WO2008069311A1 - 三環性化合物およびその医薬用途 - Google Patents

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Abstract

　本発明は、メラトニンの作用と関連した疾患の予防・治療剤として有用な、式 〔式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいヒドロキシ、または置換基を有していてもよい複素環基、Ｒ２は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいヒドロキシ、または置換基を有していてもよいメルカプト、Ｘａ～Ｘｅは、炭素原子または窒素原子、ｍは０～２、環Ａ～環Ｃは置換基を有していてもよい環を示す〕で表される化合物またはその塩などを提供する。

Description

三環性化合物およびその医薬用途 技術分野
[0001] 本発明は、優れたメラトニン受容体親和性を有し、メラトニンの作用と関連した疾患 の予防 ·治療剤として有用な三環性化合物に関する。
発明の背景
[0002] メラトニン (N ァセチル— 5 メトキシトリプタミン）は主に脳の松果体で合成、分泌
明
されるホルモンで、喑環境で増加し、明環境で減少する。メラトニンは色素細胞およ び女性生殖腺に抑制的に働き、また光周期情報伝達に関与して生物時計の同調因
書
子として作用している。それゆえメラトニンは、生殖及び内分泌障害、睡眠 覚醒リズ ム障害、時差ボケ、老化に伴う各種障害等のメラトニン活性と関連した疾患の治療に 用いることが考えられる。また、最近ではメラトニンの生成量が老化とともに減少するこ とが明らかになつており、メラトニンの生成量を維持することにより、老化そのものを防 止できるとの報告〔Αηη· N. Y. Acad. Sci.， 719巻， 456-460頁， 1994年（非特許文献 1 )〕もある。し力もながら、メラトニンは生体内の代謝酵素により容易に代謝される〔臨床 検査， 38巻， 11号， 282-284頁， 1994年（非特許文献 2)〕ため、薬物として適している とは言えない。
[0003] WO 97/32871号公報（特許文献 1)、米国特許第 6, 034, 239号 (特許文献 2) には、メラトニン受容体親和性を有し、睡眠障害治療剤等として有用な式
[0004] 1]
Figure imgf000002_0001
〔式中、 R1は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいァミノ 基または置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基、 R2は水素原子または置換基を有して いてもよい炭化水素基、 R3は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基また は置換基を有していてもよい複素環基、 Xは CHR4、 NR4、 Oまたは S (R4は水素原子 または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）、 Yは C、 CHまたは N (但し、 X 力 SCHを示す場合、 Yは Cまたは CHである）、
2
[0006] [化 2]
は単結合または二重結合、
[0007] A環は置換基を有して!/、てもよ!/、5な!/、し 7員の酸素原子を含む複素環、 B環は置換 基を有していてもよいベンゼン環、および mは;!〜 4の整数を示す〕で表される化合物 またはその塩等が開示されて!/、る。
[0008] 米国特許第 5, 633, 276号公報（特許文献 3)にはメラトニン系の乱機能化に伴う 症状の治療剤として有用な式
[0009] [化 3]
Figure imgf000003_0001
[0010] 〔式中、 R1は水素、ハロゲンまたは C アルキル、 ITは— CR3R4(CH ) NR°COR。
1—6 2 p
で表される基、 R3、 R4および R5は同一または異なって水素または C アルキル、 R6
1 -6
は C アルキルまたは C シクロアルキル、 nは 2、 3または 4、 pは 1、 2、 3または 4を
1 -6 3- 7
示す〕で表される化合物等が開示されて!/、る。
[0011] WO 2006/27474号公報（特許文献 4)には、メラトニン系の乱機能化に伴う症状 の治療剤として有用な式
[0012] [化 4]
Figure imgf000003_0002
[0013] 〔式中、 Aは一 NHCORまたは一 CONHR 、 Rはじ ァノレキル、 C シクロアルキ
1 1 1 1 -6 3-6
ル等、 Rはアルコキシ、 Rはァリール、ァリールアルキルまたはァロイルを示す〕で表
2 3
される化合物等が開示されてレ、る。
[0014] Bioorganic & Medicinal Chemistry 14巻， 1949-1958頁， 2006年（非特許文献 3)に は下記メラトニン受容体ァゴニストが開示されている。
[0015] [化 5]
Figure imgf000004_0001
[0016] 〔式中、 R2は Hまたは Ph、 R3は Me、 Etまたは Prである〕
[0017] 米国特許第 5, 843, 986号公報（特許文献 5)および米国特許第 5, 998, 461号 公報（特許文献 6)には、メラトニン作用システム障害の治療剤として三環性アミド化 合物が記載されている。
特許文献 l : WO 97/32871号公報
特許文献 2 :米国特許第 6, 034, 239号公報
特許文献 3 :米国特許第 5, 633, 276号公報
特許文献 4 : WO 2006/27474号公報
特許文献 5 :米国特許第 5, 843, 986号公報
特許文献 6 :米国特許第 5, 998, 461号公報
非特許文献 1 : Ann. N. Y. Acad. Sci.， 719巻， 456-460頁， 1994年
非特許文献 2 :臨床検査， 38巻， 11号， 282-284頁， 1994年
非特許文献 3： Bioorganic & Medicinal Chemistry 14巻， 1949-1958頁， 2006年 発明の開示
[0018] メラトニンと構造が異なり、メラトニン受容体に対する親和性に優れ、脳内移行性、 代謝安定性にも優れたメラトニン受容体ァゴニストは、睡眠障害等の治療上、メラトニ ンよりも優れた効果を期待することができる。メラトニン受容体ァゴニストとしては上記 の化合物などが報告されているが、更に、上記の公知化合物とは化学構造が異なり 、優れたメラトニン受容体作動活性を有し、医薬品として有用な新規な化合物の開発 が望まれている。
[0019] 本発明者らは、種々検討した結果、下記式 (I)で表される新規な化合物またはその 塩の創製に初めて成功し、さらにこの化合物またはその塩が予想外にもメラトニンァ ゴニストとしての優れた性質を有しており、医薬として有用であることを見出し、これら の知見に基づいて本発明を完成した。
[0020] 即ち、本発明は、
〔1〕式
[0021] [化 6]
Figure imgf000005_0001
[0022] 〔式中、
R1は、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミ入置 換基を有して!/、てもよ!/、ヒドロキシ、または置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基、 R2は、水素原子または置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を 有していてもよいアミ入置換基を有していてもよいヒドロキシ、または置換基を有して いてもよいメルカプト、
Xa、 Xb、 Xc、 Xdおよび Xeは、炭素原子または窒素原子、
mは 0、 1または 2、
環 Aは置換基を有して!/、てもよ!/、5員環、
環 Bは置換基を有して!/、てもよ!/、6員環、
環 Cは置換基を有して!/、てもよい 5員環、
[0023] [化 7]
は単結合または二重結合
[0024] を示す。ただし、 Xb、 Xc、 Xdおよび Xeの少なくとも 1つは窒素原子であり、 Xa、 Xb、 Xc、 Xdおよび Xeのうち少なくとも 3つは炭素原子である。〕で表される化合物または その塩 (以下、化合物（I)と略記することもある）；
〔2〕環 A、環 Bおよび環 Cからなる三環力 式
[0025] [化 8]
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
〔式中、各記号は前記〔1〕記載と同意義を示す。〕で表される環である前記〔1〕記載 の化合物；
〔3〕 R1が、置換基を有して!/、てもよ!/、C アルキル、置換基を有して!/、てもよ!/、C
1 -6 3 -6 シクロアルキル、置換基を有してレ、てもよ!/、C アルケニル、置換基を有して!/、ても
2- 6
よい C ァリール、または置換基を有していてもよいァミノである前記〔1〕記載の化
6- 10
合物；
〔4〕R2が、水素原子、または置換基を有していてもよい C アルキルである前記〔1〕
1 -6
記載の化合物；
〔5〕R3が、水素原子、または置換基を有していてもよい C アルキルである前記〔1〕
1 -6
記載の化合物；
〔6〕 mが 1である前記〔1〕記載の化合物；
〔7〕環 Aが、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有して
V、てもよ!/、ァミノ、置換基を有してレ、てもよ!/、ヒドロキシおよび置換基を有して!/、てもよ
V、メルカプトから選ばれる置換基を 1または 2個有して!/、てもよい 5員環である前記〔1 〕記載の化合物；
〔8〕環 Bが、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有して
V、てもよ!/、ァミノ、置換基を有してレ、てもよ!/、ヒドロキシおよび置換基を有して!/、てもよ
V、メルカプトから選ばれる置換基を 1または 2個有して!/、てもよ!/、6員環である前記〔1 〕記載の化合物；
〔9〕環 Cが、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有して
V、てもよ!/、ヒドロキシおよび置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基から選ばれる置換基 を 1または 2個有して!/、てもよい 5員環である前記〔1〕記載の化合物； [IC R1が、 C アルキル、 C シクロアルキル、 C ァリールまたはモノ C アル
1-6 3-6 6-10 1-6 キノレアミノ；
R2が、水素原子；
R3が、水素原子または C アルキル；
1-6
m力、丄；
環 Aが、 C アルキルを 1個有して!/、てもよい 5員環；
1-6
環 Bが、無置換の 6員環；
環 Cが、（1)ハロゲン原子を 1ないし 3個有していてもよい C アルキル、（2)C シクロ
1-6 3-6 アルキルおよび (3)ハロゲン原子を 1な!/、し 3個有して!/、てもよ!/、C ァリールから選
6— 10
ばれる置換基を 1個有して!/、てもよ!/、5員環；
Xaが CH、 CHまたは N;
2
Xbが Cまたは N;
Xcが CHまたは N;
Xdが CHまたは N；および
Xeが Cまたは Nである前記〔1〕記載の化合物；
〔11〕N— [2— (8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 1—ィル） ェチル]ァセトアミド、
N— [2— (2 ェチルー 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジンー1 ィル）ェチル]ァセトアミド、
N— [2— (2 ェチルー 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジンー1 ィル）ェチル]プロパンアミド、
N— [2— (2 メチル 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 1 ィル）ェチル]ァセトアミド、
N—{2—[2—（トリフルォロメチル）ー8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1, 5— a ]ピリジン 1 ィル]ェチル }ァセトアミド、
N-[2-(l, 6, 7, 8 テトラヒドロー 2H シクロペンタ [d]フロ [2, 3—b]ピリジン 8—ィル）ェチル]ァセトアミド、
N-[2-(l, 6, 7, 8 テトラヒドロー 2H シクロペンタ [d]フロ [2, 3—b]ピリジン 8—ィル）ェチル]プロパンアミド、
N— [2— (7 フエ二ルー 1 , 2 ジヒドロフロ [2, 3— e]イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン 8—ィル）ェチル]ァセトアミド、
N— [2— (2 フエニノレー 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン 1 ィル)ェチル]ァセトアミド、もしくは
N— [2— (2 ェチルー 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジンー1 ィル)プロピル]ァセトアミド、またはその塩。
〔 12〕前記〔 1〕記載の化合物のプロドラッグ；
〔13〕前記〔1〕記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
[14]メラトニン受容体作動薬である前記〔 13〕記載の医薬；
〔15〕睡眠障害の予防 ·治療剤である前記〔13〕記載の医薬；
〔16〕式
[0027] [化 9]
Figure imgf000008_0001
[0028] 〔式中、
R2は、水素原子または置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を 有していてもよいアミ入置換基を有していてもよいヒドロキシ、または置換基を有して いてもよいメルカプト、
Xa、 Xb、 Xc、 Xdおよび Xeは、炭素原子または窒素原子、
mは 0、 1または 2、
環 Aは置換基を有して!/、てもよ!/、5員環、
環 Bは置換基を有して!/、てもよ!/、6員環、
環 Cは置換基を有して!/、てもよい 5員環、
[0029] [化 10]
は単結合または二重結合 [0030] を示す。ただし、 Xb、 Xc、 Xdおよび Xeの少なくとも 1つは窒素原子であり、 Xa、 Xb、 Xc、 Xdおよび Xeのうち少なくとも 3つは炭素原子である。〕で表される化合物または その塩；
〔17〕哺乳動物に対して、前記〔1〕記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッ グの有効量を投与することを特徴とする当該哺乳動物における睡眠障害の予防'治 療方法；
〔18〕睡眠障害の予防 ·治療剤を製造するための、前記〔1〕記載の化合物もしくはそ の塩またはそのプロドラッグの使用などに関する。
[0031] さらには、式
[0032] [化 11]
Figure imgf000009_0001
[0033] 〔式中、 R1は、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミ 入または置換基を有していてもよい複素環基、
R2は、水素原子または置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を 有していてもよいアミ入置換基を有していてもよいヒドロキシ、または置換基を有して いてもよいメルカプト、
Xa、 Xb、 Xc、 Xd、 Xeおよび Xfは、炭素原子または窒素原子、
mは 0、 1または 2、
環 Aは置換基を有して!/、てもよ!/、5員環、
環 Bは置換基を有して!/、てもよ!/、6員環、
環 Cは置換基を有して!/、てもよい 5員環、
[0034] [化 12]
は単結合または二重結合
[0035] を示す。〕で表される化合物またはその塩 (以下、化合物（Γ)と略記することもある）を 含有してなるメラトニン受容体作動薬、睡眠障害の予防 ·治療剤などにも関する。
[0036] 化合物（I)および (Γ)は、メラトニン受容体に対する優れた親和性、優れた薬物動 態 (例、代謝安定性)等を示すため、生体内におけるメラトニンの作用と関連した疾患 の臨床上有用な予防 ·治療剤を提供することができる。
[0037] 本明細書中で用いられる「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙 げられる。
本明細書中で用いられる用語「置換基を有してレ、てもよ!/、炭化水素基」の「炭化水 素基」としては、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基および芳香族 炭化水素基などが挙げられ、炭素数 1〜； 16個のものが好ましい。具体的には、例え ば、ァノレキル、ァノレケニル、ァノレキニル、シクロアルキルおよびァリールなどが用いら れる。
「アルキル」は、例えば、低級アルキルなどが好ましぐ例えば、メチル、ェチル、プ 口ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、へ キシルなどの C アルキルなどが汎用される。
1-6
「ァルケニル」は、例えば、低級アルケニルなどが好ましぐ例えば、ビュル、 1ープ ロぺニル、ァリル、イソプロぺニル、ブテュル、イソブテュルなどの c アルケニルなど
2-6
が汎用される。
「アルキニル」は、例えば、低級アルキニルなどが好ましぐ例えば、ェチュル、プロ パルギル、 1 プロピニルなどの c アルキニルなどが汎用される。
2-6
「シクロアルキル」は、例えば、低級シクロアルキルなどが好ましぐ例えば、シクロプ 口ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルの C シクロアルキルなどが汎
3-6
用される。
「ァリール」は、例えば、フエニル、 1 ナフチル、 2—ナフチル、ビフエ二リル、 2—ァ ンスリルなどの C ァリールなどが好ましぐ C ァリールがより好ましぐ例えば、フエ
6-14 6-10
ニルなどが汎用される。
[0038] 「置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基」の「炭化水素基」が有して!/、てもよ!/、置換 基としては、例えば
(1)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、 (2)ニトロ、
(4)ヒドロキシ、
(5)置換基を有していてもよい低級アルキル（例、ハロゲン原子、ニトロ、シァ入ヒドロ キシ、ハロゲン化されていてもよい C アルコキシ、ァミノ、モノ一 C ァノレキノレアミノ、
1-6 1-6
ジー C アルキルァミノ、カルボキシ、 C アルキル カルボニル、 C アルコキシ
1-6 1-6 1-6
力ノレボニノレ、力ルノ モイル、モノ一 c ァノレキノレ 力ルノ モイル、ジ一 C アルキノレ
1-6 1-6
一力ルバモイル、 C ァリール一力ルバモイル、 C ァリーノレ、 C ァリールォキシ、
6-10 6-10 6-10
およびハロゲン化されていてもよい C アルキル カルボニルァミノなどから選ばれる
1-6
；!〜 5個の置換基を有していてもよい C アルキル；例えば、メチノレ、クロロメチノレ、ジ
1-6
フルォロメチル、トリクロロメチル、トリフルォロメチル、ェチル、 2—ブロモェチル、 2, 2 , 2 トリフルォロェチル、ペンタフルォロェチル、プロピノレ、 3, 3, 3 トリフルォロプ 口ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 4 , 4 , 4 トリフ ルォロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 5, 5, 5—トリフルォロペンチ ノレ、へキシル、 6, 6, 6—トリフルォ口へキシルなど）、
(6)置換基を有していてもよい低級アルコキシ（例、ハロゲン原子、ニトロ、シァ入ヒド 口キシ、ハロゲン化されていてもよい C アルコキシ、ァミノ、モノー C アルキルアミノ
1-6 1-6
、ジー C アルキルァミノ、カルボキシ、 C アルキル カルボニル、 C アルコキシ
1-6 1-6 1-6
力ノレボニノレ、力ルノ モイル、モノ一 c ァノレキノレ 力ルノ モイル、ジ一 C アルキノレ
1-6 1-6
一力ルバモイル、 C ァリール一力ルバモイル、 C ァリーノレ、 C ァリールォキシ、
6-10 6-10 6-10
およびハロゲン化されていてもよい C アルキル カルボニルァミノなどから選ばれる
1-6
；!〜 5個の置換基を有していてもよい C アルコキシ；例えば、メトキシ、エトキシ、プロ
1-6
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチノレ才キシ、へキシノレ才キシ、ト リフルォロメトキシなどのハロゲン化されてレ、てもよレ、C アルコキシなど）、
1-6
(7)ァミノ、
(8)置換基を有していてもよいモノ—低級アルキルアミノ（例、ハロゲン原子、ニトロ、シ ァノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよい C アルコキシ、ァミノ、モノー C アル
1-6 1-6 キルァミノ、ジー C アルキルァミノ、カルボキシ、 C アルキル カルボニル、 C ァ
1-6 1-6 1-6 ルコキシーカルボニル、力ルバモイル、モノー c アルキル一力ルバモイル、ジー C
1-6 1-6 アルキル一力ルバモイル、 C ァリール一力ルバモイル、 C ァリーノレ、 C ァリー
6-10 6-10 6-10 ルォキシ、およびハロゲン化されていてもよい C アルキル カルボニルァミノなどか
1-6
ら選ばれる 1〜5個の置換基を有していてもよいモノー C アルキルァミノ；例えば、メ
1-6
チノレアミノ、ェチノレアミノ、プロピルァミノ、イソプロピルァミノ、ブチルァミノなどのモノ C ァノレキノレアミノなど）、
1-6
(9)置換基を有していてもよいジ—低級アルキルアミノ（例、ハロゲン原子、ニトロ、シァ ノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよい C アルコキシ、ァミノ、モノー C アルキ
1-6 1-6 ルァミノ、ジー C アルキルァミノ、カルボキシ、 C アルキル カルボニル、 C アル
1-6 1-6 1-6 コキシ カルボニル、力ルバモイル、モノー C アルキル一力ルバモイル、ジー C ァ
1-6 1-6 ルキル一力ルバモイル、 c ァリール一力ルバモイル、 C ァリール、 C ァリーノレ
6-10 6-10 6-10 ォキシ、およびハロゲン化されていてもよい C アルキル カルボニルァミノなどから
1-6
選ばれる 1〜5個の置換基を有していてもよいジ—C アルキルァミノ；例えば、ジメチ
1-6
ルァミノ、ジェチルァミノ、ジプロピルァミノ、ジイソプロピルァミノ、ジブチルァミノ、 N- ェチル -N-メチルァミノなどのジ C アルキルァミノなど）、
1—6
(11)置換基を有していてもよい低級アルキルカルボニル（例、ハロゲン原子、ニトロ、 シァノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよい C アルコキシ、ァミノ、モノー C ァ
1-6 1-6 ルキルァミノ、ジー C アルキルァミノ、カルボキシ、 C アルキル カルボニル、 C
1-6 1-6 1-6 アルコキシ カルボニル、力ルバモイル、モノー c アルキル一力ルバモイル、ジー C
1-6
アルキル一力ルバモイル、 C ァリール一力ルバモイル、 C ァリール、 C ァリー
1-6 6-10 6-10 6-10 ルォキシ、およびハロゲン化されていてもよい C アルキル カルボニルァミノなどか
1-6
ら選ばれる 1〜 5個の置換基を有して!/、てもよ!/、C アルキル カルボニル；例えば、
1-6
ァセチル、プロピオニルなどの C アルキル カルボニルなど）、
1-6
(12)置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル（例、ハロゲン原子、ニトロ、 シァノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよい C アルコキシ、ァミノ、モノー C ァ
1-6 1-6 ルキルァミノ、ジー c アルキルァミノ、カルボキシ、 C アルキル カルボニル、 C
1-6 1-6 1-6 アルコキシ カルボニル、力ルバモイル、モノー c アルキル一力ルバモイル、ジー C
1-6 アルキル一力ルバモイル、 C ァリール一力ルバモイル、 C ァリール、 C ァリー
1-6 6-10 6-10 6-10 ルォキシ、およびハロゲン化されていてもよい C アルキル カルボニルァミノなどか
1—6
ら選ばれる 1〜 5個の置換基を有して!/、てもよ!/、C アルコキシ カルボニル；例えば ニル、エトキシカルホニル、フ口ホキシカルホニル、
ルなどの C アルコキシ カルボニルなど）、
1-6
(13)力ルバモイル、
(14)置換基を有していてもよいモノー低級アルキル力ルバモイル（例、ハロゲン原子、 ニトロ、シァノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよい C アルコキシ、ァミノ、モノ一
1-6
C アルキルァミノ、ジー C アルキルァミノ、カルボキシ、 C アルキル カルボニル
1-6 1-6 1-6
、c アルコキシ カルボニル、力ルバモイル、モノー C アルキル一力ルバモイル、
1-6 1-6
ジー C アルキル一力ルバモイル、 C ァリール一力ルバモイル、 C ァリール、 C
1-6 6-10 6-10 6-1 ァリールォキシ、およびハロゲン化されていてもよい C アルキル カルボニルァミノ
0 1-6
など力、ら選ばれる 1〜5個の置換基を有していてもよいモノー C アルキル一力ルバ
1-6
モイル；例えば、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイルなどのモノー C アルキノレ
1-6 一力ルバモイルなど）、
(15)置換基を有していてもよいジ—低級アルキルカノレバモイル (例、ハロゲン原子、二 トロ、シァノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよい C アルコキシ、ァミノ、モノ一 C
1-6 1- アルキルァミノ、ジー C アルキルァミノ、カルボキシ、 C アルキル カルボニル、 C
6 1-6 1-6
アルコキシ カルボニル、力ルバモイル、モノー c アルキル一力ルバモイル、ジ
1-6 1-6
-C アルキル一力ルバモイル、 C ァリール一力ルバモイル、 C ァリール、 C
1-6 6-10 6-10 6-10 ァリールォキシ、およびハロゲン化されていてもよい C アルキル カルボニルァミノ
1-6
など力、ら選ばれる 1〜5個の置換基を有していてもよいジ C アルキル一力ルバモ
1-6
ィノレ；例えば、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル、ェチルメチルカルバモ ィルなどのジー C アルキル一力ルバモイルなど）、
1-6
(16)置換基を有していてもよいァリール力ルバモイル（例、ハロゲン原子、ニトロ、シァ ノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されて!/、てもよ!/、C ァノレキノレ、ハロゲン化されて!/、てもよ
1-6
いじ アルコキシ、アミ入モノー C アルキルァミノ、ジー C アルキルァミノ、カルボ
1-6 1-6 1-6
キシ、 C アルキル カルボニル、 C アルコキシ カルボニル、力ルバモイル、モノ
1-6 1—6 C アルキル一力ルバモイル、ジー C アルキル一力ルバモイル、 C ァリール
1-6 1-6 6-10
力ルバモイル、 C ァリール、 C ァリールォキシ、およびハロゲン化されていてもよ
6-10 6-10
いじ アルキル カルボニルァミノなどから選ばれる 1〜5個の置換基を有していても
1-6
よい C ァリール一力ルバモイル；例えば、フエ二ルカルバモイル、ナフチルカルバ
6 - 10
モイルなどの C ァリール一力ルバモイルなど）、
6-10
(17)置換基を有していてもよいァリール（例、ハロゲン原子、ニトロ、シァ入ヒドロキシ 、ハロゲン化されて!/、てもよ!/、C アルキル、ハロゲン化されて!/、てもよ!/、C アルコ
1-6 1-6 キシ、ァミノ、モノー C アルキルァミノ、ジー C アルキルァミノ、カルボキシ、 C ァ
1-6 1-6 1-6 ルキルーカルボニル、 C アルコキシ カルボニル、力ルバモイル、モノー C アルキ
1-6 1-6 ルー力ルバモイル、ジー C アルキル一力ルバモイル、 C ァリール一力ルバモイル
1-6 6-10
、C ァリール、 C ァリールォキシ、およびハロゲン化されていてもよい C アルキ
6-10 6-10 1-6 ルーカルボニルァミノなどから選ばれる 1〜5個の置換基を有していてもよい C ァリ
6-10 ール；例えば、フエニル、ナフチルなど）、
(18)置換基を有していてもよいァリールォキシ（例、ハロゲン原子、ニトロ、シァ入ヒド 口キシ、ハロゲン化されて!/、てもよ!/、C ァノレキノレ、ハロゲン化されて!/、てもよ!/、C ァ
1-6 1-6 ルコキシ、ァミノ、モノー c アルキルァミノ、ジー C アルキルァミノ、カルボキシ、 C
1-6 1-6 1- アルキル カルボニル、 C アルコキシ カルボニル、力ルバモイル、モノー C ァ
6 1-6 1-6 ルキル一力ルバモイル、ジー C アルキル一力ルバモイル、 C ァリール一力ルバモ
1-6 6-10
ィル、 C ァリール、 C ァリールォキシ、およびハロゲン化されていてもよい C ァ
6-10 6-10 1-6 ルキルーカルボニルァミノなどから選ばれる 1〜5個の置換基を有していてもよい C
6 - 10 ァリールォキシ；例えば、フエニルォキシ、ナフチルォキシなどの C ァリールォキシ
6 - 10
など)、
(19)置換基を有していてもよい低級アルキルカルボニルァミノ（例、ハロゲン原子、二 トロ、シァノ、ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよい C アルコキシ、ァミノ、モノ一 C
1-6 1- アルキルァミノ、ジー C アルキルァミノ、カルボキシ、 C アルキル カルボニル、 C
6 1-6 1-6
アルコキシ カルボニル、力ルバモイル、モノー c アルキル一力ルバモイル、ジ
1-6 1-6
-C アルキル一力ルバモイル、 C ァリール一力ルバモイル、 C ァリール、 C
1-6 6-10 6-10 6-10 ァリールォキシ、およびハロゲン化されていてもよい C アルキル カルボニルァミノ
1—6 など力、ら選ばれる 1〜5個の置換基を有していてもよい C アルキル カルボニルアミ
1-6
ノ；例えば、ァセチルアミ入トリフルォロアセチルァミノなどのハロゲン化されていても よい C ァノレキノレーカノレポニノレアミノなど）、
1- 6
(20)才キソ、
(21)シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシ ルなどの C シクロアルキルなど）、
3-6
(22)低級アルキニル（例、ェチュル、 1 プロビュル、プロパルギルなどの C アルキ
2-6 二ノレなど）、
(23)低級アルケニル（例、ビュル、ァリル、イソプロぺニル、ブテュル、イソブテュルな どの C ァノレケニノレなど）、
2- 6
(24)ァラルキル（例、ベンジル、 α _メチルベンジル、フエネチルなどの C ァラルキル
7-12 など)、
(25)ホノレミノレ、
(26)ァリールカルボニル（例、ベンゾィル、ナフトイルなどの C ァリール カルボ二
6-10
ルなど）、
(27)低級アルカノィルォキシ（例、ホルミルォキシ；ァセチルォキシ、プロピオ二ルォキ シ、ブチリルォキシ、イソブチリルォキシなどの C アルキル カルボニルォキシなど）
1-6
(28)ァリールカルボニルォキシ（例、ベンゾィルォキシ、ナフトイルォキシなどの C ァ
6 - 10 リール カルボニルォキシなど）、
(29)ァラルキルォキシカルボニル（例、ベンジルォキシカルボニルなどの C ァラルキ
7-12 ルォキシーカルボニルなど）、
(30)アミジノ、
(31)ィミノ、
(32)置換基を有していてもよい、炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、酸素 原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を;!〜 3個含んでいてもよい 3〜6員の 環状アミノ（例、ハロゲン原子、ニトロ、シァ入ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよい C アルキル、ハロゲン化されていてもよい C アルコキシ、ァミノ、モノー C アルキ ルァミノ、ジー C アルキルァミノ、カルボキシ、 C アルキル カルボニル、 C アル
1-6 1-6 1-6 コキシ カルボニル、力ルバモイル、モノー C アルキル一力ルバモイル、ジー C ァ
1-6 1-6 ルキル一力ルバモイル、 c ァリール一力ルバモイル、 C ァリール、 C ァリーノレ
6-10 6-10 6-10 ォキシ、ハロゲン化されていてもよい C アルキル カルボニルァミノ、およびォキソ
1-6
などから選ばれる;!〜 5個の置換基を有していてもよい、炭素原子と 1個の窒素原子 以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を;!〜 3個含ん でいてもよい 3〜6員の環状ァミノ；例えば、アジリジニル、ァゼチジュル、ピロリジニル 、ピロリニル、ピロリノレ、イミダゾリノレ、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホ リニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピぺラジュル、 N-メチルビペラジニル、 N-ェチルビペラジニルなど）、
、 1-3 ンジ才キシなど）、
(34)メルカプト、
(35)スルホ、
(36)スノレフイノ、
(37)ホスホノ、
(38)スルファモイル、
1-6 、
Figure imgf000016_0001
(41)低級アルキルチオ（例、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ ォ、ブチルチオ、 sec-ブチルチオ、 tert-ブチルチオなどの C アルキルチオなど）、
1-6
(42)ァリールチオ（例、フエ二ルチオ、ナフチルチオなどの C ァリールチオなど）、
6 - 10
(43)低級アルキルスルフィエル（例、メチルスルフィエル、ェチルスルフィエル、プロピ ノレスルフィエル、ブチルスルフィニルなどの C アルキルスルフィニルなど）、 (44)ァリールスルフィエル（例、フエニルスルフィエル、ナフチルスルフィエルなどの C
6 - ァリールスルフィエルなど）、
10
(45)低級アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、プロピルス ノレホニル、ブチルスルホニルなどの C アルキルスルホニルなど）、
1-6
(46)ァリールスルホニル（例、フエニルスルホニル、ナフチルスルホニルなどの C ァ
6 - 10 リールスルホニルなど）などが用いられる。該「置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基 」の「炭化水素基」は、前記の置換基を、炭化水素基の置換可能な位置に;!〜 5個、 好ましくは 1 3個有していてもよぐ置換基数が 2個以上の場合は、各置換基は同一 または異なっていてもよい。
本明細書中で用いられる用語「置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基」の「複素環基」 としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれ た 1種または 2種、 1 4個（好ましくは 1 3個）のへテロ原子を含む 5〜； 14員（好まし くは 5〜； 10員）の（単環式、 2環式または 3環式、好ましくは単環式または 2環式)複素 環基などが挙げられる。例えば、 2—または 3—チェニル、 2—または 3—フリル、 1 2 または 3 ピロリル、 1 2 または 3 ピロリジニノレ、 2— 4 または 5 ォキ サゾリル、 3— 4 または 5 イソォキサゾリル、 2— 4 または 5 チアゾリル、 3— 4 または 5 イソチアゾリル、 3— 4 または 5 ピラゾリル、 2— 3 または 4 ビラゾリジニル、 2— 4 または 5 イミダゾリル、 2 または 4 イミダゾリニル、 1 , 2 , 3 トリアゾリノレ、 1 , 2, 4 トリアゾリノレ、 1H または 2H テトラゾリル等の炭素原 子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を;!〜 4個含 む 5員環基；例えば、 2— 3 または 4 ピリジル、 N ォキシドー 2— 3 または 4 —ピリジル、 2— 4 または 5 ピリミジニル、 N ォキシド一 2— 4 または 5 ピリ ミジェノレ、チオモルホリニル、モノレホリニノレ、ピペリジノ、 2— 3 または 4ーピペリジ ル、チォビラニル、 1 , 4ーォキサジニル、 1 , 4ーチアジニル、 1 , 3—チアジニル、 1 または 2 ピぺラジュル、トリアジニル、 3 または 4 ピリダジニル、ピラジュル、 N— ォキシドー 3—または 4ーピリダジニル等の炭素原子以外に窒素原子、酸素原子およ び硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1 4個含む 6員環基；例えば、インドリル、ベ ンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンズォキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリノレ、イソ キノリル、フタラジュル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、 1 , 8—ナフチリジニル、ジベンゾフラニル、カノレノ ゾリノレ、アタリジニル、フエナントリジ ニル、クロマニル、フエノチアジニル、フエノキサジニル等の炭素原子以外に窒素原 子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を；!〜 4個含む 2環性または 3 環性縮合環基 (好ましくは、上述の 5または 6員環が炭素原子以外に窒素原子、酸素 原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を;!〜 4個含んでいてもよい 5または 6 員環基 1または 2個と縮合して形成される基)等が用いられる。中でも、炭素原子以外 に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を;!〜 3個含む 5〜 7員 (好ましくは 5または 6員）の複素環基が好まし!/、。
該「置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基」の「複素環基」が有して!/、てもよ!/、置換基 としては、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」、および該「置換基を有して V、てもよ!/、炭化水素基」が有してレ、てもよ!/、置換基として例示した基が挙げられる。 中でも、好ましくは、例えば、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、
(2)低級アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s ec_ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、へキシルなどの C アルキルなど）、
1-6
(3)シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシ ルなどの C シクロアルキルなど）、
3-6
(4)低級アルキニル（例、ェチュル、 1 プロビュル、プロパルギルなどの C アルキニ
2-6 ルなど）、
(5)低級アルケニル（例、ビュル、ァリル、イソプロぺニル、ブテュル、イソブテュルなど (DC ァノレケニノレなど）、
2-6
(6)ァラルキル（例、ベンジル、 α _メチルベンジル、フエネチルなどの C ァラルキル
7-12
など)、
(7)ァリール（例、フエニル、ナフチルなどの C ァリールなど、好ましくはフエニル）、
6 - 10
(8)低級アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ ブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシなどの C アルコキシなど）、
1-6
(9)ァリールォキシ（例、フエノキシなどの C ァリールォキシなど）、 (10)低級アルカノィル（例、ホルミル；ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル などの C アルキル カルボニルなど）、
1-6
(11)ァリールカルボニル（例、ベンゾィル、ナフトイルなどの C ァリール カルボ二
6-10
ルなど）、
(12)低級アルカノィルォキシ（例、ホルミルォキシ；ァセチルォキシ、プロピオ二ルォキ シ、ブチリルォキシ、イソブチリルォキシなどの C アルキル カルボニルォキシなど）
1-6
(13)ァリールカルボニルォキシ（例、ベンゾィルォキシ、ナフトイルォキシなどの C ァ
6 - 10 リール カルボニルォキシなど）、
(14)カノレポキシ、
(15)低級アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロボ キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボ ニル、 tert-ブトキシカルボニルなどの C アルコキシ カルボニルなど）、
1-6
(16)ァラルキルォキシカルボニル（例、ベンジルォキシカルボニルなどの C ァラルキ
7-12 ルォキシーカルボニルなど）、
(17)力ルバモイル、
(18)ハロゲノ低級アルキル（例、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルォロメチル、 2, 2 , 2—トリフルォロェチルなどのモノ一、ジ一またはトリ一ハロゲノ一 C アルキルなど）
1-6
(19)才キソ、
(20)アミジノ、
(21)ィミノ、
(22)ァミノ、
(23)モノー低級アルキルアミノ（例、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、イソプ 口ピルァミノ、ブチルァミノなどのモノ一 C アルキルァミノなど）、
1-6
(24)ジー低級アルキルアミノ（例、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジプロピルァミノ、ジ イソプロピルアミ入ジブチルァミノ、 N-ェチル -N-メチルァミノなどのジー C アルキ
1-6 ノレアミノなど）、 (25)置換基を有していてもよい、炭素原子と 1個の窒素原子以外に窒素原子、酸素 原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を;!〜 3個含んでいてもよい 3〜6員の 環状アミノ（例、ハロゲン原子、ニトロ、シァ入ヒドロキシ、ハロゲン化されていてもよい C アルキル、ハロゲン化されていてもよい C アルコキシ、ァミノ、モノー C アルキ
1-6 1-6 1-6 ルァミノ、ジー C アルキルァミノ、カルボキシ、 C アルキル カルボニル、 C アル
1-6 1-6 1-6 コキシ カルボニル、力ルバモイル、モノー C アルキル一力ルバモイル、ジー C ァ
1-6 1-6 ルキル一力ルバモイル、 c ァリール一力ルバモイル、 C ァリール、 C ァリーノレ
6-10 6-10 6-10 ォキシ、ハロゲン化されていてもよい C アルキル カルボニルァミノ、およびォキソ
1-6
などから選ばれる;!〜 5個の置換基を有していてもよい、炭素原子と 1個の窒素原子 以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を;!〜 3個含ん でいてもよい 3〜6員の環状ァミノ；例えば、アジリジニル、ァゼチジュル、ピロリジニル 、ピロリニル、ピロリノレ、イミダゾリノレ、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホ リニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピぺラジュル、 N-メチルビペラジニル、 N-ェチルビペラジニルなど）、
、 1-3 ンジ才キシなど）、
(27)ヒドロキシ、
(28)二卜口、
(29)シァノ、
(30)メルカプト、
(31)スルホ、
(32)スルフィノ、
(33)ホスホノ、
(34)スルファモイル、
1-6 、 Cト 6 キ ア イ 、
(37)低級アルキルチオ（例、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ ォ、ブチルチオ、 sec-ブチルチオ、 tert-ブチルチオなどの C アルキルチオなど）、
1-6
(38)ァリールチオ（例、フエ二ルチオ、ナフチルチオなどの C ァリールチオなど）、
6 - 10
(39)低級アルキルスルフィエル（例、メチルスルフィエル、ェチルスルフィエル、プロピ ノレスルフィエル、ブチルスルフィニルなどの C アルキルスルフィニルなど）、
1-6
(40)ァリールスルフィエル（例、フエニルスルフィエル、ナフチルスルフィエルなどの C
6 - ァリールスルフィエルなど）、
10
(41)低級アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、プロピルス ノレホニル、ブチルスルホニルなどの C アルキルスルホニルなど）、
1-6
(42)ァリールスルホニル（例、フエニルスルホニル、ナフチルスルホニルなどの C ァ
6 - 10 リールスルホニルなど）などが用いられる。該「置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基」 の「複素環基」は、前記の置換基を、複素環基の置換可能な位置に;!〜 5個、好まし くは 1〜3個有していてもよぐ置換基数が 2個以上の場合は、各置換基は同一また は異なっていてもよい。
[0041] 本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよいァミノ」は、置換基として、 例えば、前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」、および該「置換基を有してい てもよ!/、炭化水素基」が有して!/、てもよ!/、置換基として例示した基などから選択される 基を、同一または異なって、 1または 2個有していてもよいアミノを示す。この「ァミノ」 が有していてもよい置換基として好ましくは、例えば、置換基を有していてもよい C
1-6 アルキル、置換基を有していてもよい C ァリールなどが挙げられる。該「じ アルキ
6-10 1-6 ノレ」および「c ァリール」が有していてもよい置換基としては、前記「炭化水素基」が
6-10
有して!/、てもよ!/、置換基と同様のものが用いられる。
[0042] 本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよいヒドロキシ」は、（1)ヒドロキ シまたは (2)ヒドロキシの水素原子の代わりに、例えば、前記「置換基を有していてもよ
V、炭化水素基」または該「置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基」が有して!/、てもよ
V、置換基として例示した基などを 1個有するヒドロキシを示す。「置換基を有して!/、て もよぃヒドロキシ」としては、例えば、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい C アルコ
1-6 キシ、置換基を有してレ、てもよ!/、C アルケニルォキシ、置換基を有して!/、てもよ!/、C
2-6 5 アルキニルォキシ、置換基を有していてもよい c シクロアルキルォキシ、置換基を
-6 3-6
有していてもよい C ァリールォキシなどが挙げられる。好ましくは、ヒドロキシ、置換
6-14
基を有していてもよい C アルコキシ、置換基を有していてもよい C ァリールォキシ
1-6 6-14
などである。該「。 アルコキシ」、「c アルケニルォキシ」、「c アルキニルォキシ」
1-6 2-6 2-6
、「c シクロアルキルォキシ」、および「c ァリールォキシ」が有していてもよい置換
3-6 6-14
基としては、前記「炭化水素基」が有して!/、てもよ!/、置換基と同様のものが用いられる
[0043] 本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよいメルカプト」は、（1)メルカ ブトまたは (2)メルカプトの水素原子の代わりに、例えば、前記「置換基を有していても ょレ、炭化水素基」または該「置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基」が有してレ、てもよ V、置換基として例示した基などを 1個有するメルカプトを示す。「置換基を有して!/、て もよいメルカプト」としては、例えば、メルカプト、置換基を有していてもよい C アルキ
1-6 ルチオ、置換基を有してレ、てもよ!/、C アルケニルチオ、置換基を有して!/、てもよ!/、C
2-6
アルキニルチオ、置換基を有してレ、てもよ!/、C シクロアルキルチオ、置換基を有
2-6 3-6
していてもよい C ァリールチオなどが挙げられる。好ましくは、メルカプト、置換基を
6-14
有していてもよい C アルキルチオ、置換基を有していてもよい C ァリールチオなど
1-6 6-14
である。該「。 アルキルチオ」、「 アルケニルチオ」、「 アルキニルチオ」、「
1-6 c 2-6 c 2-6 c 3- シクロアルキルチオ」、および「c ァリールチオ」が有していてもよい置換基としては
6 6-14
、前記「炭化水素基」が有して!/、てもよ!/、置換基と同様のものが用いられる。
[0044] 本明細書中で用いられる用語「置換基を有していてもよい低級アルキル」の「低級 アルキル」としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ チル、 sec-ブチルおよび tert-ブチルなどの C アルキルなどが挙げられ、該「低級ァ
1-6
ルキル」は、置換基として、例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基な どを 1〜3個有して!/、てもよ!/、。
[0045] 前記式中、 R1は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい アミ入置換基を有していてもよいヒドロキシ、または置換基を有していてもよい複素環 基を示す。
[0046] R1で示される「置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基」の「炭化水素基」の好まし!/、 例としては、例えば、アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピルなどの C
1-6 アルキルなど）、アルケニル（例、ビュルなどの C アルケニルなど）、アルキニル（例、
2-6
ェチュルなどの c アルキニルなど）、シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブ
2-6
チノレ、シクロペンチノレ、シクロへキシノレなどの C シクロアノレキノレなど）およびァリーノレ
3-6
(例、フエニルなどの c ァリールなど）などが挙げられ、更に好ましい例としては、ァ
6-14
ノレキノレ（例、メチル、ェチル、プロピルなどの C アルキルなど）、アルケニル（例、ビニ
1-6
ルなどの C アルケニルなど）、シクロアルキル（例、シクロプロピルなどの C シクロア
2-6 3-6 ルキルなど）、フエニルなどが挙げられる。該「アルキル」、「ァルケ二ル」、「アルキニ ノレ」、「シクロアルキル」、「ァリール」は、例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよ い置換基（好ましくは、塩素、フッ素などのハロゲン原子；メトキシ、エトキシなどの C
1-6 アルコキシ；ヒドロキシなど）などを 1〜5個、好ましくは 1〜3個有していてもよい。
[0047] R1で示される「置換基を有して!/、てもよ!/、ァミノ」の置換基として、好ましくは、例え ば、置換基を有してレ、てもよ!/、低級アルキルおよび置換基を有して!/、てもよ!/、ァリー ルなどが 1または 2個用いられ、特に置換基を有していてもよい低級アルキルなどが 1 個用いられる。該「低級アルキル」は、例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよ い置換基などを;!〜 3個有していてもよい。該「ァリール」としては、例えば、フエニル などの C ァリールなどが用いられる。該「ァリール」は、例えば、前記「炭化水素基」
6-10
が有していてもよい置換基（好ましくは、フッ素、塩素などのハロゲン原子；メトキシ、 エトキシなどの C アルコキシなど）を 1〜5個、好ましくは 1〜3個有していてもよい。
1-6
該「置換基を有していてもよいァミノ」としては、例えば、；!〜 3個の C アルコキシ（例
1-6
、メトキシなど）を有していてもよい C ァリールァミノ（例、フエニルァミノなど）、モノ一
6-10
またはジ一 c アルキルアミノ（例、メチノレアミノ、ェチノレアミノ、プロピルァミノ、イソプ
1-6
口ピノレアミノ、ブチルァミノ、 tert-ブチルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、 N-ェ チル -N-メチルァミノなど）などが汎用され、なかでも、モノ一 C アルキルアミノ（例、
1-6
ェチルァミノなど）が好ましく用いられる。
[0048] R1で示される「置換基を有して!/、てもよ!/、ヒドロキシ」の好まし!/、例としては、ヒドロキ シ、置換基を有していてもよい c アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ィ
1-6
ソプロボキシ、 tert-ブトキシなど）、置換基を有して！/、てもよ！/、C アルケニルォキシ（
2-6
例、ビュルォキシなど）、置換基を有して!/、てもよ!/、C アルキニルォキシ (例、ェチニ
2-6
ルォキシなど） 置換基を有していてもよい C シクロアルキルォキシ（例、シクロプロ
3-6
ピルォキシ、シクロブチル才キシ、シクロペンチル才キシ、シクロへキシル才キシなど）
、置換基を有していてもよい C ァリールォキシ (例、フエノキシなど）など、特に、置
6-14
換基を有していてもよい C アルコキシ (例、メトキシ、 tert-ブトキシなど）、置換基を
1-6
有して!/、てもよ!/、C アルケニルォキシ (例、ビュルォキシなど）、置換基を有して!/ヽ
2-6
3-6 ^ 該「。 アルコキシ」、「C アルケニルォキシ」、「C アルキニルォキシ」、「C シクロ
1-6 2-6 2-6 3-6 アルキルォキシ」、「c ァリールォキシ」は、例えば、前記「炭化水素基」が有してい
6-14
てもよい置換基 (好ましくは、塩素、フッ素などのハロゲン原子;メトキシ、エトキシなど ( C アルコキシなど）などを 1 5個、好ましくは 1 3個有していてもよい。
1-6
[0049] R1で示される「置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基」の「複素環基」の好まし!/、例と しては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた ；! 3個のへテロ原子を含む 5または 6員複素環基などが用いられる。具体的には、 例えば、 1 2 または 3 ピロリジニル、 2 または 4 イミダゾリニル、 2— 3 ま たは 4 ビラゾリジニル、ピペリジノ、 2— 3 または 4ーピペリジル、 1 または 2 ピ ペラジニル、モルホリニル、 2 または 3 チェニル、 2— 3 または 4 ピリジル、 2 —または 3 フリル、ピラジュル、 2 ピリミジニノレ、 3 ピロリノレ、 3 ピリダジニル、 3 イソチアゾリル、 3—イソォキサゾリルなどが挙げられる。特に好ましくは、 6員含窒 素複素環基 (例、ピリジルなど）などが用いられる。 R1で示される「置換基を有してい てもよい複素環基」の置換基の好ましいものとしては、例えば、ハロゲン原子（例、塩 素、フッ素など）、 C アルキル（例、メチル、ェチルなど）、 C アルコキシ（例、メトキ
1-6 1-6
シ、エトキシなど）、ァラルキルォキシカルボニル（例、ベンジルォキシカルボニルなど
(DC ァラルキルォキシ カルボニルなど）などが用いられる。
7-12
[0050] R1は、例えば、（i)置換基を有して!/、てもよ!/、C アルキル、（ii)置換基を有して!/、ても
1-6
よい C シクロアルキル、（iii)置換基を有していてもよい C アルケニル、（iv)置換基を 有して!/、てもよ!/、C ァリール、（V)置換基を有して!/、てもよ!/、ァミノなどが好まし!/、。
6-10
なかでも、（i)置換基を有していてもよい C アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル）
1-6
、 (ii)置換基を有していてもよい C シクロアルキル (例、シクロプロピル）、（iii)置換基
3-6
を有していてもよい C ァリール（例、フエ二ル）、（iv)置換基を有していてもよいアミノ
6-10
が更に好ましい。これらの基は、置換基として、例えば、前記「炭化水素基」が有して
V、てもよ!/、置換基などを 1〜5個有して!/、てもよ!/、。
R1としては、とりわけ、（i)C アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル）、 (ii)C シクロ
1-6 3-6 アルキル（例、シクロプロピル）、 (iii)C ァリール（例、フエニル）、（iv)モノー C アル
6-10 1-6 キルアミノ（例、ェチルァミノ）が好ましい。
[0051] 前記式中、 R2は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。
R2で示される「置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基」の「炭化水素基」の好まし!/、 ものとしては、例えば、アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピルなどの C アルキルなど）、アルケニル（例、ビュルなどの C アルケニルなど）、アルキニル（
1-6 2-6
例、ェチュルなどの c アルキニルなど）、シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロ
2-6
ブチノレ、シクロペンチノレ、シクロへキシルなどの C シクロアルキルなど）およびァリー
3-6
ノレ（例、フエニルなどの C ァリールなど）など、特にアルキル（例、メチルなどの C
6-14 1-6 アルキルなど）およびァリール（例、フエニルなどの C ァリールなど）などが挙げられ
6-14
る。該「アルキル」、 「ァルケ二ル」、 「アルキニル」、 「シクロアルキル」、 「ァリール」は、 例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基 (好ましくは、塩素、フッ素など のハロゲン原子；メトキシ、エトキシなどの C アルコキシなど）などを 1〜5個、好ましく
1-6
は；!〜 3個有していてもよい。
R2としては、水素原子または置換基を有していてもよい C アルキルが好ましぐよ
1-6
り好ましくは、水素原子または C アルキルであり、特に好ましくは、水素原子である。
1-6
[0052] 前記式中、 R3は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基 、置換基を有していてもよいアミ入置換基を有していてもよいヒドロキシ、または置換 基を有してレ、てもよ!/、メルカプトを示す。
R3で示される「ハロゲン原子」として好ましくは、フッ素、塩素または臭素である。
[0053] R3で示される「置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基」の「炭化水素基」の好まし!/、 例としては、例えば、アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピルなどの C
1-6 アルキルなど）、アルケニル（例、ビュルなどの c アルケニルなど）、アルキニル（例、
2-6
ェチュルなどの c アルキニルなど）、シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブ
2-6
チノレ、シクロペンチノレ、シクロへキシノレなどの C シクロアノレキノレなど）およびァリーノレ
3-6
(例、フエニルなどの C ァリールなど）など、特にアルキル（例、メチルなどの C ァ
6-14 1-6 ルキルなど）およびアルケニル（例、ビュルなどの C アルケニルなど）などが挙げら
2-6
れる。該「アルキル」、「ァルケ二ル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「ァリール」は
、例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などを 1〜5個、好ましくは 1 〜3個有していてもよい。
[0054] R3で示される「置換基を有して!/、てもよ!/、ァミノ」の置換基の好まし!/、例としては、例 えば、置換基を有してレ、てもよ!/、低級アルキルおよび置換基を有して!/、てもよ!/ヽァリ ールなどが 1または 2個用いられ、特に置換基を有していてもよい低級アルキルなど 力 i個用いられる。該「低級アルキル」としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、ィ ソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチルおよび tert-ブチルなどの C アルキノレ
1-6 などが用いられる。該「低級アルキル」は、例えば、前記「炭化水素基」が有していて もよい置換基などを 1〜3個有していてもよい。該「ァリール」としては、例えば、フエ二 ノレなどの C ァリールなどが用いられる。該「ァリール」は、例えば、前記「炭化水素
6-10
基」が有していてもよい置換基（好ましくは、フッ素、塩素などのハロゲン原子；メトキシ 、エトキシなどの C アルコキシなど）を 1〜5個、好ましくは 1〜3個有していてもよい。
1-6
該「置換基を有していてもよいァミノ」としては、例えば、；!〜 3個の C アルコキシ（例
1-6
、メトキシなど）を有していてもよい C ァリールァミノ（例、フエニルァミノなど）、または
6 - 10
モノ一またはジ一 C アルキルアミノ（例、メチノレアミノ、ェチノレアミノ、プロピルァミノ、
1-6
イソプロピルアミ入ブチルァミノ、 tert-ブチルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、 N-ェチル -N-メチルァミノなど）などが汎用される。
[0055] で示される「置換基を有して!/、てもよ!/、ヒドロキシ」の好まし!/、例としては、ヒドロキ シ、置換基を有していてもよい C アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ィ
1-6
ソプロポキシなど）、置換基を有してレ、てもよ!/、C アルケニルォキシ (例、ビュルォキ
2-6
シなど）、置換基を有して!/、てもよ!/、C アルキニルォキシ (例、ェチュルォキシなど） 、置換基を有していてもよい c 3-6
クロブチルォキシ、シクロペンチルォキシ、シクロへキシルォキシなど）、置換基を有し ていてもよい C ァリールォキシ (例、フエノキシなど）など、特に、ヒドロキシ、置換基
6-14
を有していてもよい C アルコキシ（例、メトキシなど）、置換基を有していてもよい C
1-6 6-14 ァリールォキシ（例、フエノキシなど）などが挙げられる。該「じ アルコキシ」、「
1-6 c ァ
2-6 ノレケニルォキシ」、「C アルキニルォキシ」、「C シクロアルキルォキシ」、「C ァリ
2-6 3-6 6-14 ールォキシ」は、例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基 (好ましくは、 塩素、フッ素などのハロゲン原子；メトキシ、エトキシなどの C アルコキシなど）などを
1-6
；!〜 5個、好ましくは;!〜 3個有していてもよい。
[0056] R3で示される「置換基を有して!/、てもよ!/、メルカプト」の好まし!/、ものとしては、メルカ プト、置換基を有してレ、てもよ!/、C アルキルチオ（例、メチルチオ、ェチルチオ、プロ
1-6
ピルチオ、イソプロピルチオなど）、置換基を有していてもよい C アルケニルチオ (例
2-6
、ビニルチオなど）、置換基を有して!/、てもよ!/、C アルキニルチオ (例、ェチュルチ
2-6
ォなど）、置換基を有していてもよい C シクロアルキルチオ (例、シクロプロピルチオ
3-6
、シクロプチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロへキシルチオなど）、置換基を有して いてもよい C ァリールチオ（例、フエ二ルチオなど）など、特に、メルカプト、置換基
6-14
を有してレ、てもよ!/、C アルキルチオ (例、メチルチオなど）、置換基を有して!/、てもよ
1-6
い C ァリールチオ（例、フエ二ルチオなど）などが挙げられる。該「じ アルキルチオ
6-14 1-6
」、「c アルケニルチオ」、「 アルキニルチオ」、「 シクロアルキルチオ」、「
2-6 c 2-6 c 3-6 c 6-14 ァリールチオ」は、例えば前記「炭化水素基」が有して!/、てもよ!/、置換基 (好ましくは、 塩素、フッ素などのハロゲン原子；メトキシ、エトキシなどの C アルコキシなど）などを
1-6
；!〜 5個、好ましくは;!〜 3個有していてもよい。
[0057] としては、水素原子または置換基を有していてもよい C アルキルが好ましぐよ
1-6
り好ましくは、水素原子または C アルキルであり、特に好ましくは、水素原子である。
1-6
[0058] 前記式中、環 Aは、置換基を有していてもよい 5員環を示す。
該「置換基を有していてもよい 5員環」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、置 換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミ入置換基を有し ていてもよいヒドロキシ、置換基を有していてもよいメルカプト、置換基を有していても よい複素環基などが挙げられる。環 Aは、置換可能な位置に、上記置換基を 1または 2個有していてもよい。
[0059] 該「ハロゲン原子」の好ましい例としては、フッ素、塩素、臭素である。
該「置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基」の「炭化水素基」の好まし!/、例としては 、例えば、アルキル（例、メチノレ、ェチル、プロピル、イソプロピルなどの C アルキノレ
1-6 など）、アルケニル（例、ビュルなどの C アルケニルなど）、アルキニル（例、ェチュル
2-6
などの C アルキニルなど）、シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シク
2-6
口ペンチル、シクロへキシルなどの C シクロアルキルなど）およびァリール（例、フエ
3-6
ニルなどの C ァリールなど）などが挙げられる。なかでもアルキル（例、メチルなどの
6-14
C アルキルなど）およびアルケニル（例、ビュルなどの C アルケニルなど）などが好
1-6 2-6
ましく挙げられる。該「アルキル」、 「ァルケ二ル」、 「アルキニル」、 「シクロアルキル」、 「 ァリール」は、例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などを 1〜5個、 好ましくは 1〜3個有して!/、てもよ!/、。
[0060] 該「置換基を有して!/、てもよ!/、ァミノ」の好まし!/、例としては、アミ入置換基を有して いてもよい C アルキルァミノ、置換基を有していてもよい C ァリールァミノなどが挙
1-6 6-10 げられる。なかでも、ァミノ、モノ一またはジ一 C アルキルアミノ（例、メチルァミノ、ェ
1-6
チノレアミノ、プロピルァミノ、イソプロピルァミノ、ブチルァミノ、 tert-ブチルァミノ、ジメ チノレアミノ、ジェチルァミノ、 N-ェチル -N-メチルァミノなど）、 C ァリーノレァミノ（例、
6-10
フエニルァミノなど）などが挙げられる。
[0061] 該「置換基を有していてもよいヒドロキシ」の好ましい例としては、ヒドロキシ、置換基 を有していてもよい C アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ
1-6
など）、置換基を有して!/、てもよ!/、C アルケニルォキシ (例、ビュルォキシなど）、置
2-6
換基を有していてもよい C アルキニルォキシ (例、ェチュルォキシなど）、置換基を
2-6
有して!/、てもよ!/、C シクロアルキルォキシ（例、シクロプロピルォキシ、シクロプチノレ
3-6
ォキシ、シクロペンチルォキシ、シクロへキシルォキシなど）、置換基を有していてもよ い C ァリールォキシ（例、フエノキシなど）などが挙げられる。なかでも、ヒドロキシ、
6-14
置換基を有していてもよい C アルコキシ (例、メトキシなど）、置換基を有していても
1-6
よい C ァリールォキシ (例、フエノキシなど）などが好ましく挙げられる。該「じ アル コキシ」、「c アルケニルォキシ」、「c アルキニルォキシ」、「c シクロアルキルォ
2-6 2-6 3-6 キシ」、「c ァリールォキシ」は、例えば、前記「炭化水素基」が有していてもよい置
6-14
換基（好ましくは、塩素、フッ素などのハロゲン原子；メトキシ、エトキシなどの C アル
1-6 コキシなど）などを 1 5個、好ましくは 1 3個有していてもよい。
[0062] 該「置換基を有していてもよいメルカプト」の好ましい例としては、メルカプト、置換基 を有してレ、てもよ!/、C アルキルチオ（例、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、ィ
1-6
ソプロピルチオなど）、置換基を有していてもよい C アルケニルチオ (例、ビュルチ
2-6
ォなど）、置換基を有していてもよい C アルキニルチオ (例、ェチニルチオなど）、置
2-6
換基を有していてもよい C シクロアルキルチオ（例、シクロプロピルチオ、シクロプチ
3-6
ルチオ、シクロペンチルチオ、シクロへキシルチオなど）、置換基を有していてもよい
C ァリールチオ（例、フエ二ルチオなど）などが挙げられる。なかでも、メルカプト、
6-14
置換基を有してレ、てもよ!/、C アルキルチオ (例、メチルチオなど）、置換基を有して
1-6
いてもよい C ァリールチオ (例、フエ二ルチオなど）などが好ましく挙げられる。該「じ
6-14
アルキルチオ」、「c アルケニルチオ」、「c アルキニルチオ」、「c シクロアルキ
1-6 2-6 2-6 3-6
ルチオ」、「c ァリールチオ」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換
6-14
基（好ましくは、塩素、フッ素などのハロゲン原子；メトキシ、エトキシなどの C アルコ
1-6 キシなど）などを;!〜 5個、好ましくは 1 3個有していてもよい。
[0063] 該「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」の好ましい例としては、例え ば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた;!〜 3個のへ テロ原子を含む 5または 6員複素環基などが用いられる。具体的には、例えば、 1 2 または 3 ピロリジニル、 2 または 4 イミダゾリニル、 2— 3 または 4 ピラゾ リジニル、ピペリジノ、 2— 3 または 4ーピペリジル、 1 または 2 ピぺラジュル、モ ルホリニノレ、 2 または 3 チェニル、 2— 3 または 4 ピリジル、 2 または 3 フ リノレ、ピラジュノレ、 2 ピリミジニノレ、 3 ピロリノレ、 3 ピリダジニノレ、 3 イソチ ゾ 'リノレ 3—イソォキサゾリルなどが挙げられる。特に好ましくは、 6員含窒素複素環基 (例、 ピリジノレなど）などが用いられる。該「置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基」の置換基 の好ましい例としては、例えば、ハロゲン原子（例、塩素、フッ素など）、 C アルキル（
1-6 例、メチル、ェチルなど）、 C アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）、ァラルキルォ キシカルボニル（例、ベンジルォキシカルボニルなどの C ァラルキルォキシ カル
7-12
ボニルなど）、ァミノ、モノ C アルキルアミノ（例、メチノレアミノ、ェチルァミノなど）、
1-6
ジ— C アルキルアミノ（例、ジメチルァミノ、ジェチルァミノなど）などが用いられる。
1-6
[0064] 環 Aは、置換基を有していてもよい C アルキルおよび置換基を有していてもよい C
1-6
アルケニルから選ばれる置換基を 1個有してレ、てもよい 5員環が好まし!/、。なかでも
2-6
置換基を有してレ、てもよ!/、C アルキルを 1個有して!/、てもよ!/、5員環が好まし!/、。とり
1-6
わけ、 C アルキルを 1個有していてもよい 5員環が好ましい。さらには、無置換の 5員
1-6
環が好ましい。
[0065] 前記式中、環 Bは、置換基を有していてもよい 6員環を示す。
該「置換基を有していてもよい 6員環」の置換基としては、ハロゲン原子、置換基を 有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミ入置換基を有していて もよぃヒドロキシ、置換基を有していてもよいメルカプト、置換基を有していてもよい複 素環基などが挙げられる。環 Bは、置換可能な位置に、上記置換基を 1または 2個有 していてもよい。これら置換基の好ましい例としては、環 Aの置換基の好ましい例など が挙げられる。
[0066] 環 Bは、ハロゲン原子、置換基を有して!/、てもよ!/、ヒドロキシおよび置換基を有して V、てもよ!/、C アルキルから選ばれる置換基を 1個有して!/、てもよ!/、6員環が好まし!/ヽ
1-6
。なかでもハロゲン原子を 1個有していてもよい 6員環が好ましい。さらには、無置換 の 6員環が好ましい。
[0067] 前記式中、環 Cは、置換基を有していてもよい 5員環を示す。
該「置換基を有していてもよい 5員環」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、置 換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいヒドロキシ、置換基を 有していてもよい複素環基などが挙げられる。環 Cは、置換可能な位置に、上記置換 基を 1または 2個有して!/、てもよ!/、。
[0068] 該「ハロゲン原子」の好ましい例としては、フッ素、塩素、臭素である。
該「置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基」の「炭化水素基」の好まし!/、例としては
、例えば、アルキル（例、メチノレ、ェチル、プロピル、イソプロピルなどの C アルキノレ
1-6 など）、アルケニル（例、ビュルなどの C アルケニルなど）、アルキニル（例、ェチュル などの c アルキニルなど） シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シク
2-6
口ペンチル、シクロへキシルなどの C シクロアルキルなど）およびァリール（例、フエ
3-6
ニルなどの C ァリールなど）など、特にアルキル（例、メチルなどの C アルキルなど
6-14 1-6
)およびァリール（例、フエニルなどの C ァリールなど）などが挙げられる。該「アルキ
6-14
ル」、 「ァルケ二ル」、 「アルキニル」、 「シクロアルキル」、 「ァリール」は、例えば、前記「 炭化水素基」が有していてもよい置換基 (好ましくは、塩素、フッ素などのハロゲン原 子；メトキシ、エトキシなどの C アルコキシなど）などを 1 5個、好ましくは 1 3個有
1-6
していてもよい。
[0069] 該「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」の好ましい例としては、例え ば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた;!〜 3個のへ テロ原子を含む 5または 6員複素環基などが挙げられる。具体的には、例えば、 1 2 または 3 ピロリジニル、 2 または 4 イミダゾリニル、 2— 3 または 4 ピラゾ リジニル、ピペリジノ、 2— 3 または 4ーピペリジル、 1 または 2 ピぺラジュル、モ ルホリニノレ、 2 または 3 チェニル、 2— 3 または 4 ピリジル、 2 または 3 フ リノレ、ピラジュノレ、 2 ピリミジニノレ、 3 ピロリノレ、 3 ピリダジニノレ、 3 イソチ ゾ 'リノレ 3—イソォキサゾリルなどが挙げられる。特に好ましくは、 6員含窒素複素環基 (例、 ピリジノレなど）などが挙げられる。該「置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基」の置換基 の好ましい例としては、例えば、ハロゲン原子（例、塩素、フッ素など）、 C アルキル（
1-6 例、メチル、ェチルなど）、 C アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）、ァラルキルォ
1-6
キシカルボニル（例、ベンジルォキシカルボニルなどの C ァラルキルォキシ カル
7-12
ボニルなど）、ァミノ、モノ C アルキルアミノ（例、メチノレアミノ、ェチルァミノなど）、
1-6
ジ— C アルキルアミノ (例、ジメチルアミ入ジェチルァミノなど）などが挙げられる。
1-6
[0070] 環 Cは、置換基を有していてもよい C アルキル、置換基を有していてもよい C シ
1-6 3-6 クロアルキル、置換基を有してレ、てもよ!/、C ァリール、置換基を有して!/、てもよ!/、ヒ
6-10
ドロキシおよび置換基を有して!/、てもよい 5または 6員複素環基から選ばれる置換基 を 1または 2個有していてもよい 5員環が好ましい。該置換基としては、ハロゲン原子、 C アルキル、 C アルコキシ、ァミノ、モノー C アルキルァミノおよびジー C アルキ
1-6 1-6 1-6 1-6 ルァミノなどから選ばれる置換基 1または 2個が挙げられる。環 Cは、さらに好ましくは 、ハロゲン化されて!/、てもよ!/、C ァノレキノレ、ハロゲン化されて!/、てもよ!/、C シクロア
1-6 3-6 ルキル、およびハロゲン化されていてもよい C ァリール（好ましくはフエニル）から選
6 - 10
ばれる置換基を 1個有していてもよい 5員環であり、さらにより好ましくは、（1)ハロゲン 原子を 1ないし 3個有していてもよい C アルキル、（2)C シクロアルキルおよび (3)ハ
1-6 3-6
ロゲン原子を 1なレ、し 3個有して!/、てもよ!/、C ァリールから選ばれる置換基を 1個有
6-10
していてもよい 5員環であり、とりわけ好ましくは、（1)フッ素原子で置換されていてもよ いじ アルキル（例、メチノレ、トリフルォロメチル、ェチル、イソプロピノレ）、 (2)C シクロ
1-6 3-6 アルキル（例、シクロプロピル）、および (3)フッ素原子で置換されていてもよい C ァリ
6-10 ール（例、フエニル、 4 フルオロフェニル）から選ばれる置換基を 1個有していてもよ い 5員環である。
[0071] 環 A、環 Bおよび環 Cからなる三環としては、例えば、式
[0072] [化 13]
Figure imgf000033_0001
[0073] 〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される環などが挙げられる。
好ましい例としては、式
[0074] [化 14]
Figure imgf000033_0002
[0075] 〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される環などが挙げられる。 さらに好ましい例としては、式
[0076] [化 15]
Figure imgf000034_0001
[0077] 〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される環などが挙げられる。なかでも、 上記式中、環 Aが、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を 有して!/、てもよ!/、ァミノ、置換基を有してレ、てもよ!/、ヒドロキシおよび置換基を有して
V、てもよ!/、メルカプトから選ばれる置換基を 1または 2個有して!/、てもよい 5員環；環 B 力 S、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよ
V、アミノ、置換基を有してレ、てもよ!/、ヒドロキシおよび置換基を有して!/、てもよ!/、メルカ プトから選ばれる置換基を 1または 2個有して!/、てもよ!/、6員環；環 Cが、ハロゲン原子 、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいヒドロキシおよび 置換基を有してレ、てもよ!/、複素環基から選ばれる置換基を 1または 2個有して!/、ても ょレ、5員環である環などが好まし!/、。
前記式中、 mは 0、 1または 2を示す。 mとしては、 1が好ましい。 化合物（I)として好ましくは、
R1が、置換基を有していてもよい C アルキル、置換基を有していてもよい C シクロ
1-6 3-6 アルキル、置換基を有してレ、てもよ!/、C アルケニル、置換基を有して!/、てもよ!/、C
2-6 6-1 ァリールまたは置換基を有して!/、てもよ!/、ァミノ；
0
R2が、水素原子、または置換基を有して!/、てもよ!/、C アルキル；
1-6
R3が、水素原子、または置換基を有して!/、てもよ!/、C アルキル；
1-6
m力 1；
環 Aが、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していて もよ!/、アミノ、置換基を有してレ、てもよ!/、ヒドロキシおよび置換基を有して!/、てもよレ、メ ルカプトから選ばれる置換基を 1または 2個有して!/、てもよ!/、5員環；
環 Bが、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していて もよ!/、アミノ、置換基を有してレ、てもよ!/、ヒドロキシおよび置換基を有して!/、てもよレ、メ ルカプトから選ばれる置換基を 1または 2個有して!/、てもよ!/、6員環；
環 Cが、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していて もよ!/、ヒドロキシおよび置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基から選ばれる置換基を 1ま たは 2個有していてもよい 5員環である化合物などが挙げられ、なかでも、
R1が、 C ァノレキル、 C シクロアルキル、 C ァリールまたはモノ C ァノレキル
1 -6 3-6 6— 10 1 -6 ァミノ；
R2が、水素原子；
R3が、水素原子または C アルキル；
1 -6
m力 1；
環 Aが、 C アルキルを 1個有して!/、てもよい 5員環；
1 - 6
環 Bが、無置換の 6員環；
環 Cが、（1)ハロゲン原子を 1ないし 3個有していてもよい C アルキル、（2)C シクロ
1 - 6 3-6 アルキルおよび (3)ハロゲン原子を 1な!/、し 3個有して!/、てもよ!/、C ァリールから選
6— 10
ばれる置換基を 1個有して!/、てもよ!/、5員環；
Xaが CH、 CHまたは N ;
2
Xbが Cまたは N ; Xcが CHまたは N ;
Xdが CHまたは N；および
Xeが Cまたは Nである化合物などが挙げられる c
[0079] 化合物（I)としては、例えば、式
[0080] [化 16]
Figure imgf000036_0001
または
Figure imgf000036_0002
[0081] 〔式中、環 Caは上記環 Cと同意義を、その他の記号は上記と同意義を示す。〕で表さ れる化合物などが好ましい。
なかでも、 R1が、 C アルキル、 C シクロアルキル、 C ァリールまたは C アルキ
1-6 3-6 6-10 1-6 ルァミノ； R2が水素原子； R3が水素原子； mが 1；環 Caが、ハロゲン化されて!/、てもよ いじ アルキル、 C シクロアルキル、またはハロゲン化されていてもよいフエニルを
1-6 3-6
有する 5員環である化合物などが挙げられる。
[0082] 化合物（I)として、具体的には、実施例 1〜39に記載の化合物が好ましい。とりわけ
N— [2— (8, 9—ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1—ィル）ェチ ル]ァセトアミド、 N— [2—（2 ェチノレー -8, 9 ジ t：ドロフロ [3, 2- -c]ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン 1 ィル）ェチル]ァセトァ 'ミド、
N— [2—（2 ェチノレー -8, 9 ジ t ：ドロフロ [3, 2- -c]ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン 1 ィル）ェチル]プロパ アミド、
N-[2- (2 メチノレー 8, 9 ジヒドロフロ [ :3, 2— c]ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン 1 ィル）ェチル]ァセトァ 'ミド、
N-{2-[2- (トリフノレ:すロメチノレ〕 1-8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1, 5- -a
]ピリジン 1 ィル]ェ:チル }ァセト 、アミド、
N— [2—（1, 6, 7, 8- .テ卜ラヒド、口 ■-2 -シクロ z ンタ [d]フロ [2, 3— b]ピリジン
8—ィル）ェチル]ァセトアミド、
N— [2—（1, 6, 7, 8- .テ卜ラヒド、口 ■-2 -シクロ z ンタ [d]フロ [2, 3— b]ピリジン
8—ィル）ェチル]プロノミンアミド、
N-[2- (7 フエ二ノレ -1, 2-v ドロフ 1コ [2, 3 e]イミダゾ [1, 2— a]ピリジン-
8—ィル）ェチル]ァセトアミド、
N-[2- (2 フエ二ノレ —8, 9-v ドロフ 1コ [3, 2 c]ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン ―
1 ィル）ェチル]ァセトアミド、
N— [2—（2 ェチノレー -8, 9 ジ t ：ドロフロ [3, 2- -c]ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン 1 ィル)プロピル]ァセトアミド、またはそれらの塩が好ましレ、。
化合物（I)の塩としては、例えば薬理学的に許容される塩などが用いられる。例え ば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または 酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えば ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などの アルカリ土類金属塩、ならびにアルミニウム塩、アンモニゥム塩などが挙げられる。有 機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン 、ピコリン、 2, 6 ルチジン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールアミ ン、シクロへキシルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N, N'—ジベンジルエチレンジァ ミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化 水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例として は、例えばギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マ レイン酸、クェン酸、コノヽク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例として は、例えばアルギニン、リジン、オル二チンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との 塩の好適な例としては、例えばァスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる
。中でも薬学的に許容可能な塩が好ましぐその例としては、化合物（I)内に塩基性 官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機 酸との塩、例えば酢酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク 酸、メタンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられ、酸性 官能基を有する場合には、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、力 ルシゥム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩などが挙げら れる。
[0084] 化合物（I)の製造法につ!/、て以下に述べる。化合物（Γ)の製造法は、化合物（I)の 製造法に準ずる。
以下の化合物（II)〜（LII)等は、塩を形成して!/、る場合も含み、このような塩として は、例えば化合物（I)の塩と同様のものなどが用いられる。
各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもで きる力 常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグ ラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
以下にその反応式の略図を示す。略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示 す。また、式中、 R4a— 4kは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または 置換基を有していてもよい複素環基、 R5a— 5°は、水素原子、または置換基を有してい てもよい炭化水素基、 Yは、ハロゲン原子、 Xfおよび Xgは、それぞれ炭素原子また は窒素原子を示す。
[0085] 化合物（I)の製造法において用いられる溶媒の例として記載されるもののうち、具 体的には下記の溶媒が用いられる。
アルコール類：
メタノーノレ、エタノール、 1 プロパノール、 2—プロノ ノーノレ、 tert ブチルアルコー ルなど
エーテル類：
ジェチノレエーテノレ、ジイソプロピノレエーテノレ、ジフエニノレエーテノレ、テトラヒドロフラン 、 1 , 4 ジ才キサン、 1 , 2—ジメトキシェタンなど
芳香族炭化水素類：
ベンゼン、クロ口ベンゼン、トノレェン、キシレンなど
飽和炭化水素類：
シクロへキサン、へキサンなど
アミド類：
N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、へキサメチルホスホリック トリアミドなど
ハロゲン化炭化水素類：
ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタンなど
二トリル類：
ァセトニトリル、プロピオ二トリルなど
スノレホキシド類：
Figure imgf000039_0001
芳香族有機塩基類：
ピリジン、ノレチジンなど
酸無水物類：
無水酢酸など
有機酸類：
ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸など
無機酸類：
硫酸など
エステル類：
酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸ブチルなど
ケトン類： アセトン、メチルェチルケトンなど
[0086] 化合物（I)の製造法において用いられる塩基および脱酸剤の例として記載されるも ののうち、具体的には下記の塩基が用いられる。
無機塩基類：
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウムなど
塩基性塩類：
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムな ど
有機塩基類：
トリエチノレアミン、ジイソプロピルェチルァミン、トリブチノレアミン、シクロへキシルジメチ ルァミン、ピリジン、ルチジン、 4—ジメチルァミノピリジン、 N, N—ジメチルァニリン、 N—メチルビペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモルホリン、 1 , 5—ジァザビ シクロ [4.3.0]— 5—ノネン、 1 , 4ージァザビシクロ [2· 2· 2]オクタン、 1 , 8—ジァザビ シクロ [5.4.0]— 7—ゥンデセンなど
金属アルコキシド類：
ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシド、カリウム tert—ブトキシドなど
アルカリ金属水素化物類：
水素化ナトリウム、水素化カリウムなど
金属アミド類：
ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムへキサメチルジシラジドなど 有機リチウム類：
メチルリチウム、 n—ブチルリチウム、 sec—ブチルリチウム、 tert—ブチルリチウムなど
[0087] 化合物（I)の製造法において用いられる酸性触媒の例として記載されるもののうち 、具体的には、下記の酸性触媒が用いられる。
無機酸類：
塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など
有機酸類：
酢酸、トリフルォロ酢酸、シユウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クェン 酸、コノヽク酸、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 10—カンファースルホン酸 など
ルイス酸：
三フッ化ホウ素エーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、 無水塩化鉄など
[0088] 化合物（I)の製造法において用いられるハロゲン化剤の例として記載されるもののう ち、具体的には、下記のハロゲン化剤が用いられる。
リンハロゲン化物：
三塩化リン、ォキシ塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、三ヨウ化リンなど
スクシンイミド類：
ブロモスクシンイミド、ョードスクシンイミドなど
ノヽロゲン：
塩素、臭素、ヨウ素、一フッ化ヨウ素、一塩化ヨウ素など
[0089] 化合物（I)の製造法において用いられる金属触媒の例として記載されるもののうち 、具体的には、下記の金属触媒が用いられる。
パラジウム化合物：
酢酸パラジウム（Π)、テトラキス (トリフエュルホスフィン)パラジウム（0)、塩化ビス (トリフ ェニルホスフィン)パラジウム (11)、ジクロロビス (トリェチルホスフィン)パラジウム（11)、トリ ス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0)、 [2, 2 '—ビス (ジフエニルホスフイノ )ー1 , 1，ービナフチル]パラジウム（II)クロリド、酢酸パラジウム（Π)と 1 , 1，一ビス (ジフエ二 ルホスフイノ)フエ口センの複合体など
ニッケル化合物：
テトラキス (トリフエニルホスフィン)ニッケル（0)、塩化ビス (トリェチルホスフィン)ニッケ ノレ（II)、塩化ビス (トリフエニルホスフィン)ニッケル（II)など
ロジウム化合物：
塩化トリス (トリフエュルホスフィン)ロジウム（III)など
銅化合物：
酸化銅、塩化銅 (Π)など [0090] 化合物（I)の製造法において用いられる還元剤の例として記載されるもののうち、 具体的には、下記の還元剤が用いられる。
金属水素化物：
水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリブチルすずなど 金属水素錯化合物：
水素化シァノホウ素ナトリウム、水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナ トリウム、水素化リチウムアルミニウムなど
ボラン錯体： アルキルボラン類：
テキシルボラン、ジシァミルボランなど
金属類：
亜鉛、アルミニウム、すず、鉄など
(反応 01)
[0091] [化 17]
Figure imgf000042_0001
(VII) (Vlll-a) (Xb=C, Xa, Xe=N)
[0093] [化 19]
Figure imgf000043_0001
[0094] [化 20]
Figure imgf000044_0001
[0095] [化 21]
Figure imgf000044_0002
(XXII-c) (XXIi-d) (XXII-e)
[0096] [化 22]
Figure imgf000045_0001
3]
Figure imgf000045_0002
ァシル化
ゥレア ί匕
(異性化）
(アルキル化)
fe兀)
Figure imgf000045_0003
(I) [化 24]
Figure imgf000046_0001
(I- a) (Xa, Xe=C, Xb=N, m=1, 2) 化合物（Π)は自体公知の方法、例えばへテロサイクルズ（Heterocycles) , 45巻， 97 6頁（1997年）、ジャーナル ォブ ヘテロサイクリック ケミストリー（J. Heterocyclic Ch em.) , 8巻， 57頁（1971年）、ジャーナル ォブ ヘテロサイクリック ケミストリー（J. Het erocyclic Chem.) , 34巻， 941頁（1997年）などに記載の方法、またはこれらに準じた 方法に従って製造することができる。
化合物（VI)は自体公知の方法、例えばケミカル アンド ファーマシューティカノレ ブレチン（Chem. Pharm. Bull.) , 32巻， 4914頁（1984年）、ヘテロサイクルズ（Heteroc ycles) , 45巻， 976頁（1997年）などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従つ て製造すること力できる。 化合物（K)は自体公知の方法、例えばテトラへドロン（Tetrahedron) , 45巻， 803頁 (1989年）、テトラへドロン（Tetrahedron) , 44巻， 2977頁（1988年）、テトラへドロン（Tet rahedron) , 43巻， 5145頁（1987年）などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に 従って製造することができる。
化合物（ΧΧΙΠ)は自体公知の方法、例えばシンセティック コミュニケーションズ（Syn th. Commun.) , 20巻， 1819頁（1990年）などに記載の方法、またはこれらに準じた方 法に従って製造することができる。
化合物（XXIV)は自体公知の方法、例えばテトラへドロン レターズ（Tetrahedron L ett.) , 41巻， 4165頁（2000年）などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従つ て製造すること力できる。
化合物（XLIII)は自体公知の方法、例えばへテロサイクルズ（Heterocycles) , 45巻， 976頁（1997年）、 WO2004/100947、ジャーナル ォブ ヘテロサイクリック ケミストリ 一（J. Heterocyclic Chem.) , 8巻, 57頁（1971年）などに記載の方法、またはこれらに 準じた方法に従って製造することができる。
化合物（IV)、（VII)、（X_a)、 （X_b)、 （XIV)、（XVII)、（XXIX)、 (XLIV)および（XLV I)は自体公知の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。 本製造法の説明中で用いられる化合物が市販されている場合には市販品をそのま ま用いることもできる。
[oioo] 化合物（m)は化合物（II)とァミノ化試薬を反応させることにより製造すること力 sできる
。該ァミノ化試薬としては、例えば 0-メシチレンスルホニルヒドロキシルァミン、 o- (2, 4ージニトロフエニル）ヒドロキシルァミン、およびこれらの混合物が挙げられ、これらの 試薬は、例えば、ジャーナル ォブ ジ オーガニック ケミストリー（J. Org. Chem.) , 38巻， 1239頁（1973年）、ジャーナノレ ォブ ジ オーガニック ケミストリー（J. Org. C hem.) , 68巻， 7119頁（2003年）などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従つ て製造することカできる。アミノ化試薬は、化合物（11) 1モルに対し約 1 · 0〜20モル、 好ましくは約 1. 0〜3. 0モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うの が有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例 えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハ ロゲン化炭化水素類、二トリル類、スルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶 媒などが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常 10分〜 170時 間、好ましくは 1時間〜 80時間である。反応温度は通常 0〜； 150°C、好ましくは 20〜 80°Cである。
[0101] 化合物 (V-a) (式中、 Xeは炭素原子、 Xaおよび Xbは窒素原子を示す）は塩基の存 在下、化合物（III)と化合物（IV)との縮合反応により製造することができる。該塩基と しては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類などが 挙げられる。塩基は化合物（ΠΙ) 1モルに対し約 1 · 0〜20モル、好ましくは約 1. 0〜5 . 0モノレ用いる。化合物（IV)は化合物（III) 1モルに対し約 1. 0〜20モノレ、好ましくは 約 1. 0〜5. 0モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利で ある。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコ ール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭 化水素類、二トリル類、スルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好 ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常 10分〜 50時間、好ましく は 1時間〜 25時間である。反応温度は通常— 20〜150°C、好ましくは 0〜80°Cであ
[0102] 化合物 (Vlll-a) (式中、 Xbは炭素原子、 Xaおよび Xeは窒素原子を示す）は、化合 物 (VI)と化合物 (VII)との縮合反応により製造することができる。化合物 (VII)は、化 合物（VI) 1モルに対し約 0. 5〜20モノレ、好ましくは約 0. 8〜5. 0モノレ用いる。また、 反応を促進させる目的で、塩基の存在下で反応を行うことができる。該塩基としては 、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類などが挙げら れる。塩基は化合物（VI) 1モルに対し約 0· ；!〜 30モル、好ましくは約 1. 0〜； 10モル 用いる。本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利であ る。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコー ル類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化 水素類、二トリル類、スルホキシド類、芳香族有機塩基類などの溶媒もしくはそれらの 混合溶媒などが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常 5分〜 1 00時間、好ましくは 30分〜 24時間である。反応温度は通常— 20〜200°C、好ましく は 0〜； 150°Cである。
[0103] 化合物 (XI)は、化合物（IX)に対して化合物 (X-a)を置換反応に付すことによって 製造すること力 Sできる。化合物 (X-a)は、化合物（K) lモルに対し約 1 · 0〜； 10モル、 好ましくは約 1. 0〜5モル用いる。また、反応を促進させる目的で、塩基の存在下で 反応を行うこともできる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩 基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類、有機リチウム類 などが挙げられる。塩基は化合物（K) lモルに対し約 1. 0〜； 10モル、好ましくは約 1 . 0〜5. 0モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。 このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類 、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類などの溶 媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異 なるが通常 10分〜 100時間、好ましくは 30分〜 24時間である。反応温度は通常— 78〜； 150。C、好まし <は— 20〜； 100。Cである。
[0104] 化合物 (XI)は、化合物（IX)に対して化合物 (X-b)を置換反応に付し、次!/、で塩基 の存在下、シリル化剤と反応させることによつても製造することができる。化合物（IX) に対する化合物 (X-b)との置換反応は、化合物（IX)に対する化合物 (X-a)との置換 反応と同様にして行うことができる。該シリル化剤としては、例えばトリメチルシリルクロ リルクロリド、 tert—ブチルジフエニルシリルクロリドなどが挙げられる。シリル化剤は化 合物（IX) 1モルに対し約 1. 0〜5. 0モル、好ましくは約 1. 0〜2. 0モノレ用いる。該 塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類、 アルカリ金属水素化物類、金属アミド類、有機リチウム類などが挙げられる。塩基は、 化合物（IX) 1モルに対し約 1. 0〜5. 0モル、好ましくは約 1. 0〜2. 5モル用いる。 本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては 反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香 族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、二トリル類、ス ルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好まし!/、。反応時間は用い る試薬や溶媒により異なるが通常 30分〜 48時間、好ましくは 30分〜 5時間である。 反応温度は通常 78〜200°C、好ましくは 78〜150°Cである。
[0105] 化合物 (XII)は、化合物 (XI)を閉環反応に付すことによって製造することができる。
閉環反応は、熱処理によって行う。また、反応を促進させる目的で、酸性触媒を用い て反応を行うこともできる。該酸性触媒としては、例えば無機酸類、有機酸類、ノレイス 酸などが挙げられる。酸性触媒は化合物（XI) 1モルに対し約 0. 01〜； 100モル、好ま しくは約 0. 0；!〜 5. 0モル用いる。本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒 を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定さ れないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロ ゲン化炭化水素類、有機酸類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。 反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常 30分〜 200時間、好ましくは 1時 間〜 50時間である。反応温度は通常 0〜300°C、好ましくは 50〜250°Cである。
[0106] 化合物 (XIII)は、化合物 (XII)とハロゲン化剤を反応させることによって製造すること ができる。ハロゲン化剤としては、例えばリンハロゲン化物、スクシンイミド類、ハロゲン 、塩化チォニル、およびこれらの混合物などが挙げられる。ハロゲン化剤は、化合物（ XII) 1モルに対し約 1 · 0〜； 100モノレ、好ましくは約 1 · 0〜； 10モノレ用いる。また、反応 を促進させる目的で、塩基の存在下で反応を行うことができる。該塩基としては、例え ば無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。本反応は無溶媒で行うか、反応に不 活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限 り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽 和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、二トリル類、スルホキシド類、酸無 水物類、有機酸類、無機酸類、水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好まし い。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常 10分〜 50時間、好ましくは 30 分〜 12時間である。反応温度は通常 0〜200°C、好ましくは 10〜； 100°Cである。
[0107] 化合物 (XV)は、化合物 (XIII)と化合物 (XIV)を金属触媒の存在下、縮合させること によって製造することができる。該金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属 複合体が用いられ、例えばパラジウム化合物、ニッケル化合物、ロジウム化合物、コ バルト化合物、銅化合物、白金化合物などが挙げられる。なかでも、パラジウム化合 物、ニッケル化合物および銅化合物が好ましい。化合物 (XIV)は、化合物 (XIII) 1モ ノレに対し約 0. 8〜； 10モル、好ましくは約 1. 0〜3. 0モル用いる。金属触媒は、化合 物（XIII) 1モノレ ίこ対し、約 0. 00000；!〜 5モノレ、好ましく (ま約 0. 0001〜；!モノレ用レヽる
。また、本反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、例えばアルゴンガス、 窒素ガスなどの不活性なガス気流中で反応を行うことが好ましい。本反応は反応に 不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する 限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、 飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、二トリル類、スルホキシド類、ェ ステル類、水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は用い る試薬や溶媒により異なるが通常 10分間〜 100時間、好ましくは 30分間〜 50時間 である。反応温度は 10〜250°C、好ましくは 0〜150°Cである。
[0108] 化合物 (XVI)は、化合物 (XV)に対して、酸触媒の存在下、水分子を付加すること により製造すること力 Sできる。該酸触媒としては、例えば無機酸類、有機酸類、三フッ 化ホウ素エーテル錯体などが挙げられる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行 うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、 例えばアルコール類、アミド類、スルホキシド類、有機酸類、無機酸類、水などの溶媒 もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異な るが通常 10分間〜 150時間、好ましくは 30分間〜 100時間である。反応温度は 0〜 200。C、好まし <は0〜； 150。Cである。
[0109] 化合物（XVI)は、化合物（XV)のヒドロホウ素化、続!/、て酸化反応を行うことによって も製造すること力できる。該ヒドロホウ素化試薬としては、例えばボランテトラヒドロフラ ン錯体、ジシクロへキシルボラン、 9 ボラビシクロ [3· 3. 1]ノナンなどが挙げられる 。化合物（XV) 1モルに対しヒドロホウ素化試薬を約 0. 8-20. 0モル、好ましくは約 1 . 0〜5. 0モル用いる。また、ヒドロホウ素化反応は、反応を促進させる目的で、酸の 存在下で行うこともできる。該酸としては、例えば無機酸類、有機酸類、三フッ化ホウ 素エーテル錯体などが挙げられる。酸は、化合物（XV) 1モルに対し約 0. 0；!〜 100 モル、好ましくは約 0. 01-5. 0モノレ用いる。本反応は、例えばアルゴンガス、窒素 ガスなどの不活性なガス気流中で反応を行うことが好まし!/、。本反応は反応に不活 性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り 特に限定されないが、例えばエーテル類、飽和炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類 などの溶媒あるレ、はこれらの混合溶媒などが好ましレ、。反応時間は用いる試薬や溶 媒により異なるが通常 10分〜 48時間、好ましくは 30分〜 10時間である。反応温度 は— 78〜； 150。C、好まし <は— 78〜50。Cである。
続く酸化反応における酸化剤としては、例えば過安息香酸、 m—クロ口過安息香酸 、過酢酸などの有機過酸、酸素、過酸化水素などが挙げられる。酸化剤は化合物 (X V) lモルに対し約 0. 8〜； 100モル、好ましくは約 1. 0〜； 10モル用いる。酸化反応は 塩基の存在下で行うことが好ましい。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩 類、金属アルコキシド類などが挙げられる。塩基は、化合物 (XV) 1モルに対し約 1. 0 〜； 100モル、好ましくは約 1. 0〜20モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用 いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定され ないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、 アミド類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族有機塩基類、水などの溶媒あるいはこれら の混合溶媒などが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常 10分 間〜 100時間、好ましくは 30分間〜 50時間である。反応温度は— 20〜； 150°C、好 ましくは 0〜； 100°Cである。
また、化合物 (XVI)は、自体公知の方法、例えば第 4版実験化学講座、第 20巻、 69 -110頁（日本化学会編）などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って、化 合物 (XV)を水酸化することによつても製造することができる。
化合物 (XVIII)は、化合物 (XIII)と化合物 (XVII)を金属触媒の存在下、縮合させる ことによって製造すること力 Sできる。該金属触媒としては、さまざまな配位子を有する 金属複合体が用いられ、例えばパラジウム化合物、ニッケル化合物、コバルト化合物 、銅化合物、白金化合物などが挙げられる。なかでも、パラジウム化合物、ニッケル化 合物および銅化合物が好ましい。化合物 (XVII)は、化合物 (XIII) 1モルに対し約 0. 8〜； 10モル、好ましくは約 1. 0〜3. 0モル用いる。金属触媒は、化合物（XIII) 1モル ίこ対し、約 0. 00000；!〜 5モノレ、好ましく (ま約 0. 0001〜；!モノレ用レヽる。本反応 (ま、 塩基の存在下に反応を行うことが好ましい。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩 基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド 類などが挙げられる。塩基は、化合物（XIII) 1モルに対し、約 1. 0〜20モル、好ましく は約 1. 0〜5. 0モル用いる。また、本反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合 には、例えばアルゴンガス、窒素ガスなどの不活性なガス気流中で反応を行うことが 好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶 媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル 類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、二トリ ノレ類、スルホキシド類、エステル類、水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好 ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常 10分間〜 100時間、好ま しくは 30分間〜 50時間である。反応温度は 10〜250°C、好ましくは 0〜； 150°Cで ある。
化合物 (XVI)は、化合物 (XVIII)を還元反応に付すことによつても製造することがで きる。また、化合物 (XVIII)を還元反応に付して化合物 (XIX)を得、さらに化合物 (XI X)を別の還元反応に付すことによつても化合物 (XVI)を製造すること力 sできる。還元 反応は、通常還元剤を用い、常法に従って行われる。該還元剤としては、例えば金 属水素化物、金属水素錯化合物、ボラン錯体、アルキルボラン類、ジボラン、金属類 、ナトリウム、リチウムなどのアルカリ金属/液体アンモニア (パーチ還元）などが挙げ られる。還元剤の使用量は、還元剤の種類によって適宜決定される。例えば金属水 素化物、金属水素錯化合物、ボラン錯体、アルキルボラン類またはジボランは、化合 物（XVIII)または化合物（XIX) 1モルに対してそれぞれ約 0. 25〜； 10モル、好ましく は約 0. 5〜5モル用い、金属類 (パーチ還元で使用するアルカリ金属を含む）は、化 合物（XVIII)または化合物（XIX) 1モルに対して約 1 · 0〜20モル、好ましくは約 1. 0 〜5. 0モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。こ のような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類 、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素 類、有機酸類、水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は 用いる試薬や溶媒により異なる力 通常 10分〜 100時間、好ましくは 30分〜 50時間 である。反応温度は—20〜； 100°C、好ましくは 0〜80°Cである。
また、水素添加反応によっても還元反応を行うことができる。この場合、例えばパラ ジゥム炭素、酸化白金 (ιν)、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどの触媒などが用いら れる。触媒は化合物 (XVIII)または化合物 (XIX)に対して約 1. 0〜300重量％、好ま しくは約 10〜20重量％用いる。ガス状水素の代わりに種々の水素源を用いることも できる。該水素源としては例えばギ酸、ギ酸アンモニゥム、ギ酸トリェチルアンモニゥ ム、ホスフィン酸ナトリウム、ヒドラジンなどが用いられる。水素源は、化合物 (XVIII)ま たは化合物（XIX) 1モルに対してそれぞれ約 1. 0〜10モル、好ましくは約 1. 0〜5. 0モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。例えば アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲ ン化炭化水素類、エステル類、有機酸類、水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒な どが好まし!/、。反応時間は用いる還元剤の種類や量あるレ、は触媒の活性および量に よって異なる力 通常 30分〜 100時間、好ましくは 1時間〜 50時間である。反応温 度は通常— 20〜120°C、好ましくは 0〜80°Cである。水素添加触媒を用いた場合、 水素の圧力は通常 1〜； 100気圧である。
化合物 (XX)は化合物 (XVI)を酸化反応に付すことによって製造することができる。 酸化反応は、自体公知の方法、例えば第 4版実験化学講座、第 23巻、 1-550頁（日 本化学会編）などに記載の方法、またはこれらに準じた方法に従って行うことができる 。例えば酸化剤を用いる酸化反応、ォキサリルクロリドとジメチルスルホキシドを用い た Swern酸化反応、ピリジンとクロム酸を用い ones酸化反応、過ルテニウム（VII) 酸テトラノルマルプロピルアンモニゥムと N メチルモルホリン N ォキシドを用レ、た 酸化反応などが挙げられる。該酸化剤としては、例えば過安息香酸、 m クロ口過安 息香酸 (MCPBA)、過酢酸などの有機過酸、例えば過塩素酸リチウム、過塩素酸銀 、過塩素酸テトラプチルアンモニゥムなどの過塩素酸塩、例えば過ヨウ素酸ナトリウム 、デス マーチン ペルョージナン、 o ョードォキシ安息香酸（IBX)などの過ヨウ素 酸類、例えば二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガン酸類、例えば四 酢酸鉛などの鉛類、例えばクロ口クロム酸ピリジニゥム、ニクロム酸ピリジニゥムなどの クロム酸塩、例えば硝酸ァシル、四酸化二窒素などの無機窒素化合物類、例えばノ、 ロゲン、 N ブロモスクシンイミド（NBS)、 N—クロロスクシンイミド（NCS)などのハロ ゲン化合物類、塩化スルフリル、クロラミン T、酸素、過酸化水素などが挙げられる。 酸化剤は、化合物（XVI) 1モルに対し、約 0· 8〜20モル、好ましくは約 1. 0〜5· 0モ ル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶 媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭 化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、二トリル類、スルホキ シド類、エステル類、水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時 間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常 10分間〜 100時間、好ましくは 30分間 〜50時間である。反応温度は— 78〜； 150°C、好ましくは— 78〜； 100°Cである。
[0113] 化合物 (XXI)は化合物 (XX)を閉環反応に付すことによって製造することができる。
閉環反応は、通常フッ化物の存在下で行う。該フッ化物としては、例えばテトラプチ ルアンモニゥムフルオリド、フッ化カリウム、テトラプチルアンモニゥム ジフルォロトリフ ェニルシリケートなどが挙げられる。フッ化物は、化合物（XX) 1モルに対し、約 0· 00 0001— 5. 0モノレ、好ましく (ま約 0. 0001— 2. 0モノレ用レヽる。本反応 (ま反応 ίこ不活 性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り 特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和 炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、二トリル類、スルホキシド類、エステ ノレ類、水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は用いる試 薬や溶媒により異なるが、通常 10分間〜 100時間、好ましくは 30分間〜 50時間で ある。反応温度は— 10〜250°C、好ましくは 0〜150°Cである。
[0114] 化合物 (ΧΧΠ-a) (式中、 Xa、 Xbおよび Xeは炭素原子を示す）は化合物 (XXI)を酸 化反応に付すことによって製造することができる。酸化反応は、化合物 (XVI)から化 合物 (XX)を製造する方法と同様の方法により行うことができる。
[0115] 化合物（XXV)は、化合物（XXIII)と、式（XXIV)で表されるカルボン酸、その塩また はその反応性誘導体とを反応させることによって製造することができる。該カルボン酸 の反応性誘導体としては、例えば酸塩化物、酸臭化物などの酸ハロゲン化物、ピラゾ ール、イミダゾール、ベンゾトリアゾールなどとの酸アミド、無水酢酸、プロピオン酸無 水物、酪酸無水物などの酸無水物、酸アジド、ジエトキシリン酸エステル、ジフエノキ シリン酸エステノレ、 p—二トロフエニノレエステノレ、 2, 4—ジニトロフエニノレエステノレ、シ ァノメチルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、 N—ヒドロキシスクシンイミドとの エステル、 N ヒドロキシフタルイミドとのエステル、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾールと のエステノレ、 6—クロロー 1ーヒドロキシベンゾトリァゾーノレとのエステノレ、 1ーヒドロキシ 1H 2—ピリドンとのエステルなどの活性エステル、 2—ピリジルチオエステル、 2 一べンゾチアゾリルチオエステルなどの活性チォエステルなどが挙げられる。また該 反応性誘導体を用いる代わりに、該カルボン酸またはその塩を適当な縮合剤の存在 下、直接化合物 (ΧΧΙΠ)と反応させても良い。縮合剤としては、例えば N, Ν'—ジシク 口へキシルカルポジイミド、 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィ ミド (WSC)塩酸塩などの Ν, N' ジ置換カルポジイミド類、 Ν, N' カルボエルジイ ミダゾールなどのァゾライド類、 Ν—エトキシカルボ二ルー 2—エトキシ 1 , 2—ジヒド 口キノリン、ォキシ塩化リン、アルコキシアセチレンなどの脱水剤、 2—クロロメチルピリ ジニゥムョージド、 2—フルオロー 1 メチルピリジニゥムョージドなどの 2—ハロゲノビ リジニゥム塩などが挙げられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸の 反応性誘導体を経て進行すると考えられる。カルボン酸、その塩またはその反応性 誘導体は、化合物（ΧΧΠΙ) Ιモルに対し通常約 1. 0〜5. 0モル、好ましくは約 1. 0〜 2. 0モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。この ような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳 香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、二トリル類、 スルホキシド類、芳香族有機塩基類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ま しい。また、反応により酸性物質が放出される場合は、それらを反応系内から除去す る目的で、脱酸剤の存在下に反応を行うことができる。このような脱酸剤としては、例 えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類などが使用される。反応時間は用いる試 薬や溶媒により異なるが通常 10分〜 50時間、好ましくは 30分〜 10時間である。反 応温度は通常 0〜； 150°C、好ましくは 0〜； 100°Cである。
化合物 (XXVI)は化合物 (XXV)と脱水剤を反応させることによって製造することが できる。脱水剤としては、例えば五酸化二リン、ォキシ塩化リン、五塩化リン、トリフエ ニルホスフィン、ホスゲン、 N, N，一ジシクロへキシルカルポジイミド、アルミナ、二酸 化ナトリウム、塩化チォニル、メタンスルホユルク口リド、トリフルォロ酢酸無水物などが 挙げられる。脱水剤は化合物（XXV) 1モルに対し約 1. 0〜； 1000モル、好ましくは約 1. 0〜100モル用いる。本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行 うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、 エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、二トリ ノレ類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。また、反応により酸性物 質が放出される場合は、それらを反応系内から除去する目的で、脱酸剤の存在下に 反応を行うことができる。このような脱酸剤としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類
、有機塩基類などが使用される。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常 1 0分〜 50時間、好ましくは 30分〜 24時間である。反応温度は通常 0〜； 150°C、好ま しくは 20〜80°Cである。
[0117] 化合物 (XXVII)は化合物 (XXVI)と無水マレイン酸を反応させることによって製造す ること力 Sできる。無水マレイン酸は、化合物（XXVI) 1モルに対し約 1. 0〜； 100モノレ、 好ましくは約 1. 0〜； 10モル用いる。本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒 を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定さ れないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類 、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、二トリル類、スルホキシド類などの溶媒もしくはそ れらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常
10分〜 50時間、好ましくは 30分〜 24時間である。反応温度は通常— 20〜； 150°C、 好ましくは 0〜50°Cである。
[0118] 化合物（XXVIII)は、化合物（XXVII)を異性化反応に付し、続いてエステル化を行う ことにより製造すること力 Sできる。異性化反応は、熱処理、または、酸性物質を用いた 反応によって行うことができる。 該酸性物質としては、例えば無機酸類、有機酸類、 三フッ化ホウ素エーテル錯体などが挙げられる。これら酸性物質の使用量は化合物（ XXVII) 1モノレ ίこ対し約 0. 01〜； 100モノレ、好ましく (ま約 0. 01— 5. 0モノレである。本 反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このよう な溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エー テル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、 水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。なお、溶媒としてアルコー ル類を用いた場合、異性化反応に引き続き、用いた溶媒とのエステル化反応も進行 する場合がある。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常 10分〜 100時間 、好ましくは 30分〜 24時間である。反応温度は通常— 10〜200°C、好ましくは— 10 〜； 150°Cである。エステル化反応は、例えば第 4版実験化学講座， 22巻， 43-54頁（ 日本化学会編）に記載の方法、またはこれに準じた方法に従って行うことができる。
[0119] 化合物（XXX)は、化合物（XXVIII)に対して、式（XXIX)で表されるアルキルハラィ ドを用いて、塩基の存在下、アルキル化反応を行うことにより製造することができる。 アルキルハライドは、化合物（XXVIII) 1モルに対し約 1 · 0〜； 100モル、好ましくは約 1 . 0〜； 10モル用いる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基 類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類などが挙げられる。 塩基は化合物（XXVIII) 1モルに対し約 1. 0〜20モル、好ましくは約 1. 0〜5. 0モル 用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒 としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類 、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、二トリノレ 類、スルホキシド類、ケトン類、芳香族有機塩基類などの溶媒もしくはそれらの混合 溶媒などが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常 10分〜 100 時間、好ましくは 30分〜 24時間である。反応温度は通常— 20〜200°C、好ましくは 10〜150°じでぁる。
[0120] 化合物 (XXXI)は、化合物 (XXX)を塩基の存在下、環化反応に付すことによって製 造すること力 Sできる。該塩基としては、例えば金属アルコキシド類、アルカリ金属水素 化物類、金属アミド類などが挙げられる。塩基は化合物 (XXX) 1モルに対し約 0. 00 0；!〜 20モノレ、好ましくは約 0. 01— 5. 0モノレ用いる。また反応系中で、金属水素化 物類と、例えばメタノール、エタノールなどとを反応させて金属アルコキシド類を調製 して用いることもできる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である 。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコー ル類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化 水素類、スルホキシド類、芳香族有機塩基類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒な どが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常 10分〜 100時間、 好ましくは 30分〜 24時間である。反応温度は通常— 20〜200°C、好ましくは 0〜； 15 o°cである。
[0121] 化合物 (ΧΧΧΠ)は、化合物 (XXXI)を脱炭酸反応に付すことによって製造すること ができる。脱炭酸反応は、自体公知の方法、あるいはそれらに準じた方法に従って 製造すること力 Sでき、例えば酸性物質を用いる方法、または、それに準じた方法など が挙げられる。該酸性物質としては、例えば無機酸類、有機酸類などが挙げられる。 酸性物質は化合物（XXXI) 1モルに対し約 0. 000；!〜 20モノレ、好ましくは約 0. 0；!〜 5. 0モル用いる。本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが 有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例え ばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロ ゲン化炭化水素類、スルホキシド類、有機酸類、無機酸類、水などの溶媒もしくはそ れらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常 10分〜 200時間、好ましくは 30分〜 100時間である。反応温度は通常 0〜200°C、 好ましくは 0〜 150°Cである。
[0122] 化合物 (XXXIII)は、化合物 (XXXII)を還元反応に付すことによって製造することが できる。還元反応は、化合物 (XVIII)から化合物 (XVI)を製造する方法と同様の方法 により行うこと力 Sできる。化合物 (XXXVI)は、化合物 (ΧΧΧΠΙ)を塩基の存在下、環化 反応に付すことによって製造することができる。環化反応は、化合物 (XXX)から化合 物 (XXXI)を製造する方法と同様の方法により行うことができる。化合物 (XXXII)およ び (ΧΧΧΠΙ)のうち、 R51または R5のいずれ力、、もしくは両方が水素原子の化合物に対 して、エステル化を行うことによりそれらのエステル体を製造することができる。エステ ル化反応は、例えば第 4版実験化学講座， 22巻， 43-54頁（日本化学会編）に記載の 方法、またはこれに準じた方法に従って行うことができる。化合物 (XXII-b) (式中、 X a、 Xb、 Xdおよび Xeは炭素原子を、 Xcは窒素原子を示す）は化合物（XXXVI)を脱 炭酸反応に付すことによって製造することができる。脱炭酸反応は、化合物 (XXXI) から化合物 (XXXII)を製造する方法と同様の方法により行うことができる。化合物 (XX XVI)および (ΧΧΠ-b)は、化合物 (XXX)を環化反応に付し、続いて、脱炭酸反応およ び還元反応に付すことによつても製造することができる。環化反応は、化合物 (XXX) から化合物 (XXXI)を製造する方法と同様の方法により行うことができ、脱炭酸反応 は、化合物 (xxxi)から化合物 (ΧΧΧΠ)を製造する方法と同様の方法により行うことが でき、また、還元反応は、化合物 (XVIII)から化合物 (XVI)を製造する方法と同様の 方法により fiうことカできる。
[0123] 化合物（XXII-e)は、化合物（ΧΧΠ-c)とアルデヒドまたはケトン誘導体とのアルド一 ル縮合を行レ、化合物 (ΧΧΠ-d)を得、次!/、で還元反応に付すことによって製造するこ と力 Sできる。アルドール縮合は塩基の存在下、化合物 (XXII-c)と式 R4iCOR4jで表さ れるアルデヒドまたはケトン誘導体との縮合により、 E体あるいは Z体の配置異性体単 独または Eおよび Z異性体の混合物として製造される。該アルデヒドまたはケトン誘導 体は、化合物（XXII-c) lモルに対し約 1. 0〜50モル、好ましくは約 1. 0〜5. 0モル 用いる。塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキ シド類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類などが挙げられる。塩基は、化合物（ XXII— c) lモノレ ίこ対し約 1. 0—5. 0モノレ、好ましく (ま約 1. 0—2. 5モノレ用レヽる。また、 塩基性に加工されたアルミナなど（例えば、 ICN製 ICN Alumina B, Akt. 1な ど）を塩基として用いることもできる。この場合、アルミナなどは、化合物 (ΧΧΠ-cUgに 対し約 lg〜500g、好ましくは約 5g〜； !OOg用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を 用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定さ れないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類 、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、二トリル類、スルホキシド類、芳香族有機塩基類 などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶 媒により異なるが通常 30分〜 48時間、好ましくは 30分〜 5時間である。反応温度は 通常- 78〜200°C、好ましくは— 10〜； 150°Cである。またリチウムジイソプロピルアミ ド等の塩基の存在下で得られるアルドール型中間体を、 p—トルエンスルホン酸など の酸触媒の存在下、室温力 加熱下で脱水させることによつても化合物 (XXII-d)を 製造すること力 sできる。還元反応は、化合物 (xvm)から化合物 (XVI)を製造する方 法と同様の方法により行うことができる。
[0124] 式 R4iCOR4jで表されるアルデヒドまたはケトン誘導体は、市販品を用いてもよぐ自 体公知の方法あるいはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
[0125] 化合物（XXXVII-a) (式中、 mは 1を示す）は、二トリルを塩基処理して生成するカル ボア二オンと化合物 (XXII)とを反応させて化合物 (XXXVI)を得、次!/、で脱水反応に 付すことによって製造すること力 Sできる。化合物（XXXVII-a)は異性体の単独または それらの混合物として得られる。該ニトリルとしては、例えば式 R3— CH CNで表され
2
る化合物が挙げられる。二トリルは化合物（XXII) 1モルに対し約 1. 0〜； 10モル、好ま しくは約 1. 0〜； 1. 5モル用いる。該塩基としては、例えば金属アルコキシド類、アル カリ金属水素化物類、金属アミド類などが挙げられる。塩基は化合物 (XXII) 1モルに 対し約 1. 0〜10モル、好ましくは約 1. 0〜； 1. 5モル用いる。本反応は反応に不活性 な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特 に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭 化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒な どが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常 30分〜 48時間、好 ましくは 30分〜 5時間である。反応温度は通常— 78〜； 100°C、好ましくは— 78〜50 °Cである。脱水反応に用いられる触媒としては、例えば無機酸類、有機酸類、三フッ 化ホウ素エーテル錯体などの酸性触媒、無機塩基類、塩基性塩類などの塩基性触 媒などが挙げられる力 さらに例えば五酸化二リン、ォキシ塩化リン、五塩化リン、トリ フエ二ノレホスフィン、ホスゲン、 N, N，一ジシクロへキシノレ力ノレポジイミド、ァノレミナ、二 酸化ナトリウム、塩化チォニル、メタンスルホユルク口リド、トリフルォロ酢酸無水物など の脱水剤を用いてもよい。本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて 行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されない 、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド 類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒な どが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常 30分〜 24時間、好 ましくは 30分〜 5時間である。反応温度は通常 0〜200°C、好ましくは 0〜150°Cで ある。
[0126] 式 R3— CH CNで表される二トリル誘導体は市販品を用いてもよぐ自体公知の方
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法あるいはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
[0127] 化合物（XXXVII-a) (式中、 mは 1を示す）はアルキルホスホン酸ジエステルの塩基 処理により生成するホスホナートカルボア二オンと化合物（XXII)とを反応させることに よっても製造すること力できる。化合物（XXXVII-a)は異性体の単独またはそれらの 混合物として得られる。該アルキルホスホン酸ジエステルとしては、例えばジェチルシ ァノメチルホスホナート、ジェチル（1ーシァノエチル）ホスホナートなどが用いられる。 アルキルホスホン酸ジエステルは化合物（XXII) 1モルに対し約 1. 0〜5. 0モル、好 ましくは約 1. 0〜2. 0モル用いる。該塩基としては、例えば金属アルコキシド類、アル カリ金属水素化物類、金属アミド類などが挙げられる。塩基は化合物 (XXII) 1モルに 対し約 1. 0〜5. 0モル、好ましくは約 1. 0〜； 1. 5モル用いる。本反応は反応に不活 性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り 特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和 炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒 などが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常 30分〜 50時間、 好ましくは 1時間〜 10時間である。反応温度は通常— 78〜200°C、好ましくは 0〜1 50°Cである。
化合物（XXXVIII)は化合物（XXII)をルイス酸の存在下、トリメチルシリルシアニドで 処理し、生じたトリメチルシリルォキシを酸で脱離させることによって製造することがで きる。ルイス酸は化合物（ΧΧΠ) 1モルに対し約 0· 01〜； 10モル、好ましくは約 0· 01 〜； 1. 0モル用いる。本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うの が有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例 えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化 水素類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は用いる試 薬や溶媒により異なるが通常 10分〜 12時間、好ましくは 30分〜 3時間である。反応 温度は通常— 10〜200°C、好ましくは— 10〜； 100°Cである。トリメチルシリルォキシ の脱離に用いられる酸としては、例えば無機酸類、有機酸類、三フッ化ホウ素エーテ ノレ錯体などが好ましい。酸は化合物（XXII) 1モルに対し約 1〜； 100モル、好ましくは 約 1〜； 10モル用いる。本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行う のが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、 例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭 化水素類、スルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反 応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常 30分〜 12時間、好ましくは 30分〜 5 時間である。反応温度は通常 0〜200°C、好ましくは 20〜150°Cである。
[0129] 化合物（XXXVn-b) (式中、 mは 2を示す）は、化合物（XXXVII_a)から公知の炭素 鎖延長反応に準じて製造することができる。例えばシァノ体をアルカリ性または酸性 条件下で加水分解して、カルボキシ体とした後、あるいは該カルボキシ体をエステル 体に導いた後、還元反応に付してアルコール体とし、次いでハロゲン化、シァノ化を 経る反応などが採用される。
[0130] 化合物 (XXXIX)は化合物 (V)を還元反応に付すことによって製造することができる 。還元反応は、化合物 (XVIII)力 化合物 (XVI)を製造する方法と同様の方法により fiうこと力 Sでさる。
[0131] 化合物 (VIII)は化合物 (V)を脱炭酸反応に付すことによって製造することができる 。脱炭酸反応は、化合物 (XXXI)から化合物 (χχχπ)を製造する方法と同様の方法 により fiうことカでさる。
[0132] 化合物（XL)は、化合物 (VIII)と、ジメチルァミンおよびアルデヒドとのマンニッヒ反 応により製造することができる。該アルデヒドとしては、例えば式 R3— CHOで表される 化合物が挙げられる。ジメチルァミンおよびアルデヒドは、化合物 (VIII) 1モルに対し 、それぞれ通常約 0. 8〜5. 0モノレ、好ましくは約 1. 0〜2· 0モノレ用いる。本反応は 反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進 行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水 素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、二トリル類、スルホキシド 類、水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は用いる試薬 や溶媒により異なるが通常 10分〜 50時間、好ましくは 30分〜 24時間である。反応 温度は通常 0〜； 150°C、好ましくは 0〜； 100°Cである。
[0133] 式 R3— CHOで表されるアルデヒドは、市販品を用いてもよぐ自体公知の方法ある いはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
[0134] 化合物（XLI)は、化合物（XL)に対して、ョードメタンを用いてアルキル化反応を行 うことにより製造すること力 Sできる。ョードメタンは、化合物 (XL) 1モルに対し約 1 · 0〜 100モル、好ましくは約 1. 0〜； 10モル用いる。また、反応を促進させる目的で、塩基 の存在下で反応を行うことができる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩 類、金属アルコキシド類などが挙げられる。塩基は化合物 (XL) 1モルに対し約 1. 0 〜20モル、好ましくは約 1. 0〜5. 0モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用 いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定され ないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、 アミド類、ハロゲン化炭化水素類、二トリル類、スルホキシド類、ケトン類、芳香族有機 塩基類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は用いる試 薬や溶媒により異なるが通常 10分〜 50時間、好ましくは 30分〜 24時間である。反 応温度は通常 20〜； 100°C、好ましくは 0〜80°Cである。
[0135] 化合物（XXXVII-a)は、化合物（XXXIX)に対して、ルイス酸の存在下、トリメチルシ リルシアニドを反応させることにより製造することができる。ルイス酸は化合物 (XXXIX ) 1モルに対し約 0· 01〜； 10モノレ、好ましくは約 0· 01— 1. 0モノレ用いる。本反応は 無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒 としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化 水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類などの溶媒もしくはそれ らの混合溶媒などが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常 10 分〜 12時間、好ましくは 30分〜 3時間である。反応温度は通常— 10〜200°C、好ま しくは 10〜； 100°Cである。
[0136] 化合物 (XXXVII-a)は化合物 (XLI)とシァノ化合物とを反応させることにより製造す ること力 Sできる。該シァノ化合物としては、 例えばシアン化ナトリウム、シアン化力リウ ム、およびこれらの混合物などが挙げられる。また反応系中でシアン化水素と、例え ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基性物質 とを反応させることによって調製して用いることもできる。シァノ化合物は、化合物 (XL 1) 1モルに対し約 0. 8〜10モル、好ましくは約 1. 0〜2. 0モノレ用いる。本反応は反 応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行 する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水 素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの 混合溶媒などが好ましい。また相間移動触媒の存在下、水と水に不溶、または難溶 の上記有機溶媒を用いることもできる。相間移動触媒としては、例えば臭化テトラブ チルアンモニゥム、塩化べンジルトリェチルアンモニゥムなどの 4級アンモニゥム塩類 、 4級ホスホニゥム塩類が挙げられる。相間移動触媒の使用量は、化合物 (XLI) lモ ノレに対し約 0. 001〜； 10モノレ、好ましくは約 0. 005—0. 5モル用いる。反応時間は 用いる試薬や溶媒により異なるが通常 5分〜 10時間、好ましくは 20分〜 5時間であ る。反応温度は通常 10〜200°C、好ましくは 0〜150°Cである。
[0137] 化合物（XLII)は、化合物（XXXVIII)または（XXXVII) (式中、 mは 1または 2を示す） を還元反応に付すことによって、異性体の単独またはそれらの混合物として製造する こと力 Sでさる。還元剤としては、例えば金属水素化物類、金属水素錯化合物類、また は、水素添加触媒として例えばラネーニッケル、ラネーコバルト等の触媒などが挙げ られる。還元剤は、例えば金属水素化物の場合、化合物 (XXXVIII)または (XXXVII) 1モルに対して約 1. 0〜； 10モル、好ましくは約 1. 0〜3. 0モル用い、金属水素錯化 合物の場合、化合物（XXXVIII)または（XXXVII) 1モルに対して約 1 · 0〜； 10モル、好 ましくは約 1. 0〜3. 0モル用い、水素添加の場合、ラネーニッケル、ラネーコバルト 等の触媒を化合物（XXXVIII)または（XXXVII)対して約 10〜5000重量％、好ましく は約 100〜2000重量％用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有 利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばァ ルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、エステノレ 類、有機酸類、水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。ラネ一二ッケ ルゃラネーコバルト触媒を用いる際には副反応を抑えるために、さらにアンモニア等 のアミン類を添加してもよい。反応時間は用いる触媒の活性および量によって異なる 力 通常 30分〜 200時間、好ましくは 1時間〜 50時間である。反応温度は通常 0〜1 20°C、好ましくは 20〜80°Cである。ラネーニッケル、ラネーコバルト等の触媒を用い た場合、水素の圧力は通常 1〜 100気圧である。
[0138] 化合物（I)は化合物 (XLII)とカルボン酸、その塩もしくはその反応性誘導体、また はイソシァネートとを反応させることによって製造することができる。該カルボン酸とし ては、例えば式 R1— COOHで表される化合物が挙げられる。該カルボン酸の反応 性誘導体としては、例えば酸塩化物、酸臭化物などの酸ハロゲン化物、ピラゾール、 イミダゾール、ベンゾトリアゾールなどとの酸アミド、無水酢酸、プロピオン酸無水物、 酪酸無水物などの酸無水物、酸アジド、ジエトキシリン酸エステル、ジフエノキシリン 酸エステノレ、 p 二トロフエニルエステル、 2, 4 ジニトロフエニルエステル、シァノメ チルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、 N ヒドロキシスクシンイミドとのエステ ノレ、 N ヒドロキシフタルイミドとのエステル、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾールとのエス テル、 6—クロロー 1ーヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、 1ーヒドロキシ 1H 2—ピリドンとのエステルなどの活性エステル、 2—ピリジルチオエステル、 2—ベン ゾチアゾリルチオエステルなどの活性チォエステルなどが挙げられる。また該反応性 誘導体を用いる代わりに、該カルボン酸またはその塩を適当な縮合剤の存在下、直 接化合物 (XLII)と反応させても良い。縮合剤としては、例えば N, N' ジシクロへキ シルカルポジイミド、 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド（W SC)塩酸塩などの N, N' ジ置換カルポジイミド類、 N, N' カルボニルジイミダゾ 一ノレなどのァゾライド類、 N—エトキシカノレポニノレー 2—エトキシ 1 , 2—ジヒドロキノ リン、ォキシ塩化リン、アルコキシアセチレンなどの脱水剤、 2—クロロメチルピリジニゥ ムョージド、 2—フルオロー 1 メチルピリジニゥムョージドなどの 2—ハロゲノビリジニ ゥム塩などが挙げられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸の反応性 誘導体を経て進行すると考えられる。該イソシァネートとしては、例えば式 I^— NCO で表される化合物が挙げられる。カルボン酸、その塩またはその反応性誘導体、また はイソシァネートは、化合物（XLII) lモルに対し通常約 1. 0〜5. 0モル、好ましくは 約 1. 0〜2. 0モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利で ある。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエー テル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、二 トリル類、スルホキシド類、芳香族有機塩基類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒 などが好ましい。また、反応により酸性物質が放出される場合は、それらを反応系内 から除去する目的で、脱酸剤の存在下に反応を行うことができる。このような脱酸剤と しては、例えば塩基性塩類、有機塩基類などが使用される。反応時間は用いる試薬 や溶媒により異なるが通常 10分〜 24時間、好ましくは 30分〜 4時間である。反応温 度は通常 0〜； 100°C、好ましくは 0〜70°Cである。 [0139] 式 I^— COOHで表されるカルボン酸、その塩またはその反応性誘導体、または、 式 R1— NCOで表されるイソシァネートは市販品を用いてもよぐ自体公知の方法あ るいはそれらに準じた方法によって製造することもできる。
[0140] 化合物（I)の異性体の単独またはそれらの混合物は、熱処理、酸処理または塩基 処理によりそれらの異なる異性体の単独として、またはそれらの異なる比率の混合物 として得ること力 Sできる。該酸としては、例えば無機酸類、有機酸類、三フッ化ホウ素 エーテル錯体などが挙げられる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、 有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類、有機リチ ゥム類などが挙げられる。酸または塩基は化合物（1) 1モルに対し約 0. 01〜； 100モ ノレ、好ましくは約 0. 0；!〜 5. 0モル用いる。本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性 な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特 に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭 化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、水などの溶媒もしくはそれらの混合溶 媒などが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常 10分〜 100時 間、好ましくは 30分〜 24時間である。反応温度は通常— 10〜200°C、好ましくは— 10〜 50。Cである。
[0141] 化合物（XXXVn-a)、 (XXXVII-b)、 (XLII)は、化合物（I)を異性化する方法と同様 の方法により、それらの異なる異性体の単独として、またはそれらの異なる比率の混 合物として得ること力 Sでさる。
[0142] 化合物（I)のうち二重結合部分が還元された化合物を製造する場合は、化合物（I) の二重結合部分を還元反応に付すことにより製造することができる。還元反応は、通 常還元剤を用い、常法に従って行われる。該還元剤としては、例えば金属水素化物 、金属水素錯化合物、ボラン錯体、アルキルボラン類、ジボラン、金属類、ナトリウム、 リチウムなどのアルカリ金属/液体アンモニア (パーチ還元）などが挙げられる。還元 剤の使用量は、還元剤の種類によって適宜決定される。例えば金属水素化物、金属 水素錯化合物、ボラン錯体、アルキルボラン類またはジボランは、化合物（I) 1モルに 対してそれぞれ約 0· 25〜； 10モル、好ましくは約 0. 5〜5モル用い、金属類（パーチ 還元で使用するアルカリ金属を含む）は、化合物（1) 1モルに対して約 1. 0〜20モル 、好ましくは約 1. 0〜5. 0モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行う のが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、 例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、 ハロゲン化炭化水素類、有機酸類、水などの溶媒、もしくはそれらの混合溶媒などが 好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常 10分〜 100時間、好ま しくは 30分〜 50時間である。反応温度は通常— 20〜； 100°C、好ましくは 0〜80°Cで ある。また、水素添加反応によっても還元され、この場合、例えばパラジウム炭素、酸 化白金 (IV)、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどの触媒などが用いられる。触媒は化 合物（I)に対して約 1. 0〜300重量％、好ましくは約 10〜20重量％用いる。ガス状 水素の代わりに種々の水素源を用いることもできる。該水素源としては例えばギ酸、 ギ酸アンモニゥム、ギ酸トリェチルアンモニゥム、ホスフィン酸ナトリウム、ヒドラジンなど が用いられる。水素源は、化合物（1) 1モルに対してそれぞれ約 1. 0〜； 10モル、好ま しくは約 1. 0〜5. 0モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有 利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばァ ルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン 化炭化水素類、エステル類、有機酸類などの溶媒、もしくはそれらの混合溶媒などが 好ましレ、。反応時間は用いる還元剤の種類や量あるいは触媒の活性および量によつ て異なるが、通常 30分〜 100時間、好ましくは 1時間〜 50時間である。反応温度は 通常— 20〜120°C、好ましくは 0〜80°Cである。水素添加触媒を用いた場合、水素 の圧力は通常；!〜 100気圧である。化合物（XXXVn-a)、（XXXVII-b)、（XLII)のうち 二重結合部分が還元された化合物を製造する場合は、化合物 (I)の二重結合部分 を還元反応に付す方法と同様の方法によって製造することができる。
化合物（I)のうち、 R2が置換基を有してもよ!/、炭化水素基である化合物は、化合物（ I)のうち R2が水素である化合物に対して、対応するアルキル化剤（例えば、アルキル ノ、ライド、アルコールのスルホン酸エステルなど）を用いて、塩基の存在下、アルキル 化反応を行うことにより製造することができる。該塩基としては、例えば無機塩基類、 塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類、アルカリ金属水素化物類、金属アミ ド類などが挙げられる。化合物（1) 1モルに対し塩基を約 1. 0〜5. 0モル、好ましくは 約 1. 0〜2. 0モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利で ある。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエー テル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、二 トリル類、スルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応 時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常 30分〜 48時間、好ましくは 30分〜 6時 間である。反応温度は通常— 20〜200°C、好ましくは— 10〜150°Cである。
化合物 (XLV)は、化合物 (XLIII)と化合物 (XLIV)を金属触媒の存在下、縮合させ ることによって製造すること力 Sできる。縮合反応は、化合物 (XIII)と化合物 (XVII)から 化合物 (XVIII)を製造する方法と同様の方法により行うことができる。化合物 (XLVII) は、化合物 (XLIII)と化合物 (XLVI)を金属触媒の存在下、縮合させることによって製 造すること力 Sできる。縮合反応は、化合物 (XIII)と化合物 (XVII)から化合物 (XVIII)を 製造する方法と同様の方法により行うことができる。化合物 (XLVII)は、化合物 (XLV )とアンモニアとを縮合反応に付すことによつても製造することができる。縮合反応は、 化合物 (ΧΧΠΙ)と化合物 (XXIV)から化合物 (XXV)を製造する方法と同様の方法によ り行うこと力 Sできる。化合物 (XLVIII)は、化合物 (XLVII)を還元反応に付すことによつ て製造すること力できる。還元反応は、化合物 (xvm)から化合物 (XVI)を製造する 方法と同様の方法により行うことができる。化合物 (XLIX)は化合物 (XLVIII)と脱水剤 を反応させることによって製造すること力できる。脱水剤としては、例えば五酸化ニリ ン、ォキシ塩化リン、五塩化リン、トリフエニルホスフィン、ホスゲン、 N, N，一ジシクロ へキシルカルポジイミド、アルミナ、二酸化ナトリウム、塩化チォニル、メタンスルホ二 ノレクロリド、トリフルォロ酢酸無水物などが挙げられる。脱水剤は化合物（xLvm) iモ ノレに対し約 1. 0〜； 1000モル、好ましくは約 1. 0〜； 100モル用いる。本反応は無溶 媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として は反応が進行する限り特に限定されないが、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和 炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、二トリル類などの溶媒もしくはそれらの混合溶 媒などが好ましい。また、反応により酸性物質が放出される場合は、それらを反応系 内から除去する目的で、脱酸剤の存在下に反応を行うことができる。このような脱酸 剤としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、有機塩基類などが使用される。反応 時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常 10分〜 50時間、好ましくは 30分〜 24 時間である。反応温度は通常 0〜； 150°C、好ましくは 20〜80°Cである。化合物（L) ( 式中、 mは 1または 2を示す）は、化合物 (XLVII)を還元反応に付すことによって製造 すること力 Sできる。還元反応は、化合物 (XVIII)から化合物 (XVI)を製造する方法と同 様の方法により行うことができる。化合物（L)は、化合物 (XLK)を還元反応に付すこ とによっても製造すること力 Sできる。還元反応は、化合物 (XVIII)から化合物 (XVI)を 製造する方法と同様の方法により行うことができる。また、還元反応に付す前に、化 合物 (XLIX)に対して公知の炭素鎖延長反応を行うこともできる。炭素鎖延長反応は 、例えばシァノ体をアルカリ性または酸性条件下で加水分解して、カルボキシ体とし た後、あるいは該カルボキシ体をエステル体に導いた後、還元反応に付してアルコ ール体とし、次いでハロゲン化、シァノ化を経る反応などが採用される。化合物（LI) ( 式中、 mは 1または 2を示す）は化合物（L)とカルボン酸、その塩またはその反応性誘 導体、またはイソシァネートとを反応させることによって製造することができる。これら の反応は、化合物 (XLII)から化合物（I)を製造する方法と同様の方法によって行うこ とができる。化合物（LII) (式中、 mは 1または 2を示す）は化合物（LI)に対して、式 (VI I)で表されるアルキルハライドを用いて、アルキル化反応を行うことにより製造すること ができる。化合物 (VII)は、化合物（LI) 1モルに対し約 1. 0〜； 10モル、好ましくは約 1 . 0〜5モル用いる。また、反応を促進させる目的で、塩基の存在下で反応を行うこと ができる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、金属アルコキシド類な どが挙げられる。塩基は化合物（LI) 1モルに対し約 1. 0〜； 10モル、好ましくは約 1. 0 〜5. 0モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。こ のような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類 、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素 類、二トリル類、スルホキシド類、ケトン類、芳香族有機塩基類などの溶媒もしくはそ れらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常 10分〜 50時間、好ましくは 30分〜 24時間である。反応温度は通常— 20〜； 150°C、 好ましくは 0〜； 100°Cである。
化合物（I-a) (式中、 Xaおよび Xeは炭素原子、 Xbは窒素原子、 mは 1または 2を示 す）は、化合物（LII)を塩基の存在下、環化反応に付すことにより製造することができ る。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、金属アルコキシド類などが挙 げられる。塩基は化合物（LII) lモルに対し約 1. 0 30モル、好ましくは約 1. 0 5. 0モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このよう な溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エー テル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、二 トリル類、スルホキシド類、エステル類、ケトン類、芳香族有機塩基類などの溶媒もしく はそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが 通常 10分〜 50時間、好ましくは 30分〜 12時間である。反応温度は通常 0 150°C 、好ましくは 0 120 Cである。
[0146] 化合物 (XLII) (L) (LI) (LII)、（ト a)のうち、 R2が置換基を有してもよ!/、炭化水 素基である化合物は、化合物（I)の R2が置換基を有してもよ!/、炭化水素基である化 合物を製造する方法と同様の方法により製造することができる。
(反応 02)
[0147] [化 25]
Figure imgf000071_0001
[0148] 化合物（I-f)は、化合物（I)に対してハロゲン化剤を反応させて化合物（I-b)を得、 次レ、で有機ボロン酸または有機ボロン酸エステルおよび金属触媒を用いた縮合反応 に付すことによって製造することができる。ハロゲン化剤としては、例えばリンハロゲン 化物、スクシンイミド類、ハロゲン、塩化チォニル、およびこれらの混合物などが挙げ られる。ハロゲン化剤は、化合物（1) 1モルに対し約 1. 0〜； 100モル、好ましくは約 1. 0〜； 10モル用いる。また、反応を促進させる目的で、塩基の存在下に反応を行うこと ができる。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。本反 応は無溶媒もしくは反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶 媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル 類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、二トリ ル類、スルホキシド類、酸無水物類、有機酸類、無機酸類、水などの溶媒もしくはそ れらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常
10分〜 50時間、好ましくは 30分〜 12時間である。反応温度は通常 0〜200°C、好 ましくは 10〜； 100°Cである。
縮合反応は、化合物（I-b)と有機ボロン酸または有機ボロン酸エステルを金属触媒 の存在下で反応させることにより行う。該有機ボロン酸または有機ボロン酸エステルと しては、例えば式 R4k— M (式中、 Mは有機ボロン酸または有機ボロン酸エステルのホ ゥ素原子部分を示す）で表される化合物が挙げられる。 Mとしては、例えばジヒドロキ シボラ二ル、 4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1 , 3, 2—ジォキサボロランー2—ィルなどが 好ましい。該金属触媒としては、ノ ラジウム化合物が好ましい。反応は通常、塩基の 存在下に行う。該塩基としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類などが挙げられる。 有機ボロン酸または有機ボロン酸エステルは、化合物（I-b) 1モルに対し約 0. ；!〜 10 モル、好ましくは約 0. 8〜2. 0モル用いる。金属触媒は、化合物（I-b) 1モルに対し 約 0. 000001— 5. 0モノレ、好ましく (ま約 0. 0001— 1. 0モノレ用レヽる。また、塩基 (ま、 化合物（I-b) 1モルに対し約 1. 0〜20モル、好ましくは約 1. 0〜5. 0モル用いる。こ れらの反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、例えばアルゴンガス、窒 素ガスなどの不活性なガス気流中で反応を行うことが好ましい。本反応は反応に不 活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限 り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽 和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、二トリル類、エステル類、水などの 溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により 異なるが通常 1分〜 200時間、好ましくは 5分間〜 100時間である。反応温度は— 1 0〜250。C、好ましくは 0〜； 150。Cである。
[0149] 式 R4k— Mで表される有機ボロン酸または有機ボロン酸エステルは市販品を用いて もよぐ自体公知の方法あるいはそれらに準じた方法によって製造することもできる。 化合物（I-f)は、化合物（I-b)に対して所望の自体公知の置換基交換反応に付すこと によっても製造することもできる。これらの反応は、例えば新実験化学講座， 14， 15巻 (日本化学会編）等に記載された方法、またはこれらに準じた方法に従って行うことが できる。化合物（I-g)、 (i-h)および -i)は、化合物（I)から化合物（I-f)を製造する方 法と同様の方法に従って製造することができる。
[0150] 前記化合物（I)を得る反応工程で得られる式
[0151] [化 26]
Figure imgf000073_0001
[0152] 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕
で表わされる化合物またはその塩 (以下、化合物 (A)と略記することがある。）は新規 化合物であり、本発明の化合物の原料として使用され得る。
化合物 (A)において、 R2としては、水素原子が好ましい。
R3としては、水素原子が好ましい。
Xaとしては、 N、 CHが好ましい。
2
Xbとしては、 N、 Cが好ましい。
Xcとしては、 CH、 Nが好ましい。
Xdとしては、 CH、 Nが好ましい。
Xeとしては、 Cが好ましい。 mとしては、 1が好ましい。
環 A、環 Bおよび環 Cからなる三環としては、下記式で表される三環が好ましい。
[0153] [化 27]
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0002
[0154] なお、環 C上に (1)ハロゲン原子を 1ないし 3個有していてもよい C アルキル、（2)C
1 -6 3 シクロアルキル、（3)ハロゲン原子を 1ないし 3個有していてもよい C ァリールおよ 6 6— 10 び (4)ヒドロキシから選ばれる置換基を 1個有して!/、てもよ!/、。
[0155] このうち好ましい化合物としては、
2—フロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン 1ーィルエタンァミン（参考例 36)、 2— (2 フエ二ルフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1—ィル）エタンァミン 塩酸塩 (参考例 37)、
2— (8 , 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1—ィル）エタンァミン (参考例 38)、
2— (2 ェチル 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1ーィル )エタンァミン (参考例 39)、
2—（2 フエニノレー 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジンー1ーィ ノレ）エタンァミン塩酸塩（参考例 40)、
2— (2 メチル 8 , 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1—ィル )エタンァミン (参考例 41)、
2— (2 シクロプロピル一 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1 ィル)エタンァミン (参考例 42)、
2— [2— (トリフルォロメチル） 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリ ジン 1 ィル]エタンァミン (参考例 43)、 2— [2— (4 フルオロフェニル） 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン— 1—ィル]エタンァミン塩酸塩 (参考例 44)、
2 - (1 , 2, 6, 7 テトラヒドロー 8H—シクロペンタ [d]フロ [2, 3—b]ピリジンー8—ィ リデン)エタンァミン (参考例 62)、
2 - (1 , 6, 7, 8 テトラヒドロー 2H—シクロペンタ [d]フロ [2, 3—b]ピリジンー8—ィ ノレ）エタンァミン（参考例 63)、
8— (2 アミノエチル） 7 イソプロピル一 1 , 6, 7, 8 テトラヒドロ一 2H シクロぺ ンタ [d]フロ [2, 3— b]ピリジン 8 オール（参考例 64)、
(2Ε) - 2 - (1 , 2, 6, 7 テトラヒドロ一 8H—シクロペンタ [b]フロ [3, 2— d]ピリジン 8—イリデン)エタンァミン (参考例 73)もしくはそれらの光学活性体またはそれらの 塩などが挙げられる。
[0156] 前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミ入カルボキシ、ヒドロキシ を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基 で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去するこ とにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、 自体 公失口の方法、例えば、 Wiley-Interscience社 1999年干 ll「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.J (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法などに 準じて行えばよい。
[0157] 前記の化合物（Π)〜（LII)の配置異性体につ!/、ては異性化が生じた時点で、例え ば抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の分離手段により単離、精製す ること力 Sでき、純粋な化合物を製造することができる。また新実験化学講座 14 (日本 化学会編） 25；!〜 253頁、第 4版実験化学講座 19 (日本化学会編） 273〜274頁記 載の方法およびそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触 媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒などにより二重結合の異性化を進 行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。化合物（I)は置換基の種類によ つては立体異性体が生ずるが、この異性体単独のみならず、それらの混合物も本発 明に含まれる。上記の反応工程において、さらに所望により、公知の加水分解反応、 脱保護反応、ァシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応 、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二以上を組み合わ せて行うことによつても化合物（I)を製造することができる。これらの反応は、例えば「 新実験化学講座第 14,15巻 日本化学会編昭和 52, 53年発行」等に記載された方 法に準じて行えばよい。
化合物 (I)は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶 出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離、精製すること力できる。
[0158] 化合物（I)が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれ に準ずる方法によって、 目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合 には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする 他の塩に変換することができる。
[0159] 化合物（I)はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（I)のプロドラッグは、生体内に おける生理条件下で酵素、胃酸等による反応により化合物（I)に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（I)に変化する化合物 、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（I)に変化する化合物をいう。
[0160] 化合物（I)のプロドラッグとしては、化合物（I)のァミノがァシル化、アルキル化、りん 酸化された化合物（例、化合物（I)のァミノがエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチル ァミノカルボニル化、（5 メチル 2 ォキソ 1 , 3 ジォキソレン一 4 ィル）メトキ シカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチル 化、 t ブチル化された化合物等）；化合物（I)のヒドロキシがァシル化、アルキル化、 りん酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（I)のヒドロキシがァセチル化、パルミト ィル化、プロパノィル化、ビバロイル化、スクシ二ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメ チルァミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（I)のカルボキシがエステル 化、アミド化された化合物（例、化合物（I)のカルボキシがェチルエステル化、フエ二 ルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ビバ ロイルォキシメチルエステル化、エトキシカルボニルォキシェチルエステル化、フタリ ジルエステル化、（5 メチノレー 2 ォキソ 1 , 3 ジォキソレン 4ーィノレ）メチルェ ステル化、シクロへキシルォキシカルボニルェチルエステル化、メチルアミド化された 化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（I) カゝら製造すること力できる。
また、化合物（I)のプロドラッグは、広川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7巻分子 設計 163頁から 198頁に記載されているような生理的条件で化合物（I)に変化するも のであってもよい。
[0161] 化合物（I) 、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を 有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物 (I)に包含され る。例えば、化合物（I)に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された 光学異性体も化合物 (I)に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分 離手法 (例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）、光学分割手法
(例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジァステレオマー法など）などによりそれぞれを 単品として得ること力 Sでさる。
[0162] 化合物（I)は、結晶であってもよぐ結晶形が単一であっても結晶形混合物であって も本発明の化合物（I)に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結 晶ィ匕することによって製造することカできる。
[0163] 化合物（I)は、溶媒和物（例、水和物等）であっても、無溶媒和物（例、非水和物等
)であってもよぐいずれも本発明の化合物 (I)に包含される。
[0164] 同位元素 (例、 2H， 3H， 14C， 35S，125Iなど)などで標識された化合物 (I)も、本発明の化 合物 (I)に包含される。
[0165] 本発明の化合物（I)および化合物（Γ)は、メラトニン受容体 (MT受容体、 MT受
1 2 容体）に対し高い親和性を示す。化合物（I)は、メラトニンァゴ二ストとして作用し、メラ トニン受容体親和性などの生理活性を有し、また毒性 (例、急性毒性、慢性毒性、遺 伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性など）が低ぐさらに、安定性お よび体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄など）にも優れているので、医薬品として有 用である。化合物（I)および化合物（Γ)は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ノ、ムスター、 ゥサギ、ネコ、ィヌ、ゥシ、ヒッジ、サル、ヒトなど）に対して、メラトニンァゴ二ストとして 作用し、メラトニン受容体親和性組成物、特にメラトニン受容体作動薬として有用であ り、メラトニンにより影響される可能性のある疾患の予防 ·治療薬として使用できる。「メ ラトニンにより影響される可能性のある疾患」としては、例えば、睡眠障害〔例、内在因 性睡眠障害 (例、精神生理性不眠など）、外在因性睡眠障害、概日リズム障害 (例、 時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン 、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非 24時間睡眠覚醒など）、睡眠時随伴 症、内科または精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソ ン病、脳血管性認知症、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害、不眠症 など〕、神経変性疾患（例、老年期認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、クロ イツフェルト 'ヤコブ病、筋萎縮性側索硬化症 (ALS)、ハンチントン病、脊髄小脳変 性症、多発性硬化症 (MS)など）、精神神経疾患（例、うつ病、不安症、双極性障害 、心的外傷後ストレス障害 (PTSD)、季節的憂鬱病、統合失調症など)、記憶障害（ 例、老年期認知症、軽度認知機能障害（MCI)、健忘症など）、虚血性の中枢神経 障害 (例、脳梗塞、脳出血、脳浮腫など）、中枢神経損傷 (例、頭部外傷、脊髄損傷、 むち打ち症など）、血管性認知症 (例、多発性梗塞性認知症、ビンスワンガー病など) 、癌 (例、脳腫瘍、下垂体腺腫、神経膠腫、聴神経鞘腫、網膜肉腫、甲状腺癌、咽頭 癌、喉頭癌、舌癌、胸腺腫、中皮腫、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胃 癌、食道癌、十二指腸癌、大腸癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、肝細胞癌、瞵癌、瞵 内分泌腫瘍、胆管癌、胆嚢癌、陰茎癌、腎臓癌、腎盂癌、尿管癌、腎細胞癌、精巣 腫瘍、前立腺癌、膀胱癌、外陰癌、子宮癌、子宮頸部癌、子宮体部癌、子宮肉腫、 絨毛性疾患、膣癌、卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、皮膚癌、悪性黒色腫、菌状息肉症、 基底細胞腫、軟部肉腫、悪性リンパ腫、ホジキン病、骨髄異形成症候群、多発性骨 髄腫、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性 リンパ性白血病、成人 T細胞白血病、慢性骨髄増殖性疾患、瞵内分泌腫瘍、線維性 組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、原発不明癌など）、高インスリン血症、メタボリ ックシンドローム、肥満 (肥満症）、糖尿病、糖尿病合併症 (例、糖尿病性網膜症、糖 尿病性神経症、糖尿病性腎症など)、高 TG血症 (高脂血症）、高血圧、循環器系疾 患〔例、虚血性心疾患 (例、心筋梗塞、狭心症など）、脳卒中、動脈硬化症、 PTCA 後の動脈再狭窄など〕、下部尿路の疾患や障害 (例、排尿障害、尿失禁など）、骨粗 しょう症、生殖および神経内分泌疾患、痙攣、緑内症、頭痛、過敏性腸症候群などが 挙げられる。さらに、免疫調節、向知能、精神安定、ストレスまたは排卵調整 (例、避 妊など）に対しても有効である。
[0166] 化合物（I)および化合物（Γ)〔以下、「本発明の化合物」と略記することもある〕は、 単独で、または常法 (例、 日本薬局方記載の方法等）に従って、薬理学的に許容さ れる担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠など も含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、徐放剤（ 例、舌下錠、マイクロカプセル等）、貼布剤、 口腔内崩壊錠、口腔内崩壊フィルムなど として、経口的または非経口的 (例、皮下、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与 すること力 Sでさる。
[0167] 上記薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機または 無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および 崩壊剤、または液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤 および無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色 剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
[0168] 賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、 D—マンニトール、デンプン、コーンスターチ、 結晶セルロース、軽質無水ケィ酸などが挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリ ン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。 結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、 D—マンニトール、デキストリン、ヒド ロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、ポリビニノレピロリドン 、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ ムなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース 、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメ チルスターチナトリウム、 L—ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。溶剤と しては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、 トウモロコシ油、ォリーブ油などが挙げられる。溶解補助剤としては、例えばポリェチ レングリコール、プロピレングリコール、 D—マンニトール、安息香酸ベンジル、ェタノ ール、トリスァミノメタン、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン 酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミ ン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニ ゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えばポリ ビニノレアノレコーノレ、ポリビニノレピロリドン、カノレポキシメチノレセノレロースナトリウム、メチ ノレセノレロース、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプ 口ピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。等張化剤としては、例えば ブドウ糖、 D—ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、 D—マンニトールなどが挙げ られる。緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩などの緩衝液 などが挙げられる。無痛化剤としては、例えばべンジルアルコールなどが挙げられる 。防腐剤としては、例えばパラォキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジ ルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。 抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、ァスコルビン酸、 α —トコフエロールなどが挙げ られる。
[0169] 本発明の化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、症状によっても異なり、特に 限定されな!/、が、例えば不眠症の治療の目的で成人患者に経口投与する場合、有 効成分である本発明の化合物として約 0.001ないし約 3mg/kg体重、好ましくは約 0. 005ないし約 2mg/kg体重、さらに好ましくは約 0.01ないし約 lmg/kg体重であり、 これらの服用量を症状に応じて 1日約 1ないし 3回投与するのが望ましい。
本発明の化合物の上記「剤（医薬組成物）」の含有量は、組成物全体の約 0.01な いし 100重量％である。
[0170] 本発明の化合物を上記各疾患に適用する際には、それら疾患に通常用いられる薬 剤または治療法と適宜併用することが可能である。
以下、本発明の化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と 称する。
[0171] このような併用薬物としては、例えば睡眠薬 (例、プロチゾラム、エスタゾラム、フルラ ゼパム、ニトラゼパム、トリァゾラム、フルニトラゼパム、ロルメタゼバム、リルマザホン、 クァゼパム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ゾノレピデム、ザレプロン、インディプロン、ギヤ バキサドール等の GABA系睡眠薬；ェプリバセリン、プルバンセリン、ジフェンヒドラミ ン、トラゾドン、ドキセピン等の非 GABA系睡眠薬等）、抗うつ薬（例、フルォキセチン 、サートラリン、パロキセチン、ベンラフアキシン、ネファゾドン、レポキセチン、ミルタザ ピン、塩酸イミプラミン、デュロキセチン、エスシタロプラム、ミフェプリストン、ドキセピン 等）、抗不安薬（例、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジァゼポキシド、ジァゼパ ム、ェチゾラム、フルトプラゼパム、ロラゼパム等）、アルツハイマー病治療薬（例、ドネ ぺジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナぺジル等のコリンエステラーゼ阻害剤；ィ デべノン、メマンチン、ビンポセチン等の脳機能賦活薬；ァルツメッド等の進展抑制薬 等）、抗パーキンソン薬（例、 L—ドーパ、デプレニル、カルビドパ +レポドパ、ぺルゴ ライド、ロビニロール、力べルゴリン、プラミぺキソール、ェンタカブロン、ラザべミド等） 、筋萎縮性脊髄側索硬化症治療薬 (例、リルゾール、メカセルミン、ガバペンチン等） 、神経栄養因子、統合失調症治療薬 (例、オランザピン、リスペリドン、タエチアピン、 イロペリドン等）、抗高脂血症薬 (例、シンパスタチン、フルパスタチン、プラバスタチン 、アトロバスタチン等）、血圧降下薬（例、カプトプリル、デラプリル、ェナラプリル、ニフ ェジピン、二カルジピン、アムロジピン、アルプレノロール、プロプラノロール、メトプロ ロール、口サルタン、バルサルタン、カンデサルタン等）、糖尿病治療薬（例、ピオダリ タゾン、ロシグリタゾン、メトフオルミン、ダリベンクラミド、ナテグリニド、ボグリボース等） 、抗血小板薬（例、チクロビジン、へパリン、ゥロキナーゼ、アルテプラーゼ、チソキナ ーゼ、ナサルプラーゼ、シロスタゾール等）、抗酸化薬（例、リノレン酸、ァスコルビン 酸、ィコサペンタエン酸、ドコサへキサェン酸、トコフエロール等）、ビタミン類（例、トコ フエロール、ァスコルビン酸等）、性ホルモン（例、エストロゲン、エストロン、エストラジ オール等）、抗炎症薬 (例、プレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン等）、非ステ ロイド性抗炎症薬（例、インドメタシン、イブプロフェン、ァセチルサリチル酸、ジクロフ ェナク、ナプロキセン、ピロキシカム等）、 COX— 2阻害薬（例、セレコキシブ、口フエコ キシブ等）、脳循環代謝改善薬 (例、ニセルゴリン、イブジラスト、ィフェンプロジル等） 、抗痙攣薬（例、カルバマゼピン、バルプロ酸、クロナゼパム、ビガバトリン、ラモトリジ ン、ガバペンチン等）およびこれらの薬理学的に許容される塩等が挙げられる。
本発明の化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
(1)本発明の化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量 を軽減することができる、
(2)患者の症状 (軽症、重症など）に応じて、併用薬物を選択することができる、 (3)本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を 長く設定することができる、
(4)本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の 持続を図ることができる、
(5)本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの 優れた効果を得ることができる。
[0173] 本発明の併用剤は、毒性が低ぐ例えば、本発明の化合物または（および）上記併 用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組 成物、例えば錠剤 (糖衣錠、フィルムコーティング錠なども含む）、散剤、顆粒剤、力 プセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、徐放剤（例、舌下錠、マイクロカプセ ル等）、貼布剤、口腔内崩壊錠、口腔内崩壊フィルムなどとして、経口的または非経 口的 (例、皮下、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
[0174] 本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用の各種有機または無機担体物質があげられ、例えば固形製剤 における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、または液状製剤における溶剤、溶 解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。更に必要 に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を 適宜、適量用いることもできる。
[0175] 本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限 定されず、本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成 物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。 併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよぐ投与対象、投 与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併 用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（1)本 発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（2)本 発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の投与の製剤の 同一投与経路での同時投与、（3)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して 得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（4)本発明の化合 物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同時 投与、（5)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の 異なる投与経路での時間差をおいての投与 (例、本発明の化合物;併用薬物の順序 での投与、または逆の順序での投与など）などが挙げられる。
[0176] 本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投 与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によつ て相違する力、通常製剤全体に対して約 0. 01ないし 100重量％、好ましくは約 0. 1 ないし 50重量％、さらに好ましくは約 0. 5ないし 20重量％である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、 通常製剤全体に対して約 0. 01ないし 100重量％、好ましくは約 0. 1ないし 50重量 %、さらに好ましくは約 0. 5ないし 20重量％である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違 する力 通常製剤全体に対して約 1ないし 99. 99重量％、好ましくは約 10ないし 90 重量％である。
また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の 含有量でよい。
[0177] 本願明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示す。
〔配列番号： 1〕
ヒトメラトニン 1受容体 (ヒト MT受容体）の全長をコードする cDNA断片の塩基配列を示
1
す。（Gen Bank ACCESSION No. NM— 005958参照）
〔配列番号: 2〕
ヒトメラトニン 2受容体 (ヒト MT2受容体）の全長をコードする cDNA断片の塩基配列を示 す。（Gen Bank ACCESSION No. NM— 005959参照）
実施例
[0178] 本発明は、更に以下の参考例、実施例、製剤例、試験例によって詳しく説明される 力 これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなぐまた本発明 の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。以下の参考例、実施例中の「室温」は 通常約 10°C〜約 35°Cを示す。％は、収率は mol/mol%を、クロマトグラフィーで用 いられる溶媒は体積％を、その他は重量％を示す。 Mは mol/Lを示す。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ： シングレッ卜 (singlet)
d：ダブレット（doublet)
t ： トリプレット（triplet)
q ： クァノレ: ッ卜 (quartet)
m ： マノレチプレット (multiplet)
or ： プ —卜 (broad)
J：カップリング定数 (coupling constant)
Hz ： ヘルツ（Hertz)
CDC1 ：重クロロホノレム
3
DMSO-d：重ジメチノレスノレホキシド
6
METHANOL-d：重メタノーノレ
4
'H-NMR：プロトン核磁気共鳴
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は TLC (Thin Layer Chromatograph y,薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。 TLC観察においては、 TLCプ レートとしてメルク（Merck)社製の 60F254または富士シリシァ化学社製の NH (DM 1020)を用いた。カラム用シリカゲルは、特に断らない限りシリカゲル 60 (70— 230 mesh) (メルク社製）、または、プリフーパック（SI 60 ^ m) (モリテックス社製）を用い た。また、シリカゲルクロマトグラフィー (NH)と記載した場合は、クロマトレックス一 NH DM1020 (100- 200mesh) (富士シリシァ社製）、または、プリフーパック（NH 6 O ^ m) (モリテックス社製）を用いた。また、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおけ る溶出溶媒は、特に断らない限り容量比を示す。ラネーコバルトは、展開コバルト触 媒 ODHT— 60 (J 11研ファインケミカル社製）を使用前に水およびエタノールで洗浄 して用いた。ノ ラジウム—炭素粉末は、特に断らない限り 10%パラジウム—炭素粉末 (50%含水品 NXタイプ、ェヌ ィー ケムキャット社製）を用いた。 参考例および実施例において、 NMRスペクトルは、内部標準としてテトラメチ ルシランを用い、化学シフトを δ値で、カップリング定数を Hzで示した。
参考例および実施例において、融点、マススペクトル (MS)及び核磁気共鳴スぺタト ル (NMR)は以下の条件により測定した。
融点測定機器：柳本微量融点測定器、またはビュッヒ社 B-545型融点測定器
MS測定機器：ウォーターズ社 ZMD、またはウォーターズ社 ZQ、イオン化法：電子 衝撃イオン化法（Electron Spray Ionization： ESI)
NMR測定機器：バリアン社 Varian Mercury 300(300MHz)、ブルカー'バイオスピン社
AVANCE 300(300MHz)
[0180] 参考例 1
(2E) 3—（2 フリル）アクリル酸
[0181] [化 28]
[[ 、 .
^ C02H
[0182] 2 フノレフラーノレ（500g, 5. 20mol)とマロン酸（595g, 5. 72mol)のピリジン（50 OmL)混合液にピぺリジン（50mL, 0. 505mol)を室温で加え、 100°Cで 3時間撹 拌した。水（1Uに注ぎ、 6M塩酸で酸性にした。生じた沈殿を濾取して標題化合物（ 660g,収率 92%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： (1H， d， J = 15.9 Hz), 6.62 (1H， dd， J = 3.6, 1.6 Hz), 6.92 (
6
1H， d， J = 3.6 Hz), 7.39 (1H， d， J = 15.9 Hz), 7.83 (1H， d， J = 1.6 Hz), 12.38 (1H， s )·
[0183] 参考例 2
(2E)— 3—（2 フリル）アタリロイノレ アジド
[0184] [化 29]
Figure imgf000085_0001
[0185] (2E)— 3—（2 フリノレ）アタリノレ酸（660g, 4. 78mol)とトリエチノレアミン（800mL ， 5. 74mol)のテトラヒドロフラン（960mU混合液にジフエニルホスホリルアジド（1. 13L, 5. 26mol)を氷冷下加えた。室温で 4時間撹拌後、反応溶液を酢酸ェチルと 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールで洗浄して 標題化合物（580g,収率 74%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： (1H， d， J = 15.7 Hz), 6.67 (1H， dd， J = 3.4, 1.8 Hz), 7.10 (
6
1H， d， J = 3.4 Hz), 7.56 (1H， d， J = 15.7 Hz), 7.88 - 7.94 (1H， m).
[0186] 参考例 3
フロ [3, 2— c]ピリジン 4 (5H)—オン
[0187] 30]
Figure imgf000086_0001
[0188] (2E)— 3— (2 フリル）アタリロイル アジド（150g, 920mmol)を 100°Cにカロ温し たトルエン（800mL)に加え、 30分間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣をオルト ジクロロベンゼン（800mUに溶解させ、ヨウ素（lg)を加え、 180°Cで 2時間撹拌後、 溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールに溶解させ、沈殿を濾別後、濾液を減圧下 濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（100g,収率 80%) を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： (1H， dd， J = 7.1, 1.0 Hz), 6.92 (1H， dd， J = 1.9, 1.0 Hz), 7
6
.29 (1H， d， J = 7.1 Hz), 7.86 (1H， d， J = 1.9 Hz), 11.42 (1H， brs).
[0189] 参考例 4
4ークロロフ口 [3, 2— c]ピリジン
[0190] [化 31]
Figure imgf000086_0002
[0191] フロ[3, 2— c]ピリジン 4 (5H)—才ン（72. 2g, 534mmol)を 120。Cにカロ温した ォキシ塩化リン（lOOmL)に加え、 30分間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣に 氷冷水を加え、 8M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 30/70 )で精製して標題化合物 (66. lg,収率 81 %)を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 7.13 (1H， dd， J = 2.2, 1.0 Hz), 7.79 (1H， dd， J = 5.8, 1.0 Hz)
8.27 (1H， d， J = 2.2 Hz), 8.32 (1H， d， J = 5.8 Hz).
[0192] 参考例 5
フロ [3, 2— c]ピリジン
[0193] [化 32]
Figure imgf000087_0001
[0194] 4—クロロフ口 [3, 2— c]ピリジン（10· Og, 65. lmmol)の酢酸（130mL)溶液に、 亜鉛（10. Og, 153mmol)を加え、 2時間加熱還流した後、濾過し、濾液を減圧下濃 縮した。残渣を 1M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製して標題化合物（5· 67g,収率 73% )を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 6.86 (1H， dd， J = 2.2, 0.8 Hz), 7.43 - 7.47 (1H， m)， 7.65 (1H， d， J = 2.2 Hz), 8.49 (1H， d， J = 5.8 Hz), 8.94 (1H， d， J = 0.8 Hz).
[0195] 参考例 6
2, 3—ジヒドロフロ [3, 2— c]ピリジン
[0196] [化 33]
Figure imgf000087_0002
[0197] フロ [3, 2— c]ピリジン（500mg, 4. 20mmol)の酢酸（8mL)溶液に、 5%パラジゥ ムー炭素粉末 (WAKO製、 250mg)を加え、水素雰囲気下、室温で 24時間撹拌し た。触媒を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸ェチルに溶解させ、飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して標題化合物（365mg,収率 72%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.25 (2H， t, J = 8.8 Hz), 4.65 (2H， t, J = 8.8 Hz), 6.73 (1H， d，
J = 5.5 Hz), 8.28 (1H， d， J = 5.5 Hz), 8.34 - 8.35 (1H， m). [0198] 参考例 7
5 アミノフロ [3, 2— c]ピリジンー5 ィゥム 2, 4 ジニトロべンゼノラート
[0199] [化 34]
Figure imgf000088_0001
フロ [3, 2— c」ピリジン（960mg, 8. O6mmol)のァセトニトリノレ（5. OmL)溶 ί夜 ίこ 1 —(ァミノォキシ） 2, 4 ジニトロベンゼン（1. 77g, 8. 89mmol)を室温で加え、 4 0°Cで 15時間撹拌した。ジェチルエーテルを加え、生じた沈殿を濾取し、ジェチルェ 一テルで洗浄して標題化合物（2. 06g,収率 80%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 6.30 (1H， d， J = 9.9 Hz), 7.42 (1H， dd， J = 2.2, 0.8 Hz), 7.
76 (1H， dd， J = 9.9, 3.3 Hz), 8.21 (2H， s)， 8.35 (1H， d， J = 7.2 Hz), 8.55 (1H， d， J = 2.2 Hz), 8.58 (1H， d， J = 3.3 Hz), 8.72 (1H， dd， J = 7.2, 1.6 Hz), 9.33 (1H， d， J = 1 .6 Hz).
[0201] 参考例 8
5 アミノー 2, 3 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピリジン一 5 ィゥム 2, 4 ジニトロべンゼ ノラート
[0202] [化 35]
Figure imgf000088_0002
[0203] 2, 3 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピリジン（23. 8g, 200mmol)のァセトニトリノレ（130m L)溶 ί夜に 1— (アミノ才キシ）一 2, 4 ジニトロベンゼン（55. Og, 240mmol)をカロえ 、室温で 3日間撹拌した。ジェチルエーテルを加え、生じた沈殿を濾取して標題化合 物（57· Og,収率 89%)を得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ： 3.33 - 3.43 (2H， m)， 4.94 (2H， t， J = 8.9 Hz), 6.33 (1H， d，
6
J = 9.6 Hz), 7.37 (1H， d， J = 6.9 Hz), 7.65 (2H， s)， 7.78 (1H， dd， J = 9.6, 3.2 Hz), 8.49 - 8.53 (1H， m)， 8.56 - 8.61 (2H， m).
[0204] 参考例 9
ェチル フロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジンー1 カルボキシラート [0205] [化 36]
Figure imgf000089_0001
[0206] 5 アミノフロ [3, 2— c]ピリジンー5 ィゥム 2, 4 ジニトロべンゼノラート（1. 00 g, 3. 14mmol)と炭酸カリウム（608mg, 4. 40mmol)のジメチノレホノレムアミド（20m L)混合液にプロピオル酸ェチル（350 L, 3. 45mmol)を氷冷下加え、室温で 12 時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル /へキサン = 10/90→40/60)で精製して標題化合物（451mg, 収率 62%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.45 (3H， t, J = 7.1 Hz), 4.22 (2H， q, J = 7.1 Hz), 7.19 (1H， d d， J = 7.4, 0.8 Hz), 7.72 - 7.75 (1H， m)， 7.75 - 7.77 (1H， m)， 8.37 - 8.42 (2H， m).
[0207] 参考例 10
メチル 2 フエ二ルフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン 1 カルボキシラート [0208] [化 37]
Figure imgf000089_0002
[0209] 5 アミノフロ [3, 2 c]ピリジンー5 ィゥム 2, 4 ジニトロべンゼノラート（1. 00 g, 3. 14mmol)と炭酸カリウム（608mg, 4. 40mmol)のジメチノレホノレムアミド（20m L)混合液に 3 フエニルプロピオル酸メチル（509 L, 3. 45mmol)を氷冷下加え 、室温で 15時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液 を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 10/90→40/60)で精製して標題化合物 (467mg,収率 51 %)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.82 (3H， s)， 7.23 (1H， dd， J = 7.4, 0.8 Hz), 7.42 - 7.50 (3H， m)， 7.67 - 7.74 (3H， m)， 7.75 (1H， d， J = 2.2 Hz), 8.41 (1H， d， J = 7.4 Hz), MS (ESI+): 293 (M+H).
[0210] 参考例 11 ェチル 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン
[0211] [化 38]
Figure imgf000090_0001
[0212] 5 アミノー 2, 3 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピリジンー5 ィゥム 2, 4 ジニトロベン ゼノラート（8· 00g, 25. Ommol)と炭酸カリウム（4· 84g, 35. Ommol)のジメチノレ ホルムアミド（lOOmL)混合液にプロピオル酸ェチル（2· 80mL, 27. 6mmol)を氷 冷下加え、室温で 20時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した 。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲノレ カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 10/90→40/60)で精製して標 題化合物（980mg,収率 17%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.38 (3H， t, J = 7.1 Hz), 3.77 (2H， t， J = 9.3 Hz), 4.31 (2H， q,
3
J = 7.1 Hz), 4.76 (2H， t， J = 9.3 Hz), 6.61 (1H， d， J = 7.4 Hz), 8.27 - 8.32 (2H， m) 融点： 138 - 139°C (酢酸ェチルから再結晶），
MS (ESI+): 233 (M+H),
元素分析値： C H N Oとして
12 12 2 3
計算値 (%)： C, 62.06; H, 5.21; N, 12.06
実測値 (%)： C, 62.05; H, 5.16; N, 12.12.
[0213] 参考例 12
ェチル 2 ェチル 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1— 力ノレボキシラート
[0214] [化 39]
Figure imgf000090_0002
[0215] 5 アミノー 2, 3 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピリジン 5 ィゥム 2, 4 ジニトロベン ゼノラート（8· OOg, 25. Ommol)と炭酸カリウム（4· 84g, 35. Ommol)のジメチノレ ホルムアミド（lOOmU混合液に 2 ペンチン酸ェチル（3. 63mL, 27. 5mmol)を 氷冷下加え、室温で 20時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 10/90→40/60)で精製して 標題化合物（794mg,収率 12%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.33 (3H， t， J = 7.4 Hz), 1.39 (3H， t， J = 7.2 Hz), 3.05 (2H， q,
3
J = 7.4 Hz), 3.73 (2H， t， J = 9.1 Hz), 4.32 (2H， q, J = 7.2 Hz), 4.72 (2H， t， J = 9.1 Hz), 6.54 (1H， d， J = 7.1 Hz), 8.19 - 8.23 (1H， m),
融点： 110 - 111°C (酢酸ェチルから再結晶），
MS (ESI+): 261 (M+H),
元素分析値： C H N Oとして
14 16 2 3
計算値 (%)： C, 64.60; H, 6.20; N, 10.76
実測値 (%)： C, 64.41; H, 6.11; N, 10.91.
[0216] 参考例 13
メチル 2 フエニノレー 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン 1 一力ノレボキシラート
[0217] [化 40]
Figure imgf000091_0001
[0218] 5 アミノー 2, 3 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピリジンー5 ィゥム 2, 4—ジニトロベン ゼノラート（1. 00g, 3. 12mmol)と炭酸カリウム（640mg, 4. 37mmol)のジメチノレ ホルムアミド（20mL)混合液に 3 フエニルプロピオル酸メチル（506 3. 43mm ol)を氷冷下加え、室温で 14時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸ェチルで 抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 30/70→40/60)で精 製して標題化合物（166mg,収率 18%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.71 (3H， s)， 3.75 (2H， t， J = 9.4 Hz), 4.77 (2H， t， J = 9.4 Hz)
3
， 6.64 (1H， d， J = 7.1 Hz), 7.40 - 7.46 (3H， m)， 7.64 - 7.69 (2H， m)， 8.32 (1H， d， J = 7.1 Hz).
[0219] 参考例 14
ェチル 2 メチノレー 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1— 力ノレボキシラート
[0220] [化 41]
Figure imgf000092_0001
[0221] 参考例 12と同様の方法により、 5 アミノー 2, 3 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピリジン一 5 ィゥム 2, 4 ジニトロべンゼノラートと 2 ブチン酸ェチルから標題化合物（収率 12%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.39 (3H， t， J = 7.2 Hz), 2.60 (3H， s)， 3.73 (2H， t， J = 9.2 Hz)
3
， 4.32 (2H， q， J = 7.2 Hz), 4.72 (2H， t， J = 9.2 Hz), 6.54 (1H， d， J = 7.4 Hz), 8.16 - 8.21 (1H， m),
融点： 132 - 133°C (酢酸ェチルから再結晶），
MS (ESI+): 247 (M+H),
元素分析値： C H N Oとして
13 14 2 3
計算値（％)： C, 63.40; H, 5.73; N, 11.38
実測値 (%)： C, 63.44; H, 5.70; N, 11.48.
[0222] 参考例 15
メチル 2 シクロプロピル一 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン 1一力ノレボキシラート
[0223] [化 42]
Figure imgf000092_0002
[0224] 参考例 12と同様の方法により、 5 アミノー 2, 3 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピリジン一 5 ィゥム 2, 4 ジニトロべンゼノラートとメチル 3 シクロプロピルプロパ一 2 ィ ノアートから標題化合物 (収率 12%)を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 1.00 - 1.06 (4Η, m)， 2.71 - 2.82 (1H, m)， 3.70 (2H， t, J = 9.2 Hz), 3.85 (3H， s)， 4.71 (2H， t， J = 9.2 Hz), 6.51 (1H， d， J = 7.1 Hz), 8.10 - 8.15 (1 H， m),
融点： 171 - 172°C (酢酸ェチルから再結晶），
MS (ESI+): 259 (M+H),
元素分析値： C H N Oとして
14 14 2 3
計算値 (%)： C, 65.11; H, 5.46; N, 10.85
実測値 (%)： C, 65.09; H, 5.44; N, 10.93.
[0225] 参考例 16
ェチル 2 （トリフルォロメチル） 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5-a] ピリジン 1一力ノレボキシラート
[0226] [化 43]
Figure imgf000093_0001
[0227] 参考例 12と同様の方法により、 5 アミノー 2, 3 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピリジン一 5 ィゥム 2, 4 ジニトロべンゼノラートと 4, 4, 4 トリフルオロー 2 ブチン酸ェチ ルから標題化合物 (収率 38%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.39 (3H， t， J = 7.2 Hz), 3.78 (2H， t， J = 9.3 Hz), 4.35 (2H， q,
3
J = 7.2 Hz), 4.78 (2H， t， J = 9.3 Hz), 6.74 (1H， d， J = 7.5 Hz), 8.33 (1H， d， J = 7.5 Hz),
融点： 162 - 163°C (酢酸ェチル /へキサンから再結晶），
MS (ESI+): 301 (M+H),
元素分析値： C H N O Fとして
13 11 2 3 3
計算値 (%)： C, 52.01; H, 3.69; N, 9.33
実測値 (%)： C, 51.95; H, 3.53; N, 9.39.
[0228] 参考例 17
メチル 2— (4 フルオロフェニル） 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a ]ピリジン 1一力ノレボキシラート
[0229] [化 44]
Figure imgf000094_0001
[0230] 参考例 13と同様の方法により、 5 アミノー 2, 3 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピリジン一 5 ィゥム 2, 4 ジニトロべンゼノラートとメチル 3—（4 フルオロフェニノレ）プロパ —2 イノアートから標題化合物 (収率 17%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.74 (2H， t, J = 9.1 Hz), 3.73 (3H， s)， 4.77 (2H， t, J = 9.1 Hz)
， 6.65 (1H， d， J = 7.4 Hz), 7.09 - 7.17 (2H， m)， 7.64 - 7.71 (2H， m)， 8.30 - 8.33 (1 H， m).
[0231] 参考例 18
フロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1—ィルメタノール
[0232] [化 45]
Figure imgf000094_0002
[0233] 80%水素ィ匕リチウムァノレミニゥム（250mg, 5. 40mmol)のテトラヒドロフラン（10m L)懸濁液にェチル フロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン 1 カルボキシラー ト（310mg, 1. 35mmol)のテトラヒドロフラン（10mU溶液を室温で加え、 50°Cで 5 分間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物 (4. 3g)を氷冷下加え、不溶物を濾別した。 濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精 製し、さらに、ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（125mg,収率 49%) を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 1.68 (1H， t， J = 4.9 Hz), 4.96 (2H， d， J = 4.9 Hz), 7.03 (1H， d
, J = 7.7 Hz), 7.16 (1H， d， J = 1.9 Hz), 7.71 (1H， d， J = 1.9 Hz), 7.92 (1H， s)， 8.30 ( 1H， d， J = 7.7 Hz).
[0234] 参考例 19
(2 フエ二ルフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1—ィル）メタノール
[0235] [化 46]
Figure imgf000094_0003
[0236] 80%水素化リチウムァノレミニゥム（294mg, 6. 35mmol)のテトラヒドロフラン（10m L)懸濁液にメチル 2—フエ二ルフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジンー1一力 ルポキシラート（465mg, 1. 59mmol)のテトラヒドロフラン（10mU溶液を室温で加 え、 50°Cで 5分間撹拌後、硫酸ナトリウム十水和物（4. 3g)を氷冷下で加え、不溶物 を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣を再結晶（酢酸ェチル）により精製して標題 化合物（367mg,収率 87%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.66 (1H， t， J = 4.9 Hz), 5.05 (2H， d， J = 4.9 Hz), 7.06 (1H， d d， J = 7.7, 1.0 Hz), 7.21 (1H， dd， J = 2.2, 1.0 Hz), 7.39 - 7.53 (3H， m)， 7.74 (1H， d , J = 2.2 Hz), 7.82 - 7.87 (2H， m)， 8.35 (1H， d， J = 7.7 Hz),
MS (ESI+): 265 (M+H).
[0237] 参考例 20
8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1—ィルメタノール
[0238] [化 47]
Figure imgf000095_0001
[0239] 80%水素ィ匕リチウムァノレミニゥム（760mg, 16· 4mmol)のテトラヒドロフラン（40m L)懸濁液に、ェチル 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジンー1 カルボキシラート（950mg, 4. 09mmol)のテトラヒドロフラン（40mU溶液を氷冷下 加え、室温で 30分間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物（lOg)を氷冷下加え、不溶 物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題 化合物（650mg,収率 83%)を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 1.42 (1H， t， J = 5.5 Hz), 3.53 (2H， t， J = 9.1 Hz), 4.72 - 4.82
(4H， m)， 6.52 (1H， d， J = 7.4 Hz), 7.87 (1H， )， 8.23 - 8.29 (1H， m),
融点： 152 - 154°C (エタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶），
元素分析値： C H N Oとして
計算値（％)： C, 63.15; H, 5.30; N, 14.73
実測値 (%)： C, 63.04; H, 5.27; N, 14.79.
[0240] 参考例 21 (2 ェチルー 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン タノ一ノレ
[0241] [化 48]
Figure imgf000096_0001
[0242] 80%水素化リチウムァノレミニゥム（548mg, 11. 8mmol)のテトラヒドロフラン（30m L)懸濁液に、ェチル 2 ェチルー 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジンー1 カルボキシラート（770mg, 2. 96mmol)のテトラヒドロフラン（30mU 溶液を氷冷下加え、室温で 30分間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物（10g)を氷冷 下加え、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで 洗浄して標題化合物（485mg,収率 75%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.35 (3H， t， J = 7.7 Hz), 2.83 (2H， q, J = 7.7 Hz), 3.48 (2H， t，
3
J = 9.1 Hz), 4.70 - 4.79 (4H， m)， 6.42 (1H， d， J = 7.4 Hz), 8.17 (1H， d， J = 7.4 Hz) , hidden (1H)，
融点： 119 - 120°C (酢酸ェチル /ジイソプロピルエーテルから再結晶），
元素分析値： C H N 0 -0.1H 0として
11 14 2 2 2
計算値 (%)： C, 65.50; H, 6.50; N, 12.73
実測値 (%)： C, 65.28; H, 6.40; N, 12.73.
[0243] 参考例 22
(2 フエニル一 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1—ィル） メタノーノレ
[0244] [化 49]
Figure imgf000096_0002
[0245] 80%水素ィ匕リチウムァノレミニゥム（lOOmg, 2. 16mmol)のテトラヒドロフラン（5mL )懸濁液にメチル 2 フエ二ノレ一 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピ リジンー1 カルボキシラート（160mg, 0. 544mmol)のテトラヒドロフラン（5mU溶 液を室温で加え、 30分間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物（1. 7g)を氷冷下加え、 不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェ チル)で精製し、さらに、ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物（132mg,収 率 90%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.66 (1H， s)， 3.54 (2H， t， J = 9.1 Hz), 4.77 (2H， t, J = 9.1 Hz)
3
， 4.83 (2H， s)， 6.51 (1H， d， J = 7.4 Hz), 7.37 - 7.52 (3H， m)， 7.78 - 7.85 (2H， m)， 8 .24 - 8.29 (1H， m).
MS (ESI+): 267 (M+H).
[0246] 参考例 23
(2 メチル 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1—ィル）メ タノ一ノレ
[0247] [化 50]
Figure imgf000097_0001
[0248] 参考例 21と同様の方法により、ェチル 2 メチノレー 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c] ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン— 1—カルボキシラートから標題化合物（収率 92%)を得 た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.29 (1H， t, J = 5.1 Hz), 2.45 (3H， s)， 3.48 (2H， t, J = 9.1 Hz)
3
， 4.68 - 4.81 (4H， m)， 6.42 (1H， d， J = 7.4 Hz), 8.11 - 8.17 (1H， m),
融点： 173 - 174°C (エタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶），
元素分析値： C H N Oとして
11 12 2 2
計算値 (%)： C, 64.69; H, 5.92; N, 13.72
実測値 (%)： C, 64.69; H, 5.92; N, 13.77.
[0249] 参考例 24
(2 シクロプロピル一 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1— ィノレ）メタノール
[0250] [化 51]
Figure imgf000097_0002
[0251] 参考例 21と同様の方法により、メチル 2 シクロプロピル 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン— 1—カルボキシラートから標題化合物（収率 93%
)を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 0.96 - 1.06 (4Η, m)， 1.43 (1H， brs), 1.99 - 2.12 (1H， m)， 3.47
3
(2H， t， J = 9.1 Hz), 4.73 (2H， t， J = 9.1 Hz), 4.81 (2H， s)， 6.38 (1H， d， J = 7.4 Hz), 8.06 - 8.13 (1H， m)，
融点： 170 - 172°C (酢酸ェチルから再結晶），
元素分析値： C H N 0 -0.1H 0として
13 14 2 2 2
計算値 (%)： C, 67.28; H, 6.17; N, 12.07
実測値 (%)： C, 67.47; H, 6.14; N, 12.17.
[0252] 参考例 25
[2 （トリフルォロメチル） 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン 1 ィル]メタノール
[0253] [化 52]
Figure imgf000098_0001
[0254] 参考例 21と同様の方法により、ェチル 2— (トリフルォロメチル） 8, 9 ジヒドロフ 口 [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン— 1—カルボキシラートから標題化合物（収率 49%)を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 3.56 (2H， t， J = 9.2 Hz), 4.73 - 4.89 (4H， m)， 6.65 (1H， d， J =
3
7.4 Hz), 8.27 (1H， d， J = 7.4 Hz), hidden (1H)，
融点： 144 - 145°C (エタノール/へキサンから再結晶），
MS (ESI+): 259 (M+H),
元素分析値： C H N O Fとして
11 9 2 2 3
計算値 (%)： C, 51.17; H, 3.51; N, 10.85
実測値 (%)： C, 51.18; H, 3.40; N, 10.92.
[0255] 参考例 26
[2— (4 フルオロフェニル） 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジ ン 1 ィル]メタノール
[0256] [化 53]
Figure imgf000099_0001
[0257] 参考例 22と同様の方法により、メチル 2—（4 フルオロフェニル） 8, 9 ジヒド ロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1—カルボキシラートから標題化合物（ 収率 85%)を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 3.53 (2H， t, J = 9.1 Hz), 4.73 - 4.81 (4H， m)， 6.51 (1H， d， J =
7.1), 7.11 - 7.20 (2H， m)， 7.78 - 7.86 (2H， m)， 8.23 - 8.27 (1H， m)， hidden (1H)，
MS (ESI+): 285 (M+H).
[0258] 参考例 27
フロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1—ィルァセトニトリル
[0259] [化 54]
Figure imgf000099_0002
[0260] 三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体（200 u L, 1. 58mmol)とトリメチノレシリノレシ アニド（280 2. lOmmol)のジクロロメタン（5mU溶液に、フロ [3, 2— c]ピラゾ 口 [1 , 5— a]ピリジン一 1—ィルメタノール（lOOmg, 0. 531mmol)のジクロロメタン（ 5mU溶液をアルゴン雰囲気下、氷冷下で加え、 30分間撹拌した。反応溶液を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナト リウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸ェチル /へキサン = 10/90→30/70)で精製して標題化合物（57. lmg,収 率 55%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.96 (2H， s)， 7.08 (1H， dd， J = 7.4, 0.8 Hz), 7.11 (1H， dd， J =
2.2, 0.8 Hz), 7.75 (1H， d， J = 2.2 Hz), 7.92 (1H， s)， 8.33 (1H， d， J = 7.4 Hz), MS (ESI+): 198 (M+H).
[0261] 参考例 28
(2—フエ二ルフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1—ィル）ァセトニトリル [0262] [化 55]
Figure imgf000100_0001
[0263] 三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体（460 H L, 3. 63mmol)とトリメチノレシリノレシ アニド（645 4. 84mmol)のジクロロメタン（12mU溶液に、（2—フエ二ルフロ [ 3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1—ィノレ）メタノール（320mg, 1. 21mmol)の ジクロロメタン（12mL)溶液をアルゴン雰囲気下、氷冷下で加え、 2時間撹拌した。反 応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液 を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 10/90→50/50)で精製して標題化合物 (240mg,収率 73%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 4.01 (2H， s)， 7.13 (1H， dd， J = 7.4, 0.8 Hz), 7.22 (1H， dd， J =
2.2, 0.8 Hz), 7.44 - 7.57 (3H， m)， 7.65 - 7.70 (2H， m)， 7.80 (1H， d， J = 2.2 Hz), 8. 37 (1H， d， J = 7.4 Hz).
[0264] 参考例 29
8, 9—ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1—ィルァセトニトリル
[0265] [化 56]
Figure imgf000100_0002
[0266] 三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体（1. 26mL, 9. 94mmol)とトリメチノレシリル シアニド（1. 77mL, 13. 3mmol)のジクロロメタン（13mU溶液に、 8, 9—ジヒドロ フロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジンー1ーィルメタノール（630mg, 3. 31mmo 1)のジクロロメタン（39mL)溶液をアルゴン雰囲気下、氷冷下で加え、室温で 30分間 撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 10/90→40/60)で精製し て標題化合物（274mg,収率 42%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.58 (2H， t, J = 9.1 Hz), 3.81 (2H， s)， 4.78 (2H， t, J = 9.1 Hz) ， 6.53 (1H， d， J = 7.4 Hz), 7.81 (1H， s)， 8.20 - 8.28 (1H， m),
融点： 165 - 166°C (酢酸ェチル /へキサンから再結晶），
MS (ESI+): 200 (M+H),
元素分析値： C H N 0として
11 9 3
計算値（％)： C, 66.32; H, 4.55; N, 21.09
実測値（％)： C, 66.28; H, 4.48; N, 21.11.
[0267] 参考例 30
(2 ェチル 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1—ィル）ァ セトニトリル
[0268] [化 57]
Figure imgf000101_0001
[0269] 三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体（836 H L, 6. 60mmol)とトリメチノレシリノレシ アニド（1. 17mL, 8. 77mmol)のジクロロメタン（5mU溶液に、（2 ェチルー 8, 9 ージヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1—ィル）メタノール（480mg, 2. 20mmol)のジクロロメタン（10mU溶液をアルゴン雰囲気下、氷冷下で加え、室 温で 30分間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 10/90→30/70 )で精製して標題化合物（296mg,収率 59%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.35 (3H， t， J = 7.7 Hz), 2.80 (2H， q, J = 7.7 Hz), 3.56 (2H， t，
3
J = 9.1 Hz), 3.73 (2H， s)， 4.76 (2H， t， J = 9.1 Hz), 6.44 (1H， d， J = 7.4 Hz), 8.14 - 8.19 (1H， m)，
融点： 179 - 180°C (酢酸ェチル /へキサンから再結晶），
MS (ESI+): 228 (M+H),
元素分析値： C H N 0として
13 13 3
計算値 (%)： C, 68.70; H, 5.77; N, 18.49
実測値 (%)： C, 68.84; H, 5.74; N, 18.61. [0270] 参考例 31
(2 フエニル一 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1—ィル） ァセトニトリル
[0271] [化 58]
Figure imgf000102_0001
[0272] 三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体（186 ^ L, 1. 47mmol)とトリメチノレシリノレシ アニド（260 L, 1. 95mmol)のジクロロメタン（5mU溶液に（2 フエ二ルー 8, 9 ージヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1—ィル）メタノール（130mg, 0. 488mmol)のジクロロメタン（10mU溶液をアルゴン雰囲気下、氷冷下で加え、 室温で 1時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 10/90→40/60 )で精製して標題化合物（117mg,収率 87%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.67 (2H， t, J = 9.1 Hz), 3.85 (2H， s)， 4.82 (2H， t, J = 9.1 Hz)
， 6.55 (1H， d， J = 7.4 Hz), 7.42 - 7.54 (3H， m)， 7.62 - 7.67 (2H， m)， 8.26 - 8.30 (1 H， m)，
MS (ESI+): 276 (M+H).
[0273] 参考例 32
(2 メチル 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1—ィル）ァ セトニトリル
[0274] [化 59]
Figure imgf000102_0002
参考例 30と同様の方法により、（2—メチルー 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン 1 ィル)メタノール力 標題化合物（収率 46%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 2.43 (3H， s)， 3.55 (2H， t， J = 9.1 Hz), 3.72 (2H， s)， 4.77 (2H， t， J = 9.1 Hz), 6.44 (1H， d， J = 7.4 Hz), 8.12 - 8.17 (1H， m)， 融点： 173 - 174°C (酢酸ェチル /へキサンから再結晶），
MS (ESI+): 214 (M+H),
元素分析値： C H N 0として
12 11 3
計算値（％)： C, 67.59; H, 5.20; N, 19.71
実測値 (%)： C, 67.80; H, 5.17; N, 19.75.
[0276] 参考例 33
(2 シクロプロピル一 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1— ィル）ァセトニトリル
[0277] [化 60]
Figure imgf000103_0001
[0278] 参考例 30と同様の方法により、（2 シクロプロピル 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c] ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン 1 ィル)メタノールから標題化合物（収率 55%)を得た
Ή-NMR (CDC1 ) δ： 0.95 - 1.08 (4Η, m)， 1.85 - 1.97 (1H, m)， 3.55 (2H， t, J = 9.1
3
Hz), 3.83 (2H， s)， 4.76 (2H， t， J = 9.1 Hz), 6.41 (1H， d， J = 7.4 Hz), 8.08 - 8.13 (1 H， m)，
融点： 139 - 140°C (酢酸ェチル /へキサンから再結晶），
MS (ESI+): 240 (M+H),
元素分析値： C H N 0として
14 13 3
計算値（％)： C, 70.28; H, 5.48; N, 17.56
実測値 (%)： C, 70.37; H, 5.46; N, 17.66.
[0279] 参考例 34
[2 （トリフルォロメチル） 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン 1 ィル]ァセトニトリル
[0280] [化 61]
Figure imgf000103_0002
[0281] 参考例 30と同様の方法により、 [2—（トリフルォロメチル）—8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1—ィル]メタノール力も標題化合物（収率 96%) を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.66 (2H， t， J = 9.3 Hz), 3.89 (2H， s)， 4.84 (2H， t， J = 9.3 Hz)
3
， 6.70 (1H， d， J = 7.6 Hz), 8.29 (1H， d， J = 7.6 Hz),
融点： 151 - 153°C (酢酸ェチル /へキサンから再結晶），
MS (ESI+): 268 (M+H),
元素分析値： C H N OFとして
12 8 3 3
計算値 (%)： C, 53.94; H, 3.02; N, 15.73
実測値 (%)： C, 53.45; H, 2.92; N, 15.66.
[0282] 参考例 35
[2— (4 フルオロフェニル） 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジ ン 1 ィル]ァセトニトリル
[0283] [化 62]
Figure imgf000104_0001
[0284] 参考例 31と同様の方法により、 [2— (4—フルオロフヱニル）—8, 9 ジヒドロフロ [ 3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン 1 ィル]メタノールから標題化合物（収率 89 %)を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ： 3.65 (2H， t, J = 9.2 Hz), 3.82 (2H， s)， 4.82 (2H， t, J = 9.2 Hz)
3
， 6.56 (1H， d， J = 7.4 Hz), 7.16 - 7.24 (2H， m)， 7.59 - 7.67 (2H， m)， 8.25 - 8.29 (1 H， m)，
融点： 189 - 190°C (酢酸ェチル /へキサンから再結晶），
MS (ESI+): 294 (M+H),
元素分析値： C H N OFとして
17 12 3
計算値 (%)： C, 69.62; H, 4.12; N, 14.33
実測値 (%)： C, 69.61; H, 4.04; N, 14.48.
[0285] 参考例 36 2 フロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン 1ーィルエタンァミン
[0286] [化 63]
Figure imgf000105_0001
[0287] フロ [3, 2 c]ピラゾ口 [1 , 5 a]ピリジンー1 イノレアセトニトリノレ（55· Omg, 0. 2 79mmol)とラネーコバルト（500mg)を 2Mアンモニア/メタノール溶液（10mUに 懸濁させ、水素雰囲気下、室温で 3時間撹拌した。触媒をセライトを用いて濾別し、 濾液を減圧下濃縮して標題化合物（55. 5mg,収率 99%)を得た。
MS (ESI+): 202 (M+H).
[0288] 参考例 37
2— (2—フエ二ルフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1—ィル）エタンァミン 塩酸塩
[0289] [化 64]
Figure imgf000105_0002
[0290] (2—フエ二ルフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン 1 ィル）ァセトニトリル（1 50mg, 0. 549mmol)、ラネーコノ ノレト（1. 5g)および 2Mアンモニア/メタノール溶 液（5mL)のメタノール（15mL)混合液を、水素雰囲気下、 40°Cで 5時間撹拌した。 触媒をセライトを用いて濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をメタノールに溶解さ せ、 4M塩酸（酢酸ェチル溶液， 280 H Uを加え、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢 酸ェチルで洗浄して標題化合物（129mg,収率 75%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.87 - 3.06 (2H， m)， 3.28 - 3.41 (2H， m)， 7.35 (1H， d， J =
6
7.4 Hz), 7.43 - 7.58 (3H， m)， 7.75 - 7.82 (3H， m)， 8.09 - 8.34 (4H， m)， 8.60 (1H， d ， J = 7.4 Hz).
[0291] 参考例 38
2— (8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1—ィル）エタンァミン [0292] [化 65]
Figure imgf000106_0001
[0293] 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1 ィルァセトニトリル（2 50mg, 1. 25mmol)とラネーコノ ノレト（2. 5g)を 2Mアンモニア/メタノール溶液（5 OmL)に懸濁させ、水素雰囲気下、室温で 12時間撹拌した。触媒をセライトを用いて 濾別し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物（238mg,収率 94%)を得た。
:H-NMR (METHANOL— d ) δ： 2.85 (2Η， brs), 3.30 - 3.39 (2H， m)， 3.43 - 3.59 (2H
4
， m)， 4.66 - 4.79 (2H， m)， 6.48 - 6.60 (1H， m)， 7.68 - 7.78 (1H， m)， 8.21 - 8.24 (1 H， m)， hidden (2H)，
MS (ESI+): 204 (M+H).
[0294] 参考例 39
2— (2 ェチル 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1—ィル )エタンァミン
[0295] [化 66]
Figure imgf000106_0002
[0296] (2 ェチルー 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン 1 ィル） ァセトニトリノレ（120mg, 0. 528mmol)とラネーコノ ノレト（1. 2g)を 2Mアンモニア/ メタノール溶液（25mL)に懸濁させ、水素雰囲気下、室温で 12時間撹拌した。触媒 をセライトを用いて濾別し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物（120mg,収率 98%) を得た。
'H-NMR (METHANOL— d ) δ： 1.30 (3Η， t， J = 7.6 Hz), 2.72 - 2.85 (6H， m)， 3.47 (
4
2H， t， J = 9.1 Hz), 4.71 (2H， t， J = 9.1 Hz), 6.46 (1H， d， J = 7.4 Hz), 8.15 (1H， d， J = 7.4 Hz), hidden (2H)，
MS (ESI+): 232 (M+H).
[0297] 参考例 40
2—（2 フエニノレー 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジンー1ーィ ノレ）エタンァミン塩酸塩 [0298] [化 67]
Figure imgf000107_0001
[0299] (2—フエニル一 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1 ィル )ァセトニトリノレ（115mg, 0. 418mmol)とラネーコノ ノレト（1. 2g)を 2Mアンモニア/ メタノール溶液（20mL)に懸濁させ、水素雰囲気下、 40°Cで一晩撹拌した。触媒を セライトを用いて濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をメタノールに溶解させ、 4M 塩酸（酢酸ェチル溶液， 420 を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸ェチ ルで洗浄して標題化合物（107mg,収率 81 %)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.80 - 2.92 (2H， m)， 3.12 - 3.23 (2H， m)， 3.58 (2H， t， J =
6
9.1 Hz), 4.76 (2H， t， J = 9.1 Hz), 6.67 (1H， d， J = 7.2 Hz), 7.40 - 7.55 (3H， m)， 7.7 3 - 7.80 (2H， m)， 8.23 (3H， brs), 8.50 (1H， d， J = 7.2 Hz),
MS (ESI+): 280 (M+H).
[0300] 参考例 41
2— (2 メチル 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1—ィル )エタンァミン
[0301] [化 68]
Figure imgf000107_0002
[0302] 参考例 39と同様の方法により、 （2 メチルー 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口
[1 , 5— a]ピリジン 1 ィル)ァセトニトリルから標題化合物（収率 95%)を得た。 'H-NMR (METHANOL— d ) δ： 2.35 (2Η， brs), 2.79 (3Η， brs), 3.23 - 3.53 (4H， m)，
4
4.62 - 4.77 (2H， m)， 6.40 - 6.51 (1H， m)， 8.03 - 8.18 (1H， m)， hidden (2H)， MS (ESI+): 218 (M+H).
[0303] 参考例 42
2— (2 シクロプロピル一 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1 ィル）エタンァミン
[0304] [化 69]
Figure imgf000108_0001
[0305] 参考例 39と同様の方法により、（2 シクロプロピル 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c] ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン 1 ィル)ァセトニトリルから標題化合物（収率 97%)を 得た。
:H-NMR (METHANOL— d ) δ： 0.87 - 1.06 (4H， m)， 1.95 - 2.10 (1H， m)， 2.76 - 2.9
4
8 (4H， m)， 3.46 (2H， t， J = 9.1 Hz), 4.70 (2H， t， J = 9.1 Hz), 6.42 (1H， d， J = 7.4 Hz )， 8.08 (1H， d， J = 7.4 Hz), hidden (2H)，
MS (ESI+): 244 (M+H).
[0306] 参考例 43
2— [2— (トリフルォロメチル） 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリ
Figure imgf000108_0002
[0307] [化 70]
Figure imgf000108_0003
[0308] 参考例 39と同様の方法により、 [2 （トリフルォロメチル） 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン— 1—ィル]ァセトニトリル力も標題化合物（収率 95
%)を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ： 2.92 (4H， s)， 3.54 (2H， t， J = 9.3 Hz), 4.78 (2H， t， J = 9.3Hz)
3
6.61 (1H， d， J = 7.6 Hz), 8.25 (1H， d， J = 7.6 Hz), hidden (2H)，
融点： 118 - 119°C (酢酸ェチル /へキサンから再結晶），
MS (ESI+): 272 (M+H),
元素分析値： C H N OF -0.3H 0として
12 12 3 3 2
計算値 (%)： C, 52.10; H, 4.58; N, 15.19
実測値 (%)： C, 52.19; H, 4.42; N, 14.92.
[0309] 参考例 44
2— [2— (4 フルオロフェニル） 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン一 1—ィル]エタンァミン塩酸塩 [0310] [化 71]
Figure imgf000109_0001
[0311] 参考例 40と同様の方法により、 [2—（4 フルオロフヱニル） 8, 9 ジヒドロフロ [ 3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン— 1—ィル]ァセトニトリルから標題化合物（収率 100%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.76 - 2.92 (2H， m)， 3.09 - 3.18 (2H， m)， 3.56 (2H， t， J =
9.2 Hz), 4.76 (2H， t， J = 9.2 Hz), 6.68 (1H， d， J = 7.4 Hz), 7.28 - 7.37 (2H， m)， 7.7
5 - 7.85 (2H， m)， 8.10 (3H， brs), 8.50 (1H， d， J = 7.4 Hz).
[0312] 参考例 45
(2E)—3 フロ [3, 2— c]ピリジン— 4 ィルアクリルアミド
[0313] [化 72]
Figure imgf000109_0002
[0314] 4 クロロフロ [3, 2— c]ピリジン（1. 00g, 6. 51mmol)、アタリノレアミド（694mg, 9 • 77mmol)、酢酸ナトリウム（641mg, 7. 8 lmmol)、臭化テトラブチルアンモニゥム (2. 31g, 7. 16mmol)、トリ一 o トリノレホスフィン（396mg, 1. 30mmol)および醉 酸パラジウム（Π) (146mg, 0. 65mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（20mL)混 合液を 140°Cで 16時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈 し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（メタノール/酢酸ェチル =0/100→10/90)で精製して標題化合物（508mg ,収率 41 %)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 5.84 (2H， brs), 7.06 (1H， s)， 7.24 (1H， d， J = 15.1 Hz), 7.44 (
1H， d， J = 5.8 Hz), 7.72 (1H， s)， 7.98 (1H， d， J = 15.1 Hz), 8.51 (1H， d， J = 5.8 Hz)
[0315] 参考例 46
3— (2, 3 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピリジン一 4 ィル）プロパンアミド [0316] [化 73]
Figure imgf000110_0001
[0317] (2E)— 3 フロ [3, 2— c]ピリジン 4 イノレアクリノレアミド（500mg, 2. 65mmol) の酢酸（5mU溶液に、パラジウム 炭素粉末（lOmg)を加え、水素雰囲気下、室温 で 14時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（NH,メタノール/酢酸ェチル = 3/97→15/85)で精製して、 標題化合物（211mg,収率 41 %)を得た。
:H-NMR (METHANOL-d ) δ： 2.48 (2H， t， J = 7.4 Hz), 2.88 (2H， t， J = 7.4 Hz), 3.
4
18 (2H， t， J = 8.9 Hz), 4.66 (2H， t， J = 8.9 Hz), 6.81 (1H， d， J = 6.6 Hz), 8.08 (1H， d， J = 6.6 Hz), hidden (2H).
[0318] 参考例 47
3— (2, 3 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピリジン一 4 ィル）プロパン二トリル
[0319] [化 74]
Figure imgf000110_0002
[0320] 3— (2, 3 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピリジン一 4 ィル）プロパンアミド（435mg, 2.
26mmol)のジクロロメタン（10mU溶液に、ピリジン（384 4. 75mmol)および トリフルォロ酢酸無水物（384 L, 2. 72mmol)を加え、室温で 13分間撹拌した。 反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出 液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（NH,酢酸ェチル /へキサン = 30/70→70/30)で精製して 標題化合物（132mg,収率 33%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 2.87 (2H， t, J = 7.1 Hz), 3.02 (2H， t, J = 7.1 Hz), 3.25 (2H， t，
3
J = 8.8 Hz), 4.68 (2H， t， J = 8.8 Hz), 6.66 (1H， d， J = 5.5 Hz), 8.25 (1H， d， J = 5.5 Hz).
[0321] 参考例 48
N— [3— (2, 3 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピリジン一 4 ィル）プロピル]ァセトアミド [0322] [化 75]
Figure imgf000111_0001
[0323] 3— (2, 3 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピリジン一 4 ィノレ）プロノ ンニトリノレ（l lOmg, 0 . 63mmol)とラネーコバルト（200mg)を 2Mアンモニア/エタノール溶液（lOmL) に懸濁させ、水素雰囲気下、室温で 13時間撹拌した。触媒をセライトを用いて濾別 し、濾液を減圧下留去した。これをジクロロメタン（5mUに溶解させ、トリェチルァミン (173 し， 1. 24mmol)および塩ィ匕ァセチノレ（52. 8 /ι 0. 743mmol)をカロえ、室 温で 20分間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロ メタンで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH,メタノール/酢酸ェチル = 0/100 →10/90)で精製して標題化合物（47mg,収率 35%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.87 (2H， t, J = 7.1 Hz), 1.87 (3H， s)， 2.69 (2H， t, J = 7.1 Hz)
， 3.11 (2H， t， J = 8.8 Hz), 3.16 - 3.30 (2H， m)， 4.58 (2H， t， J = 8.8 Hz), 6.53 (1H， s )， 6.54 (1H， d， J = 5.5 Hz), 8.13 (1H， d， J = 5.5 Hz).
[0324] 参考例 49
2— (ブタ 3 イン一 1—ィルォキシ）ピリミジン
[0325] [化 76]
Figure imgf000111_0002
ブター 3 イン 1ーォーノレ（4. 59g, 65. 5mmol)の 1 , 2 ジメトキシェタン（120 mU溶液に 60%水素化ナトリウム（2. 45g, 61. lmmol)を氷冷下加え 1時間撹拌 した。これに 2 クロ口ピリミジン（5· OOg, 43. 7mmol)のテトラヒドロフラン（30mU 溶液を加え、室温で 4時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下 留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 20/ 80→60/40)で精製して標題化合物（5. 18g,収率 80%)を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 2.02 (1H， t， J = 2.7 Hz), 2.73 (2H， dt， J = 7.3, 2.7 Hz), 4.48 ( 2H， t， J = 7.3 Hz), 6.94 (1H， t， J = 4.7 Hz), 8.50 (2H， d， J = 4.7 Hz).
[0327] 参考例 50
2— { [4 (トリメチルシリル)ブタ一 3 イン一 1—ィル]ォキシ }ピリミジン
[0328] [化 77]
Figure imgf000112_0001
[0329] ジイソプロピルアミン（1. 37g, 13. 5mmol)のテトラヒドロフラン（20mU溶液に 1 · 6Μブチルリチウム/へキサン溶液（8· 44mL, 13. 5mmol)を 78°Cで加え 2時間 撹拌した。これに 2— (ブタ 3 イン一 1—ィルォキシ）ピリミジン（1. 00g, 6. 75m mol)のテトラヒドロフラン（2. 5mU溶液を加え、 1時間撹拌後、クロロトリメチルシラン (1. 80mL, 14. 2mmol)を加えた。反応溶液を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下 留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 10/ 90→40/60)で精製して標題化合物（1. 43g,収率 91 %)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.15 (9H， s)， 2.77 (2H， t， J = 7.4 Hz), 4.48 (2H， t， J = 7.4 Hz)
， 6.94 (1H， t， J = 5.0 Hz), 8.51 (2H， d， J = 4.9 Hz).
[0330] 参考例 51
4 （トリメチノレシリノレ） 2, 3 ジヒドロフロ [2, 3— b]ピリジン
[0331] [化 78]
Figure imgf000112_0002
[0332] 2— { [4— (トリメチルシリル）ブタ一 3 イン一 1—ィル]ォキシ }ピリミジン（116g, 5 24mmol)のニトロベンゼン（lOOOmU溶液を 200°Cで 24時間撹拌した。溶媒をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 13/87→50/50)により 除去した。これを酢酸ェチルで希釈し、 1M塩酸で 2回抽出後、水層を 8M水酸化ナ トリウム水溶液で中和した。酢酸ェチルで抽出後、溶媒を減圧下留去して標題化合 物（16· 2g,収率 14%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.31 (9H， s)， 3.26 (2H， t， J = 8.5 Hz), 4.60 (2H， t， J = 8.5 Hz)
， 6.83 (1H， d， J = 4.9 Hz), 7.95 (1H， d， J = 4.9 Hz). [0333] 参考例 52
5 ブロモー 4 （トリメチルシリル） 2, 3 ジヒドロフロ [2, 3— b]ピリジン
[0334] [化 79]
Figure imgf000113_0001
[0335] 4— (トリメチノレシリノレ）一 2, 3 ジヒドロフロ [2, 3 b]ピリジン（463mg, 2. 40mm ol)のジクロロメタン（10mU溶液に炭酸水素ナトリウム（504mg, 6. OOmmol)およ び臭素（959mg, 6. OOmmol)を室温で加え、 9時間撹拌した。反応溶液にチォ硫 酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 5/95→30/70)で精製して標題化合物（ 522mg,収率 80%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.44 (9H， s)， 3.31 (2H， t， J = 8.6 Hz), 4.58 (2H， t， J = 8.6 Hz)
3
， 8.03 (1H， s)，
融点： 92 - 94°C (へキサンから再結晶），
元素分析ィ直： C H NOBrSi'O. lH 0として
10 14 2
計算値 (%)： C, 43.54; H, 5.25; N, 5.07
実測値 (%)： C, 43.34; H, 5.20; N, 5.05.
[0336] 参考例 53
5 ァリノレー 4—(トリメチルシリル） 2, 3 ジヒドロフロ [2, 3— b]ピリジン
[0337] [化 80]
Figure imgf000113_0002
[0338] 5 ブロモー 4 （トリメチルシリル） 2, 3 ジヒドロフロ [2, 3 b]ピリジン（37. 5g
Figure imgf000113_0003
ジクロロ ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（Π) (9. 9g, 14. lmmol)の N, N ジメチノレ ホルムアミド（500mL)混合液を 100°Cで 1. 5時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し 、ジェチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル /へキサン = 25/75→33/67)で精製して標題化合物（30. 9g,収率 96
%)を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 0.35 (9H， s)， 3.27 (2H， t, J = 8.5 Hz), 3.37 - 3.42 (2H， m)， 4.
54 (2H， t， J = 8.5 Hz), 4.83 - 4.93 (1H， m)， 5.03 - 5.12 (1H， m)， 5.88 - 6.04 (1H， m)， 7.75 (1H， s).
[0339] 参考例 54
3— [4— (トリメチルシリル）一 2, 3 ジヒドロフロ [2, 3— b]ピリジン一 5 ィル]プロパ ン 1一才一ノレ
[0340] [化 81]
Figure imgf000114_0001
[0341] 5 ァリノレー 4 （トリメチノレシリノレ） 2, 3 ジヒドロフロ [2, 3— b]ピリジン（9. 00g
Figure imgf000114_0002
ル錯体（5. 38mL, 42. 5mmol)を氷冷下加え、室温に昇温後、 9 ボラビシクロ [3 . 3. 1]ノナンテトラヒドロフラン溶液（0· 4M, 241mL, 96. 4mmol)を加えた。 1時 間撹拌後、 N, N, Ν' , Ν，一テトラメチルエチレンジァミン（3· 20mL, 21. 2mmol) を加え、さらに、 30%過酸化水素水（lOOmUと 2. 5M水酸化ナトリウム水溶液（10 OmUの混合溶液を加えた。酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル /へキサン = 5/95→60/40)で精製して標題化合物（6· 64g,収 率 68%)を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 0.37 (9H， s)， 1.73 - 1.88 (2H， m)， 2.66 - 2.76 (2H， m)， 3.27 (
2H， t， J = 8.6 Hz), 3.72 (2H， t， J = 6.3 Hz), 4.54 (2H， t， J = 8.6 Hz), 7.79 (1H， s)， h idden (1H)，
融点： 107 - 109°C (酢酸ェチルから再結晶），
MS (ESI+): 252 (M+H),
元素分析ィ直： C H NO Si-0.2H 0として 計算値 (%)： C， 61.23; H， 8.46; N, 5.49
実測値（％)： C， 61.40; H， 8.32; N, 5.48.
[0342] 参考例 55
3— [4— (トリメチルシリル）一 2, 3 ジヒドロフロ [2, 3— b]ピリジン一 5 ィル]プロパ ナール
[0343] [化 82]
Figure imgf000115_0001
[0344] 3— [4 （トリメチルシリル） 2, 3 ジヒドロフロ [2, 3— b]ピリジンー5 ィル]プロ パン 1 オール（6. 54g, 26. Ommol)およびオルトヨ一ドキシ安息香酸（9· 47g , 33. 8mmol)のジメチルスルホキシド（80mL)混合液を室温で 5時間撹拌した。反 応溶液をジェチルエーテルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 30/70→70/30)で精製して 標題化合物（5. 69g,収率 87%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.38 (9H
3 ， s)， 2.67 - 2.77 (2H， m)， 2.91 - 3.01 (2H， m)， 3.27 (
2H， t， J = 8.5 Hz), 4.55 (2H， t， J = 8.5 Hz), 7.76 (1H， s)， 9.83 (1H， s)，
融点： 59 - 60°C (酢酸ェチル /へキサンから再結晶），
MS (ESI+): 250 (M+H)
元素分析ィ直： C H NO Si-0.2H 0として
13 19 2 2
計算値 (%)： C, 61.72; H, 7.72; N, 5.53
実測値 (%)： C, 61.81; H, 7.77; N, 5.53.
[0345] 参考例 56
1 , 6, 7, 8 テトラヒドロー 2H シクロペンタ [d]フロ [2, 3—b]ピリジンー8 オール [0346] [化 83]
Figure imgf000115_0002
[0347] 70°Cに昇温 ユウム ジフノレ才ロトリフエニノレシリゲート（43· 3 mg, 0. 802mmol)の 1 , 2 ジメトキシェタン（3mU溶液に、 3—[4 （トリメチルシ リノレ） 2, 3 ジヒドロフロ [2, 3— b]ピリジン 5 ィノレ]プロノ ナーノレ（lOOmg, 0. 401mmol)の 1 , 2 ジメトキシェタン（lmL)溶液を滴下した。滴下後、反応溶液を 飽和塩化アンモニゥム水溶液で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲノレ カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 30/70→100/0)で精製して標 題化合物（50· 4mg,収率 71 %)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.88 - 2.06 (1H, m)， 2.45 - 2.63 (1H, m)， 2.65 - 2.82 (2H, m)
3
， 2.87 - 3.01 (1H, m)， 3.11 - 3.31 (1H, m)， 3.32 - 3.54 (1H, m)， 4.60 (2H， t， J = 8.7 Hz), 5.17 - 5.33 (1H， m)， 7.79 (1H， s)，
融点： 130 - 131°C (酢酸ェチル /へキサンから再結晶），
MS (ESI+): 178 (M+H),
元素分析値： C H NOとして
10 11 2
計算値 (%)： C, 67.78; H, 6.26; N, 7.90
実測値 (%)： C, 67.51; H, 6.25; N, 7.71.
[0348] 参考例 57
1 , 2, 6, 7 テトラヒドロー 8H シクロペンタ [d]フロ [2, 3—b]ピリジンー8 オン [0349] [化 84]
Figure imgf000116_0001
1 , 6, 7, 8 テトラヒドロ一 2H シクロペンタ [d]フロ [2, 3— b」ピリジン一 8—ォー ノレ（500mg, 2. 8211111101)、 4 モレキュラーシーブス（18)、 4—メチルモルホリン N ォキシド（825mg, 7. 05mmol)および過ルテニウム（VII)酸テトラノルマルプロ ピルアンモニゥム（99mg, 0. 282mmol)のァセトニトリル（15mL)懸濁液を、室温で 15分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸ェチル)で精製して標題化合物（335mg,収率 68%)を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 2.68 - 2.80 (2Η, m)， 3.07 - 3.18 (2H, m)， 3.49 (2H， t, J = 8.7
3
Hz), 4.72 (2H， t， J = 8.7 Hz), 8.24 (1H， s)， MS (ESI+): 176 (M+H).
[0351] 参考例 58
7—（1ーメチルェチリデン）ー1 , 2, 6, 7 テトラヒドロー 8H シクロペンタ [d]フロ [ 2, 3—b]ピリジンー8 オン
[0352] [化 85]
Figure imgf000117_0001
[0353] 1 , 2, 6, 7 テトラヒドロー 8H シクロペンタ [d]フロ [2, 3— b]ピリジンー8 オン（ 610mg, 3. 48mmol)、アセトン（1. 28mL, 17. 4mmol)および ICN Alumina B (ICN製， Akt. 1 , lOg)をテトラヒドロフラン（15mL)に懸濁させ、室温で 3時間撹 拌した。アセトン（1. 28mL, 17. 4mmol)を加え、さらに 3時間撹拌した。反応溶液 を濾過し、濾液を減圧下留去して、標題化合物（539mg,収率 72%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 2.02 (3H， s)， 2.42 (3H， s)， 3.52 (2H， t, J = 8.8 Hz), 3.61 (2H， s)， 4.70 (2H， t， J = 8.8 Hz), 8.20 (1H， s)，
MS (ESI+): 216 (M+H).
[0354] 参考例 59
7—イソプロピノレ一 1 , 2, 6, 7 テトラヒドロ一 8H シクロペンタ [d]フロ [2, 3—b]ピ リジン 8—オン
[0355] [化 86]
Figure imgf000117_0002
[0356] 7—（1ーメチルェチリデン）ー1 , 2, 6, 7 テトラヒドロー 8H シクロペンタ [d]フロ
[2, 3— b]ピリジンー8 オン（539mg, 2. 51mmol)のメタノール（20mU溶液に、 ノ ラジウム—炭素粉末（50mg)を加え、水素雰囲気下、室温で 3時間撹拌した。触 媒を濾別し、濾液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル /へキサン = 10/90→40/60)で精製して標題化合物（465mg,収率 8 5%)を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 0.82 (3H， d, J = 2.1 Hz), 1.05 (3H， d, J = 7.1 Hz), 2.31 - 2.46 (1H， m)， 2.69 (1H， m)， 2.83 - 2.93 (1H， dd， J = 17.0, 4.4 Hz), 3.13 (1H， dd， J = 17. 0， 8.2 Hz), 3.48 (2H， t， J = 8.6 Hz), 4.71 (2H， t， J = 8.6 Hz), 8.22 (1H， s)， 融点： 68 - 69°C (へキサンから再結晶），
MS (ESI+): 218 (M+H),
元素分析値： C H NOとして
13 15 2
計算値 (%)： C, 71.87; H, 6.96; N, 6.45
実測値 (%)： C, 71.89; H, 6.92; N, 6.36.
[0357] 参考例 60
1 , 2, 6, 7—テトラヒドロ一 8H—シクロペンタ [d]フロ [2, 3— b]ピリジン一 8—イリデ ンァセトニトリル
[0358] [化 87]
Figure imgf000118_0001
[0359] 60%水素化ナトリウム（137mg, 3. 42mmol)のテトラヒドロフラン（15mL)懸濁液 にシァノメチルホスホン酸ジェチル（600 L, 3. 71mmol)を氷冷下加え、 15分間 撹拌した。これに 1 , 2, 6, 7—テトラヒドロ一 8H—シクロペンタ [d]フロ [2, 3— b]ピリ ジンー8—オン（500mg, 2. 85mmol)のテトラヒドロフラン（15mU溶液を加え、さら に 15分間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸ェチル 抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧 下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 30 /70→80/20)で精製して標題化合物（514mg,収率 91 %)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.04 - 3.10 (2Η, m)， 3.11 - 3.20 (2H, m)， 3.35 (2H， t, J = 8.7
3
Hz), 4.71 (2H， t， J = 8.7 Hz), 5.63 (1H， t， J = 2.7 Hz), 8.05 (1H， s)，
融点： 153 - 155°C (酢酸ェチルから再結晶），
MS (ESI+): 199 (M+H),
元素分析値： C H N 0として
12 10 2
計算値 (%)： C, 72.71; H, 5.08; N, 14.13
実測値 (%)： C, 72.61; H, 4.92; N, 13.95. [0360] 参考例 61
(8—ヒドロキシ一 7—イソプロピル一 1 , 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2H シクロペンタ [d] フロ [2, 3— b]ピリジン一 8—ィル）ァセトニトリル
[0361] [化 88]
Figure imgf000119_0001
[0362] 1 , 1 , 1 , 3, 3, 3 へキサメチノレジシラザン（684mg, 4. 24mmol)のテトラヒドロフ ラン（3mU溶液に 1 · 6Mブチルリチウム/へキサン溶液（2. 65mL, 4. 24mmol) を 78。Cでカロえ、 15分間携持した。これにァセトュトリノレ（234〃 L, 4. 45mmol)の テトラヒドロフラン（lmL)溶液を加え、 30分間撹拌し、続いて、 7 イソプロピル一 1 , 2, 6, 7 テトラヒドロー 8H シクロペンタ [d]フロ [2, 3—b]ピリジンー8 オン（460 mg, 2. 12mmol)のテトラヒドロフラン（6mL)溶液を加えた。 20分間撹拌した後、反 応溶液を飽和塩化アンモニゥム水溶液で希釈し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢 酸ェチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧 下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 30 /70→80/20)で精製して標題化合物（457mg,収率 83%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.71 (3H， d, J = 6.4 Hz), 1.00 (3H， d, J = 6.4 Hz), 2.00 - 2
•14 (2H， m)， 2.66 (1H， dd， J = 15.8, 4.8 Hz), 2.89 (1H， dd， J = 15.8, 7.0 Hz), 2.98 - 3.14 (2H， m)， 3.39 (2H， t， J = 8.7 Hz), 4.42 - 4.65 (2H， m)， 5.81 (1H， s)， 7.77 (1H， s).
融点： 169 - 170°C (酢酸ェチルから再結晶），
MS (ESI+): 259 (M+H),
元素分析値： C H N Oとして
15 18 2 2
計算値 (%)： C, 69.74; H, 7.02; N, 10.84
実測値 (%)： C, 69.63; H, 7.05; N, 10.77.
[0363] 参考例 62
2- (1 , 2, 6, 7 テトラヒドロー 8H—シクロペンタ [d]フロ [2, 3—b]ピリジンー8—ィ リデン)エタンァミン [0364] [化 89]
Figure imgf000120_0001
[0365] 1 , 2, 6, 7 テトラヒドロ一 8H シクロペンタ [d]フロ [2, 3— b]ピリジン一 8 イリ デンァセトニトリノレ（84. 9mg, 0. 428mmol)のメタノール（3mU溶液にラネーコバ ルト（400mg)および 2Mアンモニア/エタノール溶液（1. 5mL)を加え、水素雰囲 気下、室温で 4時間撹拌した。触媒をセライトを用いて濾別し、濾液を減圧下濃縮し、 標題化合物を得た。得られた標題化合物はこれ以上精製することなく実施例 19の反 応に用いた。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 2.69 - 2.80 (2Η, m)， 2.90 - 2.99 (2H, m)， 3.32 (2H， t, J = 8.5
Hz), 3.50 (2H， d， J = 6.6 Hz), 4.64 (2H， t， J = 8.5 Hz), 5.93 - 6.04 (1H， m)， 7.86 (1 H， s)， hidden (2H).
[0366] 参考例 63
2 - (l , 6, 7, 8 テトラヒドロー 2H—シクロペンタ [d]フロ [2, 3—b]ピリジンー8—ィ ノレ）エタンァミン
[0367] [化 90]
Figure imgf000120_0002
1 , 2, 6, 7 テトラヒドロー 8H シクロペンタ [d]フロ [2, 3— b]ピリジンー8 イリ デンァセトニトリノレ（500mg, 2. 52mmol)のエタノール（16mU溶液にラネーコバ ルト（lg)および 2Mアンモニア/エタノール溶液（8mL)を加え、水素雰囲気下、室 温で 30時間撹拌した。触媒をセライトを用いて濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣 をメタノール（20mL)に溶解させ、パラジウム 炭素粉末（lOOmg)を加えた後、水 素雰囲気下、室温で 12時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下濃縮して、標題 化合物を得た。得られた標題化合物はこれ以上精製することなく実施例 25、 26、 27 および 28の反応に用いた。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 1.50 - 1.68 (1H, m)， 1.69 - 1.82 (1H, m)， 1.94 - 2.10 (1H, m)
， 2.19 - 2.39 (1H, m)， 2.59 - 2.95 (4H, m)， 3.06 - 3.38 (3H, m)， 4.46 - 4.71 (2H, m )， 7.79 (1H， s)， hidden (2H).
[0369] 参考例 64
8— (2 アミノエチル） 7 イソプロピル一 1 , 6, 7, 8 テトラヒドロ一 2H シクロぺ ンタ [d]フロ [2, 3—b]ピリジンー8 オール
[0370] [化 91]
Figure imgf000121_0001
[0371] (8 ヒドロキシ一 7 イソプロピノレ一 1 , 6, 7, 8 テトラヒドロ一 2H—シクロペンタ [d ]フ口 [2, 3 b]ピリジン一 8 ィノレ）ァセトニトリノレ（440mg, 1. 70mmol)のエタノー ノレ（12mU溶液にラネーコバルト（4g)および 2Mアンモニア/エタノール溶液（6mL )を加え、水素雰囲気下、室温で 4時間撹拌した。触媒をセライトを用いて濾別し、濾 液を減圧下濃縮して、標題化合物（446mg,収率 100%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.49 (3H， d， J = 6.9 Hz), 0.95 (3H， d， J = 6.9 Hz), 1.42 (2H， b
3
rs)， 1.65 - 1.76 (1H， m)， 1.77 - 1.88 (1H， m)， 2.20 - 2.36 (2H， m)， 2.71 (2H， d， J = 4.7 Hz), 2.96 - 3.18 (2H， m)， 3.17 - 3.31 (1H， m)， 3.46 - 3.61 (1H， m)， 4.55 - 4.66 (2H， m)， 7.07 (1H， brs), 7.74 (1H， s)，
融点： 142 - 143°C (メタノール/ジイソプロピルエーテルから再結晶），
MS (ESI+): 263 (M+H),
元素分析値： C H N O -0.2H 0として
15 22 2 2 2
計算値 (%)： C, 67.74; H, 8.49; N, 10.53
実測値 (%)： C, 67.93; H, 8.33; N, 10.41.
[0372] 参考例 65
メチル 4 [ (2 エトキシ 2 ォキソェチル）ァミノ] 4 ォキソブタノアート
[0373] [化 92]
o
EtOつ C八 N ^--^^C02 Me
一 H
[0374] グリシンェチルエステル塩酸塩（5· 00g, 35. 8mmol)のテトラヒドロフラン（300m U懸濁液にトリェチルァミン（9· 99mL, 71. 6mmol)および 4 クロロー 4 ォキソ 酪酸メチル（5. 39g, 35. 8mmol)を氷冷下加え、室温で 30分間撹拌した。反応液 を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。 残渣を再結晶（酢酸ェチル /へキサン）により精製し、標題化合物（5. 05g,収率 65
%)を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 1.29 (3H， t, J = 7.0 Hz), 2.56 (2H， t, J = 6.2 Hz), 2.69 (2H， t，
3
J = 6.2 Hz), 3.69 (3H， s)， 4.03 (2H， d， J = 4.9 Hz), 4.21 (2H， q, J = 7.0 Hz), 6.17 ( 1H， s)，
融点： 61 - 62°C (酢酸ェチル /へキサンから再結晶），
元素分析値： C H NOとして
9 15 5
計算値 (%)： C, 49.76; H, 6.96; N, 6.45
実測値 (%)： C, 49.80; H, 6.95; N, 6.39.
[0375] 参考例 66
メチル 3—（5—ェトキシー1 , 3 ォキサゾールー 2 ィル）プロパノアート
[0376] [化 93]
Etox^o.
Figure imgf000122_0001
[0377] 五酸ィ匕ニリン（70. Og, 433mmol)のァセトニトリノレ（200mL)懸濁 ί夜にメチノレ 4 — [ (2 エトキシ一 2 ォキソェチル）ァミノ]— 4 ォキソブタノアート（20· Og, 92. lmmol)のァセトニトリル（50mL)溶液をアルゴンガス雰囲気下、室温で加えた。混 合液を 60°Cで 1時間撹拌後、飽和食塩水（1. 5Uに注ぎ入れ、酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン =0/100→30/70)で精製して 標題化合物（7. 06g,収率 38%)を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 1.41 (3H， t， J = 7.2 Hz), 2.72 - 2.80 (2H， m)， 2.92 - 3.01 (2H
3
， m)， 3.70 (3H， s)， 4.08 (2H， q, J = 7.2 Hz), 5.95 (1H， s).
[0378] 参考例 67
ジメチノレ 5 ヒドロキシー2—（3 メトキシー 3 ォキソプロピル）ピリジン 3, 4 ジ 力ノレボキシラート
[0379] [化 94]
Figure imgf000123_0001
メチル 3—（5—ェトキシー1 , 3 ォキサゾールー 2 ィル）プロパノアート（7· OOg , 35. Immol)と無水マレイン酸（3. 44g, 35. Immol)の混合物を室温で 2時間撹 拌後、 10%塩酸メタノール溶液（lOOmL)を加えて 15時間加熱還流した。溶媒を減 圧下留去し、
Figure imgf000123_0002
(酢酸ェチル /メタノール
00/0→70/30)で精製した。精製物をメタノールに溶解させ、 2Mトリメチルシリル ジァゾメタン/ジェチルエーテル溶液（34mL, 68mmol)を室温で加え、 30分間撹 拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 25/75→50/50)で精製して標題化合物（3. 10g,収率 30%)を得 た。
:H-NMR (CDCl ) δ： 2.72—2.82 (2H， m)， 2.96-3.04 (2H， m)， 3.67 (3H， s)， 3.94 (3H，
3
s)， 3.96 (3H， s)， 8.47 (1H， s)， 10.23 (1H， s),
融点： 66 - 67°C (酢酸ェチル /ジイソプロピルエーテルから再結晶），
MS (ESI+): 298 (M+H),
元素分析値： C H NOとして
13 15 5
計算値 (%)： C, 52.53; H, 5.09; N, 4.71
実測値 (%)： C, 52.51; H, 4.94; N, 4.67.
[0381] 参考例 68
ジメチノレ 5—（2 メトキシー 2 ォキソエトキシ） 2—（3 メトキシー 3 ォキソプロ ピル）ピリジン 3, 4—ジカルボキシラート
[0382] [化 95]
Figure imgf000123_0003
[0383] ジメチル 5 ヒドロキシー2—（3 メトキシー3 ォキソプロピル）ピリジン 3, 4— ジカノレボキシラート（5. 10g, 17. 2mmol)と炭酸カリウム（12. 3g, 69. Ommol)の アセトン（lOOmL)混合液にブロモ酢酸メチル（3. 26mL, 34. 4mmol)を室温で加 え、 30分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、水で希釈した後、酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 10/90→40/60)で精製して 標題化合物（5. 14g,収率 81 %)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 2.79 (2H， t， J = 7.3 Hz), 3.25 (2H， t， J = 7.3 Hz), 3.67 (3H， s)
3
， 3.80 (3H， s)， 3.90 (3H， s)， 3.92 (3H， s)， 4.75 (2H， s)， 8.30 (1H， s)，
MS (ESI+): 370 (M+H).
[0384] 参考例 69
ジメチノレ 3 ヒドロキシー5—（3 メトキシー 3 ォキソプロピル）フロ [2, 3— c]ピリ ジン 2, 4 ジカノレポキシラート
[0385] [化 96]
Figure imgf000124_0001
ジメチル 5—（2 メトキシー 2 ォキソエトキシ）ー2—（3 メトキシー 3 ォキソプ ロピノレ）ピリジン 3, 4 ジカノレボキシラート（2· 20g, 5. 96mmol)のメタノーノレ（60 mL)溶液にナトリウムメトキシド（0. 805g, 14. 9mmol)を 80°Cで加え、 30分間撹拌 した。生じた沈殿物を濾取し、メタノールで洗浄後、 1M塩酸（10mUに溶解させ、酢 酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し た。残渣を再結晶（酢酸ェチル /ジイソプロピルエーテル）により精製し、標題化合物 (1. 35g,収率 67%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 2.86 (2H， t， J = 7.3 Hz), 3.51 (2H， t， J = 7.3 Hz), 3.68 (3H， s)
3
， 4.03 (3H， s)， 4.11 (3H， s)， 8.93 (1H， s)， 10.13 (1H， brs),
融点： 117 - 118°C (酢酸ェチル /ジイソプロピルエーテルから再結晶），
MS (ESI+): 338 (M+H),
元素分析値： C H NOとして
15 15 8
計算値（％)： C， 53.42; H， 4.48; N， 4.15 実測値（％)： C， 53.44; H， 4.41; N, 4.14.
[0387] 参考例 70
メチル 5— (3—メトキシ一 3—ォキソプロピル）一 2, 3 ジヒドロフロ [2, 3— c]ピリジ ンー 4一力ノレボキシラート
[0388] [化 97]
Figure imgf000125_0001
[0389] ジメチル 3 ヒドロキシー5—（3 メトキシー3 ォキソプロピル）フロ [2, 3— c]ピ リジン 2, 4 ジカルボキシラート（3· 10g, 9. 19mmol)と 12M塩酸（31mL)の混 合物を 150°Cで 1時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール ½0mUに溶解さ せ、ノ ラジウム—炭素粉末 ½00mg)を加え、水素雰囲気下、室温で 3時間撹拌した 。触媒を濾別し、濾液を減圧下留去した。残渣を再度メタノール（60mUに溶解させ 、 ノ ラジウム—炭素粉末（1. 00g)を加えた後、水素雰囲気下、 50°Cで 4時間撹拌し た。触媒を濾別し、濾液を減圧下留去した。残渣をメタノール（60mL)に溶解させ、 2 Mトリメチルシリルジァゾメタン/ジェチルエーテル溶液（9. 2mL, 18mmol)を氷冷 下加え、 30分間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢 酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、 標題化合物（1. 98g,収率 81 %)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 2.78 (2H， t, J = 7.4 Hz), 3.33 (2H， t, J = 7.4 Hz), 3.43 (2H， t，
3
J = 8.8 Hz), 3.66 (3H， s)， 3.92 (3H， s)， 4.62 (2H， t， J = 8.8 Hz), 8.13 (1H， s), 融点： 80 - 81°C (酢酸ェチルから再結晶），
元素分析値： C H NOとして
13 15 5
計算値 (%)： C, 58.86; H, 5.70; N, 5.28
実測値 (%)： C, 58.81; H, 5.67; N, 5.24.
[0390] 参考例 71
1 , 2, 6, 7 テトラヒドロー 8H シクロペンタ [b]フロ [3, 2— d]ピリジンー8 オン [0391] [化 98]
Figure imgf000126_0001
[0392] 65%水素化ナトリウム（1. 38g, 37. 4mmol)のテトラヒドロフラン（10mL)懸濁液 に、メチル 5— (3—メトキシ一 3—ォキソプロピル）一 2, 3 ジヒドロフロ [2, 3— c]ピ リジンー4 カルボキシラート（1. 98g, 7. 46mmol)のテトラヒドロフラン（80mU溶 液とメタノール（0. 2mUを加え、 80°Cで 10分間撹拌した。これに氷冷下 12M塩酸（ 40mL)を加え、減圧下有機溶媒を留去した。残存水溶液を 150°Cで 20分間撹拌し た後、氷冷下 8M水酸化ナトリウム水溶液で反応液を塩基性にし、酢酸ェチルで抽 出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 10/90→40/60)で精 製して標題化合物（886mg,収率 68%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 2.75-2.82 (2H， m)， 3.17-3.23 (2H， m)， 3.49 (2H， t, J = 8.9 Hz
3
)， 4.71 (2H， t， J = 8.9 Hz), 8.31 (1H， s),
融点： 148 - 149°C (へキサン/酢酸ェチルから再結晶），
元素分析値： C H NOとして
10 9 2
計算値 (%)： C, 68.56; H, 5.18; N, 8.00
実測値 (%)： C, 68.61; H, 5.18; N, 8.03.
[0393] 参考例 72
(2E)— 1 , 2, 6, 7 テトラヒドロ一 8H シクロペンタ [b]フロ [3, 2— d]ピリジン一 8 イリデンァセトニトリル
[0394] [化 99]
Figure imgf000126_0002
[0395] シァノメチルホスホン酸ジェチル（757mg, 4. 27mmol)のテトラヒドロフラン（20m U溶液に 65%水素化ナトリウム（137mg, 3. 71mmol)を氷冷下加え、室温で 30分 間撹拌した。この混合液を 1 , 2, 6, 7 テトラヒドロー 8H シクロペンタ [b]フロ [3, 2 —d]ピリジンー8 オン（500mg, 2. 85mmol)のテトラヒドロフラン（10mU溶液に 氷冷下加え、 10分間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し 、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留 去した。残渣を再結晶（酢酸ェチル）により精製し、標題化合物（337mg,収率 60%
)を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 3.13-3.17 (4H， m)， 3.33 (2H， t, J = 8.8 Hz), 4.72 (2H， t， J = 8
3
.8 Hz), 5.48-5.52 (1H， m)， 8.14 (1H， s),
融点： 231 - 233°C (酢酸ェチルから再結晶），
元素分析値： C H NOとして
12 10 2
計算値 (%)： C, 72.71; H, 5.08; N, 14.13
実測値 (%)： C, 72.44; H, 5.03; N, 14.01.
[0396] 参考例 73
(2Ε) - 2- (1 , 2, 6, 7 テトラヒドロ一 8H—シクロペンタ [b]フロ [3, 2— d]ピリジン 8—イリデン)エタンァミン
[0397] [化 100]
Figure imgf000127_0001
[0398] (2E)— 1 , 2, 6, 7 テトラヒドロ一 8H シクロペンタ [b]フロ [3, 2— d]ピリジン一 8 イリデンァセトニトリノレ（10· Omg, 0. 054mmol)およびラネーコノ ノレト（lOOmg) の 2Mアンモニア/エタノール（lmU懸濁液を、水素雰囲気下、 50°Cで 3時間撹拌 した。触媒をセライトを用いて濾別し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物（10. Omg ,収率 99%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 2.75 - 2.83 (2Η, m)， 2.99 - 3.06 (2H, m)， 3.31 (2H， t, J = 8.7
3
Hz), 3.47 - 3.54 (2H， m)， 4.64 (2H， d， J = 8.7 Hz), 5.80 - 5.92 (1H， m)， 7.94 (1H， s
)， hidden (2H).
[0399] 参考例 74
2 - [ (ジメチルァミノ）メチル]ピリジン一 3—オール
[0400] [化 101]
Figure imgf000127_0002
[0401] 4ーヒドロキシピリジン（200g, 2. lOmol)の水（500mU溶液に、 50%ジメチルァ ミン（228g)水溶液および 36%ホルマリン（210g)水溶液を加え、 50°Cで 4時間撹拌 した。溶媒を減圧下留去し、生じた結晶を濾取し、標題化合物（207g,収率 65%)を 得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 2.38 (6H， s)， 3.86 (2H， s)， 7.01 - 7.18 (2H， m)， 8.00 (1H， t， J
3
= 3.2 Hz), hidden (1H).
[0402] 参考例 75
(3 ヒドロキシピリジン一 2 ィル） N, N, N トリメチルメタンアミニゥム ョージド [0403] [化 102]
Figure imgf000128_0001
[0404] 2 [ (ジメチルァミノ）メチル]ピリジン 3 オール（207g, 1. 37mol)のアセトン（ 2000mL)溶液に、ョードメタン（778g, 5. 48mol)を氷冷下滴下し、室温で 3時間 撹拌した。生じた結晶を濾取し、標題化合物（369g,収率 92%)を得た。
'H-NMR (METHANOL— d ) δ： 3.21 (9Η， s)， 4.61 (2Η， s)， 7.30 - 7.45 (2H， m)， 8.15
4
- 8.28 (1H， m)， hidden (1H).
[0405] 参考例 76
2, 3 ジヒドロフロ [3, 2— b]ピリジン
[0406] [化 103]
Figure imgf000128_0002
60%水素ィ匕ナトリウム（11 · 4g, 286mmol)の DMSO (170mL)懸獨 ί夜にトリメチ ルスルホニゥムョージド（29. 9g, 136mmol)を加え、室温で 30分間撹拌した。これ に（3 ヒドロキシピリジン一 2 ィル） N, N, N トリメチルメタンアミニゥム ョージ ド（40. Og, 136mmol)の DMSO (130mU溶液を滴下し、さらに室温で 2時間撹拌 した。反応液を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液に 1M塩酸を加え、水で 抽出した。 1M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、再度酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 20/80 →50/50)で精製して標題化合物（7. 77g,収率 47%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.33 (2H， t， J = 8.8 Hz), 4.65 (2H， t， J = 8.8 Hz), 6.98 - 7.01
(2H， m)， 8.00 - 8.04 (1H， m).
[0408] 参考例 77
5 ニトロ一 2, 3 ジヒドロフロ [3, 2— b]ピリジン
[0409] [化 104]
Figure imgf000129_0001
[0410] 2, 3 ジヒドロフロ [3, 2 b]ピリジン（32. 9g, 271mmol)の硫酸（50mU溶液に 、発煙硝酸 (20mL)と硫酸 (20mUの混合溶液を氷冷下滴下し、室温で 1時間撹拌 した。反応溶液を 8M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、水で希釈した。生じた結晶を 濾取し、標題化合物（37. 5g,収率 83%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.45 (2H， t， J = 8.9 Hz), 4.86 (2H， t， J = 8.9 Hz), 7.17 (1H， d，
J = 9.3 Hz), 8.14 (1H， d， J = 9.3 Hz).
[0411] 参考例 78
2, 3 ジヒドロフロ [3, 2— b]ピリジン一 5 ァミン
[0412] [化 105]
Figure imgf000129_0002
5 二卜ロー 2, 3 ジヒドロフロ [3, 2 b]ピリジン（7. 41g, 44. 6mmol)のメタノー ル（lOOmL)溶液に、パラジウム 炭素粉末（500mg)を加えた、水素雰囲気下、室 温で 16時間撹拌した。触媒をセライトを用いて濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣 を再結晶（酢酸ェチル /へキサン）により精製し、標題化合物（4. 87g,収率 80%) を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 3.19 (2H， t， J = 8.9 Hz), 4.11 (2H， s)， 4.57 (2H， t， J = 8.9 Hz)
， 6.27 (1H， d， J = 8.5 Hz), 6.90 (1H， d， J = 8.5 Hz), 融点： 129 - 131°C (酢酸ェチル /へキサンから再結晶），
元素分析値： C H N 0として
7 8 2
計算値 (%)： C, 61.75; H, 5.92; N, 20.58
実測値 (%)： C, 61.78; H, 5.91; N, 20.50.
[0414] 参考例 79
7 フエニノレー 1 , 2 ジヒドロフロ [2, 3— e]イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン
[0415] [化 106]
。、 -.
/
[0416] 2, 3 ジヒドロフロ [3, 2— b]ピリジンー5 ァミン（500mg, 3. 67mmol)のェタノ ール（30mU溶液に、 2—ブロモー 1 フエニルエタノン（730mg, 3. 67mmol)お よび炭酸ナトリウム（467mg, 4. 40mmol)を加え、 80°Cで 14時間撹拌した。溶媒を 減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 20/80→50/50)で精製して標題化合物（136mg,収率 16%)を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 3.46 (2H t, J = 9.1 Hz), 4.80 (2H t, J = 9.1 Hz), 6.97 (1H d
3
J = 9.6 Hz), 7.27 - 7.36 (1H m)， 7.38 - 7.53 (3H m)， 7.60 (1H s)， 7.89 - 8.00 (2 H m).
[0417] 参考例 80
N, N ジメチノレー 1一（7 フエニノレー 1 , 2 ジヒドロフロ [2, 3— e]イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 8—ィル）メタンァミン
[0418] 107]
Figure imgf000130_0001
[0419] 7 フエニノレー 1 , 2 ジヒドロフロ [2, 3 e]イミダゾ [1 , 2 a]ピリジン（40mg, 0.
169mol)を水（400 Uとァセトニトリル（lmUの混合溶媒に溶解させ、 50%ジメ チルァミン（15. lmg)水溶液および 36%ホルマリン（14· 2mg)水溶液を加え、 70 °Cで 4時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル /へキサン = 80/20→100/0)で精製して標題化合物（45mg, 9
5%)を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 2.11 (6H， s)， 3.79 (2H， s)， 3.94 (2H， t, J = 9.1 Hz), 4.74 (2H， t， J = 9.1 Hz), 6.97 (1H， d， J = 9.3 Hz), 7.30 - 7.52 (4H， m)， 7.60 - 7.75 (2H， m).
[0420] 参考例 81
(7 フエニル一 1 , 2 ジヒドロフロ [2, 3— e]イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 8 ィル） ァセトニトリル
[0421] [化 108]
Figure imgf000131_0001
[0422] N, N ジメチノレー 1一（7 フエニノレー 1 , 2 ジヒドロフロ [2, 3 e]イミダゾ [1 , 2 a]ピリジン 8 ィノレ）メタンァミン（86. Omg, 0. 293mmol)とョードメタン（166m g, 1. 17mmol)のアセトン（lmL)溶液を室温で 5時間撹拌し、生じた結晶を濾取し た。これをエタノール（lmUと水（lmL)の混合溶媒に溶解させ、シアン化ナトリウム（ 59. 3mg)を加え、 70°Cで 1時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸ェチル /へキサン =40/60→80/20)で精製して標題化合物（12. 9mg,収 率 17%)を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 3.98 (2H， t, J = 8.8 Hz), 4.18 (2H， s)， 4.82 (2H， t, J = 8.8 Hz)
， 7.05 (1H， d， J = 9.6 Hz), 7.37 - 7.57 (4H， m)， 7.61 - 7.72 (2H， m).
[0423] 参考例 82
1— (2 ェチル 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1—ィル )エタノン
[0424] [化 109]
Figure imgf000131_0002
[0425] 5 アミノー 2, 3 ジヒドロフロ [3, 2 c]ピリジン一 5 ィゥム 2, 4 ジニトロベン ゼノラート（2. OOg, 6. 24mmol)、炭酸カリウム（1. 21g, 8. 75mmol)および 3— へキシン— 2—オン（0. 750mL, 6. 87mmol)のジメチルホルムアミド（30mU混合 液を 40°Cで 16時間撹拌後、水を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 20/80→40/60)で 精製して標題化合物（314mg,収率 22%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.40 (3H， t， J =7.4 Hz), 2.52 (3H， s
3 )， 3.04 (2H， q, J = 7.4 Hz),
3.78 (2H， t， J = 9.1 Hz), 4.70 (2H， t， J = 9.1 Hz), 6.57 (1H， d， J = 7.1 Hz), 8.17 - 8.22 (1H， m)，
融点： 164 - 165°C (酢酸ェチル /へキサンから再結晶），
MS (ESI+): 231 (M+H),
元素分析値： C H N Oとして
13 14 2 2
計算値 (%)： C, 67.81; H, 6.13; N, 12.17
実測値 (%)： C, 67.72; H, 6.14; N, 12.17.
[0426] 参考例 83
1— (2 ェチル 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1—ィル )エタノール
[0427] [化 110]
。■ ■ 丁
Ν、
[0428] 80%水素化リチウムァノレミニゥム（233mg, 5. 03mmol)のテトラヒドロフラン（13m L)懸濁液に 1 （2 ェチルー 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジ ンー1 ィル）エタノン（290mg, 1. 26mmol)のテトラヒドロフラン（13mU溶液を氷 冷下加え、室温で 1時間撹拌後、硫酸ナトリウム十水和物（2. 9g)を氷冷下で加え、 不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮して標題化合物（265mg,収率 90%)を得た
〇
'H-NMR (CDC1 ) δ
3 ： 1.31 (3H， t， J = 7.6 Hz), 1.55 (3H， d， J = 6.6 Hz), 2.76 - 2.87
(2H， m)， 3.35 - 3.62 (2H， m)， 4.62 - 4.78 (2H， m)， 5.19 (1H， q, J = 6.6 Hz), 6.40 ( 1H， d， J = 7.1 Hz), 8.12 - 8.17 (1H， m)， hidden (1H)，
融点： 124 - 126°C (酢酸ェチルから再結晶），
MS (ESI+): 233 (M+H),
元素分析値： C H N Oとして
13 16 2 2
計算値 (%)： C, 67.22; H, 6.94; N, 12.06
実測値 (%)： C, 66.92; H, 6.91; N, 12.04.
[0429] 参考例 84
2— (2 ェチル 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1—ィル )プロパン二トリル
[0430] [化 111]
Figure imgf000133_0001
[0431] アルゴン雰囲気下、三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体（0. 411mL, 3. 24mm ol)とトリメチルシリルシアニド（0. 576mL, 4. 32mmol)のクロ口ベンゼン（10mL) 溶液に 1— (2 ェチル 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1 ィル）エタノール（250mg, 1. 08mmol)のクロ口ベンゼン（20mU溶液を氷冷 下加え、室温で 15分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチル で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、 溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へ キサン = 5/95→40/60)で精製して標題化合物（195mg,収率 75%)を得た。 'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.35 (3H， t， J = 7.6 Hz), 1.65 (3H， d， J = 7.4 Hz), 2.77 - 2.87
3
(2H， m)， 3.41 - 3.55 (1H， m)， 3.62 - 3.77 (1H， m)， 4.06 (1H， q, J = 7.4 Hz), 4.71 -
4.80 (2H， m)， 6.45 (1H， d， J = 7.4 Hz), 8.15 - 8.20 (1H， m)，
融点： 86 - 88°C (酢酸ェチル /へキサンから再結晶），
MS (ESI+): 242 (M+H),
元素分析値： C H N 0として
14 15 3
計算値 (%)： C, 69.69; H, 6.27; N, 17.41
実測値 (%)： C, 69.63; H, 6.27; N, 17.56. [0432] 参考例 85
2— (2 ェチル 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1—ィル )プロパン 1ーァミン
[0433] [化 112]
Figure imgf000134_0001
[0434] 2— (2 ェチル 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1—ィ ノレ）プロノ ンニトリノレ（185mg, 0. 767mmol)、ラネーコノ ノレト（1 · 9g)および 2Μァ ンモユア/エタノール溶液（15mL)の混合液を、水素雰囲気下、室温で 12時間撹 拌後、さらに 40°Cで 3時間撹拌した。触媒をセライトを用いて濾別し、濾液を減圧下 濃縮して標題化合物（185mg,収率 98%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.29 - 1.38 (6Η, m)， 2.81 (2H， q, J = 7.7 Hz), 2.88 - 2.95 (2H
， m)， 2.97 - 3.11 (1H， m)， 3.33 - 3.55 (2H， m)， 4.69 (2H， t， J = 9.1 Hz), 6.37 (1H， d
, J = 7.4 Hz), 8.16 (1H， d， J = 7.4 Hz), hidden (2H)，
MS (ESI+): 246 (M+H).
[0435] 参考例 86
2 メチルフロ [3, 2— c]ピリジン
[0436] [化 113]
Figure imgf000134_0002
[0437] n ブチルリチウム/へキサン溶液（1 · 6M, 8. 55mL, 13. 7mmol)をジイソプロ ピルアミン（1. 92mL, 13. 7mmol)のテトラヒドロフラン（20mU溶液に氷冷下加え 、 30分間撹拌後、 78°Cに冷却した。この混合液にフロ [3, 2— c]ピリジン（1. 36g , 11. 4mmol)のテトラヒドロフラン（20mL)溶液を一 78°Cで加え、 30分間撹拌した 。この混合液にヨウ化メチル（1. 94g, 13. 7mmol)のテトラヒドロフラン（20mU溶液 を— 78°Cで加え、室温で 30分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を 加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH,酢酸ェチル /へキサン = 10/90→40/60)で精製して標題化合物（1. 20 g,収率 79%)を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 2.49 (3H， d， J = 1.1 Hz), 6.42 - 6.45 (1H， m)， 7.31 - 7.35 (1H
， m)， 8.40 (1H， d， J = 5.8 Hz), 8.79 (1H， s)，
MS (ESI+): 134 (M+H).
[0438] 参考例 87
5 ァミノ一 2 メチルフロ [3, 2— c]ピリジン一 5 ィゥム 2, 4 ジニトロべンゼノラ ート
[0439] [化 114]
Figure imgf000135_0001
[0440] 2 メチルフロ [3, 2— c]ピリジン（1. 20g, 8. 99mmol)と 1— (アミノォキシ）一 2, 4 ジニトロベンゼン（1. 79g, 8. 99mmol)のァセトニトリル（9. OmL)混合液を、 3 0°Cで 22時間撹拌後、ジェチルエーテルを加え、生じた沈殿を濾取して標題化合物 (2. 44g,収率 82%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 2.59 (3H， s)， 6.29 (1H， d， J = 10.2 Hz), 7.01 - 7.06 (1H， m
)， 7.71 - 7.79 (1H， m)， 8.11 (2H， s)， 8.22 (1H， d， J = 6.9 Hz), 8.57 (1H， d， J = 3.0 Hz), 8.64 (1H， dd， J = 6.9, 1.9 Hz), 9.17 (1H， d， J = 1.9 Hz).
[0441] 参考例 88
ェチル 2—ェチルー 8—メチルフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジンー1 カル ボキシラート
[0442] [化 115]
Figure imgf000135_0002
[0443] 5 ァミノ一 2 メチルフロ [3, 2— c]ピリジン一 5 ィゥム 2, 4 ジニトロべンゼノ ラート（1. 44g, 4. 33mmol)、炭酸カリウム（838mg, 6. 06mmol)および 2 ペン チン酸ェチル（628 L, 4. 76mmol)のジメチルホルムアミド（20mL)混合液を室 温で 14時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、ジェチルエーテルで抽出した。抽出 液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 10/90 →30/70)で精製して標題化合物（451mg,収率 38%)を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 1.36 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.46 (3H， t, J = 7.1 Hz), 2.51 (3H， d，
3
J = 1.1 Hz), 3.11 (2H， q, J = 7.4 Hz), 4.42 (2H， q, J = 7.1 Hz), 7.05 (1H， dd， J = 7. 4， 0.8 Hz), 7.33 - 7.36 (1H， m)， 8.24 (1H， d， J = 7.4 Hz),
融点： 89 - 90°C (酢酸ェチル /へキサンから再結晶），
MS (ESI+): 273 (M+H),
元素分析値： C H N Oとして
15 16 2 3
計算値 (%)： C, 66.16; H, 5.92; N, 10.29
実測値 (%)： C, 66.16; H, 5.92; N, 10.39.
[0444] 参考例 89
(2—ェチルー 8—メチルフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジンー1 ィル）メタノ 一ノレ
[0445] [化 116]
Figure imgf000136_0001
[0446] 80%水素ィ匕リチウムァノレミニゥム（293mg, 7. 91mmol)のテトラヒドロフラン（16m L)懸濁液にェチル 2 ェチルー 8 メチルフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジ ンー1一力ノレボキシラート（430mg, 1. 26mmol)のテトラヒドロフラン（16mL)溶液 を氷冷下加え、室温で 30分間撹拌後、硫酸ナトリウム十水和物（4. 3g)を氷冷下で 加え、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗 浄して標題化合物（360mg,収率 99%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.36 (3H， t， J = 7.7 Hz), 1.45 (1H， t， J = 4.7 Hz), 2.49 (3H， d，
3
J = 1.1 Hz), 2.87 (2H， q, J = 7.7 Hz), 4.88 (2H， d， J = 4.7 Hz), 6.72 - 6.74 (1H， m) ， 6.87 (1H， dd， J = 7.4, 0.8 Hz), 8.16 (1H， d， J = 7.4 Hz),
融点： 127 - 129°C (酢酸ェチル /ジイソプロピルエーテルから再結晶）， MS (ESI+): 231 (M+H),
元素分析値： C H N Oとして
13 14 2 2
計算値 (%)： C， 67.81; H， 6.13; N, 12.17
実測値 (%)： C， 67.54; H， 5.91; N, 11.99.
[0447] 参考例 90
(2—ェチルー 8—メチルフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジンー1 ィル）ァセト 二トリル
[0448] [化 117]
Figure imgf000137_0001
[0449] アルゴン雰囲気下、三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体（0. 563mL, 4. 44mm ol)とトリメチルシリノレシアニド（0. 789mL, 5. 92mmol)のクロ口ベンゼン（30mL) 溶液に（2 ェチルー 8 メチルフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジンー1ーィル )メタノール（340mg, 1. 48mmol)のクロ口ベンゼン（15mU溶液を氷冷下加え、室 温で 15分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した 。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧 下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 10 /90→30/70)で精製して標題化合物（252mg,収率 71 %)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.38 (3H， t, J = 7.7 Hz), 2.52 (3H， d, J = 1.1 Hz), 2.85 (2H， q
3
, J = 7.7 Hz), 3.85 (2H， s)， 6.71 - 6.73 (1H， m)， 6.93 (1H， dd， J = 7.4, 0.8 Hz), 8.18 (1H， d， J = 7.4 Hz),
融点： 156 - 157°C (酢酸ェチル /へキサンから再結晶），
MS (ESI+): 240 (M+H).
[0450] 参考例 91
2—（2—ェチルー 8—メチルフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジンー1 ィル）ェ タンアミン
[0451] [化 118]
Figure imgf000138_0001
[0452] (2 ェチルー 8 メチルフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン 1ーィノレ）ァセ トニトリノレ（232mg, 0. 970mmol)、ラネーコノ ノレト（2· 3g)および 2Μアンモニア/ エタノール溶液（20mUの混合液を、水素雰囲気下、室温で 16時間撹拌した。触媒 をセライトを用いて濾別し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物（225mg,収率 95%) を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.36 (3H， t， J = 7.6 Hz), 2.48 (3H， d， J = 0.8 Hz), 2.83 (2H， q
, J = 7.6 Hz), 2.94 - 3.00 (4H， m)， 6.65 - 6.67 (1H， m)， 6.82 (1H， dd， J = 7.4, 0.8 H z)， 8.15 (1H， d， J = 7.4 Hz), hidden (2H)，
MS (ESI+): 244 (M+H).
[0453] 実施例 1
N— (2 フロ [3, 2—。]ピラゾロ[1 , 5— a]ピリジンー1 ィルェチル）プロパンアミド [0454] [化 119]
Figure imgf000138_0002
2 フロ [3, 2— c」ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジンー1ーィルエタンァミン（55· 5mg, 0 • 276mmol)およびトリエチノレアミン（117 し， 0. 839mmol)のテトラヒドロフラン（5 mU混合液にプロピオン酸無水物（54. O ^ L, 0. 421mmol)を氷冷下加え、室温 で 30分間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 50/50→80/20) および再結晶（酢酸ェチル /へキサン）により精製し、標題化合物（29· Omg,収率 4 1 %)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.11 (3H， t， J = 7.6 Hz), 2.15 (2H， q, J = 7.6 Hz), 3.09 (2H， t，
J = 7.2 Hz), 3.49 - 3.59 (2H， m)， 5.59 (1H， s)， 7.01 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.29 - 7.3 2 (1H， m)， 7.71 (1H， d， J = 1.9 Hz), 7.81 (1H， s)， 8.29 (1H， d， J = 7.6 Hz), 融点： 104 - 106°C (酢酸ェチル /へキサンから再結晶），
MS (ESI+): 258 (M+H),
元素分析値： C H N Oとして
14 15 3 2
計算値 (%)： C, 65.35; H, 5.88; N, 16.33
実測値 (%)： C, 65.23; H, 5.79; N, 16.49.
[0456] 実施例 2
N— [2—（2—フエ二ルフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン
プロパンアミド
[0457] [化 120]
Figure imgf000139_0001
[0458] 2— (2—フエ二ルフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1—ィル）エタンァミン 塩酸塩（80. Omg, 0. 255mmol)およびトリエチルァミン（142 1. 02mmol)の テトラヒドロフラン（5mU混合液にプロピオン酸無水物（49· O ^ L, 0. 416mmol)を 氷冷下加え、 30分間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し 、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 10/90 →50/50)および再結晶（酢酸ェチル /へキサン）により精製し、標題化合物（20. Omg,収率 24%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.06 (3H， t， J = 7.7 Hz), 2.06 (2H， q, J = 7.7 Hz), 3.20 - 3.27
3
(2H， m)， 3.45 - 3.54 (2H， m)， 5.56 (1H， s)， 7.03 (1H， dd， J = 7.4, 0.8 Hz), 7.38 - 7 .53 (4H， m)， 7.69 - 7.74 (3H， m)， 8.32 (1H， d， J = 7.4 Hz),
融点： 161 - 163°C (酢酸ェチル /へキサンから再結晶），
MS (ESI+): 334 (M+H),
元素分析値： C H N Oとして
20 19 3 2
計算値 (%)： C, 72.05; H, 5.74; N, 12.60
実測値 (%)： C, 71.86; H, 5.61; N, 12.59. [0459] 実施例 3
N— [2— (8, 9—ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1—ィル）ェチ ル]ァセトアミド
[0460] [化 121]
Figure imgf000140_0001
[0461] 2— (8, 9—ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1—ィル）ェタンアミ ン（75. Omg, 0. 36911111101)ぉょびトリェチノレァミン（105 0. 753mmol)のテト ラヒドロフラン（4mL)溶液に無水酢酸（70· O ^ L, 0. 741mmol)を氷冷下加え、室 温で 1時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50 Uを加え、 減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸 ェチル =0/100→5/95)および再結晶（酢酸ェチル /ジイソプロピルエーテル） により精製して標題化合物 (42. lmg,収率 47%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.96 (3H， s)， 2.91 (2H， t, J = 7.0 Hz), 3.41 - 3.55 (4H， m)， 4.
3
74 (2H， t， J = 9.1 Hz), 5.57 (1H， brs), 6.47 (1H， d， J = 7.6 Hz), 7.73 (1H， s)， 8.20 - 8.26 (1H， m),
融点： 174 - 175°C (酢酸ェチル /ジイソプロピルエーテルから再結晶），
MS (ESI+): 246 (M+H),
元素分析値： C H N Oとして
13 15 3 2
計算値 (%)： C, 63.66; H, 6.16; N, 17.13
実測値 (%)： C, 63.40; H, 6.09; N, 17.27.
[0462] 実施例 4
N— [2— (8, 9—ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1—ィル）ェチ ル]プロパンアミド
[0463] [化 122]
Figure imgf000140_0002
[0464] 実施例 3と同様の方法により、 2—（8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン 1 ィル）エタンァミンおよびプロピオン酸無水物から標題化合物（収率 56 %)を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 1.13 (3H， t, J = 7.6 Hz), 2.17 (2H， q, J = 7.6 Hz), 2.91 (2H， t，
3
J = 7.2 Hz), 3.41 - 3.55 (4H， m)， 4.74 (2H， t， J = 9.1 Hz), 5.55 (1H， brs), 6.47 (1H ， d， J = 7.6 Hz), 7.72 (1H， s)， 8.13 - 8.31 (1H， m)，
融点： 96 - 97°C (酢酸ェチル /ジイソプロピルエーテルから再結晶），
MS (ESI+): 260 (M+H),
元素分析値： C H N Oとして
14 17 3 2
計算値 (%)： C, 64.85; H, 6.61; N, 16.20
実測値 (%)： C, 64.78; H, 6.63; N, 16.20.
[0465] 実施例 5
N— [2— (8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1—ィル）ェチ ノレ]ブタンアミド
[0466] [化 123]
Figure imgf000141_0001
[0467] 実施例 3と同様の方法により、 2—（8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a] ピリジン 1 ィル)エタンァミンおよび酪酸無水物から標題化合物（収率 44%)を得 た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 0.92 (3H， t， J = 7.4 Hz), 1.56 - 1.72 (2H， m)， 2.08 - 2.16 (2H
3
， m)， 2.90 (2H， t， J = 7.0 Hz), 3.41 - 3.56 (4H， m)， 4.73 (2H， t， J = 9.1 Hz), 5.56 (1
H， brs), 6.46 (1H， d， J = 7.4 Hz), 7.71 (1H， s)， 8.22 (1H， d， J = 7.4 Hz),
融点： 58 - 59°C (へキサン/酢酸ェチルから再結晶），
MS (ESI+): 274 (M+H),
元素分析値： C H N O -0.8H 0として
15 19 3 2 2
計算値 (%)： C, 62.61; H, 7.22; N, 14.60 実測値 (%)： C， 62.58; H， 7.26; N, 14.42.
[0468] 実施例 6
N— [2— (2 ェチルー 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジンー1 ィル）ェチル]ァセトアミド
[0469] [化 124]
o
「ヽ "^N
O I H人
^ Λ
[0470] 2— (2 ェチル 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1—ィ ノレ）エタンァミン（l lOmg, 0. 476mmol)およびトリエチノレアミン（133 し， 0. 954 mmol)のテトラヒドロフラン（5mU溶液に無水酢酸（90. O ^ L, 0. 952mmol)を氷 冷下加え、室温で 1時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50 11 Uを加え、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル /へキサン = 90/10→100/0)および再結晶（酢酸ェチル /ジイソプロ ピルエーテル）により精製し、標題化合物（67· 8mg,収率 52%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.34 (3H， t， J = 7.7 Hz), 1.95 (3H， s)， 2.75 (2H， q, J = 7.7 Hz)
， 2.84 (2H， t， J = 7.3 Hz), 3.33 - 3.42 (2H， m)， 3.48 (2H， t， J = 9.1 Hz), 4.71 (2H， t
, J = 9.1 Hz), 5.57 (1H， brs), 6.38 (1H， d， J = 7.4 Hz), 8.15 (1H， d， J = 7.4 Hz), 融点： 161 - 162°C (酢酸ェチル /ジイソプロピルエーテルから再結晶），
MS (ESI+): 274 (M+H),
元素分析値： C H N Oとして
計算値 (%)： C, 65.91; H, 7.01; N, 15.37
実測値 (%)： C, 65.76; H, 7.06; N, 15.39.
[0471] 実施例 7
N— [2— (2 ェチルー 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジンー1 ィル）ェチル]プロパンアミド
[0472] [化 125]
Figure imgf000143_0001
[0473] 実施例 6と同様の方法により、 2—（2 ェチルー 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ビラ ゾロ [1 , 5— a]ピリジン 1 ィル）エタンァミンおよびプロピオン酸無水物から標題 化合物 (収率 35%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.14 (3H， t， J = 7.7 Hz), 1.34 (3H， t， J = 7.7 Hz), 2.17 (2H， q，
3
J = 7.7 Hz), 2.76 (2H， q， J = 7.7 Hz), 2.82 - 2.89 (2H， m)， 3.34 - 3.43 (2H， m)， 3.4 9 (2H， t， J = 9.1 Hz), 4.72 (2H， t， J = 9.1 Hz), 5.56 (1H， s)， 6.39 (1H， d， J = 7.4 Hz )， 8.13 - 8.19 (1H， m)，
融点： 155 - 156°C (ジイソプロピルエーテル/酢酸ェチルから再結晶），
MS (ESI+): 288 (M+H),
元素分析値： C H N Oとして
16 21 3 2
計算値 (%)： C, 66.88; H, 7.37; N, 14.62
実測値 (%)： C, 66.89; H, 7.34; N, 14.59.
[0474] 実施例 8
N— [2—（2 フエニノレー 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン 1 ィル）ェチル]プロパンアミド
[0475] [化 126]
Figure imgf000143_0002
2—（2 フエニノレー 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン 1 ィル）エタンァミン塩酸塩（107mg, 0. 339mmol)およびトリエチルァミン（233〃L, 1. 67mmol)のテトラヒドロフラン（10mU混合液にプロピオン酸無水物（110 0 . 858mmol)を氷冷下加え、室温で 30分間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 30/70→60/40)および再結晶（酢酸ェチル /ジイソプロピルエー テル）により精製し、標題化合物（64· 4mg,収率 57%)を得た。
:H-NMR (CDCl ) δ： 1.03 (3H， t, J = 7.4 Hz), 2.01 (2H， q, J = 7.4 Hz), 3.06 (2H， t
3
J = 7.1 Hz), 3.30 - 3.39 (2H， m)， 3.59 (2H， t， J = 9.1 Hz), 4.75 (2H， t， J = 9.1 Hz), 5.44 (1H， brs), 6.48 (1H， d， J = 7.4 Hz), 7.36 - 7.50 (3H， m)， 7.66 - 7.72 (2H， m)， 8.24 (1H， d， J = 7.4 Hz),
融点： 169 - 170°C (酢酸ェチル /ジイソプロピルエーテルから再結晶），
MS (ESI+): 336 (M+H),
元素分析値： C H N Oとして
20 21 3 2
計算値 (%)： C, 71.62; H, 6.31; N, 12.53
実測値 (%)： C, 71.54; H, 6.21; N, 12.60.
[0477] 実施例 9
N— [2— (2 メチル 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1 ィル）ェチル]ァセトアミド
[0478] [化 127]
Figure imgf000144_0001
実施例 6と同様の方法により、 2—（2—メチルー 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ 口 [1 , 5— a]ピリジン 1 ィル)エタンァミンおよび無水酢酸から標題化合物（収率 8 1 %)を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.95 (3H， s)， 2.38 (3H， s)， 2.84 (2H， t， J = 7.2 Hz), 3.32 - 3.5
3
2 (4H， m)， 4.72 (2H， t， J = 9.1 Hz), 5.56 (1H， brs), 6.38 (1H， d， J = 7.4 Hz), 8.13 (1 H， d， J = 7.4 Hz),
融点： 158 - 159°C (酢酸ェチル /ジイソプロピルエーテルから再結晶），
MS (ESI+): 260 (M+H),
元素分析値： C H N O -0.3H 0として
14 17 3 2 2
計算値 (%)： C, 63.52; H, 6.70; N, 15.87
実測値 (%)： C, 63.61; H, 6.71; N, 15.78. [0480] 実施例 10
N— [2— (2 メチル 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1 ィル）ェチル]プロパンアミド
[0481] [化 128]
Figure imgf000145_0001
[0482] 実施例 6と同様の方法により、 2—（2 メチルー 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ 口 [1 , 5— a]ピリジン 1 ィル）エタンァミンおよびプロピオン酸無水物から標題化 合物 (収率 46%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.13 (3H， t， J = 7.7 Hz), 2.17 (2H， q， J = 7.7 Hz), 2.38 (3H， s)
3
， 2.84 (2H， t， J = 7.1 Hz), 3.33 - 3.52 (4H， m)， 4.71 (2H， t， J = 9.1 Hz), 5.53 (1H， b rs)， 6.37 (1H， d， J = 7.1 Hz), 8.10 - 8.14 (1H， m)，
融点： 161 - 162°C (酢酸ェチル /ジイソプロピルエーテルから再結晶），
MS (ESI+): 274 (M+H),
元素分析値： C H N Oとして
15 19 3 2
計算値 (%)： C, 65.91; H, 7.01; N, 15.37
実測値 (%)： C, 65.67; H, 6.86; N, 15.53.
[0483] 実施例 11
N— [2— (2 シクロプロピル一 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリ ジン 1 ィル）ェチル]ァセトアミド
[0484] [化 129]
Figure imgf000145_0002
実施例 6と同様の方法により、 2—（2 シクロプロピル 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン 1 ィル)エタンァミンおよび無水酢酸力、ら標題化合 物（収率 52%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.95 - 1.04 (4Η, m)， 1.87 - 2.02 (4H, m)， 2.94 (2H， t, J = 7.0 Hz), 3.39 - 3.50 (4H， m)， 4.71 (2H， t， J = 9.1 Hz), 5.61 (1H， brs), 6.35 (1H， d， J = 7.4 Hz), 8.06 - 8.10 (1H， m)，
融点： 149 - 150°C (酢酸ェチル /ジイソプロピルエーテルから再結晶），
MS (ESI+): 286 (M+H),
元素分析値： C H N Oとして
16 19 3 2
計算値（％)： C, 67.35; H, 6.71; N, 14.73
実測値 (%)： C, 67.10; H, 6.59; N, 14.83.
[0486] 実施例 12
N— [2— (2 シクロプロピル一 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリ ジン 1 ィル）ェチル]プロパンアミド
[0487] [化 130]
Figure imgf000146_0001
[0488] 実施例 6と同様の方法により、 2—（2 シクロプロピル 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン 1 ィル）エタンァミンおよびプロピオン酸無水物から 標題化合物 (収率 33%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 0.93 - 1.05 (4Η, m)， 1.13 (3H， t， J = 7.7 Hz), 1.87 - 1.99 (1H
3
， m)， 2.17 (2H， q, J = 7.7 Hz), 2.94 (2H， t， J = 7.0 Hz), 3.41 - 3.50 (4H， m)， 4.70 (2
H， t， J = 9.1 Hz), 5.59 (1H， brs), 6.35 (1H， d， J = 7.4 Hz), 8.05 - 8.10 (1H， m)， 融点： 164 - 165°C (酢酸ェチル /ジイソプロピルエーテルから再結晶），
MS (ESI+): 300 (M+H),
元素分析値： C H N Oとして
17 21 3 2
計算値 (%)： C, 68.20; H, 7.07; N, 14.04
実測値 (%)： C, 67.96; H, 7.02; N, 14.22.
[0489] 実施例 13
N—{ 2—[2—（トリフルォロメチル）ー8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a ]ピリジン 1 ィル]ェチル }ァセトアミド [0490] [化 131]
Figure imgf000147_0001
[0491] 2— [2 （トリフルォロメチル） 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリ ジン一 1—ィル]エタンァミン（70mg, 0. 26mmol)およびトリエチノレアミン（72〃 0. 52mmol)のテトラヒドロフラン（3mU溶液に塩化ァセチル（22 0. 31mmol )を水冷下加え、室温で 1時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒 を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサ ン = 70/30→ 100/0)および再結晶（酢酸ェチル /へキサン）により精製し、標題 化合物（61. 8mg,収率 76%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.97 (3H， s)， 2.92 - 3.07 (2H， m)， 3.31 - 3.48 (2H， m)， 3.62 (
3
2H， t， J = 9.2 Hz), 4.79 (2H， t， J = 9.2 Hz), 5.71 (1H， s)， 6.63 (1H， d， J = 7.7 Hz), 8.25 (1H， d， J = 7.7 Hz),
融点： 196 - 198°C (酢酸ェチル /へキサンから再結晶），
MS (ESI+): 314 (M+H),
元素分析値： C H N O Fとして
14 14 3 2 3
計算値 (%)： C, 52.76; H, 4.61; N, 13.18
実測値 (%)： C, 52.66; H, 4.51; N, 13.18.
[0492] 実施例 14
N—{ 2—[2—（トリフルォロメチル）ー8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a ]ピリジン 1 ィル]ェチル }プロパンアミド
[0493] [化 132]
Figure imgf000147_0002
[0494] 実施例 13と同様の方法により、 2-
3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン 1 ィル]エタンァミンおよび塩化プロピオニル から標題化合物 (収率 61 %)を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.14 (3H， t， J = 7.7 Hz), 2.19 (2H， q， J = 7.7 Hz)
3
(2H， m)， 3.34 - 3.48 (2H， m)， 3.64 (2H， t， J = 9.2 Hz), 4.78 (2H， t， J
8 (1H， s)， 6.63 (1H， d， J = 7.4 Hz), 8.25 (1H， d， J = 7.4 Hz),
融点： 186 - 188°C (酢酸ェチル /へキサンから再結晶），
MS (ESI+): 328 (M+H),
元素分析値： C H N O Fとして
15 16 3 2 3
計算値 (%)： C, 55.04; H, 4.93; N, 12.84
実測値 (%)： C, 54.81; H, 4.82; N, 12.82.
[0495] 実施例 15
N— { 2— [2— (4 フルオロフェニル） 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5 a]ピリジン 1 ィル]ェチル }ァセトアミド
[0496] [化 133]
Figure imgf000148_0001
[0497] 実施例 6と同様の方法により、 2— [2—（4 フルオロフヱニル） 8, 9 ジヒドロフ 口 [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン 1 ィル]エタンァミン塩酸塩および無水酢 酸から標題化合物 (収率 51 %)を得た。
'H-NMR (CDCl ) δ： 1.83 (3H， s)， 3.00 - 3.08 (2H， m)， 3.27 - 3.37 (2H， m)， 3.58 (
3
2H， t， J = 9.1 Hz), 4.76 (2H， t， J = 9.1 Hz), 5.46 (1H， brs), 6.49 (1H， d， J = 7.4 Hz)
， 7.12 - 7.20 (2H， m)， 7.64 - 7.72 (2H， m)， 8.21 - 8.25 (1H， m)，
融点： 160 - 162°C (酢酸ェチル /ジイソプロピルエーテルから再結晶），
MS (ESI+): 340 (M+H),
元素分析値： C H N O Fとして
19 18 3 2
計算値（％)： C, 67.24; H, 5.35; N, 12.38
実測値 (%)： C, 67.06; H, 5.40; N, 12.32.
[0498] 実施例 16 N— { 2— [2— (4 フルオロフェニル） 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5
Figure imgf000149_0001
[0499] [化 134]
Figure imgf000149_0002
[0500] 実施例 6と同様の方法により、 2— [2—（4 フルオロフヱニル） 8, 9 ジヒドロフ 口 [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン一 1—ィル]エタンァミン塩酸塩およびプロピ オン酸無水物から標題化合物（収率 59%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.06 (3H， t， J = 7.7 Hz), 2.05 (2H， q， J = 7.7 Hz), 3.00 - 3.08
3
(2H， m)， 3.29 - 3.38 (2H， m)， 3.59 (2H， t， J = 9.1 Hz), 4.76 (2H， t， J = 9.1 Hz), 5.4 5 (1H， brs), 6.49 (1H， d， J = 7.4 Hz), 7.12 - 7.20 (2H， m)， 7.64 - 7.72 (2H， m)， 8.2 0 - 8.25 (1H， m)，
融点： 170 - 171°C (ジイソプロピルエーテル/酢酸ェチルから再結晶），
MS (ESI+): 354 (M+H),
元素分析値： C H N O Fとして
20 20 3 2
計算値 (%)： C, 67.97; H, 5.70; N, 11.89
実測値 (%)： C, 67.70; H, 5.73; N, 11.87.
[0501] 実施例 17
N— [2— (8 フエニル一 1 , 2 ジヒドロフロ [2, 3— g]インドリジン一 9 ィル）ェチ ル]ァセトアミド
[0502] [化 135]
Figure imgf000149_0003
N— [3— (2, 3 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピリジン一 4 ィル）プロピル]ァセトアミド（ 24. 5mg, 0. l l lmmol)および 2 フ、、口モー 1—フエ二ノレエタノン（44. 2mg, 0. 2 22mmol)のアセトン（3mL)混合液を 13時間加熱還流した。室温まで放冷した後、 生じた結晶を濾取し、アセトンで洗浄した。これをエタノール（3mUに溶解させ、炭 酸水素ナトリウム（50mg)を加え、 1時間加熱還流した。反応液を減圧下留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 50/50→100/5 0)で精製して標題化合物（12. 7mg,収率 36%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.73 (3H， s)， 3.07 (2H， t， J = 6.9 Hz), 3.19 - 3.31 (2H， m)， 3.
51 (2H， t， J = 8.9 Hz), 4.66 (2H， t， J = 8.9 Hz), 5.32 (1H， brs), 6.30 (1H， d， J = 7.1 Hz), 7.23 (1H， s)， 7.38 - 7.52 (5H， m)， 7.71 (1H， d， J = 7.1 Hz).
[0504] 実施例 18
N- [2- (l , 2, 6, 7 テトラヒドロー 8H シクロペンタ [d]フロ [2, 3—b]ピリジン 8—イリデン）ェチル]プロパンアミド
[0505] [化 136]
Figure imgf000150_0001
[0506] 1 , 2, 6, 7 テトラヒドロー 8H シクロペンタ [d]フロ [2, 3—b]ピリジンー8 イリ デンァセトニトリノレ（700mg, 3. 53mmol)のエタノール（24mU溶液にラネーコバ ルト（4g)および 2Mアンモニア/エタノール溶液（12mL)を加え、水素雰囲気下、室 温で 4時間撹拌した。触媒をセライトを用いて濾別し、濾液を減圧下留去した。残渣 をジクロロメタン（35mUに溶解させ、トリエチノレアミン（984 7. O6mmol)およ び塩化プロピオニル（337 L, 3. 88mmol)を氷冷下加え、 5分間撹拌した。反応 溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸ェチルで抽出後、飽和食塩水 で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノ ール/酢酸ェチル =0/100→10/90)で精製して、標題化合物を得た。得られた 標題化合物はこれ以上精製することなく実施例 22の反応に用いた。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.19 (3H， t， J = 7.4 Hz), 2.25 (2H， q, J = 7.4 Hz), 2.80 - 2.87
(2H， m)， 2.92 - 3.00 (2H， m)， 3.30 (2H， t， J = 8.7 Hz), 4.03 - 4.10 (2H， m)， 4.65 (2 H， t， J = 8.7 Hz), 5.63 (1 H， brs), 5.83 - 5.93 (1H， m)， 7.89 (1H， s).
[0507] 実施例 19
N- [2- (l , 6, 7, 8 テトラヒドロー 2H シクロペンタ [d]フロ [2, 3—b]ピリジン 8—ィル）ェチル]ァセトアミド
[0508] [化 137]
Figure imgf000151_0001
[0509] 参考例 62にて得られた 2— （1 , 2, 6, 7 テトラヒドロー 8H シクロペンタ [d]フロ [
2, 3— b]ピリジンー8—イリデン）ェタンアミンをジクロロメタン（4mUに溶解させ、トリ ェチノレアミン（119 し， 0. 856mmol)および塩ィ匕ァセチノレ（30. 4 iu L, 0. 428m mol)を氷冷下加え、 5分間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール /酢酸ェチル =0/100→15/85)で精製した。これをメタノール（3mUに溶解さ せ、ノ ラジウム—炭素粉末（lOmg)を加え、水素雰囲気下、室温で 3時間撹拌した。 触媒を濾別し、濾液を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ メタノール/酢酸ェチル =0/100→15/85)で精製して、標題化合物（70. 8mg, 参考例 62より通算収率 67%)を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 1.55 - 1.66 (1H, m)， 1.75 - 1.91 (1H, m)， 1.98 (3H， s)， 2.01 -
2.16 (1H， m)， 2.20 - 2.39 (1H， m)， 2.67 - 2.94 (2H， m)， 3.08 - 3.39 (5H， m)， 4.47 - 4.69 (2H， m)， 5.58 (1H， brs), 7.79 (1H， s)，
MS (ESI+): 247 (M+H).
[0510] 実施例 20
光学活性な N— [2— (1 , 6, 7, 8 テトラヒドロー 2H シクロペンタ [d]フロ [2, 3— b]ピリジン 8—ィル）ェチル]ァセトアミド
[0511] [化 138]
Figure imgf000151_0002
ラセミ体 N—[2—(l , 6, 7, 8 テトラヒドロー 2H シクロペンタ [d]フロ [2, 3—b] ピリジン 8 ィル）ェチル]ァセトアミド（67mg, 0. 272mmol)を高速液体クロマト グラフィー（機器： Prep LC 2000 (日本ウォーターズ製）、カラム： CHIRALPAK AS (50mmID X 500mmLダイセル化学工業製）、移動相：へキサン/エタノール /ジェチノレアミン = 70/30/0. 1、流速： 60mL/min、カラム温度： 25°C、注入量 ： 15mg)を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の 小さい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮した。エタノールに再溶解し、濃縮 乾固し、さらにへキサンを添加し、再度、濃縮乾固して標題化合物（28mg,回収率 8 0%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.54 - 1.68 (1H, m)， 1.73 - 1.88 (1H, m)， 1.98 (3H， s)， 2.00 -
2.16 (1H， m)， 2.22 - 2.38 (1H， m)， 2.69 - 2.98 (2H， m)， 3.08 - 3.43 (5H， m)， 4.47 - 4.69 (2H， m)， 5.54 (1H， brs), 7.81(1H, s)，
MS (ESI+): 247 (M+H).
[0513] 実施例 21
光学活性な N— [2— (1 , 6, 7, 8 テトラヒドロー 2H シクロペンタ [d]フロ [2, 3— b]ピリジン 8—ィル）ェチル]ァセトアミド
[0514] [化 139]
Figure imgf000152_0001
ラセミ体 N—[2—(l , 6, 7, 8 テトラヒドロー 2H シクロペンタ [d]フロ [2, 3—b] ピリジン 8 ィル）ェチル]ァセトアミド（67mg, 0. 272mmol)を高速液体クロマト グラフィー（機器： Prep LC 2000 (日本ウォーターズ製）、カラム： CHIRALPAK AS (50mmID X 500mmLダイセル化学工業製）、移動相：へキサン/エタノール /ジェチノレアミン = 70/30/0. 1、流速： 60mL/min、カラム温度： 25°C、注入量 ： 15mg)を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条件にて保持時間の 大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮した。エタノールに再溶解し、濃縮 乾固し、さらにへキサンを添加し、再度、濃縮乾固して標題化合物（29mg,回収率 8 7%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.54 - 1.71 (1H, m)， 1.73 - 1.89 (1H, m)， 1.99 (3H， s)， 1.99 -
2.15 (1H， m)， 2.22 - 2.38 (1H， m)， 2.67 - 2.96 (2H， m)， 3.05 - 3.41 (5H， m)， 4.46 - 4.69 (2H， m)， 5.54 (1H， brs), 7.81(1H, s)，
MS (ESI+): 247 (M+H).
[0516] 実施例 22
N- [2- (l , 6, 7, 8 テトラヒドロー 2H シクロペンタ [d]フロ [2, 3—b]ピリジン 8—ィル）ェチル]プロパンアミド
[0517] [化 140]
Figure imgf000153_0001
[0518] 実施例 18にて得られた N— [2— (1 , 2, 6, 7 テトラヒドロー 8H シクロペンタ [d] フロ [2, 3 b]ピリジン 8 イリデン）ェチル]プロパンアミドをエタノール（20mL)に 溶解させ、パラジウム 炭素粉末（60mg)を加え、水素雰囲気下、室温で 2. 5時間 撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（メタノール/酢酸ェチル =0/100→10/90)で精製して標題化合物（51 7mg,実施例 18より通算収率 56%)を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 1.14 (3H， t， J = 7.5 Hz), 1.54 - 1.70 (1H， m)， 1.73 - 1.88 (1H
， m)， 1.97 - 2.13 (1H， m)， 2.19 (2H， q, J = 7.5 Hz), 2.25 - 2.36 (1H， m)， 2.66 - 2.9 4 (2H， m)， 3.06 - 3.45 (5H， m)， 4.45 - 4.69 (2H， m)， 5.67 (1 H， brs), 7.77 (1H， s).
[0519] 実施例 23
光学活性な N— [2— (1 , 6, 7, 8 テトラヒドロー 2H シクロペンタ [d]フロ [2, 3— b]ピリジン 8—ィル）ェチル]プロパンアミド
[0520] [化 141]
Figure imgf000153_0002
ラセミ体 N—[2—(l , 6, 7, 8 テトラヒドロー 2H シクロペンタ [d]フロ [2, 3—b] ピリジンー8 ィル）ェチル]プロパンアミド（515mg, 2. 17mmol)を高速液体クロマ トグラフィー（機器： Prep LC 2000 (日本ウォーターズ製）、カラム： CHIRALPAK
AS (50mmID X 500mmLダイセル化学工業製）、移動相：へキサン/エタノール /ジェチノレアミン = 84/16/0. 1、流速： 60mL/min→90mL/min、カラム温 度： 25°C、注入量： 128mg)を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条 件にて保持時間の小さい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮した。エタノーノレ に再溶解し、濃縮乾固し、さらにへキサンを添加し、再度、濃縮乾固して標題化合物 (237mg,回収率 92%)を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 1.16 (3H， t， J = 7.4 Hz), 1.56 - 1.71 (1H， m)， 1.74 - 1.90 (1H
， m)， 1.99 - 2.13 (1H， m)， 2.20 (2H， q, J = 7.4 Hz), 2.25 - 2.40 (1H， m)， 2.69 - 2.9 4 (2H， m)， 3.07 - 3.41 (5H， m)， 4.46 - 4.72 (2H， m)， 5.50 (1H， brs), 7.80 (1H， s)， MS (ESI+): 261 (M+H).
[0522] 実施例 24
光学活性な N— [2— (1 , 6, 7, 8 テトラヒドロー 2H シクロペンタ [d]フロ [2, 3— b]ピリジン 8—ィル）ェチル]プロパンアミド
[0523] [化 142]
Figure imgf000154_0001
ラセミ体 N—[2—(l , 6, 7, 8 テトラヒドロー 2H シクロペンタ [d]フロ [2, 3—b] ピリジンー8 ィル）ェチル]プロパンアミド（515mg, 2. 17mmol)を高速液体クロマ トグラフィー（機器： Prep LC 2000 (日本ウォーターズ製）、カラム： CHIRALPAK
AS (50mmID X 500mmLダイセル化学工業製）、移動相：へキサン/エタノール /ジェチノレアミン = 84/16/0. 1、流速： 60mL/min→90mL/min、カラム温 度： 25°C、注入量： 128mg)を用いて分画した。上記の高速液体クロマトグラフィー条 件にて保持時間の大きい方の光学活性体を含有する分画液を濃縮した。エタノーノレ に再溶解し、濃縮乾固し、さらにへキサンを添加し、再度、濃縮乾固して標題化合物 (241mg,回収率 93%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.16 (3H， t， J = 7.7 Hz), 1.57 - 1.70 (1H， m)， 1.75 - 1.90 (1H
， m)， 2.00 - 2.13 (1H， m)， 2.20 (2H， q, J = 7.7 Hz), 2.25 - 2.38 (1H， m)， 2.69 - 2.9 4 (2H， m)， 3.08 - 3.39 (5H， m)， 4.50 - 4.67 (2H， m)， 5.49 (1H， brs), 7.80 (1H， s)， MS (ESI+): 261 (M+H).
[0525] 実施例 25
N- [2 - (l , 6 , 7, 8 テトラヒドロー 2H シクロペンタ [d]フロ [2, 3—b]ピリジン 8—ィル）ェチル]ブタンアミド
[0526] [化 143]
Figure imgf000155_0001
[0527] 参考例 63にて得られた 2—（1 , 6, 7, 8 テトラヒドロー 2H シクロペンタ [d]フロ [ 2, 3— b]ピリジンー8 ィル）エタンァミンのうちの 8分の 1 (約 0. 32mmol)をテトラヒ ドロフラン（3mUに溶解させ、トリエチルァミン（87. 9 0. 630mmol)および塩 化ブチリル（32. 7 n 0. 315mmol)を氷冷下加え、 15分間撹拌した。反応溶液 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸ェチルで抽出後、飽和食塩水で洗 浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール /酢酸ェチル = 0/100→ 10/90)で精製して標題化合物（30. Omg)を得た。 :H-NMR (CDC1 ) δ： 0.95 (3H， t， J = 7.3 Hz), 1.55 - 1.88 (4H， m)， 2.00 - 2.19 (3H
， m)， 2.22 - 2.39 (1H， m)， 2.68 - 2.95 (2H， m)， 3.07 - 3.41 (5H， m)， 4.46 - 4.69 (2 H， m)， 5.57 (1H， brs), 7.79 (1H， s)，
MS (ESI+): 275 (M+H).
[0528] 実施例 26
N- [2 - (l , 6 , 7, 8 テトラヒドロー 2H シクロペンタ [d]フロ [2, 3—b]ピリジン [0529] [化 144]
Figure imgf000155_0002
参考例 63にて得られた 2—（1 , 6, 7, 8 テトラヒドロー 2H シクロペンタ [d]フロ [ 2, 3— b]ピリジンー8 ィル）エタンァミンのうちの 8分の 1 (約 0. 32mmol)をテトラヒ ドロフラン（3mUに溶解させ、トリエチノレアミン（87. 9 L, 0. 630mmol)およびシ クロプロパンカルボユルクロリド（28. Q n 0. 315mmol)を氷冷下加え、 15分間撹 拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸ェチルで抽出後、 飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（メタノール/酢酸ェチル =0/100→10/90)で精製して標題化合物（5. 3m g)を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 0.65 - 0.83 (2Η, m)， 0.89 - 1.04 (2H, m)， 1.19 - 1.38 (1H, m)
， 1.55 - 1.92 (2H, m)， 1.98 - 2.15 (1H, m)， 2.22 - 2.40 (1H, m)， 2.67 - 2.97 (2H, m )， 3.06 - 3.45 (5H, m)， 4.45 - 4.72 (2H, m)， 5.72 (1H， brs), 7.80 (1 H， s).
[0531] 実施例 27
N- [2- (l , 6, 7, 8 テトラヒドロー 2H シクロペンタ [d]フロ [2, 3—b]ピリジン 8 ィル）ェチル]ベンズアミド
[0532] [化 145]
Figure imgf000156_0001
[0533] 参考例 63にて得られた 2—（1 , 6, 7, 8 テトラヒドロー 2H シクロペンタ [d]フロ [ 2, 3— b]ピリジンー8 ィル）エタンァミンのうちの 8分の 1 (約 0. 32mmol)をテトラヒ ドロフラン（3mUに溶解させ、トリエチルァミン（87. 9 L, 0. 630mmol)およびべ ンゾィノレクロリド（36. 6 /i L, 0. 315mmol)を氷冷下加え、 15分間撹拌した。反応溶 液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸ェチルで抽出後、飽和食塩水で 洗浄し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノー ル/酢酸ェチル =0/100→10/90)で精製して標題化合物（22. 3mg)を得た。 :H-NMR (CDC1 ) δ： 1.69 - 1.96 (2Η, m)， 2.14 - 2.27 (1H, m)， 2.28 - 2.44 (1H, m)
， 2.71 - 2.97 (2H, m)， 3.09 - 3.40 (3H, m)， 3.49 - 3.63 (2H, m)， 4.48 - 4.66 (2H, m )， 6.23 (1H， brs), 7.37 - 7.56 (3H， m)， 7.68 - 7.77 (2H， m)， 7.81 (1H， s),
MS (ESI+): 309 (M+H).
[0534] 実施例 28
N ェチノレ一 N，一 [2— (1 , 6, 7, 8 テトラヒドロ一 2H シクロペンタ [d]フロ [2, 3 b]ピリジン 8—ィル)ェチル]尿素
[0535] [化 146]
Figure imgf000157_0001
[0536] 参考例 63にて得られた 2—（1 , 6, 7, 8 テトラヒドロー 2H シクロペンタ [d]フロ [
2, 3— b]ピリジンー8 ィル）エタンァミンのうちの 8分の 1 (約 0. 32mmol)をテトラヒ ドロフラン（3mUに溶解させ、ェチルイソシァネート（24· 9 0. 315mmol)を氷 冷下加え、 15分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（メタノール/酢酸ェチル = 0/100→ 10/90)で精製して標題化合物（ 1
3. 8mg)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.14 (3H， t, J = 7.1 Hz), 1.53 - 1.68 (1H， m)， 1.72 - 1.88 (1H
， m)， 1.98 - 2.12 (1H， m)， 2.21 - 2.37 (1H， m)， 2.67 - 2.93 (2H， m)， 3.05 - 3.37 (7 H， m)， 4.32 - 4.66 (4H， m)， 7.78 (1H， s),
MS (ESI+): 276 (M+H).
[0537] 実施例 29
N— [2— (1 , 6 ジヒドロ一 2H シクロペンタ [d]フロ [2, 3—b]ピリジン一 8—ィル） ェチル]プロパンアミド
[0538] [化 147]
Figure imgf000157_0002
N- [2 - (l , 2, 6, 7 テトラヒドロー 8H シクロペンタ [d]フロ [2, 3—b]ピリジン 8 イリデン）ェチル]プロパンアミド（612mg, 2. 37mmol)のキシレン（20mU溶 液に、硫酸（693 L, 12. 9mmol)を加え 22時間加熱還流した。反応溶液を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲノレ カラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸ェチル = 0/100→10/90)および再結 晶（酢酸ェチル）により精製し、標題化合物（97· Omg,収率 16%)を得た。 Ή-NMR (CDC1 ) δ： 1.16 (3H， t, J = 7.7 Hz), 2.21 (2H， q, J = 7.7 Hz), 2.73 - 2.84
3
(2H， m)， 3.34 - 3.39 (2H， m)， 3.40 - 3.61 (4H， m)， 4.64 (2H， t， J = 8.5 Hz), 5.63 (1 H， brs), 6.49 (1H， s)， 7.99 (1H， s)，
融点： 111 - 112°C (酢酸ェチルから再結晶），
MS (ESI+): 259 (M+H),
元素分析値： C H N Oとして
15 18 2 2
計算値 (%)： C, 69.74; H, 7.02; N, 10.84
実測値 (%)： C, 69.43; H, 7.05; N, 10.67.
[0540] 実施例 30
—イソプロピノレー 1 , 6—ジヒドロ一 2H—シクロペンタ [d]フロ [2, 3 一ィル）ェチル]ァセトアミド
[0541] [化 148]
Figure imgf000158_0001
8— (2 アミノエチル） 7 イソプロピル一 1 , 6, 7, 8 テトラヒドロ一 2H シクロ ペンタ [d]フロ [2, 3— b]ピリジンー8 ォーノレ（214mg, 0. 816mmol)のテトラヒド 口フラン（8· 2mU溶液に、トリエチルァミン（228 L, 1. 63mmol)および無水酢酸 (92. 5 U L, 0. 979mmol)を氷冷下加え、 5分間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（メタノール/酢酸ェチル =0/100→15/85)で精製した。これをトノレ ェン（10mUに溶解させ、パラトノレエンスルホン酸一水和物（478mg, 2. 52mmol) および硫酸マグネシウム（900mg)を加え、 100°Cで 13時間加熱した。反応溶液を 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸ェチル =0/100→10/90)で精製 して標題化合物（37. 4mg,収率 16%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.18 (6H， d， J = 6.8 Hz), 1.98 (3H， s)， 2.74 (2H， t， J = 7.6 Hz) ， 2.98 - 3.12 (1H， m)， 3.28 - 3.42 (4H， m)， 3.47 (2H， t， J = 8.7 Hz), 4.63 (2H， t， J = 8.7 Hz), 5.66 (1H， brs), 7.91 (1H， s)，
融点： 164 - 166°C (酢酸ェチルから再結晶），
MS (ESI+): 287 (M+H),
元素分析値： C H N Oとして
17 22 2 2
計算値（％)： C, 71.30; H, 7.74; N, 9.78
実測値 (%)： C, 70.73; H, 7.73; N, 9.53.
[0543] 実施例 31
N— [2— (7 イソプロピノレー 1 , 6 ジヒドロー 2H シクロペンタ [d]フロ [2, 3— b] ピリジン 8—ィル）ェチル]プロパンアミド
[0544] [化 149]
Figure imgf000159_0001
8— (2 アミノエチル） 7 イソプロピル一 1 , 6, 7, 8 テトラヒドロ一 2H シクロ ペンタ [d]フロ [2, 3— b]ピリジン 8 ォーノレ（212mg, 0. 808mmol)のテトラヒド 口フラン（8. lmL)溶液に、トリエチルァミン（225 L, 1. 62mmol)およびプロピオ ン酸無水物（124 0. 970mmol)を氷冷下加え、 5分間撹拌した。反応溶液に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸ェチル =0/100→15/85)で精製した。こ れをトルエン（8mL)に溶解させ、パラトルエンスルホン酸一水和物（364mg, 1. 92 mmol)および硫酸マグネシウム（700mg)を加え、 100°Cで 13時間加熱した。反応 溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸ェチル =0/100→10/90)で 精製して標題化合物（80. lmg,収率 33%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.10 - 1.26 (9Η, m)， 2.20 (2H， q, J = 7.5 Hz), 2.74 (2H， t， J =
3
7.5 Hz), 2.99-3.13 (1H， m)， 3.28-3.43 (4H， m)， 3.48 (2H， t， J = 8.5 Hz), 4.63 (2H， t， J = 8.5 Hz), 5.64 (1H， brs), 7.91 (1H， s)，
融点： 168 - 170°C (メタノール/酢酸ェチルから再結晶），
MS (ESI+): 301 (M+H),
元素分析値： C H N Oとして
18 24 2 2
計算値 (%)： C, 71.97; H, 8.05; N, 9.33
実測値 (%)： C, 71.82; H, 7.92; N, 9.13.
[0546] 実施例 32
Ν- [ (2Ε) - 2- (1 , 2, 6, 7 テトラヒドロ一 8H シクロペンタ [b]フロ [3, 2— d]ピ リジン 8—イリデン）ェチル]プロパンアミド
[0547] [化 150]
Figure imgf000160_0001
(2E)— 2— (1 , 2, 6, 7 テトラヒドロ一 8H—シクロペンタ [b」フロ [3, 2— d]ピリジ ン一 8 イリデン）エタンァミン（220mg, 0. 999mmol)およびトリェチルァミン（167 μ 1. 20mmol)のジクロロメタン（10mU混合液に、塩化プロピオニル（104〃し , 1. 20mmol)を氷冷下加え、 10分間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH,メタノール /酢酸ェチル =0/100→10/90)および再結晶（クロ口ホルム/へキサン）により 精製して標題化合物（195mg,収率 75%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.19 (3H， t， J = 7.7 Hz), 2.24 (2H， q, J = 7.7 Hz), 2.80—2.89 (
3
2H， m)， 3.01-3.09 (2H， m)， 3.29 (2H， t, J = 8.8 Hz), 4.02-4.09 (2H， m)， 4.65 (2H， t , J = 8.8 Hz), 5.56 (1H， brs), 5.71-5.80 (1H， m)， 7.96 (1H， s),
融点： 163 - 164°C (クロ口ホルム/へキサンから再結晶），
元素分析値： C H N Oとして
15 18 2 2
計算値 (%)： C, 69.74; H, 7.02; N, 10.84
実測値 (%)： C, 69.58; H, 6.99; N, 10.85. [0549] 実施例 33
N-[2-(l, 6, 7, 8 テトラヒドロー 2H シクロペンタ [b]フロ [3, 2— d]ピリジン 8—ィル）ェチル]プロパンアミド
[0550] [化 151]
Figure imgf000161_0001
[0551] Ν-[(2Ε)-2-(1, 2, 6, 7 テトラヒドロ一 8H シクロペンタ [b]フロ [3, 2— d] ピリジン 8 イリデン）ェチノレ]プロパンアミド（65· Omg, 0. 252mmol)のメタノー ノレ（1. 3mL)溶液に、パラジウム 炭素粉末（13mg)を加え、水素雰囲気下、 50°C で 6時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 50/50→100/0)で精製して標題化合 物（39· 5mg,収率 60%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.15 (3H， t, J = 7.7 Hz), 1.59-1.73 (1H， m)， 1.77-1.90 (1H， m
)， 1.98-2.11 (1H， m)， 2.19 (2H， q, J = 7.7 Hz), 2.27-2.39 (1H， m)， 2.78-3.39 (7H， m)， 4.48-4.66 (2H， m)， 5.48 (1H， brs), 7.91 (1H， s).
[0552] 実施例 34
N-[2-(l, 6, 7, 8 テトラヒドロー 2H シクロペンタ [b]フロ [3, 2— d]ピリジン 8—ィル）ェチル]ァセトアミド
[0553] [化 152]
Figure imgf000161_0002
[0554] (2Ε)-2-(1, 2, 6, 7 テトラヒドロー 8H—シクロペンタ [b]フロ [3, 2— d]ピリジ ン一 8 イリデン）エタンァミン（186mg, 0. 920mmol)のピリジン（3. 7mL)溶液に 塩化ァセチル（78. 5/iL, 1. lOmmol)を氷冷下加え、 10分間撹拌した。反応溶液 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 50/50→ 100/0)で精製した。これをメタノール (1. lmL)に溶解させ、ノ ラジウム 炭素粉末（l lmg)を加えた後、水素雰囲気下、 50°Cで 3時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル /へキサン = 90/10→100/0)で精製して標 題化合物（49. lmg,収率 22%)を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 1.58—1.73 (1H， m)， 1.76—1.90 (1H， m)， 1.98 (3H， s)， 2.01—2.1
3 (1H， m)， 2.27-2.41 (1H， m)， 2,79-3.03 (2H， m)， 3.06—3.38 (5H， m)， 4.50—4.67 (2 H， m)， 5.62 (1H， brs), 7.92 (1H， s).
[0555] 実施例 35
N— [2— (7 フエ二ルー 1 , 2 ジヒドロフロ [2, 3— e]イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン 8—ィル）ェチル]ァセトアミド
[0556] [化 153]
Figure imgf000162_0001
(7 フエニル一 1 , 2 ジヒドロフロ [2, 3— e]イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン一 8—ィル )ァセトニトリル（17. Omg, 0. 062mmol)の 2Mアンモニア/エタノール溶液（5mL )に、ラネーコバルト（500mg)を加え、水素雰囲気下、室温で 2. 5時間撹拌した。触 媒をセライトを用いて濾別し、濾液を減圧下濃縮した。これをテトラヒドロフラン（2mU に溶角早させ、トリエチノレアミン（17. 3 L, 0. 124mmol)および塩ィ匕ァセチノレ（5. 3 /i L, 0. 074mmol)を加え、室温で 20分間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール /酢酸ェチル = 0/100→10/90)と再結晶（酢酸ェチル /へキサン）により精製し て標題化合物（12. 9mg,収率 65%)を得た。
:H-NMR (CDC1 ) δ： 1.80 (3H， s)， 3.32 - 3.47 (4H， m)， 3.91 (2H， t， J = 8.9 Hz), 4.
76 (2H， t， J = 8.9 Hz), 5.64 (1H， s)， 6.96 (1H， d， J = 9.3 Hz), 7.29 - 7.50 (4H， m)， 7.65 - 7.75 (2H， m). [0558] 実施例 36
N— [2— (2 フエニノレー 8 , 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [ 1 , 5— a]ピリジン 1 ィル）ェチル]ァセトアミド
[0559] [化 154]
Figure imgf000163_0001
[0560] 実実施施例例 88とと同同様様のの方方法法にによよりり、、 22——（（22 フフエエ二二ルルーー 88 ,, 99 ジジヒヒドドロロフフロロ [[33,, 22—— cc]]ビビララ ゾゾロロ [[ 11 ,, 55—— aa]]ピピリリジジンン 11 ィィルル))エエタタンンァァミミンン塩塩酸酸塩塩おおよよびび無無水水酢酢酸酸力力、、らら標標題題化化合合 物物（（収収率率 5555 %%))をを得得たた。。
' 'HH--NNMMRR ((CCDDCC11 )) δδ：： 11..7788 ((33HH，， ss))，， 33..0066 ((22HH，， tt，， JJ == 77..11 HHzz)),, 33..2288 -- 33..3388 ((22HH，， mm))，， 33..
33
5577 ((22HH，， tt，， JJ == 99..11 HHzz)),, 44..7766 ((22HH，， tt，， JJ == 99.. 11 HHzz)),, 55..4433 ((11HH，， bbrrss)),, 66..4488 ((11HH，， dd，， JJ == 77..44
HHzz)),, 77..3355 -- 77..5511 ((33HH，， mm))，， 77..6655 -- 77..7733 ((22HH，， mm))，， 88..2222 ((11HH，， dd，， JJ == 77..44 HHzz)),, 融融点点：： 119955 -- 119966°°CC ((酢酢酸酸ェェチチルル //ジジイイソソププロロピピルルエエーーテテルルかからら再再結結晶晶）），，
MMSS ((EESSII++)):: 332222 ((MM++HH)),,
元元素素分分析析値値：： CC HH NN OOととししてて
1199 1199 33 22
計計算算値値 ((%%))：： CC,, 7711..0011 ;; HH,, 55..9966;; NN,, 1133..0088
実実測測値値 ((%%))：： CC,, 7700..7788;; HH,, 55..9911 ;; NN,, 1133..0000..
[0561] 実実施施例例 3377
NN—— [[22—— ((22 ェェチチルルーー 88 ,, 99 ジジヒヒドドロロフフロロ [[33,, 22—— cc]]ピピララゾゾ口口 [[ 11 ,, 55—— aa]]ピピリリジジンンーー11
Figure imgf000163_0002
[0562]
Figure imgf000163_0003
[0563] 2—（2 ェチルー 8 , 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [ 1 , 5— a]ピリジンー1ーィ ノレ）プロノ ン一 1—ァミン（1 18mg, 0. 481mmol)とトリエチノレアミン（134 し， 0. 9 61mmol)のテトラヒドロフラン（5mU溶液に塩化ァセチル（90· 9 μ L·, 0. 962mmo 1)を氷冷下加え、室温で 10分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100 L) を加えて減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢 酸ェチル =0/100→5/95)で精製して標題化合物（133mg,収率 96%)を得た
〇
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.29 - 1.38 (6Η, m)， 1.87 (3H， s)， 2.79 (2H， q, J = 7.5 Hz), 3.
3
06 - 3.33 (2H， m)， 3.35 - 3.52 (2H， m)， 3.70 - 3.82 (1H， m)， 4.69 (2H， t, J = 9.1 H z)， 5.42 (1H， brs), 6.39 (1H， d， J = 7.4 Hz), 8.16 (1H， d， J = 7.4 Hz),
融点： 151 - 153°C (酢酸ェチル /へキサンから再結晶），
MS (ESI+): 288 (M+H),
元素分析値： C H N Oとして
16 21 3 2
計算値 (%)： C, 66.88; H, 7.37; N, 14.62
実測値 (%)： C, 66.76; H, 7.17; N, 14.65.
[0564] 実施例 38
N— [2— (2 ェチルー 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジンー1 [0565] [化 156]
Figure imgf000164_0001
[0566] 実施例 37と同様の方法により、 2—（2 ェチルー 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ビラ ゾロ [1 , 5— a]ピリジン 1 ィル）プロパン 1ーァミンおよびプロピオン酸無水物か ら標題化合物 (収率 86%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.05 (3H， t, J = 7.5 Hz), 1.31 - 1.36 (6H， m)， 2.03 - 2.12 (2H
3
， m)， 2.80 (2H， q, J = 7.5 Hz), 3.06 - 3.32 (2H， m)， 3.35 - 3.49 (2H， m)， 3.73 - 3.8 3 (1H， m)， 4.62 - 4.76 (2H， m)， 5.38 (1H， brs), 6.39 (1H， d， J = 7.4 Hz), 8.13 - 8.1 8 (1H, m)，
融点： 173 - 175°C (酢酸ェチル /へキサンから再結晶），
MS (ESI+): 302 (M+H),
元素分析値： C H N Oとして 計算値 (%)： C， 67.75; H， 7.69; N, 13.94
実測値 (%)： C， 67.60; H， 7.51; N, 13.98.
[0567] 実施例 39
N— [2— (2 ェチルー 8 メチルフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジンー1ーィ ル）ェチル]ァセトアミド
[0568] [化 157]
Figure imgf000165_0001
[0569] 2— (2 ェチル 8 メチルフロ [3, 2— c]ビラソロ [1 , 5— a]ピリジン一 1 ィル） エタンァミン（lOOmg, 0. 411mmol)とトリエチノレアミン（85. 9 L, 0. 616mmol) のテトラヒドロフラン（4mU溶液に塩化ァセチル（58· 3 0. 617mmol)を氷冷 下加え、室温で 10分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100 L)を加えて 減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸ェチル =0/100→5/95)および再結晶（酢酸ェチル /へキサン）により精製して標題化 合物（59. 7mg,収率 51 %)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ： 1.35 (3H， t， J = 7.6 Hz), 1.90 (3H， s)， 2.50 (3H， d， J = 0.8 Hz)
3
， 2.80 (2H， q, J = 7.6 Hz), 2.99 (2H， t， J = 7.0 Hz), 3.43 - 3.50 (2H， m)， 5.60 (1H， brs), 6.81 - 6.87 (2H， m)， 8.15 (1H， d， J = 7.4 Hz),
融点： 128 - 129°C (酢酸ェチル /へキサンから再結晶），
MS (ESI+): 286 (M+H),
元素分析値： C H N O - 1.2H 0として
16 19 3 2 2
計算値 (%)： C, 62.60; H, 7.03; N, 13.69
実測値 (%)： C, 62.48; H, 7.08; N, 13.74.
[0570] 製剤例 1
(1)実施例 1で得られた化合物 10. Og
(2)乳糖 60. Og
(3)コーンスターチ 35· Og 3. Og
(5)ステアリン酸マグネシウム 2· Og
実施例 1で得られた化合物 10. Ogと乳糖 60. Ogおよびコーンスターチ 35. 0gの混 合物を、 10重量％ゼラチン水溶液 30mL (ゼラチンとして 3. 0g)を用い、 1mmメッシ ュの篩を通して顆粒化した後、 40°Cで乾燥し再び篩過する。得られた顆粒をステアリ ン酸マグネシウム 2. 0gと混合し、圧縮する。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン 、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティング が施された錠剤をミツロウで艷出して 1000錠のコート錠を得る。
[0571] 製剤例 2
(1)実施例 1で得られた化合物 10. 0g
(2)乳糖 70. 0g
(3)コーンスターチ 50· 0g
(4)可溶性デンプン 7· 0g
(5)ステアリン酸マグネシウム 3· 0g
実施例 1で得られた化合物 10. 0gとステアリン酸マグネシウム 3. 0gを可溶性デン プンの水溶液 70mL (可溶性デンプンとして 7. 0g)で顆粒化した後、乾燥し、乳糖 7 0. 0gおよびコーンスターチ 50. 0gと混合する。混合物を圧縮して 1000錠の錠剤を 得る。
[0572] 試験例 1
メラトニン受容体結合阻害試験
(1)ヒトメラトニン 1受容体発現 CHO_hMelR7細胞の作製
ヒトメラトニン 1受容体 (ヒト MT受容体）の全長をコードする cDNA断片（配列番号： 1)
1
を発現ベクター pAKKO-l l lH (旧名 pAKK01.11H ; Biochim Biophys Acta. 1219 (2) 巻， 251-259頁， 1994年)に組み込み、動物細胞発現用プラスミド pAKKO_hMelR7を 作製した。 CHO/dhfr-細胞 (ATCC、 #CRL_9096)を 6 cm culture dish (Becton Dickins on)に 0.3 x 106cells/dishの密度で播種し、 48時間 37°C、 5% CO条件下で培養した。 この細胞に、 Cellphect Transfection Kit (Amersham、 #27-9268-01)を用いて、 AKK 0_hMelR7プラスミド DNA 5 μ gをトランスフエクシヨンした。トランスフエタトした細胞は 、 10% dialyzed FBS (Biowest、 #S180D)、 lx Non-Essential Amino Acid (Invitrogen、 # 11140—050)、 50 μ g/mL Gentamycin (Invitrogen^ #15750_060)¾T む Dulbecco's mo dified Eagle medium (DMEM)培地（Sigma、 #D6046)にて培養し、当該プラスミド遺伝 子を安定的に発現する細胞株を選択した。得られたクローンの中から、 2-[125I]Iodom elatoninを用いた受容体結合実験により、 2-[12¾Iodomelatoninの特異的結合が認め られた CHO_hMelR7細胞株を選出した。
[0573] (2)ヒトメラトニン 2受容体発現 CHO_hMT2細胞の作製
ヒトメラトニン 2受容体 (ヒト MT受容体）の全長をコードする cDNA断片（配列番号： 2) を発現ベクター pCMV-Script (Stratagene、 #212220)に組み込み、動物細胞発現用 プラスミド pCMV-human MT2 receptor expression vectorを作製した。 CHO- K1細胞（ ATCC、 #CCL— 61)を 6 well plate (ASAHI TECHNO GLASS)に 1.5 x lO cells/Zcm2の 密度で播種し、 24時間 37°C、 5% C02条件下で培養した。遺伝子をトランスフエクショ ンするため、この播種した細胞 1 wellあたりに、 pCMV-human MT2 receptor expressi on vector 1.9 μ g、 Liporectamine Transrection Reagent (Invitrogen、 #18324-012) 11 .3 L、 Minimum Essential Medium Eagle (MEM)培地 (Sigma, M8042) 93.8 μ Lを 混和し、室温下 20分間反応させた溶液を添加した。トランスフエタトした細胞は、 10% FBS (Life Technology), 300 μ g/mL Geneticin (GIBCO、 #10131)を含む MEM培地に て培養し、当該プラスミド遺伝子を安定的に発現する細胞株を選択した。得られたク ローンの中から、 2-[12¾Iodomelatoninを用いた受容体結合実験により、 2-[125I]Iodom elatoninの特異的結合が認められた CHO_hMT2細胞株を選出した。
[0574] (3)ヒト MTおよび MT受容体を安定発現した CHO細胞（CHO_hMelR7および CHO-
1 2
hMT2)の細胞膜画分の調製
CHO_hMelR7および CHO_hMT2細胞をセルファクトリー（Nunc、 #170009)を用いて 、 1 X 108 cells/2000 mL/フラスコの条件で播種した後、細胞をコンフルェントになるま で増殖させ、以下の方法で細胞を回収した。 CHO_hMelR7および CHO_hMT2用の 培地としては 10% FBSと penicillin/streptomycinを含む MEM aを用いた。 CHO_hMT2 用の培地には 300 ng/mL geneticinを添加した。
まず培地を廃棄し、 200 mLの EDTA/PBS (-)で細胞を 2回洗浄し、更に、 200 mLの E DTA/PBS (-)を添加し、細胞が剥がれるまで室温で 20分間静置した。細胞を 50 mLチ ユーブ (Becton Dickinson, #352070) 4本に回収し、 1,500 rpm、 10分、 4°Cで低速冷却 遠心機（日立、 CF7D2)を用いて遠心した。上清を廃棄し、 4本のチューブのペレットを それぞれ 10 mLの PBS (-)に懸濁し、 1本のチューブ (Becton Dickinson, #352070)にま とめた。更に、 1,500 rpm、 10分、 4°Cで遠心し、得られたペレットを 20 mLの氷冷した ホモジナイズバッファー [10 mM NaHCO 、 5 mM EDTA. Protease inhibitor Complete
3
(Roche), pH7.4]で懸濁した。細胞懸濁液を、ポリトロン'ホモジナイザーを用いて 20， 000 rpm、 30秒間、 3回ホモジナイズした。得られたホモジネートを、低速冷却遠心機 を用いて遠心（2,000 rpm、 10分、 4°C)した。上清を超遠心チューブに回収し、超遠 心機 (Beckman、 L-90K)を用いて超遠心した (40,000 rpm、 60分、 4°C)。得られたペレ ットに懸濁バッファー [50 mM Tris- HC1、 1 mM EDTA、 Protease inhibitor Complete ( Roche), ρΗ7·4]を加え、ペレットをピペッティングにより懸濁した。この懸濁液のタンパ ク質濃度を測定して、 2 mg/mLになるように希釈し、 CHO_hMelR7および CHO_hMT2 細胞の細胞膜画分とした。当該膜画分を 1.5 mL tube (Eppendorf, #0030120.086)に 1 00 しずつ分注し、冷凍庫 (_80°C)で保存し、結合アツセィに用いた。タンパク質定 量は BSAを標準として BCA protein assay kit (Pierce)を用いて行った。
[0575] (4)膜画分懸濁液の調製
使用直前に、上記（3)の CHO_hMelR7および CHO_hMT2細胞の膜画分をアツセィ バッファー (50 mM Tris-HCl, ρΗ7·7)で 20倍に希釈した。
[0576] (5) 2-[125I]Iodomelatonin溶液の調製
2-[125I]Iodomelatonin (#NEX236、 PerkinElmer)をアツセィバッファーで、 MTに対して
1 は 400 pM、 MTに対しては 1 nMになるように希釈した。
[0577] (6)結合反応
96-well plate (type 3363， Corning)の各 wellに、上記（4)のアツセィバッファー 80 μ Lを添加した。次に、試験化合物（最終測定濃度の 200倍に DMSOで希釈した化合物 溶液）を 2 Lずつ添加した。また、総結合対照区の各 wellに DMSOを 2 L、非特異 的結合対照区の各 wellに 100 a M cold Melatonin溶液 (Sigma、 DMSOに 100 μ Μにな るように希釈した)を 2 L添加した。次に、膜画分懸濁液 100 Lを添加した。上記（ 5)の 2-[12¾Iodomelatonin溶液を 20 しずつ、上記各 wellに添加し、 25。Cで 2.5時間、 マイクロミキサー（タイテック、バイオシユーカー M.BR-024)で混合し、結合反応を行つ た。
[0578] (7)測定
セルハーべスター (PerkinElmer)を使用して、処理（事前に 50 mM Tris, H 7.7に浸 漬)済みフィルタープレート（UniFilterGF/C， PerkinElmer)に、 96- well plateの各 well 内の結合反応液を移行させて、ろ過した。ろ過後、アツセィバッファーでプレートを 4 回洗浄後、乾燥機 (42°C)で 2時間以上乾燥した。乾燥後のフィルタープレートの各 wel 1に、液体シンチレ一ター（MicroScint 0， PerkinElmer)を 25 μ Lずつ添加した後、 Top Count (PerkinElmer)で、 1分間シンチレ一ターの発光を測定した。
特異的結合は、総結合力 非特異的結合を減じた値である。試験化合物の結合阻 害活性は、総結合力 試験化合物を加えた場合の測定値を減じた値の特異的結合 に対する比率で示される。 50%の結合阻害活性を示す化合物濃度 (IC 値）は、用量
50
反応曲線から算出した。
[0579] 実施例 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 19、 20、 22、 23、 25、 26、 29、 30、 31、 35、 36、 37、 38および 39のィ匕合物の結合阻害活十生は、 MTにおいて IC 値が ΙΟΟηΜ以下であった。
1 50
実施例 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 20、 22、 2 3、 25、 29、 30、 31、 35、 36、 37、 38および 39のィ匕合物の結合阻害活十生は、 MT において 値が 100nM以下であった。
50
[0580] 本出願は、 日本で出願された特願 2006— 332647を基礎としており、その内容は 本明細書にすべて包含される。

Claims

請求の範囲
[1] 式
[化 1コ
Figure imgf000170_0001
〔式中、
R1は、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミ入置 換基を有して!/、てもよ!/、ヒドロキシ、または置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基、 R2は、水素原子または置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を 有していてもよいアミ入置換基を有していてもよいヒドロキシ、または置換基を有して いてもよいメルカプト、
Xa、 Xb、 Xc、 Xdおよび Xeは、炭素原子または窒素原子、
mは 0、 1または 2、
環 Aは置換基を有して!/、てもよ!/、5員環、
環 Bは置換基を有して!/、てもよ!/、6員環、
環 Cは置換基を有して!/、てもよい 5員環、
[化 2]
は単結合または二重結合
を示す。ただし、 Xb、 Xc、 Xdおよび Xeの少なくとも 1つは窒素原子であり、 Xa、 Xb、 Xc、 Xdおよび Xeのうち少なくとも 3つは炭素原子である。〕で表される化合物または その塩。
[2] 環 A、環 Bおよび環 Cからなる三環力 式
[化 3]
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000171_0002
〔式中、各記号は請求項 1記載と同意義を示す。〕で表される環である請求項 1記載 の化合物。
[3] R1が、置換基を有していてもよい C アルキル、置換基を有していてもよい C シ
1 -6 3-6 クロアルキル、置換基を有してレ、てもよ!/、C アルケニル、置換基を有して!/、てもよ
2- 6
い C ァリール、または置換基を有していてもよいァミノである請求項 1記載の化合
6- 10
物。
[4] R2が、水素原子、または置換基を有していてもよい C アルキルである請求項 1記
1 -6
載の化合物。
[5] R3が、水素原子、または置換基を有していてもよい C アルキルである請求項 1記
1 -6
載の化合物。
[6] mが 1である請求項 1記載の化合物。
[7] 環 Aが、ハロゲン原子、置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基、置換基を有して!/、 てもよ!/、アミノ、置換基を有してレ、てもよ!/、ヒドロキシおよび置換基を有して!/、てもよレヽ メルカプトから選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよい 5員環である請求項 1 記載の化合物。
[8] 環 Bが、ハロゲン原子、置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基、置換基を有して!/、 てもよ!/、アミノ、置換基を有してレ、てもよ!/、ヒドロキシおよび置換基を有して!/、てもよレヽ メルカプトから選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよい 6員環である請求項 1 記載の化合物。
[9] 環 Cが、ハロゲン原子、置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基、置換基を有して!/、 てもよ!/、ヒドロキシおよび置換基を有して!/、てもよ!/、複素環基から選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよい 5員環である請求項 1記載の化合物。
[10] R1が、 C ァノレキル、 C シクロアルキル、 C ァリールまたはモノ C ァノレキル
1-6 3-6 6— 10 1-6 ァミノ；
R2が、水素原子；
R3が、水素原子または C アルキル；
1-6
m力 1；
環 Aが、 C アルキルを 1個有して!/、てもよい 5員環；
1-6
環 Bが、無置換の 6員環；
環 Cが、（1)ハロゲン原子を 1ないし 3個有していてもよい C アルキル、（2)C シクロ
1-6 3-6 アルキルおよび (3)ハロゲン原子を 1な!/、し 3個有して!/、てもよ!/、C ァリールから選
6— 10
ばれる置換基を 1個有して!/、てもよ!/、5員環；
Xaが CH、 CHまたは N;
2
Xbが Cまたは N;
Xcが CHまたは N;
Xdが CHまたは N；および
Xeが Cまたは Nである請求項 1記載の化合物。
[11] N— [2— (8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 1—ィル）ェチ ル]ァセトアミド、
N— [2— (2 ェチルー 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジンー1 ィル）ェチル]ァセトアミド、
N— [2— (2 ェチルー 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジンー1 ィル）ェチル]プロパンアミド、
N— [2— (2 メチル 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 1 ィル）ェチル]ァセトアミド、
N—{2—[2—（トリフルォロメチル）ー8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1, 5— a ]ピリジン 1 ィル]ェチル }ァセトアミド、
N-[2-(l, 6, 7, 8 テトラヒドロー 2H シクロペンタ [d]フロ [2, 3—b]ピリジン 8—ィル）ェチル]ァセトアミド、
N-[2-(l, 6, 7, 8 テトラヒドロー 2H シクロペンタ [d]フロ [2, 3—b]ピリジン 8—ィル）ェチル]プロパンアミド、
N— [2— (7 フエ二ルー 1 , 2 ジヒドロフロ [2, 3— e]イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン 8—ィル）ェチル]ァセトアミド、
N— [2— (2 フエニノレー 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジン 1 ィル)ェチル]ァセトアミド、もしくは
N— [2— (2 ェチルー 8, 9 ジヒドロフロ [3, 2— c]ピラゾ口 [1 , 5— a]ピリジンー1 ィル)プロピル]ァセトアミド、またはその塩。
[12] 請求項 1記載の化合物のプロドラッグ。
[13] 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
[14] メラトニン受容体作動薬である請求項 13記載の医薬。
[15] 睡眠障害の予防 ·治療剤である請求項 13記載の医薬。
[16] 式
[化 4]
Figure imgf000173_0001
〔式中、
R2は、水素原子または置換基を有して!/、てもよ!/、炭化水素基、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を 有していてもよいアミ入置換基を有していてもよいヒドロキシ、または置換基を有して いてもよいメルカプト、
Xa、 Xb、 Xc、 Xdおよび Xeは、炭素原子または窒素原子、
mは 0、 1または 2、
環 Aは置換基を有して!/、てもよ!/、5員環、
環 Bは置換基を有して!/、てもよ!/、6員環、
環 Cは置換基を有して!/、てもよい 5員環、
[化 5]
は単結合または二重結合 を示す。ただし、 Xb、 Xc、 Xdおよび Xeの少なくとも 1つは窒素原子であり、 Xa、 Xb、 Xc、 Xdおよび Xeのうち少なくとも 3つは炭素原子である。〕で表される化合物または その塩。
[17] 哺乳動物に対して、請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの 有効量を投与することを特徴とする当該哺乳動物における睡眠障害の予防 ·治療方 法。
[18] 睡眠障害の予防 ·治療剤を製造するための、請求項 1記載の化合物もしくはその塩 またはそのプロドラッグの使用。
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