JPWO2008069311A1 - 三環性化合物およびその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
Description
〔1〕式
R1は、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいヒドロキシ、または置換基を有していてもよい複素環基、
R2は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいヒドロキシ、または置換基を有していてもよいメルカプト、
Xa、Xb、Xc、XdおよびXeは、炭素原子または窒素原子、
mは0、1または2、
環Aは置換基を有していてもよい5員環、
環Bは置換基を有していてもよい6員環、
環Cは置換基を有していてもよい5員環、
〔2〕環A、環Bおよび環Cからなる三環が、式
〔3〕R1が、置換基を有していてもよいC1−6アルキル、置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキル、置換基を有していてもよいC2−6アルケニル、置換基を有していてもよいC6−10アリール、または置換基を有していてもよいアミノである前記〔1〕記載の化合物;
〔4〕R2が、水素原子、または置換基を有していてもよいC1−6アルキルである前記〔1〕記載の化合物;
〔5〕R3が、水素原子、または置換基を有していてもよいC1−6アルキルである前記〔1〕記載の化合物;
〔6〕mが1である前記〔1〕記載の化合物;
〔7〕環Aが、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいヒドロキシおよび置換基を有していてもよいメルカプトから選ばれる置換基を1または2個有していてもよい5員環である前記〔1〕記載の化合物;
〔8〕環Bが、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいヒドロキシおよび置換基を有していてもよいメルカプトから選ばれる置換基を1または2個有していてもよい6員環である前記〔1〕記載の化合物;
〔9〕環Cが、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいヒドロキシおよび置換基を有していてもよい複素環基から選ばれる置換基を1または2個有していてもよい5員環である前記〔1〕記載の化合物;
〔10〕R1が、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリールまたはモノC1−6アルキルアミノ;
R2が、水素原子;
R3が、水素原子またはC1−6アルキル;
mが1;
環Aが、C1−6アルキルを1個有していてもよい5員環;
環Bが、無置換の6員環;
環Cが、(1)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル、(2)C3−6シクロアルキルおよび(3)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC6−10アリールから選ばれる置換基を1個有していてもよい5員環;
XaがCH、CH2またはN;
XbがCまたはN;
XcがCHまたはN;
XdがCHまたはN;および
XeがCまたはNである前記〔1〕記載の化合物;
〔11〕N−[2−(8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エチル]アセトアミド、
N−[2−(2−エチル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エチル]アセトアミド、
N−[2−(2−エチル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エチル]プロパンアミド、
N−[2−(2−メチル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エチル]アセトアミド、
N−{2−[2−(トリフルオロメチル)−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル]エチル}アセトアミド、
N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]フロ[2,3−b]ピリジン−8−イル)エチル]アセトアミド、
N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]フロ[2,3−b]ピリジン−8−イル)エチル]プロパンアミド、
N−[2−(7−フェニル−1,2−ジヒドロフロ[2,3−e]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)エチル]アセトアミド、
N−[2−(2−フェニル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エチル]アセトアミド、もしくは
N−[2−(2−エチル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)プロピル]アセトアミド、またはその塩。
〔12〕前記〔1〕記載の化合物のプロドラッグ;
〔13〕前記〔1〕記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬;
〔14〕メラトニン受容体作動薬である前記〔13〕記載の医薬;
〔15〕睡眠障害の予防・治療剤である前記〔13〕記載の医薬;
〔16〕式
R2は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいヒドロキシ、または置換基を有していてもよいメルカプト、
Xa、Xb、Xc、XdおよびXeは、炭素原子または窒素原子、
mは0、1または2、
環Aは置換基を有していてもよい5員環、
環Bは置換基を有していてもよい6員環、
環Cは置換基を有していてもよい5員環、
〔17〕哺乳動物に対して、前記〔1〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする当該哺乳動物における睡眠障害の予防・治療方法;
〔18〕睡眠障害の予防・治療剤を製造するための、前記〔1〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用などに関する。
R2は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいヒドロキシ、または置換基を有していてもよいメルカプト、
Xa、Xb、Xc、Xd、XeおよびXfは、炭素原子または窒素原子、
mは0、1または2、
環Aは置換基を有していてもよい5員環、
環Bは置換基を有していてもよい6員環、
環Cは置換基を有していてもよい5員環、
本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基および芳香族炭化水素基などが挙げられ、炭素数1〜16個のものが好ましい。具体的には、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびアリールなどが用いられる。
「アルキル」は、例えば、低級アルキルなどが好ましく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのC1-6アルキルなどが汎用される。
「アルケニル」は、例えば、低級アルケニルなどが好ましく、例えば、ビニル、1−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルなどのC2-6アルケニルなどが汎用される。
「アルキニル」は、例えば、低級アルキニルなどが好ましく、例えば、エチニル、プロパルギル、1−プロピニルなどのC2-6アルキニルなどが汎用される。
「シクロアルキル」は、例えば、低級シクロアルキルなどが好ましく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのC3-6シクロアルキルなどが汎用される。
「アリール」は、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、ビフェニリル、2−アンスリルなどのC6-14アリールなどが好ましく、C6-10アリールがより好ましく、例えば、フェニルなどが汎用される。
(1)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、
(2)ニトロ、
(3)シアノ、
(4)ヒドロキシ、
(5)置換基を有していてもよい低級アルキル(例、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ、アミノ、モノ−C1-6アルキルアミノ、ジ−C1-6アルキルアミノ、カルボキシ、C1-6アルキル−カルボニル、C1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−C1-6アルキル−カルバモイル、ジ−C1-6アルキル−カルバモイル、C6-10アリール−カルバモイル、C6-10アリール、C6-10アリールオキシ、およびハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル−カルボニルアミノなどから選ばれる1〜5個の置換基を有していてもよいC1-6アルキル;例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシルなど)、
(6)置換基を有していてもよい低級アルコキシ(例、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ、アミノ、モノ−C1-6アルキルアミノ、ジ−C1-6アルキルアミノ、カルボキシ、C1-6アルキル−カルボニル、C1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−C1-6アルキル−カルバモイル、ジ−C1-6アルキル−カルバモイル、C6-10アリール−カルバモイル、C6-10アリール、C6-10アリールオキシ、およびハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル−カルボニルアミノなどから選ばれる1〜5個の置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ;例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、トリフルオロメトキシなどのハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシなど)、
(7)アミノ、
(8)置換基を有していてもよいモノ−低級アルキルアミノ(例、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ、アミノ、モノ−C1-6アルキルアミノ、ジ−C1-6アルキルアミノ、カルボキシ、C1-6アルキル−カルボニル、C1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−C1-6アルキル−カルバモイル、ジ−C1-6アルキル−カルバモイル、C6-10アリール−カルバモイル、C6-10アリール、C6-10アリールオキシ、およびハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル−カルボニルアミノなどから選ばれる1〜5個の置換基を有していてもよいモノ−C1-6アルキルアミノ;例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなどのモノ−C1-6アルキルアミノなど)、
(9)置換基を有していてもよいジ−低級アルキルアミノ(例、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ、アミノ、モノ−C1-6アルキルアミノ、ジ−C1-6アルキルアミノ、カルボキシ、C1-6アルキル−カルボニル、C1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−C1-6アルキル−カルバモイル、ジ−C1-6アルキル−カルバモイル、C6-10アリール−カルバモイル、C6-10アリール、C6-10アリールオキシ、およびハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル−カルボニルアミノなどから選ばれる1〜5個の置換基を有していてもよいジ−C1-6アルキルアミノ;例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノなどのジ−C1-6アルキルアミノなど)、
(10)カルボキシ、
(11)置換基を有していてもよい低級アルキルカルボニル(例、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ、アミノ、モノ−C1-6アルキルアミノ、ジ−C1-6アルキルアミノ、カルボキシ、C1-6アルキル−カルボニル、C1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−C1-6アルキル−カルバモイル、ジ−C1-6アルキル−カルバモイル、C6-10アリール−カルバモイル、C6-10アリール、C6-10アリールオキシ、およびハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル−カルボニルアミノなどから選ばれる1〜5個の置換基を有していてもよいC1-6アルキル−カルボニル;例えば、アセチル、プロピオニルなどのC1-6アルキル−カルボニルなど)、
(12)置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル(例、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ、アミノ、モノ−C1-6アルキルアミノ、ジ−C1-6アルキルアミノ、カルボキシ、C1-6アルキル−カルボニル、C1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−C1-6アルキル−カルバモイル、ジ−C1-6アルキル−カルバモイル、C6-10アリール−カルバモイル、C6-10アリール、C6-10アリールオキシ、およびハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル−カルボニルアミノなどから選ばれる1〜5個の置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ−カルボニル;例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどのC1-6アルコキシ−カルボニルなど)、
(13)カルバモイル、
(14)置換基を有していてもよいモノ−低級アルキルカルバモイル(例、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ、アミノ、モノ−C1-6アルキルアミノ、ジ−C1-6アルキルアミノ、カルボキシ、C1-6アルキル−カルボニル、C1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−C1-6アルキル−カルバモイル、ジ−C1-6アルキル−カルバモイル、C6-10アリール−カルバモイル、C6-10アリール、C6-10アリールオキシ、およびハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル−カルボニルアミノなどから選ばれる1〜5個の置換基を有していてもよいモノ−C1-6アルキル−カルバモイル;例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなどのモノ−C1-6アルキル−カルバモイルなど)、
(15)置換基を有していてもよいジ−低級アルキルカルバモイル(例、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ、アミノ、モノ−C1-6アルキルアミノ、ジ−C1-6アルキルアミノ、カルボキシ、C1-6アルキル−カルボニル、C1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−C1-6アルキル−カルバモイル、ジ−C1-6アルキル−カルバモイル、C6-10アリール−カルバモイル、C6-10アリール、C6-10アリールオキシ、およびハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル−カルボニルアミノなどから選ばれる1〜5個の置換基を有していてもよいジ−C1-6アルキル−カルバモイル;例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなどのジ−C1-6アルキル−カルバモイルなど)、
(16)置換基を有していてもよいアリールカルバモイル(例、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ、アミノ、モノ−C1-6アルキルアミノ、ジ−C1-6アルキルアミノ、カルボキシ、C1-6アルキル−カルボニル、C1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−C1-6アルキル−カルバモイル、ジ−C1-6アルキル−カルバモイル、C6-10アリール−カルバモイル、C6-10アリール、C6-10アリールオキシ、およびハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル−カルボニルアミノなどから選ばれる1〜5個の置換基を有していてもよいC6-10アリール−カルバモイル;例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイルなどのC6-10アリール−カルバモイルなど)、
(17)置換基を有していてもよいアリール(例、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ、アミノ、モノ−C1-6アルキルアミノ、ジ−C1-6アルキルアミノ、カルボキシ、C1-6アルキル−カルボニル、C1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−C1-6アルキル−カルバモイル、ジ−C1-6アルキル−カルバモイル、C6-10アリール−カルバモイル、C6-10アリール、C6-10アリールオキシ、およびハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル−カルボニルアミノなどから選ばれる1〜5個の置換基を有していてもよいC6-10アリール;例えば、フェニル、ナフチルなど)、
(18)置換基を有していてもよいアリールオキシ(例、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ、アミノ、モノ−C1-6アルキルアミノ、ジ−C1-6アルキルアミノ、カルボキシ、C1-6アルキル−カルボニル、C1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−C1-6アルキル−カルバモイル、ジ−C1-6アルキル−カルバモイル、C6-10アリール−カルバモイル、C6-10アリール、C6-10アリールオキシ、およびハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル−カルボニルアミノなどから選ばれる1〜5個の置換基を有していてもよいC6-10アリールオキシ;例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシなどのC6-10アリールオキシなど)、
(19)置換基を有していてもよい低級アルキルカルボニルアミノ(例、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ、アミノ、モノ−C1-6アルキルアミノ、ジ−C1-6アルキルアミノ、カルボキシ、C1-6アルキル−カルボニル、C1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−C1-6アルキル−カルバモイル、ジ−C1-6アルキル−カルバモイル、C6-10アリール−カルバモイル、C6-10アリール、C6-10アリールオキシ、およびハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル−カルボニルアミノなどから選ばれる1〜5個の置換基を有していてもよいC1-6アルキル−カルボニルアミノ;例えば、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノなどのハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル−カルボニルアミノなど)、
(20)オキソ、
(21)シクロアルキル(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのC3-6シクロアルキルなど)、
(22)低級アルキニル(例、エチニル、1−プロピニル、プロパルギルなどのC2-6アルキニルなど)、
(23)低級アルケニル(例、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルなどのC2-6アルケニルなど)、
(24)アラルキル(例、ベンジル、α-メチルベンジル、フェネチルなどのC7-12アラルキルなど)、
(25)ホルミル、
(26)アリールカルボニル(例、ベンゾイル、ナフトイルなどのC6-10アリール−カルボニルなど)、
(27)低級アルカノイルオキシ(例、ホルミルオキシ;アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシなどのC1-6アルキル−カルボニルオキシなど)、
(28)アリールカルボニルオキシ(例、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシなどのC6-10アリール−カルボニルオキシなど)、
(29)アラルキルオキシカルボニル(例、ベンジルオキシカルボニルなどのC7-12アラルキルオキシ−カルボニルなど)、
(30)アミジノ、
(31)イミノ、
(32)置換基を有していてもよい、炭素原子と1個の窒素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を1〜3個含んでいてもよい3〜6員の環状アミノ(例、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ、アミノ、モノ−C1-6アルキルアミノ、ジ−C1-6アルキルアミノ、カルボキシ、C1-6アルキル−カルボニル、C1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−C1-6アルキル−カルバモイル、ジ−C1-6アルキル−カルバモイル、C6-10アリール−カルバモイル、C6-10アリール、C6-10アリールオキシ、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル−カルボニルアミノ、およびオキソなどから選ばれる1〜5個の置換基を有していてもよい、炭素原子と1個の窒素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を1〜3個含んでいてもよい3〜6員の環状アミノ;例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、N-エチルピペラジニルなど)、
(33)アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどのC1-3アルキレンジオキシなど)、
(34)メルカプト、
(35)スルホ、
(36)スルフィノ、
(37)ホスホノ、
(38)スルファモイル、
(39)モノ−低級アルキルスルファモイル(例、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N-プロピルスルファモイル、N-イソプロピルスルファモイル、N-ブチルスルファモイルなどのモノ−C1-6アルキルスルファモイルなど)、
(40)ジ−低級アルキルスルファモイル(例、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイル、N,N-ジプロピルスルファモイル、N,N-ジブチルスルファモイルなどのジ−C1-6アルキルスルファモイルなど)、
(41)低級アルキルチオ(例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオなどのC1-6アルキルチオなど)、
(42)アリールチオ(例、フェニルチオ、ナフチルチオなどのC6-10アリールチオなど)、
(43)低級アルキルスルフィニル(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどのC1-6アルキルスルフィニルなど)、
(44)アリールスルフィニル(例、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニルなどのC6-10アリールスルフィニルなど)、
(45)低級アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどのC1-6アルキルスルホニルなど)、
(46)アリールスルホニル(例、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニルなどのC6-10アリールスルホニルなど)などが用いられる。該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、前記の置換基を、炭化水素基の置換可能な位置に1〜5個、好ましくは1〜3個有していてもよく、置換基数が2個以上の場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。
(1)ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、
(2)低級アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのC1-6アルキルなど)、
(3)シクロアルキル(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのC3-6シクロアルキルなど)、
(4)低級アルキニル(例、エチニル、1−プロピニル、プロパルギルなどのC2-6アルキニルなど)、
(5)低級アルケニル(例、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルなどのC2-6アルケニルなど)、
(6)アラルキル(例、ベンジル、α-メチルベンジル、フェネチルなどのC7-12アラルキルなど)、
(7)アリール(例、フェニル、ナフチルなどのC6-10アリールなど、好ましくはフェニル)、
(8)低級アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシなどのC1-6アルコキシなど)、
(9)アリールオキシ(例、フェノキシなどのC6-10アリールオキシなど)、
(10)低級アルカノイル(例、ホルミル;アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどのC1-6アルキル−カルボニルなど)、
(11)アリールカルボニル(例、ベンゾイル、ナフトイルなどのC6-10アリール−カルボニルなど)、
(12)低級アルカノイルオキシ(例、ホルミルオキシ;アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシなどのC1-6アルキル−カルボニルオキシなど)、
(13)アリールカルボニルオキシ(例、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシなどのC6-10アリール−カルボニルオキシなど)、
(14)カルボキシ、
(15)低級アルコキシカルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルなどのC1-6アルコキシ−カルボニルなど)、
(16)アラルキルオキシカルボニル(例、ベンジルオキシカルボニルなどのC7-12アラルキルオキシ−カルボニルなど)、
(17)カルバモイル、
(18)ハロゲノ低級アルキル(例、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチルなどのモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−C1-6アルキルなど)、
(19)オキソ、
(20)アミジノ、
(21)イミノ、
(22)アミノ、
(23)モノ−低級アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなどのモノ−C1-6アルキルアミノなど)、
(24)ジ−低級アルキルアミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノなどのジ−C1-6アルキルアミノなど)、
(25)置換基を有していてもよい、炭素原子と1個の窒素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を1〜3個含んでいてもよい3〜6員の環状アミノ(例、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ、アミノ、モノ−C1-6アルキルアミノ、ジ−C1-6アルキルアミノ、カルボキシ、C1-6アルキル−カルボニル、C1-6アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−C1-6アルキル−カルバモイル、ジ−C1-6アルキル−カルバモイル、C6-10アリール−カルバモイル、C6-10アリール、C6-10アリールオキシ、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル−カルボニルアミノ、およびオキソなどから選ばれる1〜5個の置換基を有していてもよい、炭素原子と1個の窒素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を1〜3個含んでいてもよい3〜6員の環状アミノ;例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、N-エチルピペラジニルなど)、
(26)アルキレンジオキシ(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどのC1-3アルキレンジオキシなど)、
(27)ヒドロキシ、
(28)ニトロ、
(29)シアノ、
(30)メルカプト、
(31)スルホ、
(32)スルフィノ、
(33)ホスホノ、
(34)スルファモイル、
(35)モノ−低級アルキルスルファモイル(例、N-メチルスルファモイル、N-エチルスルファモイル、N-プロピルスルファモイル、N-イソプロピルスルファモイル、N-ブチルスルファモイルなどのモノ−C1-6アルキルスルファモイルなど)、
(36)ジ−低級アルキルスルファモイル(例、N,N-ジメチルスルファモイル、N,N-ジエチルスルファモイル、N,N-ジプロピルスルファモイル、N,N-ジブチルスルファモイルなどのジ−C1-6アルキルスルファモイルなど)、
(37)低級アルキルチオ(例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオなどのC1-6アルキルチオなど)、
(38)アリールチオ(例、フェニルチオ、ナフチルチオなどのC6-10アリールチオなど)、
(39)低級アルキルスルフィニル(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどのC1-6アルキルスルフィニルなど)、
(40)アリールスルフィニル(例、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニルなどのC6-10アリールスルフィニルなど)、
(41)低級アルキルスルホニル(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどのC1-6アルキルスルホニルなど)、
(42)アリールスルホニル(例、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニルなどのC6-10アリールスルホニルなど)などが用いられる。該「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」は、前記の置換基を、複素環基の置換可能な位置に1〜5個、好ましくは1〜3個有していてもよく、置換基数が2個以上の場合は、各置換基は同一または異なっていてもよい。
R1としては、とりわけ、(i)C1-6アルキル(例、メチル、エチル、プロピル)、(ii)C3-6シクロアルキル(例、シクロプロピル)、(iii)C6-10アリール(例、フェニル)、(iv)モノ−C1-6アルキルアミノ(例、エチルアミノ)が好ましい。
R2で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」の好ましいものとしては、例えば、アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのC1-6アルキルなど)、アルケニル(例、ビニルなどのC2-6アルケニルなど)、アルキニル(例、エチニルなどのC2-6アルキニルなど)、シクロアルキル(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのC3-6シクロアルキルなど)およびアリール(例、フェニルなどのC6-14アリールなど)など、特にアルキル(例、メチルなどのC1-6アルキルなど)およびアリール(例、フェニルなどのC6-14アリールなど)などが挙げられる。該「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「アリール」は、例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基(好ましくは、塩素、フッ素などのハロゲン原子;メトキシ、エトキシなどのC1-6アルコキシなど)などを1〜5個、好ましくは1〜3個有していてもよい。
R2としては、水素原子または置換基を有していてもよいC1-6アルキルが好ましく、より好ましくは、水素原子またはC1-6アルキルであり、特に好ましくは、水素原子である。
R3で示される「ハロゲン原子」として好ましくは、フッ素、塩素または臭素である。
該「置換基を有していてもよい5員環」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいヒドロキシ、置換基を有していてもよいメルカプト、置換基を有していてもよい複素環基などが挙げられる。環Aは、置換可能な位置に、上記置換基を1または2個有していてもよい。
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」の好ましい例としては、例えば、アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのC1-6アルキルなど)、アルケニル(例、ビニルなどのC2-6アルケニルなど)、アルキニル(例、エチニルなどのC2-6アルキニルなど)、シクロアルキル(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのC3-6シクロアルキルなど)およびアリール(例、フェニルなどのC6-14アリールなど)などが挙げられる。なかでもアルキル(例、メチルなどのC1-6アルキルなど)およびアルケニル(例、ビニルなどのC2-6アルケニルなど)などが好ましく挙げられる。該「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「アリール」は、例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などを1〜5個、好ましくは1〜3個有していてもよい。
該「置換基を有していてもよい6員環」の置換基としては、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいヒドロキシ、置換基を有していてもよいメルカプト、置換基を有していてもよい複素環基などが挙げられる。環Bは、置換可能な位置に、上記置換基を1または2個有していてもよい。これら置換基の好ましい例としては、環Aの置換基の好ましい例などが挙げられる。
該「置換基を有していてもよい5員環」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいヒドロキシ、置換基を有していてもよい複素環基などが挙げられる。環Cは、置換可能な位置に、上記置換基を1または2個有していてもよい。
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」の好ましい例としては、例えば、アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのC1-6アルキルなど)、アルケニル(例、ビニルなどのC2-6アルケニルなど)、アルキニル(例、エチニルなどのC2-6アルキニルなど)、シクロアルキル(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのC3-6シクロアルキルなど)およびアリール(例、フェニルなどのC6-14アリールなど)など、特にアルキル(例、メチルなどのC1-6アルキルなど)およびアリール(例、フェニルなどのC6-14アリールなど)などが挙げられる。該「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「アリール」は、例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基(好ましくは、塩素、フッ素などのハロゲン原子;メトキシ、エトキシなどのC1-6アルコキシなど)などを1〜5個、好ましくは1〜3個有していてもよい。
好ましい例としては、式
さらに好ましい例としては、式
前記式中、mは0、1または2を示す。mとしては、1が好ましい。
R1が、置換基を有していてもよいC1-6アルキル、置換基を有していてもよいC3-6シクロアルキル、置換基を有していてもよいC2-6アルケニル、置換基を有していてもよいC6-10アリールまたは置換基を有していてもよいアミノ;
R2が、水素原子、または置換基を有していてもよいC1-6アルキル;
R3が、水素原子、または置換基を有していてもよいC1-6アルキル;
mが1;
環Aが、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいヒドロキシおよび置換基を有していてもよいメルカプトから選ばれる置換基を1または2個有していてもよい5員環;
環Bが、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいヒドロキシおよび置換基を有していてもよいメルカプトから選ばれる置換基を1または2個有していてもよい6員環;
環Cが、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいヒドロキシおよび置換基を有していてもよい複素環基から選ばれる置換基を1または2個有していてもよい5員環である化合物などが挙げられ、なかでも、
R1が、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリールまたはモノC1−6アルキルアミノ;
R2が、水素原子;
R3が、水素原子またはC1−6アルキル;
mが1;
環Aが、C1−6アルキルを1個有していてもよい5員環;
環Bが、無置換の6員環;
環Cが、(1)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル、(2)C3−6シクロアルキルおよび(3)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC6−10アリールから選ばれる置換基を1個有していてもよい5員環;
XaがCH、CH2またはN;
XbがCまたはN;
XcがCHまたはN;
XdがCHまたはN;および
XeがCまたはNである化合物などが挙げられる。
なかでも、R1が、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C6-10アリールまたはC1-6アルキルアミノ;R2が水素原子;R3が水素原子;mが1;環Caが、ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、またはハロゲン化されていてもよいフェニルを有する5員環である化合物などが挙げられる。
N−[2−(8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エチル]アセトアミド、
N−[2−(2−エチル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エチル]アセトアミド、
N−[2−(2−エチル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エチル]プロパンアミド、
N−[2−(2−メチル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エチル]アセトアミド、
N−{2−[2−(トリフルオロメチル)−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル]エチル}アセトアミド、
N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]フロ[2,3−b]ピリジン−8−イル)エチル]アセトアミド、
N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]フロ[2,3−b]ピリジン−8−イル)エチル]プロパンアミド、
N−[2−(7−フェニル−1,2−ジヒドロフロ[2,3−e]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)エチル]アセトアミド、
N−[2−(2−フェニル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エチル]アセトアミド、
N−[2−(2−エチル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)プロピル]アセトアミド、またはそれらの塩が好ましい。
以下の化合物(II)〜(LII)等は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば化合物(I)の塩と同様のものなどが用いられる。
各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
以下にその反応式の略図を示す。略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示す。また、式中、R4a-4kは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基、R5a-5oは、水素原子、または置換基を有していてもよい炭化水素基、Yは、ハロゲン原子、XfおよびXgは、それぞれ炭素原子または窒素原子を示す。
アルコール類:
メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、tert−ブチルアルコールなど
エーテル類:
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンなど
芳香族炭化水素類:
ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど
飽和炭化水素類:
シクロヘキサン、ヘキサンなど
アミド類:
N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなど
ハロゲン化炭化水素類:
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタンなど
ニトリル類:
アセトニトリル、プロピオニトリルなど
スルホキシド類:
ジメチルスルホキシドなど
芳香族有機塩基類:
ピリジン、ルチジンなど
酸無水物類:
無水酢酸など
有機酸類:
ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸など
無機酸類:
硫酸など
エステル類:
酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなど
ケトン類:
アセトン、メチルエチルケトンなど
無機塩基類:
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウムなど
塩基性塩類:
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど
有機塩基類:
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンなど
金属アルコキシド類:
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなど
アルカリ金属水素化物類:
水素化ナトリウム、水素化カリウムなど
金属アミド類:
ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど
有機リチウム類:
メチルリチウム、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウムなど
無機酸類:
塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など
有機酸類:
酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸など
ルイス酸:
三フッ化ホウ素エーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など
リンハロゲン化物:
三塩化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、三ヨウ化リンなど
スクシンイミド類:
ブロモスクシンイミド、ヨードスクシンイミドなど
ハロゲン:
塩素、臭素、ヨウ素、一フッ化ヨウ素、一塩化ヨウ素など
パラジウム化合物:
酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロビス(トリエチルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、[2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル]パラジウム(II)クロリド、酢酸パラジウム(II)と1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンの複合体など
ニッケル化合物:
テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0)、塩化ビス(トリエチルホスフィン)ニッケル(II)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II)など
ロジウム化合物:
塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(III)など
銅化合物:
酸化銅、塩化銅(II)など
金属水素化物:
水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリブチルすずなど
金属水素錯化合物:
水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなど
ボラン錯体:
ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体など
アルキルボラン類:
テキシルボラン、ジシアミルボランなど
金属類:
亜鉛、アルミニウム、すず、鉄など
(反応01)
化合物(VI)は自体公知の方法、例えばケミカル アンド ファーマシューティカル ブレチン (Chem. Pharm. Bull.), 32 巻, 4914頁(1984年)、ヘテロサイクルズ(Heterocycles), 45 巻, 976頁(1997年)などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(IX)は自体公知の方法、例えばテトラヘドロン(Tetrahedron),45巻,803頁(1989年)、テトラヘドロン(Tetrahedron),44巻,2977頁(1988年)、テトラヘドロン(Tetrahedron),43巻,5145頁(1987年)などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(XXIII)は自体公知の方法、例えばシンセティック コミュニケーションズ(Synth. Commun.),20巻,1819頁(1990年)などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(XXIV)は自体公知の方法、例えばテトラヘドロン レターズ(Tetrahedron Lett.),41巻,4165頁(2000年)などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(XLIII)は自体公知の方法、例えばヘテロサイクルズ(Heterocycles), 45 巻, 976頁(1997年)、WO2004/100947、ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー(J. Heterocyclic Chem.),8巻,57頁(1971年)などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物(IV)、(VII)、(X-a)、(X-b)、(XIV)、(XVII)、(XXIX)、(XLIV)および(XLVI)は自体公知の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
本製造法の説明中で用いられる化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。
続く酸化反応における酸化剤としては、例えば過安息香酸、m−クロロ過安息香酸、過酢酸などの有機過酸、酸素、過酸化水素などが挙げられる。酸化剤は化合物(XV)1モルに対し約0.8〜100モル、好ましくは約1.0〜10モル用いる。酸化反応は塩基の存在下で行うことが好ましい。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、金属アルコキシド類などが挙げられる。塩基は、化合物(XV)1モルに対し約1.0〜100モル、好ましくは約1.0〜20モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族有機塩基類、水などの溶媒あるいはこれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常10分間〜100時間、好ましくは30分間〜50時間である。反応温度は−20〜150℃、好ましくは0〜100℃である。
また、化合物(XVI)は、自体公知の方法、例えば第4版実験化学講座、第20巻、69-110頁(日本化学会編)などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って、化合物(XV)を水酸化することによっても製造することができる。
また、水素添加反応によっても還元反応を行うことができる。この場合、例えばパラジウム炭素、酸化白金(IV)、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどの触媒などが用いられる。触媒は化合物(XVIII)または化合物(XIX)に対して約1.0〜300重量%、好ましくは約10〜20重量%用いる。ガス状水素の代わりに種々の水素源を用いることもできる。該水素源としては例えばギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ホスフィン酸ナトリウム、ヒドラジンなどが用いられる。水素源は、化合物(XVIII)または化合物(XIX)1モルに対してそれぞれ約1.0〜10モル、好ましくは約1.0〜5.0モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、エステル類、有機酸類、水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は用いる還元剤の種類や量あるいは触媒の活性および量によって異なるが、通常30分〜100時間、好ましくは1時間〜50時間である。反応温度は通常−20〜120℃、好ましくは0〜80℃である。水素添加触媒を用いた場合、水素の圧力は通常1〜100気圧である。
(反応02)
縮合反応は、化合物(I-b)と有機ボロン酸または有機ボロン酸エステルを金属触媒の存在下で反応させることにより行う。該有機ボロン酸または有機ボロン酸エステルとしては、例えば式R4k−M(式中、Mは有機ボロン酸または有機ボロン酸エステルのホウ素原子部分を示す)で表される化合物が挙げられる。Mとしては、例えばジヒドロキシボラニル、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イルなどが好ましい。該金属触媒としては、パラジウム化合物が好ましい。反応は通常、塩基の存在下に行う。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。有機ボロン酸または有機ボロン酸エステルは、化合物(I-b)1モルに対し約0.1〜10モル、好ましくは約0.8〜2.0モル用いる。金属触媒は、化合物(I-b)1モルに対し約0.000001〜5.0モル、好ましくは約0.0001〜1.0モル用いる。また、塩基は、化合物(I-b)1モルに対し約1.0〜20モル、好ましくは約1.0〜5.0モル用いる。これらの反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、例えばアルゴンガス、窒素ガスなどの不活性なガス気流中で反応を行うことが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常1分〜200時間、好ましくは5分間〜100時間である。反応温度は−10〜250℃、好ましくは0〜150℃である。
で表わされる化合物またはその塩(以下、化合物(A)と略記することがある。)は新規化合物であり、本発明の化合物の原料として使用され得る。
化合物(A)において、R2としては、水素原子が好ましい。
R3としては、水素原子が好ましい。
Xaとしては、N、CH2が好ましい。
Xbとしては、N、Cが好ましい。
Xcとしては、CH、Nが好ましい。
Xdとしては、CH、Nが好ましい。
Xeとしては、Cが好ましい。
mとしては、1が好ましい。
環A、環Bおよび環Cからなる三環としては、下記式で表される三環が好ましい。
2−フロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イルエタンアミン(参考例36)、
2−(2−フェニルフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エタンアミン塩酸塩(参考例37)、
2−(8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エタンアミン(参考例38)、
2−(2−エチル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エタンアミン(参考例39)、
2−(2−フェニル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エタンアミン塩酸塩(参考例40)、
2−(2−メチル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エタンアミン(参考例41)、
2−(2−シクロプロピル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エタンアミン(参考例42)、
2−[2−(トリフルオロメチル)−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル]エタンアミン(参考例43)、
2−[2−(4−フルオロフェニル)−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル]エタンアミン塩酸塩(参考例44)、
2−(1,2,6,7−テトラヒドロ−8H−シクロペンタ[d]フロ[2,3−b]ピリジン−8−イリデン)エタンアミン(参考例62)、
2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]フロ[2,3−b]ピリジン−8−イル)エタンアミン(参考例63)、
8−(2−アミノエチル)−7−イソプロピル−1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]フロ[2,3−b]ピリジン−8−オール(参考例64)、
(2E)−2−(1,2,6,7−テトラヒドロ−8H−シクロペンタ[b]フロ[3,2−d]ピリジン−8−イリデン)エタンアミン(参考例73)もしくはそれらの光学活性体またはそれらの塩などが挙げられる。
化合物(I)は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離、精製することができる。
また、化合物(I)のプロドラッグは、広川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163頁から198頁に記載されているような生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
本発明の化合物の上記「剤(医薬組成物)」の含有量は、組成物全体の約0.01ないし100重量%である。
以下、本発明の化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
(1)本発明の化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
(2)患者の症状(軽症、重症など)に応じて、併用薬物を選択することができる、
(3)本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
(4)本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
(5)本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の投与の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例、本発明の化合物;併用薬物の順序での投与、または逆の順序での投与など)などが挙げられる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01ないし100重量%、好ましくは約0.1ないし50重量%、さらに好ましくは約0.5ないし20重量%である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1ないし99.99重量%、好ましくは約10ないし90重量%である。
また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
〔配列番号:1〕
ヒトメラトニン1受容体(ヒトMT1受容体)の全長をコードするcDNA断片の塩基配列を示す。(Gen Bank ACCESSION No. NM_005958参照)
〔配列番号:2〕
ヒトメラトニン2受容体(ヒトMT2受容体)の全長をコードするcDNA断片の塩基配列を示す。(Gen Bank ACCESSION No. NM_005959参照)
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s : シングレット(singlet)
d : ダブレット(doublet)
t : トリプレット(triplet)
q : クァルテット(quartet)
m : マルチプレット(multiplet)
br : ブロード(broad)
J : カップリング定数(coupling constant)
Hz : ヘルツ(Hertz)
CDCl3 : 重クロロホルム
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
METHANOL-d4: 重メタノール
1H-NMR : プロトン核磁気共鳴
参考例および実施例において、1H−NMRスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを用い、化学シフトをδ値で、カップリング定数をHzで示した。
参考例および実施例において、融点、マススペクトル(MS)及び核磁気共鳴スペクトル(NMR)は以下の条件により測定した。
融点測定機器:柳本微量融点測定器、またはビュッヒ社 B-545型融点測定器
MS測定機器:ウォーターズ社 ZMD、またはウォーターズ社 ZQ、イオン化法:電子衝撃イオン化法(Electron Spray Ionization : ESI)
NMR測定機器:バリアン社 Varian Mercury 300(300MHz)、ブルカー・バイオスピン社AVANCE 300(300MHz)
(2E)−3−(2−フリル)アクリル酸
1H-NMR (DMSO-d6) δ: (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 3.6, 1.6 Hz), 6.92 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.6 Hz), 12.38 (1H, s).
(2E)−3−(2−フリル)アクリロイル アジド
1H-NMR (DMSO-d6) δ: (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 3.4, 1.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.56 (1H, d, J = 15.7 Hz), 7.88 - 7.94 (1H, m).
フロ[3,2−c]ピリジン−4(5H)−オン
1H-NMR (DMSO-d6) δ: (1H, dd, J = 7.1, 1.0 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 1.9, 1.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.86 (1H, d, J = 1.9 Hz), 11.42 (1H, brs).
4−クロロフロ[3,2−c]ピリジン
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.13 (1H, dd, J = 2.2, 1.0 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 5.8, 1.0 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.32 (1H, d, J = 5.8 Hz).
フロ[3,2−c]ピリジン
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.86 (1H, dd, J = 2.2, 0.8 Hz), 7.43 - 7.47 (1H, m), 7.65 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.49 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.94 (1H, d, J = 0.8 Hz).
2,3−ジヒドロフロ[3,2−c]ピリジン
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.25 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.65 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.28 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.34 - 8.35 (1H, m).
5−アミノフロ[3,2−c]ピリジン−5−イウム 2,4−ジニトロベンゼノラート
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.30 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 2.2, 0.8 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 9.9, 3.3 Hz), 8.21 (2H, s), 8.35 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.58 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.72 (1H, dd, J = 7.2, 1.6 Hz), 9.33 (1H, d, J = 1.6 Hz).
5−アミノ−2,3−ジヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−5−イウム 2,4−ジニトロベンゼノラート
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.33 - 3.43 (2H, m), 4.94 (2H, t, J = 8.9 Hz), 6.33 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.65 (2H, s), 7.78 (1H, dd, J = 9.6, 3.2 Hz), 8.49 - 8.53 (1H, m), 8.56 - 8.61 (2H, m).
エチル フロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.4, 0.8 Hz), 7.72 - 7.75 (1H, m), 7.75 - 7.77 (1H, m), 8.37 - 8.42 (2H, m).
メチル 2−フェニルフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.82 (3H, s), 7.23 (1H, dd, J = 7.4, 0.8 Hz), 7.42 - 7.50 (3H, m), 7.67 - 7.74 (3H, m), 7.75 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.41 (1H, d, J = 7.4 Hz),
MS (ESI+): 293 (M+H).
エチル 8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.77 (2H, t, J = 9.3 Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.76 (2H, t, J = 9.3 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.27 - 8.32 (2H, m),
融点: 138 - 139℃(酢酸エチルから再結晶),
MS (ESI+): 233 (M+H),
元素分析値: C12H12N2O3として
計算値 (%): C, 62.06; H, 5.21; N, 12.06
実測値 (%): C, 62.05; H, 5.16; N, 12.12.
エチル 2−エチル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.05 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.73 (2H, t, J = 9.1 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.72 (2H, t, J = 9.1 Hz), 6.54 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.19 - 8.23 (1H, m),
融点: 110 - 111℃(酢酸エチルから再結晶),
MS (ESI+): 261 (M+H),
元素分析値: C14H16N2O3として
計算値 (%): C, 64.60; H, 6.20; N, 10.76
実測値 (%): C, 64.41; H, 6.11; N, 10.91.
メチル 2−フェニル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.71 (3H, s), 3.75 (2H, t, J = 9.4 Hz), 4.77 (2H, t, J = 9.4 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.40 - 7.46 (3H, m), 7.64 - 7.69 (2H, m), 8.32 (1H, d, J = 7.1 Hz).
エチル 2−メチル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.60 (3H, s), 3.73 (2H, t, J = 9.2 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.72 (2H, t, J = 9.2 Hz), 6.54 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.16 - 8.21 (1H, m),
融点: 132 - 133℃(酢酸エチルから再結晶),
MS (ESI+): 247 (M+H),
元素分析値: C13H14N2O3として
計算値 (%): C, 63.40; H, 5.73; N, 11.38
実測値 (%): C, 63.44; H, 5.70; N, 11.48.
メチル 2−シクロプロピル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.00 - 1.06 (4H, m), 2.71 - 2.82 (1H, m), 3.70 (2H, t, J = 9.2 Hz), 3.85 (3H, s), 4.71 (2H, t, J = 9.2 Hz), 6.51 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.10 - 8.15 (1H, m),
融点: 171 - 172℃(酢酸エチルから再結晶),
MS (ESI+): 259 (M+H),
元素分析値: C14H14N2O3として
計算値 (%): C, 65.11; H, 5.46; N, 10.85
実測値 (%): C, 65.09; H, 5.44; N, 10.93.
エチル 2−(トリフルオロメチル)−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.78 (2H, t, J = 9.3 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.78 (2H, t, J = 9.3 Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.33 (1H, d, J = 7.5 Hz),
融点: 162 - 163℃(酢酸エチル/ヘキサンから再結晶),
MS (ESI+): 301 (M+H),
元素分析値: C13H11N2O3F3として
計算値 (%): C, 52.01; H, 3.69; N, 9.33
実測値 (%): C, 51.95; H, 3.53; N, 9.39.
メチル 2−(4−フルオロフェニル)−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.74 (2H, t, J = 9.1 Hz), 3.73 (3H, s), 4.77 (2H, t, J = 9.1 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.09 - 7.17 (2H, m), 7.64 - 7.71 (2H, m), 8.30 - 8.33 (1H, m).
フロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イルメタノール
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68 (1H, t, J = 4.9 Hz), 4.96 (2H, d, J = 4.9 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.16 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.92 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 7.7 Hz).
(2−フェニルフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)メタノール
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.66 (1H, t, J = 4.9 Hz), 5.05 (2H, d, J = 4.9 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 7.7, 1.0 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 2.2, 1.0 Hz), 7.39 - 7.53 (3H, m), 7.74 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.82 - 7.87 (2H, m), 8.35 (1H, d, J = 7.7 Hz),
MS (ESI+): 265 (M+H).
8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イルメタノール
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (1H, t, J = 5.5 Hz), 3.53 (2H, t, J = 9.1 Hz), 4.72 - 4.82 (4H, m), 6.52 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.87 (1H, s), 8.23 - 8.29 (1H, m),
融点: 152 - 154℃(エタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶),
元素分析値: C10H10N2O2として
計算値 (%): C, 63.15; H, 5.30; N, 14.73
実測値 (%): C, 63.04; H, 5.27; N, 14.79.
(2−エチル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)メタノール
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.83 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.48 (2H, t, J = 9.1 Hz), 4.70 - 4.79 (4H, m), 6.42 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.17 (1H, d, J = 7.4 Hz),hidden (1H),
融点: 119 - 120℃(酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから再結晶),
元素分析値: C11H14N2O2・0.1H2Oとして
計算値 (%): C, 65.50; H, 6.50; N, 12.73
実測値 (%): C, 65.28; H, 6.40; N, 12.73.
(2−フェニル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)メタノール
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.66 (1H, s), 3.54 (2H, t, J = 9.1 Hz), 4.77 (2H, t, J = 9.1 Hz), 4.83 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.37 - 7.52 (3H, m), 7.78 - 7.85 (2H, m), 8.24 - 8.29 (1H, m).
MS (ESI+): 267 (M+H).
(2−メチル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)メタノール
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (1H, t, J = 5.1 Hz), 2.45 (3H, s), 3.48 (2H, t, J = 9.1 Hz), 4.68 - 4.81 (4H, m), 6.42 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.11 - 8.17 (1H, m),
融点: 173 - 174℃(エタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶),
元素分析値: C11H12N2O2として
計算値 (%): C, 64.69; H, 5.92; N, 13.72
実測値 (%): C, 64.69; H, 5.92; N, 13.77.
(2−シクロプロピル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)メタノール
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 - 1.06 (4H, m), 1.43 (1H, brs), 1.99 - 2.12 (1H, m), 3.47 (2H, t, J = 9.1 Hz), 4.73 (2H, t, J = 9.1 Hz), 4.81 (2H, s), 6.38 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.06 - 8.13 (1H, m),
融点: 170 - 172℃(酢酸エチルから再結晶),
元素分析値: C13H14N2O2・0.1H2Oとして
計算値 (%): C, 67.28; H, 6.17; N, 12.07
実測値 (%): C, 67.47; H, 6.14; N, 12.17.
[2−(トリフルオロメチル)−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル]メタノール
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.56 (2H, t, J = 9.2 Hz), 4.73 - 4.89 (4H, m), 6.65 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.27 (1H, d, J = 7.4 Hz), hidden (1H),
融点: 144 - 145℃(エタノール/ヘキサンから再結晶),
MS (ESI+): 259 (M+H),
元素分析値: C11H9N2O2F3として
計算値 (%): C, 51.17; H, 3.51; N, 10.85
実測値 (%): C, 51.18; H, 3.40; N, 10.92.
[2−(4−フルオロフェニル)−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル]メタノール
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.53 (2H, t, J = 9.1 Hz), 4.73 - 4.81 (4H, m), 6.51 (1H, d, J = 7.1), 7.11 - 7.20 (2H, m), 7.78 - 7.86 (2H, m), 8.23 - 8.27 (1H, m), hidden (1H),
MS (ESI+): 285 (M+H).
フロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イルアセトニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.96 (2H, s), 7.08 (1H, dd, J = 7.4, 0.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.2, 0.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.92 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 7.4 Hz),
MS (ESI+): 198 (M+H).
(2−フェニルフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)アセトニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.01 (2H, s), 7.13 (1H, dd, J = 7.4, 0.8 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 2.2, 0.8 Hz), 7.44 - 7.57 (3H, m), 7.65 - 7.70 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.37 (1H, d, J = 7.4 Hz).
8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イルアセトニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.58 (2H, t, J = 9.1 Hz), 3.81 (2H, s), 4.78 (2H, t, J = 9.1 Hz), 6.53 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.81 (1H, s), 8.20 - 8.28 (1H, m),
融点: 165 - 166℃(酢酸エチル/ヘキサンから再結晶),
MS (ESI+): 200 (M+H),
元素分析値: C11H9N3Oとして
計算値 (%): C, 66.32; H, 4.55; N, 21.09
実測値 (%): C, 66.28; H, 4.48; N, 21.11.
(2−エチル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)アセトニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.80 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.56 (2H, t, J = 9.1 Hz), 3.73 (2H, s), 4.76 (2H, t, J = 9.1 Hz), 6.44 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.14 - 8.19 (1H, m),
融点: 179 - 180℃(酢酸エチル/ヘキサンから再結晶),
MS (ESI+): 228 (M+H),
元素分析値: C13H13N3Oとして
計算値 (%): C, 68.70; H, 5.77; N, 18.49
実測値 (%): C, 68.84; H, 5.74; N, 18.61.
(2−フェニル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)アセトニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.67 (2H, t, J = 9.1 Hz), 3.85 (2H, s), 4.82 (2H, t, J = 9.1 Hz), 6.55 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.42 - 7.54 (3H, m), 7.62 - 7.67 (2H, m), 8.26 - 8.30 (1H, m),
MS (ESI+): 276 (M+H).
(2−メチル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)アセトニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.43 (3H, s), 3.55 (2H, t, J = 9.1 Hz), 3.72 (2H, s), 4.77 (2H, t, J = 9.1 Hz), 6.44 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.12 - 8.17 (1H, m),
融点: 173 - 174℃(酢酸エチル/ヘキサンから再結晶),
MS (ESI+): 214 (M+H),
元素分析値: C12H11N3Oとして
計算値 (%): C, 67.59; H, 5.20; N, 19.71
実測値 (%): C, 67.80; H, 5.17; N, 19.75.
(2−シクロプロピル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)アセトニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 - 1.08 (4H, m), 1.85 - 1.97 (1H, m), 3.55 (2H, t, J = 9.1 Hz), 3.83 (2H, s), 4.76 (2H, t, J = 9.1 Hz), 6.41 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.08 - 8.13 (1H, m),
融点: 139 - 140℃(酢酸エチル/ヘキサンから再結晶),
MS (ESI+): 240 (M+H),
元素分析値: C14H13N3Oとして
計算値 (%): C, 70.28; H, 5.48; N, 17.56
実測値 (%): C, 70.37; H, 5.46; N, 17.66.
[2−(トリフルオロメチル)−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル]アセトニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.66 (2H, t, J = 9.3 Hz), 3.89 (2H, s), 4.84 (2H, t, J = 9.3 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.29 (1H, d, J = 7.6 Hz),
融点: 151 - 153℃(酢酸エチル/ヘキサンから再結晶),
MS (ESI+): 268 (M+H),
元素分析値: C12H8N3OF3として
計算値 (%): C, 53.94; H, 3.02; N, 15.73
実測値 (%): C, 53.45; H, 2.92; N, 15.66.
[2−(4−フルオロフェニル)−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル]アセトニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.65 (2H, t, J = 9.2 Hz), 3.82 (2H, s), 4.82 (2H, t, J = 9.2 Hz), 6.56 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.16 - 7.24 (2H, m), 7.59 - 7.67 (2H, m), 8.25 - 8.29 (1H, m),
融点: 189 - 190℃(酢酸エチル/ヘキサンから再結晶),
MS (ESI+): 294 (M+H),
元素分析値: C17H12N3OFとして
計算値 (%): C, 69.62; H, 4.12; N, 14.33
実測値 (%): C, 69.61; H, 4.04; N, 14.48.
2−フロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イルエタンアミン
MS (ESI+): 202 (M+H).
2−(2−フェニルフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エタンアミン塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.87 - 3.06 (2H, m), 3.28 - 3.41 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.43 - 7.58 (3H, m), 7.75 - 7.82 (3H, m), 8.09 - 8.34 (4H, m), 8.60 (1H, d, J = 7.4 Hz).
2−(8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エタンアミン
1H-NMR (METHANOL-d4) δ: 2.85 (2H, brs), 3.30 - 3.39 (2H, m), 3.43 - 3.59 (2H, m), 4.66 - 4.79 (2H, m), 6.48 - 6.60 (1H, m), 7.68 - 7.78 (1H, m), 8.21 - 8.24 (1H, m), hidden (2H),
MS (ESI+): 204 (M+H).
2−(2−エチル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エタンアミン
1H-NMR (METHANOL-d4) δ: 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.72 - 2.85 (6H, m), 3.47 (2H, t, J = 9.1 Hz), 4.71 (2H, t, J = 9.1 Hz), 6.46 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.15 (1H, d, J = 7.4 Hz), hidden (2H),
MS (ESI+): 232 (M+H).
2−(2−フェニル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エタンアミン塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.80 - 2.92 (2H, m), 3.12 - 3.23 (2H, m), 3.58 (2H, t, J = 9.1 Hz), 4.76 (2H, t, J = 9.1 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.40 - 7.55 (3H, m), 7.73 - 7.80 (2H, m), 8.23 (3H, brs), 8.50 (1H, d, J = 7.2 Hz),
MS (ESI+): 280 (M+H).
2−(2−メチル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エタンアミン
1H-NMR (METHANOL-d4) δ: 2.35 (2H, brs), 2.79 (3H, brs), 3.23 - 3.53 (4H, m), 4.62 - 4.77 (2H, m), 6.40 - 6.51 (1H, m), 8.03 - 8.18 (1H, m), hidden (2H),
MS (ESI+): 218 (M+H).
2−(2−シクロプロピル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エタンアミン
1H-NMR (METHANOL-d4) δ: 0.87 - 1.06 (4H, m), 1.95 - 2.10 (1H, m), 2.76 - 2.98 (4H, m), 3.46 (2H, t, J = 9.1 Hz), 4.70 (2H, t, J = 9.1 Hz), 6.42 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.4 Hz), hidden (2H),
MS (ESI+): 244 (M+H).
2−[2−(トリフルオロメチル)−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル]エタンアミン
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.92 (4H, s), 3.54 (2H, t, J = 9.3 Hz), 4.78 (2H, t, J = 9.3Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.25 (1H, d, J = 7.6 Hz), hidden (2H),
融点: 118 - 119℃(酢酸エチル/ヘキサンから再結晶),
MS (ESI+): 272 (M+H),
元素分析値: C12H12N3OF3・0.3H2Oとして
計算値 (%): C, 52.10; H, 4.58; N, 15.19
実測値 (%): C, 52.19; H, 4.42; N, 14.92.
2−[2−(4−フルオロフェニル)−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル]エタンアミン塩酸塩
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.76 - 2.92 (2H, m), 3.09 - 3.18 (2H, m), 3.56 (2H, t, J = 9.2 Hz), 4.76 (2H, t, J = 9.2 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.28 - 7.37 (2H, m), 7.75 - 7.85 (2H, m), 8.10 (3H, brs), 8.50 (1H, d, J = 7.4 Hz).
(2E)−3−フロ[3,2−c]ピリジン−4−イルアクリルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.84 (2H, brs), 7.06 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 15.1 Hz), 7.44 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.72 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 15.1 Hz), 8.51 (1H, d, J = 5.8 Hz).
3−(2,3−ジヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−イル)プロパンアミド
1H-NMR (METHANOL-d4) δ: 2.48 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.88 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.18 (2H, t, J = 8.9 Hz), 4.66 (2H, t, J = 8.9 Hz), 6.81 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.08 (1H, d, J = 6.6 Hz), hidden (2H).
3−(2,3−ジヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−イル)プロパンニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.87 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.25 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.68 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.66 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.25 (1H, d, J = 5.5 Hz).
N−[3−(2,3−ジヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−イル)プロピル]アセトアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.87 (2H, t, J = 7.1 Hz), 1.87 (3H, s), 2.69 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.11 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.16 - 3.30 (2H, m), 4.58 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.53 (1H, s), 6.54 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.13 (1H, d, J = 5.5 Hz).
2−(ブタ−3−イン−1−イルオキシ)ピリミジン
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.02 (1H, t, J = 2.7 Hz), 2.73 (2H, dt, J = 7.3, 2.7 Hz), 4.48 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.94 (1H, t, J = 4.7 Hz), 8.50 (2H, d, J = 4.7 Hz).
2−{[4−(トリメチルシリル)ブタ−3−イン−1−イル]オキシ}ピリミジン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.15 (9H, s), 2.77 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.48 (2H, t, J = 7.4 Hz), 6.94 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.51 (2H, d, J = 4.9 Hz).
4−(トリメチルシリル)−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.31 (9H, s), 3.26 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.60 (2H, t, J = 8.5 Hz), 6.83 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 4.9 Hz).
5−ブロモ−4−(トリメチルシリル)−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.44 (9H, s), 3.31 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.58 (2H, t, J = 8.6 Hz), 8.03 (1H, s),
融点: 92 - 94℃(ヘキサンから再結晶),
元素分析値: C10H14NOBrSi・0.1H2Oとして
計算値 (%): C, 43.54; H, 5.25; N, 5.07
実測値 (%): C, 43.34; H, 5.20; N, 5.05.
5−アリル−4−(トリメチルシリル)−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.35 (9H, s), 3.27 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.37 - 3.42 (2H, m), 4.54 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.83 - 4.93 (1H, m), 5.03 - 5.12 (1H, m), 5.88 - 6.04 (1H, m), 7.75 (1H, s).
3−[4−(トリメチルシリル)−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]プロパン−1−オール
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.37 (9H, s), 1.73 - 1.88 (2H, m), 2.66 - 2.76 (2H, m), 3.27 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.72 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.54 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, s), hidden (1H),
融点: 107 - 109℃(酢酸エチルから再結晶),
MS (ESI+): 252 (M+H),
元素分析値: C13H21NO2Si・0.2H2Oとして
計算値 (%): C, 61.23; H, 8.46; N, 5.49
実測値 (%): C, 61.40; H, 8.32; N, 5.48.
3−[4−(トリメチルシリル)−2,3−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]プロパナール
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.38 (9H, s), 2.67 - 2.77 (2H, m), 2.91 - 3.01 (2H, m), 3.27 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.55 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.76 (1H, s), 9.83 (1H, s),
融点: 59 - 60℃(酢酸エチル/ヘキサンから再結晶),
MS (ESI+): 250 (M+H)
元素分析値: C13H19NO2Si・0.2H2Oとして
計算値 (%): C, 61.72; H, 7.72; N, 5.53
実測値 (%): C, 61.81; H, 7.77; N, 5.53.
1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]フロ[2,3−b]ピリジン−8−オール
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.88 - 2.06 (1H, m), 2.45 - 2.63 (1H, m), 2.65 - 2.82 (2H, m), 2.87 - 3.01 (1H, m), 3.11 - 3.31 (1H, m), 3.32 - 3.54 (1H, m), 4.60 (2H, t, J = 8.7 Hz), 5.17 - 5.33 (1H, m), 7.79 (1H, s),
融点: 130 - 131℃(酢酸エチル/ヘキサンから再結晶),
MS (ESI+): 178 (M+H),
元素分析値: C10H11NO2として
計算値 (%): C, 67.78; H, 6.26; N, 7.90
実測値 (%): C, 67.51; H, 6.25; N, 7.71.
1,2,6,7−テトラヒドロ−8H−シクロペンタ[d]フロ[2,3−b]ピリジン−8−オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.68 - 2.80 (2H, m), 3.07 - 3.18 (2H, m), 3.49 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.72 (2H, t, J = 8.7 Hz), 8.24 (1H, s),
MS (ESI+): 176 (M+H).
7−(1−メチルエチリデン)−1,2,6,7−テトラヒドロ−8H−シクロペンタ[d]フロ[2,3−b]ピリジン−8−オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.02 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.52 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.61 (2H, s), 4.70 (2H, t, J = 8.8 Hz), 8.20 (1H, s),
MS (ESI+): 216 (M+H).
7−イソプロピル−1,2,6,7−テトラヒドロ−8H−シクロペンタ[d]フロ[2,3−b]ピリジン−8−オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.82 (3H, d, J = 2.1 Hz), 1.05 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.31 - 2.46 (1H, m), 2.69 (1H, m), 2.83 - 2.93 (1H, dd, J = 17.0, 4.4 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 17.0, 8.2 Hz), 3.48 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.71 (2H, t, J = 8.6 Hz), 8.22 (1H, s),
融点: 68 - 69℃(ヘキサンから再結晶),
MS (ESI+): 218 (M+H),
元素分析値: C13H15NO2として
計算値 (%): C, 71.87; H, 6.96; N, 6.45
実測値 (%): C, 71.89; H, 6.92; N, 6.36.
1,2,6,7−テトラヒドロ−8H−シクロペンタ[d]フロ[2,3−b]ピリジン−8−イリデンアセトニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.04 - 3.10 (2H, m), 3.11 - 3.20 (2H, m), 3.35 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.71 (2H, t, J = 8.7 Hz), 5.63 (1H, t, J = 2.7 Hz), 8.05 (1H, s),
融点: 153 - 155℃(酢酸エチルから再結晶),
MS (ESI+): 199 (M+H),
元素分析値: C12H10N2Oとして
計算値 (%): C, 72.71; H, 5.08; N, 14.13
実測値 (%): C, 72.61; H, 4.92; N, 13.95.
(8−ヒドロキシ−7−イソプロピル−1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]フロ[2,3−b]ピリジン−8−イル)アセトニトリル
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.71 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.00 - 2.14 (2H, m), 2.66 (1H, dd, J = 15.8, 4.8 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 15.8, 7.0 Hz), 2.98 - 3.14 (2H, m), 3.39 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.42 - 4.65 (2H, m), 5.81 (1H, s), 7.77 (1H, s).
融点: 169 - 170℃(酢酸エチルから再結晶),
MS (ESI+): 259 (M+H),
元素分析値: C15H18N2O2として
計算値 (%): C, 69.74; H, 7.02; N, 10.84
実測値 (%): C, 69.63; H, 7.05; N, 10.77.
2−(1,2,6,7−テトラヒドロ−8H−シクロペンタ[d]フロ[2,3−b]ピリジン−8−イリデン)エタンアミン
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.69 - 2.80 (2H, m), 2.90 - 2.99 (2H, m), 3.32 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.50 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.64 (2H, t, J = 8.5 Hz), 5.93 - 6.04 (1H, m), 7.86 (1H, s), hidden (2H).
2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]フロ[2,3−b]ピリジン−8−イル)エタンアミン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 - 1.68 (1H, m), 1.69 - 1.82 (1H, m), 1.94 - 2.10 (1H, m), 2.19 - 2.39 (1H, m), 2.59 - 2.95 (4H, m), 3.06 - 3.38 (3H, m), 4.46 - 4.71 (2H, m), 7.79 (1H, s), hidden (2H).
8−(2−アミノエチル)−7−イソプロピル−1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]フロ[2,3−b]ピリジン−8−オール
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.49 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.42 (2H, brs), 1.65 - 1.76 (1H, m), 1.77 - 1.88 (1H, m), 2.20 - 2.36 (2H, m), 2.71 (2H, d, J = 4.7 Hz), 2.96 - 3.18 (2H, m), 3.17 - 3.31 (1H, m), 3.46 - 3.61 (1H, m), 4.55 - 4.66 (2H, m), 7.07 (1H, brs), 7.74 (1H, s),
融点: 142 - 143℃(メタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶),
MS (ESI+): 263 (M+H),
元素分析値: C15H22N2O2・0.2H2Oとして
計算値 (%): C, 67.74; H, 8.49; N, 10.53
実測値 (%): C, 67.93; H, 8.33; N, 10.41.
メチル 4−[(2−エトキシ−2−オキソエチル)アミノ]−4−オキソブタノアート
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.56 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.69 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.69 (3H, s), 4.03 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.17 (1H, s),
融点: 61 - 62℃(酢酸エチル/ヘキサンから再結晶),
元素分析値: C9H15NO5として
計算値 (%): C, 49.76; H, 6.96; N, 6.45
実測値 (%): C, 49.80; H, 6.95; N, 6.39.
メチル 3−(5−エトキシ−1,3−オキサゾール−2−イル)プロパノアート
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.72 - 2.80 (2H, m), 2.92 - 3.01 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.08 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.95 (1H, s).
ジメチル 5−ヒドロキシ−2−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)ピリジン−3,4−ジカルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.72-2.82 (2H, m), 2.96-3.04 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.96 (3H, s), 8.47 (1H, s), 10.23 (1H, s),
融点: 66 - 67℃(酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから再結晶),
MS (ESI+): 298 (M+H),
元素分析値: C13H15NO5として
計算値 (%): C, 52.53; H, 5.09; N, 4.71
実測値 (%): C, 52.51; H, 4.94; N, 4.67.
ジメチル 5−(2−メトキシ−2−オキソエトキシ)−2−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)ピリジン−3,4−ジカルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.79 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.25 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.67 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.75 (2H, s), 8.30 (1H, s),
MS (ESI+): 370 (M+H).
ジメチル 3−ヒドロキシ−5−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)フロ[2,3−c]ピリジン−2,4−ジカルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.86 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.51 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.68 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.11 (3H, s), 8.93 (1H, s), 10.13 (1H, brs),
融点: 117 - 118℃(酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから再結晶),
MS (ESI+): 338 (M+H),
元素分析値: C15H15NO8として
計算値 (%): C, 53.42; H, 4.48; N, 4.15
実測値 (%): C, 53.44; H, 4.41; N, 4.14.
メチル 5−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)−2,3−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジン−4−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.78 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.33 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.43 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.66 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.62 (2H, t, J = 8.8 Hz), 8.13 (1H, s),
融点: 80 - 81℃(酢酸エチルから再結晶),
元素分析値: C13H15NO5として
計算値 (%): C, 58.86; H, 5.70; N, 5.28
実測値 (%): C, 58.81; H, 5.67; N, 5.24.
1,2,6,7−テトラヒドロ−8H−シクロペンタ[b]フロ[3,2−d]ピリジン−8−オン
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.75-2.82 (2H, m), 3.17-3.23 (2H, m), 3.49 (2H, t, J = 8.9 Hz), 4.71 (2H, t, J = 8.9 Hz), 8.31 (1H, s),
融点: 148 - 149℃(ヘキサン/酢酸エチルから再結晶),
元素分析値: C10H9NO2として
計算値 (%): C, 68.56; H, 5.18; N, 8.00
実測値 (%): C, 68.61; H, 5.18; N, 8.03.
(2E)−1,2,6,7−テトラヒドロ−8H−シクロペンタ[b]フロ[3,2−d]ピリジン−8−イリデンアセトニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.13-3.17 (4H, m), 3.33 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.72 (2H, t, J = 8.8 Hz), 5.48-5.52 (1H, m), 8.14 (1H, s),
融点: 231 - 233℃(酢酸エチルから再結晶),
元素分析値: C12H10NO2として
計算値 (%): C, 72.71; H, 5.08; N, 14.13
実測値 (%): C, 72.44; H, 5.03; N, 14.01.
(2E)−2−(1,2,6,7−テトラヒドロ−8H−シクロペンタ[b]フロ[3,2−d]ピリジン−8−イリデン)エタンアミン
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.75 - 2.83 (2H, m), 2.99 - 3.06 (2H, m), 3.31 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.47 - 3.54 (2H, m), 4.64 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.80 - 5.92 (1H, m), 7.94 (1H, s), hidden (2H).
2−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−3−オール
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38 (6H, s), 3.86 (2H, s), 7.01 - 7.18 (2H, m), 8.00 (1H, t, J = 3.2 Hz), hidden (1H).
(3−ヒドロキシピリジン−2−イル)−N,N,N−トリメチルメタンアミニウム ヨージド
1H-NMR (METHANOL-d4) δ: 3.21 (9H, s), 4.61 (2H, s), 7.30 - 7.45 (2H, m), 8.15 - 8.28 (1H, m), hidden (1H).
2,3−ジヒドロフロ[3,2−b]ピリジン
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.33 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.65 (2H, t, J = 8.8 Hz), 6.98 - 7.01 (2H, m), 8.00 - 8.04 (1H, m).
5−ニトロ−2,3−ジヒドロフロ[3,2−b]ピリジン
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.45 (2H, t, J = 8.9 Hz), 4.86 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.14 (1H, d, J = 9.3 Hz).
2,3−ジヒドロフロ[3,2−b]ピリジン−5−アミン
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.19 (2H, t, J = 8.9 Hz), 4.11 (2H, s), 4.57 (2H, t, J = 8.9 Hz), 6.27 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz),
融点: 129 - 131℃(酢酸エチル/ヘキサンから再結晶),
元素分析値: C7H8N2Oとして
計算値 (%): C, 61.75; H, 5.92; N, 20.58
実測値 (%): C, 61.78; H, 5.91; N, 20.50.
7−フェニル−1,2−ジヒドロフロ[2,3−e]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.46 (2H, t, J = 9.1 Hz), 4.80 (2H, t, J = 9.1 Hz), 6.97 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.27 - 7.36 (1H, m), 7.38 - 7.53 (3H, m), 7.60 (1H, s), 7.89 - 8.00 (2H, m).
N,N−ジメチル−1−(7−フェニル−1,2−ジヒドロフロ[2,3−e]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタンアミン
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.11 (6H, s), 3.79 (2H, s), 3.94 (2H, t, J = 9.1 Hz), 4.74 (2H, t, J = 9.1 Hz), 6.97 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.30 - 7.52 (4H, m), 7.60 - 7.75 (2H, m).
(7−フェニル−1,2−ジヒドロフロ[2,3−e]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)アセトニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.98 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.18 (2H, s), 4.82 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.37 - 7.57 (4H, m), 7.61 - 7.72 (2H, m).
1−(2−エチル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エタノン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J =7.4 Hz), 2.52 (3H, s), 3.04 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.78 (2H, t, J = 9.1 Hz), 4.70 (2H, t, J = 9.1 Hz), 6.57 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.17 - 8.22 (1H, m),
融点: 164 - 165℃(酢酸エチル/ヘキサンから再結晶),
MS (ESI+): 231 (M+H),
元素分析値: C13H14N2O2として
計算値 (%): C, 67.81; H, 6.13; N, 12.17
実測値 (%): C, 67.72; H, 6.14; N, 12.17.
1−(2−エチル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エタノール
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.55 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.76 - 2.87 (2H, m), 3.35 - 3.62 (2H, m), 4.62 - 4.78 (2H, m), 5.19 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.40 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.12 - 8.17 (1H, m), hidden (1H),
融点: 124 - 126℃(酢酸エチルから再結晶),
MS (ESI+): 233 (M+H),
元素分析値: C13H16N2O2として
計算値 (%): C, 67.22; H, 6.94; N, 12.06
実測値 (%): C, 66.92; H, 6.91; N, 12.04.
2−(2−エチル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)プロパンニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.65 (3H, d, J = 7.4 Hz), 2.77 - 2.87 (2H, m), 3.41 - 3.55 (1H, m), 3.62 - 3.77 (1H, m), 4.06 (1H, q, J = 7.4 Hz), 4.71 - 4.80 (2H, m), 6.45 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.15 - 8.20 (1H, m),
融点: 86 - 88℃(酢酸エチル/ヘキサンから再結晶),
MS (ESI+): 242 (M+H),
元素分析値: C14H15N3Oとして
計算値 (%): C, 69.69; H, 6.27; N, 17.41
実測値 (%): C, 69.63; H, 6.27; N, 17.56.
2−(2−エチル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)プロパン−1−アミン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 - 1.38 (6H, m), 2.81 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.88 - 2.95 (2H, m), 2.97 - 3.11 (1H, m), 3.33 - 3.55 (2H, m), 4.69 (2H, t, J = 9.1 Hz), 6.37 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.4 Hz), hidden (2H),
MS (ESI+): 246 (M+H).
2−メチルフロ[3,2−c]ピリジン
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.49 (3H, d, J = 1.1 Hz), 6.42 - 6.45 (1H, m), 7.31 - 7.35 (1H, m), 8.40 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.79 (1H, s),
MS (ESI+): 134 (M+H).
5−アミノ−2−メチルフロ[3,2−c]ピリジン−5−イウム 2,4−ジニトロベンゼノラート
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.59 (3H, s), 6.29 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.01 - 7.06 (1H, m), 7.71 - 7.79 (1H, m), 8.11 (2H, s), 8.22 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.57 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.64 (1H, dd , J = 6.9, 1.9 Hz), 9.17 (1H, d, J = 1.9 Hz).
エチル 2−エチル−8−メチルフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−カルボキシラート
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.51 (3H, d, J = 1.1 Hz), 3.11 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 7.4, 0.8 Hz), 7.33 - 7.36 (1H, m), 8.24 (1H, d, J = 7.4 Hz),
融点: 89 - 90℃(酢酸エチル/ヘキサンから再結晶),
MS (ESI+): 273 (M+H),
元素分析値: C15H16N2O3として
計算値 (%): C, 66.16; H, 5.92; N, 10.29
実測値 (%): C, 66.16; H, 5.92; N, 10.39.
(2−エチル−8−メチルフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)メタノール
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.45 (1H, t, J = 4.7 Hz), 2.49 (3H, d, J = 1.1 Hz), 2.87 (2H, q, J = 7.7 Hz), 4.88 (2H, d, J = 4.7 Hz), 6.72 - 6.74 (1H, m), 6.87 (1H, dd, J = 7.4, 0.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.4 Hz),
融点: 127 - 129℃(酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから再結晶),
MS (ESI+): 231 (M+H),
元素分析値: C13H14N2O2として
計算値 (%): C, 67.81; H, 6.13; N, 12.17
実測値 (%): C, 67.54; H, 5.91; N, 11.99.
(2−エチル−8−メチルフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)アセトニトリル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.52 (3H, d, J = 1.1 Hz), 2.85 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.85 (2H, s), 6.71 - 6.73 (1H, m), 6.93 (1H, dd, J = 7.4, 0.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 7.4 Hz),
融点: 156 - 157℃(酢酸エチル/ヘキサンから再結晶),
MS (ESI+): 240 (M+H).
2−(2−エチル−8−メチルフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エタンアミン
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.48 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.83 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.94 - 3.00 (4H, m), 6.65 - 6.67 (1H, m), 6.82 (1H, dd, J = 7.4, 0.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 7.4 Hz), hidden (2H),
MS (ESI+): 244 (M+H).
N−(2−フロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イルエチル)プロパンアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.15 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.09 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.49 - 3.59 (2H, m), 5.59 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.29 - 7.32 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.81 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 7.6 Hz),
融点: 104 - 106℃(酢酸エチル/ヘキサンから再結晶),
MS (ESI+): 258 (M+H),
元素分析値: C14H15N3O2として
計算値 (%): C, 65.35; H, 5.88; N, 16.33
実測値 (%): C, 65.23; H, 5.79; N, 16.49.
N−[2−(2−フェニルフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エチル]プロパンアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.06 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.20 - 3.27 (2H, m), 3.45 - 3.54 (2H, m), 5.56 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J = 7.4, 0.8 Hz), 7.38 - 7.53 (4H, m), 7.69 - 7.74 (3H, m), 8.32 (1H, d, J = 7.4 Hz),
融点: 161 - 163℃(酢酸エチル/ヘキサンから再結晶),
MS (ESI+): 334 (M+H),
元素分析値: C20H19N3O2として
計算値 (%): C, 72.05; H, 5.74; N, 12.60
実測値 (%): C, 71.86; H, 5.61; N, 12.59.
N−[2−(8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エチル]アセトアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.96 (3H, s), 2.91 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.41 - 3.55 (4H, m), 4.74 (2H, t, J = 9.1 Hz), 5.57 (1H, brs), 6.47 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.73 (1H, s), 8.20 - 8.26 (1H, m),
融点: 174 - 175℃(酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから再結晶),
MS (ESI+): 246 (M+H),
元素分析値: C13H15N3O2として
計算値 (%): C, 63.66; H, 6.16; N, 17.13
実測値 (%): C, 63.40; H, 6.09; N, 17.27.
N−[2−(8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エチル]プロパンアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.17 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.41 - 3.55 (4H, m), 4.74 (2H, t, J = 9.1 Hz), 5.55 (1H, brs), 6.47 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.72 (1H, s), 8.13 - 8.31 (1H, m),
融点: 96 - 97℃(酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから再結晶),
MS (ESI+): 260 (M+H),
元素分析値: C14H17N3O2として
計算値 (%): C, 64.85; H, 6.61; N, 16.20
実測値 (%): C, 64.78; H, 6.63; N, 16.20.
N−[2−(8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エチル]ブタンアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.56 - 1.72 (2H, m), 2.08 - 2.16 (2H, m), 2.90 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.41 - 3.56 (4H, m), 4.73 (2H, t, J = 9.1 Hz), 5.56 (1H, brs), 6.46 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.71 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 7.4 Hz),
融点: 58 - 59℃(ヘキサン/酢酸エチルから再結晶),
MS (ESI+): 274 (M+H),
元素分析値: C15H19N3O2・0.8H2Oとして
計算値 (%): C, 62.61; H, 7.22; N, 14.60
実測値 (%): C, 62.58; H, 7.26; N, 14.42.
N−[2−(2−エチル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エチル]アセトアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.95 (3H, s), 2.75 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.33 - 3.42 (2H, m), 3.48 (2H, t, J = 9.1 Hz), 4.71 (2H, t, J = 9.1 Hz), 5.57 (1H, brs), 6.38 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.15 (1H, d, J = 7.4 Hz),
融点: 161 - 162℃(酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから再結晶),
MS (ESI+): 274 (M+H),
元素分析値: C15H19N3O2として
計算値 (%): C, 65.91; H, 7.01; N, 15.37
実測値 (%): C, 65.76; H, 7.06; N, 15.39.
N−[2−(2−エチル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エチル]プロパンアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.17 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.76 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.82 - 2.89 (2H, m), 3.34 - 3.43 (2H, m), 3.49 (2H, t, J = 9.1 Hz), 4.72 (2H, t, J = 9.1 Hz), 5.56 (1H, s), 6.39 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.13 - 8.19 (1H, m),
融点: 155 - 156℃(ジイソプロピルエーテル/酢酸エチルから再結晶),
MS (ESI+): 288 (M+H),
元素分析値: C16H21N3O2として
計算値 (%): C, 66.88; H, 7.37; N, 14.62
実測値 (%): C, 66.89; H, 7.34; N, 14.59.
N−[2−(2−フェニル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エチル]プロパンアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.01 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.06 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.30 - 3.39 (2H, m), 3.59 (2H, t, J = 9.1 Hz), 4.75 (2H, t, J = 9.1 Hz), 5.44 (1H, brs), 6.48 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.36 - 7.50 (3H, m), 7.66 - 7.72 (2H, m), 8.24 (1H, d, J = 7.4 Hz),
融点: 169 - 170℃(酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから再結晶),
MS (ESI+): 336 (M+H),
元素分析値: C20H21N3O2として
計算値 (%): C, 71.62; H, 6.31; N, 12.53
実測値 (%): C, 71.54; H, 6.21; N, 12.60.
N−[2−(2−メチル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エチル]アセトアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.95 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.84 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.32 - 3.52 (4H, m), 4.72 (2H, t, J = 9.1 Hz), 5.56 (1H, brs), 6.38 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.4 Hz),
融点: 158 - 159℃(酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから再結晶),
MS (ESI+): 260 (M+H),
元素分析値: C14H17N3O2・0.3H2Oとして
計算値 (%): C, 63.52; H, 6.70; N, 15.87
実測値 (%): C, 63.61; H, 6.71; N, 15.78.
N−[2−(2−メチル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エチル]プロパンアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.17 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.38 (3H, s), 2.84 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.33 - 3.52 (4H, m), 4.71 (2H, t, J = 9.1 Hz), 5.53 (1H, brs), 6.37 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.10 - 8.14 (1H, m),
融点: 161 - 162℃(酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから再結晶),
MS (ESI+): 274 (M+H),
元素分析値: C15H19N3O2として
計算値 (%): C, 65.91; H, 7.01; N, 15.37
実測値 (%): C, 65.67; H, 6.86; N, 15.53.
N−[2−(2−シクロプロピル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エチル]アセトアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 - 1.04 (4H, m), 1.87 - 2.02 (4H, m), 2.94 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.39 - 3.50 (4H, m), 4.71 (2H, t, J = 9.1 Hz), 5.61 (1H, brs), 6.35 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.06 - 8.10 (1H, m),
融点: 149 - 150℃(酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから再結晶),
MS (ESI+): 286 (M+H),
元素分析値: C16H19N3O2として
計算値 (%): C, 67.35; H, 6.71; N, 14.73
実測値 (%): C, 67.10; H, 6.59; N, 14.83.
N−[2−(2−シクロプロピル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エチル]プロパンアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 - 1.05 (4H, m), 1.13 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.87 - 1.99 (1H, m), 2.17 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.94 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.41 - 3.50 (4H, m), 4.70 (2H, t, J = 9.1 Hz), 5.59 (1H, brs), 6.35 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.05 - 8.10 (1H, m),
融点: 164 - 165℃(酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから再結晶),
MS (ESI+): 300 (M+H),
元素分析値: C17H21N3O2として
計算値 (%): C, 68.20; H, 7.07; N, 14.04
実測値 (%): C, 67.96; H, 7.02; N, 14.22.
N−{2−[2−(トリフルオロメチル)−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル]エチル}アセトアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.97 (3H, s), 2.92 - 3.07 (2H, m), 3.31 - 3.48 (2H, m), 3.62 (2H, t, J = 9.2 Hz), 4.79 (2H, t, J = 9.2 Hz), 5.71 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.25 (1H, d, J = 7.7 Hz),
融点: 196 - 198℃(酢酸エチル/ヘキサンから再結晶),
MS (ESI+): 314 (M+H),
元素分析値: C14H14N3O2F3として
計算値 (%): C, 52.76; H, 4.61; N, 13.18
実測値 (%): C, 52.66; H, 4.51; N, 13.18.
N−{2−[2−(トリフルオロメチル)−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル]エチル}プロパンアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.19 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.91 - 3.06 (2H, m), 3.34 - 3.48 (2H, m), 3.64 (2H, t, J = 9.2 Hz), 4.78 (2H, t, J = 9.2 Hz), 5.68 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.25 (1H, d, J = 7.4 Hz),
融点: 186 - 188℃(酢酸エチル/ヘキサンから再結晶),
MS (ESI+): 328 (M+H),
元素分析値: C15H16N3O2F3として
計算値 (%): C, 55.04; H, 4.93; N, 12.84
実測値 (%): C, 54.81; H, 4.82; N, 12.82.
N−{2−[2−(4−フルオロフェニル)−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル]エチル}アセトアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.83 (3H, s), 3.00 - 3.08 (2H, m), 3.27 - 3.37 (2H, m), 3.58 (2H, t, J = 9.1 Hz), 4.76 (2H, t, J = 9.1 Hz), 5.46 (1H, brs), 6.49 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.12 - 7.20 (2H, m), 7.64 - 7.72 (2H, m), 8.21 - 8.25 (1H, m),
融点: 160 - 162℃(酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから再結晶),
MS (ESI+): 340 (M+H),
元素分析値: C19H18N3O2Fとして
計算値 (%): C, 67.24; H, 5.35; N, 12.38
実測値 (%): C, 67.06; H, 5.40; N, 12.32.
N−{2−[2−(4−フルオロフェニル)−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル]エチル}プロパンアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.05 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.00 - 3.08 (2H, m), 3.29 - 3.38 (2H, m), 3.59 (2H, t, J = 9.1 Hz), 4.76 (2H, t, J = 9.1 Hz), 5.45 (1H, brs), 6.49 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.12 - 7.20 (2H, m), 7.64 - 7.72 (2H, m), 8.20 - 8.25 (1H, m),
融点: 170 - 171℃(ジイソプロピルエーテル/酢酸エチルから再結晶),
MS (ESI+): 354 (M+H),
元素分析値: C20H20N3O2Fとして
計算値 (%): C, 67.97; H, 5.70; N, 11.89
実測値 (%): C, 67.70; H, 5.73; N, 11.87.
N−[2−(8−フェニル−1,2−ジヒドロフロ[2,3−g]インドリジン−9−イル)エチル]アセトアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.73 (3H, s), 3.07 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.19 - 3.31 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 8.9 Hz), 4.66 (2H, t, J = 8.9 Hz), 5.32 (1H, brs), 6.30 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.23 (1H, s), 7.38 - 7.52 (5H, m), 7.71 (1H, d, J = 7.1 Hz).
N−[2−(1,2,6,7−テトラヒドロ−8H−シクロペンタ[d]フロ[2,3−b]ピリジン−8−イリデン)エチル]プロパンアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.25 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.80 - 2.87 (2H, m), 2.92 - 3.00 (2H, m), 3.30 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.03 - 4.10 (2H, m), 4.65 (2H, t, J = 8.7 Hz), 5.63 (1 H, brs), 5.83 - 5.93 (1H, m), 7.89 (1H, s).
N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]フロ[2,3−b]ピリジン−8−イル)エチル]アセトアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55 - 1.66 (1H, m), 1.75 - 1.91 (1H, m), 1.98 (3H, s), 2.01 - 2.16 (1H, m), 2.20 - 2.39 (1H, m), 2.67 - 2.94 (2H, m), 3.08 - 3.39 (5H, m), 4.47 - 4.69 (2H, m), 5.58 (1H, brs), 7.79 (1H, s),
MS (ESI+): 247 (M+H).
光学活性なN−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]フロ[2,3−b]ピリジン−8−イル)エチル]アセトアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 - 1.68 (1H, m), 1.73 - 1.88 (1H, m), 1.98 (3H, s), 2.00 - 2.16 (1H, m), 2.22 - 2.38 (1H, m), 2.69 - 2.98 (2H, m), 3.08 - 3.43 (5H, m), 4.47 - 4.69 (2H, m), 5.54 (1H, brs), 7.81(1H, s),
MS (ESI+): 247 (M+H).
光学活性なN−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]フロ[2,3−b]ピリジン−8−イル)エチル]アセトアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54 - 1.71 (1H, m), 1.73 - 1.89 (1H, m), 1.99 (3H, s), 1.99 - 2.15 (1H, m), 2.22 - 2.38 (1H, m), 2.67 - 2.96 (2H, m), 3.05 - 3.41 (5H, m), 4.46 - 4.69 (2H, m), 5.54 (1H, brs), 7.81(1H, s),
MS (ESI+): 247 (M+H).
N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]フロ[2,3−b]ピリジン−8−イル)エチル]プロパンアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.54 - 1.70 (1H, m), 1.73 - 1.88 (1H, m), 1.97 - 2.13 (1H, m), 2.19 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.25 - 2.36 (1H, m), 2.66 - 2.94 (2H, m), 3.06 - 3.45 (5H, m), 4.45 - 4.69 (2H, m), 5.67 (1 H, brs), 7.77 (1H, s).
光学活性なN−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]フロ[2,3−b]ピリジン−8−イル)エチル]プロパンアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.56 - 1.71 (1H, m), 1.74 - 1.90 (1H, m), 1.99 - 2.13 (1H, m), 2.20 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.25 - 2.40 (1H, m), 2.69 - 2.94 (2H, m), 3.07 - 3.41 (5H, m), 4.46 - 4.72 (2H, m), 5.50 (1H, brs), 7.80 (1H, s),
MS (ESI+): 261 (M+H).
光学活性なN−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]フロ[2,3−b]ピリジン−8−イル)エチル]プロパンアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.57 - 1.70 (1H, m), 1.75 - 1.90 (1H, m), 2.00 - 2.13 (1H, m), 2.20 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.25 - 2.38 (1H, m), 2.69 - 2.94 (2H, m), 3.08 - 3.39 (5H, m), 4.50 - 4.67 (2H, m), 5.49 (1H, brs), 7.80 (1H, s),
MS (ESI+): 261 (M+H).
N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]フロ[2,3−b]ピリジン−8−イル)エチル]ブタンアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55 - 1.88 (4H, m), 2.00 - 2.19 (3H, m), 2.22 - 2.39 (1H, m), 2.68 - 2.95 (2H, m), 3.07 - 3.41 (5H, m), 4.46 - 4.69 (2H, m), 5.57 (1H, brs), 7.79 (1H, s),
MS (ESI+): 275 (M+H).
N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]フロ[2,3−b]ピリジン−8−イル)エチル]シクロプロパンカルボキサミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.65 - 0.83 (2H, m), 0.89 - 1.04 (2H, m), 1.19 - 1.38 (1H, m), 1.55 - 1.92 (2H, m), 1.98 - 2.15 (1H, m), 2.22 - 2.40 (1H, m), 2.67 - 2.97 (2H, m), 3.06 - 3.45 (5H, m), 4.45 - 4.72 (2H, m), 5.72 (1H, brs), 7.80 (1 H, s).
N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]フロ[2,3−b]ピリジン−8−イル)エチル]ベンズアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.69 - 1.96 (2H, m), 2.14 - 2.27 (1H, m), 2.28 - 2.44 (1H, m), 2.71 - 2.97 (2H, m), 3.09 - 3.40 (3H, m), 3.49 - 3.63 (2H, m), 4.48 - 4.66 (2H, m), 6.23 (1H, brs), 7.37 - 7.56 (3H, m), 7.68 - 7.77 (2H, m), 7.81 (1H, s),
MS (ESI+): 309 (M+H).
N−エチル−N’−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]フロ[2,3−b]ピリジン−8−イル)エチル]尿素
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 - 1.68 (1H, m), 1.72 - 1.88 (1H, m), 1.98 - 2.12 (1H, m), 2.21 - 2.37 (1H, m), 2.67 - 2.93 (2H, m), 3.05 - 3.37 (7H, m), 4.32 - 4.66 (4H, m), 7.78 (1H, s),
MS (ESI+): 276 (M+H).
N−[2−(1,6−ジヒドロ−2H−シクロペンタ[d]フロ[2,3−b]ピリジン−8−イル)エチル]プロパンアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.21 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.73 - 2.84 (2H, m), 3.34 - 3.39 (2H, m), 3.40 - 3.61 (4H, m), 4.64 (2H, t, J = 8.5 Hz), 5.63 (1H, brs), 6.49 (1H, s), 7.99 (1H, s),
融点: 111 - 112℃(酢酸エチルから再結晶),
MS (ESI+): 259 (M+H),
元素分析値: C15H18N2O2として
計算値 (%): C, 69.74; H, 7.02; N, 10.84
実測値 (%): C, 69.43; H, 7.05; N, 10.67.
N−[2−(7−イソプロピル−1,6−ジヒドロ−2H−シクロペンタ[d]フロ[2,3−b]ピリジン−8−イル)エチル]アセトアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.98 (3H, s), 2.74 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.98 - 3.12 (1H, m), 3.28 - 3.42 (4H, m), 3.47 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.63 (2H, t, J = 8.7 Hz), 5.66 (1H, brs), 7.91 (1H, s),
融点: 164 - 166℃(酢酸エチルから再結晶),
MS (ESI+): 287 (M+H),
元素分析値: C17H22N2O2として
計算値 (%): C, 71.30; H, 7.74; N, 9.78
実測値 (%): C, 70.73; H, 7.73; N, 9.53.
N−[2−(7−イソプロピル−1,6−ジヒドロ−2H−シクロペンタ[d]フロ[2,3−b]ピリジン−8−イル)エチル]プロパンアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 - 1.26 (9H, m), 2.20 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.74 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.99-3.13 (1H, m), 3.28-3.43 (4H, m), 3.48 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.63 (2H, t, J = 8.5 Hz), 5.64 (1H, brs), 7.91 (1H, s),
融点: 168 - 170℃(メタノール/酢酸エチルから再結晶),
MS (ESI+): 301 (M+H),
元素分析値: C18H24N2O2として
計算値 (%): C, 71.97; H, 8.05; N, 9.33
実測値 (%): C, 71.82; H, 7.92; N, 9.13.
N−[(2E)−2−(1,2,6,7−テトラヒドロ−8H−シクロペンタ[b]フロ[3,2−d]ピリジン−8−イリデン)エチル]プロパンアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.24 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.80-2.89 (2H, m), 3.01-3.09 (2H, m), 3.29 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.02-4.09 (2H, m), 4.65 (2H, t, J = 8.8 Hz), 5.56 (1H, brs), 5.71-5.80 (1H, m), 7.96 (1H, s),
融点: 163 - 164℃(クロロホルム/ヘキサンから再結晶),
元素分析値: C15H18N2O2として
計算値 (%): C, 69.74; H, 7.02; N, 10.84
実測値 (%): C, 69.58; H, 6.99; N, 10.85.
N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フロ[3,2−d]ピリジン−8−イル)エチル]プロパンアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.59-1.73 (1H, m), 1.77-1.90 (1H, m), 1.98-2.11 (1H, m), 2.19 (2H, q, J = 7.7 Hz), 2.27-2.39 (1H, m), 2.78-3.39 (7H, m), 4.48-4.66 (2H, m), 5.48 (1H, brs), 7.91 (1H, s).
N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フロ[3,2−d]ピリジン−8−イル)エチル]アセトアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58-1.73 (1H, m), 1.76-1.90 (1H, m), 1.98 (3H, s), 2.01-2.13 (1H, m), 2.27-2.41 (1H, m), 2,79-3.03 (2H, m), 3.06-3.38 (5H, m), 4.50-4.67 (2H, m), 5.62 (1H, brs), 7.92 (1H, s).
N−[2−(7−フェニル−1,2−ジヒドロフロ[2,3−e]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)エチル]アセトアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.80 (3H, s), 3.32 - 3.47 (4H, m), 3.91 (2H, t, J = 8.9 Hz), 4.76 (2H, t, J = 8.9 Hz), 5.64 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.29 - 7.50 (4H, m), 7.65 - 7.75 (2H, m).
N−[2−(2−フェニル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エチル]アセトアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.78 (3H, s), 3.06 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.28 - 3.38 (2H, m), 3.57 (2H, t, J = 9.1 Hz), 4.76 (2H, t, J = 9.1 Hz), 5.43 (1H, brs), 6.48 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.35 - 7.51 (3H, m), 7.65 - 7.73 (2H, m), 8.22 (1H, d, J = 7.4 Hz),
融点: 195 - 196℃(酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルから再結晶),
MS (ESI+): 322 (M+H),
元素分析値: C19H19N3O2として
計算値 (%): C, 71.01; H, 5.96; N, 13.08
実測値 (%): C, 70.78; H, 5.91; N, 13.00.
N−[2−(2−エチル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)プロピル]アセトアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 - 1.38 (6H, m), 1.87 (3H, s), 2.79 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.06 - 3.33 (2H, m), 3.35 - 3.52 (2H, m), 3.70 - 3.82 (1H, m), 4.69 (2H, t, J = 9.1 Hz), 5.42 (1H, brs), 6.39 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.4 Hz),
融点: 151 - 153℃(酢酸エチル/ヘキサンから再結晶),
MS (ESI+): 288 (M+H),
元素分析値: C16H21N3O2として
計算値 (%): C, 66.88; H, 7.37; N, 14.62
実測値 (%): C, 66.76; H, 7.17; N, 14.65.
N−[2−(2−エチル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)プロピル]プロパンアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.31 - 1.36 (6H, m), 2.03 - 2.12 (2H, m), 2.80 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.06 - 3.32 (2H, m), 3.35 - 3.49 (2H, m), 3.73 - 3.83 (1H, m), 4.62 - 4.76 (2H, m), 5.38 (1H, brs), 6.39 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.13 - 8.18 (1H, m),
融点: 173 - 175℃(酢酸エチル/ヘキサンから再結晶),
MS (ESI+): 302 (M+H),
元素分析値: C17H23N3O2として
計算値 (%): C, 67.75; H, 7.69; N, 13.94
実測値 (%): C, 67.60; H, 7.51; N, 13.98.
N−[2−(2−エチル−8−メチルフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エチル]アセトアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.90 (3H, s), 2.50 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.80 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.43 - 3.50 (2H, m), 5.60 (1H, brs), 6.81 - 6.87 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 7.4 Hz),
融点: 128 - 129℃(酢酸エチル/ヘキサンから再結晶),
MS (ESI+): 286 (M+H),
元素分析値: C16H19N3O2・1.2H2Oとして
計算値 (%): C, 62.60; H, 7.03; N, 13.69
実測値 (%): C, 62.48; H, 7.08; N, 13.74.
(1)実施例1で得られた化合物 10.0g
(2)乳糖 60.0g
(3)コーンスターチ 35.0g
(4)ゼラチン 3.0g
(5)ステアリン酸マグネシウム 2.0g
実施例1で得られた化合物10.0gと乳糖60.0gおよびコーンスターチ35.0gの混合物を、10重量%ゼラチン水溶液30mL(ゼラチンとして3.0g)を用い、1mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、40℃で乾燥し再び篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム2.0gと混合し、圧縮する。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して1000錠のコート錠を得る。
(1)実施例1で得られた化合物 10.0g
(2)乳糖 70.0g
(3)コーンスターチ 50.0g
(4)可溶性デンプン 7.0g
(5)ステアリン酸マグネシウム 3.0g
実施例1で得られた化合物10.0gとステアリン酸マグネシウム3.0gを可溶性デンプンの水溶液70mL(可溶性デンプンとして7.0g)で顆粒化した後、乾燥し、乳糖70.0gおよびコーンスターチ50.0gと混合する。混合物を圧縮して1000錠の錠剤を得る。
メラトニン受容体結合阻害試験
(1)ヒトメラトニン1受容体発現CHO-hMelR7細胞の作製
ヒトメラトニン1受容体(ヒトMT1受容体)の全長をコードするcDNA断片(配列番号:1)を発現ベクターpAKKO-111H (旧名 pAKKO1.11H;Biochim Biophys Acta. 1219 (2)巻,251-259頁,1994年)に組み込み、動物細胞発現用プラスミドpAKKO-hMelR7を作製した。CHO/dhfr-細胞(ATCC、#CRL-9096)を6 cm culture dish (Becton Dickinson) に0.3 x 106cells/dishの密度で播種し、48時間37℃、5% CO2条件下で培養した。この細胞に、Cellphect Transfection Kit (Amersham、#27-9268-01)を用いて、pAKKO-hMelR7プラスミドDNA 5 μgをトランスフェクションした。トランスフェクトした細胞は、10% dialyzed FBS (Biowest、#S180D)、1x Non-Essential Amino Acid (Invitrogen、#11140-050)、50 μg/mL Gentamycin (Invitrogen、#15750-060)を含むDulbecco's modified Eagle medium (DMEM) 培地 (Sigma、#D6046)にて培養し、当該プラスミド遺伝子を安定的に発現する細胞株を選択した。得られたクローンの中から、2-[125I]Iodomelatoninを用いた受容体結合実験により、2-[125I]Iodomelatoninの特異的結合が認められたCHO-hMelR7細胞株を選出した。
ヒトメラトニン2受容体(ヒトMT2受容体)の全長をコードするcDNA断片(配列番号:2)を発現ベクターpCMV-Script (Stratagene、#212220) に組み込み、動物細胞発現用プラスミドpCMV-human MT2 receptor expression vectorを作製した。CHO-K1細胞 (ATCC、#CCL-61)を6 well plate (ASAHI TECHNO GLASS) に1.5 x 105cells/cm2の密度で播種し、24時間37℃、5% CO2条件下で培養した。遺伝子をトランスフェクションするため、この播種した細胞1 wellあたりに、pCMV-human MT2 receptor expression vector 1.9 μg、Lipofectamine Transfection Reagent (Invitrogen、#18324-012) 11.3 μL、Minimum Essential Medium Eagle (MEM) 培地 (Sigma、M8042) 93.8 μLを混和し、室温下20分間反応させた溶液を添加した。トランスフェクトした細胞は、10% FBS (Life Technology)、300 μg/mL Geneticin (GIBCO、#10131)を含むMEM培地にて培養し、当該プラスミド遺伝子を安定的に発現する細胞株を選択した。得られたクローンの中から、2-[125I]Iodomelatoninを用いた受容体結合実験により、2-[125I]Iodomelatoninの特異的結合が認められたCHO-hMT2細胞株を選出した。
CHO-hMelR7およびCHO-hMT2細胞をセルファクトリー(Nunc、#170009)を用いて、1 x 108 cells/2000 mL/フラスコの条件で播種した後、細胞をコンフルエントになるまで増殖させ、以下の方法で細胞を回収した。CHO-hMelR7およびCHO-hMT2用の培地としては10% FBSとpenicillin/streptomycinを含むMEMαを用いた。CHO-hMT2用の培地には300 ng/mL geneticinを添加した。
まず培地を廃棄し、200 mLのEDTA/PBS(-)で細胞を2回洗浄し、更に、200 mLのEDTA/PBS(-)を添加し、細胞が剥がれるまで室温で20分間静置した。細胞を50 mLチューブ(Becton Dickinson、#352070) 4本に回収し、1,500 rpm、10分、4℃で低速冷却遠心機(日立、CF7D2)を用いて遠心した。上清を廃棄し、4本のチューブのペレットをそれぞれ10 mLのPBS(-)に懸濁し、1本のチューブ(Becton Dickinson、#352070)にまとめた。更に、1,500 rpm、10分、4℃で遠心し、得られたペレットを20 mLの氷冷したホモジナイズバッファー[10 mM NaHCO3、5 mM EDTA、Protease inhibitor Complete (Roche)、pH7.4]で懸濁した。細胞懸濁液を、ポリトロン・ホモジナイザーを用いて20,000 rpm、30秒間、3回ホモジナイズした。得られたホモジネートを、低速冷却遠心機を用いて遠心(2,000 rpm、10分、4℃)した。上清を超遠心チューブに回収し、超遠心機(Beckman、L-90K)を用いて超遠心した(40,000 rpm、60分、4℃)。得られたペレットに懸濁バッファー[50 mM Tris-HCl、1 mM EDTA、Protease inhibitor Complete (Roche)、pH7.4]を加え、ペレットをピペッティングにより懸濁した。この懸濁液のタンパク質濃度を測定して、2 mg/mLになるように希釈し、CHO-hMelR7およびCHO-hMT2細胞の細胞膜画分とした。当該膜画分を1.5 mL tube (Eppendorf、#0030120.086)に100 μLずつ分注し、冷凍庫(-80℃)で保存し、結合アッセイに用いた。タンパク質定量はBSAを標準としてBCA protein assay kit (Pierce)を用いて行った。
使用直前に、上記(3)のCHO-hMelR7およびCHO-hMT2細胞の膜画分をアッセイバッファー(50 mM Tris-HCl, pH7.7)で20倍に希釈した。
2-[125I]Iodomelatonin (#NEX236、PerkinElmer)をアッセイバッファーで、MT1に対しては400 pM、MT2に対しては1 nMになるように希釈した。
96-well plate (type 3363, Corning)の各wellに、上記(4)のアッセイバッファー80 μLを添加した。次に、試験化合物(最終測定濃度の200倍にDMSOで希釈した化合物溶液)を2 μLずつ添加した。また、総結合対照区の各wellにDMSOを2 μL、非特異的結合対照区の各wellに100 μM cold Melatonin溶液(Sigma、DMSOに100 μMになるように希釈した)を2 μL 添加した。次に、膜画分懸濁液100 μLを添加した。上記(5)の2-[125I]Iodomelatonin溶液を20 μLずつ、上記各wellに添加し、25℃で2.5時間、マイクロミキサー (タイテック、バイオシューカーM.BR-024)で混合し、結合反応を行った。
セルハーベスター(PerkinElmer)を使用して、処理 (事前に50 mM Tris, pH 7.7に浸漬)済みフィルタープレート (UniFilterGF/C, PerkinElmer) に、96-well plateの各well内の結合反応液を移行させて、ろ過した。ろ過後、アッセイバッファーでプレートを4回洗浄後、乾燥機(42℃)で2時間以上乾燥した。乾燥後のフィルタープレートの各wellに、液体シンチレーター (MicroScint O, PerkinElmer)を25 μLずつ添加した後、TopCount (PerkinElmer)で、1分間シンチレーターの発光を測定した。
特異的結合は、総結合から非特異的結合を減じた値である。試験化合物の結合阻害活性は、総結合から試験化合物を加えた場合の測定値を減じた値の特異的結合に対する比率で示される。50%の結合阻害活性を示す化合物濃度(IC50値)は、用量反応曲線から算出した。
実施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、20、22、23、25、29、30、31、35、36、37、38および39の化合物の結合阻害活性は、MT2においてIC50値が100nM以下であった。
Claims (18)
- 式
〔式中、
R1は、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいヒドロキシ、または置換基を有していてもよい複素環基、
R2は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいヒドロキシ、または置換基を有していてもよいメルカプト、
Xa、Xb、Xc、XdおよびXeは、炭素原子または窒素原子、
mは0、1または2、
環Aは置換基を有していてもよい5員環、
環Bは置換基を有していてもよい6員環、
環Cは置換基を有していてもよい5員環、
を示す。ただし、Xb、Xc、XdおよびXeの少なくとも1つは窒素原子であり、Xa、Xb、Xc、XdおよびXeのうち少なくとも3つは炭素原子である。〕で表される化合物またはその塩。 - R1が、置換基を有していてもよいC1−6アルキル、置換基を有していてもよいC3−6シクロアルキル、置換基を有していてもよいC2−6アルケニル、置換基を有していてもよいC6−10アリール、または置換基を有していてもよいアミノである請求項1記載の化合物。
- R2が、水素原子、または置換基を有していてもよいC1−6アルキルである請求項1記載の化合物。
- R3が、水素原子、または置換基を有していてもよいC1−6アルキルである請求項1記載の化合物。
- mが1である請求項1記載の化合物。
- 環Aが、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいヒドロキシおよび置換基を有していてもよいメルカプトから選ばれる置換基を1または2個有していてもよい5員環である請求項1記載の化合物。
- 環Bが、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいヒドロキシおよび置換基を有していてもよいメルカプトから選ばれる置換基を1または2個有していてもよい6員環である請求項1記載の化合物。
- 環Cが、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいヒドロキシおよび置換基を有していてもよい複素環基から選ばれる置換基を1または2個有していてもよい5員環である請求項1記載の化合物。
- R1が、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C6−10アリールまたはモノC1−6アルキルアミノ;
R2が、水素原子;
R3が、水素原子またはC1−6アルキル;
mが1;
環Aが、C1−6アルキルを1個有していてもよい5員環;
環Bが、無置換の6員環;
環Cが、(1)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル、(2)C3−6シクロアルキルおよび(3)ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC6−10アリールから選ばれる置換基を1個有していてもよい5員環;
XaがCH、CH2またはN;
XbがCまたはN;
XcがCHまたはN;
XdがCHまたはN;および
XeがCまたはNである請求項1記載の化合物。 - N−[2−(8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エチル]アセトアミド、
N−[2−(2−エチル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エチル]アセトアミド、
N−[2−(2−エチル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エチル]プロパンアミド、
N−[2−(2−メチル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エチル]アセトアミド、
N−{2−[2−(トリフルオロメチル)−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル]エチル}アセトアミド、
N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]フロ[2,3−b]ピリジン−8−イル)エチル]アセトアミド、
N−[2−(1,6,7,8−テトラヒドロ−2H−シクロペンタ[d]フロ[2,3−b]ピリジン−8−イル)エチル]プロパンアミド、
N−[2−(7−フェニル−1,2−ジヒドロフロ[2,3−e]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)エチル]アセトアミド、
N−[2−(2−フェニル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)エチル]アセトアミド、もしくは
N−[2−(2−エチル−8,9−ジヒドロフロ[3,2−c]ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−1−イル)プロピル]アセトアミド、またはその塩。 - 請求項1記載の化合物のプロドラッグ。
- 請求項1記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
- メラトニン受容体作動薬である請求項13記載の医薬。
- 睡眠障害の予防・治療剤である請求項13記載の医薬。
- 式
〔式中、
R2は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいヒドロキシ、または置換基を有していてもよいメルカプト、
Xa、Xb、Xc、XdおよびXeは、炭素原子または窒素原子、
mは0、1または2、
環Aは置換基を有していてもよい5員環、
環Bは置換基を有していてもよい6員環、
環Cは置換基を有していてもよい5員環、
を示す。ただし、Xb、Xc、XdおよびXeの少なくとも1つは窒素原子であり、Xa、Xb、Xc、XdおよびXeのうち少なくとも3つは炭素原子である。〕で表される化合物またはその塩。 - 哺乳動物に対して、請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする当該哺乳動物における睡眠障害の予防・治療方法。
- 睡眠障害の予防・治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
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