液内加入氢化钠(60％，在矿物油中，176mg，4.401mmol)。室温下，在氮气氛围中搅拌10分钟后，加入2-溴-1-(4-苄氧基-3-溴苯氧基)乙烷(1.70g，4.401mmol)的DMF(5mL)溶液。60℃加热所得混合物2小时，然后冷却，加乙酸乙酯(500mL)稀释。分出的有机层用盐水(200mL，4 x 100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发，得到亮棕色残留物(2.04g)。该粗品用热乙酸乙酯重结晶精制，冷却得到4-{[2-(4-苄氧基-3-溴苯氧基)乙基]-[1，2，4]三唑-4-基氨基}苄腈，为浅米色蓬松粉末(1.20g，2.447mmol，61％)；Rf 0.30(乙酸乙酯)，参比物0.75[2-溴-1-(4-苄氧基-3-溴苯氧基)乙烷]；δ H(400MHz，DMSO-d6)4.11(2H，t，J4-5Hz，CH2N)，4.23(2H，t，J4-5Hz，CH2O)，5.13(2H，s，CH2O)，6.66(2H，AA′BB′)，6.86(1H，dd，J 2.7和8.9Hz，C6′-H)，7.12(1H，d，J 8.9Hz，C5′-H)，7.16
(1H，d，J 2.7Hz，C2′-H)，7.30-7.48(5H，m，Bn)，7.74(2H，AA′BB′)和8.94(2H，s，C3＂-H和C5＂-H).实测值C 58.6，H 4.17，N 14.38；C24H20BrN5O2计算值C 58.79，H 4.11，N 14.28％.
4-{[2-(3-溴-4-羟基苯氧基)乙基]-[1，2，4]三唑-4-基氨基}苄腈(STX300)和4-{[2-(4-羟基-苯氧基)乙基]-[1，2，4]三唑-4-基氨基}苄腈(STX291)(LWO02089)
向4-{[2-(4-苄氧基-3-溴苯氧基)乙基]-[1，2，4]三唑-4-基氨基}苄腈(902mg，1.839mmol)在蒸馏THF(45mL)中的搅拌溶液内连续加入无水乙醇(45mL)和Pd/C(10％，90mg)。然后在氢气氛(气囊)下搅拌该黑色混悬液2天。在滤除并用蒸馏过的THF彻底洗涤负载催化剂之后，蒸发滤液得到米色残留物(860mg)。将此粗品在DMF(10mL)中通过快速色谱分离(乙酸乙酯/丙酮，4:1-丙酮，梯度)，蒸发分离出的第三馏分，得到乳白色潮湿残留物，进而用乙醚(50mL)研制。过滤所产生的沉淀物，用水彻底洗涤，风干过夜，得到灰白色粉末LWO02090(453mg)；Rf 0.40(乙酸乙酯)，参比物0.50(S.M.)；δ H(400MHz，DMSO-d6)4.03(～0.4H，t，J 4.6-5.1Hz，STX291的CH2N)，4.06(1.6H，t，J4.6-5.1Hz，STX300的CH2N)，4.21(2H，t，J4.6-5.1Hz，STX291和STX300的OCH 2 CH2N)，6.65(～2H，STX291和STX300的AA′BB′of)，6.71(～0.4H，STX291的AA′BB′)，6.74(～0.8H，dd，J 2.8-3.1和8.8Hz，STX300的C6′-H)，6.85(～0.8H，d，J 8.9Hz，STX300的C5′-H)，7.04(0.8H，d，J 3.1Hz，STX300的C2′-H)，7.74(2H，STX291和STX300的AA′BB′)，8.91(～0.4H，s，STX291的C3＂-H和C5＂-Hof)，8.93(～1.6H，s，STX300的C3＂-H和C5＂-H)，8.98(～0.2H，br s，与D20发生交换，STX291的OH)和～9.74(-0.8H，br s，与D2O发生，STX300的OH)。这表明产物含大约20％的STX291；LRMS(FAB+)：553.0[18，(79M+H+NBA)+]，475.1[12，(STX291+H+NBA)+]，400.0[100，(79M+H)+]，322.1[85，(STX291+H)+]，252.1[50，(79M-79Br-三唑)+]；(FAB-)：552.0[60，(79M+NBA)-]，475.3[32，(STX291+H+NBA)-]，398.1[100，(79M-H)]；HRMS(FAB+)400.04045 C17H15 79BrN5O2计算值400.04091，(FAB+)322.12936 C17H16N5O2计算值322.13040.
氨基磺酸2-溴-4-{2-[(4-氰基苯基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]乙氧基}苯基酯(STX301)和氨基磺酸4-{2-[(4-氰基苯基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]乙氧基}苯基酯(STX292)(LWO02090)
Figure C02823157D00871
室温下，向LWO02090(289mg，699.5μmol)在无水N，N-二甲基乙酰胺(DMA，10mL)中的搅拌溶液内加入氨基磺酰氯甲苯溶液(约0.59M，4.7mL)，在氮气氛围中搅拌所得混合物过夜。然后向反应混合物中加入乙酸乙酯(100mL)，分出的有机层用盐水(100mL，4 x 50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发得到白色蓬松残渣(347mg)。将此粗品在乙酸乙酯中通过硅胶短柱过夜，蒸发合并的滤液，得到白色蓬松状LWO02090(310mg，646.8μmol，92.5％)；Rf 0.29(乙酸乙酯)，参比物0.35(S.M.)；δ H(400MHz，DMSO-d6)4.14(～0.4H，t，J4.6-5.1Hz，STX292的CH2N)，4.17(～1.6H，t，J4.7Hz，STX301的CH2N)，4.27(2H，t，J 3.9-4.6Hz，STX292和STX3010的CH2CH2N)，6.68(2H，STX292和STX301AA′BB′)，6.91-6.99(～1.2H，STX292得到AA′BB′and dd以及STX301的C6′-H的混合峰)，7.18(～0.4H，STX292的AA′BB′)，7.25(0.8H，d，J3.1Hz，STX301的C2′-H)，7.37(～0.8H，d，J8.9Hz，STX301的C5′-H)，7.75(2H，STX292和STX301的AA′BB′)，7.91(～0.4H，br s，与D2O发生交换，STX292的SO2NH2)，8.16(～1.6H，br s，与D2O发生交换，STX301的SO2NH2)，8.94(～0.4H，s，STX292的C3＂-H和C5＂-H)和8.99(～1.6H，s，STX301的C3＂-H和C5＂-H)这表明产物含大约20％的STX292；LRMS(FAB+)：481.0[100，(81M+H)+]，401.1[73，(STX292+H)+]，(FAB-)：631.1[35，(79M+NBA)-]，477.1[100，(79M-H)-]，399.1[64，(STX292-H)-]；HRMS(FAB+)479.01430 C17H15 79BrN6O4S计算值479.01371，(FAB+)401.10349 C17H17N6O4S计算值401.10320.
6-苄氧基-萘-2-羧酸苄酯(JRL01001)
Figure C02823157D00881
0℃、氮气氛下，向NaH(60％，1.37g，34.3mmol)在DMF(40mL)中的搅拌悬浮液内加入6-羟基-2-萘甲酸(3.0g，15.6mmol)。搅拌所得到的棕色混合物30分钟，然后加入苄基溴(5.99g，34.3mmol)。搅拌过夜，然后将反应混合物倾入水中，水层用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(4 x 100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发得粗产物，经快速色谱分离(己烷/乙酸乙酯，10:1)，得到白色固体(4.3g，75％)JRL01001；Rf(己烷/乙酸乙酯，10:1)0.41；δH(400MHz，CDCl3)5.19(2H，s)，5.41(2H，s)，7.20-7.60(12H，m)，7.74(1H，d，J8.6Hz)，7.85(1H，d，J9.0Hz)，8.06(1H，dd，J1.9和8.6Hz)和8.57(1H，s)；δC(100MHz，CDCl3)67.1(t)，70.5(t)，107.2(d)，120.2(d)，125.5(s)，126.3(d)，127.2(d)，127.5(d)，128.2(s)，128.4(d)，128.5(d)，128.6(d)，128.9(d)，131.2(d)，136.5(s)，136.7(s)，137.4(s)，158.6(s)，166.8(s).
(6-苄氧基-萘-2-基)-甲醇(JRL01003)
Figure C02823157D00891
室温、氮气氛下，向LiAlH4(240mg，6.0mmol)的THF(100mL)搅拌悬浮液中加入JRL01001(1.99g，5.4mmol)的THF溶液。搅拌2小时，TLC检测无起始原料存在，然后蒸发反应混合物。所得残留物用乙酸乙酯(100mL)处理，有机层用氯化铵稀溶液(50mL)和盐水(3 x 50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发。如此得到的粗产物用热乙醇重结晶，得白色固体JRL01003(1.16g，81％)；m.p.138.0-138.5℃；Rf0.26(己烷/乙酸乙酯，2∶1)；δH(400MHz，CDCl3)1.82(1H，t，J 5.9Hz)，4.79(2H，d，J 5.9Hz)，5.16(2H，s)和7.20-7.80(11H，m)；δc(100MHz，CDCl3)65.8(t)，70.3(t)，107.3(d)，119.5(d)，125.7(d)，126.0(d)，127.4(d)，127.7(d)，128.2(d)，128.8(d)，129.1(s)，129.6(d)，134.2(s)，136.2(s)，137.0(s)，157.0(s).实测值：C 81.77，H 6.11；C18H16O2计算值C 81.79，H 6.10％.
2-苄氧基-6-溴甲基-萘(JRL01006)
Figure C02823157D00892
0℃、氮气氛下，向JRL01003(1.29g，4.9mmol)在无水CH2Cl2(60mL)中的搅拌溶液内加入PBr3(1.33g，4.9mmol)。首先形成白色悬浮液，但随后变成浅黄色混合物。0℃搅拌反应混合物2小时，然后在室温下搅拌1小时，倾入冰/水中。分出有机层，水层用二氯甲烷(3 x 50mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物，蒸发得到白色固体JRL01006(1.51g，94％)；Rf 0.28(己烷/乙酸乙酯，10:1)；δH(400MHz，CDCl3)4.65(2H，s)，5.17(2H，s)，7.10-7.30(2H，m)，7.30-7.50(6H，m)和7.68-7.78(3H，m)；LRMS(FAB+)327.9[25，(M+H)+]，247(45)，91.0[100，(Bn+)].
4-[(6-苄氧基-萘-2-基甲基)-[1，2，4]三唑-4-基-氨基]-苄腈(JRL01010)
0℃、氮气氛下，向NaH(60％，144mg，3.6mmol)的DMF(10mL)搅拌溶液内加入4-([1，2，4]三唑-4-基氨基)苄腈(LWO02023，667mg，3.6mmol)/DMF(10mL)。首先产生白色悬浮液/混合物，但随后变成橙色。在40-50℃、氮气氛下搅拌1小时后，冷却反应混合物到室温，加入JRL01006(1.21g，3.7mmol)。溶液在在氮气氛围中室温搅拌过夜，然后用二氯甲烷(100mL)稀释。有机层用盐水(4 x 50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发得到浅黄色固体JRL01010(994mg，64％)；Rf 0.42(乙酸乙酯)；δH(400MHz，CDCl3)5.00(2H，s)，5.20(2H，s)，6.72(2H，AA′BB′)，7.20-7.80(13H，m)和8.10(2H，s)；LRMS(FAB+)432.1[70，(M+H)+]，363.1[50，(M-三唑)+]，247.1(35)，91.0[100，(Bn)+].
4-[(6-羟基-萘-2-基甲基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]-苄腈(JRL01012，STX335)
Figure C02823157D00911
搅拌下，向JRL01010(906mg，2.1mmol)的THF/MeOH(1:1，180mL)溶液内加入Pd-C(10％，250mg)。在氢气氛(气囊)中搅拌悬浮液过夜，然后通过硅藻土过滤，蒸发滤液得到灰色粗产物。在热乙酸乙酯研制，产生浅灰色固体，过滤，干燥得JRL01012(STX335，444mg，62％)；m.p.281-284℃；Rf 0.26(乙酸乙酯)；δ H(400MHz，DMSO-d6)5.18(2H，s)，6.80(2H，AA′BB′)，7.07(2H，m)，7.34(1H，d，J8.2Hz)，7.60-7.70(3H，m)，7.76(2H AA′BB′)，8.80(2H，s)和9.79(1H，s)；LRMS(FAB)342.1[100，(M+H)+]，274.1[37，(M+H-三唑)+]，158.0(25)；HRMS(FAB+)342.13594，C20H16NO计算值342.13549.
氨基磺酸6-{[(4-氰基-苯基)-[1，2，4]三唑-4-基-氨基]-甲基}-萘-2-基酯(JRL01014，STX336)
Figure C02823157D00912
氮气氛下，向JRL01012(181mg，530μmol)的DMA(2mL)搅拌溶液内加入氨基磺酰氯(1.2mmol)。室温搅拌过夜后，将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释。有机层然后用盐水(4 x 30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发得到JRL01014(STX336，189mg，85％)，为白色固体。取70mg量该固体用丙酮/己烷重结晶，得到白色结晶(40mg)；m.p.125-127℃；Rf 0.23(乙酸乙酯)；δ H(400MHz，DMSO-d6)5.23(2H，s)，6.80(2H，AA′BB′)，7.42(1H，dd，J 2.3和9.0Hz)，7.55(1H，br dd，J 8.6Hz)，；7.74-7.82(3H，m)，7.85(1H，s)，7.94(2H，m)，8.04(2H，br s，H2NS020)和8.84(2H，s)；LRMS(FAB+)421.1[100，(M+H)+]，352.0[58，(M-三唑)+]，341.1(10)，236.0(25)，158.0(10)；HRMS(FAB+)421.10766，C20H17N6O3S计算值421.10829.
3-苄氧基苄基溴(OBS01018)
Figure C02823157D00921
采用K.Thakkar等人报道的方法(J.Med.Chem.，1993，36(20)，2950).
0℃下，向3-苄氧基苄醇(4.29g，20mmol)的无水二氯甲烷(90mL)溶液中加入三溴化磷(1.96mL，20.6mmol)。混合物于0℃搅拌2小时，然后室温搅拌1小时。将反应物倾入冰水(400mL)中，任其温热到室温。水溶液用Et2O(5 x 100mL)萃取，并干燥(MgSO4)合并的醚溶液。真空浓缩得到亮黄色油体，放置发生结晶，得到无色针状体OBS01018(4.93g，89％).TLC[SiO2，EtoAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.9；m.p.55-56℃[文献(石油醚)：55℃]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)4.44(2H，s)，5.05(2H，s)；6.78(1H，d，J＝2)，6.93(1H，m)，7.22(1H，t，J＝8)，7.40(5H，m).
4-[(3-苄氧基苄基)(4-氰基苯基)氨基]-4H-[1，2，4]三唑(OBS01019，STX675)
Figure C02823157D00931
室温下，向NaH(60％油分散体，0.22g，5.4mmol)的无水DMF(20mL)悬浮液中加入4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-[1，2，4]三唑(参见LWO02023)(1.0g，5.4mmol)的无水DMF(4mL)溶液，混合物在正向干燥氮气流下搅拌1小时。橙黄色悬浮液然后用OBS01018(1.57g，5.66mmol)的无水DMF(5mL)溶液处理，室温搅拌混合物过夜。将混合物转移到分液漏斗内，用EtOAc(100mL)稀释。有机层用水(4x100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)。真空浓缩得到一残留物，进而用i-PrOH重结晶，得白色固体OBS01019(0.58g，28％)。TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.15(蓝色荧光，254nm)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)4.85(2H，s)，5.03(2H，s)；6.62(2H，AA′BB′)，6.77(1H，d，J＝7.8)，6.79(1H，d，J＝2.4)，6.96(1H，dd，J＝7.8，2.4)，7.26(1H，t，J＝7.8)，7.34-7.37(5H，m)，7.57(2H，AA′BB′)，8.04(2H，s)；LC-MS：tR＝6.81min，M+H＝382(Waters 2790Alliance HPLC/ZQ MicroMass光谱仪，带有采用APCI的PDA检测器，梯度洗脱：5:95 MeCN/H2O-95:5 MeCN/H2O，10mins，然后95:5 MeCN/H2O-5:95 MeCN/H2O，使用Waters＂Symmetry＂C18(填料：3.5，um)，100mm柱)；HPLC(Waters 717+具有PDA检测器的自动进样器，使用Waters＂Symmetry＂C18(填料：3.5，um)，4.6x150mm柱，90:10MeOH/H2O)tR＝2.27min(98％纯度).
4-[(3-羟基苄基)(4-氰基苯基)氨基]-4H-[1，2，4]三唑(OBS01022，STX333)
Figure C02823157D00932
向OBS01019(0.4g，1.05mmol)在THF-MeOH(1:1)(20mL)中的溶液内加入Pd-C(10％，0.24g，2.26mmol)的THF(2mL)浆液，在氢气氛(气囊)中搅拌所得悬浮液21小时。悬浮液通过硅藻土过滤，真空浓缩合并的滤液，得棕色残留物，放置发生固化。以EtOH重结晶，得到白色固体OBS01022(STX333)(0.27g，88％).TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.6；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)4.97(2H，s)，6.68(2H，d，AA′BB′)，6.72-6.75(3H，m)，7.11(1H，m)，7.76(2H，AA′BB′)，8.77(2H，s)，9.49(1H，bs).MS(FAB+)＝292(M+H，100％)，223(M+H-三唑，42)；C16H13N5O的精确质谱(计算值，292.1192；实测值，292.1198)；HPLC(Waters 717+带有PDA检测器的自动进样器，使用Waters＂Symmetry＂C18(填料：3.5m)，4.6 x 150mm柱，70:30MeOH/H2O)tR＝2.22min(92％纯度).
4-[(3-O-氨基磺酰基苄基)(4-氰基苯基)氨基]-4H-[1，2，4]三唑(OBS01030，STX334)
Figure C02823157D00941
向OBS01022(100mg，340μmol)的DMA(2mL)冰冷溶液内加入氨基磺酰氯(0.59M甲苯溶液，1.2mL，0.69mmol)在DMA(2mL)中的溶液，在氮气氛围中搅拌混合物过夜。混合物然后用EtOAc(30mL)稀释，继用盐水(3 x 100mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机溶液，真空浓缩，得到无色残留物，放置发生固化。以丙酮-石油醚(40-60)重结晶，得到无色固体OBS01030(STX334)(0.06g，47％).TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.55；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)5.11(2H，s)，6.74(2H，d，J＝8.6)，7.20-7.27(3H，m)，7.40(1H，t，J＝7.8)，7.77(2H，d，J＝8.6)，7.98(2H，br s)，8.81(2H，s).MS(FAB+)＝371(M+H，100％)，302(M+H-三唑，28)；C16H15N6O3S的精确质谱(计算值，371.0946；实测值，371.0926)；HPLC(Waters 717+带有PDA检测器的自动进样器，使用Waters＂Symmetry＂C18(填料：3.5m)，4.6 x 150mm柱，70:30MeOH/H2O)tR＝2.13min(99％纯度).
3，4-双(苄氧基)苯甲醛(OBS01058)
Figure C02823157D00951
采用A.F.Barrero等人报道的方法(Tetrahedron，1998，54，5635).
向3，4-二羟基苯甲醛(6.9g，50mmol)和碳酸钾(14.5g)在丙酮(150mL)中的悬浮液内加入苄基溴(11.96mL，101mmol)，加热回流混合物15小时。冷却反应物，真空除去溶剂，得到亮棕色残留物。将该残留物再溶于Et2O(200mL)，水洗(3 x 200mL)，干燥(Na2SO4)。真空浓缩，得到浅黄色固体，进而以EtOH重结晶，得白色粉末OBS01058(13.84g，87％).TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.7；m.p.93-94℃[文献(EtOH)：93-94℃]；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)5.22(2H，s)，5.28(2H，s)，7.29(1H，d，J＝8.4)，7.30-7.48(10H，m)，7.51(1H，d，J＝2)，7.55(1H，dd，J＝2，8.4)，9.81(1H，s).3，4-双(苄氧基)苄醇(OBS01060)
Figure C02823157D00952
参考文献：L.Lisowski等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，200111(16)，2205.
向OBS01058(3.18g，10mmol)的无水THF(50mL)溶液中加入硼氢化钠(378mg，10mmol)，室温搅拌混合物4小时。小心加水(小心！！)终止反应，通过硅藻土过滤，真空浓缩得到黄色油体。将该油体用MeOH重结晶，得到无色针状体OBS01060(2.97g，93％)。TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.45；m.p.65-67℃[文献(MeOH)：65-66℃]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)4.58(2H，d，J＝5)，5.16(2H，s)，5.17(2H，s)，6.86(1H，dd，J＝2，8.2)，6.91(1H，d，J＝8.2)，7.00(1H，d，J＝2)，7.29-7.39和7.43-7.47(10H，m)，OH信号太宽，观测不到。
3，4-双(苄氧基)苄基溴(OBS01061)
Figure C02823157D00961
参考文献：K.Thakkar等，J.Med.Chem.，1993，36(20)，2950.
0℃下，向OBS01060(3.20g，10mmol)的无水DCM(45mL)溶液中加入三溴化磷(0.98mL，10.3mmol)。混合物于0℃搅拌2小时，继而室温搅拌1小时。将反应物倾入冰水(200mL)中，温热到室温。水溶液用Et2O(5 x 50mL)萃取，干燥(MgSO4)合并的乙醚溶液。真空浓缩，得无色油体，放置发生固化，得到白色固体OBS01061(3.10g，78％).TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.89；m.p.72-75℃[文献：72-75℃]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)4.53(2H，s)，5.15(2H，s)，5.17(2H，s)，6.83(1H，dd，J＝2，8.2)，6.90(1H，d，J＝8.2)，6.99(1H，d，J＝2)，7.52(10H，m).
4-[(3，4-双(苄氧基)苄基)(4-氰基苯基)氨基]-4H-[1，2，4]三唑(OBS01066，STX676)
Figure C02823157D00962
室温下，向NaH(60％油分散体，0.22g，5.4mmol)的无水DMF(20mL)悬浮液中加入4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-[1，2，4]三唑(1.0g，5.4mmol)的无水DMF(4mL)溶液，并在氮气氛围中搅拌混合物1小时。橙黄色悬浮液然后用OBS01061(2.07g，5.67mmol)的无水DMF(5mL)溶液处理，室温搅拌混合物过夜。将混合物转移到分液漏斗内，用EtOAc(100mL)稀释。有机层用水(4 x 100mL)、水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)。真空浓缩所得残留物用EtOH重结晶，，得到灰白色固体OBS01066(STX676)(1.66g，63％).TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.1(蓝色荧光，254nm)；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)4.92(2H，s)，5.06(2H，s)，5.07(2H，s)，6.72-6.76(3H，m)；6.94(1H，d，J＝8.2)，7.01(1H，d，J＝2.2)，7.28-7.42(10H，m)，7.74(2H，AA’BB’)，8.65(2H，s).MS(FAB+)488(M+H，45％)，419(M+H-三唑，21)，91(Bn，100％)；C30H26N5O2的精确质谱(计算值：488.2096；实测值，488.2087)；LC-MS(Waters　2790　AllianceHPLC/ZQ MicroMass质谱仪，带有PDA检测器，使用APCI)，tR(梯度洗脱：5:95MeCN/H2O-95:5 MeCN/H2O，10mins，然后95:5MeCN/H2O-5:95 MeCN/H2O，使用Waters＂Symmetry＂C18(填料：3.5μm)，100mm柱)＝7.68min(M+H＝488)；HPLC(Waters 717+带有PDA检测器的自动进样器，使用Waters＂Symmetry＂C18(填料：3.5μm)，4.6 x 150mm柱，90:10 MeOH/H2O)tR＝2.43min(98％纯度)。
4-[(3，4-双(羟基苄基)(4-氰基苯基)氨基)-4H-[1，2，4]三唑(OBS01067，STX355)
Figure C02823157D00971
向OBS01066(0.98g，2.01mmol)的THF-MeOH(1:1)(20mL)溶液中加入Pd-C(10％，0.10g)在THF(2mL)中的浆液，并将混合物在氢气氛(气囊)中搅拌24小时。悬浮液通过硅藻土过滤，真空浓缩合并的滤液，得一棕色残留物。以MeOH重结晶，得到白色固体OBS01067(STX355)(0.14g，21％).TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.6；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)4.84(2H，s)，6.50(1H，d，J＝8.2)，6.62(2H，m)，6.75(2H，AA′BB′)，7.75(2H，AA′BB′)，8.68(2H，s)；LC-MS(Waters 2790 Alliance HPLC/ZQ MicroMass光谱仪，带有PDA检测器，使用APCI)，tR(梯度洗脱：5:95 MeCN/H2O-95:5MeCN/H2O，10mins，然后95:5 MeCN/H2O-5:95 MeCN/H2O，使用Waters＂Symmetry＂C18(填料：3.5μm)，100mm柱)＝7.68min(M+H＝488)；HPLC(Waters717+带有PDA检测器的自动进样器，使用Waters＂Symmetry＂C18(填料：3.5μm)，4.6 x 150mm柱，70:30MeOH/H2O)tR＝3.02min(99％纯度).
3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醛(OBS01056)
Figure C02823157D00981
采用A.I.Meyers等人报道的方法(Heterocycles，1989，295).
向香草醛(7.7g，50.67mmol)的EtOH(40mL)溶液中加入碳酸钾(7.9g，57.35mmol)和苄基溴(6.0mL，50.67mmol)，室温搅拌混合物过夜。反应物通过硅藻土过滤，真空浓缩滤液。将残留物再溶于DCM(250mL)，用NaOH水溶液(5％w/v，2 x 100mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)有机层。真空浓缩，用EtOH重结晶所得残留物，得到白色粉末OBS01056(11.16g，91％).TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.8；m.p.63-64℃[文献(MeOH)：63-64℃]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)3.95(3H，s)，5.25(2H，s)，6.99(1H，m)，7.33-7.45(7H，m)，9.84(1H，s).
3-甲氧基-4-苄氧基苄醇(OBS01063)
Figure C02823157D00991
采用A.van Oeveran等人报道的方法(J.Org.Chem.，1994，59(20)，5999).
向OBS01056(5.0g，20.64mmol)的无水DCM(25mL)溶液中加入硼氢化钠(0.97g，25.59mmol)在MeOH(12mL)中的悬浮液，并且室温搅拌该混合物18小时。将反应物倾入水中(50mL)(小心！！)，用DCM(3 x 50mL)萃取，干燥(MgSO4)。真空浓缩得到白色残留物。以Et2O-石油醚重结晶，得到无色针状OBS01063(4.91g，97％)。TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.49；m.p.72-74℃[文献(Et2O-石油醚)：72-73℃]；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)3.74(3H，s)，4.39(2H，d，J＝5.7)，5.05(2H，s)，5.08(1H，t，J＝5.7，OH)，6.84(1H，dd，J＝2，8.2)，6.91(1H，d，J＝8.2)，7.01(1H，d，J＝2)，7.31-7.46(5H，m).
3-甲氧基-4-苄氧基苄基溴()BS01070)
Figure C02823157D00992
改进A.vanOeveran等(J.Org.Chem.，1994，59(20)，5999)报道的方法。
0℃下，向OBS01063(2.44g，10mmol)的无水DCM(20mL)溶液中加入三溴化磷(0.98mL，10.3mmol)。混合物于0℃搅拌2小时，然后室温搅拌1小时。将反应物倾入冰水(400mL)中，温热到室温。水溶液用DCM(5 x 100mL)萃取，干燥(MgSO4)合并的有机萃取物。真空浓缩得到灰白色残留物，继用正己烷重结晶，得到无色针状体OBS01070(2.52g，82％)。TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.92；m.p.73-74℃[文献(石油醚)：73℃]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)3.91(3H，s)，4.49(2H，s)，5.16(2H，s)，6.81(1H，d，J＝8.2)，6.88(1H，dd，J＝8.2，2)，6.94(1H，d，J＝2)，7.28-7.44(5H，m).4-[(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)(4-氰基苯基)氨基]-4H-[1，2，4]三唑(OBS01071，STX677)
Figure C02823157D01001
室温下，向NaH(60％油分散体，0.22g，5.4mmol)的无水DMF(20mL)悬浮液中加入4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-[1，2，4]三唑(1.0g，5.68mmol)的无水DMF(4mL)溶液，在氮气氛围中搅拌混合物1小时。橙黄色悬浮液然后用OBS01071(1.66g，5.4mmol)的无水DMF(5mL)溶液处理，室温搅拌混合物过夜。然后将混合物转移到分液漏斗内，用EtOAc(200mL)稀释。有机层用水(4 x 200mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)。真空浓缩，所得残留物用i-PrOH重结晶，得到OBS01071(STX677)，为灰白色粉末(769mg，35％).TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.15(蓝色荧光，254nm)；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)3.80(3H，s)，4.79(2H，s)，6.64(1H，d，J＝2)，6.66(1H，dd，J＝8.2，2)，6.70(2H，AA′BB′)，6.81(1H，d，J＝8.2)，7.29-7.42(5H，m)，7.59(2H，AA′BB′)，8.06(2H，s)；MS(FAB+)＝412(M+H，100％)，343(40)，275(20)，227(20)；C24H22N5O2的精确质谱(计算值：412.1779；实测值，412.1773)；LC-MS(Waters2790 Alliance HPLC/ZQ MicroMass光谱仪，带有P)A检测器，使用APCI)，tR(梯度洗脱：5:95 MeCN/H2O-95:5 MeCN/H2O，10mins，然后95:5 MeCN/H2O-5:95 MeCN/H2O，使用Waters＂Symmetry＂C18(填料：3.5μm)，100mm柱)＝6.61min(M+H＝412)；HPLC(Waters717+带有PDA检测器的自动进样器，使用Waters＂Symmetry＂C18(填料：3.5μm)，4.6 x 150mm柱，90:10 MeOH/H2O)tR＝2.19min(95％纯度).
4-[(3-羟基-4-甲氧基苄基)(4-氰基苯基)氨基]-4H-[1，2，4]三唑(OBS01076，STX362)
Figure C02823157D01011
向OBS01071(411mg，999μmol)的THF-MeOH(1:1)(20mL)溶液中加入Pd-C(10％，42mg)在THF(2mL)中的浆液，在氢气氛(气囊)中搅拌混合物48小时。混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩合并的滤液，得到棕色残留物，放置发生固化。以i-PrOH重结晶，得到无色粉末OBS01076(STX362)(232mg，72％).TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.52；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)3.70(3H，s)，4.90(2H，s)，6.61(1H，dd，J＝7.8，2)，6.65(1H，d，J＝7.8)，6.79(2H，AA′BB′)，6.80(1H，d，J＝2)，7.76(2H，AA′BB′)，8.72(2H，s)，9.06(1H，brs，OH)；MS(FAB+)＝322(M+H，100％)，253(64)；C17H16N5O2的精确质谱(计算值：322.1303；实测值，322.1304)；HPLC(Waters 717+带有PDA检测器的自动进样器，使用Waters＂Symme try＂C18(填料：3.5μm)，4.6 x 150mm柱，80:20MeOH/H2O)tR＝2.59min(95％纯度).
4-[(4-甲氧基-3-O-氨基磺酰基苄基)(4-氰基苯基)氨基]-4H-[1，2，4]三唑(OBS01135，STX660)
Figure C02823157D01012
向OBSO1076(100mg，310μmol)的DMA(10mL)冰冷溶液中加入氨基磺酰氯(0.69M甲苯溶液，2.71mL-加入之前真空除去甲苯(水浴温度不许超过30℃)，8.1mmol)，混合物在氮气氛围中搅拌过夜。混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水(3 x 100mL)和盐水(100mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机溶液，真空浓缩得到白色残留物OBS01135(STX660)，后者通过加入正己烷从其EtOAc溶液中析出(40mg，32％)。TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.52；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)3.77(3H，s)，5.06(2H，s)，6.76(2H，AA′BB′)，6.89和6.91(1H，dd，J＝8.2，2.3)，7.08(1H，d，J＝2.3)，7.23(1H，d，J＝8.2)，7.78(2H，AA’BB’)，7.95(2H，s)，8.87(2H，s)；LC-MS(Waters 2790 Alliance HPLC/ZQ MicroMass光谱仪，带有PDA检测器，使用APCI)，tR(梯度洗脱：5:95 MeCN/H2O-95:5 MeCN/H2O，10mins，然后95:5 MeCN/H2O-5:95 MeCN/H2O，使用Waters＂Symmetry＂C18(填料：3.5μm)，100mm柱)＝4.29min(M+H＝401)；HPLC(Waters 717+带有PDA检测器的自动进样器，使用Waters＂Symmetry＂C18(填料：3.5μm)，4.6 x 150mm柱，80:20MeOH/H2O)tR＝3.95min(88％纯度).
4-甲氧基-3-苄氧基苯甲醛(OBS01054)
Figure C02823157D01021
采用A.I.Meyer等人报道的方法(Heterocycles，1989，295).
向3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(7.7g，50.67mmol)的水(50mL)悬浮液中加入氢氧化钾(3.4g，60mmol)，搅拌混合物0.25h。然后将这种均相溶液用苄基溴(6.0mL，50.67mmol)处理，加热回流混合物5小时。反应物用DCM(200mL)稀释，用水(2 x 100mL)和盐水(100mL)洗涤，并且干燥(MgSO4)。真空浓缩，继用EtOH重结晶所得黄色残留物，得到OBS01054，为无色粉末(11.28g，92％).TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.8；m.p.62-63℃[文献(EtOH)：62℃]；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)3.88(3H，s)，5.17(2H，s)，7.21(1H，d，J＝8.2)，7.33-7.49(6H，m)，7.58(1H，d，J＝8.2)，9.83(1H，s).
4-甲氧基-3-苄氧基苄醇()BS01062)
Figure C02823157D01031
采用A.I.Meyers等人报道的方法(Heterocycles，1989，295).
向OBS01054(5.0g，20.64mmol)的EtOH(60mL)溶液中加入硼氢化钠(1.23g，32.40mmol)，室温搅拌混合物18小时。加热回流反应1小时，冷却，滗析到氯化铵水溶液(50％w/v，250mL)中(小心！！)。水溶液用Et2O(3 x 100mL)萃取，盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。真空浓缩得到白色残留物。以EtOAc-石油醚重结晶，得到无色针状OBS01062(4.91g，97％).TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.48；m.p.73-74℃[文献(EtOAc-石油醚)：73℃]；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)3.74(3H，s)，4.39(2H，d，J＝5.7)，5.05(2H，s)，5.08(1H，t，J＝5.7，OH)，6.84(1H，dd，J＝2，8.2)，6.91(1H，d，J＝8.2)，7.01(1H，d，J＝2)，7.33-7.49(5H，m).
4-甲氧基-3-苄氧基苄基溴(OBS01068)
Figure C02823157D01032
采用A.I.Meyers等人报道的方法(Heterocycles，1989，295).
0℃下，向OBS01062(2.44g，10mmol)的无水THF(20mL)溶液中加入三溴化磷(0.98mL，10.3mmol)。0℃搅拌混合物2小时，然后室温搅拌1小时。真空浓缩得灰白色残留物，继用DCM-正己烷重结晶，得到白色粉末OBS01068(2.95g，96％).TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.9；m.p.86-88℃[文献(DCM-己烷)：86-87℃]；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)3.74(3H，s)，4.39(2H，s)，5.05(2H，s)，6.83(1H，dd，J＝2，8.2)，6.90(1H，d，J＝8.2)，7.01(1H，d，J＝2)，7.30-7.47(5H，m).
4-[(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)(4-氰基苯基)氨基]-4H-[1，2，4]三唑(OBS01069)
Figure C02823157D01041
室温下，向NaH(60％油分散体，220mg，5.4mmol)的无水DMF(20mL)悬浮液中加入4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-[1，2，4]三唑(1.0g，5.68mmol)的无水DMF(4mL)溶液，并在氮气氛围中搅拌混合物1小时。橙黄色悬浮液然后用OBS01068(1.66g，5.4mmol)的无水DMF(5mL)溶液处理，室温搅拌混合物过夜。将混合物转移到分液漏斗内，用EtOAc(200mL)稀释。有机层用水(4 x 200mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)。真空浓缩，所得残留物用EtOH重结晶，得到灰白色粉末OBS01069(970mg，44％).TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.12(蓝色荧光，254nm)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)3.89(3H，s)，4.72(2H，s)，5.12(2H，s)，6.59(2H，AA′BB′)，6.62(1H，d，J＝2)，6.64(1H，dd，J＝7.8，2)，6.79(1H，d，J＝7.8)，7.28-7.34(5H，m)，7.57(2H，AA′BB′)，7.74(2H，s)；MS(FAB+)412(M+H，100％)，343(51)，227(72)；C24H22N5O2的精确质谱(计算值，412.1776；实测值，412.1774).
4-[(3-羟基-4-甲氧基苄基)(4-氰基苯基)氨基]-4H-[1，2，4]三唑(OBS01080，STX363)
Figure C02823157D01051
向OBS01069(411mg，999μmol)在THF-MeOH(1:1)(20mL)中的溶液内加入Pd-C(10％，42mg)的THF(2mL)浆液，悬浮液在氢气氛(气囊)中搅拌48小时。将悬浮液通过硅藻土过滤，真空浓缩合并的滤液，得到棕色残留物。以i-PrOH重结晶，得到白色粉末OBS01080(STX363)(164mg，51％).TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.52；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)3.71(3H，s)；4.88(2H，s)，6.62(1H，dd，J＝8.2，1.95)，6.68(1H，d，J＝1.95)，6.74(2H，AA′BB′)，6.80(1H，d，J＝8.2)，7.74(2H，AA′BB′)，8.70(2H，s)，9.00(1H，s，OH)；MS(FAB+)322(M+H，100％)，253(61)；C17H16N5O2(计算值，322.1304；实测值，322.1304)；HPLC(Waters717+带有PDA检测器的自动进样器，使用Waters＂Symmetry＂C18(填料：3.5μm)，4.6 x 150mm柱，90:10 MeOH/H2O)tR＝2.03min(99％纯度).
4-[(4-甲氧基-3-O-氨基磺酰基苄基)(4-氰基苯基)氨基]-4H-[1，2，4]三唑(OBS01137，STX661)
Figure C02823157D01052
向OBS01080(100mg，310μmol)的DMA(10mL)冰冷溶液中加入氨基磺酰氯(0.69M甲苯溶液，2.71mL-在加料之前先真空除去甲苯(水浴温度不许超过30℃)，8.1mmol)，在氮气氛围中搅拌混合物过夜。混合物用EtOAc(100mL)稀释，继用水(3 x 100mL)和盐水(100mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，真空浓缩，得无色残留物OBS01137(STX661)，进而通过加正己烷从其EtOAc溶液中沉淀析出(40mg，32％)。TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.53；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)3.77(3H，s)；5.00(2H，s)，6.79(2H，AA′BB′)，7.06(1H，d，J＝8.6)，7.12和7.14(1H，dd，J＝8.2，2.3)，7.27(1H，d，J＝2)，7.77(2H，AA’BB’)，7.94(2H，s)，8.75(2H，s)；LC-MS(Waters 2790 Alliance HPLC/ZQ MicroMass光谱仪，带有PDA检测器，使用APCI)，tR(梯度洗脱：5:95 MeCN/H2O-95:5 MeCN/H2O，10mins，然后95:5 MeCN/H2O-5:95 MeCN/H2O，使用Waters＂Symmetry＂C18(填料：3.5μm)，100mm柱)＝4.70min(M+H＝401)；HPLC(Waters 717+带有PDA检测器的自动进样器，使用Waters＂Symmetry＂C18(填料：3.5μm)，4.6 x 150mm柱，80:20MeOH/H2O)tR＝2.04min(88％纯度).
3-溴-4-羟基苯甲醛(OBS01057)
Figure C02823157D01061
改进S.Kelly等人报道的方法(Helv.Chem.Acta.，1989，72，594).
向4-羟基苯甲醛(30.0g，245.67mmol)在冰醋酸(120mL)中的冰冷溶液内加入溴(12.6mL，257.61mmol)。室温搅拌混合物过夜，加水(600mL)稀释，继用DCM(3 x 120mL)萃取。合并的有机馏分用水(600mL)、碳酸氢钠稀溶液(2 x 600mL)和盐水(600mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，真空浓缩得到棕色残留物。以甲苯重结晶，得到粉棕色结晶固体OBS01057(26.3g，53％)。TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.6；m.p.124-126℃[文献(CHCl3)：125-126℃]；1H-NMR(400MHz，CDCl3)6.31(1H，s，OH)，7.15(1H，d，J＝8.8)，7.77(1H，dd，J＝8.8，2)，8.04(1H，d，J＝2)，9.83(1H，s，CHO).
3-溴-4-苯甲酰氧基苯甲醛(OBS01072)
Figure C02823157D01071
向OBS01057(8.0g，40.0mmol)的EtOAc(100mL)溶液中加入NEt3(5.58mL，40.0mmol)，在室温下搅拌混合物0.5h。然后加入苯甲酰氯(4.64mL，40.0mmol)，室温搅拌反应5h。滤除沉淀物Net3.HCl，干燥(Na2SO4)有机溶液。真空浓缩得到灰色残留物。以EtOAc-石油醚重结晶，得到黄色固体OBS01072(10.9g，89％).TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.82；1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.50(1H，d，J＝8.2)，7.54，7.56和7.58(2H，tt，J＝7.4，1.4)，7.68，7.70和7.71(1H，tt，J＝7.4，1.4)，7.91和7.93(1H，dd，J＝8.2，1.8)，8.20(1H，d，J＝1.8)，8.24和8.27(2H，dt，J＝8.2，1.4)，9.98(1H，s，CHO).
3-溴-4-苯甲酰氧基苄醇(OBS01074)
Figure C02823157D01072
向OBS01072(6.10g，19.99mmol)的无水THF(25mL)溶液中加入硼氢化钠(1.13g，29.99mmol)，室温搅拌混合物4小时。小心加入水终止反应(小心！！)，通过硅藻土过滤，干燥(MgSO4)。真空浓缩，所得淡黄色油体放置发生结晶。以Et2O重结晶，得到无色针状3-溴-4-苯甲酰氧基苄醇(5.89g，96％)。TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.5；1H-NMR(400MHz，CDCl3)＝4.71(2H，s)，7.26(1H，d，J＝8.2)，7.36(1H，dd，J＝8.2，1.95)，7.51，7.53和7.55(2H，tt，J＝8.2，1.6)，7.64-7.68(2H，m)，8.24(1H，t，J＝1.95)，8.26(1H，t，J＝1.95).
3-溴-4-苯甲酰氧基苄基溴(OBS01089)
Figure C02823157D01081
0℃下，向OBS01074(3.07g，10.0mmol)的无水二氯甲烷(45mL)溶液中加入三溴化磷(0.98mL，10.3mmol)。混合物于0℃搅拌2小时，然后室温搅拌1小时。将反应物倾入冰水(400mL)中，自然温热到室温。水溶液用乙醚(5 x 100mL)萃取，干燥(MgSO4)合并的乙醚溶液。真空浓缩得到黄色油体。通过重力柱层析纯化[SiO2，EtOAc-石油醚(1:7)]，得到无色针状OBS01089(3.22g，87％).TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.87；1H-NMR(400MHz，CDCl3)4.47(2H，s)，7.27(1H，d，J＝8.6)，7.41(1H，dd，J＝8.6，2.3)，7.52，7.54和7.56(2H，tt，J＝8.2，1.56)，7.66，7.67和7.69(1H，tt，J＝8.2，1.56)，7.70(1H，d，J＝2.3)，8.24(1H，t，J＝1.2)，8.26(1H，t，J＝1.2).
4-[(4-苯甲酰氧基-3-溴苄基)(4-氰基苯基)氨基]-4H-[1，2，4]三唑(OBS01131)
Figure C02823157D01082
室温下，向NaH(60％油分散体，220mg，5.4mmol)在无水DMF(20mL)中的悬浮液内加入4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-[1，2，4]三唑(1.0g，5.68mmol)的无水DMF(4mL)溶液，并在氮气氛围中搅拌混合物1小时。橙黄色悬浮液然后用OBS01089(2.00g，5.4mmol)的无水DMF(5mL)溶液处理，室温搅拌混合物过夜。然后将混合物移到分液漏斗内，用EtOAc(200mL)稀释。有机层用水(4 x 200mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)。真空浓缩，所得残留物用i-PrOH重结晶，得到无色固体OBS01131(1.99g，78％).TLC[SiO2，EtOAc(100％)]Rf＝0.5(蓝色荧光，254nm)；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)5.14(2H，s)，6.75(1H，t，J＝2.7)，6.78(1H，t，J＝2.7)，7.44(2H，d，J＝8.2)，7.61-7.66(2H，m)，7.76-7.80(4H，m)，8.14(1H，t，J＝2.7)，8.16(1H，t，J＝2.7)，8.92(2H，s)；MS(FAB+)474(M，100％)，405(38)；C23H16N5O2Br的精确质谱(计算值，474.0569；实测值，474.0566).
4-[(3-溴-4-羟基苄基)(4-氰基苯基)氨基]-4H-[1，2，4]三唑(OBS01132，STX405)
Figure C02823157D01091
向OBS01131(2.0g，4.22mmol)的MeOH(10mL)悬浮液中加入氢氧化钾(1.42g，25.3mmol)，室温搅拌混合物2小时。真空除去溶剂，碱性浆液的pH通过用饱和碳酸氢钠溶液处理调节到～pH6-7。滤出无色沉淀物，用少量冷水洗涤，在异丙醇中煮沸，得到无色粉末OBS01091(STX405)(1.20g，77％)。TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.43；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)4.93(2H，s)，6.77(2H，AA′BB′)，6.85(1H，d，J＝8.2)，7.06(1H，dd，J＝8.2，1.95)，7.41(1H，d，J1.95)，7.76(2H，AA′BB′)，8.76(2H，s)，10.35(1H，brs，OH)；MS(FAB+)370(M，100％)，301(55)，260(67)，242(64)；C16H12N5OBr(计算值，370.0314；实测值，370.0304)；HPLC(Waters 717+带有PDA检测器的自动进样器，使用Waters＂Symmetry＂C18(填料：3.5um)，4.6 x 150mm柱，94:6 MeOH/H2O)tR＝2.73min(96％纯度).
4-[(3-溴-4-O-氨基磺酰基苄基)(4-氰基苯基)氨基]-4H-[1，2，4]三唑(OBS01141，STX681)
向OBS01132(500mg，1.35mmol)的DMA(10mL)冰冷溶液中加入氨基磺酰氯(69M甲苯溶液，11.7mL-在加料之前先真空除去甲苯(水浴温度不许超过30℃)，8.1mmol)，在氮气氛围中搅拌混合物过夜。混合物用EtOAc(100mL)稀释，继用水(3 x 100mL)和盐水(100mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，真空浓缩，得到无色残留物，进而通过加正己烷从其EtOAc溶液中沉淀析出(463mg)。然后取白色固体(200mg)通过梯度洗脱重力柱色谱纯化[SiO2，EtOAc-正己烷(1:4)-EtOAc(100％)]，得到OBS01141(STX)，为白色固体(107mg，层析后44％).TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.42；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)5.17(2H，s)，6.80(2H，AA′BB′)，7.50(2H，s)，7.78(1H，s)，7.84(2H，AA′BB′)，8.38(2H，s)，8.96(2H，s)；MS(FAB+)412(M+H，100％)，343(40)，275(20)，227(20)；C24H22N5O2(计算值，412.1779；实测值，412.1773)；LC-MS(Waters 2790AllianceHPLC/ZQ MicroMass光谱仪，带有PDA检测器，使用APCI)，tR(梯度洗脱：5:95 MeCN/H2O-95:5 MeCN/H2O，10mins，然后95:5 MeCN/H2O-5:95 MeCN/H2O，使用Waters＂Symmetry＂C18(填料：3.5μm)，100mm柱)＝5.52min(M+H＝448)；HPLC(Waters717+带有PDA检测器的自动进样器，使用Waters＂Symmetry＂C18(填料：3.5μm)，4.6 x 150mm柱，90:10 MeOH/H2O)tR＝1.89min(99％纯度).HPLC不能区别OBS01091(STX405)与OBS01141(STX681).LC-MS/1H-NMR表明OBS01141(STX681)[M+H]＝450的样品含大约6.66％的起始原料OBS01091(STX405)[M+H]＝371.
4-[(2-溴-乙基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]-苄腈(CAB03031)
室温下，向4-([1，2，4]三唑-4-基氨基)-苄腈(926mg，5.0mmol)的DMSO(25mL)溶液中加入氢化钠(60％，240mg，6.0mmol)。混合物在该温度下搅拌1小时，加入1，2-二溴乙烷(5mL)。搅拌反应混合物过夜，加入乙酸乙酯(100mL)。然后将混合物转移到分液漏斗内，用水(两次，100mL)和盐水(20mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩(水浴温度<30℃)。将所得橙色油体与乙醚(100mL)混合，通过硅胶层(约5cm)过滤。硅胶再用乙醚(约100mL)洗涤以除去过量的1，2-二溴乙烷；粗产物用丙酮(120mL)从硅胶上洗涤下来。减压浓缩丙酮溶液，残留物通过柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得到白色固体标题化合物。收率：628mg(43％).1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝3.61(t，J＝6.2Hz，2H)，4.30(t，J＝6.4Hz，2H)，6.64(d，J＝9.0Hz)，7.74(d，9.0Hz，2H)，8.97(s，2H).LRMS(FAB+)：292.0(100，[M+H]+).
4-{[2-(4-羟基-苯硫基)-乙基]-[1，2，4]三唑-4-基氨基}-苄腈(CAB02137，STX456)
Figure C02823157D01112
室温搅拌由4-[(2-溴-乙基)-[1，2，4]三唑-4-基-氨基]-苄腈(CAB03031，146mg，0.50mmol)、4-羟基苯硫酚(126mg，1.0mmol)和碳酸钾(138mg，1.0mmol)以及DMF(10mL)组成的混合物过夜。将混合物转移到分液漏斗内，加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)。分出有机层，用盐水(30mL)洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用甲醇重结晶。收率：116mg(69％)，无色结晶。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝2.99(t，J＝7.0Hz，2H)，3.93(t，J＝7.0Hz，2H)，6.48(d，J＝9.0Hz，2H)，6.73(d，J＝8.6Hz，2H)，7.21(d，J＝8.6Hz，2H)，7.68(d，J＝9.0Hz，2H)，8.89(s，2H)，9.66(s，1H，-OH).13C-NMR(100MHz，d6-DMSO)δ＝30.62，53.07，102.92，113.36，116.86，119.59，122.71，134.07，134.49，144.07，151.17，157.83.LRMS(FAB+)：338.2(100，[M+H]+).实测值：C 60.6，H 4.57，N 20.6％；C17H15N5OS(337.4)计算值C 60.52，H 4.48，N 20.76％.
4-{[2-(3-羟基-苯硫基)-乙基]-[1，2，4]三唑-4-基氨基}-苄腈(CAB02149，STX512)
Figure C02823157D01121
将4-[(2-溴-乙基)-[1，2，4]三唑-4-基-氨基]-苄腈(CAB02148＝CAB03031，146mg，0.50mmol)、3-(叔丁基-二甲基甲硅烷氧基)苯硫酚(240mg，1.0mmol)和碳酸钾(276mg，2.0mmol)以及DMF(10mL)组成的混合物在室温下搅拌48小时。然后将混合物转移到分液漏斗内，加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)。分出有机层，用盐水(30mL)洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用甲醇重结晶。收率：93mg(55％)，无色结晶。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝3.14(t，J＝7.0Hz，2H)，4.02(t，J＝7.0Hz，2H)，6.53(d，J＝9.0Hz，2H)，6.62(ddd，J＝7.8，2.0，0.8Hz，1H)，6.70-6.72(m，2H)，7.10(dd，J＝7.8，7.8，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，2H)，8.94(s，2H)，9.60(s，1H，-OH).13C-NMR(100MHz，d6-DMSO)δ＝29.53，52.46，102.38，113.57，115.36，119.00，130.11，133.94，135.82，143.50，150.71，157.90，169.59.LRMS(FAB+)：338.2(100，[M+H]+).实测值：C 60.6，H 4.53，N 20.6％；C17H15N5OS(337.4)计算值C 60.52，H 4.48，N 20.76％.
4-[(3-溴-丙基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]-苄腈(CAB02180，STX595)
Figure C02823157D01131
室温下，向4-([1，2，4]三唑-4-基氨基)-苄腈(926mg，5.0mmol)的DMSO(25mL)溶液中加入氢化钠(60％，240mg，6.0mmol)。在该温度下搅拌混合物1小时，加入1，3-二溴丙烷(5mL)。搅拌反应混合物过夜，加入乙酸乙酯(100mL)。将混合物转移到分液漏斗内，用水(两次，100mL)和盐水(20mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩(水浴温度<30℃)。将得到的橙色油体与乙醚(100mL)混合，通过硅胶层(约5cm)过滤。硅胶用更多量的乙醚(约100mL)洗涤以除去过量的1，3-二溴丙烷，粗产物用丙酮(120mL)从硅胶上洗涤下来。减压浓缩丙酮溶液，残留物用柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得白色固体标题化合物。收率：792mg(52％).1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝2.01(tt，J＝7.0，6.6Hz，2H)，3.64(t，J＝6.6Hz，2H)，3.95(t，J＝7.0Hz，2H)，6.62(d，J＝9.0Hz，2H)，7.74(d，J＝9.0Hz，2H)，9.02(s，2H).13C-NMR(100MHz，d6-DMSO)δ＝30.38，32.13，52.72，103.17，113.83，119.74，134.63，144.14，151.65.LRMS(FAB+)：306.0(100，[M+H]+).
4-{[3-(4-羟基-苯硫基)-丙基]-[1，2，4]三唑-4-基-氨基}-苄腈(CAB0182，STX596)
Figure C02823157D01132
室温搅拌由4-[(2-溴-丙基)-[1，2，4]三唑-4-基-氨基]-苄腈(CAB02180，146mg，0.50mmol)、4-羟基苯硫酚(240mg，1.0mmol)和碳酸钾(276mg，2.0mmol)以及DMF(10mL)组成的混合物共计48小时。然后将混合物转移到分液漏斗内，加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)。分出有机层，用盐水(30mL)洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯，Rf：0.31)，得到黄色油体，进而用甲醇结晶。收率：211mg(60％)，无色结晶。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝1.64(tt，J＝7.0，7.0Hz，2H)，2.89(t，J＝7.0Hz，2H)，3.92(t，J＝7.0Hz，2H)，6.57(d，J＝9.0Hz，2H)，6.72(d，J＝9.0Hz，2H)，7.20(d，J＝9.0Hz，2H)，7.71(d，J＝9.0Hz，2H)，8.96(s，2H)，9.59(s，1H，-OH).LRMS(FAB+)：352.1(100，[M+H]+).
氨基磺酸4-{3-[(4-氰基苯基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]-丙硫基}-苯基酯(CAB02184，STX597)
Figure C02823157D01141
减压浓缩(30℃水浴温度)氨基磺酰氯的甲苯溶液(3mL，0.7M，2.1mmol)到大约0.5mL体积。冷却残留物到0℃(冰浴)，加入N，N-二甲基乙酰胺(5mL)。向所形成的无色溶液中加入4-{[3-(4-羟基-苯硫基)-丙基]-[1，2，4]三唑-4-基-氨基}-苄腈(CAB02182，140mg，0.40mmol)，室温搅拌混合物18小时。向溶液中加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，分出有机层，用水(2 x 30mL)和盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残留物溶于少量丙酮中，加己烷进行沉淀。滤出沉淀物，在高真空下干燥。收率：139mg(81％)，亮黄色粉末。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝1.74(tt，J＝7.0，7.0Hz，2H)，3.97(t，J＝7.0Hz，2H)，6.62(d，J＝9.0Hz，2H)，7.22(d，J＝8.6Hz，2H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，7.74(d，J＝9.0Hz，2H)，8.03(s，2H，-NH2)，9.00(s，2H).LRMS(FAB+)：431.1(100，[M+H]+).
4-[(4-溴-丁基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]苄腈(CAB03001，STX602)
Figure C02823157D01151
室温下，向4-([1，2，4]三唑-4-基氨基)-苄腈(926mg，5.0mmol)的DMSO(25mL)溶液中加入氢化钠(60％，240mg，6.0mmol)。在该温度下搅拌混合物1小时，加入1，4-二溴丁烷(5mL，约42mmol)。搅拌反应混合物过夜，加入乙酸乙酯(100mL)。将混合物转移到分液漏斗内，用水(两次，100mL)和盐水(20mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩(水浴温度<30℃)。将得到的橙色油体与乙醚(100mL)混合，通过硅胶层(约5cm)过滤。硅胶用更多量的乙醚(约100mL)洗涤以除去过量的1，4-二溴丁烷，粗产物用丙酮(120mL)从硅胶上洗涤下来。减压浓缩丙酮溶液，残留物用柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得白色固体标题化合物。收率：984mg(61％).1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝1.53-1.60(m，2H)，1.87-1.94(m，2H)，3.56(t，J＝6.6Hz，2H)，3.87(t，J＝7.4Hz，2H)，6.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.73(d，J＝9.0Hz，2H)，8.99(s，2H).LRMS(FAB+)：320.0(100，[M+H]+).
4-{[4-(4-羟基苯硫基)-丁基]-[1，2，4]三唑-4-基氨基}-苄腈(CAB03007)
Figure C02823157D01161
向4-[(2-溴-丁基)-[1，2，4]三唑-4-基-氨基]-苄腈(CAB03001，384mg，1.2mmol)和4-羟基苯硫酚(227mg，1.8mmol)在DMF(20mL)中的溶液内加入碳酸钾(500mg)。室温搅拌混合物18小时，加乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(两次，30mL)和盐水(30mL)萃取，有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯，Rf：0.30)。将所得油体溶在少量乙酸乙酯中，产物通过加入己烷沉淀。收率：289mg(66％)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝1.48-1.64(m，4H)2.81(t，J＝6.6Hz，2H)，3.81(t，J＝6.8Hz，2H)，6.62(d，J＝9.0Hz，2H)，6.72(d，J＝8.6Hz，2H)，7.19(d，J＝9.0Hz，2H)，7.72(d，J＝9.0，2H)，8.94(s，2H)，9.56(s，1H，-OH).LRMS(FAB+)：366.1(100，[M+H]+).
4-[(5-溴-戊基)-[1，2，4]三唑-4-基-氨基]-苄腈(CAB03005)
室温下，向4-([1，2，4]三唑-4-基氨基)-苄腈(926mg，5.0mmol)的DMSO(25mL)溶液中加入氢化钠(60％，240mg，6.0mmol)。在该温度下搅拌混合物1小时，加入1，5-二溴戊烷(5mL)。搅拌反应混合物过夜，加入乙酸乙酯(100mL)。将混合物转移到分液漏斗内，用水(两次，100mL)和盐水(20mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩(水浴温度<30℃)。将得到的橙色油体与乙醚(100mL)混合，通过硅胶层(约5cm)过滤。硅胶用更多量的乙醚(约100mL)洗涤以除去过量的1，5-二溴戊烷，粗产物用丙酮(120mL)从硅胶上洗涤下来。减压浓缩丙酮溶液，残留物用柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得白色固体标题化合物。收率：1.01g(60％).1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝1.40-1.52(m，2H)，1.75-1.85(m，2H)，3.52(t，J＝6.6Hz，2H)，3.78-3.89(m，2H)，6.64(d，J＝9.0Hz，2H)，7.72(d，J＝9.0Hz，2H)，8.97(s，2H).LRMS(FAB+)：334.1(100，[M+H]+).
4-{[5-(4-羟基苯硫基)-戊基]-[1，2，4]三唑-4-基-氨基}-苄腈(CAB03014，STX698)
Figure C02823157D01171
室温搅拌由4-[(2-溴-戊基)-[1，2，4]三唑-4-基-氨基]-苄腈(CAB03005，500mg，1.5mmol)、4-羟基苯硫酚(378mg，3.0mmol)和碳酸钾(414mg，3.0mmol)以及DMF(10mL)组成的混合物共计12小时。然后将混合物转移到分液漏斗内，加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)。分出有机层，用盐水(30mL)洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯，Rf：0.43)。将所得黄色油体溶解在乙酸乙酯中，加己烷进行沉淀，得亮黄色粉末。收率：338mg(59％)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝1.40-1.54(m，6H)，2.77(t，J＝6.8Hz，2H)，3.79(t，J＝6.6Hz，2H)，6.61(d，J＝9.0Hz，2H)，6.72(d，J＝9.0Hz，2H)，7.20(d，J＝9.0Hz，2H)，7.72(d，J＝9.0Hz，2H)，8.96(s，2H)，9.55(s，1H.-OH).13C-NMR(100MHz，d6-DMSO)δ＝25.66，26.67，29.35，35.56，53.86，103.06，113.89，116.80，119.84，124.54，133.39，134.47，144.09，151.89，157.26.LRMS(FAB+)：380.0(100，[M+H]+).HRMS(FAB+)380.15355 C20H22N5OS计算值380.154507.
氨基磺酸4-{5-[(4-氰基苯基)-[1，2，4]三唑-4-基-氨基]-戊硫基}苯基酯(CAB03025，STX699)
Figure C02823157D01181
减压浓缩(30℃水浴温度)氨基磺酰氯的甲苯溶液(3mL，0.7M，2.1mmol)到大约0.5mL体积。冷却残留物到0℃(冰浴)，加入N，N-二甲基乙酰胺(5mL)。向所形成的无色溶液中加入4-{[3-(4-羟基-苯硫基)-戊基]-[1，2，4]三唑-4-基-氨基}-苄腈(CAB03104，95mg，0.25mmol)，室温搅拌混合物18小时。向溶液中加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，分出有机层，用水(2 x 30mL)和盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残留物溶于少量丙酮中，加己烷进行沉淀。滤出沉淀物，在高真空下干燥。收率：103mg(90％)，亮黄色粉末。1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)δ＝1.35-1.63(m，6H)，2.95(t，J＝7.0Hz，2H)，3.75-3.85(m，2H)，6.62(d，J＝9.0Hz，2H)，7.20(d，J＝9.0Hz，2H)，7.37(d，J＝9.0Hz，2H)，7.71(d，J＝9.0Hz，2H)，7.99(s，2H，-NH2)，8.96(s，2H).LRMS(FAB+)：459.1(100，[M+H]+).
4-[(10-溴-癸基)-[1，2，4]三唑-4-基-氨基]-苄腈(CAB03008)
Figure C02823157D01182
室温下，向4-([1，2，4]三唑-4-基氨基)-苄腈(926mg，5.0mmol)的DMSO(25mL)溶液中加入氢化钠(60％，240mg，6.0mmol)。在该温度下搅拌混合物1小时，加入1，10-二溴癸烷(5mL)。搅拌反应混合物过夜，加入乙酸乙酯(100mL)。将混合物转移到分液漏斗内，用水(两次，100mL)和盐水(20mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩(水浴温度<30℃)。将得到的橙色油体与乙醚(100mL)混合，通过硅胶层(约5cm)过滤。硅胶用更多量的乙醚(约100mL)洗涤以除去过量的1，10-二溴癸烷，粗产物用丙酮(120mL)从硅胶上洗涤下来。减压浓缩丙酮溶液，残留物通过柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)，得浅黄色固体标题化合物。收率：1.32g(65％).1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝1.16-1.40(m，14H)，1.76(tt，J＝7.0，7.0Hz，2H)，3.50(t，J＝6.6Hz，2H)，3.79(t，J＝7.0Hz，2H)，6.61(d，J＝9.0Hz，2H)，7.70(d，J＝9.0Hz，2H)，8.95(s，2H).
4-{[10-(4-羟基苯硫基)-癸基]-[1，2，4]三唑-4-基-氨基}-苄腈(CAB03011，STX625)
Figure C02823157D01191
室温搅拌由4-[(2-溴-癸基)-[1，2，4]三唑-4-基-氨基]-苄腈(CAB03008，607mg，1.5mmol)、4-羟基苯硫酚(378mg，3.0mmol)和碳酸钾(414mg，3.0mmol)以及DMF(10mL)组成的混合物共计12小时。然后将混合物转移到分液漏斗内，加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)。分出有机层，用盐水(30mL)洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯，Rf：0.71)。将所得黄色油体溶解在丙酮中，加己烷进行沉淀，得亮黄色粉末。收率：401mg(59％)。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝1.16-1.52(m，16H)，2.76(t，J＝7.2Hz，2H)，3.80(t，J＝7.2Hz，2H)，6.62(d，J＝9.0Hz，2H)，6.72(d，J＝8.6Hz，2H)，7.19(d，J＝8.6Hz，2H)，7.72(d，J＝9.0Hz，2H)，8.97(s，2H)，9.53(s，1H，OH).LRMS(FAB+)：450.2(100，[M+H]+).HRMS(FAB+)450.23208 C25H32N5OS计算值450.232758.
氨基磺酸4-{10-[(4-氰基苯基)-[1，2，4]三唑-4-基-氨基]-癸硫基}苯基酯(CAB03012，STX655)
Figure C02823157D01201
减压浓缩(30℃水浴温度)氨基磺酰氯的甲苯溶液(3mL，0.7M，2.1mmol)到大约0.5mL体积。冷却残留物到0℃(冰浴)，加入N，N-二甲基乙酰胺(5mL)。向所形成的无色溶液中加入4-{[3-(4-羟基-苯硫基)-癸基]-[1，2，4]三唑-4-基-氨基}-苄腈(CAB03011，100mg，0.22mmol)，室温搅拌混合物18小时。向溶液中加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，分出有机层，用水(2 x 30mL)和盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残留物溶于少量丙酮中，加己烷进行沉淀。滤出沉淀物，在高真空下干燥。收率：104mg(88％)，亮黄色粉末。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝1.20-1.41(m，14H)，1.56(tt，J＝7.0Hz，2H)，2.96(t，J＝7.0Hz，2H)，3.80(t，J＝7.0Hz，2H)，6.62(d，J＝9.0Hz，2H)，7.21(d，J＝9.0Hz，2H)，7.37(d，J＝9.0Hz，2H)，7.71(d，J＝9.0Hz，2H)，7.99(s，2H，-NH2)，8.95(s，2H).LRMS(FAB+)：529.2(100，[M+H]+).HRMS(FAB+)529.20425 C25H33N6O3S2计算值529.205558.
4-苄氧基-3，5-二氯-苯甲酸甲酯(CAB02115)
Figure C02823157D01202
室温搅拌3，5-二氯-4-羟基苯甲酸甲酯(5.525g，25mmol)、苄基溴(5.13g，30mmol)和碳酸钾(6.91g，50mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物过夜。将反应混合物倒入碎冰(约300g)中，产物用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩。固体残渣用乙酸乙酯和己烷重结晶。收率：7.47g(96％)，白色细小针状体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.93(s，3H，-OCH3)，5.12(s，2H，-CH2Ph)，7.35-7.44(m，3H)，7.54-7.58(m，2H)，8.01(s，2H).13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ＝52.66，75.12，127.18，128.41，128.48，129.79，130.13，135.57，154.57，164.39.
(4-苄氧基-3，5-二氯-苯基)-甲醇(CAB02117)
利用注射器将4-苄氧基-3，5-二氯苯甲酸甲酯(CAB02115，7.20g，23.14mmol)的THF(20mL)溶液缓慢加到氢化铝锂(1.50g，39.5mmol)在THF(40mL)中的悬浮液内。在室温下搅拌混合物30分钟，然后小心加2N氢氧化钠水溶液终止反应。搅拌20分钟后，混合物的颜色由灰色变为白色。滤出白色沉淀物，滤液用硫酸钠干燥，继而减压浓缩。残留物用二氯甲烷/己烷重结晶。收率：5.83g(89％)，白色粉末.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.85(t，J＝5.9Hz，1H，-OH)，4.63(d，J＝5.9Hz，2H)，5.04(s，2H)，7.33(s，2H)，7.35-7.44(m，3H)，7.55-7.59(m，2H).13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ＝64.05，75.03，127.36，128.70，128.75，129.91，136.39，138.64，150.32.
2-苄氧基-5-溴甲基-1，3-二氯-苯(CAB02118)
Figure C02823157D01212
0℃下，向(4-苄氧基-3，5-二氯苯基)-甲醇(CAB02117，5.50g，19.4mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中加入三溴化磷(2mL)。混合物在此温度下搅拌2小时，加乙醚(150mL)稀释，然后转移到分液漏斗内，用水(2 x 50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，进而减压浓缩。残留物用二氯甲烷/己烷重结晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.39(s，2H，-CH2Br)，5.05(s，2H，-CH2Ph)，7.37(s，2H)，7.38-7.44(m，3H)，7.54-7.58(m，2H).13C-NMR(100MHz，CDCl3)8＝31.48，75.39，128.73，129.68，129.70，129.72，130.06，135.46，136.27，151.23.
4-[(4-苄氧基-3，5-二氯苄基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]苄腈(CAB02119，STX434)
Figure C02823157D01221
在室温下，向4-([1，2，4]三唑-4-基氨基)-苄腈(926mg，5.0mmol)的DMF(20mL)溶液中加入氢化钠(60％，200mg，5.0mmol)。在该温度下搅拌混合物1小时，加入2-苄氧基-5-溴甲基-1，3-二氯-苯(CAB02118，1.73g，5.0mmol)。搅拌反应混合物过夜，加入乙酸乙酯(75mL)。将混合物转移到分液漏斗内，用水(2 x 100mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩。将残留物悬浮在2-丙醇(20mL)中，加热回流5分钟。冷却到室温后滤出白色固体，在高真空下干燥。收率：1.76g(78％).
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝5.00(s，2H)，5.07(s，2H)，6.74(d，J＝9.0Hz，2H)，7.36-7.44(m，3H)，7.47-7.50(m，2H)，7.50(s，2H)，7.77(d，J＝9.0Hz，2H)，8.92(s，2H).13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ＝55.94，74.59，102.96，113.61，118.80，128.21，128.27，128.63，128.81，133.29，133.75，135.69，143.13，149.62，150.88.LRMS(FAB+)：450.1(100，[M+H]+).
4-[(3，5-二氯-4-羟基-苄基)-[1，2，4]三唑-4-基-氨基]-苄腈(CAB02120，STX435)
Figure C02823157D01231
向4-[(4-苄氧基-3，5-二氯-苄基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]-苄腈(CAB02119，1.13g，2.50mmol)在MeOH/THF/EtoAc(30mL/30mL/40mL)中的溶液内加入钯-碳(100mg，10％Pd)。混合物在氢气(气囊)氛围中室温搅拌18小时。反应混合物通过硅藻土过滤，并减压浓缩所得清亮无色滤液。将残留物悬浮在2-丙醇(20mL)中，加热回流5分钟。冷却到室温后滤出白色固体，在高真空下干燥。收率：306g(34％).1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝4.97(s，2H，-CH2Ar)，6.76(d，J＝9.0Hz，2H)，7.31(s，2H)，7.77(d，J＝9.0Hz，2H)，8.85(s，2H)，10.29(s，1H，-OH).13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ＝56.57，103.76，114.55，119.69，122.89，128.14，129.46，134.58，144.03，149.46，151.85.LRMS(FAB+)：360.0(100，[M+H]+).
4-苄氧基-3-氯-苯甲酸甲酯(CAB02121)
Figure C02823157D01232
室温搅拌3-氯-4-羟基苯甲酸甲酯(4.665g，25mmol)、苄基溴(5.13g，30mmol)和碳酸钾(6.91g，50mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物过夜。将反应混合物倒入碎冰(约300g)中，产物用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残留物溶于二氯甲烷，加己烷进行沉淀。收率：6.47g(94％)，白色粉末。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.90(s，3H，-OCH3)，5.23(s，2H，-CH2Ar)，6.99(d，J＝9.0Hz，1H)，7.31-7.48(m，5H)，7.89(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，8.08(d，J＝2.3Hz，1H).
(4-苄氧基-3-氯-苯基)-甲醇(CAB02127)
Figure C02823157D01241
利用注射器将4-苄氧基-3-氯苯甲酸甲酯(CAB02121，4.15g，15.0mmol)的THF(30mL)溶液缓慢加到氢化铝锂(1.0g，26.3mmol)在THF(30mL)中的悬浮液内。在室温下搅拌混合物30分钟，然后小心加2N氢氧化钠水溶液终止反应。搅拌20分钟后，混合物的颜色由灰色变为白色。滤出白色沉淀物，滤液用硫酸钠干燥，继而减压浓缩，得无色油体，其无需进一步纯化而直接使用。收率：3.61g(97％)，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.12(s，1H，-OH)，4.56(s，2H)，5.16(s，2H)，6.93(d，J＝8.6Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.31-7.48(m，6H).
1-苄氧基-4-溴甲基-2-氯-苯(CAB02128)
Figure C02823157D01242
0℃下，向(4-苄氧基-3-氯苯基)-甲醇(CAB02127，3.40g，13.7mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三溴化磷(2mL)。在此温度下搅拌混合物2小时，加乙醚(100mL)稀释，然后转移到分液漏斗内，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，进而减压浓缩，得到分析纯白色固体。收率：4.27g(100％).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.44(s，2H，-CH2Br)，5.17(s，2H)，6.92(d，J＝8.6Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.31-7.48(m，6H).
4-[(4-苄氧基-3-氯苄基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]苄腈(CAB02129，STX446)
Figure C02823157D01251
在室温下，向4-([1，2，4]三唑-4-基氨基)-苄腈(926mg，5.0mmol)的DMF(20mL)溶液中加入氢化钠(60％，200mg，5.0mmol)。在该温度下搅拌混合物1小时，加入1-苄氧基-4-溴甲基-2-氯-苯(CAB02128，1.56g，5.0mmol)。搅拌反应混合物过夜，加入乙酸乙酯(75mL)。将混合物转移到分液漏斗内，用水(2 x 100mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残留物悬浮在2-丙醇(20mL)中，加热回流5分钟。冷却到室温后滤出白色固体，在高真空下干燥。收率：1.38g(66％).1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝4.99(s，2H)，5.17(s，2H)，6.76(d，J＝9.0Hz，2H)，7.16(d，J＝8.6Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.32-7.47(m，6H)，7.76(d，J＝9.0Hz，2H)，8.81(s，2H).LRMS(FAB+)：416.1(100，[M+H]+).
4-[(3-氯-4-羟基-苄基)-[1，2，4]三唑-4-基-氨基]-苄腈(CAB02130，STX447)
向4-[(4-苄氧基-3-氯-苄基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]-苄腈(CAB02129，1.04g，2.50mmol)在MeOH/THF/EtoAc(25mL/25mL/25mL)中的溶液内加入钯-碳(50mg，10％Pd)。混合物在氢气(气囊)氛围中室温搅拌18小时。然后通过硅藻土过滤反应混合物，并减压浓缩清亮无色滤液。将残留物悬浮在2-丙醇(20mL)中，加热回流5分钟。冷却到室温后滤出白色固体，在高真空下干燥。收率：484mg(59％).1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝4.93(s，2H)，6.76(d，J＝9.0Hz，2H)，6.86(d，J＝8.6Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.27(d，J＝2.0Hz，1H)，7.76(d，J＝9.0Hz，2H)，8.77(s，2H)，10.29(s，1H，-OH).13C-NMR(100MHz，d6-DMSO)δ＝56.87，103.55，114.48，117.28，119.73，120.25，126.72，129.19，130.91，134.56，144.02，152.03，153.50.LRMS(FAB+)：325.0(100，[M+H]+).
氨基磺酸2-氯-4-{[(4-氰基苯基)-[1，2，4]三唑-4-基-氨基]-甲基}苯基酯(CAB03015，STX694)
减压浓缩(30℃水浴温度)氨基磺酰氯的甲苯溶液(3mL，0.7M，2.1mmol)到大约0.5mL体积。冷却残留物到0℃(冰浴)，加入N，N-二甲基乙酰胺(5mL)。向所形成的无色溶液中加入4-[(3-氯-4-羟基-苄基)-[1，2，4]三唑-4-基-氨基]-苄腈(CAB02130，163mg，0.50mmol)，室温搅拌混合物18小时。向溶液中加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，分出有机层，用水(2 x 30mL)和盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残留物溶于少量丙酮中，加己烷进行沉淀。滤出沉淀物，在高真空下干燥。收率：59mg(29％)，白色粉末。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝5.11(s，2H)，6.72(d，J＝9.0Hz，2H)，7.38(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77(d，J＝9.0Hz，2H)，8.31(s，2H，-NH2)，8.91(s，2H).LRMS(FAB+)：405.0(100，[M+H]+).HRMS(FAB+)405.05349 C16H14N603SCl计算值405.053663
苯甲酸2-氯-5-甲基-苯基酯(CAB02124)
Figure C02823157D01271
向2-氯-5-甲基苯酚(3.92g，27.5mmol)和三乙胺(5mL)在二氯甲烷(100mL)中的溶液内逐滴加入苯甲酰氯(3.51g，25mmol)。混合物在室温下搅拌18小时，然后减压浓缩。加入乙醚(200mL)和水(100mL)。分出有机层，用2N NaOH(2 x 100mL)和盐水(50mL)萃取，硫酸钠干燥并减压浓缩。然后在冰箱中固化得到的无色油体。收率：5.82g(94％).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.38(s，3H，-CH3)，7.05(d，J＝8.2Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.36(d，J＝8.2Hz，1H)，7.51-7.56(m，2H)，7.64-7.70(m，1H)，8.22-8.28(m，2H).13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ＝21.41，123.97，124.58，128.07，128.85，129.15，130.07，130.55，134.01，138.38，146.98，164.51.
苯甲酸5-溴甲基-2-氯-苯基酯(CAB02138)
Figure C02823157D01272
将苯甲酸2-氯-5-甲基-苯基酯(CAB02124，2.47g，10.0mmol)、N-溴-琥珀酰亚胺(1.96g，11.0mmol)和过氧化二苯甲酰(10mg)在四氯化碳(25mL)中组成的混合物加热回流1小时(TLC-控制)。冷却到室温后加入水(50mL)和乙醚(100mL)。分出有机层，用盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物通过柱色谱纯化(EtOAc:己烷，1:40，Rf：0.21).收率：2.012g(62％)，无色油体，数小时后发生固化(含大约10％苯甲酸5-二溴甲基-2-氯-苯基酯)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.48(s，2H，-CH2Br)，7.27(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.36(d，J＝2.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.50-7.58(m，2H)，7.64-7.71(m，1H)，8.22-8.28(m，2H).LRMS(FAB+)：325.0(81，[M+H]+)，327.0(100，[M+H]+).
苯甲酸2-氯-5-{[(4-氰基-苯基)-[1，2，4]三唑-4-基-氨基]甲基}苯基酯(CAB02139)
在室温下，向4-([1，2，4]三唑-4-基氨基)-苄腈(926mg，5.0mmol)的DMF(20mL)溶液中加入氢化钠(60％，200mg，5.0mmol)。在该温度下搅拌混合物1小时，加入苯甲酸5-溴甲基-2-氯-苯基酯(CAB02138，1.63g，5.0mmol)。搅拌反应混合物过夜，加入乙酸乙酯(75mL)。将混合物转移到分液漏斗内，用水(2 x 50mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残留物通过柱色谱纯化(EtOAc，Rf：0.31)，得到白色固体。收率：1.773g(82％).1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝4.93(s，2H)，6.66(d，9.0Hz，2H)，7.06(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.27(d，J＝2.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.47-7.58(m，4H)，7.60-7.69(m，1H)，8.16-8.21(m，2H)，8.24(s，2H).LRMS(FAB+)：430.1(100，[M+H]+).
4-[(4-氯-3-羟基-苄基)-[1，2，4]三唑-4-基-氨基]-苄腈(CAB02141，STX483)
Figure C02823157D01291
加热回流苯甲酸2-氯-5-{[(4-氰基-苯基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]甲基}苯基酯(CAB02139，1.13g，2.63mmol)和甲醇钠(500mg)在甲醇(20mL)与水(5mL)中的溶液共计30分钟。冷却到室温后，减压除去大部分溶剂，加入碳酸氢钠浓溶液(20mL)和乙酸乙酯(50mL)。分出有机层，用硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。将得到白色粉末在乙酸乙酯(10mL，产物不能完全溶解)中再进行回流。冷却到室温后，滤出产物，在高真空下干燥。收率：412mg(48％)，白色粉末.1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝4.97(s，2H)，6.71-6.75(m，3H)，6.84(d，J＝2.0Hz，1H)，7.25(d，J＝8.2Hz，1H)，7.75(d，J＝9.0Hz，2H)，8.76(s，2H)，10.21(s，1H，-OH).LRMS(FAB+)：326.1(100，[M+H]+).
氨基磺酸2-氯-5-{[(4-氰基苯基)-[1，2，4]三唑-4-基-氨基]-甲基}苯基酯(CAB02176，STX559)
Figure C02823157D01292
减压浓缩(30℃水浴温度)氨基磺酰氯的甲苯溶液(3mL，0.7M，2.1mmol)到大约0.5mL体积。冷却残留物到0℃(冰浴)，加入N，N-二甲基乙酰胺(5mL)。向所形成的无色溶液中加入4-[(4-氯-3-羟基-苄基)-[1，2，4]三唑-4-基-氨基]-苄腈(CAB02141，200mg，0.614mmol)，室温搅拌混合物18小时。向溶液中加入乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)，分出有机层，用水(2 x 30mL)和盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残留物溶于少量丙酮中，加乙醚和己烷进行沉淀。滤出沉淀物，在高真空下干燥。收率：136mg(55％)，白色粉末。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝5.11(s，2H)，6.75(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.2Hz，1H)，7.77(d，J＝9.0Hz，2H)，8.32(s，2H，-NH2)，8.82(s，2H).LRMS(FAB+)：87.0(100)，404.9(40，[M+H]+).HRMS(FAB+)：405.05338 C16H14N6O3SCl计算值405.053663
4-苄氧基-3-氯-5-甲氧基-苯甲酸苄基酯(CAB02162)
Figure C02823157D01301
室温搅拌5-氯-香草酸(4.05g，20mmol)、苄基溴(8.55g，50mmol)和碳酸钾(6.90g，50mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中的混合物过夜。将反应混合物转移到分液漏斗内，加入乙酸乙酯(100ml)和水(100mL)，分出有机层，用水(2 x 50mL)和盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物用二氯甲烷/己烷结晶。收率：7.34g(96％)，无色针状体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.92(s，3H，-OCH3)，5.13(s，2H)，5.36(s，2H)，7.31-7.51(m，10H)，7.53(d，J＝2.0Hz，1H)，7.73(d，J＝2.0Hz，1H).LRMS(FAB+)：91.0(100)，382.1(15，[M+H]+).
(4-苄氧基-3-氯-5-甲氧基-苯基)-甲醇(CAB02170)
利用注射器将4-苄氧基-3-氯-5-甲氧基苯甲酸苄酯(CAB02162，3.83g，10.0mmol)的THF(20mL)溶液缓慢加到氢化铝锂(500mg，13.15mmol)在THF(30mL)中的悬浮液内。在室温下搅拌混合物30分钟，然后加入2N NaOH(5mL)。再搅拌混合物1小时，滤出铝盐，滤液用硫酸钠干燥，进而减压浓缩。在高真空下在kugelrohr-蒸馏装置中加热所得油体到120℃持续10小时用以除去苄醇。得到亮黄色油状产物，它无需进一步纯化直接使用。收率：2.70g(97％)，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.09(s，1H，-OH)，3.86(s，3H，-OCH3)，4.56(s，2H)，5.02(s，2H)，6.83(d，J＝2.0Hz，1H)，6.95(d，J＝2.0Hz，1H)，7.31-7.41(m，3H)，7.52-7.55(m，2H).
2-苄氧基-1-氯-5-氯甲基-3-甲氧基-苯(CAB02174)
Figure C02823157D01311
0℃下，向(4-苄氧基-3-氯-5-甲氧基-苯基)-甲醇(CAB02170，2.703g，9.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入亚硫酰氯(2mL)。在室温下搅拌溶液1小时，然后加入乙醚(50mL)和水(20mL)。分出有机层，用碳酸氢钠浓溶液(10mL)洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物再溶于二氯甲烷(5mL)，加己烷(约50mL)进行沉淀。收率：2.730g(95％).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝3.89(s，3H，-OCH3)，4.52(s，2H)，5.07(s，2H)，6.87(d，J＝2.0Hz，1H)，7.03(d，J＝2.0Hz，-1H)，7.33-7.43(m，3H)，7.53-7.58(m，2H).LRMS(FAB+)：91.0(100)，296.0(17，[M+H]+).
4-[(4-苄氧基-3-氯-5-甲氧基-苄基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]苄腈(CAB02177，STX599)
Figure C02823157D01312
在室温下，向4-([1，2，4]三唑-4-基氨基)-苄腈(926mg，5.0mmol)的DMF(20mL)溶液中加入氢化钠(60％，200mg，5.0mmol)。在该温度下搅拌混合物1小时，加入2-苄氧基-1-氯-5-氯甲基-3-甲氧基-苯(CAB02174，1.49g，5.0mmol)。搅拌反应混合物过夜，加入乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)。分出有机层，用水(2 x 50mL)和盐水(30mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残留物悬浮在2-丙醇(20mL)中，加热回流5分钟。冷却到室温后滤出白色固体，在高真空下干燥。收率：1.76g(79％).1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝3.78(s，3H，-OCH3)，4.80(s，2H)，5.05(s，2H)，6.52(d，J＝2.0Hz，1H)，6.67(d，J9.0Hz，2H)，6.89(d，J＝2.0Hz，1H)，7.32-7.40(m，3H)，7.46-7.50(m，2H)，7.61(d，J＝9.0，2H)，8.75(s，2H).LRMS(FAB+)：91.0(100)，446.0(65，[M+H]+).HRMS(FAB+)：446.13840 C24H21N5O2Cl计算值446.138378.
4-[(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苄基)-[1，2，4]三唑-4-基-氨基]-苄腈(CAB02179，STX600)
向4-[(4-苄氧基-3-氯-5-甲氧基-苄基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]-苄腈(CAB02177，1.34g，3.0mmol)在乙醇(60mL)与THF(40mL)中的溶液内加入钯-碳(100mg，5％Pd)。混合物在氢气(气囊)氛围中搅拌24小时(TLC监测)，然后通过硅藻土过滤，并减压浓缩。将残留物在高真空下干燥。收率：1.06g(99％).1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝3.77(s，3H，-OCH3)，4.92(s，2H)，6.79(d，J＝9.0Hz，2H)，6.81(d，J＝1.8Hz，1H)，6.85(d，J＝1.8Hz，1H)，7.77(d，J＝9.0Hz，2H)，8.79(s，2H)，9.49(s，1H，-OH).LRMS(FAB+)：356.0(100，[M+H]+).HRMS(FAB+)：356.09234 C17H15N502Cl计算值356.091428.
氨基磺酸2-氯-4-{[(4-氰基苯基)-[1，2，4]三唑-4-基-氨基]-甲基}-6-甲氧基-苯基酯(CAB02181，STX601)
Figure C02823157D01331
减压浓缩(30℃水浴温度)氨基磺酰氯的甲苯溶液(3mL，0.7M，2.1mmol)到大约0.5mL体积。冷却残留物到0℃(冰浴)，加入N，N-二甲基乙酰胺(5mL)。向所形成的无色溶液中加入4-[(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苄基)-[1，2，4]三唑-4-基-氨基]-苄腈(CAB02179，212mg，0.596mmol)，室温搅拌混合物18小时。向溶液中加入乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)，分出有机层，用水(2 x 30mL)和盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残留物溶于少量丙酮中，加己烷进行沉淀。滤出沉淀物，在高真空下干燥。收率：219mg(84％)，白色粉末。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝3.78(s，3H，-OCH3)，6.74(d，J＝9.0Hz，2H)，7.04(d，J＝2.0Hz，1H)，7.07(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77(d，J＝9.0Hz，2H)，7.98(s，2H，-NH2)，8.91(s，2H).LRMS(FAB+)：435.0(100，[M+H]+).HRMS(FAB+)：435.06476 C17H16N6O4SCl计算值435.064228.
4-苄氧基-3-氟-苯甲醛(CAB03016)
室温搅拌3-氟-4-羟基苯甲醛(4.90g，35.0mmol)、苄基溴(6.84g，40.0mmol，4.80mL)和碳酸钾(9.66g，70.0mmol)在DMF(50mL)中的混合物18小时。将反应混合物转移到分液漏斗内，加入乙酸乙酯(100ml)和水(50mL)，分出有机层，用水(2 x 50mL)和盐水(30mL)洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。白色固体残留物用二氯甲烷/己烷重结晶。收率：7.65g(95％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.24(s，2H)，7.12(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，7.34-7.48(m，5H)，7.59-7.66(m，2H)，9.85(d，J＝2.0Hz，1H，-CHO).LRMS(FAB+)：91(100)，231.1(100，[M+H]+).
(4-苄氧基-3-氟-苯基)-甲醇(CAB03017)
Figure C02823157D01341
0℃下，向4-苄氧基-3-氟-苯甲醛(CAB03106，7.32g，31.8mmol)在乙醇(40mL)与THF(40mL)中的溶液内加入硼氢化钠(500mg，13.2mmol)。温热所形成的无色清亮溶液到室温，在该温度下搅拌12小时。向溶液中加入乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)，分出有机层，用水(2 x 50mL)和盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。将白色固体残留物溶于二氯甲烷，加己烷进行沉淀。滤出白色粉末，在高真空下干燥。收率：7.16g(97％)，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.71(s，1H，-OH)，4.61(s，2H，-CH2OH)，5.15(s，2H)，6.97(dd，J＝8.6，8.6Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.13(dd，J＝11.7，1.9Hz，1H)，7.30-7.46(m，5H).LRMS(FAB+)：91(100)，215.1(40)，232.1(100，[M+H]+).
1-苄氧基-4-氯甲基-2-氟-苯(CAB03108)
Figure C02823157D01342
向(4-苄氧基-3-氟-苯基)-甲醇(CAB03017，6.80g，29.28mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入亚硫酰氯(5mL)。在室温下搅拌溶液1小时，继而减压浓缩。随后加入乙醚(100mL)和水(20mL)。分出有机层，用碳酸氢钠浓溶液(10mL)洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物再溶于二氯甲烷(5mL)，加己烷(约50mL)进行沉淀。滤出沉淀物，在高真空下干燥。收率：7.01g(95％)，白色粉末.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.52(s，2H，-CH2Cl)，5.15(s，2H)，6.96(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，7.04-7.06(m，1H)，7.15(dd，J＝11.7，2.4Hz，1H)，7.31-7.45(m.5H).LRMS(FAB+)：91(100)，215.0(10)，250.0(16，[M]+).
4-[(4-苄氧基-3-氟-苄基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]苄腈(CAB03019，STX695)
Figure C02823157D01351
在室温下，向4-([1，2，4]三唑-4-基氨基)-苄腈(1.852g，10.0mmol)的DMF(50mL)溶液中加入氢化钠(60％，400mg，10.0mmol)。在该温度下搅拌混合物1小时，加入1-苄氧基-4-氯甲基-2-氟-苯(CAB03108，2.51g，10.0mmol)。搅拌反应混合物过夜，加入乙酸乙酯(200mL)和水(50mL)。将混合物转移到分液漏斗内，用水(2x50mL)和盐水(30mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残留物悬浮在2-丙醇(40mL)中，加热回流5分钟。冷却到室温后滤出白色固体，在高真空下干燥。收率：3.12g(78％).1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝4.97(s，2H)，5.12(s，2H)，6.73(d，J＝9.0Hz，2H)，7.01(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.6，8.6Hz1H)，7.21(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.30-7.44(m，5H)，7.75(d，J＝9.0Hz，2H)，8.80(s，2H).LRMS(FAB+)：400.1(100，[M+H]+).HRMS(FAB+)：400.15800 C23H19N5OF计算值400.157364.
4-[(3-氟-4-羟基-苄基)-[1，2，4]三唑-4-基-氨基]-苄腈(CAB03020，STX695)
Figure C02823157D01361
加热下，将4-[(4-苄氧基-3-氟-苄基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]-苄腈(CAB03109，2.83g，7.09mmol)溶解在乙醇(50mL)、THF(50mL)与乙酸乙酯(50mL)的混合物中，加入钯-碳(150mg，5％Pd)。混合物在氢气(气囊)氛围中搅拌18小时，然后通过3cm高的硅藻土层过滤，并减压浓缩。将残留物悬浮在2-丙醇(30mL)中，加热回流混合物5分钟。冷却到室温后滤出白色沉淀物，在高真空下干燥。收率：2.13g(97％).1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝4.93(s，2H)，6.75(d，J＝9.0Hz，2H)，6.82-6.89(m，2H)，7.07-7.12(m，1H)，7.76(d，J＝9.0Hz，2H)，8.77(s，2H)，9.95(s，1H，-0H).
氨基磺酸4-{[(4-氰基苯基)-[1，2，4]三唑-4-基-氨基]-甲基}-2-氟-苯基酯(CAB03021，STX700)
Figure C02823157D01362
减压浓缩(30℃水浴温度)氨基磺酰氯的甲苯溶液(3mL，0.7M，2.1mmol)到大约0.5mL体积。冷却残留物到0℃(冰浴)，加入N，N-二甲基乙酰胺(5mL)。向所形成的无色溶液中加入4-[(3-氟-4-羟基-苄基)-[1，2，4]三唑-4-基-氨基]-苄腈(CAB03020，220mg，0.71mmol)，室温搅拌混合物4小时。向溶液中加入乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)，分出有机层，用水(2x25mL)和盐水(25mL)洗涤，硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残留物溶于丙酮(5mL)中，加乙醚进行沉淀。滤出沉淀物，在高真空下干燥。收率：228mg(83％)，白色粉末。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝5.11(s，2H)，6.71(d，J＝9.0Hz，2H)，7.23(dd，8.2，1.2Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，7.43(dd，J＝11.1，2.1Hz，1H)，7.77(d，J＝9.0Hz，2H)，8.28(s，2H，-NH2)，8.92(s，2H).LRMS(FAB+)：389.1(100，[M+H]+).HRMS(FAB+)：389.08298 C16H14N6O3SF计算值389.083214.
苯甲酸2-氟-5-甲基-苯基酯(CAB02145)
利用注射器，向2-氟-5-甲基苯酚(3.784g，30mmol)和三乙胺(5mL)在二氯甲烷(50mL)中的溶液内加入苯甲酰氯(4.22g，30mmol)。在室温下搅拌混合物18小时，然后减压浓缩。加入乙醚(200mL)和水(100mL)。分出有机层，用2N NaOH(2 x 30mL)和盐水(20mL)萃取，硫酸钠干燥并减压浓缩，得到白色固体。收率：6.601g(96％).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.36(s，3H，-CH3)，7.01-7.12(m，3H)，7.49-7.55(m，2H)，7.63-7.68(m，1H)，8.19-8.23(m，2H).LRMS(FAB+)：231.1(100，[M+H]+).
苯甲酸5-溴甲基-2-氟-苯基酯(CAB02146)
Figure C02823157D01372
将苯甲酸2-氟-5-甲基-苯基酯(CAB02145，2.47g，10.0mmol)、N-溴-琥珀酰亚胺(1.96g，11.0mmol)和过氧化二苯甲酰(10mg)在四氯化碳(25mL)中组成的混合物加热回流2小时(TLC-监测)。冷却到室温后加入水(50mL)和乙醚(100mL)。分出有机层，用盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物通过柱色谱纯化(EtOAc:己烷，1:25，Rf：0.28).收率：1.80g(58％)，白色固体.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.48(s，2H，-CH2Br)，7.18(dd，J＝dd，J＝9.8，8.6Hz，1H)，7.28(ddd，J＝8.6，4.3，2.3Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.0，2.3Hz，1H)，7.50-7.55(m，2H)，7.64-7.69(m，1H)，8.18-8.23(m，2H).LRMS(FAB+)：229.1(95)，309.0(100，[M+H]+).实测值：C54.1，H 3.22％；C14H10BrFO2(309.13)计算值C 54.39，H 3.26％.
苯甲酸5-{[(4-氰基-苯基)-[1，2，4]三唑-4-基-氨基]甲基}-2-氟苯基酯(CAB02147)
在室温下，向4-([1，2，4]三唑-4-基氨基)-苄腈(926mg，5.0mmol)的DMF(20mL)溶液中加入氢化钠(60％，200mg，5.0mmol)。在该温度下搅拌混合物1小时，加入苯甲酸5-溴甲基-2-氟-苯基酯(CAB02146，1.55g，5.0mmol)。搅拌反应混合物过夜，加入乙酸乙酯(75mL)和水(50mL)。将混合物转移到分液漏斗内，用水(2 x 50mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。残留物通过柱色谱纯化(EtOAc，Rf：0.32)，得到白色固体。收率：1.16g(56％).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.91(s，2H)，6.67(d，J＝9.0Hz，2H)，7.07(ddd，J＝8.2，4.3，2.0Hz，1H)，7.18(dd，J＝9.4，8.6Hz，1H)，7.24(dd，J＝7.0，2.3Hz，1H)，7.49-7.56(m，2H)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，7.62-7.70(m，1H)，8.15-8.20(m，2H)，8.21(s，2H).LRMS(FAB+)：414.2(100，[M+H]+).
4-[(4-氟-3-羟基-苄基)-[1，2，4]三唑-4-基-氨基]-苄腈(CAB02154，STX488)
Figure C02823157D01391
向苯甲酸5-{[(4-氰基-苯基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]甲基}-2-氟-苯基酯(CAB02147，958mg，2.32mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入氢氧化钠(250mg，6.25mmol)的水(5mL)溶液。加热回流溶液5分钟，然后减压浓缩。加入水(10mL)，乳状悬浮液用2N盐酸中和(pH7-8)。滤出白色沉淀，用少量水(5mL)洗涤，并在高真空下干燥。收率：476mg(66％).1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝4.95(s，2H)，6.70(ddd，J＝11.4，8.4，2.4Hz，1H)，6.75(d，J＝9.0Hz，2H)，6.84(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.06(dd，J＝11.3，8.4Hz，1H)，7.76(d，J＝9.0Hz，2H)，8.75(s，2H)，9.90(s，1H，-OH).LRMS(FAB+)：310.1(100，[M+H]+).
4-苄氧基-3-三氟甲基-苯甲酸(CAB03046)
Figure C02823157D01392
向4-氟-3-三氟甲基苯甲酸(4.162g，20mmol)和苄醇(3.25g，30mmol)在DMSO(50mL)中的溶液内加入氢化钠(60％，1.80g，45mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，然后倒入水(50mL)中，用浓盐酸酸化。滤出白色沉淀物，进而溶于乙酸乙酯(约50mL)，以硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物用乙酸乙酯/己烷重结晶。收率：4.252g(72％).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.37(s，2H)，7.32-7.48(m，6H)，8.12(d，J＝2.0Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，13.16(brs，1H，-COOH).LRMS(FAB+)：91.1(100)，297.1(18，[M+H]+).
(4-苄氧基-3-三氟甲基-苯基)-甲醇(CAB03047)
Figure C02823157D01401
将4-苄氧基-3-三氟甲基-苯甲酸(CAB03046，3.555g，12mmol)的THF(20mL)溶液逐滴加到氢化铝锂(1.0g，26.3mmol)的THF(20mL)悬浮液中。混合物在室温下再搅拌30分钟，然后加入2N NaOH(5mL)猝灭。滤出白色沉淀物并用二氯甲烷(100mL)洗涤，滤液用硫酸钠干燥，进而减压浓缩。所得油体用乙醚/己烷结晶。收率：3.31g(98％)，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.72(t，J＝5.9Hz，1H，-OH)，4.66(d，J＝5.9Hz，2H，-CH2OH)，5.21(s，2H，-CH2Ph)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，7.30-7.48(m，6H)，7.61(d，J＝2.3Hz，1H).LRMS(FAB+)：91.1(100)，265.2(45)，282.2(40，[M+H]+).
1-苄氧基-4-氯甲基-2-三氟甲基-苯(CAB03050)
Figure C02823157D01402
向(4-苄氧基-3-三氟甲基-苯基)-甲醇(CAB03047，3.10g，11.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入亚硫酰氯(2.0mL)。在室温下搅拌溶液1小时，减压浓缩。然后加入乙醚(100mL)和水(20mL)。分出有机层，用碳酸氢钠浓溶液(10mL)洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。数分钟后所得油体发生固化，然后在高真空下干燥。收率：3.25g(98％).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝4.57(s，2H，-CH2Cl)，5.22(s，2H，-OCH2Ph)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，7.31-7.52(m，6H)，7.63(d，J＝2.0Hz，1H).LRMS(FAB+)：91.1(100)，265.2(8)，300.1(10，[M]+).
4-[(4-苄氧基-3-三氟甲基-苄基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]苄腈(CAB03054，STX719)
Figure C02823157D01411
在室温下，向4-([1，2，4]三唑-4-基氨基)-苄腈(926mg，5.0mmol)的DMF(50mL)溶液中加入氢化钠(60％，200mg，5.0mmol)。在该温度下搅拌混合物1小时，加入1-苄氧基-4-氯甲基-2-三氟甲基-苯(CAB03050，1.50g，5.0mmol)。搅拌反应混合物过夜，加入乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)。将混合物转移到分液漏斗内，用水(2 x 30mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残留物悬浮在2-丙醇(40mL)中，加热回流5分钟。冷却到室温后滤出白色固体，在高真空下干燥。收率：1.87g(83％).1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝5.05(s，2H)，5.23(s，2H)，6.78(d，J＝9.0Hz，2H)，7.26(d，J＝8.6Hz，1H)，7.30-7.44(m，5H)，7.51(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.56(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77(d，J＝9.0Hz，2H)，8.79(s，2H).LRMS(FAB+)：450.2(100，[M+H]+).HRMS(FAB+)：450.15404 C24H19N5OF3计算值450.154170.
4-[(4-羟基-3-三氟甲基-苄基)-[1，2，4]三唑-4-基-氨基]-苄腈(CAB03059，STX781)
Figure C02823157D01412
向4-[(4-苄氧基-3-三氟甲基-苄基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]-苄腈(CAB03054，1.75g，3.89mmol)在EtOH/THF/MeCN(50mL/50mL/30mL)中的溶液内加入钯-碳(100mg，10％Pd)。混合物在氢气(气囊)氛围中室温搅拌18小时。然后通过硅藻土过滤反应混合物，减压浓缩无色透明滤液。将残留物悬浮在2-丙醇(20mL)中，加热回流5分钟。冷却到室温后滤出白色固体，在高真空下干燥。收率：1.31g(94％).1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝4.98(s，2H)，6.78(d，J＝9.0Hz，2H)，6.91(d，J＝8.6Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.39(d，J＝2.0Hz，1H)，7.76(d，J＝9.0Hz，2H)，8.74(s，2H)，10.66(s，1H，-OH).LRMS(FAB+)：360.2(100，[M+H]+).
3-苄氧基-苯酚(JRL01015)
0℃、氮气氛下，向间苯二酚(7.05g，63.4mmol)在DMF(100mL)中的搅拌溶液内加入NaH(60％，2.54g，63.4mmol)。搅拌30分钟后，加入苄基溴(7.72mL，63.4mmol)，并在室温下搅拌所得混合物4小时。反应混合物加乙酸乙酯(300mL)稀释，分出有机层，用盐水(300mL，4 x 100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，所得粗产物通过快速色谱分离(己烷/EtOAc 3:1)，得浅黄色固体JRL01015(4.06g，32％)；Rf 0.50(己烷/EtOAc 3:1)；1H(400MHz CDCl3)4.97(1H，s OH)，5.01(2H，s，CH2)，6.42(1H，dd，J2.3和8.0Hz)，6.47(1H，t，J2.3Hz)，6.56(1H，dd，J2.3和8.0Hz)，7.12(1H，t，J8.0Hz)和7.28-7.46(5H，m).
5-苄氧基-2-硝基-苯酚(JRL01017A)
Figure C02823157D01422
在5-10℃下，向JRL01015(4.0g，20.0mmol)在AcOH(40mL)中的搅拌溶液内加入HNO3(69％，2.74g，30.0mmol)/AcOH(1.80g，30.0mmol)。在室温下搅拌4小时后，加EtOAc(150mL)稀释反应混合物，分出的有机层用盐水(200mL，4 x 100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发，所得粗产物进而通过快速色谱分离(己烷/EtOAc3:1)，得到黄色固体JRL01017(1.88g，38.5％)；Rf 0.65(己烷/EtOAc3:1)；1H(400MHz，CDCl3)5.13(2H，s，CH2)，6.59(1H，dd，J2.4和9.0Hz)，6.62(1H，d，J2.4Hz)，7.34-7.45(5H，m)，8.04(1H，d，J9.0Hz)和11.00(1H，s，OH).
2-氨基-5-苄氧基-苯酚(JRL01022)
Figure C02823157D01431
向JRL01017(500mg，2.04mmol)在EtOH/H2O(1:1，50mL)中的搅拌溶液内加入连二硫酸钠(Na2S2O4，～85％，1.67g，8.16mmol)，并在75℃下加热所得黄色悬浮液。在该温度下加热1小时后，反应混合物的颜色变为无色，随后冷却到室温。反应混合物加EtOAc(100mL)稀释，分出的有机层用盐水(4 x 50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发，所得粗产物进而通过快速色谱(己烷/EtOAc 3:1)纯化，得到JRL01022，为深红色固体(418mg，95％)；Rf 0.50(己烷/EtOAc 3:1)；1H(400MHz，DMSO-d6)～4.0(2H，vbrs)，4.90(2H，s)，6.24(1H，dd，J2.7和8.4Hz)，6.37(1H，d，J2.7Hz)，6.49(1H，d，J8.4Hz)，7.28-7.46(5H，m)和～11.0(1H，v br s).
6-苄氧基-2-溴甲基-苯并恶唑(JRL01026)
Figure C02823157D01432
搅拌下，在氮气氛围中向JRL01022(773mg，3.60mmol)在三甲基甲硅烷基聚磷酸酯(PPSE)/1，2-二氯苯(1:5，60mL)中的混合物内加入溴乙酸(400mg，2.88mmol)，并将形成的紫色混合物在150℃下加热1小时。冷却到室温后，加EtOAc(100mL)稀释反应混合物，分出有机层，用盐水(4 x 50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤、蒸发，并将所得油进而通过快速色谱(己烷/EtOAc 5:1)分离，得到JRL01026，为白色固体(369mg，40％)；Rf 0.28(己烷/EtOAc 5:1)；1H(400MHz，CDCl3)4.55(2H，s)，5.10(2H，s)，7.03(1H，dd，J2.2和8.6Hz)，7.10(1H，d，J2.2Hz)，7.30-7.46(5H，m)和7.59(1H，d，J8.6Hz).4-[(6-苄氧基-苯并恶唑-2-基甲基)-[1，2，4]三唑-4-基-氨基]-苄腈(JRL01029)
Figure C02823157D01441
0℃、氮气氛下，向NaH(60％，12mg，300μmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液内加入在DMF(10mL)中的4-[(1，2，4)三唑-4-氨基]苄腈(55mg，300μmol)。在氮气氛围中于40-50℃下搅拌1小时后，冷却橙色反应混合物到室温，加入JRL01026(100mg，310μmol)。在氮气氛围中室温搅拌所得混合物过夜。在加CH2Cl2(50mL)稀释反应混合物之后，有机层用盐水(100mL，3 x 50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤、蒸发，并将粗产物通过快速色谱(EtOAc)分离，得到JRL01029，为白色固体(80mg，63％)；Rf 0.24(EtOAc)；1H(400MHz，CDCl3)5.11(2H，s)，5.19(2H，s)，6.59(2H AA′BB′；7.05(1H，dd，J2.2和8.8Hz)，7.11(1H，d，J2.2Hz)，7.30-7.60(8H，m)和8.65(2H，s).
4-[(6-羟基-苯并恶唑-2-基甲基)-[1，2，4]三唑-4-基-氨基]-苄腈(JRL01035，STX357)
Figure C02823157D01451
向JRL01029(235mg，5.56mmol)在THF/MeOH 1:1(60mL)中的搅拌溶液内加入Pd-C10％(65mg)，并在H2(气囊)氛围中室温搅拌所得悬浮液过夜。通过硅藻土过滤之后收集滤液，蒸发得到灰色固体，进而在热EtOAc中研制，得到白色固体JRL01035(128mg，69％)；Rf0.38(丙酮/EtOAc，1:2)；1H(400MHz，DMSO-d，400MHz)5.47(2H，s)，6.70(2H，d，J9Hz)，6.80(1H，dd，J2.1和8.6Hz)，7.02(1H，d，J2.1Hz)，7.48(1H，d，J8.6Hz)，7.74(2H，d，J9Hz)，8.95(2H，s)和9.86(1H，brs).
4-苄氧基-苯酚(JRL01016)
Figure C02823157D01452
0℃、氮气氛下，向对苯二酚(7.00g，63.4mmol)在DMF(100mL)中的搅拌溶液内加入NaH(60％，2.54g，63.4mmol)。搅拌30分钟后，加入苄基溴(7.72mL，63.4mmol)，并在室温下搅拌所得混合物4小时。反应混合物加乙酸乙酯(300mL)稀释，分出有机层，用盐水(300mL，4 x 100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，粗产物通过快速色谱分离(己烷/EtOAc 3:1)，得白色固体JRL01016(3.11g，25％)；Rf 0.35(己烷/EtOAc 3:1)；1H(400MHz CDCl3)4.61(1H，s OH)，5.01(2H，s，CH2)，6.74(2H，AA′BB′)，6.85(2H，AA′BB′)，和7.28-7.44(5H，m).
4-苄氧基-2-硝基-苯酚(JRL01023)
Figure C02823157D01461
-50℃、氮气氛下，向JRL01016(500mg，2.50mmol)在乙二醇二甲醚(10mL)中的搅拌溶液内单批四氟硼酸硝翁盐的环丁砜溶液(0.5M，5.1mL，2.55mmol)。在-50℃下搅拌1小时后，反应混合物在室温下通过硅胶短柱过滤。收集洗脱物，蒸发得到粗产物，进而通过快速色谱分离(己烷/EtOAc 10:1)。第一个馏分得到一些纯JRL01023，为黄色固体。从第1根柱回收的馏分混合物再次进行分离，得到更多的JRL01023(总分离量：186mg，合并收率：30％)；Rf 0.33(己烷/EtOAc 10:1)；1H(400MHz，CDCl3)5.05(2H，s)，7.09(1H，d，J9.0Hz)，7.28(1H，dd，J 3.0和9.0Hz)，7.32-7.44(5H，m)，7.59(1H，d，J 3.0Hz)和10.34(1H，s，OH).
2-氨基-4-苄氧基-苯酚(JRL01028)
向JRL01023(1.33g，5.44mmol)在EtOH/H2O(1:1，150mL)中的搅拌溶液内加入连二硫酸钠(Na2S2O4，～85％，4.45g，21.74mmol)，并在75℃下加热所得黄色悬浮液。在该温度下加热1小时后，反应混合物的颜色变为无色，随后冷却到室温。反应混合物加EtOAc(150mL)稀释，分出的有机层用盐水(4 x 100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，所得粗产物进而通过快速色谱(己烷/EtOAc 2:1)纯化，得到JRL01022，为棕色固体(700mg，62％)；Rf 0.20(己烷/EtOAc2:1)；1H(400MHz，DMSO-d6)4.54(2H，s)，4.90(2H，s)，6.02(1H，dd，J2.8和8.6Hz)，6.28(1H，d，J2.8Hz)，6.52(1H，d，J8.6Hz)，7.25-7.45(5H，m)和8.50(1H，s).
5-苄氧基-2-溴甲基-苯并恶唑(JRL01030)
Figure C02823157D01471
搅拌下，在氮气氛围中向JRL01028(663mg，3.08mmol)在三甲基甲硅烷基聚磷酸酯(PPSE)/1，2-二氯苯(1:5，60mL)中的混合物内加入溴乙酸(333mg，2.40mmol)，并将形成的紫色混合物在150℃下加热1小时。冷却到室温后，加EtOAc(100mL)稀释反应混合物，分出有机层，用盐水(4 x 50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤、蒸发，并将所得油进而通过快速色谱(己烷/EtOAc 7:1)分离，得到JRL01026，为红色固体(228mg，30％)；Rf 0.21(己烷/EtOAc 7:1)；1H(400MHz，CDCl3)4.65(2H，s)，5.10(2H，s)，7.06(1H，dd，J2.4和8.8Hz)，7.25(1H，d，J2.4Hz)和7.30-7.46(6H，m).
2-甲基-苯并噻唑-6-醇(JRL01040)
Figure C02823157D01472
0℃、氮气氛下，向6-甲氧基苯并噻唑(950mg，5.14mmol)在二氯甲烷(30mL)中的搅拌溶液内缓慢加入BBr3(1M的CH2Cl2也，7.7mL，7.7mmol)，反应混合物变为深棕色悬浮液。在室温搅拌过夜后，加冰/盐水终止反应，继用EtOAc(100mL)稀释。分出的有机层用盐水(4 x50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发得到一亮棕色残留物，进而通过快速色谱分离(己烷/EtOAc 3:1)，得到JRL01040，为白色粉末(600mg，71％)；Rf 0.16(己烷/EtOAc 3:1)；1H(400MHz，丙酮-d)2.72(3H，s)，6.99(1H，dd，J2.4和8.6Hz)，7.35(1H，d，J2.4Hz)，7.70(1H，d，J8.6Hz)和8.70(1H，br s).
6-苄氧基-2-甲基-苯并噻唑(JRL01053)
Figure C02823157D01481
0℃、氮气氛下，向JRL01040(1.47g，8.93mmol)在DMF(30mL)中的搅拌溶液内加入NaH(60％，393mg，9.83mmol)。搅拌30分钟后，加入苄基溴(1.2mL，9.83mmol)，并在室温下搅拌所得混合物4小时。反应混合物加乙酸乙酯(100mL)稀释，分出有机层，用盐水(100mL，4 x 50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，粗产物通过快速色谱分离(己烷/EtOAc 6:1)，得浅黄色固体JRL01053(2.20g，96％)；Rf 0.15(己烷/EtOAc 6:1)；1H(400MHz CDCl3)2.75(3H，s)，5.06(2H，s)，7.10(1H，dd，J2.2和8.8Hz)7.28-7.45(6H，m)和7.82(1H，d，J9Hz).
6-苄氧基-2-溴甲基-苯并噻唑(JRL01071)
Figure C02823157D01482
向JRL01053(2.1g，8.22mmol)在CCl4(50mL)中的搅拌溶液内加入NBS(1.55g，8.64mmol)和过氧化二苯甲酰(32mg)。回流所得浅黄色悬浮液2小时，冷却到室温后过滤。滤液用EtOAc(100mL)稀释，继用NaOH(5％，1 x 100mL)、盐水(3 x 50mL)顺序洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发，所得粗产物进而通过快速色谱(己烷/EtoAc 7:1)分离，得到JRL01071，为白色固体(1.05g，39％)；m.p.93-96℃；Rf0.23(己烷/EtOAc 7:1)，1H(400MHz CDCl3)4.76(2H，s)，5.10(2H，s)，7.15(1H，dd，J2.7和9.0Hz)，7.30-7.46(6H，m)7.89(1H，d，J9.0Hz)；LRMS(FAB+)333.9[55，(M+H)+]，255.0[17，(M+H-79Br)+]，91.0{100，Bn+}；HRMS(FAB+)333.98873，C15H23BrNOS计算值333.99012.
4-[(6-苄氧基-苯并噻唑-2-基甲基)-[1，2，4]三唑-4-基-氨基]-苄腈(JRL01074)
Figure C02823157D01491
0℃、氮气氛下，向NaH(60％，57mg，1.42mol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液内加入在DMF(5mL)中的4-[(1，2，4)三唑-4-氨基]苄腈(264mg，1.42mol)。在氮气氛围中于40-50℃下搅拌1小时后，冷却橙色反应混合物到室温，加入JRL01071(500mg，1.50mol)。在氮气氛围中室温搅拌所得混合物过夜。在反应混合物加CH2Cl2(50mL)稀释之后，有机层用盐水(100mL，3 x 50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤、蒸发，并将得到的粗产物通过快速色谱(EtOAc)分离，得到JRL01071，为浅黄色固体(320mg，51％)；Rf 0.26(EtOAc)；1H(400MHz，CDCl3)5.12(2H，s)，5.30(2H，s)，6.60(2HAA′BB′)，7.18(1H，dd，J2.6和9.0Hz)，7.30-7.50(6H，m)，7.54(2HAA′BB′)，7.85(1H，d，J9.0Hz)和8.57(2H，s).
5-苄氧基-2-甲基-苯并噻唑(JRL01052)
Figure C02823157D01492
0℃、氮气氛下，向2-甲基苯并噻唑-5-醇(4.0g，23.48mmol)在DMF(40mL)中的搅拌溶液内加入NaH(60％，1.03g，25.75mmol)。搅拌30分钟后，加入苄基溴(3.2mL，25.83mmol)，并在室温下搅拌所得混合物4小时。反应混合物然后加乙酸乙酯(300mL)稀释，分出有机层，用盐水(300mL，4 x 50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，所得粗产物通过快速色谱分离(己烷/EtOAc 6:1)，得浅黄色固体JRL01052(5.63g，94％)；Rf 0.15(己烷/EtOAc 6:1)；1H(400MHzCDCl3)2.80(3H，s)，5.14(2H，s)，7.00-7.70(8H，m).
5-苄氧基-2-溴甲基-苯并噻唑(JRL01064)
Figure C02823157D01501
向JRL01052(3.6g，14.10mmol)在CCl4(100mL)中的搅拌溶液内加入NBS(2.66g，14.80mmol)和过氧化二苯甲酰(55mg)。回流所得浅黄色悬浮液2小时，冷却到室温后过滤。滤液用EtOAc(200mL)稀释，继用NaOH(5％，1 x 200mL)、盐水(3 x 100mL)顺序洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并蒸发，所得粗产物进而通过快速色谱(己烷/EtoAc 7:1)分离，得到JRL01064，为白色固体(1.81g，38％)；m.p.87-89℃；Rf 0.25(己烷/EtOAc 7:1)，1H(400MHz CDCl3)4.77(2H，s)，5.13(2H，s)，7.14(1H，dd，J2.5和8.6Hz)，7.30-7.48(5H，m)，7.55(1H，d，J2.5Hz)和7.71(1H，d，J8.6Hz)；LRMS(FAB+)333.9[50，(M+H)+]，255.0[17，(M+H-79Br)+]，91.0{100，Bn+}；HRMS(FAB+)333.98946，C15H13BrNOS计算值333.99012.
4-[(5-苄氧基-苯并噻唑-2-基甲基)-[1，2，4]三唑-4-基-氨基]-苄腈(JRL01078)
Figure C02823157D01502
室温下，在氮气氛中搅拌由JRL01064(500mg，1.5mmol)、4-[(1，2，4)三唑-4-氨基]苄腈(277mg，1.5mmol)和无水碳酸钾(207mg，1.5mmol)在乙腈(10mL)中形成的悬浮液过夜。加EtOAc(50mL)稀释所得反应混合物，有机层用盐水(4 x 50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤、蒸发，并将得到的粗产物通过快速色谱(EtOAc/丙酮，4:1)分离，得到JRL01078，为黄色固体(98mg，15％)；Rf 0.24(EtOAc)；1H(400MHz，CDCl3)5.12(2H，s)，5.33(2H，s)，6.58(2HAA′BB′)，7.13(1H，dd，J2.6和9.0Hz)，7.30-7.48(5H，m)，7.50-7.56(3H，m)，7.71(1H，d，J9.0Hz)和8.61(2H，s).
4-(3-羟基-丙硫基)-苯酚(CAB02029)
Figure C02823157D01511
将4-羟基苯硫酚(6.31g，50mmol)溶于乙醇(100mL)，加入叔丁醇钾(6.72g，60mmol)。搅拌该混合物直至获得黄色清亮溶液。然后利用注射器加入3-氯-1-丙醇(4.20mL，50mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，滤出氯化钾沉淀，减压浓缩滤液。将残留物溶于乙酸乙酯(150mL)，有机层用水(2 x 100mL)和盐水(100mL)萃取，硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得油体溶于二氯甲烷(50mL)和己烷(100mL)中，开口放置过夜。滤出固体产物，在高真空下干燥。收率：5.34g(58％)，浅黄色固体。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ＝1.71-1.77(m，2H)，2.82-2.86(m，2H)，3.60-3.64(m，2H)，6.73(d，J＝8.6Hz，2H)，7.24(d，J＝8.6Hz，2H).
3-(4-苄氧基-苯硫基)-丙-1-醇(CAB02032)
Figure C02823157D01512
将4-(3-羟基-丙硫基)-苯酚(CAB02029，3.686g，20mmol)溶于乙醇(50mL)，加入叔丁醇钾(2.80g，25mmol)和苄基溴(3.0mL，约25mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，滤出析出的溴化钾，减压浓缩滤液。将所得黄色固体溶于乙酸乙酯(100mL)，溶液用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(约10mL)，通过加己烷(约200mL)沉淀产物。收集结晶产物，在高真空下干燥。收率：4.481g(82％)，无色小片晶.1H-NMR(400MHz，CDCl3δ＝1.45(br s，1H，-OH)，1.82-1.87(m，2H)，2.84(t，J＝7.4Hz，2H)，3.74-3.78(m，2H)，5.05(s，2H，-OCH2Ph)，6.90-6.93(m，2H)，7.31-7.44(m，7H).
1-溴-3-(4-苄氧基-苯硫基)-丙烷(CAB02037)
Figure C02823157D01521
在0℃(冰/水浴)下，向3-(4-苄氧基苯硫基)-丙-1-醇(CAB02032，4.12g，15.0mmol)和四溴化碳(4.98g，18.0mmol)在二氯甲烷(120mL)中的溶液内加入三苯膦(7.90g，30.0mmol)。温热反应混合物到室温，再搅拌1小时。然后将溶液转移到分液漏斗内，加入NaHCO3浓溶液(50mL)。分离有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩。然后将残留物溶于乙酸乙酯(25mL)中，在搅拌下加入己烷(100mL)。滤出沉淀出的三苯氧化磷，再用EtOAc/己烷混合物(1:4，100mL)洗涤。浓缩有机溶液，残留物通过柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，1:10，Rf：0.48)。收率：4.96g(98％)，为无色油体，两天之后变为固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝2.07(tt，J＝7.0，7.0Hz，2H)，2.95(t，J＝7.0Hz，2H)，3.50(t，J＝7.0Hz，2H)，5.04(s，2H，-OCH2Ph)，6.92(d，J＝9.0Hz，2H)，7.27-7.44(m，7H).13C-NMR(100.5MHz，CDCl3)δ＝32.30，32.50，34.41，70.44，115.84，126.15，127.72，128.31，128.86，133.65，136.89，158.43.
4-{[3-(4-苄氧基-苯硫基)-丙基]-[1，2，4]三唑-4-基-氨基}-苄腈(CAB02038)
Figure C02823157D01531
在0℃下，向4-([1，2，4]三唑-4-基氨基)苄腈(926mg，5.0mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(60％，200mg，5.0mmol)。混合物在50℃下搅拌30分钟，冷却到室温，加入1-溴-3-(4-苄氧基苯硫基)-丙烷(CAB02037，1.686g，5.0mmol)。搅拌反应混合物15小时，加入乙酸乙酯(100mL)。将混合物转移到分液漏斗内，用水(2 x 50mL)和盐水(20mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯，Rf：0.41)纯化。收率：1.724g(78％)，为无色油体。将该油体用少量甲醇结晶。收率：1.517g(68％).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.84(tt，J＝6.4，6.4Hz，2H)，2.90(t，J＝6.4Hz，2H)，3.90(t，J＝6.4Hz，2H)，5.06(s，2H，-OCH2Ph)，6.52(d，J＝9.0Hz，2H)，6.93(d，J＝9.0Hz，2H)，7.31(d，J＝9.0Hz，2H)，7.33-7.44(m，5H)，7.52(d，J＝9.0Hz，2H)，8.26(s，2H).LRMS(FAB+)：442.2(100，[M+H]+).
4-{[3-(4-苄氧基-苯磺酰基)-丙基]-[1，2，4]三唑-4-基-氨基}-苄腈(CAB02168)
Figure C02823157D01532
在室温下，向4-{[3-(4-苄氧基-苯硫基)-丙基]-[1，2，4]三唑-4-基-氨基}-苄腈(CAB02038，221mg，0.50mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入间氯过苯甲酸(259mg，1.50mmol)。搅拌混合物1小时，然后加入乙酸乙酯(50mL)和NaHCO3浓溶液(20mL)。将混合物转移到分液漏斗内，分出有机层，用盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。残留物通过柱色谱纯化(乙酸乙酯，Rf 0.22).收率：186mg(78％)，浅黄色泡沫体.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝208(tt，J＝7.0，7.0Hz，2H)，3.15(t，J＝7.0Hz，2H)，4.04(t，J＝7.0Hz，2H)，5.16(s，2H，-OCH2Ph)，6.61(d，J＝9.0Hz，2H)，7.11(d，J＝9.0Hz，2H)，7.34-7.44(m，5H)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，7.81(d，J＝9.0Hz，2H)，8.30(s，2H).LRMS(FAB+)：474.1(100，[M+H]+).
HRMS(FAB+)474.16010 C25H24N5O3S计算值474.159987
4-{[3-(4-羟基-苯磺酰基)-丙基]-[1，2，4]三唑-4-基-氨基}-苄腈(CAB02169，STX541)
Figure C02823157D01541
向4-{[3-(4-苄氧基-苯磺酰基)丙基]-[1，2，4]三唑-4-基氨基}-苄腈(CAB02168，118mg，0.25mmol)在THF(10mL)和乙醇(10mL)中的溶液内加入钯-碳(50mg，10％Pd)。混合物在氢气(气囊)氛围中室温搅拌18小时。然后通过硅藻土过滤反应混合物，并减压浓缩清亮无色滤液。残留物用丙酮/水重结晶。收率：68mg(71％)，无色结晶.1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝1.68-1.76(m，2H)，3.38(t，J＝7.6Hz，2H)，3.92(t，J＝7.2Hz，2H)，6.57(d，J＝9.0Hz，2H)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H)，7.68(d，J＝9.0Hz，2H)，7.73(d，J＝9.0Hz，2H)，8.97(s，2H)，10.64(s，1H，-OH).LRMS(FAB+)：384.0(100，[M+H]+).HRMS(FAB+)：384.11248 C18H18N5O3S计算值384.11304.
双-(4，4’-苄氧基)苯基-氯甲烷(CAB02062)
Figure C02823157D01551
向双-(4-苄氧基-苯基)-甲醇(1.982g，5.0mmol)中加入亚硫酰氯(3.0mL)。室温搅拌形成的粉红色溶液直至不再产生二氧化硫和氯化氢为止(约1.5h)。减压除去过量的亚硫酰氯，粗产物无需任何进一步纯化直接使用。收率：2.075g(100％).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.06(s，4H，2x-OCH2Ph)，6.11(s，1H，Ar2CHCl)，6.94(d，J＝8.6Hz，4H)，7.30-7.46(m，14H).
4-{[双-(4-苄氧基-苯基)-甲基]-[1，2，4]三唑-4-基-氨基}-苄腈(CAB02068)
在0℃下，向4-([1，2，4]三唑-4-基氨基)苄腈(926mg，5.0mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(60％，200mg，5.0mmol)。混合物在室温下搅拌1小时，加入双-(4，4’-苄氧基)苯基-氯甲烷(CAB02062，2.075g，5.0mmol)。搅拌反应混合物15小时，加入乙酸乙酯(100mL)。将混合物转移到分液漏斗内，用水(2 x 50mL)和盐水(20mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，并减压浓缩。残留物通过柱色谱(洗脱剂：乙酸乙酯，Rf：0.41)纯化。收率：1.319g(47％)，为白色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝5.02(s，4H，2x-OCH2Ph)，6.28(s，1H)，6.54(d，J＝9.OHz，2H)，6.90(d，J＝8.6Hz，4H)，7.06(d，J＝8.6Hz，4H)，7.30-7.44(m，10H)，7.51(d，J＝9.0Hz，2H)，7.88(s，2H).13C-NMR(100.5MHz，CDCl3)＝69.89，70.44，104.68，113.48，115.63，118.93，127.76，128.39，128.86，129.31，129.76，134.19，136.56，143.92，150.39，159.19.LRMS(FAB+)：564.2(100，[M+H]+).
4-{[双-(4-羟基-苯基)-甲基]-[1，2，4]三唑-4-基-氨基}-苄腈(CAB02070，STX340)
将4-{[双-(4-苄氧基-苯基)甲基]-[1，2，4]三唑-4-基氨基}-苄腈(CAB02068，564mg，1.0mmol)溶于乙醇(50mL)，加入钯-碳(50mg，10％Pd)。混合物在氢气(气囊)氛围中搅拌48小时(TLC检测)，直至起始原料完全消耗。滤出(硅藻土)Pd/C，减压浓缩所得溶液。得到黄色固体，进而通过加热溶于乙酸乙酯(10mL)，冷却到室温后，滤出白色沉淀物，在高真空下干燥。收率：312mg(81％).1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝5.74(s，2H，2x-OH)，6.28(s，1H)，6.53(d，J＝9.0Hz，2H)，6.61(d，J＝8.6Hz，4H)，7.10(d，J＝8.6Hz，4H)，7.65(d，J＝9.0Hz，2H)，8.83(s，2H).LRMS(FAB+)：199.1(100)，384.1(50，[M+H]+).LRMS(FAB-)：184.1(100)，382.1(41，[M-H]-).
4-{[双-(4-氨基磺酰氧基-苯基)甲基]-[1，2，4]三唑-4-基氨基}-苄腈(CAB02075)
Figure C02823157D01571
减压浓缩(30℃水浴温度)氨基磺酰氯的甲苯溶液(5mL，0.7M，3.5mmol)到大约1mL体积。冷却残留物到0℃(冰浴)，加入N，N-二甲基乙酰胺(5mL)。向所形成的无色溶液中加入4-{[双-(4-羟基苯基)-甲基]-[1，2，4]三唑-4-基-氨基}-苄腈(CAB02070，250mg，0.65mmol)，室温搅拌混合物18小时。向溶液中加入乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)，分出有机层，用水(2 x 30mL)和盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩得到白色固体。将该固体溶于乙酸乙酯中，加己烷进行沉淀。滤出白色粉末，在高真空下干燥。收率：299mg(85％).1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝6.67(s，1H)，6.67(d，J＝8.6Hz，2H)，7.17(d，J＝8.6Hz，4H)，7.47(d，J＝8.6Hz，4H)，7.70(d，J＝8.6Hz，2H)，8.02(s，4H，2x-NH2)，8.77(s，2H).LRMS(FAB+)：542.1(50，[M+H]+).LRMS(FAB-)：184.1(100)，540.0(85，[M-H]-).
二甲基氨基磺酸4-甲酰基苯基酯(JRL01114)(我们按照1957年的德国专利1016256所述方法合成)
Figure C02823157D01572
搅拌下，加热4-羟基苯甲醛(1.0g，8.02mmol)的N，N-二甲基环己胺(7mL)溶液到90-95℃，并在此温度下逐滴加入ClSO2Nme2(0.87mL，8.02mL)。反应混合物然后在90-95℃下加热3小时。冷却到室温后，加入EtOAc(100mL)，将有机层用1M盐酸(2 x 100mL)和盐水(3 x50mL)顺序洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发得到黄色油体，通过在冰箱中贮藏固化成黄色蜡状物(1.82g，99％)；1H(270MHz，CDCl3)3.08(6H，s)，7.46(2H AA′BB′)，7.94(2H AA′BB′)和10.0(1H，s).
二甲基氨基磺酸4-羟甲基-苯基酯(JRL01115)
Figure C02823157D01581
在0℃下，向JRL01114(1.81g，7.90mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液内加入NaBH4(305mg，7.90mmol)。搅拌2小时后，起始的黄色混合物变为白色混悬液，然后将反应混合物倒入冰/水(～100mL)中。水层用氯仿(4 x 50mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物，过滤，蒸发得到黄色油体(1.0g)，进而通过快速色谱(乙酸乙酯)纯化，得到JRL01115，为浅黄色透明油体(820mg，45％)；1H(400MHz，CDCl3)1.76(～1H，brs，与D2O发生交换)，2.98(6H，s)，4.70(2H，s)，7.27(2H AA′BB′)和7.39(2H AA′BB′)；LRMS(FAB+)385.1[7，(M+H+NBA)+]，231.0(50，M+)，214.0[100，(M+H-H2O)+]，202.0(10)；HRMS(FAB+)231.05557，C9H13NO4S计算值231.05653.
二甲基-氨基磺酸4-氯甲基-苯基酯(LWO02144)
Figure C02823157D01582
在冰/水温度下，向JRL01115(725mg，3.315mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.35mL<4.703mmol)。在室温搅拌1小时后，从反应混合物中除去挥发物，所得油体与氯仿(3 x 30mL)一起共蒸发三次，得到LWO02144，黄色油体(767mg，98％)；Rf 0.52(EtOAc/己烷，1:1)，参比物0.19(JRL01115)；1H(400MHz，CDCl3)2.99(6H，s，NMe2)，4.58(2H，s)，7.28(2H AA′BB′)和7.42(2H，AA′BB′)；LRMS(FAB+)403.0[18，(M+H+NBA)+]，391.2(21)，249.9[100，(M+H)+]，214.0[45，(M+H-Cl)+]，113.0(17)；HRMS(FAB+)249.02239，C9H12ClNO3S计算值249.02264.LWO02144非常纯净，因此无需进一步纯化便可使用。
二甲基氨基磺酸4-{[(4-氰基-苯基)-[1，2，4]三唑-4-基-氨基]-甲基}苯基酯(LWO02145，STX636)
Figure C02823157D01591
在冰/水温度下，向4-[(1，2，4)三唑-4-氨基]苄腈(538mg，2.903mol)在无水DMF(10mL)中的搅拌溶液内加入NaH(60％，128mg，3.193mmol)。在50℃下于氮气氛围中搅拌形成的浅橙棕色混合物10分钟。冷却到室温后，向反应混合物中加入在DMF(共5mL)中的LWO02144(725mg，2.903mmol)。在50-60℃加热搅拌所得橙/棕色悬浮液4小时。冷却后的反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，分出有机层，用盐水(100mL，4 x 50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发得到橙/棕色浆体(1.15g)。将此粗产物在硅胶上通过快速色谱分离(先用纯乙酸乙酯，接着在收集第一馏分后改用纯丙酮洗脱)，蒸发收集到的第二馏分，得到LWO02145，为亮黄色透明浆体，室温放置过夜发生固化，得淡黄色蜡状物(803mg，69％)；m.p.结晶在等于大于大约150℃的温度下发生强烈的分解与消散。结晶在195-202℃下熔化；Rf 0.36(EtOAc)，参比物：0.13(LWO02144)；1H(400MHz，CDCl3)2.98(6H，s，NMe2)，4.90(2H，s)，6.68(2H AA′BB′)，7.27(4H，m)，7.60(2H，AA′BB′)和8.13(2H，s，三唑-H)；LRMS(FAB+)399.2[100，(M+H)+]，330.1[43，(M-三唑)+]；HRMS(FAB+)399.12458，C18H19N6O3S计算值399.12394.实测值：C 53.9，H 4.62，N 22.7％；C18H18N6O3S计算值C 54.26，H 4.55，N 21.09％。
3-溴-4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苯甲醛(OBS02001)
在80-90℃下，向OBS01057(6.0g，30mmol)的N，N-二甲基环己胺(30mL)溶液中加入N，N-二甲基氨基磺酰氯(3.79mL，35.27mmol)。混合物在该温度下搅拌4小时，转移到分液漏斗内，加EtOAc(100mL)稀释。有机层用水(2 x 200mL)、6M HCl(aq.)(200mL)、盐水(2 x 200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。真空浓缩滤液，得到橙色油体，放置发生固化。将该产物在正己烷中搅拌，过滤，风干得到OBS02001，为浅黄色固体(8.21g，89％).TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.9；1H-NMR(270MHz，CDCl3)＝3.09(6H，s)，7.68(1H，d，J＝8.4)，7.84(1H，dd，J＝1.8，8.4)，8.12(1H，d，J＝1.8)，9.93(1H，s).
3-溴-4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苄醇(OBS02002)
向OBS02001(6.0g，19.47mmol)的无水THF(50mL)溶液中加入硼氢化钠(0.81g，21.42mmol)。混合物在室温下搅拌4小时，加水猝灭(小心！！)，并通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液，进而再溶于DCM(200mL)。有机层用盐水(2 x 200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并且过滤。真空浓缩滤液，得到OBS02002，为浅黄色油体(5.54g，92％)。TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.47；1H-NMR(270MHz，CDCl3)＝2.97(6H，s)，3.14(1H，bs，OH)，4.51(2H，s)，7.19(1H，dd，J＝1.5，8.1)，7.37(1H，d，J＝8.4)，7.52(1H，d，J＝1.8).
3-溴-4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苄基氯(OBS02003)
Figure C02823157D01611
向OBS02002(5.0g，16.12mmol)的无水DCM(50mL)溶液中加入亚硫酰氯(1.76mL，24.18mmol)。混合物在室温下搅拌2小时，真空除去挥发物。将残留物再溶解，并与DCM(3 x 20mL)共蒸发三次，得到黄色油体，放置发生固化。将该固体在正己烷中搅拌，过滤，风干得到OBS02003，为灰白色固体(5.01g，95％)；TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.79；1H-NMR(270MHz，CDCl3)＝3.05(6H，s)，4.51(2H，s)，7.32(1H，dd，J＝2.2，8.4)，7.48(1H，d，J＝8.4)，7.62(1H，d，J＝2.2).
二甲基氨基磺酸2-溴-4-{[(4-氰基-苯基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]甲基}苯基酯(OBS02005，STX732)
Figure C02823157D01612
在室温下，向NaH(60％油分散体，0.44g，11.36mmol)在无水DMF(30mL)中的悬浮液内加入4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-[1，2，4]三唑(2.0g，10.8mmol)的无水DMF(10mL)溶液，混合物在氮气氛围中搅拌1小时。所得橙黄色悬浮液然后用OBS02003(3.73g，11.36mmol)的无水DMF(5mL)溶液处理，混合物在80-90℃下搅拌过夜。将混合物转移到分液漏斗内，加EtOAc(200mL)稀释。有机层用水(4x 200mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并过滤。真空浓缩合并滤液，所得残留物用i-PrOH重结晶，得到OBS02005，为无色固体(3.34g，65％)；TLC[SiO2，EtOAc(100％)]Rf＝0.32(蓝色荧光，254nm)；元素分析C18H17N6SO3Br：C，45.3；H，17.6；N，3.6％；实测值：C.45.4；H，17.5；N，3.6％；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)＝2.98(6H，s)，5.11(2H，s)，6.75(2H，AA′BB′)，7.43(2H，s)，7.74(1H，s)，7.78(2H，AA′BB′)，8.88(2H，s)；13C-NMR(400MHz，d6-DMSO)＝39.4(2 x CH3)，56.9(CH2)，103.8，114.5(2 x CH)，116.1，119.7，123.9(CH)，129.9(CH)，134.3(CH)，134.6(2 xCH)，136.0，144.0(2 x CH)，146.9，151.7；MS(FAB+)＝477(100％)，410(30)，274(22)，113(32)；C18H17N6SO3Br的精确质谱(计算值，477.03445；实测值，477.03282)；LC-MS(Waters 2790Alliance HPLC/ZQ MicroMass光谱仪，带有PDA检测器，使用APCI)，tR(梯度洗脱：5:95 MeCN/H2O-95:5MeCN/H2O，10min，然后95:5MeCN/H2O-5:95MeCN/H2O，使用Waters＂Symmetry＂C18(填料：3.5um)，100mm柱)＝6.24min(M+2H＝478.19)；HPLC(Waters717+带有PDA检测器的Autosampler，使用Waters＂Symmetry＂C18(填料：3.5m)，4.6 x 150mm柱，90:10MeOH/H2O)tR＝1.98min(99.8％纯度).
3，5-二溴-4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苯甲醛(OBS02013)
Figure C02823157D01621
在80-90℃下，向3，5-二溴-4-羟基苯甲醛(5.0g，17.86mmol)的N，N-二甲基环己胺(30mL)溶液中加入N，N-二甲基氨基磺酰氯(30mL)。混合物在该温度下搅拌4小时，转移到分液漏斗内，加EtOAc(100mL)稀释。有机层用水(2 x 200mL)、6M HCl(aq.)(200mL)、盐水(2 x 200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。真空浓缩合并的滤液，得到深琥珀色油体，放置发生固化。将该产物在正己烷中搅拌，过滤，风干得到OBS02013，为浅乳白色固体(6.09g，88％).TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.73；1H-NMR(270MHz，CDCl3)＝3.14(6H，s)，8.06(2H，s)，9.88(1H，s).
3，5-二溴-4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苄醇(OBS02015)
Figure C02823157D01631
向OBS02013(5.5g，14.21mmol)的无水THF(50mL)溶液中加入硼氢化钠(0.59g，15.63mmol)。混合物在室温下搅拌4小时，加水猝灭(小心！！)，并通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液，进而再溶于DCM(200mL)。有机层用盐水(2 x 200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并且过滤。真空浓缩合并的滤液，得到OBS02015，为浅黄色油体(5.21g，94％)。TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.55；1H-NMR(270MHz，CDCl3)＝1.97(1H，bs，OH)，3.11(6H，s)，4.63(2H，s)，7.55(2H，t，J＝1.5).
3，5-二溴-4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苄基氯(OBS02018)
向OBS02015(5.0g，10.10mmol)的无水DCM(50mL)溶液中加入亚硫酰氯(1.11mL，15.15mmol)。混合物在室温下搅拌2小时，真空除去挥发物。将残留物再溶解，并与DCM(3 x 20mL)一起共蒸发三次，得到OBS02018，为棕色油体，放置发生固化(3.93g，96％)；TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.83；1H-NMR(270MHz，CDCl3)＝3.11(6H，s)，4.46(2H，s)，7.59(2H，s).
二甲基氨基磺酸2，6-二溴-4-{[(4-氰基-苯基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]甲基}苯基酯(OBS02019，STX740)
Figure C02823157D01641
在室温下，向NaH(60％油分散体，0.22g，5.67mmol)在无水DMF(20mL)中的悬浮液内加入4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-[1，2，4]三唑(1.0g，5.4mmol)的无水DMF(5mL)溶液，混合物在氮气氛围中搅拌1小时。所得橙黄色悬浮液然后用OBS02018(2.31g，5.67mmol)的无水DMF(5mL)溶液处理，混合物在80-90℃下搅拌过夜。将混合物转移到分液漏斗内，加EtOAc(200mL)稀释。有机层用水(4 x 200mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)。真空浓缩，所得残留物用i-PrOH重结晶，得到OBS02019，为白色固体(2.06g，69％)；TLC[SiO2，EtOAc(100％)]Rf＝0.53(蓝色荧光，254nm)；元素分析C18H16N6SO3Br2：C，53.3；H，4.7；N，19.6％；实测值：C.53.1；H，4.7；N，19.3％；1H-NMR(270MHz，d6-DMSO)＝3.02(6H，s)，5.09(2H，s)，6.81(2H，AA′BB′)，7.73(2H，s)，7.76(2H，AA′BB′)，8.93(2H，s)；13C-NMR(400MHz，d6-DMSO)＝39.3(2 x CH3)，56.7(CH2)，103.9，114.5(2 x CH)，118.7，119.7，133.6(2 x CH)，134.6(2 xCH)，137.6，144.0，145.1(2 x CH)，151.7；MS(FAB)＝557(M+H，100％)，488(20)，113(28)；C18H16N6SO3Br2(计算值，556.9442；实测值，556.9429)；LC-MS(Waters 2790 Alliance HPLC/ZQMicroMass光谱仪，带有PDA检测器，使用APCI)，tR(梯度洗脱：5:95MeCN/H2O-95:5MeCN/H2O，10min，然后95:5MeCN/H2O-5:95MeCN/H2O，使用Waters＂Symmetry＂C18(填料：3.5um)，100mm柱)＝6.46min(M+2H＝558.17)；HPLC(Waters 717+带有PDA检测器的Autosampler，使用Waters＂Symmetry＂C18(填料：3.5m)，4.6 x 150mm柱，90:10MeOH/H2O)tR＝2.01min(98.7％纯度).
3-溴-4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-5-甲氧基苯甲醛(OBS02022)
在80-90℃下，向5-溴香草醛(3.0g，12.98mmol)的N，N-二甲基环己胺(30mL)溶液中加入N，N-二甲基氨基磺酰氯(1.64mL，15.26mmol)。混合物在该温度下搅拌4小时，转移到分液漏斗内，加EtOAc(100mL)稀释。有机层用水(2 x 200mL)、6M HCl(aq.)(200mL)、盐水(2 x 200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。真空浓缩合并滤液，得到金棕色油体，放置发生固化。将该产物在正己烷中搅拌，过滤，风干得到OBS02022，为乳白色固体(3.22g，73％).TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.88；1H-NMR(270MHz，CDCl3)＝3.07(6H，s)，3.96(3H，s)，7.43(1H，d，J＝1.8)，7.68(1H，d，J＝1.8)，9.87(1H，s).
3-溴-4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-5-甲氧基苄醇(OBS02023)
向OBS02022(3.0g，8.87mmol)的无水THF(50mL)溶液中加入硼氢化钠(0.37g，9.76mmol)。混合物在室温下搅拌4小时，加水猝灭(小心！！)，并通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液，进而再溶于DCM(200mL)。有机层用盐水(2 x 200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并且过滤。真空浓缩合并的滤液，得到OBS02023，为浅黄色油体(1.71g，57％)。TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.68；1H-NMR(270MHz，CDCl3)＝1.94(1H，bs，OH)，3.07(6H，s)，3.91(3H，s)，4.65(2H，s)，6.96(1H，d，J＝2)，7.17(1H，d，J＝2).
3-溴-4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-5-甲氧基苄基氯(OBS02026)
Figure C02823157D01661
向OBS02023(1.56g，4.59mmol)的无水DCM(50mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.5mL，6.88mmol)。混合物在室温下搅拌2小时，真空除去挥发物。将残留物再溶解，并与DCM(3 x 20mL)一起共蒸发三次，得到OBS02026，为棕色油体(0.79g，48％)；TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.89；1H-NMR(270MHz，CDCl3)＝3.00(6H，s)，3.85(3H，s)，4.46(2H，s)，6.92(1H，d，J＝1.8)，7.16(1H，d，J＝1.8).
二甲基氨基磺酸2-溴-4-{[(4-氰基-苯基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]甲基}-6-甲氧基苯基酯(OBS02028，STX747)
Figure C02823157D01662
在室温下，向NaH(60％油分散体，0.07g，1.73mmol)在无水DMF(20mL)中的悬浮液内加入4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-[1，2，4]三唑(0.31g，1.65mmol)的无水DMF(5mL)溶液，混合物在氮气氛围中搅拌1小时。所得橙黄色悬浮液然后用OBS02026(0.62g，1.73mmol)的无水DMF(5mL)溶液处理，混合物在80-90℃下搅拌过夜。将混合物转移到分液漏斗内，加EtOAc(200mL)稀释。有机层用水(4 x 200mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并过滤。真空浓缩合并滤液，所得残留物用i-PrOH重结晶，得到OBS02028，为灰白色固体(0.50g，59％)；TLC[SiO2，EtOAc(100％)]Rf＝0.63(蓝色荧光，254nm)；元素分析C19H19N6SO4Br：C，45.0；H，3.8；N，16.6％；实测值：C.44.9；H，3.8；N，15.8％；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)＝2.93(6H，s)，3.86(3H，s)，5.07(2H，s)，6.77(2H，AA′BB′)，7.11(1H，d，J＝1.6)，7.24(1H，d，J＝1.6)，7.79(2H，AA′BB′)，8.9(2H，s)；13C-NMR(400MHz，d6-DMSO)＝39.0(2 x CH3)，57.31(CH2)，57.31(CH3)，103.9，113.3(CH)，114.5(CH)，118.3，119.7，125.1(CH)，134.6(CH)，136.3，137.3，144.0(CH)，152.0，153.4；MS(FAB+)＝509(M+2H，100％)，440(31)，215(19)，113(19)；C19H19N6SO4Br(计算值，507.04323；实测值，507.04501)；LC-MS(Waters 2790 Alliance HPLC/ZQ MicroMass光谱仪，带有PDA检测器，使用APCI)，tR(梯度洗脱：5:95MeCN/H2O-95:5MeCN/H2O，10min，然后95:5MeCN/H2O-5:95MeCN/H2O，使用Waters＂Symmetry＂C18(填料：3.5um)，100mm柱)＝6.16min(M+H＝508.29)；HPLC(Waters 717+带有PDA检测器的Autosampler，使用Waters＂Symmetry＂C18(填料：3.5m)，4.6 x 150mm柱，90:10MeOH/H2O)tR＝1.96min(97.5％纯度).
3-氯-4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苯甲醛(OBS02043)
Figure C02823157D01671
在80-90℃下，向3-氯-4-羟基苯甲醛(6.0g，38.32mmol)的N，N-二甲基环己胺(30mL)溶液中加入N，N-二甲基氨基磺酰氯(4.84mL，45.05mmol)。混合物在该温度下搅拌4小时，转移到分液漏斗内，加EtOAc(100mL)稀释。有机层用水(2 x 200mL)、6M HCl(aq.)(200mL)、盐水(2 x 200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。真空浓缩合并滤液，得到棕色油体，放置发生固化。将该产物在正己烷中搅拌，过滤，风干得到OBS02043，为米色固体(5.36g，53％).TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.92；1H-NMR(270MHz，CDCl3)＝3.06(6H，s)，7.67(1H，d，J＝8.4)，7.79(1H，dd，J＝2.2，8.4)，7.95(1H，d，J＝1.8)，9.93(1H，s).
3-氯-4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苄醇(OBS02046)
Figure C02823157D01681
向OBS02043(5.0g，18.96mmol)的无水THF(50mL)溶液中加入硼氢化钠(0.79g，20.86mmol)。混合物在室温下搅拌4小时，加水猝灭(小心！！)，并通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液，进而再溶于DCM(200mL)。有机层用盐水(2 x 200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并且过滤。真空浓缩合并的滤液，得到OBS02046，为金棕色油体(3.81g，76％)。TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.64；1H-NMR(270MHz，CDCl3)＝2.04(1H，bs，OH)，3.05(6H，s)，4.66(2H，s)，7.25(1H，dd，J＝2.2，8.4)，7.46(1H，d，J＝2.2)，7.47(1H，d，J＝8.1).
3-氯-4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)苄基氯(OBS02052)
Figure C02823157D01682
向OBS02046(3.02g，11.37mmol)的无水DCM(50mL)溶液中加入亚硫酰氯(1.24mL，17.05mmol)。混合物在室温下搅拌2小时，真空除去挥发物。将残留物再溶解，并与DCM(3 x 20mL)共蒸发三次，得到OBS02052，为琥珀色油体(2.68g，83％)；TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.91；1H-NMR(270MHz，CDCl3)＝3.04(6H，s)，4.52(2H，s)，7.28(1H，dd，J＝2.2，8.4)，7.47(1H，d，J＝8.5)，7.47(1H，d，J＝2.2).
二甲基氨基磺酸2-氯-4-{[(4-氰基-苯基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]甲基}苯基酯(OBS02054，STX787)
Figure C02823157D01691
在室温下，向NaH(60％油分散体，0.34g，8.95mmol)在无水DMF(20mL)中的悬浮液内加入4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-[1，2，4]三唑(1.66g，8.95mmol)的无水DMF(5mL)溶液，混合物在氮气氛围中搅拌1小时。所得橙黄色悬浮液然后用OBS02052(2.67g，9.4mmol)的无水DMF(5mL)溶液处理，混合物在80-90℃下搅拌过夜。将混合物转移到分液漏斗内，加EtOAc(200mL)稀释。有机层用水(4x200mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并过滤。真空浓缩合并滤液，所得残留物用i-PrOH重结晶，得到OBS02054，为浅乳色固体(2.03g，52％)；TLC[SiO2，EtOAc(100％)]Rf＝0.53(蓝色荧光，254nm)；元素分析C18H17N6SO3Cl：C，49.9；H，4.0；N，19.4％；实测值：C，49.7；H，4.0；N，19.2％；1H-NMR(270MHz，CDCl3)＝3.01(6H，s)，4.87(2H，s)，6.62(2H，AA′BB′)，7.15(1H，dd，J＝2.2，8.4)，7.32(1H，d，J＝2.2)，7.46(1H，d，J＝8.4)，7.55(2H，AA′BB′)，8.18(2H，s)；13C-NMR(400MHz，d6-DMSO)＝38.3(2 xCH3)，56.0(CH2)，102.9，113.5(2 x CH)，118.7，123.4(CH)，125.8，128.3(CH)，130.3(CH)，133.7(2 x CH)，134.9，143.0(2 x CH)，144.7，150.9；MS(FAB)＝433(M+H，100％)，364(37)；C18H17N6SO3C1的精确质谱(计算值M+H，433.08476；实测值M+H，433.08496)；LC-MS(Waters 2790 Alliance HPLC/ZQ MicroMass光谱仪，带有PDA检测器，使用APCI)，tR(梯度洗脱：5:95MeCN/H2O-95:5MeCN/H2O，10min然后95:5MeCN/H2O-5:95MeCN/H2O，使用Waters＂Symmetry＂C18(填料：3.5um)，100mm柱)＝6.18min(M+2H＝434.18)；HPLC(Waters 717+带有PDA检测器的Autosampler，使用Waters＂Symmetry＂C18(填料：3.5m)，4.6 x 150mm柱，90:10MeOH/H2O)tR＝1.98min(99.9％纯度).
4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-3-甲氧基苯甲醛(OBS02011)
Figure C02823157D01701
在80-90℃下，向香草醛(4.56g，30mmol)的N，N-二甲基环己胺(30mL)溶液中加入N，N-二甲基氨基磺酰氯(3.79mL，35.27mmol)。混合物在该温度下搅拌4小时，转移到分液漏斗内，加EtOAc(100mL)稀释。有机层用水(2 x 200mL)、6M HCl(aq.)(200mL)、盐水(2 x200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。真空浓缩合并滤液，得到金黄色油体，放置发生固化。将该产物在正己烷中搅拌，过滤，风干得到OBS02011，为黄色片状物(6.92g，89％).TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.65；1H-NMR(270MHz，CDCl3)＝2.98(6H，s)，3.93(3H，s)，7.44(1H，d，J＝1.6)，7.48(1H，dd，J＝1.6，8.1)，7.53(1H，d，J＝8.1)，9.92(1H，s).
4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-3-甲氧基苄醇(OBS02014)
向OBS02011(5.5g，21.21mmol)的无水THF(50mL)溶液中加入硼氢化钠(0.88g，23.33mmol)。混合物在室温下搅拌4小时，加水猝灭(小心！！)，并通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液，进而再溶于DCM(200mL)。有机层用盐水(2 x 200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并且过滤。真空浓缩合并的滤液，得到OBS02014，为浅黄色油体(5.12g，92％)。TLC[Si02，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.18；1H-NMR(270MHz，CDCl3)＝2.44(1H，bs，OH)，，2.92(6H，s)，3.84(3H，s)，4.60(2H，s)，6.85(1H，dd，J＝2.2，8.4)，6.97(1H，d，J＝1.8)，7.25(1H，d，J＝8.1).
4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-3-甲氧基苄基氯(OBS02016)
Figure C02823157D01711
向OBS02014(2.76g，10.55mmol)的无水DCM(50mL)溶液中加入亚硫酰氯(1.15mL，15.82mmol)。混合物在室温下搅拌2小时，真空除去挥发物。将残留物再溶解，并与DCM(3 x 20mL)一起共蒸发三次，得到OBS02016，为棕色油体(2.91g，99％)；TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.84；1H-NMR(270MHz，CDCl3)＝2.96(6H，s)，3.90(3H，s)，4.55(2H，s)，6.95(1H，dd，J＝1.8，8.0)，7.01(1H，d，J＝1.8)，7.32(1H，d，J＝8.0).
二甲基氨基磺酸4-{[(4-氰基-苯基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]甲基}-2-甲氧基苯基酯(OBS02017，STX739)
在室温下，向NaH(60％油分散体，0.22g，5.67mmol)在无水DMF(20mL)中的悬浮液内加入4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-[1，2，4]三唑(1.0g，5.4mmol)的无水DMF(5mL)溶液，混合物在氮气氛围中搅拌1小时。所得橙黄色悬浮液然后用OBS02016(1.59g，5.67mmol)的无水DMF(5mL)溶液处理，混合物在80-90℃下搅拌过夜。将混合物转移到分液漏斗内，加EtOAc(200mL)稀释。有机层用水(4 x 200mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并过滤。真空浓缩合并滤液，所得残留物用i-PrOH重结晶，得到OBS02017，为乳白色固体(1.07g，46％)；TLC[SiO2，EtOAc(100％)]Rf＝0.26(蓝色荧光，254nm)；元素分析C19H20N6SO4：C，38.9；H，2.9；N，15.1％；实测值：C，38.9；H，3.0；N，14.8％；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)＝2.83(6H，s)，3.84(3H，s)，5.07(2H，s)，6.80(2H，AA′BB′)，6.90(1H，dd，J＝2，8)，7.12(1H，d，J＝2)，7.23(1H，d，J＝8)，7.79(2H，AA′BB′)，8.83(2H，s)；13C-NMR(400MHz，d6-DMSO)＝39.1(2 xCH3)，56.8(CH3)，57.6(CH2)，103.7，114.1(2 x CH)，114.5(CH)，119.7，121.5(CH)，124.1(CH)，134.6(2 x CH)，135.2，138.8，144.0(2 x CH)，151.8，152.0；MS(FAB+)＝429(M+H，100％)，360(36)，321(6)，244(15)，113(5)；C19H20N6SO4的精确质谱(计算值，429.1341；实测值，429.1345)；LC-MS(Waters 2790 AllianceHPLC/ZQ MicroMass光谱仪，带有PDA检测器，使用APCI)，tR(梯度洗脱：5:95MeCN/H2O-95:5MeCN/H2O，10min，然后95:5MeCN/H2O-5:95MeCN/H2O，使用Waters＂Symmetry＂C18(填料：3.5um)，100mm柱)＝5.83min(M+2H＝430.27)；HPLC(Waters717+带有PDA检测器的Autosampler，使用Waters＂Symmetry＂C18(填料：3.5m)，4.6 x 150mm柱，90:10MeOH/H2O)tR＝1.94min(99.5％纯度).
3-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-4-甲氧基苯甲醛(OBS02049)
Figure C02823157D01721
在80-90℃下，向异香草醛(4.56g，30mmol)的N，N-二甲基环己胺(30mL)溶液中加入N，N-二甲基氨基磺酰氯(3.79g，35.27mmol)。混合物在该温度下搅拌4小时，转移到分液漏斗内，加EtOAc(100mL)稀释。有机层用水(2 x 200mL)、6M HCl(aq.)(200mL)、盐水(2 x200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。真空浓缩合并滤液，得到棕色油体，放置发生固化。将该产物在正己烷中搅拌，过滤，风干得到OBS02049，为浅黄色固体(6.91g，89％).TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.57；1H-NMR(270MHz，CDCl3)＝2.98(6H，s)，3.95(3H，s)，7.07(1H，d，J＝8.4)，7.77(1H，dd，J＝1.8，8.4)，7.83(1H，d，J＝2.2)，9.84(1H，s).
3-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-4-甲氧基苄醇(OBS02053)
向OBS02049(5.5g，21.21mmol)的无水THF(50mL)溶液中加入硼氢化钠(0.88g，23.33mmol)。混合物在室温下搅拌4小时，加水猝灭(小心！！)，通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液，进而再溶于DCM(200mL)。有机层用盐水(2 x 200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并且过滤。真空浓缩合并的滤液，得到OBS02053，为金黄色油体(3.26g，59％)。TLC[SiO2，EtOAc-正己烷(1:1)]Rf＝0.36；1H-NMR(270MHz，CDCl3)＝1.73(1H，bs，OH)，2.97(6H，s)，3.88(3H，s)，4.62(2H，s)，6.95(1H，d，J＝8.4)，7.23(1H，dd，J＝2.2，8.4)，7.36(1H，d，J＝2.2).
3-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-4-甲氧基苄基氯(OBS02058)
Figure C02823157D01732
向OBS02053(2.33g，8.89mmol)的无水DCM(50mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.97mL，13.34mmol)。混合物在室温下搅拌2小时，真空除去挥发物。将残留物再溶解，并与DCM(3 x 20mL)共蒸发三次，得到OBS02058，为光敏感棕色油体(2.07g，83％)；1H-NMR(270MHz，CDCl3)＝2.98(6H，s)，3.89(3H，s)，4.54(2H，s)，6.94(1H，d，J＝8.4)，7.25(1H，dd，J＝2.2，8.4)，7.40(1H，d，J＝2.2).
二甲基氨基磺酸5-{[(4-氰基-苯基)-[1，2，4]三唑-4-基氨基]甲基}-2-甲氧基苯基酯(OBS02060，STX796)
Figure C02823157D01741
在室温下，向NaH(60％油分散体，0.28g，6.91mmol)在无水DMF(20mL)中的悬浮液内加入4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-[1，2，4]三唑(1.28g，6.91mmol)的无水DMF(5mL)溶液，混合物在氮气氛围中搅拌1小时。所得橙黄色悬浮液然后用OBS02058(2.03g，7.26mmol)的无水DMF(5mL)溶液处理，混合物在80-90℃下搅拌过夜。将混合物转移到分液漏斗内，加EtOAc(200mL)稀释。有机层用水(4 x 200mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并过滤。真空浓缩合并滤液，所得残留物用EtOAc-正己烷重结晶，得到OBS02060，为浅乳色固体(2.24g，76％)；1H-NMR(270MHz，CHCl3)＝2.88(6H，s)，3.82(3H，s)，4.79(2H，s)，6.66(2H，AA′BB′)，6.83(1H，d，J＝8.4)，6.94(1H，dd，J＝2.2，8.4)，7.30(1H，d，J＝1.8)，7.53(2H，AA′BB′)，8.12(2H，s)；13C-NMR(270MHz，CHCl3)＝38.7(2 x CH3)，56.1(CH3)，57.2(CH2)，105.1，112.9(CH)，113.6(2 x CH)，118.5，123.9(CH)，125.7(CH)，127.6(CH)，133.9(2 x CH)，139.4，142.6(2 x CH)，150.4，151.8；MS(FAB+)＝429(M+H，100％)，360(50)，321(6)，244(43)；C19H20N6SO4的精确质谱(计算值，429.1343；实测值，429.1345)；LC-MS(Waters 2790 Alliance HPLC/ZQMicroMass光谱仪，带有PDA检测器，使用APCI)，tR(梯度洗脱：5:95MeCN/H2O-95:5MeCN/H2O，10min然后95:5MeCN/H2O-5:95MeCN/H2O，使用Waters＂Symmetry＂C18(填料：3.5um)，100mm柱)＝5.80min(M+2H＝430.27)；HPLC(Waters 717+带有PDA检测器的Autosampler，使用Waters＂Symmetry＂C18(填料：3.5m)，4.6 x 150mm柱，90:10MeOH/H2O)tR＝1.96min(99.8％纯度).
合成STX258，265，273，287，288，290，291，292
合成STX300和STX301
Figure C02823157D01761
式IV化合物
双-(4-苄氧基苯基)甲酮(LWO02007A)
Figure C02823157D01771
在0℃下，向4，4’-二羟基二苯酮(5.0g，23.34mmol)的无水DMF(150mL)溶液中分两批加入氢化钠(60％，在矿物油中，2.1g，51.35mmol)。搅拌30分钟，此时不再有氢气逸出，加入苄基溴(8.96g，51.35mmol)。所得黄色悬浮液随后在氮气氛围中于100℃搅拌1小时。待冷却到室温时向悬浮液中加入水(500mL)，过滤生成的沉淀物，用水彻底洗涤。在室温下风干过夜后，将收集到的白色共同(10.1g)用热甲苯重结晶，得到LWO02007A，为白色蓬松状板晶(8.92g，22.61mmol，96.9％)；m.p.188-190℃。
双-(4-苄氧基苯基)甲醇(LWO02018)
Figure C02823157D01772
在0℃下，向LWO02007A(3.50g，8.873mmol)的无水THF(250mL)溶液中加入氢化铝锂(95％，425mg，10.65mmol)的无水THF(20mL)悬浮液。室温搅拌30分钟后，浓缩灰色悬浮液/混合物，向得到的湿残留物中加入乙酸乙酯(200mL)。有机层用1M HCl(200mL)，盐水(4 x 100mL)依次洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到LWO02018，为白色/浅黄色残留物(3.65g)；m.p.113-1201℃；δH(400MHz，DMSO-d6)5.06(4H，s，OCH2)，5.58(1H，d，J4.3Hz，CH)，5.67(1H，d，J4.3Hz，与D2O发生交换，OH)，6.93(4H，AA′BB′)，7.23(4H，AA′BB′)和7.38(10H，m，Bn).
1-[双-(4-苄氧基苯基)甲基]-1H-[1，2，4]三唑(LWO02019)
Figure C02823157D01781
在对甲苯磺酸(650mg)存在下，在Dean Stark条件下加热LWO02018(3.26g，8.222mmol)与1H-1，2，4-三唑(695mg，9.866mmol)在甲苯(350mL)中的混合物过夜。冷却到室温后，蒸发溶剂，将得到亮黄色残留物溶于乙酸乙酯(300mL)。有机层用1M NaOH(2 x 100mL)、盐水(3 x 50mL)顺序洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发得到亮黄色/棕色残留物(3.36g)。将此粗品溶于热乙酸乙酯(30mL)中，分批加入己烷(15mL)。冷却到室温，得到黄色结晶LWO02019A(2.50g，5.586mmol，68％)；m.p.134-137℃；δH(400MHz，DMSO-d6)5.09(4H，s，2 x OCH2)，6.94(1H，s，CH)，7.01(4H，AA′BB′)，7.14(4H，AA′BB′)，7.29-7.47(10H，m，Bn)，8.03(～1H，s，C3′-H)和8.53(1H，s，C5′-H)；LRMS(FAB+)447.3[17，M+]，379.3[100，(M-三唑)+]，288，2[8，(M-三唑-Bn)+]，91.1[75，Bn+]；LRMS(FAB-)：未观测到峰存在；HRMS(FAB+)447.19588 C29H25N3O2计算值447.19468.实测值：C 77.6，H 5.63，N 9.26；C29H25N3O2计算值C 77.83，H 5.63，N 9.37.
1-[双-(4-羟基苯基)甲基]-1H[1，2，4]三唑(LWO02020，STX267)
Figure C02823157D01791
向LWO02019(1.50g，3.356mmol)在蒸馏THF(50mL)中的溶液内加入甲醇(30mL)和Pd/C(10％，75mg)。该黑色悬浮液在氢气(气囊)氛围中室温搅拌过周末。滤除并将负载催化剂用蒸馏过的THF彻底洗涤之后，蒸发滤液得到亮黄色泡沫状残留物(839mg，3.319mmol，93.5％)。将此粗品溶于热THF(15mL)中，分批加入己烷(10mL)。冷却得到白色结晶LWO 02020A(483mg)；m.p.230℃；δH(400MHz，DMSO-d6)6.73(4H，AA′BB′)，6.79(1H，s，CH)，6.99(4H，AA′BB′)，8.01(～1H，s，C3′-H)，8.45(1H，s，C5′-H)和9.52(～2H，s，与D2O发生交换，2x OH)；δC(100.4MHz，DMSO-d6)65.2(d，CH)，115.3(d，Ar)，129.3(d，Ar)，129.9(s，Ar)，144.0(d，C5′)，151.8(d，C3′)，157.1(s，Ar-OH).实测值：C 67.2，H 5.08，N15.4；C15H13N3O2计算值C 67.4，H 4.90，N 15.72.
1-[双-(4-氨基磺酰氧基苯基)甲基]-1H-[1，2，4]三唑(LWO02021，STX268)
Figure C02823157D01792
室温、氮气氛下，向LWO02020(257mg，1.336mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(20mL)溶液中加入在氨基磺酰氯的甲苯溶液(约0.68M，7.8mL)。搅拌反应混合物过夜后加乙酸乙酯(100mL)稀释。分出的有机层用盐水(100mL，4 x 50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发得到亮棕色浆体/残留物(612mg)。将此粗品通过快速色谱纯化(乙酸乙酯)，收集第二馏分，得到LWO02021A，为白色残留物(310mg，728.7μmol，54.5％)；m.p.70-85℃；δH(400MHz，DMSO-d6)7.19(1H，s，CH)，7.30(4H，AA′BB′)，7.36(4H，AA′BB′)，8.03(-4H，br s，与D2O发生交换，H2NSO2)，8.10(～1H，s，C3′-H)和8.63(1H，s，C5′-H)；LRMS(FAB+)：851.2[6，(2M+H)+]，579.2[10，(M+H+NBA)+]，426.2[60，(M+H)+]，357.2[100，(M-三唑)+]；(FAB-)：849.1[16，(2M-H)-]，578.1[35，(M+NBA)-1，424.1[100，(M-H)-]，345.2[25，(M-H2NSO2)-]；HRMS(FAB+)426.05452 C15H16N5O6S2计算值426.05420.
1-[双-(3-溴-4-羟基苯基)甲基]-1H-[1，2，4]三唑(JRL01105，STX356)
Figure C02823157D01801
-78℃、氮气氛下，向1-[双-(4-羟基苯基)甲基]-1H-[1，2，4]三唑(STX267，500mg，1.87mmol)在CH2Cl2/MeOH 1:1(40mL)中的搅拌溶液内逐滴加入三溴化苄基三甲基铵(1.49g，3.74mmol)在CH2Cl2/MeOH 1:1(10ml)中的溶液，历时45分钟。所得橙色混合物在0℃下保持7小时，然后在室温下保持过夜，此时溶液变为无色。蒸发反应混合物，将所得残留物溶于水(100mL)与EtOAc(100mL)的混合液中。分出水层，进一步用EtOAc(2 x 50mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发。粗产物通过快速色谱(己烷/乙酸乙酯，1:3)分离，收集第二馏分，得到白色固体JRL01105(STX356)(485mg)，纯度大约97％；δH(400MHz，DMSO-d6)6.90(1H，s，CH)，6.93(2H，d，J8.6Hz)，7.03(2H，dd，J2.1和8.6Hz)，7.30(2H，d，J2.1Hz)，8.06(1H，s)，8.56(1H，s)和10.45(2H，brs，与D2O发生交换，2 xOH).主要杂质为STX356的单溴化衍生物。取少量该馏分进一步通过半制备HPLC(Waters PrepLC RP 18，25 x10mm，流速：10mL/min，流动相：MeOH/H2O，60:40)。收集保留时间为5.5分钟的馏分，通过蒸发得到白色固体；m.p.198-205℃(分解).实测值：C 42.2，H 2.65，N 9.79；C15H11Br2N3O2计算值：C 42.38，H 2.61，N 9.89.
1-[双-(3-溴-4-氨基磺酰氧基)甲基]-1H[1，2，4]三唑(JRL01109，STX566)
Figure C02823157D01811
室温、氮气氛下，向JRL01105(175mg，412μmol)的N，N-二甲基乙酰胺(15mL)溶液中加入氨基磺酰氯(4.4eq.)。搅拌反应混合物过夜，然后加乙酸乙酯(30mL)稀释，并将所得混合物用盐水(50mL，4x 20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发得到JRL01109，为浅黄色残留物(210mg)；m.p.98-102℃；δH(270MHz，DMSO-d6)7.21(1H，s，CH)，7.38(2H，dd，J2.1和8.4Hz)，7.55(2H，d，J8.4Hz)，7.66(2H，d，J2.1Hz)，8.15(1H，s)，8.32(4H，br s)和8.69(1H，s)；LRMS(FAB+)：584.0[10，(M+H)+]，515.0(10)，391.0[100，(M-2H2NSO2O)+]；HRMS(FAB+)：583.87219 C15H14Br2N5O6S2计算值583.87318.
1-[双-(3，5-二溴-4-氨基磺酰氧基)甲基]-1H-[1，2，4]三唑(LWO02128A，STX414)
Figure C02823157D01821
将1-[双-(4-羟基苯基)甲基]-1H-[1，2，4]三唑(450mg，1.684mmol)溶于热乙酸(100mL)中。当冷却到冰/水温度时，向黄色混合物中加入乙酸钾(3.3g，33.67mmol)，接着在30分钟内逐滴加入溴的乙酸溶液(1.1g/10mL乙酸，7.5mL，5.061mmol)。另搅拌30分钟后，向所生成的浅黄色凝聚/固体中加入水(20mL)，蒸发此混合物得到浅黄色/米色含水残留物。将此粗品加乙酸乙酯(150mL)稀释，兰绿色有机层用盐水(4 x 100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发得到黄色微湿残留物(1.2g)。在未加塞的圆底烧瓶中室温放置过夜，得到黄色/棕色残留物(850mg)，进一步用丙酮(10mL)研制，得到黄色沉淀物。过滤，再用丙酮洗涤，风干收集到的浅黄色粉末，得到LWO02128A(205mg，21％)；m.p.223-235℃(分解)；′H(400MHz，CDCl3)6.97(1H，s，CH)，7.40(4H，s，Ar)，8.11(1H，s，三唑-H)，8.64(1H，s，三唑-H)和10.23(2H，br s，与D2O发生交换，2 x OH)；LRMS(FAB+)584.0[48，(M+H)+]，513.0[68，(M-三唑)+]，427.4(95)，260.1(88)，193.2[100，((M-4Br-三唑)+]；LRMS(FAB-)579.8(100，M-)，455.1(40)，276.1(70)，195.1(60)；HRMS(FAB-)579.73119，C15H8 79Br3 81BrN3O2计算值579.73295.
合成STX267和STX268
Figure C02823157D01831
式V化合物
4-苄氧基苄基氯(LWO02011)
Figure C02823157D01841
在冰/水温度下，向4-苄氧基苄醇(5.0g，22.64mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中逐滴加入亚硫酰氯(2.5mL，33.96mmol)。再于0℃搅拌所得粉红/红色透明溶液40分钟，然后蒸发，得到亮绿色/黄色残留物。在该粗品与二氯甲烷共蒸发三次后，得到乳脂状残留物(5.77g)，进而将其溶于热甲苯(3mL)中，用己烷(60mL)分批处理。在室温下放置后得到白色结晶LWO02011A(2.89g，12.42mmol)。以第一批产物经热己烷(20mL)重结晶后的母液残留物为原料，又获得第二批产物(LWO02011B，1.41g，6.06mmol，总收率：81.6％)；m.p.74-80℃；δH(400MHz，DMSO-d6)4.72(2H，s，CH2Cl)，5.11(2H，s，OCH2)，7.01(2H，m，Ar)和7.39(7H，m，Ar).
1-(4-苄氧基苄基)-1H-[1，2，4]三唑(A)和4-(4-苄氧基苄基)-4H[1，2，4]三唑(B)(LWO02013)
Figure C02823157D01842
在氮气氛围中，将(1H)-1，2，4-三唑(890mg，12.89mmol)、4-苄氧基苄基氯(2.0g，8.594mmol)、无水碳酸钾(1.19g)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物于90-95℃下搅拌4小时。冷却到室温后，反应混合物加乙酸乙酯(100mL)稀释，并用1M氢氧化钠(150mL)、盐水(4 x 50mL)洗涤。然后干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发得到白色残留物(2.16g)。将此粗品溶于热乙酸乙酯(15mL)中，向所得溶液中分批加入己烷。冷却得到白色结晶LWO02013(1.34g，5.051mmol)。1H NMR已经表明LWO02013包含上述异构体(A和B)的1:1混合物。
4-[1，2，4]三唑-1-基甲基苯酚(LWO02015A，STX269)
Figure C02823157D01851
向LWO02013(1.25g，4.711mmol)在蒸馏过的THF(50mL)中的溶液内加入无水乙醇(10mL)和Pd/C(10％，70mg)。在氢气(气囊)氛围中于室温搅拌所得黑色悬浮液72小时。在滤除并用蒸馏过的THF彻底洗涤负载催化剂之后，蒸发滤液，得到白色残留物(580mg)，进而以丙酮/己烷重结晶，得到白色结晶LWO02015A(298mg，1.701mmol)。当母液残留物按照上述相同方式重结晶时，获得第二批产物(LWO02015B，77mg，439.5μmol，总收率：45.4％)；m.p.145-148℃[文献1143-146℃(氯仿/石油醚)]，δH(400MHz，DMSO-d6)5.26(2H，s，CH2)，6.73(2H，m，Ar)，7.13(2H，m，Ar)，7.94(1H，s，C3′-H)，8.58(1H，s，C5′-H)和9.50(1H，s，与D2O发生交换，OH)；LRMS(FAB+)：351.2[10，(2M+H)+]，176.2[100，(M+H)+]，107.1[47，(M-三唑)+]，(FAB-)：481.3[30，(M+2NBA)-]，349.2[27，(2M-H)-]，328.2[100，(M+NBA)-]，221.2(23)，174.2[100，(M-H)-]；HRMS(FAB+)176.08183 C9H10N3O计算值176.08239.实测值：C 61.6，H 5.11，N 23.6；C9H9N3O计算值C 61.70，H 5.18，N 23.99.
1Abdreubu等.(1989)Farmaco 44(9)831-842.
氨基磺酸4-[1，2，4]三唑-1-基甲基苯基酯(LWO02017A，STX270)
Figure C02823157D01861
0℃下，向LWO02105A(150mg，856.2μmol)在蒸馏过的THF(10mL)中的溶液内加入氢化钠(60％矿物油分散体，36mg，899μmol)。搅拌10分钟，此时不再有氢气逸出，然后在氮气氛围中加入氨基磺酰氯的甲苯溶液(约0.68M，2.5mL)，在室温下搅拌所形成的淡白色悬浮液3小时。反应混合物随后加乙酸乙酯(70mL)稀释，继用盐水(100mL，3x 50mL)洗涤。干燥(MgSO4)分出的有机层，过滤，蒸发得到白色残留物(144mg，)，进而以丙酮/己烷重结晶，得白色结晶LWO02017A(71mg，279.2μmol，32.6％)；vmax(KBr)3352，3127，2880，2646，1509，1369，1183，1158cm-1；δH(400MHz，DMSO-d6)5.44(2H，s，CH2)，7.27(2H，AA’BB’)，7.38(2H，AA’BB’)，8.0(～2.7H，m，在与D2O交换后减少为一部分，单峰，C3’-H和H2NSO2)和8.68(1H，s，C5’-H)；实测值：C 42.6，H 4.01，N 21.7；C9H10N4O3S计算值C 42.51，H 3.96，N 22.03.
STX269和STX270的合成
Figure C02823157D01871
生物数据
按照上述方法测试化合物对芳香化酶和硫酸酯酶的抑制作用。发现本发明的每一化合物都能抑制甾体硫酸酯酶和芳香化酶。
下面给出体外数据。
Figure C02823157D01881
Figure C02823157D01911
Figure C02823157D01921
使用芳香化酶和STS动物试验记录了体内数据。给药相关化合物，对于每个动物均测定芳香化酶和STS的活性。数据见图3和4所示。
上述说明书中提及的所有出版物和专利及专利申请在此引入作为参考。在不背离本发明的范围与精神的前提下，本发明的各种改进与变化对本领域技术人员而言是显而易见的。虽然已结合具体优选的实施方案对本发明进行了描述，但应当理解本发明所请求保护的不应只限于这些具体实施方案。实际上，对化学、生物和相关领域的技术人员来说显而易见的实施本发明所述方式的各种改进形式，都将包括在随后的权利要求的范围内。

Claims (20)

1.下式化合物：
Figure C02823157C00021
其中
Z选自N和CH；
D，E和F各自独立地选自一条键、C＝O、具有1-6个碳原子碳链的直链或支链烃基团或下式基团：
其中n为1-6，且Y＝氧、硫或CH2；
其中当Z是N时，E不能为CH2和C＝O；
其中P是4H-1，2，4-三唑；
其中Q和R独立地选自苄基环，未取代或被一个或多个卤素、C1-10烃基、C1-6O、-C≡N或氨基磺酸酯基取代；并且
至少Q包含氨基磺酸酯基。
2.根据权利要求1的化合物，其中D、E和F中的至少一个选自C＝O、具有1-6个碳原子碳链的直链或支链烃基团和下式基团：
Figure C02823157C00023
其中n为1-6，且Y＝氧，硫或CH2。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中D、E和F中之一选自C＝O、具有1-6个碳原子碳链的直链或支链烃基团和下式基团：
Figure C02823157C00031
其中n为1-6，且Y＝氧，硫或CH2；和
D、E和F中其他两个各自是一条键.
4.根据权利要求1或2的化合物，其中E选自具有2-6个碳原子碳链的直链或支链烃基团以及下式基团：
Figure C02823157C00032
其中n为1-6，且Y＝氧，硫或CH2.
5.一种方法，包括(a)用一种或多种具有权利要求1或2所定义结构式的候选化合物进行甾体硫酸酯酶测定和/或芳香化酶测定；(b)测定一种或多种所述候选化合物能否调控甾体硫酸酯酶活性和/或芳香化酶的活性和/或细胞周期性变化和/或细胞生长和/或编程性细胞死亡；和(c)筛选能调控甾体硫酸酯酶活性和/或芳香化酶活性和/或细胞周期性变化和/或细胞生长和/或编程性细胞死亡的一种或多种所述候选化合物.
6.一种方法，包括(a)用一种或多种具有权利要求1或2所述结构式的候选化合物进行甾体硫酸酯酶测定和/或芳香化酶测定；(b)测定一种或多种所述候选化合物能否抑制甾体硫酸酯酶和/或芳香化酶的活性；和(c)筛选能抑制甾体硫酸酯酶活性和/或芳香化酶活性和/或细胞周期性变化和/或细胞生长和/或编程性细胞死亡的一种或多种所述候选化合物.
7.一种药物组合物，其包括任选与可药用载体、稀释剂、赋形剂或助剂混合的权利要求1-4中任一项定义的化合物。
8.权利要求1-4中任一项定义的化合物在制备用于治疗与甾体硫酸酯酶和/或芳香化酶和/或细胞周期性变化和/或编程性细胞死亡和/或细胞生长有关的病症或疾病的药物中的应用.
9.权利要求1-4中任一项定义的化合物在制备用于治疗与甾体硫酸酯酶和芳香化酶有关的病症或疾病的药物中的应用.
10.权利要求1-4中任一项定义的化合物在制备用于治疗与有害甾体硫酸酯酶水平和/或有害芳香化酶水平和/或细胞周期性变化和/或编程性细胞死亡和/或细胞生长有关的病症或疾病的药物中应用.
11.权利要求1-4中任一项定义的化合物在制备用于治疗与有害甾体硫酸酯酶水平和有害芳香化酶水平有关的病症或疾病的药物中的应用。
12.权利要求1-4中任一项定义的化合物在制备用于抑制甾体硫酸酯酶活性和/或抑制芳香化酶活性的药物中的应用.
13.权利要求1-4中任一项定义的化合物在制备用于抑制甾体硫酸酯酶活性和抑制芳香化酶活性的药物中的应用.
14.化合物在制备用于治疗与芳香化酶有关的病症或疾病的药物中的应用，其中所述化合物为下式化合物：
Figure C02823157C00041
其中
Z选自N和CH；
D、E和F各自独立地选自一条键、C＝O、具有1-6个碳原子碳链的直链或支链烃基团和下式基团：
Figure C02823157C00042
其中n为1-6，且Y＝氧、硫或CH2；
P是4H-1，2，4-三唑；
其中Q和R独立地选自苄基环，未取代或被一个或多个卤素、C1-10烃基、C1-6O、-C≡N或氨基磺酸酯基取代；并且
至少Q包含氨基磺酸酯基.
15.根据权利要求14的用途，其中所述病症或疾病与甾体硫酸酯酶和芳香化酶有关。
16.化合物在制备用于治疗与有害芳香化酶水平有关的病症或疾病的药物中的应用，其中所述化合物为下式化合物：
Figure C02823157C00051
其中
Z选自N和CH；
D、E和F各自独立地选自一条键、C＝O、具有1-6个碳原子碳链的直链或支链烃基团和下式基团：
Figure C02823157C00052
其中n为1-6，且Y＝氧、硫或CH2；
P是4H-1，2，4-三唑；
其中Q和R独立地选自苄基环，未取代或被一个或多个卤素、C1-10烃基、C1-6O、-C≡N或氨基磺酸酯基取代；并且
至少Q包含氨基磺酸酯基.
17.根据权利要求16的用途，其中所述病症或疾病与有害甾体硫酸酯酶水平和有害芳香化酶水平有关.
18.化合物在制备用于抑制芳香化酶活性的药物中的应用，其中所述化合物为下式化合物：
Figure C02823157C00053
其中
Z选自N和CH；
D、E和F各自独立地选自一条键、C＝O、具有1-6个碳原子碳链的直链或支链烃基团和下式基团：
Figure C02823157C00061
其中n为1-6，且Y＝氧、硫或CH2；
P是4H-1，2，4-三唑；
其中Q和R独立地选自苄基环，未取代或被一个或多个卤素、C1-10烃基、C1-6O、-C≡N或氨基磺酸酯基取代；并且
至少Q包含氨基磺酸酯基.
19.根据权利要求18的用途，其用于抑制甾体硫酸酯酶活性和抑制芳香化酶活性.
CNB028231570A 2001-11-21 2002-11-20 作为芳香化酶抑制剂的含氨基磺酸酯基的1,2,4-三唑衍生物 Expired - Fee Related CN100473648C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0127923.1 2001-11-21
GBGB0127923.1A GB0127923D0 (en) 2001-11-21 2001-11-21 Compound
US34648302P 2002-01-07 2002-01-07
US60/346,483 2002-01-07

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008101316684A Division CN101333196B (zh) 2001-11-21 2002-11-20 作为芳香化酶抑制剂的含氨基磺酸酯基的1,2,4-三唑衍生物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1599728A CN1599728A (zh) 2005-03-23
CN100473648C true CN100473648C (zh) 2009-04-01

Family

ID=26246791

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB028231570A Expired - Fee Related CN100473648C (zh) 2001-11-21 2002-11-20 作为芳香化酶抑制剂的含氨基磺酸酯基的1,2,4-三唑衍生物

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP1446388B1 (zh)
JP (2) JP5582604B2 (zh)
CN (1) CN100473648C (zh)
AU (1) AU2002339192A1 (zh)
BR (1) BR0214373A (zh)
CA (1) CA2464770C (zh)
HK (1) HK1066219A1 (zh)
MX (1) MXPA04004802A (zh)
WO (1) WO2003045925A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102596919A (zh) * 2009-08-24 2012-07-18 斯特里克斯有限公司 芳香酶抑制剂

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0317743D0 (en) 2003-07-30 2003-09-03 Amersham Biosciences Uk Ltd Method for measuring aromatase activity
CA2549603A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-30 Laboratoire Theramex 1-n-phenyl-amino-1h-imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
GB0411562D0 (en) * 2004-05-24 2004-06-23 Sterix Ltd Compound
GB0412492D0 (en) * 2004-06-04 2004-07-07 Sterix Ltd Compound
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
WO2007129745A1 (ja) 2006-05-09 2007-11-15 Daiichi Sankyo Company, Limited ヘテロアリールアミド低級カルボン酸誘導体
GB0706072D0 (en) 2007-03-28 2007-05-09 Sterix Ltd Compound
US20100204146A1 (en) 2007-09-17 2010-08-12 Preglem S.A. Treatment of Oestrogen Dependant Conditions in Pre-menopausal Women
JP5535931B2 (ja) * 2008-10-27 2014-07-02 武田薬品工業株式会社 二環性化合物
CN103157110B (zh) * 2011-12-14 2014-12-17 上海市肿瘤研究所 芳香化酶抑制剂在制备抗肝硬化或抗肝纤维化的药物中的应用
CN103333257A (zh) * 2013-07-09 2013-10-02 许颖 对大剂量辐射具有高效防护效果的融合蛋白及其制备方法
CN103816534A (zh) * 2014-03-25 2014-05-28 王斌 一种防治胃肠溃疡的纤连蛋白口服剂

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR900100380A (el) * 1989-05-20 1991-10-10 Fisons Plc Μέ?οδος παρασκευής αντι-φλεγμονωδών παραγώγων αμινοφενόλης.
FR2653119B1 (fr) * 1989-10-18 1994-08-05 Lipha Nouveaux aryloxy alcoyl benzenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
UA41295C2 (uk) * 1991-09-02 2001-09-17 Яманугі Фармасетікл Ко., Лтд Триазолілзаміщені третинні амінні сполуки або їх солі як інгібітор ароматази та фармацевтична композиція на їх основі
JP2002506873A (ja) * 1998-03-18 2002-03-05 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環式シグナル伝達阻害剤、それを含む組成物
JP4320089B2 (ja) * 1999-07-06 2009-08-26 あすか製薬株式会社 フェニルスルファメート誘導体
DE60023740T2 (de) * 1999-12-13 2006-07-27 Sterix Ltd. Halogenierte sulphamat-, phoshonat-, thiophosphonat-, sulphonat- und sulphonamid- verbindungen als inhibitoren von steroidsulfatase
JPWO2001081364A1 (ja) * 2000-04-24 2004-01-08 協和醗酵工業株式会社 エストラ−１，３，５（１０）−トリエン誘導体
GB0025788D0 (en) * 2000-10-20 2000-12-06 Sterix Ltd Use
GB0127923D0 (en) * 2001-11-21 2002-01-16 Sterix Ltd Compound

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102596919A (zh) * 2009-08-24 2012-07-18 斯特里克斯有限公司 芳香酶抑制剂
CN102596919B (zh) * 2009-08-24 2015-11-25 斯特里克斯有限公司 芳香酶抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
HK1066219A1 (en) 2005-03-18
MXPA04004802A (es) 2004-08-11
WO2003045925A1 (en) 2003-06-05
CN1599728A (zh) 2005-03-23
EP1446388B1 (en) 2013-01-09
AU2002339192A1 (en) 2003-06-10
CA2464770A1 (en) 2003-06-05
JP5582604B2 (ja) 2014-09-03
BR0214373A (pt) 2004-10-13
JP2014040488A (ja) 2014-03-06
EP1446388A1 (en) 2004-08-18
JP2010195819A (ja) 2010-09-09
CA2464770C (en) 2011-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5582604B2 (ja) アロマターゼインヒビターとしてのスルファメート基を含む１，２，４−トリアゾール誘導体
US7745472B2 (en) Compound
CN106164071B (zh) 作为治疗剂的人雄激素受体dna-结合结构域(dbd)化合物及其使用方法
CN102596919B (zh) 芳香酶抑制剂
CN1997618A (zh) 对雌激素受体具有活性的化合物
US8022224B2 (en) 1,2,4-triazol-1-yl bisphenyl derivatives for use in the treatment of endocrine-dependent tumors
CN1918155B (zh) 作为lxr调节剂的化合物和组合物
JP3086692B2 (ja) 抗炎症剤としてのフエナメート１，３，４‐チアジアゾール類および１，３，４‐オキサジアゾール類
CN100429210C (zh) 作为雌激素制剂的取代的6H-二苯并[c,h]色烯
ES2337804T3 (es) Fenil sulfamatos como inhibidores de la aromatasa.
US8148415B2 (en) Sulfamic acid ester compounds useful in the inhibition of steroid sulphatase activity and aromatase activity
JP4931312B2 (ja) ステロイドスルファターゼのインヒビターとしてのハロゲン化スルファメート−、ホスホネート−、チオホスホネート−、スルホネート−、およびスルホンアミド−化合物
JP4553586B2 (ja) ステロイドスルファターゼを阻害するための、ステロイド化合物
Javadi et al. Design, synthesis and apoptosis inducing activity of nonsteroidal flavone-methanesulfonate derivatives on MCF-7 cell line as potential sulfatase inhibitor
CN101431893B (zh) 治疗具有细胞增殖和血管生成特征的疾病的组合物和方法
JPS62174062A (ja) １，５−ベンゾジアゼピン誘導体およびその製造法
CN101260136B (zh) 类固醇硫酸酯酶抑制剂的雌激素衍生物
KR19990067340A (ko) 1-아릴설포닐, 아릴(티오)카르보닐-피리다지노 유도체 및 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: RICHTER GEDEON NYRT

Free format text: FORMER OWNER: STRIX LTD.

Effective date: 20140108

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20140108

Address after: Budapest

Patentee after: Richter Gedeon Nyrt

Address before: Burke County, England

Patentee before: Strix Ltd.

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20090401

Termination date: 20141120

EXPY Termination of patent right or utility model