TW460467B - 1-arylsulphonyl, arylcarbonyl and arylthicarbonyl pyridazino derivatives and methods of preparation - Google Patents

1-arylsulphonyl, arylcarbonyl and arylthicarbonyl pyridazino derivatives and methods of preparation Download PDF

Info

Publication number
TW460467B
TW460467B TW085114479A TW85114479A TW460467B TW 460467 B TW460467 B TW 460467B TW 085114479 A TW085114479 A TW 085114479A TW 85114479 A TW85114479 A TW 85114479A TW 460467 B TW460467 B TW 460467B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
patent application
scope
item
diazo
compound
Prior art date
Application number
TW085114479A
Other languages
English (en)
Inventor
Donald W Combs
Original Assignee
Ortho Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho Pharma Corp filed Critical Ortho Pharma Corp
Application granted granted Critical
Publication of TW460467B publication Critical patent/TW460467B/zh

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06Antiabortive agents; Labour repressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18Feminine contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/36Benzo-cinnolines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

460467 A7 B7 五、發明説明( 絲明背兽 合成本専利申請化合物的一些中間賊為巳知之化合物 。舉例而言,3,4-簠氮-1,2,3,9,10,1〇3-六氫1芦-2-嗣(八) 和3,4,4a,5· 6,7-六觝-2H-苯並[6,7]環庚[1,2c]塔哄-2-_ (B)為Holeva和Partyka所發表;2,4,43,5-四厘-311-茚 並[1 »2-c]塔哄-3-嗣(C)為Toma和Cignarel la等所發表。 0
B
R.Danheiser教授已在MIT (口頭上)發表以4-甲基-1 請 閱 讀 背 面 之 注 意 項 再 者 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-四篦萘酮(D)合成7-澳-4-甲基-1-四氣萘酮(E)(與本發 明所用中間體相關之化合物)之作用。雖然Danheiser侮 敘述文獻上巳發表的化合物之合成,但是他的方法與本文 中製備先前未知化合物以合成本發明化合物所用之法相同 0
E 文獻上尚未發表三商化苯並環燒酮類化合物。 二鹵基苯並環烷酮類化合物中,6,7-二氟-和6,7-: 3 本紙張尺度適用中國囤家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) 460467 A7 B7 五、發明説明(2 氛四氬察酮類為已知化合物,惟彼等係以不同方法製造。 Owton, W. M. and Brunavs, M. Synthetic Communications, 21, 981 (1991)〇 二漠苯並環燒飼類化合物尚未為人所知。 除了 8-澳-1-四氫蔡網外,所有一澳四氧蔡萌類為巳 知化合物。 本發明専利申請之化合物均尚未被揭示。 链明肉贫 本發明係针對式I所代表之化合物: 式中: L為CCK CS或S〇2; 經濟部中夬標準局員工消費合作衽印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 。和!?*!各自獨立地選自Η、鹵素、焼基(Ct-Ce)、鹵基焼 基(Ci-Ce)、硝基、氣基、後基、和焼筑默基(Ci-Ce);但 是如果L為SO2,則Ri和R2不同時為氮ί R3為圼任何取代横式、各自獨立之下列一、二或三個基 :H、鹵素、院基(Ci-Ce)、鹵基烷基(CU-Cb)、硝基、羧 基或燒氧鑛基(Ci ~Cs) ί X為具式(CHs) „或¥- (CHb) i之雙自由基,其中η為從1 至IJ3之整數;和Υ為0或S。 4 本紙張疋度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X297公釐) A7 460467 ____B7_ 五、發明説明(3 ) 為了本發明之目的,本文中除非另行陳述,當單獨使 用或與其他化合物一起使用時,烷基係定義為具有1-6個 碳原子者,其可為支鐽(此情形下,至少具有3個碳原子) 或非支鍵。鹵素係定義為氛、澳、氟或确。焼氧基意指得 自具1-6個碳命子的酵之基團:鹵基烷基係定義為含有具1 -3個碳原子之焼基者,例如三氟甲基。 本發明化合物為非類固酵雜環化合物,經由靜脈内、 皮下和口腋途徑可作為趙揮性孕激索及/或抗孕激索用, 其對子宮、乳房或册骼孕激索受骽均具很高的活髁外親和 力以及具有生物活性。因此,彼等可作為與避孕、停經、 子宮内腆組級異位、乳癌、通期同步症(cyclesynch「ony) 、終止妊娠、人工分娩或骨質疏鬆症相闉之治療師用。 齡住亘ggg例牲械 更明確地說,本發明係有醑一系列非類固酵雑環衍生 物,其活性與孕激紫及/或抗孕激素類似,對子宮、乳房 或掛骼孕激素受體均具很高的活«外親和力。 本發明之較佳化合物為式中L為S〇2, 1^和1^至少一者 為鹵素,R3為鹵素及/或CF3,和X為(CH2)n,其中n=l-3者 。本發明另一組較佳化合物為式中L為CO或CS, h和Ra為 艇,1^3為3,4-二氣,及X為(CH2)n,其中n = l-3之化合物。 本發明化合物可利用下面反應式1予Μ製備: 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 裝 訂 知 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 460467 A7 B7 五、發明説明(a ) 反應式1
(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 .其 從反應式1中可看出I利用技藝已知之法•例如 Ho lava和Partyka之法M&d^_ Chem. 14,262, (1971) ),可將瘇當經取代之苯並璁烷醑(II)轉化成環狀醚基腙 (III)。一般而言,其包括利用乙賤酸和«I將II轉化成《>9 不胞和酮酸,陬後於醋酸中與鋅加熱將不飽和化合物迅原 ,Μ拼處理經通原之嗣酸以形成III。 然後利用習知方法,例如J_L. Aubagnac, J. Elguero ,R· Jacquier和R· Robert於Bu11. Chem. Soc. Franoft 2859, (1972)中所述之法,於適當溶劑例如四氫咲喃(THF) 中,與堪原劑舉例而言,如,氫化鋁鋰或二硼烷反應,.將 經取代環狀醢基腺(III)轉化成環狀腙(IV) p 於適當溶劑例如Btt啶,或於有櫬溶劑例如THF或甲苯 與例如三乙胺中,將生成的瑁狀腙(IV) K適當經取代苯 甲醢基鹵化物或磺醜基鹵化物予以醯化,而形成非類固酵 雜環衍生物(I)。 6 、*! 本纸張尺度適用中國國家標隼(CNS )六衫見格(210X 297公f ) 經濟部中央榡準局員工消f合作衽印製 460467 A7 B7 五、發明説明(5 ) ;» 利用熟悉此項技越者想知之技術將產物分離和純化. 舉例而言,例如,將反應混合液傾入稀酸例如臁酸中,以 有機溶劑例如二氣甲焼或醋酸乙贿宰取該混合液。濃縮有 機曆,將殘留物結晶化或於矽凝膠上利用曆析法將之純化 。蒸發含有產物之溶維份,將殘留物再結晶以製得所爾化 合物。 利用此方法製得之豳胺可於甲苯中,與拉維森試劑( Lawesons Reagent)或PsOs反應,轉化成疏藤胺(L=CS)。 有些經鹵化之起始物霣於文獻上尚未為人所知。逭些 化合物可利用反應式2所示之途徑予以製備。 反應式2
如示,於氯化鋁存在下,添加1.2當霣鹵化劑,得到 鹵素被引入與酮基相間位置的兩個一鹵基苯並環烷酮異構 物。於氮化鋁存在下.添加2當蠱以上之鹵化劑,則得到 7 ------- - ------ 本紙張尺度適用中國國家標隼(CN'S ) Λ4規格(2丨0X297公釐) ® n n I n , Λ*. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印聚 /160467 A7 B7五、發明説明(6 ) 二鹵基笨並璜烷酮Μ及兩個三鹵基苯並環烷酮異構物。此 夕卜,一鹵基笨並環燒銅可以不同鹵素予以鹵化而得到滔合 取代化合物,舉例而言,如:6-漠-5-氣-1-四氫祭嗣或5-氯-7-软-1-四《萊酮。 本發明化合物的活性利用孕激素受《I結合試驗和活體 内孕激素試驗中之研究予以說明。 进澈衆發脚姑合試舱 所用方法主要為J.L. McGuire, C.D. Bariso和 Α.Ρ. Shroff於Biochemistry 13_, 319 (1974)中之法。 將得自狃西蘭兔(1.5至2.5公斤)之子宮置於冷級衝 液A (0.01 M Trls-HCl. pH 8.0, 0.001 M EDTA, 0.25 Μ 蔗耱)中。將子宮切碎,清洗,於冷娌衡液A中均質化。 均質液(2克獮組继/奄升級衝液)於4t, 200,000G離心 1小時。該高速上澄液部份作為受體製劑用。 將3H-R5020與受《製劑混合並添加已知最之未檷$己化 合物以進行競爭性結合試驗。此混合液於4TC培育18小時 。使用被覆葡聚耱之焦碳將結合於受髓和游維於溶液中的 化合物分離,並測定與受體结合的同位素虽。與對照組同 位素結合相較下,若減少20%或20%以上,則視為具意義 Ο 可利用相同方法測定對得自乳房或骨骼組孅孕激素受 賊之結合親和力。 活照肉法满宏紐餓 M3H-胸腺核脊併入T47-D细胞之作用來測试化合物對 8 I H · I n ϋ n 訂 ~1 .. .. 11 ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準·( CNS ),\4規格(210:><31·公1 ) A7 460467 B7 五、發明説明(7 ) T47-D细胞增殖的影響。本發明化合物具有治療活體內被 孕激素調節的生物吠況之用途,證明彼等對T47-D細胞的 生長有充分的影響。 使用相同方法測定測試化合物對TE85人類骨骼細胞之 影響。 以檷準無菌技術使用T47-D (人類乳房糸)。將细胞 保持於補充牛胎兒血淸(10%)和腴島素(0.2 I.U./毫升) 之RPMI 1640培養基中。使用檷準方法使細胞胰蛋白酶化 和通過。 將細胞置於96槽微力價皿中,於37*C, 95%空氣/5% C〇2银圍下,在RPMI培巷基(不含酚紅、不含胰島素、M5 %焦碳處理之牛胎兒血淸)中培育之。約48小時後,Μ含 有溶於DMS0 (最終濺度0.1%)中的測試化合物之新鲜培 養基取代用過的培養基,將细脃培脔約22小時。添加3Η-胸腺核苷,令培育再進行4小時。然後添加過量未檷記胸 腺核苷以停止試驗。淸洗细胞使不含可溶胸腺核苷,以禰 準方法將其胰蛋白酶化和收取之。Μ液相閃爍計數法測定 併入DNA之3Η-胸腺核脊量。基本標準物質為promegestone ,一種強有力的合成孕激素,和RU486, —種抗孕激素。 測試化合物的濃度通常在0.1至1000 r»M之範園内。化合物 如果激發或抑制胸腺核苷的併入則視為具活性。其結果Μ 增殖增加為對照組的2倍所需測試化合物之濃度(SCB〇〇) ,或抑制50%promesest〇ne說導的增通所需濃度(ECs〇) 表之。小於1000 nM之值被視為具活性。 9 本紙張尺度適用中國國家標萆(CNS ; Λ4^格(;:10>(29?公釐) 裝 I-*11 n r 你 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 460467 五'發明説明(8) 所用方法各方面之應用敘述於下列文獻中:C· Chri-stensen, D. Gunter, D. Saunders and V. Malviya· fivnfto.ol . Oncol. 28. 25 (1987) i J· Puzas, R. Dr iv-dah1, G. Howard and D. Baylink, Proc. Soc. Exp. Biol. Mf>d. ‘ 1B6. 113 (1981);和 I· Keydar, L. Chen, S. Karby, F. Weiss, J. Delarea, M. Raduy, S. Chai-tc ik and H. Brenner, Eur. Cancer. 15_, 659 (1979 )〇 表 表1示出本發明實例之分子式、熔點、以從兔子宮胞 液孕激素受體(PR)取代50%H3摞記R5020所痛化合物澹度 (單位為每升之奈莫耳數(xl〇D) (ICSD)表示之結合親 和力、和增殖或抑制R5020誘専的T47D人類乳房痛细胞增 殖之能力(T47D)。如果T47D播中沒有記錄任何數值,表示 該特定化合物未维行測試。 衷2和3示出本發明幾個實例之分子式、熔點、M5個 灌度之费骼細胞增殖平均增加值(CP)或從人類贵胳孕激素 受體(BPR)取代50%I1BS棟記乙婦基去甲翠酮(VNT)所需化 合物濃度(單位為每升之奈莫耳數(xl〇-3M)) (IC5D)表示 之活性。如果CP播中沒有記錄任何數值,表示該特定化合 物未進行測試。 10 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) Λ4^格(2UVX297公釐) I---------衣------、π------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 460467 A7 B7 五、發明説明(9 ) 表1 磺豳胺類
t R1 R2 K R1 Ei T47I) 分子 1 Η Br (CHt)a 4-1 76 CisHioBrlNcOtS 2 Η Br (CHi)· 4-1 10 CIBHieBrINcOiS 3 Br Br (CHt). 4-1 2.4 +337 CibHisBrcINtOtS 4 Cl H (CHs)» 4-1 8.3 -654 CieHioClINtOtS 5 Br H (CH>)> 2,5-二Cl 34 -495 CiBHxsClsNtOtS 180-1 197-8 202-3 194-Θ 186-7
表示激動覿SCtQ« nM (剌澹為對照姐的2倍之濃度) 表示對抗R5020誘發的«殖作用之拮抗BIECsi nM 醢胺類 Ή
.—. 1 . 訂 (.-r {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 8. K R1 C£ Ml mu 6 (CHt)f 3,4-二Cl 115 CisHisClsNtO 154-5 7 (CH山 3,5-二Cl 120 8.4 CkoHisCleNtO 115-6 8 (CH*)a 3.4-二 F 4.8 CeoHiaPsNtO 117-8 9 (CH山 3,4-二Cl 123 107 CsuHiaCltHeO 136-7 10 (CH2)E 3,4-二 F 112 Ci9Hi bFeNzO 146-7 11 (CH2)Z 3,5-二Cl 113 11.6 CisHiGCleNaO 141-2 11 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS ) Λ4规格(210X297公釐) 460467 A7 B7 五、發明説明(1〇 ) 表3
表2 (縯) !» 1 η C£ B£i 分子式 Eli 12 OCHt 3.4-二Cl 107 3.6 CieHitCltNsOi 166-7 13 SCHi 3.4-二Cl 50 CieHitCliKcOS 145-6 14 CHe 3.4-二Cl 9.0 r^jr^CieHi «ClcNeO 122-4 确豳胺頬 £ l aa Ql 分子式 舰 15 (CHe)3 3,5-二CI 109 23.3 Cc 〇HisClcHcS 149-50 16 (CH山 3,4-二 F 111 CsaHibPeNsS 134-6 17 (CH*), 3,4-二Cl 115 32 CtoHieCl2NeS 140-1 18 (CH山 3,4-二 F CisHieF^NiS 170-1 19 (CH>)< 3,4-二Cl 87 44.3 Ci9HisCl£NiS 110-1 20 (CH,), 3,5-=CI 103 10.2 CisHigCIsKeS 162-3 21 OCHs 3,4-二Cl 2.0 CieHitChNiOS 187-8 22 CHi 3,4-二Cl 0.5 CisHitClENsS 138-40 ^ 於帶有製藥戰雅的密切混合物中含有本發明化合物為 活性成分之製藥組成物,可根據習知製稱調和技術予K製 備。其載雅視姶槩(例如靜脈内、口服或經皮給藥)所需 製劑型而定,可採用廣範園之各種型式。於製備口服劑量 型之組成物時,可使用一般常用之任何製稱介質,樂例而 12 本紙張尺度適用中國國家標里(〇;5)六4規格(2丨0父297公漦) --------.裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 460467 A7 B7 五、發明説明(11 ) 言,於口服液艘製劑(舉例而言,如懋浮液、酏劑和溶液 )之情形下,例如水、二酵、油、酵、調味劑、防腐劑、 著色劑等,或於口服固«製劑(舉例而言,如粉劑、膠囊 和錠劑)之情形下之載體例如載粉、糖、稀釋劑、粒化劑 、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等。錠劑和膠囊由於容易給獬 而成為最方便的劑悬單位型之代表,彼等情形下,顯然係 使用固髖製藥載體。如果痛要,則可利用檷準技術將錠劑 包糖衣或包腸衣。經皮給藥時,載體通常含有無菌水,惟 也可使用其他成分,舉例而言,Μ幫助溶解或達防腐目的 ;也可製備注射用懸浮液,此情形下,可使用適當液體載 體、懸浮劑等。用於治療避孕、停經、子宮內膜組锄異位 、乳癌、通期同步症、終止妊娠、人工分娩或册質疏鬆症 等任何可能擻兆,特別是治療子宮內膜組繊異位、遊孕和 骨質疏鬆症之本發明製藥組成物,通常為含有從約1至約5 00奄克/公斤/天,較佳為從約10至約100«克/公斤/天活 性成分之蜊最單位,例如錠劑、膠囊、粉劑等。確實劑量 可視病人的年龄和情況及試驗的特殊情況而定。 實例 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填"本頁) I. 用於戦備龙链明森软番物的班始物暂泡!中間«>夕邮描 Μ下A、Β和C三節係敘述用於製備本發明化合物的一 些起始物質和中間體之製法。 Α: 鹵某笼舱播檢獅額夕邮備 於下面實例中,Ν-溴琥珀脑亞胺可置換溴,Ν-氮琥珀 豳亞胺或氮可用於製造氯化合物。Ν-碘琥珀醣亞胺可製得 13 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格ί 2Ι0'Χ 297公釐) 460467 Α7 Β7 五、發明説明(12) 碘化合物 ίΐ- f'i ] 卜二氣_ (VI) 〇5 AICt3 / B『2 0
Vila, X=Br; Vllb, Y=Br; Wl免 =Br 經濟部中央標準局員工消费合作杜印繁 -m rVTTh>»P4--y^lJ=HSi£S-T-Ha fVTTa') 一 250奄升三頸圓底煉瓶備有水冷式Liebig冷凝器、 櫬械搅拌器和利用乾燥管保護之等歷添加漏斗。於燒瓶中 裝填無水氣化鋁(16.6克,0.125莫耳),m拌下,以3分 鏞的時間分兩次添加Μ碾缽和杵磨成畑粉之1-二氮茚醑( VI) (6.60克,0.05其耳)。有許多HCI氣頒逸出,同時伴 随溫和的放熱,混合液很快地成為無褐色、均匀的漿雅, 將其再攬拌10分鐘。 Κ10分鐘的時間,於攪拌均勻的混合液中逐滴添加溴 (3.1毫升,0.06其耳)。俟所有溴加完後,將該熔融混 合液於80*0水浴中加熱5分鐮。隨熱將混合液傾入100克碎 冰與20奄升濾鹽酸中。然後携拌該冰混合液10分鐘,Κ 100奄升水稀釋並Κ乙酿举取(2x200毫升)之。將合併之 乙醚萃取液水洗(2x100奄升),Κ無水碲酸納乾燥,濃 縮,得到10.6克紅色油,於室溫靜置即結晶化。 以GC-MS進行產物分析顯示其為一溴異構物之1:1混合 物。於砂凝膠管柱(45x10公分)上便用正己燒/THF (8:1) 進行曆析法,將異構物分離。經分離之異構物分別Μ己烷 14 ^—^1 I «^—^1 ^^^1 ^^1 I n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *?! 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X297公釐) 60467 Α7 Β7 五、發明説明(13) 再结晶,得到3·8克6-澳二氩節-1-酮(Vila)和4.0克4-溴-二氩節-1-嗣(vnb)。
Vila:收率37.7%;溶點108-109TC,淺黄色梭晶; IR(KBr) 1712cm-1; iH HHR(CDCl3> δ 2.70-2.74(m. 2H) ,3.08-3*12(m, 2H), 7.35-7.38(d, 1H), 7.66-7.70(dd ,1H), 7.87-7.88(d, 1H); ms m/z 211; C3H?BrO之計算 值:C, 51.22; H,3.34。實驗值:C, 51.10; H, 3.25。 ▽ 111>:收率35.8%;熔點90-92£〇»淺黄色稜晶;1尺( KBr) 1709cm-1; iH HMRCCDCla) δ 2*71-2.75(m, 2H), 3.06-3.09(m, 2H), 7.25-7.30 (dd, 1H), 7.69-7.71(d, IH), 7-74-7.76(dd, IH): ms m/z 211; CsHrBrO之計算 值:C. 51.22; H. 3.34〇 實驗值:C, 50.38; H, 3.24〇 7-yH-l-e3<g^g-i!!iia (TXa^n^-^-1 -gaMsgisa (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 架. o5 AICI3 / Brz 1-四氫萘酮(V川} Χχρό - Υ IXa, X=Br; IXb, Y-Br 經濟部中央標隼局Μ工消費合作杜印裝 於剌烈攪拌下,M3分鐘的時間,將1-四氫蔡酮(VIII )(7.3克,0.05莫耳)逐滴添加到無水氣化紹(16.6克:, 0.125莫耳)中。M10分鐘的時間,添加溴(3.71奄升, 〇·〇6其耳)至生成的漿體中。俟所有溴加完後,將該?昆@ 液加熱到80=05分鐮,趁熱將溶融混合液傾入含有20薄升 12Ν HC1之150克碎冰中。根據實例1之相同處理,得到 15 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210Χ297公嫠) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 460467 A7 B7 五、發明説明(u) 10.85克褐色油。於砂凝膠管柱(45x10公分)上使用正己 焼/THF(8:1)逍行曆析法。經分離之異構物分別以己焼再 結晶,得到4.2克7-澳-1-四氫蔡酮(IXa)和4.5克5-澳-1-四氣蔡嗣(IXb)。 1父3:收率37.2%;熔點74-751〇,淺黄色梭晶;1尺( KBr) 1676cm-Αί iH NMRCCDCla) δ 2.09-2.18(m, 2H), 2.63-2.67(t, 2H), 2.89-2.93 (t, 2H), 7·13-7.16 (d, 1H), 7.55-7.58(dd, 1H)· 8.14-8.15 (d, 1H)ί ms m/z 225; Ci oHaBrO之計算值:C,53.36: H, 4.03。實驗值: C. 53.14; H, 3.96〇 IXb:收率39.8%;溶點45-46*0,淺黄色被晶;IR( KBr) 1679cm-1; iH NMR(CDCls) a 2.11-2.20(m. 2H), 2.62-2.67 (t, 2H), 2.94-3.03(t, 2H)· 7.15-7.21(dd, IH), 7.71~7.74(dd, 2H), 7.99-8.02 (dd, IH) ; ms m/z 225: CioKUBrO之計算值:C, 53.36; H, 4.03。實驗值: C, 52.97; H, 3.94〇 r 7-二通-i-四钮结aa(TXd ‘弓.6.7-三迪-1-四氣蔡騸 (丁乂(^和5.7.8-三港-1-四妞券-輞(^«^ AIGtj / &Γ2 IXc, X=Y=Br, W=Z=H ,
IXd, X=Y=W=Br, Z=H; IXe, X=Y=Z=Br, W=H 16 本紙乐尺度適用中國國家橾準(CNS ) Λ4規格(210X297公釐) · ^ n I I ; (诗先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
460467 A7 B7 五、發明説明(15 ) 如實例1,將澳(7.42克,0.12莫耳)逐滴添加到由 無水氮化銘(16·6克,0.125其耳)和1-四氣蔡嗣(VIII) (0.05其耳)產生的娥髓中。經處理得到15.0克褐色油, 於靜置後結晶化。GC-MS顯示其為87%二澳產物和13%三 澳異構體之1:1混合物。曆析法和Κ己烷再结晶得到7.7克 IXc:收率51炻;熔點60-611,淺黄色梭晶;IROCBr )1690cm-1; iH HMR(CDCla) δ 2.11-2.20 (m, 2H), 2.62 -2.66 (dd, 2H), 2,93-2.97 (t, 2H, J=6-2Hz), 7.88 (d, 1H, J=2Hz), 8*13 (d, 1H, J-2Hz)* ms m/z 304; C1〇HeBr*2Cl之計算值:C, 39.51; H, 2.65。實驗值:C, 39.41; H. 2.49〇 (vtk^
o AIC13 / Br2 cu ~^"
X
Xla, X=Br; Xlb,Y=Br; Xlc, X=Y=Br 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根撺上面製備溴四籃萘酮詳述之一般方法,經處理後 ,以苯並環庚嗣(X) (8.01克,0.05莫耳)、氣化組(16.6克 ,0.125舆耳)和溴(3.07奄升,0.06其耳)的混合物得到 11.87克褐色油。GC-MS顯示其為含有2%二溴異構物的一 溴異構物之1:1混合物。 XIa:收率30%;溶點38-38. SC,米白色粉末; 17 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS ) A4規格(210X297公釐) 經滴部中央標準局貝工消費合作社印製 460467 A7 __B7 ______ 五、發明説明(16 ) ms m/z 239; Ci iHi iBrO之言十算值:C, 55-25; H. 4.64 〇 實驗值:C, 54.83; H, 4.62〇
Xlb:收率32%:澄清油,沸點101-105@0.12奄米汞 柱;ms m/z 239; Ci iHi iBrO之計算值:C, 55.25; H, 4.64〇 實驗值:C. 55.32; H. 4.59〇 二 —四航综 asKyTir»、和8.7_二夕每一 值器 aa (xii hi Λ
XII XHa, Y=Br, Χ=Η
Xllb, X=Br, Y=H 根據上面將四M蔡銅澳化所眸述之相同方法,經一般 處理後,以6-澳-1-四旗蔡嗣以11)(2克)、氯化紹(16.6克 ,0.125其耳)和溴(3.07毫升,0.06莫耳)的混合物得到 1.87克褐色油。 B.環狀醯基腺之製備 ,卜 4-里想m Qa-四氣箱-2-醐(χτ τη
根據Toma, L. , Cignarel la, G. , Bar locco, D. and Ronchetti, F. Med. Chem. . 22_, 1591-4, 1990所述 之法製備檷題化合物。 ;J .y l / .-¾. 4-¾ Μ-1 1Q. TQa-^Mag-2-ag (XTV^ 根據Holava, Η. Μ· and Partyka, R- Α. ,ί^_ Med. Chem· . 1A, 262, (1971)所述之法製備檷題化合物。 18 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) Λ4規格(2]0χ'297公釐) ----------裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 460467 A7 ___B7 五、發明説明(π ) 3.4.4a.5.6.7-T^M-2H-^g^ rfi.7iagag Π ^lP^D#-2~aa (
Ml 根據Holava, Η. M. and Partyka, R. A. Med· Chem, .. U,262,(1971)所述之法製備檷題化合物。 8一澳U-重值-1*2· 3.9· 10.10只一六值菲-2-職(χνΐΊ 檷題化合物之製備係將5-溴-1-四氣萘酮(IXb) (20毫 莫耳)以乙賤酸(20奄奠耳)處理,其產物以過量祥之醋 酸溶液想原,並利用如Holava, Η. M. and Partyka, R. A. Med.Chem. . M, 262, (1971)之習知方法以過量肼 處理而得到檷題化合物。 7.4-gM-l. 2.Q. 10.10a->^:gCai-2-i!8a fXVTT^ 檷題化合物之製備係將5,6-二溴-1-四Μ蔡酮(XIla) (10¾其耳)K乙酸酸(10奄莫耳)處理,其產物K過鼉 梓之醋酸落液通原,然後根據Holava, H.M. and Partyka .R- A. Med. Chem. . 1A. 262, (1971)以過悬讲處理 而得到檷題化合物。 7-«-.Ί.4·-ΜΜ-1.2.^.Q.1Q.10a-^cgtag-2-g8a (XVTTT^ 標題化合物之製備係將50¾荑耳6-氣-1-四M蔡酮( Rosowsky, A., Chaykovsky, M., Yeager, S· A., et a 1 J. Het. Chem. 8,809, (1971)) M50 毫莫耳乙賤酸和齡 處理,然後M過量鋅之醋酸溶液逐原,其後根據Holava, Η. M. and Partyka, R. A. J_«_ Med. Chem· . 1A,262,( 1971) K過量肼處理而得到標题化合物。 19 本紙乐尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公t ) ---------^------IT------.脉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 4 60467 A7 B7 五、發明説明(18 ) 2-m cxix) 禰趙化合物之製備係將6-澳-1-苯並瓌庚酮(Xlb)以乙 醛酸處理,然後K過量鋅之醋酸溶液逖原,其後根據 Ho lava, Η.M. and Partyka» R. A. Med. Chem. . IA, 262, (1971) M過最拼處理而得到檷題化合物。 C.携狀瞭夕脚備 3.4-^M-l 10.10a(XX) 將3,4-重概-1,2,3,9,10,10a-六氫菲-2-嗣(XIV) (2.5 克,12.5奄奠耳)溶於THF中,逐滴添加1當董铤化継趣(21 毫升,1M THF溶液於22X^30分鏡後,逐滴添加15%NaOH 溶液,過濾去除凝膠狀沉載。濾液以硫酸鎂乾煉,過漶, 蒸發至乾,得到油狀物,不痛進一步純化,可作為起始物 質用。 將7-氣-3,4-重M-l.2,3,9,10,10a-六氫菲-2-酮( XVIII)溶於THF中,逐滴添加1當悬氬化組鋰(1M THF溶液) 。於22TC30分鐘後,逐滴添加15%NaOH溶液,過減去除凝 沉澱。濾液以硫酸鎭乾燥,過溏,蒸發至乾.得到油狀物 ,不需進一步純化,可作為起始物質用。 8-通六氣-2H-笼沛Γ6.7Ί損庚「1.2c]瞎哄-(ΧΧΤΤ^) 將 8-溴-3,4,4a,5,6,7-六氬-2Η-笨並[6,7]環庚[1,2c ]塔哄(XIX) (1克,3.4毫莫耳)溶於THF中•逐滴添加2當量 二硼燒(1M THF溶液)。於22"C2小時後,以1奄升6M HC1停 20 本紙張尺度適用中國國家標隼(rNS ) M規格(;n〇x:»cn公釐) --------僉------1T------^ (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 460467 A7 B7 五、發明説明(19 ) 止反應並以50%Na0H溶液中和,然後以硫酸鎭乾燥,過滤 。將據液蒸發至乾,得到油狀物,不補進一步純化即可使 用。 .2.3.9.10.10a-^;Ma6(yyTTT> 將8-澳-3,4-重親-1,2,3,9,10,10a-六氬菲-2-酮(XVI )(1.0克,3.6毫莫耳)溶於1'即(100毫升)中,逐滴添加2當 霣二硼焼(1M THF溶液)。於22^501小時後,於蒸汽浴上將 反應加熱5分雄,然後以1寒升6M HC1停止反應,並 NaOH溶液中和之,然後Μ硫酸鎂乾燥,過濾。將濾液蒸發 至乾,得到油狀物,不需進一步純化即可使用。 7.8-nyJjL-.?.4.-SM-110.fyXTV^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) it 將7,8-二澳-3,4-重撤-1,2,3,9,10,10a-六氫菲-2-嗣 (XVII) (0.71克,1.98毫其耳)懸浮於THF中,於22=逐滴 添加2當最二硼焼(以1'叩溶液,3.96毫升)。將混合液略 為加熱至45亡使所有固體溶解,然後於室溫攪拌60小時。 以1奄升6M HCI停止反應,並以15%NaOH溶液中和之,然 後以硫酸鎂乾燥,過濾。將濾液蒸發至乾,得到油狀物, 不需進一步純化即可作為起始物質用。 3.4-賴氲-1.2.3.9.^^-四氣雜(^乂们 將3,4-重M-1,2,3,9,9a-四氣舞-2-酿| (XIII) (3.5克 ,17.5毫奠耳)溶於了即中,逐滴添加1當量氮化鋁鋰(1}4 THF溶液)。於22 = 30分鐘後,逐滴添加15%NaOH溶液, 過濾去除凝膠狀沉澱。滹液Μ硫酸鎂乾燥,過漶,蒸發至 乾,得到油狀物,不需進一步純化,可作為起始物質用。 21 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(2MOX297公釐) 經濟部中央標羋局貝Η消費合作社印製 A 60467 A7 _B7 五、發明説明(20 ) /¾. 4-MM-9-HM-1.2.3.9.10. fYYVT^ 如上述,以2當量二硼烷將根據Cisnarella, G.;
Barlocco, D. ί Curzu, Μ. M. ; Pinna, G. A.: Cazzulani ,P. ; Cass in, M. ; Lumachi, B. Eur .1. Med. nhc»m. 25 (9), 749-56, (1990)所述製備之 3,4-簠氣2,3,9 ,10,10a-六氫菲-2-酮(15奄莫耳)堪原。 a,A-gim-Q-ffiK-1.2.3.9.10.10a-^:«3g (YYVJU 如上述,M2當量二硼院將根據Nakao, Tohru: Tanaka » Hiroshi; Morimoto, Yasuto; Takehara, Shuzo; Demi-zu, Kenichi ; Tahara, Tetsuya Yakugaku ZaRpih ΐ . 110( 12), 922-31,(1990)所述製備之 3,4-簠概-9-噻-1,2,3,9 • 10,10a-六篚菲-2-酮(10奄萁耳)想原。 茲Μ下面實例說明本發明,惟不擬對本發明之範園有 所侷限。 富例 猫随某、-2Η-笼狀ΓΒ.7Ί播南Γ1 .知1胳P# 將8-澳-3,4,4a, 5,6,7-六氫-2Η-苯並[6,7]環庚[1,2c ]塔哄(XIX) (1.0克,3.6奄其耳)和4-缺苯硝醯氯(1.1克, 3.6毫冥耳)與含有50奄升二氯甲烧和50毫升阳:陡的溶液合 併在一起。該混合液於221攪拌64小時成為深紅色,將其 減壓瀨縮,並將該吡啶溶液傾倒入6M HC1和冰中,K二氯 甲烷萃取之。將有機靥減壓濃縮,通過矽凝謬過濾,Μ二 氣甲烷溶洗,得到1.3克米白色固體,將其Μ異丙酵/氯仿 22 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4^格(公釐) I n I I I * H I (~, 訂.....I I I I I A^s (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 460467 A7 B7 五、發明説明(21 ) 再結晶,得到白色固髁,熔點180-181 =。 C13H18BrINa〇2S之計算值:C, 41.85; H, 3.33; N, 5.14 〇 實驗值:C, 41.68; H. 3.27; N, 5.03〇 實例 2: 8-海-3·4-篇斑-imiO.lOa- 將 8-澳-3,4-重 M-ι, 2,3,9,10,10a-六氳菲(XXIII)( 1.0克,3.77毫莫耳)和4-蛾苯確醢氣(1.14克,3.77毫其 耳)與100毫升吡喷合併在一起。該混合液於22Ρ攪拌16小 時成為深紅色。將該混合液傾倒入6Μ HC1和冰中,以二氯 甲烷萃取之。將有機曆減臚濃縮,通過矽凝瞇過濾,Μ二 氣甲烷溶洗,得到0.3克粗產物,將其以己烷再結晶,得 到0.28克米白色固體,熔點197-1981。
CieHieBrINs〇sS之計算值:C, 40.76; Η, 3.04; Ν, 5.27 〇 實驗值:C, 40.59; H, 2.89; N, 5.06〇 實例 3: 7.8- — y^-^.4-MM-1.2.3.9.1Q.10a- 將7,8-二溴-3,4-重氣-1,2,3,9,10,10a-六截菲(XVII )(0.7克,1.9奄莫耳)和4-蛾苯確醯氣(0.65克,2.1奄奠 耳)與100毫升吡啶合併在一起。該混合液於22C攪拌16小 時成為深紅色。將該混合液傾倒入6M HC1和冰中,以二氯 甲烷萃取之。將有機層減壓濃縮,通過矽凝膠過濉,Μ二 氮甲烷溶洗,得到粗產物,將其以己烷再結晶,得到0.1 克白色固趙,溶點202-203^。
CieH15Br2IN2〇2S之計算值:C, 35.44; H, 2.48; N, 4.59 23 本紙張尺度適用中國國家標牟(CN'-S ) 格ί ;: U) X 公釐) I I -裳 il n n n n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 60467 A7 B7 五、發明説明(22 ) 〇 實驗值:C, 35.54; H, 2.47: K. 4.61〇 實例 4: .P.^.Q.IQ.IOa- 六钮-3- (4·-確笼確敵某)菲 將 7-氯-3,4-重M-1,2,3,9,10,10a-六 SC 菲(XXI)( 1.1克,5.0¾莫耳)和4-碘苯確醯氯(1.2克· 3.9奄其耳) 與含有50毫升二氮甲燒和50奄升眼喷之溶液合併在一起。 該混合液於22TC授拌20小時成為深紅色。將該琨合液減颳 濃縮並將該吡啶溶液傾倒入6M HC1和冰中,Μ二氯甲烷萃 取之。將有機曆減懕濃縮,通過矽凝膠過瀘,Κ二氱甲烷 溶洗,得到米白色固體,將其Κ己烷再结晶,得到0.5克 白色固體,培點194-196¾。
CieHiuClINaOisS之計算值:C, 44·42; Η, 3·31; 5.76 〇 實驗值:C, 44.73; Η, 3.24; Ν. 5.31〇 實例 5: 7-Μ-3.4--ΜΜ-1.2.3.Q. 10.10a- 將 7-氣-3,4-重氮-1,2,3,9,10,10a-六氫菲(XXI)( 1.0克· 4·7奄莫耳)和2,5-二氯苯硬醚氯(1.2克,4.9奄其 耳)與100奄升啦唯合併在一起。該混合液於221C:搜拌16小 時成為深紅色。將該混合液傾倒入6Μ HC1和冰中,Μ二氯 甲烷萃取之。將有機層減懕滿|縮,通過矽凝膠過濾,以二 氯甲焼溶洗,得到〇_ 5克粗產物,將其以己燒/氣仿再结晶 兩次,得到0.25克米白色固體,溶點186-18710。 C18HlsCl3Na〇2S之計算值:C, 50_31; Η, 3·52; 6.52 。實驗值:C, 50.23; H, 3.45; N, 6.44。 24 本纸張尺度適"SI中国國象標準()八规格(UOXN7公釐)~~ 11 n ^ n ^ 111 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ‘46046” Λ7 Α7 Β7 五、發明説明() 實例6: 二Μ絮申醃某)-3.4-爾斑- 1 ιί?.3-9· 10.1 Oa l8tE 身隹 將3,4-重爾· 2,3,9,10, l〇a-六氫菲(XX) (2.67克, 14.3¾其耳)和3,4-二氣苯甲醢氛(3.0克)與1〇〇奄升阳;唯 合併並於22¾攬拌16小時。將該混合液傾倒入二氣甲烷中 ,M2M HC1洗兩次然後Μ硫酸鎂乾煉,過濾。濃縮濾液, 通過砂凝膝過滅,Μ二氣甲焼溶洗•得到3.7克米白色固 賊•熔點154-51C。 C19HieCl!!N2〇之計算值:C, 63.52; Η, 4·49; Ν, 7.80。 實驗值:C· 63·18; Η, 4.39; Ν· 7.52。 賓例7:,-(^-^-二值宠田脑某^-丨丄如^了-六钮-叫-架祐171播廉[~1.知1摇0# 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 將3,4,4a,5,6,7-六S-2H-苯並[6,7]現庚[1,2c]塔哄 (XV) (2.0克,10¾莫耳)和3,5-二氣苯甲醢氣(2.1克,10 奄莫耳)與75奄升二氮甲烷合併並添加5¾升三乙胺。該混 合液於22C攬拌16小時,然後於減應下蒸發至乾。將殘留 物溶於二氣甲烷中,以稀HC1洗之,Μ硫酸鎂乾煉,過漶 ,於矽凝膠上進行層析,以二氯甲烷溶洗,得到2.5克白 色固艘.溶點115-1161。
CeuHuCUhUO之計算值:C, 64.35; Η, 4.86; Ν, 7.50。 實驗值:C, 64.38; H, 4.56; N, 7.56。 實例8: 2-(3.4-二鯉笼甲酿某1-14.4?1-5.6.7-六瓿-2H-苯邡播鹿 Π 臨P# 將3,4,4a, 5,6,7-六氫-2H-苯並[6,7]環庚[1,2c]塔哄 25 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(2]Ox 297公釐) 460467 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明( (XV) (2.0克,10奄莫耳)和3,4-二氟苯甲醢氣(2.1克,10 笔其耳)與75牽升二氛甲焼合併並添加5奄升三乙胺。該混 合液於22C播拌16小時,然後於減歷下蒸發至乾。將殘留 物溶於二氯甲烷中,以稀HC1洗之,Μ硫酸銭乾嫌,過濾 ,於矽凝膠上進行曆析,Μ二氯申院溶洗,得到2.8克淺 黄色固體,熔點117-118^:。 C2〇HiBFaN8〇之計算值:C, 70.58: H, 5.33; N, 8.23〇 實驗值:C, 70.59; H, 5.26; N, 8.35〇實例9: 2-(3.4-二概笼串随某)-3丄4».!^.7-六癍-214-笼狀 康 Π 胳0# 將3,4,4a.5,6,7-六氣-2Η-苯並[6,7]環庚[1,2c]嗒哄 (XV) (2.24克,11.2奄莫耳)和3,4-二氯笨甲醢氣(2.34克 ,11.2笔葜耳)與100奄升二氣申焼合併並添加10毫升三乙 胺。該混合液於22^:携拌16小時,然後於減歷下蒸發至乾 。將殘留物溶於二氯甲烷中,Μ稀HC1洗之,Μ硫酸鎂乾 煉,過濉,於矽凝膝上進行暦析,Μ二氣甲焼溶洗,得到 2.0克淺黃色固體,熔點136-137^0。 CanHieClEiUO之計算值:C, 64.35; Η, 4*86; Ν, 7.50。 實驗值:C, 64.29; H, 4.80; N, 7.39〇 實例10: 3-(.?.4-二斑苯甲_某)-3.4-爾银-m Q· 10· 10a-六氣SP 將3,4-重氣-1,2,3.9,10,10a-六氫菲(XIV) (1.83克, 9.82奄莫耳)和3 · 4-二氟苯甲醯氣(1.73克,9.82毫莫耳) 與75毫升二氮甲烷合併並添加5奄升三乙胺。將該混合液 26 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
X 本紙張尺度速用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 460467 Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印繁 五、發明説明(25 ) 於221^携伴16小時,然後於減歷下蒸發至乾。將殘留物溶 於二氛甲燒中,以稀HC1洗之,以硫酸鎭乾燥,過濾,於 砂凝腺上進行層析,以二氣甲烧溶洗,得到1.4克白色固 應,熔點 146-147TC。 CisHieFaNzO之計算值:C· 69.93; H, 4.94; N, 8.58。 實驗值:C, 69.78 ; Η· 4.72ί N, 8.79〇 實例11: 3-(3.5-二概宠田酿某)-窗熵-1.2.3.Q.1Q.10n-^:M36 將3,4-屋氛-1,2,3,9,10,10a-六氣菲(XIV) (2·67克, 14.3奪莫耳)和3,5-二氯苯甲醢氯(3.0克)與250橐升二氯 甲烷合併並添加10¾升三乙胺。將該混合液於22C攪拌1 小時,然後於減壓下蒸發至乾。將黄色殘留物溶於二氮甲 烷中,Μ稀HC1洗之,以疏酸鎂乾煉,過濾.於矽凝膠上 進行層析,以乙継/二氣甲焼(2:1)溶洗,得到3.0克白色 固雅,溶點141-142TC:。 C13HibCUs〇之計算值:C, 63.52; Η, 4.49; Ν, 7.84。 實驗值:C, 63.45; H,4.14; N, 7.70。 實例12: —1.2.10, 將3,4-簠氮-9-鸣-1,2,3,9,10,1〇8-六篇菲(乂)(\/1)( 1· 73克,9.2奄莫耳)和3,4-二氣笨甲酿氯(1· 93克)與200 奄升二氣甲烷合併並添加15〇毫升三乙胺。將該混合液於 22Τ:攪拌14小時,然後於減臞下蒸發至乾。將黃色殘留物 溶於二氯甲烷中,以稀HC1洗之,Κ硫酸緩乾煉,過漶, 27 (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 .—沐 本紙浪尺度適用中國國家榡準(CNS ) Λ4规格(210'乂297公釐) 4 6046 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明(26 ) 於矽凝膠上進行層析,Μ二氣甲焼溶洗,得到1.2克米白 色固級,溶點166-167^0
CieHuCUNBOe之計算值:C, 59.85; H, 3.91; N, 7.75 〇 實驗值:C. 59.83; H, 3.86; N. 7.73。 實例 13: 3- (·?·4-二短笼申_某、-3-4-里想-Q-lBfe- 將3,4-重M-9-睡-1,2,3,9,10,10a-六氫菲(XXVΠ)( 1.33克,6.6奪莫耳)和3,4-二氯苯甲醯氯(1.38充,β.6亳 莫耳)與1〇〇亳升二氮甲烷合併並添加1〇〇毫升三乙胺。將 該混合液於221C攪拌48小時,然後於減壓下蒸發至乾。將 黄色殘留物溶於二氮甲烷中,以稀HC1洗之,以硫酸鎂乾 煉,過濾,於矽凝膠上進行層析,以乙醚/二氮甲烷(2:1) 溶洗,得到1.0克米白色固體,將其以苯-己烷再結晶,得 到0.84克白色固體,溶點145-146=。
CieHiACUNsOS之計算值:C, 59.85; H, 3.91: N, 7.75 〇 實驗值:C, 59.83; H, 3.86; N, 7.73〇 實例14: 3-(3.4-二氣笨田酿某)_14-垂葡-]四短雜 將3,4_重爾*-1,2,3,9,9a-四氫餺(XXV) (1.6克,9.3奄 莫耳)和3,4-二氯苯甲脑氯(1.95克,9.3笔其耳)與100毫 升二氣甲焼合併並添加1〇奄升三乙胺。將該混合液於22*C 攬拌16小時,然後於減壓下蒸發至乾。將殘留物溶於二氯 甲烧中,K稀HC1洗之,Μ硫酸鎂乾燥,過濾,於矽凝腿 上進行曆析,Μ二氛甲烷溶洗,得到1.1克米白色固體, 28 本紙張尺度適用中國國家標孪(CNS ) Λ4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -* A 60467 A7 B7 五、發明説明(27 ) 溶點 122-124*0。 C1BH14CUN*0之言十算值:C, 62.60; H. 4.09; N, 8.12〇 實驗值:C, 62.50; H, 4.11; N. 7.90〇 實例15: 2-f.O二概硫萊甲醯基)-3.4.4a. 5.6.7-六氫-狀 Γβ.71 換南「1 -2〇1 瞎P# 將實例7之2-(3,5-二氣苯甲醢基)-3,4,4a,5,6,7-六 氩-2H-苯並[6,7]璃庚[1,2c]瞎哄(1.22克,3.27¾莫耳) 和五硫化鱗(2.14克.3.9毫其耳)與200毫升由苯合併並加 熱至lOOtl小時。冷卻該混合液,通過砂凝膠墊予Μ通滹 並Μ二氣甲烷洗之。將漶液蒸發至乾,利用管柱曆析法以 二氮甲烷溶洗予Μ純化,得到1.2克黄色固雅,將其以乙 醚再結晶,得到所需化合物(1.0克),熔點149-150*0。 C2〇H10C12HBS之計算值:C, 61·40; Η, 4·β6; Ν, 7.19。 實驗值:C, 61.67; Η, 4.65; Ν, 7.06〇 實例16: 2-(3.4-二親硫笨甲醢基)-3.4. 4a.5.6.7-六氣-2H-ag祐「fi.71 播南 Π .2d瞎P# 將實例8之2-(3,4-二氣硫笨甲醢基)-3,4,4a, 5,6,7-六氬-2H-苯並[6,7]環庚[1,2c]塔D并(1.5克,4.4奄莫耳) 和五疏化磷(1.74克,5.3奄其耳)與200奄升甲苯合併並回 流加熱1小時。冷卻該混合液,通過砂凝滕墊予以過據並 Μ二氮甲烷洗之。將濾液蒸發至乾,利用管柱層析法Μ二 氯甲院溶洗予Μ純化,得到1.3克黃色固體,將其以乙_ 再結晶,得到所需化合物(0.83克),溶點134-136^0。 C2〇HieF2NsS之計算值:C, 67.40; Η, 5·09; Ν· 7.86。 29 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4规格(210X 297公釐) --------批衣------ΐτ------4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印黎 A7 4 60467 B7 五、發明説明(28 ) 實驗值! C, 67.28; H, 5.03; N. 7.94〇 實例 17: 2-4·-二 lEt 硫苯甲醢基)-3.4.4^.5-R. 7-六你~~ ΐ>Η-架加 Γβ-71 播南「1 -2elPgP# 將實例9之2-(3,4-二氣苯甲醢基)-3· 4,4a, 5,6,7-六 氳-2H-笨並[6,7]環庚[1,2c]塔哄(1.5克,4.0¾其耳)和 五硫化鱗(2.7克,6«奠耳)與150奪升甲笨合併並加熱至 100*030分鐘。冷卻該混合液,通過砂凝膠塑予以過濾並 Μ二氮甲烷洗之。將濉液蒸發至乾,利用管柱贋析法以 二氯甲烷溶洗予以純化,得到1.3克黄色固嫌,將其Μ乙 酸再結晶,得到所補化合物(1.0克),焰點140-141^:。 C2〇HieCleN2S之計算值:C, 61.40; Η, 4.β6; Ν, 7.19。 實驗值:C, 61.78; Η, 4.69; Ν, 7.09〇 實例18: 4·-二叙硫笼甲飾某ί -3· 4-甫值- 2,3,9,边.10a-六匍菲 將實例10之3-(3,4-二氣苯甲酿基)-3,4-重概-1,2,3, 9,10,10a-六氳菲(1.0克,3.06奄莫耳)和五硫化锁(2.05 克,4.6毫莫耳)與150毫升甲笨合併並回流加熱1.5小時。 冷卻該混合液,通過砂凝膝塾予Μ過據並K二氛甲焼洗之 。將滅液蒸發至乾,利用管柱層析法以二氣甲燒溶洗予以 純化,得到0.8克黃色固體,熔點170-1711。 C13HiBFeN2S之計算值:C, 66.65; Η, 4.71; Ν, 8.18。 實驗值:C, 66.30, H, 4.76; N, 8.19。 實例19: 3- (3.4-二葡:硫笼田随某4-莆Μ-ΐ ,2* 3. 9.10.10a—六 Mgg 30 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )人4说格(21〇χπ7公费) I 1— I i tr-^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作、杜印製 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明(29 ) 將實例10之3-(3,4-二氟笨甲醜基)-3,4-簠M-1,2,3, 9· 10· 10a-六Μ菲(1.06克,2·95楽莫耳)和五硫化鱗(1.17 克,3.83毫莫耳)與150奄升甲苯合併並回流加熱1.5小時 。冷卻該混合液•通過矽凝膠整予以過滅並以二氯甲焼洗 之。將濾液蒸發至乾,利用管柱餍析法以二氣甲烷溶洗予 Μ純化,得到0.8克黃色固體,熔點110-1111。 CisHieCUNzS之計算值:C, 60.80; Η, 4.30; N, 7.46。 實驗值:C, 60.74, Η, 4.11: Ν, 7.47。 實例20: 3- (3.5-二葡硫笼珥随某、-3. A-Μ葡.- 1.2.^.9.10.1Qa-^cM:a6 將實例11之3-(3,5-二氛聚甲醢基)-3,4-重觀-1,2,3, 9,10,10a-六氣菲(1.5克,4.2毫其耳)和五硫化換(1.69克 ,4.2毫莫耳)與150奄升甲苯合併並加熱至80Τη小時。冷 卻該焜合液,通過矽凝膠塾予Μ過濾並Κ二氯甲烷洗之。 將濾液蒸發至乾,利用管柱層析法以二氣甲烷溶洗予Μ純 化,Κ乙醚/己焼再结晶,得到1.1克黃色固體,培點162-163¾ 〇
CisHhCUNsS之言十算值:C, 60.80; H, 4.30: N, 7.46。 賁驗值:C, 60.78, H, 4,26; N, 7.22〇 實例21: 3-(3.4-二斑硫笼申酺某卜.?-4-垂想-0-指-1 .^..^.9.10.10a-^cM:ag 將實例12之3-(3,4-二氛苯甲醢基)-3,4-簠氮-9-啤-1 ,2,3,9,10,10a-六氣菲(0.6克,1.66毫莫耳)和五硫化瞵( 0-96克,2.1毫莫耳)與100奄升甲笨合併並回流加熱1.5小 31 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS ) A4規格(210X297公釐) I n I 一吞—— 知 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 60467 A? B7 五、發明説明(3〇 ) 時。冷卻該混合液,通過矽凝膠墊予以過滤並以二氮甲烷 洗之。將滅液蒸發至乾,利用管柱靥析法以二氯甲烷溶洗 予Μ純化,得到0.5克黄色固嫌,培點187-188TC。 CiflHHClzNaOS之計算值:C, 57.30; H. 3.74; N, 7.43 〇 實驗值:C, 57.09, H, 3.75; N, 7.29〇 實例22: 1.2.‘?.Q.g-四規雜 將實例14之3- (3,4-二氣笨甲醜基)-3,4-里氮-1,2,3, 9,9a-四氩样(0.63克,1.8竃莫耳)和五硫化銳(1.05克, 2.3毫其耳)與100毫升甲苯合併並回流加热1.5小時。冷卻 該混合液,通過矽凝膝塱予以過濾並Μ二《甲烷洗之。將 濾液蒸發至乾,利用管柱靥析法以二氯甲烷溶洗予以純化 ,得到0.5克黄色固Μ.溶贴138-140"〇。 CieHiACUNaS之計算值:C, 59.84; Η, 3.91; Ν, 7.76。 實驗值:C. 59.77, H, 3.97; N, 7.76〇 ---------裝-- (请先閱讀背16之注意事項再填寫本瓦) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 32 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)

Claims (1)

  1. 460467 A8B8C8D8
    六 申請專利範圍 ^ΤΓΤΤ 專利申請案第85114479號 ROC Patent Appln. No. 85114479 修正之申請專利範圍中文本—附件(一) Amended Claims in Chinese - Enel. (I ) 「民國88年~lT^ 19日送呈) (Submitted on November 19 , 1999) ..下式之化合物:
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中L係選自CO、CS和S〇2 ; h和R2各自獨立地選自氫與齒素中;但是如果L為 S〇2 ’則仏和R2不同時為氫; h係各自獨立地選自於下之1—3個基:氫與齒素:以 及 X係選自(⑶仏或YCCHzVi ’其中γ為〇或s,η為從1 到3之整數。 2.根據申清專利範圍第1項之化合物,其中[為g〇2,r 和R2至少一者為鹵素,R3為鹵素,x為(CH2)n,其中η 1-3。 '' 3_根據申請專利範圍第1項之化合物,其中[為c〇戈 CS,仏和R2各為氫,&為3,4-二氣和X為(eg,其中— 為 1 -3。 Π l·-----------^--------訂---------錄. <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -33 - ^紙張尺度適用中關家標準(CNS)A4規格C 297公爱— 85485b 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 460467 SI ____§_ 夂、申請專利範圍 4·根據申請專利範圍第1項之化合物,係選自由: 8一溴-3, 4, 4a,5, 6, 7-六氫-2-(4-碘苯磺醯基)_2Η-苯並 [6,7]環庚[1,2c]嗒哜;8-溴_3,4_重氮_ 1,2, 3’9,10,10a-六氬-3-(4-碘苯磺醯基)菲;7, 8-二溴-3,4重氮—1,2, 3, 9,10, l〇a-六氫-3-(4-峨笨績醯基)菲; 3 (3’ 4-二氣笨甲醯基)-3, 4-重氮-1,2, 3, 9, 1〇, i〇a-六氫 菲;及2-(3,5-二氯苯甲醯基)-3,4,43,5,6,7-六氫-2幵- 苯並[6, 7]環庚[1,2c]嗒畊組成之組合。 5.根據申請專利範圍第1項之化合物’係選自由: 2- (3’ 4-二氟硫苯甲醯基)一3, 4, 4a,5, 6, 7-六氫-2H-苯並 [6’ 7]環庚[1,2c]嗒畊;2-(3, 4一二氣笨曱醯基)_ 3’4, 4a,5, 6, 7-六氫-2H-笨並[6,7]環庚[1,2C]嗒畊;3-(3, 4-二氟笨甲醯基)-3, 4-重氮—1,2, 3, 9, 10, l〇a-六氫 菲;3-(3,5-二氯苯甲醯基)-3,4—重氮— 六氫菲;和3-(3, 4-二氯苯甲醯基)—3, 4—重氮—9—0寻_ 1,2, 3, 9,10, 10a-六氫菲组成之組合。 6_根據申請專利範圍第1項之化合物,係選自由: 3- (3,4-二氣苯甲醯基)_3,心重氮—9_噻— l’2,3,9,10,10a-六氫菲;3-(3,4-二氣苯甲醯基)—3,4- 重氮-1,2, 3, 9, 9a-四氩荞;2-(3,5-二氣硫笨甲醯基)-3’4,4&,5,6,7-六氫-211-苯並[6,7]環庚[1,2〇]嗒畊;2-(3, 4-二氟硫苯甲醯基)一3, 4, 4a,5, 6, 7-六氫-2H-苯並 [6’7]環庚[1,2(:>荅畊;和2-(3,4-二氣硫笨曱醯基)-3, 4, 4a,5, 6, 7-六氫-2H-苯並[6, 7]環庚[丨,2c]嗒4組成 -34 - 本纸張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) l· - --------I I 裝 ----—Ϊ 訂--------结 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本更> 460467 A8B8C8D8 六、申請專利範圍 之組合。 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物,係選自由: 3-(3, 4-二氟硫苯曱醯基)-3, 4-重氮~1, 2, 3, 9, 1〇 六 氫菲;3-(3,4-二氣硫笨甲醯基)_3,4>重氡、 1,2, 3’9, 10’10a-六氫菲;3~(3, 5-二氣硫笨甲醯基)— 3,4-重氮-1’2’3’9,10,1〇&-六氫菲;3-(3,4-二氣硫笨甲 醯基)-3’4-重氮-9-噚-1,2,3,9,1〇,1〇3-六氫菲;7_氣_ 3, 4-重鼠_1’ 2, 3, 9,10,l〇a~六氣-3-(4-峨苯項醯臭)菲 7-氣-3, 4-重氮-1,2, 3, 9,10, 10a-六氫-3-(2, 5-二氣笨$ 醯基)菲及3-(3, 4-二氯硫笨甲醯基)一3, 4—重^ 1, 2, 3, 9, 9a-四氫荞組成之組合。 8. 一種製備下式化合物之方法:
    xx> I I--— — In!裝·!---—訂------綠 C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> 經濟部智慧財岌局員工消費合作杜印製 式中吣、R2、R3、L和X如申請專利範圍第1項所定義其包括: (a)將下式之苯並環烷酮 -35 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 60467 A8 B8 C8 D8 六 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 與乙醛酸反應,生成的產物以還原劑還原,生成的還原 產物以肼處理以形成下式之環狀醯基腙: 0
    將該環狀醯基腙與第二還原劑反應以形成下式之環狀 腙:
    將該環狀腙與醯化劑反應,其中L為CS, (b)將生成的醯胺與選自拉維森試劑(Lawes〇ns Re叫如七) 或P2〇2之試劑反應。 9. 根據申請專利範圍第8項之製法,其中第一還原劑為鋅 之醋酸溶液。 10. 根據申請專利範圍第8項之製法,其中第二還原劑係 選自氫化鋁鋰和二硼烷。 U根據申請專利範圍第8項之製法,其中醯化劑係選自 笨甲醯i化物和磺醯基南化物。 12_根據申請專利範圍第丨丨項之製法,其中醯化劑為苯碏 醯氣。 只 13·根據申請專利範圍第丨丨項之製法,其中醯化劑為笨甲 -3 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS>A4規格(210 X 297公茇) (請先闓讀背面之注意事項再填寫本頁) -1 1---- -- 11-- ----綠 A8B8C8D8 4604S7 六、申請專利範圍 醯氣。 14. 一種供治療避孕、停經、子宮内膜組織異位、乳癌、 週期同步症(cyclesynchrony)、終止枉娠、人工分娩或 骨質疏鬆症之醫藥組合物,其係包括治療有效量之根 據申請專利範圍第1項之化合物做為活性成份,並結 合醫藥上可接受之載體。 ------1 -----^ · I----訂---------综 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -37 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 460467 A8B8C8D8
    六 申請專利範圍 ^ΤΓΤΤ 專利申請案第85114479號 ROC Patent Appln. No. 85114479 修正之申請專利範圍中文本—附件(一) Amended Claims in Chinese - Enel. (I ) 「民國88年~lT^ 19日送呈) (Submitted on November 19 , 1999) ..下式之化合物:
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式中L係選自CO、CS和S〇2 ; h和R2各自獨立地選自氫與齒素中;但是如果L為 S〇2 ’則仏和R2不同時為氫; h係各自獨立地選自於下之1—3個基:氫與齒素:以 及 X係選自(⑶仏或YCCHzVi ’其中γ為〇或s,η為從1 到3之整數。 2.根據申清專利範圍第1項之化合物,其中[為g〇2,r 和R2至少一者為鹵素,R3為鹵素,x為(CH2)n,其中η 1-3。 '' 3_根據申請專利範圍第1項之化合物,其中[為c〇戈 CS,仏和R2各為氫,&為3,4-二氣和X為(eg,其中— 為 1 -3。 Π l·-----------^--------訂---------錄. <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -33 - ^紙張尺度適用中關家標準(CNS)A4規格C 297公爱— 85485b
TW085114479A 1995-11-06 1996-11-25 1-arylsulphonyl, arylcarbonyl and arylthicarbonyl pyridazino derivatives and methods of preparation TW460467B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US790095P 1995-11-06 1995-11-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW460467B true TW460467B (en) 2001-10-21

Family

ID=21728709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW085114479A TW460467B (en) 1995-11-06 1996-11-25 1-arylsulphonyl, arylcarbonyl and arylthicarbonyl pyridazino derivatives and methods of preparation

Country Status (17)

Country Link
JP (1) JP2000501073A (zh)
KR (1) KR100360614B1 (zh)
CN (1) CN1110485C (zh)
AU (1) AU704507B2 (zh)
BR (1) BR9611407A (zh)
CZ (1) CZ286789B6 (zh)
HU (1) HU225162B1 (zh)
IL (1) IL124320A (zh)
MX (1) MX9803605A (zh)
NO (1) NO310460B1 (zh)
NZ (1) NZ319979A (zh)
PL (1) PL185618B1 (zh)
RU (1) RU2175969C2 (zh)
TW (1) TW460467B (zh)
UA (1) UA48989C2 (zh)
WO (1) WO1997017332A1 (zh)
ZA (1) ZA969298B (zh)

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0201305A2 (hu) 2002-12-28
AU704507B2 (en) 1999-04-22
CN1207091A (zh) 1999-02-03
AU7263796A (en) 1997-05-29
CN1110485C (zh) 2003-06-04
HU225162B1 (en) 2006-07-28
NO982030L (no) 1998-06-23
KR19990067340A (ko) 1999-08-16
PL326669A1 (en) 1998-10-12
RU2175969C2 (ru) 2001-11-20
CZ138098A3 (cs) 1998-09-16
WO1997017332A1 (en) 1997-05-15
NO310460B1 (no) 2001-07-09
NO982030D0 (no) 1998-05-05
CZ286789B6 (en) 2000-07-12
BR9611407A (pt) 1999-12-28
NZ319979A (en) 1999-11-29
JP2000501073A (ja) 2000-02-02
IL124320A (en) 2001-10-31
HUP0201305A3 (en) 2003-02-28
PL185618B1 (pl) 2003-06-30
IL124320A0 (en) 1998-12-06
KR100360614B1 (ko) 2003-06-02
ZA969298B (en) 1998-05-05
MX9803605A (es) 1998-09-30
UA48989C2 (uk) 2002-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI290553B (en) Indolylmaleimide derivatives
CN107485612B (zh) 咪唑并吡啶化合物及其用途
US10442794B2 (en) Processes for preparing pyridine carboxamide derivatives
CN101184395A (zh) 包含二芳基胺的化合物和组合物及其作为类固醇激素核受体调节剂的用途
PT95260A (pt) Processo para a preparacao de 3-(1-substituidos-4-piperazinil)-1h-indazois e de composicoes farmaceuticas que os contem
RO122202B1 (ro) Derivaţi de pirimidină, compoziţii farmaceutice care îi conţin şi utilizarea acestora ca inhibitori ai sintezei oxidului nitric
JP2008528496A (ja) エストロゲン受容体のモジュレーターとして有用な新規な複素環式ベンゾ[c]クロメン誘導体
TW200908984A (en) Pyridyl derivatives, their preparation and use
TW201006801A (en) Imidazole carboxamides
TW200803846A (en) Substituted 3-amido-tetrahydro-indazolyl cannabinoid modulators
WO2023016484A1 (zh) 磺酰胺衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
AU2007272504B2 (en) Glucocorticoid receptor modulator and methods of use
JPH09502157A (ja) NMDAレセプターアンタゴニストとしての2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン
TW565559B (en) Sulfonamide-substituted chromans, processes for their preparation, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising them
US6780862B2 (en) Aryl and aminoaryl substituted serotonin receptor agonist and antagonist ligands
TW460467B (en) 1-arylsulphonyl, arylcarbonyl and arylthicarbonyl pyridazino derivatives and methods of preparation
US5753655A (en) 1-arylsulphonyl, arylcarbonyl and arylthiocarbonyl pyridazino derivatives and methods of preparation
CN115611877A (zh) 磺酰胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN110167554A (zh) 一种具有抗癌作用的化合物及其制备方法和应用
JPH05506440A (ja) アルコキシ置換ジヒドロベンゾピラン―2―カルボン酸およびその誘導体
WO2018090975A1 (zh) 一种具有抗癌作用的化合物及其制备方法和应用
CA2236896C (en) 1-arylsulphonyl, aryl(thio)carbonyl pyridazino derivatives and methods of preparation
WO2023174374A1 (zh) 稠杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
TWI255266B (en) Benzodiazepine derivatives
WO2023186058A1 (zh) 吲唑类化合物、其制备方法及其在医药上的应用

Legal Events

Date Code Title Description
GD4A Issue of patent certificate for granted invention patent
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees