NO310460B1 - 1-arylsulfonyl-, arylkarbonyl- og aryl(tio)karbonylpyridazinoderivater, deres fremstilling oganvendelse samt preparater inneholdende forbindelsene - Google Patents
1-arylsulfonyl-, arylkarbonyl- og aryl(tio)karbonylpyridazinoderivater, deres fremstilling oganvendelse samt preparater inneholdende forbindelsene Download PDFInfo
- Publication number
- NO310460B1 NO310460B1 NO19982030A NO982030A NO310460B1 NO 310460 B1 NO310460 B1 NO 310460B1 NO 19982030 A NO19982030 A NO 19982030A NO 982030 A NO982030 A NO 982030A NO 310460 B1 NO310460 B1 NO 310460B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- diazo
- hexahydro
- hexahydrophenanthrene
- dichlorobenzoyl
- benzo
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 60
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 title description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 title 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 title 1
- -1 cyano, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 5
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 4
- 230000009245 menopause Effects 0.000 claims description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical group ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical group ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 30
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 8
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 8
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- DMXOUYZZHVHEQR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2Br DMXOUYZZHVHEQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 6
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- POXFXTSTVWDWIR-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(I)C=C1 POXFXTSTVWDWIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGVDCGFUUUJCDF-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=CC(Br)=CC=C21 YGVDCGFUUUJCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N promegestone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)CC2 QFFCYTLOTYIJMR-XMGTWHOFSA-N 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 description 3
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- AYNCWMIFKFADCZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(Br)CCC2=C1 AYNCWMIFKFADCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPQWXGVZELKOEU-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1F RPQWXGVZELKOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGHLXLVPNZMBQR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 GGHLXLVPNZMBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVVYFYLSZIMKMC-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1CCC2=O UVVYFYLSZIMKMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJFGSZWEVKQEBP-UHFFFAOYSA-N 5,6-dibromo-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=C(Br)C(Br)=CC=C21 GJFGSZWEVKQEBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEQHEDQNODAFIU-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2CCC(=O)C2=C1 SEQHEDQNODAFIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWEVGLMABSFMKW-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1C=CC=C2Br RWEVGLMABSFMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 description 2
- 229960001584 promegestone Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- JUWKFPCTXSBEAD-UHFFFAOYSA-N 2,4,4a,5-tetrahydroindeno[1,2-c]pyridazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2C3=NNC(=O)CC3CC2=C1 JUWKFPCTXSBEAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXCOSWRSIISQSL-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(S(Cl)(=O)=O)=C1 BXCOSWRSIISQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRLHDEROUKFEMJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C)CCC(=O)C2=C1 SRLHDEROUKFEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVSWWAWOOVHMMV-UHFFFAOYSA-N 5,7-dibromo-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=CC(Br)=CC(Br)=C21 MVSWWAWOOVHMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGWGKOOWCXVCRD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-7-iodo-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=C(I)C=C2Cl AGWGKOOWCXVCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWHUHTFXMNQHAA-UHFFFAOYSA-N 6,7,8,9-tetrahydrobenzo[7]annulen-5-one Chemical compound O=C1CCCCC2=CC=CC=C12 KWHUHTFXMNQHAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVHQQMRDLLHUQB-UHFFFAOYSA-N 6,7-dibromo-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1C=C(Br)C(Br)=C2 IVHQQMRDLLHUQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFNZADNOCYMZPW-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical class C1CCC(=O)C2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HFNZADNOCYMZPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSDHOOBPMBLALZ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(Br)=CC=C21 OSDHOOBPMBLALZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGSXOCNSNOQXCK-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-5-chloro-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC(Br)=C2Cl IGSXOCNSNOQXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQKHERPPDYPMNX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(Cl)=CC=C21 WQKHERPPDYPMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPBQXWWFPSGWKI-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4-methyl-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(C)CCC(=O)C2=C1 WPBQXWWFPSGWKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIYWCGZFCFYCIE-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1CCC(=O)C2=C1C=CC=C2Br DIYWCGZFCFYCIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- KYVVLBCWPRONOU-UHFFFAOYSA-N ethene hexane Chemical compound C=C.CCCCCC KYVVLBCWPRONOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000012134 supernatant fraction Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/36—Benzo-cinnolines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår 1-arylsulfonyl-, arylkarbonyl- og aryI(tio)karbonyl-pyridazinoderivater samt en fremgangsmåte for fremstilling av disse.
Oppfinnelsen angår også anvendelsen av disse derivater for fremstilling av
medikamenter samt de derved oppnådde farmasøytiske preparater.
Noen mellomprodukter ved syntesen av oppfinnelsens forbindelser er kjente. For eksempel er 3,4-diazo-l,2,3,9,10,10a-heksahydrofenantren-2-on (A) og 3,4,4a,5,6,7-heksahydro-2H-benzo[6,7]cyklohepta[ 1,2c]pyridazin-2-on (B) angitt av Holava og Partyka. 2,4,4a,5-tetrahydro-3H-indeno[l,2-c]pyridazin-3-on (C) er beskrevet av Torna
og Cignarella et al.
Syntesen av 7-brom-4-metyl-l-tetralon (E), en forbindelse relatert til mellomprodukter som benyttet ifølge oppfinnelsen, fra 4-metyl-l-tetralon (D), er rapportert (verbalt) av professor R. Danheiser ved MIT. Selv om Danheiser beskriver syntesen av en forbindelse som angis i litteraturen, er hans metode lik den metode som her benyttes for å fremstille tidligere ikke kjente forbindelser, brukt for å syntetisere forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Ingen trihalogenerte benzocykloalkanoner er angitt i litteraturen.
Av de dihalogenbenzocykloalkanonene er kun 6,7-difluor- og 6,7-diklortetralonene kjent, men disse er laget på en annen måte, se Owton, W.M. og Brunavs, M., "Synthetic Communications, 21, 981 (1991).
Det er ikke kjent noen dibrombenzocykloalkanoner.
Alle monobromtetralonene er kjent bortsett fra 8-brom-l-tetralon.
Ingen av de ifølge oppfinnelsen krevede forbindelser er beskrevet tidligere.
Foreliggende oppfinnelse rettet mot forbindelser som representeres ved formel I:
der
L er CO, CS eller S02;
R, og R2uavhengig er valgt blant H, halogen, C,.6alkyl, C,.6halogenalkyl, nitro, cyano, karboksyl og C,.6karboalkoksyl; forutsatt at når L er S02, er R, og R2ikke samtidig hydrogen;
R3uavhengig er en, to eller tre av de følgende i et hvilket som helst substitusjons-mønster: H, halogen, C^a^yl, C,_6halogenalkyl, nitro, karboksyl eller C,.6karbo-alkoksyl;
X er valgt blant (CH2)„ eller Y-(CH2)„.„ der Y er O eller S og n er et helt tall fra 1 til 3.
For oppfinnelsens formål og hvis ikke annet er sagt, og benyttet alene eller med en annen, er alkyl definert til 1-6 karbonatomer som kan være forgrenet i hvilket tilfelle det er minst 3 karbonatomer eller ikke-forgrenet. Halogen er definert til klor, brom, fluor eller iod. Alkoksy angir grupper som er avledet fra alkoholer med 1-6 karbonatomer og halogenalkyl er definert til å inneholde en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer, som trifluormetyl.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er ikke-steroide heterocykler som kan virke som selektive progestiner og/eller antiprogestiner med en høy in-vitro-affinitet for enten uterin-, bryst- eller benprogestinreseptor så vel som biologisk aktivitet ad intravenøs, subkutan eller oral vei. Som et resultat kan de være brukbare som terapeutika i forbindelse med kontrasepsjon, menopause, endometriose, brystcancer, cyklosynkrony, pregnansterminering, fødelsinduksjon eller osteoporose.
Mere spesielt angår foreliggende oppfinnelse en serie ikke-steroide, heterocykliske derivater hvis aktivitet etterligner den til progestiner og/eller antiprogestiner med en høy in vitro-affinitet for enten uterin- eller bryst- eller benprogestinreseptor.
De foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er de der L er SOz, minst en av R, og R2er halogen, R3er halogen og/eller CF3 og X er (CH2)n, der n = 1-3. En annen foretrukken gruppe forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer de forbindelser der L er CO eller CS, R, og R2er hydrogen, R3 er 3,4-diklor og X er (CH2)n, der n = 1-3.
Som nevnt innledningsvis angår oppfinnelsen også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som nevnt ovenfor og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at den omfatter:
(a) omsetning av et benzocykloalkanon med formelen:
med glyoksylsyre, reduksjon av det dannede produkt med et reduksjonsmiddel og behandling av reduksjonsproduktet som dannes med hydrazin under dannelse av et omsetning av det cykliske acylhydrazon med et andre reduksjonsmiddel under dannelse av et cyklisk hydrazon med formelen:
og omsetning av det cykliske hydrazon med et acyleringsmiddel og, der L er CS,
(b) omsetning av det dannede amid med en reagens valgt blant Lawesons reagens eller
P2S5.
Oppfinnelsen angår videre farmasøytiske preparater som karakteriseres ved at de omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Til slutt angår oppfinnelsen anvendelsen av forbindelser som beskrevet ovenfor for fremstilling av medikamenter for bruk ved behandling av kontrasepsjon, menopause, endometriose, brystcancer, cyklosynkroni, pregnansterminering, vevinduksjon eller osteoporose.
Nærmere bestemt angår oppfinnelsen anvendelse i mengder av 1 til 500 mg/kg/dag.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan således fremstilles ved bruk av følgende reaksjonsskjema 1:
Slik man ser fra dette reaksjonsskjema 1, blir et egnet substituert benzocykloalkanon (II) omdannet til det cykliske acylhydrazon (III) på i og for seg kjent måte som metoden ifølge Holava og Partyka ("J. Med. Chem.", 14,262 (1971)). Generelt omfatter den omdanning av II til en ocfl-umettet ketosyre ved bruk av glyoksylsyre og base, fulgt av reduksjon av umettetheten ved oppvarming med sink i eddiksyre og behandling av det reduserte ketoacid med hydrazin under dannelse av III.
Det substituerte, cykliske acylhydrazon (III) omdannes så til det cykliske hydrazon (IV) ved reaksjon med et reduksjonsmiddel som for eksempel litiumaluminiumhydrid eller diboran i et egnet oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran (THF) ved konvensjonelle midler som beskrevet av J-L. Aubagnac, J. Elguero, R. Jacquier og R. Robert i "Bull. Chem. Soc. France", 2859 (1972).
Det resulterende cykliske hydrazon (IV) acyleres med et egnet substituert benzoyl-halogemd eller sulfonylhalogenid i et egnet oppløsningsmiddel som pyridin eller et organisk oppløsningsmiddel som THF eller toluen med en base som trietylamin under dannelse av de ikke-steroide, heterocykliske derivat (I).
Produktet isoleres og renses på i og for seg kjent måte som for eksempel ved å helle reaksjonsblandingen i en fortynnet syre som saltsyre, og ekstrahering av blandingen med et organisk oppløsningsmiddel som metylenklorid eller etylacetat. Det organiske sjikt konsentreres og resten krystalliseres eller renses ved kromatografi over silikagel. Fraksjonene inneholdende produktet fordampes og resten krystalliseres for derved å gi de ønskede forbindelser.
Amidene som oppnås ved denne metode kan omdannes til tioamidene (L = CS) ved omsetning med Lawesons reagens eller P2S5 i toluen.
Noen av de halogenerte utgangsstoffer er ikke kjent i litteraturen. Disse forbindelser kan fremstilles på den måte som er antydet i reaksjonsskjema 2.
Som vist gir addisjon av 1,2 ekvivalenter halogeneirngsmiddel i nærvær av aluminiumklorid to isomere monohalogenbenzocykloalkanoner der halogenet er innført meta til ketogruppen. Addisjonen av mer enn 2 ekvivalenter halogeneirngsmiddel i nærvær av aluminiumklorid gir dihalogenbenzocykloalkanoner så vel som to isomere trihalogen-benzocykloalkanoner. I tillegg kan monohalogenbenzocykloalkanoner halogeneres med et annet halogen for å gi blandede substitusjoner som for eksempel: 6-brom-5-klor-l-tetralon eller 5-klor-7-iod-l-tetralon.
Aktiviteten for forbindelsene ifølge oppfinnelsen vises ved screening i en progestin-reseptorbindingsanalyse og en ex vivo progestasjonell analyse.
Progestinreseptorbinding
Den prosedyre som benyttes er i det vesentlige en i henhold til J.L. McGuire, CD. Bariso og A.P. Shroff i "Biochemistry", 13, 319 (1974).
Uteri fra New Zealand-kaniner (1,5 til 2,5 kg) anbringes i en kold buffer A (0.01M Tris-HC1, pH 8,0, 0,001M EDTA, 0,25M sukrose). Disse uteri finhakkes, vaskes og homo-geniseres med kold buffer A. Homogenatet (2 g vått vev/ml buffer) sentrifugeres ved 200 000 G i 1 time ved 40°C. Høyhastighetssupematantfraksjonen benyttes som reseptorpreparat.
En kompetitiv bindingsanalyse gjennomføres ved å blande<3>H-R5020 med reseptor-preparatet og tilsetning av en kjent mengde umerket forbindelse. Blandingen inkuberes ved 4°C i 18 timer. Forbindelsene som er bundet til reseptoren separeres fra de som er frie i oppløsning ved bruk av dekstran-belagt trekull og mengden isotop som er bundet til reseptoren bestemmes. En depresjon på 20% eller mere fra kontrollisotopbindingen ansees signifikant.
En tilsvarende metode kan benyttes for å bestemme bindingsaffiniteter til progestin-reseptoren avledet fra bryst- eller vevben.
Ex vivo-progestasjonell test
Innarbeidingen av<3>H-thymidin i T47-D-celler ble benyttet for å teste virkningen av forbindelsene på T47-D-celleprolifereringen. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har brukbarhet for behandling in vivo progestin-modulerte biologiske tilstander der de viser en tilstrekkelig virkning på veksten av T47-D-celler.
En tilsvarende metode ble benyttet for å måle virkningene av testforbindelser på TE85-humanbenceller.
T47-D (human brystlinje) ble benyttet under anvendelse av sterile standardteknikker. Cellene ble holdt i RPMI 1640-medium supplert med føtalt bovinserum (10%) og insulin (0,2 I.U./ml). Cellen ble trypsinert og viderebehandlet ved bruk av standard prosedyrer.
Cellene ble bragt på plate i 96-brønners mikrotiterplater ved inkubering i RPMI-medium (fenol rødt-fritt, insulinfritt, 5% trekull-behandlet føtalbovinserum) ved 37°C i en atmosfære med 95% luft og 5% C02. Ca. 48 timer senere ble brukt medium erstattet med friskt medium inneholdende testforbindelsene oppløst i DMSO til 0,1% slutt-konsentrasjon og cellene ble inkubert i rundt 22 timer.<3>H-thymidin ble tilsatt og inkuberingen tillatt å fortsette i ytterligere 4 timer. Testen ble så stanset ved tilsetning av overskytende, ikke-merket thymidin. Cellene ble vasket frie for oppløselig thymidin, trypsinert og høstet ved standard prosedyrer. Mengden<3>H-thymidin som var innarbeidet i DNA ble bestemt ved væskescintillasjonstelling. Primærstandardene var promegeston, et potent, syntetisk progestin samt RU486, et antiprogestin. Testforbindelsene ble generelt screenet ved konsentrasjoner i området 0,1 til 1000 nM. En forbindelse ble ansett aktiv hvis den stimulerte eller inhiberte thymidin-innarbeiding. Resultatene ble uttrykt som den konsentrasjon av testforbindelsene som var nødvendige for å øke prolifereringen to ganger i forhold til kontrollen (SC200) eller den konsentrasjon som var nødvendig for å inhibere promegeston-indusert proliferering med 50% (EC50). En verdi på under 1000 nM ble ansett aktiv.
Aspektene ved anvendelsen av prosedyren som er benyttet, er beskrevet av og hos de følgende: C. Christensen, D. Gunter, D. Saunders og V. Malviya, "Gynecol. Oncol.", 28, 25 (1987); J. Puzas, R. Drivdahl, G. Howard og D. Baylink, "Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 166, 113 (1981); og I. Keydar, L. Chen, S. Karby, F. Weiss, J. Delarea, M. Raduy, S. Chaitcik og H. Brenner, "Eur. J. Cancer", 15, 659 (1979).
Tabeller
Tabell 1 viser eksempler ifølge oppfinnelsen med molekylformler, smeltepunkter, bindingsaffiniteter uttrykt som den konsentrasjon av forbindelsene i nanomol pr. 1
(x IO"<9>M) som var nødvendig for å fortrenge 50% H<3->merket R5020 fra den kanin-uterincytosoliske progestinreseptor (PR)(IC50), og evnen til proliferering eller inhibering av den R5020-induserte proliferering av T47D-humanbrystkarsinomceller (T47D). Hvis ingen verdi er angitt i T47D-kolonnen ble den angjeldende forbindelse ikke testet.
Tabellene 2 og 3 viser flere eksempler på oppfinnelsen med molekylformler, smeltepunkter og aktiviteter uttrykt som den gjennomsnittlige økning i bencelleproliferering
ved 5 konsentrasjoner (CP) eller som den konsentrasjon av forbindelsen i nanomol pr. 1 (x IO"<9>M) som er nødvendig for å fortrenge 50% I<125->merket vinylnortestosteron (VNT) fra human benprogestinreseptoren (BPR)(IC50). Hvis det ikke er angitt noen verdi, i CP-kolonnen ble den angjeldende forbindelse ikke testet.
Farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen som aktiv bestanddel i grundig blanding med en farmasøytisk bærer kan fremstilles i henhold til konvensjonelle, farmasøytiske fremstillingsteknikker. Bæreren kan ha et vidt antall former avhengig av formen av preparat som ønskes for administreringen, for eksempel intravenøs, oral eller parenteral. Ved fremstilling av preparatene i oral doseringsform kan et hvilket som helst av de vanlige, farmasøytiske medier benyttes, for eksempel' vann, glykoler, oljer, alkoholer, smaksmidler, preserveringsstoffer, farvestoffer og lignende når det gjelder flytende, orale preparater som suspensjoner, eliksirer og oppløsninger, eller bærere som stivelser, sukkere, fortynningsmidler, granulerings-midler, smøre-, binde- og disintreirngsmidler og lignende når det gjelder faste, orale preparater som pulvere, kapsler og tabletter. På grunn av den enkle administrering er tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale enhetsdoseform i hvilket tilfellet det åpenbart benyttes faste, farmasøytiske bærere. Hvis ønskelig, kan tabletter være sukker-belagte eller enterisk belagte ved hjelp av standardteknikker. For parenteralia vil bæreren vanligvis være sterilt vann, selv om andre bestanddeler kan benyttes, for eksempel for å øke oppløseligheten eller for preserveringsformål; injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle egnede, flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan benyttes. De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen for bruk ved behandling av en hvilken som helst av kontrasepsjon, menopause, endometriose, brystcancer, cyklosynkroni, pregnansterminering, veveinduksjon eller osteoporose, er mulige indikasjoner. De mest sannsynlige er endometriose, kontrasepsjon og osteoporose og generelt vil en enhetsdose som tablett, kapsel, pulver eller lignende inneholdende fra 1 til 500 mg/kg/dag og fortrinnsvis fra 10 til 100 mg/kg/dag aktiv bestanddel. Den nøyaktige dose kan variere avhengig av alder og tilstand hos pasienten og de spesielle betingelser som foreligger.
Oppfinnelsen skal illustreres ved hjelp av de følgende eksempler.
I. Fremstilling av utgangsstoffer og mellomprodukter som benyttes ved
fremstilling av forbindelsens sluttprodukter
De følgende deler A, B og C inneholder en beskrivelse av fremstillingen av visse utgangsstoffer og mellomprodukter som kan brukes ved<fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
A. Fremstilling av halogenbenzocyklanoner
I de følgende eksempler kan N-bromsuccinimid benyttes i stedet for brom og N-klor-succinimid eller klor kan benyttes for å fremstille klorforbindelsene. N-iodsuccinimid gir iodanalogene.
I-indanon (VI) Vila, X=Br; Vllb, Y=Br; VIIc, X=Y=Br
6- bromindan- 1 - on (Vllb) og 4- bromindan- 1 - on (Vila)
En 250 ml 3-halset rundkolbe ble utstyrt med en vannkjølt Liebig-kondensator, mekanisk røreverk og en trykkutjevnet tilsetningstrakt beskyttet ved hjelp av tørkerør. Kolben ble chargert med vannfri aluminiumklorid (16,6 g, 0,125 mol) og omrørt mens 1-indanon (VI) (6,60 g, 0,05 mol), som var oppmalt til et fint pulver med mørtel og pistill, ble tilsatt i to andeler i løpet av 3 minutter. Heftig utvikling av HCl-gass ble ledsaget av en moderat eksoterm og blandingen ble hurtig en mørkebrun, homogen oppslemming som ble omrørt i ytterligere 10 minutter.
Brom (3,1 ml, 0,06 mol) ble dråpevis satt til den godt omrørte blanding i løpet av en 10 minutters periode. Efter at alt brom var tilsatt, ble den smeltede blanding oppvarmet i et vannbad til 80°C i 5 minutter. Fremdeles varm ble blandingen helt i 100 g knust is og 20 ml konsentrert saltsyre. Isblandingen ble så omrørt i 10 minutter, fortynnet med 100 ml vann og ekstrahert med 2 x 200 ml eter. De kombinerte eterekstrakter ble vasket med 2 x 100 ml vann og tørket over vannfri natriumsulfat og deretter konsentrert og man oppnådde 10,6 g av en rød olje som krystalliserte ved henstand ved romtemperatur.
Produktanalyse ved GC-MS viste en l:l-blanding av monobromisomerer. Materialet ble kromatografert på en silikagelkolonne (45 cm x 10 cm) ved bruk av n-heksan:THF, 8:1, for å separere isomerene. De separerte isomerer ble begge omkrystallisert fra heksan og man oppnådde 3,8 g 6-bromindan-l-on (Vila) og 4,0 g 4-bromindan-l-on (Vllb).
Vila: Utbytte 37,7%, smeltepunkt 108-109°C, lysegule prismer;
IR(KBr) 1712 cm<1>;
'H-NMR (CDC13) 5 2,70-2,74 (m, 2H), 3,08-3,12 (m, 2H), 7,35-7,38 (d, 1H), 7,66-7,70
(dd, 1H), 7,87-7,88 (d, 1H);
MS m/z 211;
Analyse for C9H7BrO:
Vllb: Utbytte 35,8%, smeltepunkt 90-92°C, lysegule prismer; IR(KBr) 1709 cm<1>; •H-NMR (CDCI3) 5 2,71-2,75 (m, 2H), 3,06-3,09 (m, 2H), 7,25-7,30 (dd, 1H), 7,69-7,71 (d, 1H), 7,74-7,76 (dd, 1H);
MS m/z 211;
Analyse for C9H7BrO:
7- brom- l- tetralon (IXa) og 5- brom- l- tetralon (IXb) 1-tetralon (VIII) (7,3 g, 0,05 mol) ble dråpevis satt til vannfri alumimumklorid (16,6 g, 0,125 mol) under heftig omrøring i 3 minutter. Brom (3,71 ml, 0,06 mol) ble satt til den resulterende oppslemming i løpet av 10 minutter. Blandingen ble oppvarmet til 80°C i 5 minutter efter at bromtilsetningen var ferdig og den fremdeles smeltede blanding ble helt i 150 g knust is inneholdende 20 ml 12N HC1. Ved å følge den samme opparbeiding som i eksempel 1, oppnådde man 10,85 g av en brun olje. Oljen ble kromatografert på en silikagelkolonne (45 cm x 10 cm) ved bruk av heksan.THF, 8:1. De separerte isomerer ble hver omkrystallisert fra heksan og man oppnådde 4,2 g 7-brom-l-tetralon (IXa) og 4,5 g 5-brom-1 -tetralon (IXb). IXa: Utbytte 37,2%, smeltepunkt 74-75°C, lysegule prismer; IR(KBr) 1676 cm<1>; 'H-NMR (CDC13) 5 2,09-2,18 (m, 2H), 2,63-2,67 (t, 2H), 2,89-2,93 (t, 2H), 7,13-7,16 H), 7,55-7,58 (dd, 1H), 8,14-8,15 (d, 1H);
MS m/z 225;
Analyse for C10H9BrO:
IXb: Utbytte 39,8%, smeltepunkt 45-46°C, lysegule prismer;
IR(KBr) 1679 cm<1>;
'H-NMR (CDCI3) 5 2,11-2,20 (m, 2H), 2,62-2,67 (t, 2H), 2,94-3,03 (t, 2H), 7,15-7,21
(dd, 1H), 7,71-7,74 (dd, 2H), 7,99-8,02 (dd, 1H);
MS m/z 225;
Analyse for C10H9BrO:
5, 7- dibrom- 1 - tetralon (IXc), 5. 6. 7- tribrom- 1 - tetralon (IXd) og 5. 7. 8- tribrom- 1 - tetralon (IXe)
IXc, X=Y=Br, W=Z=H
IXd, X-Y=W=Br, Z=H; IXe, X=Y=Z=Br, W=H
Brom (7,42 g, 0,12 mol) ble dråpevis satt til oppslemming generert fra vannfri aluminiumklorid (16,6 g, 0,125 mol) og 1-tetralon (VIII) (0,05 mol) som i eksempel 1. Denne ga 15,0 g av en brun olje ved opparbeiding og den krystalliserte ved henstand. GC-MS viste en blanding av 87% dibromert produkt og 13% av en l:l-blanding av tribromerte isomerer. Kromatografi og omkrystallisering fra heksan ga 7,7 g.
IXc: Utbytte 51%, smeltepunkt 60-61°C, lysegule prismer;
IR(KBr) 1690 cm<1>;
'H-NMR (CDC13) 6 2,11-2,20 (m, 2H), 2,62-2,66 (dd, 2H), 2,93-2,97 (t, 2H, J=6,2 Hz),
7,88 (d, 1H, J=2 Hz), 8,13 (d, 1H, J=2 Hz);
MS m/z 304;
Analyse for C10H8Br2O:
8- brom- 1 - benzosuberon (Xla) og 6- brom- 1 - benzosuberon (Xlb)
X Xla, X=Br; Xlb, Y=Br; XIc, X=Y=Br
Ved å følge den generelle prosedyre som angitt ovenfor for fremstilling av brom-tetralonene ga en blanding av benzosuberon (X) (8,01 g, 0,05 mol), aluminiumklorid (16,6 g, 0,125 mol) og brom (3,07 ml, 0,06 mol) 11,87 g av en brun olje efter vanlig opparbeiding. GC-MS viste en l:l-blanding av monobromisomerer inneholdende 2% dibromisomer.
Xla: Utbytte 30%, smeltepunkt 38-38,5°C, hvitaktig pulver;
MS m/z 239;
Analyse for CnHnBrO:
Xlb: Utbytte 32%; klar olje, kokepunkt 101°C @ 0,12 mm Hg; MS m/z 239;
Analyse for CnHnBrO: 5, 6- dibrom- 1 - tetralon (Xlla) og 6, 7- dibrom- 1 - tetralon (Xllb)
XII Xlla, Y=Br, X=H
Xllb, X=Br, Y=H
Ved å følge samme metode som beskrevet i detalj ovenfor for bromering av tetralon ga en blanding av 6-brom-l -tetralon XII (2 g, mmol), aluminiumklorid (16,6 g, 0,125 mol) og brom (3,07 ml, 0,06 mol) 1,87 g av en brun olje efter vanlig opparbeiding.
B. Fremstilling av cykliske acylhydrazoner
3, 4- diazo- 1, 2, 3, 9, 9a- tetrahydrolfuoren- 2- on (XIII)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet av L. Torna, G. Cignarella, D. Bariocco og F. Ronchetti i "J. Med. Chem.", 33, 1591-4, 1990.
3, 4- diazo- 1, 2, 3, 9, 10, 1 Oa- heksanhydrofenantren- 2- on (XIV)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet av H.M. Holava og R.A. Partyka i "J. Med. Chem.", 14, 262 (1971).
3, 4, 4a, 5, 6, 7- heksahydro- 2H- benzo[ 6, 71cykloheptari, 2clpyrida2in- 2- on (XV) Tittelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet av H.M Holava og R.A. Partyka i "J. Med. Chem.", 14, 262 (1971).
8- brom- 3, 4- diazo- l, 2, 3, 9, 10, 10a- heksahydrofenantren- 2- on (XVI)
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved behandling av 5-brom-l-tetralon (IXb) (20 mmol) med 20 mmol glyoksylsyre, produktet redusert ved overskytende sink i eddiksyre og behandlet med overskytende hydrazin på konvensjonell måte som beskrevet av H.M Holava og R.A. Partyka i "J. Med. Chem.", 14, 262 (1971) hvorved man oppnådde tittelforbindelsen.
7, 8- dibrom- 3, 4- diazo- 1, 2, 3, 9, 10, 1 Oa- heksahydrofenantren- 2- on (XVII) Tittelforbindelsen ble fremstilt ved behandling av 5,6-dibrom-l-tetralon (Xlla) (10 mmol) i 10 mmol glyoksylsyre, hvoretter produktet ble redusert med overskytende sink i eddiksyre og deretter behandlet med overskytende hydrazin som beskrevet av H.M Holava og R.A. Partyka i "J. Med. Chem.", 14, 262 (1971) hvorved man oppnådde tittelforbindelsen.
7- klor- 3, 4- diazo- 1, 2, 3, 9, 10, 1 Oa- heksahydrofenantren- 2- on (XVIII)
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved behandling av 6-klor-l-tetralon (A. Rosowsky, M. Chaykovsky, S.A. Yeager et al. i "J. Het. Chem.", 8, 909 (1971)) (50 mmol) med 50 mmol glyoksylsyre og base og derefter reduksjon med overskytende sink i eddiksyre og behandling med overskytende hydrazin i henhold til H.M Holava og R.A. Partyka i "J. Med. Chem.", 14, 262 (1971) hvorved man oppnådde tittelforbindelsen.
8- brom- 3, 4, 4a, 5, 6, 7- heksahydro- 2H- benzor6, 71cyklohepta[ l, 2clpyridazin- 2- on (XIX) Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å behandle 6-brom-l -benzosuberon (Xlb) med glyoksylsyre, derefter å redusere med overskytende sink i eddiksyre og derefter å behandle med overskytende hydrazin som beskrevet av H.M Holava og R.A. Partyka i "J. Med. Chem.", 14, 262 (1971) for å oppnå tittelforbindelsen.
C. Fremstilling av cykliske hydrazoner
3, 4- diazo- 1, 2, 3, 9, 10, 1 Oa- heksahydrofenantren (XX)
3,4-diazo-l,2,3,9,10,10a-heksahydrofenantren-2-on (XIV) (2,5 g, 12,5 mmol) ble opp-løst i THF og 1 ekvivalent litiumaluminiumhydrid (21 ml, IM oppløsning i THF) ble tilsatt dråpevis. Efter 30 minutter ved 22°C ble 15% NaOH-oppløsning tilsatt dråpevis og det gelatinøse precipitat ble filtrert. Filtratet ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert og fordampet til tørr tilstand og man oppnådde en olje som ble benyttet som utgangsmateriale uten ytterligere rensing.
7- klor- 3, 4- diazo- 1, 2, 3, 9, 10, 1 Oa- heksahydrofenantren (XXI)
7- klor-3,4-diazo-l,2,3,9,10,10a-heksahydrofenantren-2-on (XVIII) ble oppløst i THF og 1 ekvivalent litiumaluminiumhydrid (lM-oppløsning i THF) ble tilsatt dråpevis. Efter 30 minutter ved 22°C ble 15 %-ig NaOH-oppløsning tilsatt dråpevis og precipitatet filtrert. Filtratet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til tørr tilstand og man oppnådde en olje som ble benyttet som utgangsmateriale uten ytterligere rensing.
8- brom- 3, 4, 4a, 5, 6, 7- heksahydro- 2H- benzor6, 71cykloheptari, 2clpyridazin (XXII) 8-brom-3,4,4a,5,6,7-heksahydro-2H-benzo[6,7]cyklohepta[l,2c]pyridazin-2-on (XIX)
(1 g, 3,4 mmol) ble oppløst i THF og 2 ekvivalenter diboran (lM-oppløsning i THF) ble tilsatt dråpevis. Efter 2 timer ved 22°C ble reaksjonen quenchet med 1 ml 6M HC1 og nøytralisert med 50 %-ig NaOH-oppløsning, derefter tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble fordampet til tørr tilstand og man oppnådde en olje som ble benyttet per se uten ytterligere rensing.
8- brom- 3, 4- diazo- 1, 2, 3, 9, 10, 1 Oa- heksahydrofenantren (XXIII)
8-brom-3,4-diazo-l,2,3,9,10,10a-heksahydrofenantren-2-on (XVI) (1,0 g, 3,6 mmol) ble oppløst i 100 ml THF og 2 ekvivalenter diboran (lM-oppløsning i THF) ble tilsatt dråpevis. Efter 1 time ved 22°C ble reaksjonsblandingen oppvarmet på et dampbad i 5 minutter og så quenchet med 1 ml 6M HC1 og nøytralisert med 15% NaOH-oppløsning og derefter tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble fordampet til tørr tilstand og man oppnådde en olje som ble benyttet som sådan uten ytterligere rensing.
7, 8- dibrom- 3, 4- diazo- 1, 2, 3, 9, 10, 1 Oa- heksahydrofenantren (XXIV) 7,8-dibrom-3,4-diazo-l,2,3,9,10,10a-heksahydrofenantren-2-on(XVII) (0,71 g, 1,98 mmol) ble suspendert i THF og 2 ekvivalenter diboran (3,96 ml lM-oppløsning i THF) ble tilsatt dråpevis ved 22°C. Blandingen ble oppvarmet kort til 45°C for å oppløse alle
faststoffer og derefter omrørt ved romtemperatur i 60 timer. Reaksjonsblandingen ble quenchet med 1 ml 6M HC1 og nøytralisert med 50 %-ig NaOH-oppløsning og derefter tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble fordampet til tørr tilstand og man oppnådde en olje som ble benyttet som utgangsmateriale uten ytterligere rensing.
3, 4- diazo- 1, 2, 3, 9, 9a- tetrahydrolfuoren (XXV)
3,4-diazo-l,2,3,9,9a-tetrahydrofluoren-2-on (XIII) (3,5 g, 17,5 mmol) ble oppløst i THF og 1 ekvivalent litiumaluminiumhydrid (lM-oppløsning i THF) ble tilsatt dråpevis. Efter 30 minutter ved 22°C ble 15 %-ig NaOH-oppløsning tilsatt dråpevis og det gelati-nøse precipitat filtrert. Filtratet ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert og fordampet til tørr tilstand og man oppnådde en olje som ble benyttet som utgangsmateriale uten ytterligere rensing.
3, 4- diazo- 9- oksa- 1, 2, 3, 9, 10, 1 Oa- heksahydrofenantren (XXVI)
3,4-diazo-9-oksa-l,2,3,9,10,10a-heksahydrofenantren-2-on (15 mmol) fremstilt som beskrevet i (G. Cignarella, D. Barlocco, M.M. Curzu, GA. Pinna, P. Cazzulani, M. Vassin, B. Lumachi, "Eur. J. Med. Chem.", 25(9), 749-56, (1990)) ble redusert som ovenfor med 2 ekvivalenter diboran.
3, 4- diazo- 9- tia- 1, 2, 3, 9, 10, 1 Oa- heksahydrofenantren (XXVII)
3,4-diazo-9-tia-l,2,3,9,10,10a-heksahydrofenantren-2-on (10 mmol) fremstilt som beskrevet i (Tohru Nakao, Hiroshi Tanaka, Yasuto Morimoto, Shuzo Takehara, Kenichi Demizu, Tetsuya Tahara, "Yakugaku Zasshi", 110(2), 922-31, (1990)) ble redusert som ovenfor med 2 ekvivalenter diboran.
Følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.
EKSEMPLER
Eksempel 1: 8- brom- 3, 4, 4a, 5, 6, 7- heksahydro- 2-( 4- iodbenzensulfonyl)- 2H-benzo[ 6, 71cyklohepta[ l , 2clpyridazin
8-brom-3,4,4a,5,6,7-heksahydro-2H-benzo[6,7]cyklohepta[l,2c]pyridazin (XIX) (1,0 g, 3,6 mmol) og 4-iodbenzensulfonylklorid (1,1 g, 3,6 mmol) ble kombinert i en oppløs-ning av 50 ml diklormetan og 50 ml pyridin. Blandingen ble omrørt ved 22°C i 64 timer og antok en dyprød farve. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og pyridin-oppløsningen helt i 6M HC1 og is og derefter ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert ved redusert trykk og filtrert gjennom silikagel, eluert med diklor-
metan og man oppnådde 1,3 g hvitaktig faststoff som ble omkrystallisert fra iso-propanol/kloroform og man oppnådde et hvitt faststoff med smeltepunkt 180-181°C.
Elementanalyse for C19H18BrIN202S:
Eksempel 2: 8- brom- 3, 4- diazo- l, 2, 3, 9, 10, 10a- heksahydro- 3-( 4- iodbenzensulfonyl)-fenantren
8-brom-3,4-diazo-l,2,3,9,10,10a-heksahydrofenantren (XXI) (1,0 g, 3,77 mmol) og 4-iodbenzensulfonylklorid (1,14 g, 3,77 mmol) ble kombinert i 100 ml pyridin. Blandingen ble omrørt ved 22°C i 16 timer og antok en dyprød farve. Blandingen ble så helt i 6M HC1 og is og ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk og filtrert gjennom silikagel og eluert med diklormetan og man oppnådd 0,3 g råmateriale som ble omkrystallisert fra heksan og man oppnådde 0,28 g av et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 197-198°C.
Elementanalyse for C,8H16BrIN202S:
Eksempel 3: 7, 8- dibrom- 3, 4- diazo- 1, 2, 3, 9, 10, 10a- heksahydro- 3-( 4- iodbenzen-sulfonyl) fenantren
7,8-dibrom-3,4-diazo-l,2,3,9,10,10a-heksahydrofenantren (XVII) (0,7 g, 1,9 mmol) og 4-iodbenzensulfonylklorid (0,65 g, 2,1 mmol) ble kombinert i 100 ml pyridin. Blandingen ble omrørt ved 22°C i 16 timer og antok en dyprød farve. Blandingen ble helt i 6M HC1 og is og ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk og filtrert gjennom silikagel og eluert med diklormetan og man oppnådde råmateriale som ble omkrystallisert fra heksan og man oppnådde 0,1 g hvitt faststoff med smeltepunkt 202-203°C.
Elementanalyse for C18H15Br2IN202S:
Eksempel 4: 7- klor- 3, 4- diazo- 1, 2, 3, 9, 10, 10a- heksahydro- 3-( 4- iodbenzensulfonyl)-fenantren
7-klor-3,4-diazo-l,2,3,9,10,10a-heksahydrofenantren (XXI) (1,1 g, 5,0 mmol) og 4-iodbenzensulfonylklorid (1,2 g, 3,9 mmol) ble kombinert i en oppløsning av 50 ml
diklormetan og 50 ml pyridin. Blandingen ble omrørt ved 22°C i 20 timer og antok en dyprød farve. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og pyridinoppløsningen ble helt i 6M HC1 og is og ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk og filtrert gjennom silikagel og eluert med diklormetan og man oppnådde et hvitaktig faststoff som ble omkrystallisert fra heksan, hvorved man oppnådde 0,5 g av et hvitt faststoff med smeltepunkt 194-196°C.
Elementanalyse for CI8HIOC1IN202S:
Eksempel 5: 7- klor- 3, 4- diazo- l, 2, 3, 9, 10, 10a- heksahydro- 3-( 2, 5- diklorbenzen-sulfonyl) fenantren
7-klor-3,4-diazo-l,2,3,9,10,10a-heksahydrofenantren (XXI) (1,0 g, 4,7 mmol) og 2,5-diklorbenzensulfonylklorid (1,2 g, 4,9 mmol) ble kombinert i 100 ml pyridin. Blandingen ble omrørt ved 22°C i 16 timer og antok en dyprød farve. Blandingen ble helt i 6M HC1 og is og ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble konsentrert under redusert trykk og filtrert gjennom silikagel og eluert med diklormetan og man oppnådde 0,5 g råmateriale som ble omkrystallisert to ganger fra heksamkloroform og man oppnådde 0,25 g av et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 186-187°C.
Elementanalyse for ClgHisCUN.,CsS:
Eksempel 6: 3-( 3, 4- diklorbenzoyl)- 3, 4- diazo- 1, 2, 3, 9, 10, 1 Oa- heksahydrofenantren 3,4-diazo-l,2,3,9,10,10a-heksahydrofenantren (XXI) (2,67 g, 1,43 mmol) og 3,4-diklorbenzoylklorid (3,0 g) ble kombinert i 100 ml pyridin og omrørt ved 22°C i 16 timer. Blandingen ble helt i diklormetan og vasket to ganger med 2M HC1 og så tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert og filtrert gjennom silikagel, eluert med diklormetan og man oppnådde 3,7 g av et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 154-5°C.
Elementanalyse for C19H16C12N20:
Eksempel 7: 2-( 3, 5- diklorbenzoyl)- 3, 4, 4a, 5, 6, 7- heksahydro- 2H- benzor6, 71cyklo-heptar 1, 2c1pyridazin
3,4,4a,5,6,7-heksahydro-2H-benzo[6,7]cyklohepta[l,2]pyridazin (XV) (2,0 g, 10 mmol) og 3,5-diklorbenzoylklorid (2,1 g, 10 mmol) ble kombinert i 75 ml diklormetan og 75 ml trietylamin ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 22°C i 16 timer og fordampet til tørr tilstand under redusert trykk. Resten ble oppløst i diklormetan og vasket med fortynnet HC1, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og kromatografert på silikagel og eluert med diklormetan, hvorved man oppnådde 2,5 g hvitt faststoff med smeltepunkt 115-116°C.
Elementanalyse for C20H18Cl2N2O:
Eksempel 8: 2-( 3, 4- difluortiobenzoyl)- 3, 4, 4a, 5, 6, 7- heksahydro- 2H- benzor6, 71cyklo-heptaf 1, 2clpyridazin
3,4,4a,5,6,7-heksahydro-2H-benzo[6,7]cyklohepta[l,2c]pyridazin (XV) (2,0 g, 10
mmol) og 3,4-difluorbenzoylklorid (2,1 g, 10 mmol) ble kombinert i 75 ml diklormetan og 5 ml trietylamin ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 22°C i 16 timer og fordampet til tørr tilstand under redusert trykk. Resten ble oppløst i diklormetan og vasket med fortynnet HC1, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og kromatografert på silikagel og eluert med diklormetan, hvorved man oppnådde 2,8 g blekgult faststoff med smeltepunkt 117-118°C.
Elementanalyse for C20H18F2N2O:
Eksempel 9: 2-( 3, 4- diklorbenzoyl)- 3, 4, 4a, 5, 6, 7- heksahydro- 2H- benzor6, 71cyklo-heptaf 1, 2c1pyridazin
3,4,4a,5,6,7-heksahydro-2H-benzo[6,7]cyklohepta[l,2c]pyridazin (XV) (2,24 g, 11,2 mmol) og 3,4-diklorbenzoylklorid (2,34 g, 11,2 mmol) ble kombinert i 100 ml diklormetan og 10 ml trietylamin ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 22°C i 16 timer og
fordampet til tørr tilstand under redusert trykk. Resten ble oppløst i diklormetan og vasket med fortynnet HC1, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og kromatografert på silikagel og eluert med diklormetan og man oppnådde 2,0 g blekgult faststoff med smeltepunkt 136-137°C.
Elementanalyse for C20H18Cl2N2O:
Eksempel 10: 3-( 3, 4- difluorbenzoyl)- 3, 4- diazo- 1, 2, 3, 9, 10, 1 Oa- heksahydrofenantren 3,4-diazo-l,2,3,9,10,10a-heksahydrofenantren (XIV) (1,83 g, 9,82 mmol) og 3,4-difluorbenzoylklorid (1,73 g, 9,82 mmol) ble kombinert i 75 ml diklormetan og 5 ml trietylamin ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 22°C i 16 timer og fordampet til tørr tilstand under redusert trykk. Resten ble oppløst i diklormetan og vasket med fortynnet HC1, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og kromatografert på silikagel, eluert med diklormetan og man oppnådde 1,4 g hvitt faststoff med smeltepunkt 146-147°C.
Elementanalyse for C,9H16F2N20:
Eksempel 11: 3-( 3, 5- diklorbenzoyl)- 3, 4- diazo- l, 2, 3, 9, 10, 10a- heksahydrofenantren 3,4-diazo-1,2,3,9,10,1 Oa-heksahydrofenantren (XIV) (2,67 g, 14,3 mmol) og 3,5-diklorbenzoylklorid (3,0 g) ble kombinert i 250 ml diklormetan og 10 ml trietylamin ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 22°C i 1 time og fordampet til tørr tilstand under redusert trykk. Den gule rest ble oppløst i diklormetan og vasket med fortynnet HO; tørket over magnesiumsulfat, filtrert og kromatografert på silikagel, eluert med eter:diklormetan (2:1) og man oppnådde 3,0 g hvitt faststoff med smeltepunkt 141 - 142°C.
Elementanalyse for C19H16C12N20:
Eksempel 12: 3-( 3, 4- diklorbenzoyl)- 3, 4- diazo- 9- oksa- l, 2, 3, 9, 10, 10a- heksahvdro-fenantren
3,4-diazo-9-oksa-l,2,3,9,10,10a-heksahydrofenantren (XXVI) (1,73 g, 9,2 mmol) og 3,4-diklorbenzoylklorid (1,93 g) ble kombinert i 200 ml diklormetan og 150 ml trietylamin ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 22°C i 14 timer og fordampet til tørr tilstand under redusert trykk. Den gule rest ble oppløst i diklormetan og vasket med fortynnet HC1, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og kromatografert på silikagel, eluert med diklormetan og man oppnådde 1,2 g av et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 166-167°C.
Elementanalyse for CI8HI4C12N202:
Eksempel 13: 3-( 3, 4- diklorbenzoyl)- 3, 4- diazo- 9- tia- 1, 2, 3, 9, 10, 1 Oa- heksahydrofenantren
3,4-diazo-9-tia-1,2,3,9,10,1 Oa-heksahydrofenantren (XXVII) (1,33 g, 6,6 mmol) og 3,4-diklorbenzoylklorid (1,38 g, 6,6 mmol) ble kombinert i 100 ml diklormetan og 100 ml trietylamin ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 22°C i 48 timer og fordampet til tørr tilstand under redusert trykk. Den gule rest ble oppløst i diklormetan og vasket med fortynnet HC1, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og kromatografert på silikagel, eluert med eter:diklormetan (2:1) og man oppnådde 1,0 g av et hvitaktig faststoff som ble omkrystallisert fra benzen:heksan og man oppnådde 0,84 g av et hvitt faststoff med smeltepunkt 145-146°C.
Elementanalyse for C18HiaCl7N,OS:
Eksempel 14: 3-( 3, 4- diklorbenzoyl)- 3, 4- diazo- l, 2, 3, 9, 9a- tetrahydrofluoren 3,4-diazo-l,2,3,9,9a-tetrahydrofluoren (XXV) (1,6 g, 9,3 mmol) og 3,4-diklorbenzoylklorid (1,95 g, 9,3 mmol) ble kombinert i 100 ml diklormetan og 10 ml trietylamin ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 22°C i 16 timer og fordampet til tørr tilstand under redusert trykk. Resten ble oppløst i diklormetan og vasket med fortynnet HC1, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og kromatografert på silikagel, eluert med diklormetan og man oppnådde 1,1 g av et hvitaktig faststoff med smeltepunkt 122-124°C.
Elementanalyse for C18H14C12N20:
Eksempel 15: 2-( 3, 5- diklortiobenzoyl)- 3, 4, ra, 5, 6, 7- heksahydro- 2H- benzo[ 6, 71cyklo-heptaF 1, 2c1pyridazin
2-(3,5-diklorbenzoyl)3,4,4a,5,6,7-heksahydro-2H-benzo[6J]cyklohepta[l,2c]pyridazin fra eksempel 7 (1,22 g, 3,27 mmol) og fosforpentasulfid (2,14 g, 3,9 mmol) ble kombinert i 200 ml toluen og oppvarmet til 100°C i 1 time. Blandingen ble avkjølt og filtrert gjennom en pute av silikagel og vasket med diklormetan. Filtratet ble fordampet til tørr tilstand og renset ved kolonnekromatografi og eluert med diklormetan og man oppnådde 1,2 g gult faststoff som ble omkrystallisert fra eter og man oppnådde 1,0 g av den ønskede forbindelse med smeltepunkt 149-150°C.
Elementanalyse for C20H18C12N2S:
Eksempel 16: 2-( 3, 4- difluortiobenzoyl)- 3, 4, 4a, 5, 6, 7- heksahydro- 2H- benzof6, 71cyklo-heptaf 1, 2clpyridazin
2-(3,4-difluortiobenzoyl)-3,4,4a,5,6,7-heksahydro-2H-benzo[6,7]cyklohepta[l,2c]-pyridazin fra eksempel 8 (1,5 g, 4,4 mmol) og fosforpentasulfid (1,74 g, 5,3 mmol) ble kombinert i 200 ml toluen og oppvarmet til tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble avkjølt og filtrert gjennom en pute av silikagel og vasket med diklormetan. Filtratet ble fordampet til tørr tilstand og renset ved kolonnekromatografi og eluert med diklormetan og man oppnådde 1,3 g gult faststoff som ble omkrystallisert fra eter og man oppnådde 0,83 g av den ønskede forbindelse med smeltepunkt 134-136°C.
Elementanalyse for C20H18F2N2S:
Eksempel 17: 2-( 3, 4- diklortiobenzoyl)- 3, 4, 4a, 5, 6, 7- heksahydro- 2H- benzor6, 71cyklo-heptaf 1, 2clpyridazin
2-(3,4-diklorbenzoyl)-3,4,4a,5,6,7-heksahydro-2H-benzo[6,7]cyklohepta[l,2c]pyridazin fra eksempel 9 (1,5 g, 4,0 mmol) og fosfospentasulfid (2,7 g, 6 mmol) ble kombinert i 150 ml toluen og oppvarmet til 100°C i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt og filtrert
gjennom en pute av silikagel og vasket med diklormetan. Filtratet ble fordampet til tørr tilstand og renset ved kolonnekromatografi og eluert med diklormetan og man oppnådde 1,3 g gult faststoff som ble omkrystallisert fra eter og man oppnådde 1,0 g av den ønskede forbindelse med smeltepunkt 140-141°C.
Elementanalyse for C20H18C12N2S:
Eksempel 18: 3-( 3, 4- difluortiobenzoyl)- 3, 4- diazo- 1, 2, 3, 9, 10, 1 Oa- heksahydrofenantren 3-(3,4-difluorbenzoyl)-3,4-diazo-l,2,3,9,10,10a-heksahydrofenantren fra eksempel 10 (1,0 g, 3,06 mmol) og fosforpentasulfid (2,05 g, 4,6 mmol) ble kombinert i 150 ml toluen og oppvarmet til tilbakeløp i VA time. Blandingen ble avkjølt og filtrert gjennom en pute av silikagel og vasket med diklormetan. Filtratet ble fordampet til tørr tilstand og renset ved kolonnekromatografi og eluert med diklormetan og man oppnådde 0,8 g gult faststoff med smeltepunkt 170-171°C.
Elementanalyse for C19Hi6F2N2S:
Eksempel 19: 3-( 3, 4- diklortiobenzoyl)- 3, 4- diazo- 1, 2, 3, 9, 10, 1 Oa- heksahydrofenantren 3-(3,4-diklorbenzoyl)-3,4-diazo-l,2,3,9,10,1 Oa-heksahydrofenantren fra eksempel 10 (1,06 g, 2,95 mmol) og fosforpentasulfid (1,17 g, 3,83 mmol) ble kombinert i 150 ml toluen og oppvarmet til tilbakeløp i 1 V2 time. Blandingen ble avkjølt og filtrert gjennom en pute av silikagel og vasket med diklormetan. Filtratet ble fordampet til tørr tilstand og renset ved kolonnekromatografi og eluert med diklormetan og man oppnådde 0,8 g gult faststoff med smeltepunkt 110-111°C.
Elementanalyse for C19H16C12N2S:
Eksempel 20: 3-( 3, 5- diklortiobenzoyl)- 3, 4- diazo- l, 2, 3, 9, 10, 10a- heksahydrofenantren 3-(3,5-diklorbenzoyl)-3,4-diazo-l,2,3,9,10,10a-heksahydrofenantren fra eksempel 11 (1,5 g, 4,2 mmol) og fosforpentasulfid (1,69 g, 4,2 mmol) ble kombinert i 150 ml toluen og oppvarmet til 80°C i 1 time. Blandingen ble avkjølt og filtrert gjennom en pute av silikagel og vasket med diklormetan. Filtratet ble fordampet til tørr tilstand og renset ved kolonnekromatografi og eluert med diklormetan og derefter omkrystallisert fra etenheksan, hvorved man oppnådde 1,1 g gult faststoff med smeltepunkt 162-163°C.
Elementanalyse for C,9H]6C12N2S:
Eksempel 21: 3-( 3, 4- diklortiobenzoyl)- 3, 4- diazo- 9- oksa- 1, 2, 3, 9, 10, 1 Oa- heksahydrofenantren
3-(3,4-diklorbenzoyl)-3,4-diazo-9-oksa-1,2,3,9,10,1 Oa-heksahydrofenantren fra eksempel 12 (0,6 g, 1,66 mmol) og fosforpentasulfid (0,96 g, 2,1 mmol) ble kombinert i 100 ml toluen og oppvarmet til tilbakeløp i 114 time. Blandingen ble avkjølt og filtrert gjennom en pute av silikagel og vasket med diklormetan. Filtratet ble fordampet til tørr tilstand og renset ved kolonnekromatografi og eluert med diklormetan, hvorved man oppnådde 0,5 g gult faststoff med smeltepunkt 187-188°C.
Elementanalyse for C18H14C12N20S:
Eksempel 22: 3-( 3, 4- diklortiobenzoyl)- 3, 4- diazo- l, 2, 3, 9, 9a- tetrahydrofluoren 3-(3,4-diklorbenzoyl)-3,4-diazo-l,2,3,9,9a-tetrahydrofluoren fra eksempel 14 (0,63 g, 1,8 mmol) og fosforpentasulfid (1,05 g, 2,3 mmol) ble kombinert i 100 ml toluen og oppvarmet til tilbakeløp i 1 !4 time. Blandingen ble avkjølt og filtrert gjennom en pute av silikagel og vasket med diklormetan. Filtratet ble fordampet til tørr tilstand og renset ved kolonnekromatografi og eluert med diklormetan og man oppnådde 0,5 g gult faststoff med smeltepunkt 138-140°C.
Elementanalyse for C18H14C12N2S:
Claims (16)
1.
Forbindelse,karakterisert vedformelen:
der
L er valgt fra gruppen CO, CS og S02;
R, og R2 uavhengig er valgt blant hydrogen, halogen, C,:6alkyl, CLghalogenalkyl, nitro, cyano, karboksyl og C,_6karboalkoksyl; forutsatt at når L er S02, er R[og R2ikke samtidig hydrogen;
R3 uavhengig er valgt blant 1 til 3 medlemmer av gruppen bestående av hydrogen, halogen, C,.6alkyl, C,.6halogenalkyl, nitro, karboksyl eller C,.6karboalkoksyl; og
X er valgt blant (CH2)neller Y-(CH2)n.„ der Y er O eller S og n er et helt tall fra 1 til 3.
2.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat L er S02, minst en av R, og R2 er halogen, R3 uavhengig er valgt blant halogen eller CF3 bg X er (CH2)„ der n er 1 til 3.
3.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat L er CO eller CS, R, og R2begge er hydrogen, R3 er 3,4-diklor og X er (CH2)n, der n er 1 til 3.
4.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt blant 8-brom-3,4,4a,5,6,7-heksahydro-2-(4-iodbenzensulfonyl)-2H-benzo[6,7]-cyklohepta[ 1,2c]pyridazin; 8-brom-3,4-diazo-1,2,3,9,10,10a-heksahydro-3-(4-iod- benzensulfonyl)fenantren; 7,8-dibrom-3,4-diazo-1,2,3,10,10a-heksahydro-3-(4-iod-benzensulfonyl)fenantren; 3-(3,4-diklorbenzoyl)-3,4-diazo-1,2,3,9,10,1 Oa-heksahydrofenantren; og 2-(3,5-diklorbenzoyl)-3,4,4a,5,6,7-heksahydro-2H-benzo[6,7]cyklohepta-[l,2c]pyridazin.
5.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt blant 2-(3,4-difluortiobenzyl)-3,4,4a-5,6,7-heksahydro-2H-benzo[6,7]cyklohepta-[l,2c]pyridazin; 2-(3,4-diklorbenzoyl)-3,4,4a,5,6,7-heksahydro-2H-benzo[6,7]cyklohepta[ 1,2c]pyridazin; 3-(3,4-difluorbenzoyl)-3,4-diazo-1,2,3,9,10,1 Oa-heksahydrofenantren; 3-(3,5-diklorbenzoyl)-3,4-diazo-l,2,3,9,10,1 Oa-heksahydrofenantren; og 3-(3,4-diklorbenzoyl)-3,4-diazo-9-oksa-1,2,3,9,10,1 Oa-heksahydrofenantren.
6.
Forbindelse ifølge krav 1, karakteris, ert ved at den er valgt blant 3-(3,4-diklorbenzoyl)-3,4-diazo-9-tia-l,2,3,9,10,10a-heksahydrofenantren; 3-(3,4-diklorbenzoyl)-3,4-diazo-l,2,3,9,91-tetrahydrofluoren; 2-(3,5-diklortiobenzoyl)-3,4,4a,5,6,7-heksahydro-2H-benzo[6,7]cyklohepta[l,2c]pyridazin; 2-(3,4-difluortio-benzoyl)-3,4,4a,5,6,7-heksahydro-2H-benzo[6,7]cyklohepta[l,2c]pyridazin; og 2-(3,4-diklortiobenzoyl)-3,4,4a,5,6,7-heksahydro-2H-benzo[6,7]cyklohepta[l,2c]pyridazin.
7.
Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er valgt blant 3-(3,4-difluortiobenzoyl)-3,4-diazo-l,2,3,9,10,10a-heksahydrofenantren; 3-(3,4-diklortiobenzoyl)-3,4-diazo-1,2,3,9,10,1 Oa-heksahydrofenantren; 3-(3,5-diklor-tiobenzoyl)-3,4-diazo-1,2,3,9,10,1 Oa-heksahydrofenantren; 3-(3,4-diklortiobenzoyl)-3,4-diazo-9-oksa-1,2,3,9,10,1 Oa-heksahydrofenantren; 7-klor-3,4-diazo-1,2,3,9,10,10a-heksahydro-3-(4-iodbenzensulfonyl)fenantren; 7-klor-3,4-diazo-1,2,3,9,10,10a-heksahydro-3-(2,5-diklorbenzensulfonyl)fenantren og 3-(3,4-diklortiobenzoyl)-3,4-diazo-1,2,3,9,9a-tetrahydrofluoren.
8.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:
der R,, R2, R3, L og X er som angitt i krav 1,karakterisertv e d at den omfatter: (a) omsetning av et benzocykloalkanon med formelen:
med glyoksylsyre, reduksjon av det dannede produkt med et reduksjonsmiddel og behandling av reduksjonsproduktet som dannes med hydrazin under dannelse av et cyklisk acylhydrazon med formelen:
omsetning av det cykliske acylhydrazon med et andre reduksjonsmiddel under dannelse av et cyklisk hydrazon med formelen:
og omsetning av det cykliske hydrazon med et acyleringsmiddel og, der L er CS, (b) omsetning av det dannede amid med en reagens valgt blant Lawesons reagens eller P2S5.
9.
Fremgangsmåte ifølge krav 8,karakterisert vedat det som det første reduksjonsmiddel benyttes sink i eddiksyre.
10.
Fremgangsmåte ifølge krav 8,karakterisert vedat det som det andre reduksjonsmiddel benyttes litiumaluminiumhydrid eller diboran.
11.
Fremgangsmåte ifølge krav 8,karakterisert vedat det som acyleringsmiddel benyttes benzoylhalogenid eller sulfonylhalogenid.
12.
Fremgangsmåte ifølge krav 11,karakterisert vedat acyleringsmidlet er et benzensulfonylklorid.
13.
Fremgangsmåte ifølge krav 11,karakterisert vedat acyleringsmidlet er et benzoylklorid.
14.
Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
15.
Anvendelse av forbindelser ifølge krav 1 for fremstilling av medikamenter for bruk ved behandling av kontrasepsjon, menopause, endometriose, brystcancer, cyklosynkroni, pregnansterminering, vevinduksjon eller osteoporose.
16.
Anvendelse ifølge krav 15 av forbindelsene i en mengde av 1-500 mg/kg/dag.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US790095P | 1995-11-06 | 1995-11-06 | |
PCT/US1996/016227 WO1997017332A1 (en) | 1995-11-06 | 1996-10-10 | 1-arylsulphonyl, aryl(thio)carbonyl pyridazino derivatives and methods of preparation |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO982030D0 NO982030D0 (no) | 1998-05-05 |
NO982030L NO982030L (no) | 1998-06-23 |
NO310460B1 true NO310460B1 (no) | 2001-07-09 |
Family
ID=21728709
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19982030A NO310460B1 (no) | 1995-11-06 | 1998-05-05 | 1-arylsulfonyl-, arylkarbonyl- og aryl(tio)karbonylpyridazinoderivater, deres fremstilling oganvendelse samt preparater inneholdende forbindelsene |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2000501073A (no) |
KR (1) | KR100360614B1 (no) |
CN (1) | CN1110485C (no) |
AU (1) | AU704507B2 (no) |
BR (1) | BR9611407A (no) |
CZ (1) | CZ286789B6 (no) |
HU (1) | HU225162B1 (no) |
IL (1) | IL124320A (no) |
MX (1) | MX9803605A (no) |
NO (1) | NO310460B1 (no) |
NZ (1) | NZ319979A (no) |
PL (1) | PL185618B1 (no) |
RU (1) | RU2175969C2 (no) |
TW (1) | TW460467B (no) |
UA (1) | UA48989C2 (no) |
WO (1) | WO1997017332A1 (no) |
ZA (1) | ZA969298B (no) |
-
1996
- 1996-10-10 RU RU98110813/04A patent/RU2175969C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-10 WO PCT/US1996/016227 patent/WO1997017332A1/en active IP Right Grant
- 1996-10-10 PL PL96326669A patent/PL185618B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-10-10 IL IL12432096A patent/IL124320A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-10-10 CZ CZ19981380A patent/CZ286789B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-10 HU HU0201305A patent/HU225162B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-10-10 UA UA98052267A patent/UA48989C2/uk unknown
- 1996-10-10 NZ NZ319979A patent/NZ319979A/xx unknown
- 1996-10-10 JP JP9518177A patent/JP2000501073A/ja not_active Ceased
- 1996-10-10 AU AU72637/96A patent/AU704507B2/en not_active Ceased
- 1996-10-10 KR KR10-1998-0703345A patent/KR100360614B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-10-10 CN CN96199481A patent/CN1110485C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-10 BR BR9611407-0A patent/BR9611407A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-11-05 ZA ZA9609298A patent/ZA969298B/xx unknown
- 1996-11-25 TW TW085114479A patent/TW460467B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-05-05 NO NO19982030A patent/NO310460B1/no unknown
- 1998-05-06 MX MX9803605A patent/MX9803605A/es not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU704507B2 (en) | 1999-04-22 |
BR9611407A (pt) | 1999-12-28 |
CN1110485C (zh) | 2003-06-04 |
CZ286789B6 (en) | 2000-07-12 |
KR100360614B1 (ko) | 2003-06-02 |
CZ138098A3 (cs) | 1998-09-16 |
PL326669A1 (en) | 1998-10-12 |
CN1207091A (zh) | 1999-02-03 |
TW460467B (en) | 2001-10-21 |
HU225162B1 (en) | 2006-07-28 |
PL185618B1 (pl) | 2003-06-30 |
JP2000501073A (ja) | 2000-02-02 |
AU7263796A (en) | 1997-05-29 |
NO982030D0 (no) | 1998-05-05 |
IL124320A (en) | 2001-10-31 |
HUP0201305A2 (hu) | 2002-12-28 |
MX9803605A (es) | 1998-09-30 |
HUP0201305A3 (en) | 2003-02-28 |
NO982030L (no) | 1998-06-23 |
IL124320A0 (en) | 1998-12-06 |
NZ319979A (en) | 1999-11-29 |
UA48989C2 (uk) | 2002-09-16 |
ZA969298B (en) | 1998-05-05 |
WO1997017332A1 (en) | 1997-05-15 |
KR19990067340A (ko) | 1999-08-16 |
RU2175969C2 (ru) | 2001-11-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4605800B2 (ja) | 新規化合物および治療におけるその使用 | |
JP2002536359A (ja) | インドール誘導体およびmcp−1拮抗物質としての該化合物の使用 | |
NZ283813A (en) | 4-oxo-thieno[2,3-b]pyridine derivatives and medicaments | |
SK7212001A3 (en) | Nonsteroidal antiinflammatories | |
JP2008528496A (ja) | エストロゲン受容体のモジュレーターとして有用な新規な複素環式ベンゾ[c]クロメン誘導体 | |
EP1054667A1 (en) | Bicyclic pyrrole compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use as antiinflammatory and immunomodulating agents | |
KR19980702086A (ko) | 티에노피리미딘 유도체, 그의 제조 방법 및 용도 | |
US6358947B1 (en) | Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods | |
TW200804301A (en) | Therapeutic agents | |
JP4648303B2 (ja) | 選択的非ステロイド系糖質コルチコイド受容体調節剤 | |
EP2043646B1 (en) | (E)-N-{3-(8-Chloro-11H-10-oxa-1-aza- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylidene)-propyl]-phenyl} -methanesulfonamide as a GLUCOCORTICOID RECEPTOR MODULATOR AND METHODS OF USE | |
JP5352450B2 (ja) | 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 | |
JPH01110682A (ja) | 抗アレルギー性活性を有する新規ベンゾチオフエン | |
JPWO2008069311A1 (ja) | 三環性化合物およびその医薬用途 | |
US5753655A (en) | 1-arylsulphonyl, arylcarbonyl and arylthiocarbonyl pyridazino derivatives and methods of preparation | |
NO310460B1 (no) | 1-arylsulfonyl-, arylkarbonyl- og aryl(tio)karbonylpyridazinoderivater, deres fremstilling oganvendelse samt preparater inneholdende forbindelsene | |
JP2000508299A (ja) | 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体 | |
US5708005A (en) | Quinolines, their production and use | |
KR20020064375A (ko) | Mcp-1 수용체 길항제인 인돌 유도체 | |
CA2236896C (en) | 1-arylsulphonyl, aryl(thio)carbonyl pyridazino derivatives and methods of preparation | |
AU779502B2 (en) | Indole derivatives as MCP-1 receptor antagonists | |
HU197925B (en) | Process for producing 11 beta-(aminophenyl)-steroids and pharmaceutical compositions comprising same | |
JPH06211844A (ja) | ベンゾフラン誘導体 | |
JP5308342B2 (ja) | 含窒素縮合環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 | |
JPH09169766A (ja) | チエノピリジン誘導体,その製造法および用途 |