KR19990067340A - 1-아릴설포닐, 아릴(티오)카르보닐-피리다지노 유도체 및 제조방법 - Google Patents

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Abstract

1-아릴설포닐, 아릴카르보닐 및 아릴(티오)카르보닐 피리다지노 유도체들 및 상기 유도체들의 제조방법이 기술되어 있다. 상기 신규한 유도체들은 자궁, 유방 또는 골 프로게스틴 수용체에 대해 고도의 인 비트로 친화성을 갖는 선택적 프로게스틴들 및/또는 항프로게스틴들로 작용하는 비스테로이드성 헤테로사이클릭 화합물들이다. 그와 같이 상기 비스테로이드성 헤테로사이클릭 유도체들은 피임, 폐경, 골다공증 또는 자궁내막증에 유용하다.

Description

1-아릴설포닐, 아릴(티오)카르보닐-피리다지노 유도체 및 제조방법
청구된 화합물들의 합성에 있어서 몇몇 중간체들이 알려져 있다. 예를 들면, 3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌-2-온(A) 및 3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로-2H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2c]피리다진-2-온(B)이 홀라바(Holava)와 파르티카(Partyka)에 의해 보고되어 있다. 2,4,4a,5-테트라하이드로-3H-인데노[1,2-c]피리다진-3-온(C)이 토마(Toma)와 시그나렐라(Cignarella) 등에 의해 보고되어 있다.
4-메틸-1-테트라론(D)으로부터 본 발명에서 사용되는 중간체들과 관련있는 화합물, 7-브로모-4-메틸-1-테트라론(E)의 합성이 MIT의 R. 단헤이저(R. Danheiser) 교수에 의해 (구두로) 보고된 바 있다. 비록 단헤이저(Danheiser)가 문헌에 보고된 화합물의 합성을 기술하고 있다 할지라도, 그의 방법은 본 발명의 화합물들을 합성하는데 사용되는 기존에는 알려지지 않았던 화합물들을 제조하기 위하여 여기에서 사용한 방법과 유사하다.
어떠한 트리할로겐화된 벤조사이클로알카논들도 문헌에 보고된 바 없다.
디할로벤조사이클로알카논들중에서, 6,7-디플루오로- 및 6,7-디클로로테트라론들만이 알려져 있으나 이들은 상이한 경로에 의해 제조된다. Owton, W.M. 및 Brunavs, M.Synthetic Communications,21, 981, (1991).
어떠한 디브로모벤조사이클로알카논들도 알려져 있지 않다.
8-브로모-1-테트라론을 제외한 모든 모노브로모테트라론들이 알려져 있다.
본 발명의 청구된 화합물들중 어떠한 것들도 개시된 바 없다.
발명의 개시
본 발명은 화학식 Ⅰ로 나타내어지는 화합물들에 관한 것이다:
상기 식에서 L은 CO, CS 또는 SO2이고;
R1및 R2는 H, 할로겐, 알킬(C1-C6), 할로알킬(C1-C6), 니트로, 시아노, 카르복실 및 카르보알콕실(C1-C6)의 어느 것으로부터 독립적으로 선택되는 것이고; L이 SO2인 경우, R1및 R2는 동시에 수소인 것은 아니며;
R3는 모든 치환 양식으로 하기한 것중 독립적으로 한 개, 두 개 또는 세 개이며: H, 할로겐, 알킬(C1-C6), 할로알킬(C1-C6), 니트로, 카르복실 및 카르보알콕실(C1-C6);
X는 화학식 (CH2)n또는 Y(CH2)n-1의 디라디칼로서 n은 1-3의 정수이고; Y는 O 또는 S이다.
여기에서 다르게 언급하지 않는 한 본 발명을 위하여, 또한 단독으로 또는 다른 것과 함께 사용될 때 알킬은 적어도 3개의 탄소 원자들이 있는 경우 분지되거나 분지되지 않을 수 있는 1-6개의 탄소 원자들로 정의된다. 할로겐은 염소, 브롬, 불소 또는 요오드로 정의된다. 알콕시는 1-6개의 탄소 원자들을 갖는 알콜들로부터 유도된 기들을 말하고, 할로알킬은 트리플루오로메틸과 같은, 1-3개의 탄소 원자들을 갖는 알킬기를 함유하는 것으로 정의된다.
본 발명의 화합물들은 정맥, 피하 및 경구 경로들에 의해 생물학적 활성 뿐 아니라 자궁, 유방, 또는 골(骨) 프로게스틴(progestin) 수용체에 대해 고도의 인 비트로(in-vitro) 친화성을 갖는 선택적 프로게스틴들 및/또는 항프로게스틴들로 작용할 수 있는 비스테로이드성 헤테로사이클들이다. 결과적으로, 그것들은 피임, 폐경, 자궁내막증, 유방암, 사이클신크로니(cyclesynchrony), 임신 종결, 분만 유도, 골다공증과 관련된 치료법들로서 유용할 수 있다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 일련의 비스테로이드성 헤테로사이클릭 유도체들로서, 그 활성이 자궁 또는 유방 또는 골 프로게스틴 수용체에 대해 고도의 인 비트로 친화성을 갖는 프로게스틴들 및/또는 항프로게스틴들과 유사한 것들에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물들은 L은 SO2이고, R1및 R2의적어도 하나가 할로겐, R3가 할로겐 및/또는 CF3, 그리고 X가 (CH2)n으로서 n=1-3인 것이다. 본 발명의 화합물들중 또다른 바람직한 군은 L이 CO 또는 CS이고, R1및 R2가 수소이고, R3가 3,4-디클로로이며, X가 (CH2)n으로서, n=1-3인 것인 화합물들을 포함한다.
본 발명의 화합물들은 하기 반응식 1에 의해 제조될 수 있다:
반응식 1
반응식 1로부터 보여지는 바와 같이, 적절하게 치환된 벤조사이클로알카논(Ⅱ)은 홀라바 및 파르티카의 방법(J. Med. Chem. 14, 262, (1971))과 같이 당해 기술분야에서 알려진 수단들에 의해 사이클릭 아실하이드라존(Ⅲ)으로 전환된다. 일반적으로, 이것은 글리옥실산 및 염기를 사용하는 Ⅱ의 αβ 불포화 케토산으로의 전환과, 이어서 아세트산내의 아연과 함께 가열하는 것에 의한 상기 불포화물의 환원 및 Ⅲ을 형성하게 되는 상기 환원된 케토산의 하이드라진으로의 처리를 포함한다.
치환된 사이클릭 아실하이드라존(Ⅲ)은 그런 다음Bull. Chem. Soc. France2859, (1972)에서 J-L. 아우백낵(J-L. Aubagnac), J. 엘구에로(J. Elguero), R. 작뀌에르(R. Jacquier) 및 R. 로베르트(R. Robert)에 의해 기술된 바와 같은 보편적인 수단들에 의해 테트라하이드로퓨란(THF)과 같은 적절한 용매내에서 예를 들면, 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 디보란과 같은 환원제와의 반응에 의해 사이클릭 하이드라존(Ⅳ)으로 전환된다.
결과로 남는 사이클릭 하이드라존(Ⅳ)은 피리딘과 같은 적당한 용매 또는 THF 또는 톨루엔과 같은 유기 용매에서 트리에틸아민과 같은 염기와 함께 적절하게 치환된 벤조일 할라이드 또는 설포닐 할라이드를 이용하여 아실화되어 비스테로이드성 헤테로사이클릭 유도체(Ⅰ)를 형성한다.
상기 산물은 예를 들면, 반응 혼합물을 예를 들면 염화수소산과 같은 묽은 산에 붓고 상기 혼합물을 메틸렌 클로라이드 또는 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매로 추출하는 것과 같은 당업자에게 알려진 기술들에 의해 분리되고 정제된다. 유기층은 농축되고 그 잔여물은 결정화되거나 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제된다. 상기 산물을 함유하는 분획들은 증류되고 그 잔여물은 재결정화되어 원하는 화합물들을 얻게 된다.
이 방법에 의해 수득되는 아미드들은 톨루엔에서 로손(Lawesons) 시약 또는 P2S5와의 반응에 의해 티오아미드들(L=CS)로 전환될 수 있다.
일부 할로겐화된 출발 물질들은 문헌에 알려져 있지 않다. 이 화합물들은 반응식 2에 나타낸 경로에 의해 제조될 수 있다.
반응식 2
나타낸 바와 같이, 알루미늄 클로라이드 존재하에 1.2당량의 할로겐화제를 첨가하면 할로겐이 케토기에 대해 메타로 도입된 두 개의 이성질성 모노할로벤조사이클로알카논들을 얻게 된다. 알루미늄 클로라이드 존재하에 2당량을 초과하는 할로겐화제를 첨가하면 두 개의 이성질성 트리할로벤조사이클로알카논들뿐만 아니라 디할로벤조사이클로알카논들을 얻게 된다. 부가적으로, 모노할로벤조사이클로알카논들은 상이한 할로겐으로 할로겐화될 수 있어 예를 들면: 6-브로모-5-클로로-1-테트라론 또는 5-클로로-7-요오도-1-테트라론과 같은 혼합된 치환물들을 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물들의 활성은 프로게스틴 수용체 결합 분석 및 엑스 비보(Ex Vivo) 임신전 분석에서 스크리닝에 의해 증명된다.
프로게스틴 수용체 결합
사용되는 과정은Biochemistry 13, 319(1974)에 J.L. 맥귀르(J.L. McGuire), C.D. 바리소(C.D. Bariso) 및 A. P. 쉬로프(A. P. Shroff)의 것을 핵심으로 한다.
뉴질랜드 래빗들(1.5 내지 2.5kg)의 자궁들은 냉완충용액 A(0.01M 트리스-HCl, pH 8.0, 0.001M EDTA, 0.25M 설탕)내에 위치된다. 상기 자궁들은 냉완충용액 A내에서 다져지고, 세척되고 균등분쇄된다. 상기 균등분쇄물(2g의 습윤 조직/mL 완충용액)은 4℃에서 1시간 동안 200,000G로 원심분리된다. 상기 고속 상등액 분획은 수용체 시료로 사용된다.
경쟁적 결합 분석법은3H-R5020을 상기 수용체 시료와 혼합하고 알려진 양의 비표지 화합물을 첨가함으로써 수행된다. 이 혼합물은 4℃에서 18시간 동안 배양된다. 덱스트란 코팅된 차콜을 사용하여 상기 수용체에 결합된 화합물들은 용액내에 유리된 것들로부터 분리되고 상기 수용체에 결합된 동위원소의 양이 결정된다. 대조군 동위원소 결합으로부터 20% 이상의 감소는 의미있는 것으로 간주된다.
유사한 방법이 유방 또는 골 조직으로부터 유래된 프로게스틴 수용체에 대한 결합 친화성들을 결정하는데 사용될 수 있다.
엑스 비보 임신전 테스트
3H-티미딘의 T47-D 세포들로의 도입이 T47-D 세포 증식에 대한 화합물들의 영향을 시험하는데 사용되었다. 본 발명의 화합물들은 그것들이 T47-D 세포들의 성장에 대해 충분한 영향을 나타내는 경우인 비보프로게스틴 조절 생물학적 상태들을 치료하는 유용성을 갖는다.
유사한 방법이 TE85 인간 골 세포들에 대한 시험 화합물들의 영향을 측정하는데 사용되었다.
T47-D(인간 유방주)가 표준 멸균 기술들을 적용하여 사용된다. 세포들은 우태아 혈청(20%) 및 인슐린(0.2I.U./ml)으로 보충된 RPMI 1640 배지에서 유지되었다. 세포들은 트립신 처리되어 표준 과정들을 사용하여 통과되었다.
세포들은 95% 공기/5% CO2의 대기에서 RPMI 배지(페놀 레드-무, 인슐린-무, 5% 차콜 처리된 우태아 혈청)에서의 배양에 의해 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 평판배양되었다. 약 48시간 후, 경과 배지는 DMSO(0.1% 최종 농도)에 용해된 시험 화합물들을 함유하는 신선한 배지로 교체되었고 상기 세포들은 약 22시간 동안 배양되었다.3H-티미딘이 첨가되고 배양이 4시간 더 진행되도록 하였다. 그런 다음 상기 시험은 과량의 비표지 티미딘을 첨가하여 중지되었다. 세포들을 세척하여 용융성 티미딘을 제거하고, 트립신 처리하여 표준 과정들에 의해 수확하였다. DNA에 도입된3H-티미딘의 양을 액체 섬광계수기로 결정하였다. 일차적 기준들은 강력한 합성 프로게스틴인 프로메게스톤(promegestone) 및 항프로게스틴인 RU486이었다. 시험 화합물들은 일반적으로 0.1 내지 1000nM 범위의 농도에서 스크리닝되었다. 화합물은 만약 그것이 티미딘 도입을 촉진하거나 저해하면 활성적인 것으로 간주되었다. 결과들은 대조군 대비 2배 이상 증식을 증가시키는데 필요한 시험 화합물들의 농도(SC200) 또는 프로메게스톤 유도성 증식을 50% 저해하는데 필요한 농도(EC50)로 표현되었다. 1000nM 미만의 값을 활성적인 것으로 간주하였다.
사용된 과정의 본 출원의 측면들은 하기에 기재되어 있다: C. Christensen, D. Gunter, D. Saunders 및 V. Malviya,Gynecol. Oncol. 28, 25(1987); J. Puzas, R. Drivdahl, G. Howard 및 D. Baylink,Proc. Soc. Exp. Biol. Med.,166, 113(1981); 및 I. Keydar, L. Chen, S. Karby, F. Weiss, J. Delarea, M. Raduy, S. Chaitcik 및 H. Brenner,Eur. J. Cancer,15, 659(1979).
표
표 1은 분자식들, 용융점들, 래빗 자궁의 세포질성 프로게스틴 수용체(PR)로부터 50%의 H3표지 R5020을 제거하는데 요구되는 리터당 나노몰(×10-9M)의 화합물 농도(IC50)로 표현된 결합 친화성, 및 T47D 인간 유방 카시노마 세포들(T47D)의 R5020 유도성 증식을 확산 또는 저해하는 능력과 함께 본 발명의 예들을 나타낸다. T47D 칼럼에서 보고된 값이 없다면 그 특정 화합물은 시험되지 않은 것이다.
표 2 및 3은 분자식들, 용융점들, 및 5가지 농도들에서 골 세포 증식의 평균 증가(CP)로 또는 인간 골 프로게스틴 수용체(BPR)로부터 50%의 I125표지 비닐 노르테스토스테론(VNT)을 제거하는데 요구되는 리터당 나노몰(×10-9M)의 화합물 농도(IC50)로 표현된 활성과 함께 본 발명의 몇몇 예들을 나타낸다. CP 칼럼에서 보고된 값이 없다면 그 특정 화합물은 시험되지 않은 것이다.
설폰아미드들
# R1 R2 X R3 PR T47D 화학식 MP
1 H Br (CH2)3 4-I 76 C19H18BrIN2O2S 180-1
2 H Br (CH2)2 4-I 10 C18H16BrIN2O2S 197-8
3 Br Br (CH2)2 4-I 2.4 +337 C18H15Br2IN2O2S 202-3
4 Cl H (CH2)2 4-I 8.3 -654 C18H10ClIN2O2S 194-6
5 Br H (CH2)2 2,5-diCl 34 -495 C18H15Cl3N2O2S 186-7
+는 아고니스트(agonist) SC200nM을 나타낸다(대조군 대비 2배를 초과하는 양으로 촉진하는 농도)
-는 R5020 유도성 증식에 대한 안타고니스트(antagonist) EC50nM을 나타낸다.
아미드들
# X R3 CP BPR 화학식 MP
6 (CH2)2 3,4-diCl 115 C19H16Cl2N2O 154-5
7 (CH2)3 3,5-diCl 120 8.4 C20H18Cl2N2O 115-6
8 (CH2)3 3,4-diF 4.8 C20H18F2N2O 117-8
9 (CH2)3 3,4-diCl 123 107 C20H18Cl2N2O 136-7
10 (CH2)2 3,4-diF 112 C19H16F2N2O 146-7
11 (CH2)2 3,5-diCl 113 11.6 C19H16Cl2N2O 141-2
12 OCH2 3,4-diCl 107 3.6 C18H14Cl2N2O2 166-7
13 SCH2 3,4-diCl 50 C18H14Cl2N2OS 145-6
14 CH2 3,4-diCl 9.0 C18H14Cl2N2O 122-4
티오아미드들
# X R3 CP BPR 화학식 MP
15 (CH2)3 3,5-diCl 109 23.3 C20H18Cl2N2S 149-50
16 (CH2)3 3,4-diF 111 C20H18F2N2S 134-6
17 (CH2)3 3,4-diCl 115 32 C20H18Cl2N2S 140-1
18 (CH2)2 3,4-diF C19H16F2N2S 170-1
19 (CH2)2 3,4-diCl 87 44.3 C19H16Cl2N2S 110-1
20 (CH2)2 3,5-diCl 103 10.2 C19H16Cl2N2S 162-3
21 OCH2 3,4-diCl 2.0 C18H14Cl2N2OS 187-8
22 CH2 3,4-diCl 0.5 C19H16Cl2N2S 138-40
약학적 담체를 갖는 전체 혼합물에 본 발명의 화합물을 활성 성분으로 함유하는 약학적 조성물들은 보편적인 약학 컴파운딩 기술들에 따라 제조될 수 있다. 상기 담체는 투여, 즉 정맥, 경구 또는 비경구 투여에 바람직한 제제 형태에 따라 광범위하게 다양한 형태들을 취할 수 있다. 경구 복용 형태의 조성물들을 제조하는데 있어서, 경구 액체 제제들(예를 들면, 현탁액들, 엘릭시르제(elixirs) 및 용액들과 같은)의 경우, 예를 들면 물, 글리콜들, 오일들, 알콜들, 향미제들, 보존제들, 착색제 등 또는 경구 고체 제제들(예를 들면 분말들, 캡슐들 및 정제들과 같은)의 경우 전분들, 설탕들, 희석제들, 과립화제들,윤활제들, 결합제들, 붕괴제들 등과 같은 담체들과 같은, 모든 통상적인 약학적 배지가 적용될 수 있다. 투여에 있어서 그들의 용이성 때문에, 정제들 및 캡슐들은 가장 우수한 경구 복용 단위 형태를 대표하며, 그 경우 고체 약학적 담체들이 자명하게 적용된다. 원한다면, 정제들은 표준 기숟들에 의해 당-제피되거나 장용-제피될 수 있다. 비경구용으로는, 상기 담체는 통상적으로 멸균수를 포함하게 되고, 예를 들면, 용해성을 보조하거나 보존 목적으로, 견고한 다른 성분들이 사용될 수 있고; 주사형 현탁액들이 또한 제조될 수 있는 바, 그 경우 적절한 액체 담체들, 현탁제 등이 사용될 것이다. 피임, 폐경, 자궁내막증, 유방암, 사이클신크로니, 임신 종결, 분만 유도, 골다공증의 어느 것을 치료하는 용도의 본 발명의 약학적 조성물들은 가능한 적용들이다. 자궁내막증, 피임 및 골다공증은 일반적으로 약 1 내지 약 500mg/kg/일 그리고 바람직하게는 약 10 내지 약 100mg/kg/일의 활성 성분의 정제, 캡슐, 분말 등과 같은 복용 단위를 함유하기가 가장 쉽다. 정확한 용량은 연령 및 환자의 상태 및 시험되는 특정 조건들에 따라 변화할 수 있다.
Ⅰ.본 발명의 최종 산물들을 제조하는데 사용되는 출발 물질들 및 중간체들의 제조
하기 섹션 A, B, 및 C는 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 특정 출발 물질들 및 중간체들의 제조의 기재를 포함한다.
A.할로벤조사이클라논들의 제조
하기 실시예들에서, N-브로모석신이미드는 브롬 대신 치환될 수 있으며 N-클로로석신이미드 또는 염소는 클로로 화합물들을 제조하는데 사용될 수 있다. N-요오도석신이미드는 요오도 유사체들을 얻을 수 있게 한다.
1-인다논(Ⅵ) Ⅶa, X=Br; Ⅶb, Y=Br; ⅦC, X=Y=Br
6-브로모인단-1-온(Ⅶb) 및 4-브로모인단-1-온(Ⅶa)
250mL 삼목 구 플라스크에 수(水) 냉각 Liebig 응축기, 기계적 교반기 및 건조 튜브들에 의해 보호된 압력-평형 첨가 펀넬을 장착시켰다. 상기 플라스크를 무수 알루미늄 클로라이드(16.6g, 0.125몰)로 채우고 몰타르 및 페슬로 미세 분말로 분쇄한 1-인다논(Ⅵ)(6.60g, 0.05몰)을 3분에 걸쳐 두 부분으로 첨가하면서 교반하였다. HCl의 다량 발생이 중간 발열과 함께 수반되었고 신속하게 암갈색의, 균질한 슬러리가 되었으며 이것을 부가적인 10분 둥안 교반시켰다.
브롬(3.1ml, 0.06몰)을 10분간에 걸쳐 잘 교반된 혼합물에 점적 첨가하였다. 브롬을 모두 첨가한 후, 용융 혼합물을 5분 동안 80℃까지 수조에서 가열하였다. 여전히 고온인 동안, 상기 혼합물을 100g의 분쇄 얼음 및 20ml의 농축 염화수소산에 부었다. 상기 얼음 혼합물을 그 후 10분간 교반시키고 100ml의 물로 희석시키고 에테르로 추출하였다(2×200mL). 복합 에테르 추출물들을 물로 세척하고(2×100mL) 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축시켜 10.6g의 적색 오일을 얻었고 그것을 상온에서 방치하여 결정화시켰다.
GC-MS에 의한 산물 분석은 모노브로모 이성질체들의 1:1 혼합물을 나타내었다. 상기 물질을 n-헥산/THF(8:1)를 사용하여 실리카겔 칼럼(45×10cm)상에서 크로마토 그래피시켜 그에 의해 상기 이성질체들을 분리하였다. 상기 분리된 이성질체들은 헥산으로부터 각각 재결정화되어 3.8g의 6-브로모인단-1-온(Ⅶa) 및 4.0g의 4-브로모인단-1-온(Ⅶb)를 얻었다.
Ⅶa: 수율 37.7%; mp 108-109℃, 명황색 프리즘; IR(KBr) 1712cm-1;1H NMR (CDCl3) δ 2.70-2.74(m,2H), 3.08-3.12(m,2H), 7.35-7.38(d,1H), 7.66-7.70(dd,1H), 7.87-7.88(d,1H); ms m/z 211; C9H7BrO에 대한 Anal. Calcd:C, 51.22; H, 3.34. 실험값; C, 51.10; H, 3.25.
Ⅶb: 수율 35.8%; mp 90-92℃, 명황색 프리즘; IR(KBr) 1709cm-1;1H NMR (CDCl3) δ 2.71-2.75(m,2H), 3.06-3.09(m,2H), 7.25-7.30(dd,1H), 7.69-7.71(d,1H), 7.74-7.76(dd,1H); ms m/z 211; C9H7BrO에 대한 Anal. Calcd:C, 51.22; H, 3.34. 실험값; C, 50.38; H, 3.24.
7-브로모-1-테트라론(Ⅸa) 및 5-브로모-1-테트라론(Ⅸb)
1-테트라론(Ⅷ) Ⅸa, X=Br; Ⅸb, Y=Br
1-테트라론(Ⅷ)(7.3g, 0.05몰)을 무수 알루미늄 클로라이드(16.6g, 0.125몰)에 대해 3분에 걸쳐 격렬하게 교반하면서 점적 첨가하였다. 브롬(3.71mL, 0.06몰)을 10분에 걸쳐 결과 슬러리에 첨가하였다. 브롬의 첨가가 완료된 후 상기 혼합물을 5분간 80℃까지 가열시켰고 여전히 용융된 혼합물을 20ml의 12N HCl을 함유하는 150g의 분쇄 얼음에 부었다. 실시예 1과 동일한 작업에 따라, 10.85g의 갈색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 헥산:THF (8:1)를 사용하여 실리카겔 칼럼(45×10cm)상에서 크로마토그래피시켰다. 그 분리된 이성질체들을 헥산으로부터 각각 재결정화하여 4.2g의 7-브로모-1-테트라론(Ⅸa) 및 4.5g의 5-브로모-1-테트라론(Ⅸb)을 얻었다.
Ⅸa: 수율 37.2%; mp 74-75℃, 명황색 프리즘; IR(KBr) 1676cm-1;1H NMR (CDCl3) δ 2.09-2.18(m,2H), 2.63-2.67(t,2H), 2.89-2.93(t,2H), 7.13-7.16(d,1H), 7.55-7.58(dd,1H), 8.14-8.15(d,1H); ms m/z 225; C10H9BrO에 대한 Anal. Calcd.: C, 53.36; H, 4.03. 실험값; C, 53.14; H, 3.96.
Ⅸb: 수율 39.8%; mp 45-46℃, 명황색 프리즘; IR(KBr) 1679cm-1;1H NMR (CDCl3) δ 2.11-2.20(m,2H), 2.62-2.67(t,2H), 2.94-3.03(t,2H), 7.15-7.21(dd,1H), 7.71-7.74(dd,2H), 7.99-8.02(dd,1H); ms m/z 225; C10H9BrO에 대한 Anal. Calcd.: C, 53.36; H, 4.03. 실험값; C, 52.97; H, 3.94.
5,7-디브로모-1-테트라론(Ⅸc), 5,6,7-트리브로모-1-테트라론(Ⅸd) 및 5,7,8-트리브로모-1-테트라론(Ⅸe)
Ⅸc, X=Y=Br, W=Z=H
Ⅸd, X=Y=W=Br, Z=H; Ⅸe, X=Y=Z=Br, W=H
브롬(7.42g, 0.12몰)을 무수 알루미늄 클로라이드(16.6g, 0.125몰) 및 1-테트라론(Ⅷ)(0.05몰)로부터 생성된 슬러리에 실시예 1에서와 같이 점적 첨가하였다. 이것은 15.0g의 갈색 오일을 수득케 하였고 그것을 방치하면서 결정화하였다. GC-MS는 87%의 디브롬화 산물 및 13%의 트리브롬화된 이성체들의 1:1 혼합물의 혼합물을 나타내었다. 크로마토그래피 및 재결정화로 7.7g을 얻었다.
Ⅸc: 수율 51%; mp 60-61℃, 명황색 프리즘; IR(KBr) 1690cm-1;1H NMR (CDCl3) δ 2.11-2.20(m,2H), 2.62-2.66(dd,2H), 2.93-2.97(t,2H, J=6.2Hz), 7.88(d,1H, J=2Hz), 8.13(d,1H, J=2Hz); ms m/z 304; C10H8Br2O에 대한 Anal. Calcd. : C, 39.51; H, 2.65. 실험값; C, 39.41; H, 2.49.
8-브로모-1-벤조수베론(ⅩⅠa) 및 6-브로모-1-벤조수베론(ⅩⅠb)
X ⅩⅠa, X=Br; ⅩⅠb, Y=Br; ⅩⅠc, X=Y=Br
브로모테트라론들을 제조하기 위하여 상기에서 상술한 일반적인 과정들에 따라, 벤조수베론(Ⅹ)(8.01g, 0.05몰), 알루미늄 클로라이드(16.6g, 0.125몰), 및 브롬(3.07mL, 0.06mol)의 혼합물이 통상적인 작업후에 11.87g의 갈색 오일을 수득케 하였다. GC-MS는 2%의 디브로모 이성질체를 함유하는 모노브로모 이성질체들의 1:1 혼합물을 나타내었다.
ⅩⅠa: 수율 30%; mp 38-38.5℃, 백색 분말; ms m/z 239; C11H11BrO에 대한 Anal. Calcd.: C, 55.25; H, 4.64. 실험값; C, 54.83; H, 4.62.
ⅩⅠb: 수율 32%; 투명 오일 bp 101-105 ＠ 0.12mmHg; ms m/z=239; C11H11BrO에 대한 Anal. Calcd.: C, 55.25; H, 4.64. 실험값; C, 55.32; H, 4.59.
5,6-디브로모-1-테트라론(ⅩⅡa) 및 6,7-디브로모-1-테트라론(ⅩⅡb)
ⅩⅡ ⅩⅡa, Y=Br, X=H
ⅩⅡb, X=Br, Y=H
테트라론의 브롬화를 위하여 상기에서 상술한 바 있는 동일한 방법에 따라, 6-브로모-1-테트라론 ⅩⅡ(2g, mmol), 알루미늄 클로라이드(16.6g, 0.125몰), 및 브롬(3.07mL, 0.06몰)의 혼합물이 통상적인 작업 후 1.87g의 갈색 오일을 수득케 하였다.
B.사이클릭 아실하이드라존들의 제조
3.4-디아조-1,2,3,9,9a-테트라하이드로플루오렌-2-온(ⅩⅢ)
상기 표제의 화합물은 토마, L., 시그나렐라, G., 바르로코, D.(Barlocco, D.) 및 론체티, F.(Ronchetti, F.)J. Med. Chem. 33, 1591-4, 1990에 기술된 바와 같이 제조되었다.
3.4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌-2-온(ⅩⅣ)
상기 표제의 화합물은 홀라바, H.M. 및 파르티카, R.A.J. Med. Chem. 14, 262, (1971)에 기술된 바와 같이 제조되었다.
3.4,4a,5,6,7-헥사하이드로-2H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2c]피리다진-2-온(ⅩⅤ)
상기 표제의 화합물은 홀라바, H.M. 및 파르티카, R.A.J. Med. Chem. 14, 262, (1971)에 기술된 바와 같이 제조되었다.
8-브로모-3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌-2-온(ⅩⅥ)
상기 표제의 화합물은 5-브로모-1-테트라론(Ⅸb)(20mmol)을 글리옥실산(20mmol)으로 처리하고, 그 산물을 아세트산내 과량의 아연으로 환원시키고, 홀라바, H.M. 및 파르티카, R.A.J. Med. Chem. 14, 262, (1971)에서와 같은 보편적인 방법에 의해 과량의 하이드라진으로 처리하여 상기 표제의 화합물을 수득케 함으로써 제조하였다.
7,8-디브로모-3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌-2-온(ⅩⅦ)
상기 표제의 화합물은 5,6-디브로모-1-테트라론(ⅩⅡa)(10mmol)을 글리옥실산(10mmol)으로 처리하고, 그 산물을 아세트산내 과량의 아연으로 환원시키고, 홀라바, H.M. 및 파르티카, R.A.J. Med. Chem. 14, 262, (1971)에서와 같은 보편적인 방법에 의해 과량의 하이드라진으로 처리하여 상기 표제의 화합물을 수득케 함으로써 제조하였다.
7-클로로-3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌-2-온(ⅩⅧ)
상기 표제의 화합물을 6-클로로-1-테트라론(Rosowsky, A., Chaykovsky, M., Yeager, S.A. 등J. Het. Chem. 8, 809, (1971)) 50mmol을 글리옥실산 50mmol과 염기로 처리한 다음 아세트산내 과량의 아연으로 환원시키고 그 후 홀라바, H.M. 및 파르티카, R.A.J. Med. Chem. 14, 262, (1971)에서와 같이 과량의 하이드라진으로 처리하여 상기 표제의 화합물을 수득케 함으로써 제조하였다.
8-브로모-3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로-2H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2c]피리다진-2-온(ⅩⅨ)
상기 표제의 화합물을 6-브로모-1-벤조수베론 ⅩⅠb를 글리옥실산으로 처리하고, 그런 다음 아세트산내 과량의 아연으로 환원시키고 그 후 홀라바, H.M. 및 파르티카, R.A.J. Med. Chem. 14, 262, (1971)에서와 같이 과량의 하이드라진으로 처리하여 상기 표제의 화합물을 수득케 함으로써 제조하였다.
C.사이클릭 하이드라존들의 제조
3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌(ⅩⅩ)
3,4,-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌-2-온(ⅩⅣ)(2.5g, 12.5mmol)을 THF에 용해시키고 1당량의 리튬 알루미늄 하이드라이드(21mL, THF내 1M 용액)를 점적 첨가하였다. 22℃에서 30분후 15% NaOH 용액을 점적 첨가하였고 그 젤라틴상 침전물을 여과시켰다. 그 여액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과시켰으며 건조상태까지 증류시켜 더 이상의 정제 없이 출발 물질로 사용되는 오일을 수득하였다.
7-클로로-3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌(ⅩⅩⅠ)
7-클로로-3,4,-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌-2-온(ⅩⅧ)을 THF에 용해시키고 1당량의 리튬 알루미늄 하이드라이드(THF내 1M 용액)를 점적 첨가하였다. 22℃에서 30분후 15% NaOH 용액을 점적 첨가하였고 그 침전물을 여과시켰다. 그 여액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과시켯으며 건조상태까지 증류시켜 더 이상의 정제 없이 출발 물질로 사용되는 오일을 수득하였다.
8-브로모-3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로-2H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2c]피리다진(ⅩⅩⅡ)
8-브로모-3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로-2H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2c]피리다진-2-온(ⅩⅣ)(1g, 3.4mmol)을 THF에 용해시키고 2당량의 디보란(THF내 1M 용액)을 점적 첨가하였다. 22℃에서 2시간후 반응을 1mL의 6M HCl로 중지시키고 50% NaOH 용액으로 중화한 다음 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과시켰다. 그 여액을 건조상태까지 증류시켜 더 이상의 정제 없이 출발 물질로 사용되는 오일을 수득하였다.
8-브로모-3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌(ⅩⅩⅢ)
8-브로모-3,4,-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌-2-온(ⅩⅥ)(1.0g, 3.6mmol)을 THF(100mL)에 용해시키고 2당량의 디보란(THF내 1M 용액)을 점적 첨가하였다. 22℃에서 1시간후 반응을 증기조에서 5분 동안 가열한 다음 1mL의 6M HCl로 중지시키고 15% NaOH 용액으로 중화한 다음 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과시켰다. 그 여액을 건조상태까지 증류시켜 더 이상의 정제 없이 출발 물질로 사용되는 오일을 수득하였다.
7,8-디브로모-3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌(ⅩⅩⅣ)
7,8-디브로모-3,4,-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌-2-온(ⅩⅦ)(0.71g, 1.98mmol)을 THF에 현탁시키고 2당량의 디보란(THF내 1M 용액 3.96mL)을 22℃에서 점적 첨가하였다. 상기 혼합물을 45℃까지 잠시 가열하여 모든 고체들을 용해시킨 다음 60시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 반응을 1mL의 6M HCl로 중지시키고 50% NaOH 용액으로 중화한 다음 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과시켰다. 그 여액을 건조상태까지 증류시켜 더 이상의 정제 없이 출발 물질로 사용되는 오일을 수득하였다.
3.4-디아조-1,2,3,9,9a-테트라하이드로플루오렌(ⅩⅩⅤ)
3.4-디아조-1,2,3,9,9a-테트라하이드로플루오렌-2-온(ⅩⅢ)(3.5g, 17.5mmol)을 THF에 용해시키고 1당량의 리튬 알루미늄 하이드라이드(THF내 1M 용액)을 점적 첨가하였다. 22℃에서 30분후 15% NaOH 용액을 점적 첨가하였고 그 젤라틴상 침전물을 여과시켰다. 그 여액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과시키고 건조상태까지 증류시켜 더 이상의 정제 없이 출발 물질로 사용되는 오일을 수득하였다.
3,4-디아조-9-옥사-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌(ⅩⅩⅥ)
(Cignarella, G.; Barlocco, D.; Curzu, M.M.; Pinna, G.A.; Cazzulani, P.; Cassin, M.; Lumachi, B.Eur. J. Med. Chem. 25(9), 749-56, (1990))에 기재된 바와 같이 제조된 3,4-디아조-9-옥사-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌-2-온(15mmol)을 2당량의 디보란으로 상기한 바와 같이 환원시켰다.
3,4-디아조-9-티아-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌(ⅩⅩⅦ)
(나카오, 토루; 다나카, 히로시; 모리모토, 야수토; 다케하라, 슈조; 데미쥬, 게니치; 다하라,Testsuya Yakugaku Zasshi, 110(12), 922-31, (1990))에 기재된 바와 같이 제조된 3,4-디아조-9-티아-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌-2-온(10mmol)을 2당량의 디보란으로 상기한 바와 같이 환원시켰다.
하기 실시예들은 본 발명을 설명하는데 사용되나 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1:8-브로모-3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로-2-(4-요오도벤젠설포닐)-2H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2c]피리다진
8-브로모-3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로-2H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2c]피리다진(ⅩⅨ)(1.0g, 3.6mmol) 및 4-요오도벤젠설포닐 클로라이드(1.1g, 3.6mmol)을 50mL의 디클로로메탄과 50mL의 피리딘의 용액내에서 복합하였다. 상기 혼합물을 22℃에서 64시간 동안 교반하여 암적색으로 변화시켰다. 상기 혼합물을 감압하에서 농축시키고 그 피리딘 용액을 6M HCl 및 얼음에 붓고 디클로로메탄으로 증류하였다. 그 유기층을 감압하에 농축시키고 디클로로메탄으로 전개되는 실리카겔을 통하여 여과하여 1.3g의 회백색 고체를 얻었으며 이것을 이소프로판올/클로로포름으로부터 재결정화하여 mp 180-181℃의 백색 고체를 수득하였다.
C19H18BrIN2O2S에 대한 계산값: C, 41.85, H, 3.33, N, 5.14. 실험값: C, 41.68, H, 3.27, N, 5.03.
실시예 2:8-브로모-3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로-3-(4-요오도벤젠설포닐)페난트렌
8-브로모-3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌(ⅩⅩⅠ)(1.0g, 3.77mmol) 및 4-요오도벤젠설포닐 클로라이드(1.14g, 3.77mmol)을 100mL의 피리딘내에서 복합하였다. 상기 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하여 암적색으로 변화시켰다. 그런 다음 상기 혼합물을 6M HCl 및 얼음에 붓고 디클로로메탄으로 증류하였다. 그 유기층을 감압하에 농축시키고 디클로로메탄으로 전개되는 실리카겔을 통하여 여과하여 0.3g의 조물질을 얻었으며 그것을 헥산으로부터 재결정화하여 mp 197-198℃의 회백색 고체 0.28g을 수득하였다.
C18H16BrIN2O2S에 대한 계산값: C, 40.76, H, 3.04, N, 5.27. 실험값: C, 40.59, H, 2.89, N, 5.06.
실시예 3:7,8-디브로모-3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로-3-(4-요오도벤젠설포닐)페난트렌
7,8-디브로모-3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌(ⅩⅦ)(0.7g, 1.9mmol) 및 4-요오도벤젠설포닐 클로라이드(0.65g, 2.1mmol)을 100mL의 피리딘내에서 복합하였다. 상기 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하여 암적색으로 변화시켰다. 상기 혼합물을 6M HCl 및 얼음에 붓고 디클로로메탄으로 증류하였다. 그 유기층을 감압하에 농축시키고 디클로로메탄으로 전개되는 실리카겔을 통하여 여과하여 조물질을 얻었으며 그것을 헥산으로부터 재결정화하여 mp 202-203℃의 백색 고체 0.1g을 수득하였다.
C18H15Br2IN2O2S에 대한 계산값: C, 35.44, H, 2.48, N, 4.59. 실험값: C, 35.54, H, 2.47, N, 4.61.
실시예 4:7-클로로-3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로-3-(4-요오도벤젠설포닐)페난트렌
7-클로로-3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌(ⅩⅩⅠ)(1.1g, 5.0mmol) 및 4-요오도벤젠설포닐 클로라이드(1.2g, 3.9mmol)을 50mL의 디클로로메탄과 50mL의 피리딘내에서 복합하였다. 상기 혼합물을 22℃에서 20시간 동안 교반하여 암적색으로 변화시켰다. 상기 혼합물을 감압하에 농축시키고 그 피리딘 용액을 6M HCl 및 얼음에 붓고 디클로로메탄으로 증류하였다. 그 유기층을 감압하에 농축시키고 디클로로메탄으로 전개되는 실리카겔을 통하여 여과하여 회백색 고체를 얻었으며 그것을 헥산으로부터 재결정화하여 mp 194-196℃의 회백색 고체 0.5g을 수득하였다.
C18H10ClIN2O2S에 대한 계산값: C, 44.42, H, 3.31, N, 5.76. 실험값: C, 44.73, H, 3.24, N, 5.31.
실시예 5:7-클로로-3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로-3-(2,5-디클로로벤젠설포닐)페난트렌
7-클로로-3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌(ⅩⅩⅠ)(1.0g, 4.7mmol) 및 2,5-디클로로벤젠설포닐 클로라이드(1.2g, 4.9mmol)을 100mL의 피리딘내에서 복합하였다. 상기 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하여 암적색으로 변화시켰다. 상기 혼합물을 6M HCl 및 얼음에 붓고 디클로로메탄으로 증류하였다. 그 유기층을 감압하에 농축시키고 디클로로메탄으로 전개되는 실리카겔을 통하여 여과하여 0.5g의 조물질을 얻었으며 이것을 헥산/클로로포름으로부터 2회 재결정화하여 mp 186-187℃의 회백색 고체 0.25g을 수득하였다.
C18H15Cl3N2O2S에 대한 계산값: C, 50.31, H, 3.52, N, 6.52. 실험값: C, 50.23, H, 3.45, N, 6.44.
실시예 6:3-(3,4-디클로로벤조일)-3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌
3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌(ⅩⅩⅠ)(2.67g, 14.3mmol) 및 3,4-디클로로벤조일클로라이드(3.0g)을 100mL의 피리딘내에서 복합하고 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄에 붓고 2M HCl로 2회 세척한 다음 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 그 여액을 농축시키고 디클로로메탄으로 전개되는 실리카겔을 통하여 여과하여 mp 154-155℃의 회백색 고체 3.7g을 수득하였다.
C19H16Cl2N2O에 대한 계산값: C, 63.52, H, 4.49, N, 7.80. 실험값: C, 63.18, H, 4.39, N, 7.52.
실시예 7:2-(3,5-디클로로벤조일)-3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로-2H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2c]피리다진
3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로-2H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2c]피리다진(ⅩⅤ)(2.0g, 10mmol) 및 3,5-디클로로벤조일클로라이드(2.1g, 10mmol)을 75mL의 디클로로메탄에서 복합하고 5mL의 트리에틸아민을 첨가하였다. 상기 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하고 상기 혼합물을 감압하에서 건조상태까지 증류시켰다. 그 잔여물을 디클로로메탄에 용해시키고 묽은 HCl로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 디클로로메탄으로 전개되는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 mp 115-116℃의 백색 고체 2.5g을 수득하였다.
C20H18Cl2N2O에 대한 계산값: C, 64.35, H, 4.86, N, 7.50. 실험값: C, 64.38, H, 4.56, N, 7.56.
실시예 8:2-(3,4-디플루오로벤조일)-3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로-2H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2c]피리다진
3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로-2H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2c]피리다진(ⅩⅤ)(2.0g, 10mmol) 및 3,4-디플루오로벤조일클로라이드(2.1g, 10mmol)을 75mL의 디클로로메탄에서 복합하고 5mL의 트리에틸아민을 첨가하였다. 상기 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하고 상기 혼합물을 감압하에서 건조상태까지 증류시켰다. 그 잔여물을 디클로로메탄에 용해시키고 묽은 HCl로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 디클로로메탄으로 전개되는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 mp 117-118℃의 담황색 고체 2.8g을 수득하였다.
C20H18F2N2O에 대한 계산값: C, 70.58, H, 5.33, N, 8.23. 실험값: C, 70.59, H, 5.26, N, 8.35.
실시예 9:2-(3,4-디클로로벤조일)-3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로-2H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2c]피리다진
3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로-2H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2c]피리다진(ⅩⅤ)(2.24g, 11.2mmol) 및 3,4-디클로로벤조일클로라이드(2.34g, 11.2mmol)을 100mL의 디클로로메탄에서 복합하고 10mL의 트리에틸아민을 첨가하였다. 상기 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하고 상기 혼합물을 감압하에서 건조상태까지 증류시켰다. 그 잔여물을 디클로로메탄에 용해시키고 묽은 HCl로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과시켰으며, 디클로로메탄으로 전개되는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 mp 136-137℃의 담황색 고체 2.0g을 수득하였다.
C20H18Cl2N2O에 대한 계산값: C, 64.35, H, 4.86, N, 7.50. 실험값: C, 64.29, H, 4.80, N, 7.39.
실시예 10: 3-(3,4-디플루오로벤조일)-3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌
3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌(ⅩⅣ)(1.83g, 9.82mmol) 및 3,4-디플루오로벤조일클로라이드(1.73g, 9.82mmol)을 75mL의 디클로로메탄에서 복합하고 5mL의 트리에틸아민을 첨가하였다. 상기 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하고 상기 혼합물을 감압하에서 건조상태까지 증류시켰다. 그 잔여물을 디클로로메탄에 용해시키고 묽은 HCl로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과시켰으며, 디클로로메탄으로 전개되는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 mp 146-147℃의 백색 고체 1.4g을 수득하였다.
C19H16F2N2O에 대한 계산값: C, 69.93, H, 4.94, N, 8.58. 실험값: C, 69.78, H, 4.72, N, 8.79.
실시예 11: 3-(3,5-디클로로벤조일)-3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌
3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌(ⅩⅣ)(2.67g, 14.3mmol) 및 3,5-디클로로벤조일클로라이드(3.0g)을 250mL의 디클로로메탄에서 복합하고 10mL의 트리에틸아민을 첨가하였다. 상기 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 교반하고 상기 혼합물을 감압하에서 건조상태까지 증류시켰다. 그 황색 잔여물을 디클로로메탄에 용해시키고 묽은 HCl로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과시켯으며, 에테르/디클로로메탄(2:1)으로 전개되는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 mp 141-142℃의 백색 고체 3.0g을 수득하였다.
C19H16Cl2N2O에 대한 계산값: C, 63.52, H, 4.49, N, 7.84. 실험값: C, 63.45, H, 4.14, N, 7.70.
실시예 12: 3-(3,4-디클로로벤조일)-3,4-디아조-9-옥사-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌
3,4-디아조-9-옥사-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌 ⅩⅩⅥ(1.73g, 9.2mmol) 및 3,4-디클로로벤조일클로라이드(1.93g)을 200mL의 디클로로메탄에서 복합하고 150mL의 트리에틸아민을 첨가하였다. 상기 혼합물을 22℃에서 14시간 동안 교반하고 상기 혼합물을 감압하에서 건조상태까지 증류시켰다. 그 황색 잔여물을 디클로로메탄에 용해시키고 묽은 HCl로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과시켰으며, 디클로로메탄으로 전개되는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 mp 166-167℃의 회백색 고체 1.2g을 수득하였다.
C18H14Cl2N2O2에 대한 계산값: C, 59.85, H, 3.91, N, 7.75. 실험값: C, 59.83, H, 3.86, N, 7.73.
실시예 13: 3-(3,4-디클로로벤조일)-3,4-디아조-9-티아-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌
3,4-디아조-9-티아-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌 ⅩⅩⅦ(1.33g, 6.6mmol) 및 3,4-디클로로벤조일클로라이드(1.38g, 6.6mmol)을 100mL의 디클로로메탄에서 복합하고 100mL의 트리에틸아민을 첨가하였다. 상기 혼합물을 22℃에서 48시간 동안 교반하고 상기 혼합물을 감압하에서 건조상태까지 증류시켰다. 그 황색 잔여물을 디클로로메탄에 용해시키고 묽은 HCl로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과시켰으며, 에테르/디클로로메탄(2:1)으로 전개되는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 mp 145-146℃의 백색 고체 0.84g을 수득하였다.
C18H14Cl2N2OS에 대한 계산값: C, 59.85, H, 3.91, N, 7.75. 실험값: C, 59.83, H, 3.86, N, 7.73.
실시예 14: 3-(3,4-디클로로벤조일)-3,4-디아조-1,2,3,9,9a-테트라하이드로플루오렌
3,4-디아조-1,2,3,9,9a-헥사하이드로플루오렌(ⅩⅩⅤ)(1.6g, 9.3mmol) 및 3,4-디클로로벤조일클로라이드(1.95g, 9.3mmol)을 100mL의 디클로로메탄에서 복합하고 10mL의 트리에틸아민을 첨가하였다. 상기 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하고 상기 혼합물을 감압하에서 건조상태까지 증류시켰다. 그 황색 잔여물을 디클로로메탄에 용해시키고 묽은 HCl로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과시켰으며, 디클로로메탄으로 전개되는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 mp 122-124℃의 회백색 고체 1.1g을 수득하였다.
C18H14Cl2N2O에 대한 계산값: C, 62.60, H, 4.09, N, 8.12. 실험값: C, 62.50, H, 4.11, N, 7.90.
실시예 15:2-(3,5-디클로로티오벤조일)-3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로-2H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2c]피리다진
실시예 7의 2-(3,5-디클로로벤조일)-3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로-2H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2c]피리다진(1.22g, 3.27mmol) 및 오황화인(2.14g, 3.9mmol)을 200mL의 톨루엔에서 복합하고 1시간 동안 100℃까지 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 실리카겔 패드를 통하여 여과시키고 디클로메탄으로 세척하였다. 그 여액을 건조상태까지 증류시키고 디클로로메탄으로 전개되는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.2g의 황색 고체를 얻었고 그것을 에테르로부터 재결정화하여 mp 149-150℃의 원하는 화합물(1.0g)을 수득하였다.
C20H18Cl2N2S에 대한 계산값: C, 61.40, H, 4.66, N, 7.19; 실험값: C, 61.67, H, 4.65, N, 7.06.
실시예 16:2-(3,4-디플루오로티오벤조일)-3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로-2H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2c]피리다진
실시예 8의 2-(3,4-디플루오로벤조일)-3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로-2H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2c]피리다진(1.5g, 4.4mmol) 및 오황화인(1.74g, 5.3mmol)을 200mL의 톨루엔에서 복합하고 1시간 동안 가열하여 역류시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고 실리카겔 패드를 통하여 여과시키고 디클로메탄으로 세척하였다. 그 여액을 건조상태까지 증류시키고 디클로로메탄으로 전개되는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.3g의 황색 고체를 얻었고 그것을 에테르로부터 재결정화하여 mp 134-136℃의 원하는 화합물(0.83g)을 수득하였다.
C20H18F2N2S에 대한 계산값: C, 67.40, H, 5.09, N, 7.86; 실험값: C, 67.28, H, 5.03, N, 7.94.
실시예 17:2-(3,4-디클로로티오벤조일)-3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로-2H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2c]피리다진
실시예 9의 2-(3,4-디클로로벤조일)-3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로-2H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2c]피리다진(1.5g, 4.0mmol) 및 오황화인(2.7g, 6mmol)을 150mL의 톨루엔에서 복합하고 30분 동안 100℃까지 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 실리카겔 패드를 통하여 여과시키고 디클로메탄으로 세척하였다. 그 여액을 건조상태까지 증류시키고 디클로로메탄으로 전개되는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.3g의 황색 고체를 얻고 그것을 에테르로부터 재결정하여 mp 140-141℃의 원하는 화합물(1.0g)을 수득하였다.
C20H18Cl2N2S에 대한 계산값: C, 61.40, H, 4.66, N, 7.19; 실험값: C, 61.78, H, 4.69, N, 7.09.
실시예 18: 3-(3,4-디플루오로티오벤조일)-3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌
실시예 10의 3-(3,4-디플루오로벤조일)-3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌(1.0g, 3.06mmol) 및 오황화인(2.05g, 4.6mmol)을 150mL의 톨루엔에서 복합하고 1.5시간 동안 가열하여 역류시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고 실리카겔 패드를 통하여 여과시키고 디클로메탄으로 세척하였다. 그 여액을 건조상태까지 증류시키고 디클로로메탄으로 전개되는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 mp 170-171℃의 황색 고체 0.8g을 수득하였다.
C19H16F2N2S에 대한 계산값: C, 66.65, H, 4.71, N, 8.18; 실험값: C, 66.32, H, 4.76, N, 8.19.
실시예 19: 3-(3,4-디클로로티오벤조일)-3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌
실시예 10의 3-(3,4-디클로로벤조일)-3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌(1.06g, 2.95mmol) 및 오황화인(1.17g, 3.83mmol)을 150mL의 톨루엔에서 복합하고 1.5시간 동안 가열하여 역류시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고 실리카겔 패드를 통하여 여과시키고 디클로메탄으로 세척하였다. 그 여액을 건조상태까지 증류시키고 디클로로메탄으로 전개되는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 mp 110-111℃의 황색 고체 0.8g을 수득하였다.
C19H16Cl2N2S에 대한 계산값: C, 60.80, H, 4.30, N, 7.46; 실험값: C, 60.74, H, 4.11, N, 7.47.
실시예 20: 3-(3,5-디클로로티오벤조일)-3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌
실시예 11의 3-(3,5-디클로로벤조일)-3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌(1.5g, 4.2mmol) 및 오황화인(1.69g, 4.2mmol)을 150mL의 톨루엔에서 복합하고 1시간 동안 80℃까지 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 실리카겔 패드를 통하여 여과시키고 디클로메탄으로 세척하였다. 그 여액을 건조상태까지 증류시키고 디클로로메탄으로 전개되는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 에테르/헥산으로부터 재결정화하여 mp 162-163℃의 황색 고체 1.1g을 수득하였다.
C19H16Cl2N2S에 대한 계산값: C, 60.80, H, 4.30, N, 7.46; 실험값: C, 60.78, H, 4.26, N, 7.22.
실시예 21:3-(3,4-디클로로티오벤조일)-3,4-디아조-9-옥사-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌
실시예 12의 3-(3,4-디클로로벤조일)-3,4-디아조-9-옥사-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌(0.6g, 1.66mmol) 및 오황화인(0.96g, 2.1mmol)을 100mL의 톨루엔에서 복합하고 1.5시간 동안 가열하여 역류시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고 실리카겔 패드를 통하여 여과시키고 디클로메탄으로 세척하였다. 그 여액을 건조상태까지 증류시키고 디클로로메탄으로 전개되는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 mp 187-188℃의 황색 고체 0.5g을 수득하였다.
C18H14Cl2N2OS에 대한 계산값: C, 57.30, H, 3.74, N, 7.43; 실험값: C, 57.09, H, 3.75, N, 7.29.
실시예 22:3-(3,4-디클로로티오벤조일)-3,4-디아조-1,2,3,9,9a-테트라하이드로플루오렌
실시예 14의 3-(3,4-디클로로벤조일)-3,4-디아조-1,2,3,9,9a-테트라하이드로플루오렌(0.63g, 1.8mmol) 및 오황화인(1.05g, 2.3mmol)을 100mL의 톨루엔에서 복합하고 1.5시간 동안 가열하여 역류시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고 실리카겔 패드를 통하여 여과시키고 디클로메탄으로 세척하였다. 그 여액을 건조상태까지 증류시키고 디클로로메탄으로 전개되는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 mp 138-140℃의 황색 고체 0.5g을 수득하였다.
C18H14Cl2N2S에 대한 계산값: C, 59.84, H, 3.91, N, 7.76; 실험값: C, 59.77, H, 3.97, N, 7.76.

Claims (16)

  1. 화학식의 화합물:
    상기 식에서 L은 CO, CS 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이고;
    R1및 R2는 수소, 할로겐, 알킬(C1-C6), 할로알킬(C1-C6), 니트로, 시아노, 카르복실 및 카르보알콕실(C1-C6)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것이고; L이 SO2인 경우, R1및 R2는 동시에 수소인 것은 아니며;
    R3는 수소, 할로겐, 알킬(C1-C6), 할로알킬(C1-C6), 니트로, 카르복실 및 카르보알콕실(C1-C6)로 이루어진 군의 1-3개로부터 독립적으로 선택되는 것이며;
    X는 (CH2)n또는 Y(CH2)n-1로부터 선택되는 것으로서, Y는 O 또는 S이고 n은 1-3의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서, L은 SO2이고, R1및 R2의 적어도 하나는 할로겐이고, R3는 할로겐 또는 CF3의 어느 것으로부터 독립적으로 선택되는 것이고 X는 (CH2)n으로서 n은 1-3인 것인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, L은 CO 또는 CS이고, R1및 R2는 각각 수소이고, R3는 3,4-디클로로이며 X는 (CH2)n으로서, n은 1-3인 것인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 8-브로모-3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로-2-(4-요오도벤젠설포닐)-2H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2c]피리다진; 8-브로모-3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로-3-(4-요오도벤젠설포닐)페난트렌; 7,8-디브로모-3,4-디아조-1,2,3,10,10a-헥사하이드로-3-(4-요오도벤젠설포닐)페난트렌; 3-(3,4-디클로로벤조일)-3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌; 및 2-(3,5-디클로벤조일)-3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로-2H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2c]피리다진:으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 2-(3,4-디플루오로티오벤조일)-3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로-2H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2c]피리다진; 2-(3,4-디클로로벤조일)-3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로-2H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2c]피리다진; 3-(3,4-디플루오로벤조일)-3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌; 3-(3,5-디클로로벤조일)-3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌; 및 3-(3,4-디클로로벤조일)-3,4-디아조-9-옥사-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌:
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 3-(3,4,-디클로로벤조일)-3,4-디아조-9-티아-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌; 3-(3,4,-디클로로벤조일)-3,4-디아조-1,2,3,9,9a-테트라하이드로플루오렌; 2-(3,5-디클로로티오벤조일)-3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로-2H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2c]피리다진; 2-(3,4-디플루오로티오벤조일)-3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로-2H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2c]피리다진; 및 2-(3,4-디클로로티오벤조일)-3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로-2H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2c]피리다진:
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 3-(3,4-디플루오로티오벤조일)-3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌; 3-(3,4-디클로로티오벤조일)-3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌; 3-(3,5-디클로로티오벤조일)-3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌; 3-(3,4-디클로로티오벤조일)-3,4-디아조-9-옥사-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로페난트렌; 7-클로로-3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로-3-(4-요오도벤젠설포닐)페난트렌; 7-클로로-3,4-디아조-1,2,3,9,10,10a-헥사하이드로-3-(2,5-디클로로벤젠설포닐)페난트렌; 및 3-(3,4-디클로로티오벤조일)-3,4-디아조-1,2,3,9,9a-테트라하이드로플로우렌:
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  8. (a) 화학식의 벤조사이클로알카논:
    을 글리옥실산과 반응시키고, 그 형성 산물을 환원제로 환원시키고 그 형성 환원 산물을 하이드라진과 반응시켜 화학식의 사이클릭 아실하이드라존:
    을 형성시키고 상기 사이클릭 아실하이드라존을 제2 환원제와 반응시켜 화학식의 사이클릭 하이드라존:
    을 형성시키고 L이 CS인 경우, 상기 사이클릭 하이드라존을 아실화제와 반응시키며,
    (b) 형성된 아미드를 로손 시약 또는 P2S5로부터 선택되는 시약과 반응시키는 것:
    을 포함하는 화학식의 화합물의 제조방법:
    상기 식에서 R1, R2, R3, L 및 X는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 제1 환원제는 아세트산내의 아연인 것인 제조방법.
  10. 제 8 항에 있어서, 상기 제2 환원제는 리튬 알루미늄 하이드라이드 및 디보란으로부터 선택되는 것인 제조방법.
  11. 제 8 항에 있어서, 상기 아실화제는 벤조일 할라이드 및 설포닐 할라이드로부터 선택되는 것인 제조방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 아실화제는 벤젠설포닐 클로라이드인 것인 제조방법.
  13. 제 11 항에 있어서, 상기 아실화제는 벤조일클로라이드인 것인 제조방법.
  14. 약학적으로 허용가능한 담체와 결합되어 있는 치료요법적으로 유효한 양의 제 1 항의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  15. 피임, 폐경, 자궁내막증, 유방암, 사이클신크로니, 임신 종결, 분만 유도 또는 골다공증의 어느 것을 치료하기 위하여 제 1 항의 화합물을 환자에게 치료요법적으로 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 폐경, 자궁내막증, 유방암, 사이클신크로니, 임신 종결, 분만 유도, 골다공증 중 어느 것의 치료방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 양은 1-500mg/kg/일인 것인 방법.
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