WO2017119455A1 - 自閉症スペクトラム障害の予防または治療剤 - Google Patents

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WO2017119455A1
WO2017119455A1 PCT/JP2017/000166 JP2017000166W WO2017119455A1 WO 2017119455 A1 WO2017119455 A1 WO 2017119455A1 JP 2017000166 W JP2017000166 W JP 2017000166W WO 2017119455 A1 WO2017119455 A1 WO 2017119455A1
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indeno
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oxazol
acetamide
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平井　圭介
石川　崇
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武田薬品工業株式会社
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    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a drug expected to be effective for the prevention or treatment of autism spectrum disorder containing a compound that can have melatonin receptor affinity.
  • Autism spectrum disorder is a neurological development characterized by social disorders (eg, social communication disorder, interpersonal interaction disorder), limited repetitive style (eg, behavior, interest, activity, etc.) It is said to be one of the disorder groups (Non-Patent Document 1).
  • social disorders eg, social communication disorder, interpersonal interaction disorder
  • limited repetitive style eg, behavior, interest, activity, etc.
  • Non-Patent Document 1 Non-Patent Document 1
  • antipsychotic drugs are used for the purpose of preventing aggressive behaviors and self-injurious behaviors that are behavioral disorders associated with autism spectrum disorders, but they are symptomatic treatments and are not aimed at complete cure. Therefore, a therapeutic drug effective for an autism spectrum disorder (especially a drug effective for a social disorder) has been awaited in the medical field.
  • Non-patent document 2 discloses that ramelteon was administered to two insomnia patients with autism to confirm the sleep disorder treatment effect of ramelteon, and items related to sleep disorder were evaluated. Yes.
  • Patent Document 1 discloses the combined use of 5HTR agent and ramelteon and discloses autism as an application.
  • Patent Document 2 discloses (S) -N- [2- (2-methyl-7,8-dihydro-6H-indeno [5,4-d] [1,3] oxazol-8-yl) ethyl] acetamide. Disclosure.
  • Non-Patent Document 3 suggests that the amount of melatonin is decreased in patients with autism spectrum disorder, and that ASMT involved in melatonin synthesis in vivo is involved.
  • Non-patent document 4 shows that the urinary melatonin metabolite (6-SM) in autistic patients decreases throughout the day, night, and day. Disclosed are results showing a negative correlation between the severity of autism and results showing a positive correlation between the amount of 6-SM in the urine and IQ score during the day.
  • Non-Patent Document 5 suggests that melatonin has a therapeutic effect on sleep disorders in sleep disorders of children's insomnia patients with autism spectrum disorders and Fragile X syndrome.
  • Non-Patent Document 6 reports that there are six studies in the past in which improvement of daytime behavior was reported in patients with autism spectrum disorder due to nighttime administration of melatonin.
  • An object of the present invention is to provide a drug expected to be effective for the prevention or treatment of autism spectrum disorder, which contains a compound that can have melatonin receptor affinity.
  • the present invention [1] N- [2- (2-Methyl-6,7-dihydro-8H-indeno [5,4-d] [1,3] oxazol-8-ylidene) ethyl] acetamide, N- [2- (2-Methyl-6H-indeno [5,4-d] [1,3] oxazol-8-yl) ethyl] acetamide, N- [2- (2-Methyl-6,7-dihydro-8H-indeno [5,4-d] [1,3] oxazol-8-ylidene) ethyl] propionamide, N- ⁇ 2- [2- (4-phenylbutyl) -6,7-dihydro-8H-indeno [5,4-d] [1,3] oxazol-8-ylidene) ethyl] propionamide, N- ⁇ 2- [2- (4-phenylbutyl) -6,7-dihydro
  • a prophylactic or therapeutic agent for autism spectrum disorder comprising [3] For mammals, (N- [2- (2-Methyl-6,7-dihydro-8H-indeno [5,4-d] [1,3] oxazol-8-ylidene) ethyl] acetamide; N- [2- (2-Methyl-6H-indeno [5,4-d] [1,3] oxazol-8-yl) ethyl] acetamide, N- [2- (2-Methyl-6H-indeno [5,4-d] [1,3] oxazol-8-yl) ethyl] acetamide, N- [2- (2-Methyl-6,7-dihydro-8H-indeno [5,4-d] [1,3] oxazol-8-ylidene) ethyl] propionamide, N- ⁇ 2-
  • a drug that contains a compound having melatonin receptor affinity as an active ingredient and is expected to be effective for the prevention and treatment of autism spectrum disorder.
  • Examples of the salt of the compound of the present invention include pharmacologically acceptable salts.
  • Examples include salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like.
  • Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt and ammonium salt.
  • Preferable examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine.
  • Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salt with organic acid examples include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfone. And salts with acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like
  • salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. It is done. Among them, pharmaceutically acceptable salts are preferable.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like can be used.
  • Salts with organic acids such as acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc., and having an acidic functional group
  • Examples thereof include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, ammonium salt and the like.
  • the compound of the present invention may be a hydrate or a non-hydrate.
  • the compound of the present invention can be produced according to a method known per se, for example, the production method described in WO2007 / 148808 published on June 18, 2007 and published, or a method analogous thereto.
  • the compound of the present invention may be a crystal, and the compound of the present invention includes a single crystal form or a mixture of crystal forms.
  • the crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
  • the compound of the present invention or a salt thereof may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt.
  • co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability). It means a crystalline substance composed of a simple solid.
  • the cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
  • the compound of the present invention includes solvates (for example, hydrates) and non-solvates within the scope thereof.
  • the compound of the present invention may be a compound labeled or substituted with an isotope (eg, 2 H, 3 H, 11 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I, etc.).
  • a compound labeled or substituted with an isotope can be used, for example, as a tracer (PET tracer) used in Positron Emission Tomography (PET), and can be useful in fields such as medical diagnosis.
  • isomers such as enantiomers or diastereomers may exist. All such isomers and mixtures thereof are included within the scope of the present invention. Further, isomers due to conformation or tautomerism may be produced, and such isomers or mixtures thereof are also included in the compound of the present invention.
  • the compound of the present invention generates a stereoisomer depending on the type of substituent, and the present invention includes both the isomer and a mixture thereof.
  • the compound of the present invention may be used as a prodrug.
  • a prodrug of the compound of the present invention is a compound that is converted into the compound of the present invention by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically oxidizes, reduces, hydrolyzes, etc. and changes to the compound of the present invention.
  • the compound of the present invention can be used for mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans, etc.) for autism spectrum disorders [eg, social disorders (eg, social disorders).
  • Autism spectrum disorder with social communication disorder, interpersonal interaction disorder, etc. autism spectrum disorder with limited repetitive mode (eg, behavior, interest, activity, etc.), pervasive developmental disorder, autism (Eg, childhood autism, infant autism, high-functioning autism, childhood psychosis, Canner syndrome, atypical autism, etc.), Rett syndrome, Asperger syndrome (eg, autistic psychosis, Schizophrenia disorder, etc.)
  • Childhood disintegration disorder eg, infantile dementia, disintegrating psychosis, Heller syndrome, symbiotic psychosis, etc.
  • Down syndrome Kabuki syndrome, Vulnerable X syndrome, Cleef's Kleefstra syndrome, Rubinstein-Tybi syndrome, neurofibromatosis type 1 (NF1),
  • the compound of the present invention can exhibit high affinity for melatonin receptors (MT1 receptor, MT2 receptor). Since the compound of the present invention can act as a melatonin agonist and can be useful as a melatonin receptor affinity composition, particularly a melatonin receptor agonist, it can be expected to have an excellent therapeutic effect on the above-mentioned diseases.
  • R 1 represents an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted hydroxy group or an optionally substituted heterocyclic ring. Indicates a group; R 5 has a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, an amino which may have a substituent, a hydroxy which may have a substituent, or a substituent.
  • R 6 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • m represents 0, 1 or 2
  • Ring A represents an optionally substituted 5-membered ring
  • Ring B represents a 6-membered ring which may have a substituent
  • Ring C represents an optionally substituted 5-membered ring
  • R 1 is an optionally substituted C 1-6 alkyl, an optionally substituted C 3-6 cycloalkyl, or an optionally substituted C 2-6 alkenyl.
  • R 2 is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent
  • R 3 is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl, an optionally substituted C 2-6 alkenyl, or an optionally substituted amino
  • Each of R 4a and R 4b is the same or different and is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydroxy or an optionally substituted C 1-6 alkyl;
  • R 1a is, (a) C 1-6 alkyl - carbonyloxy, hydroxy and 1-3 may have a substituent group C 1-6 alkyl selected from halogen atoms, (b) C 3-6 Cycloalkyl, (c) phenyl or (d) mono- or di-C 1-6 alkylamino;
  • R 2a is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl;
  • R 2b is a hydrogen atom or hydroxy;
  • R 3a has 1 to 3 substituents selected from (a) hydrogen atom, (b) phenyl, hydroxy, halogen atom, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 7-13 aralkyloxy and pyridyl.
  • drugs such as tasimelteon, agomelatin, melatonin sustained-release preparation, and pediatric melatonin sustained-release preparation may be useful for the prevention or treatment of autism spectrum disorder.
  • the compound of the present invention can be expected to be excellent in solubility in water, the second solution of the Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test, or the second solution of the Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test, and the pharmacokinetics (eg, blood drug half-life, translocation into the brain) , Metabolic stability, CYP inhibition) and low toxicity (eg acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity, phototoxicity
  • pharmacokinetics eg, blood drug half-life, translocation into the brain
  • low toxicity eg acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity, phototoxicity
  • mammals eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs.
  • Parenteral includes intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraorgan, intranasal, intradermal, ophthalmic, intracerebral, intrarectal, intravaginal, intraperitoneal, intratumoral, proximal to tumor, etc. Includes direct lesion administration.
  • the agent of the present invention may be in any form of solid preparations such as powders, granules, tablets, capsules, orally disintegrating films, and liquids such as syrups, emulsions and injections.
  • the agent of the present invention can be produced by a conventional method such as mixing, kneading, granulation, tableting, coating, sterilization, emulsification, etc., depending on the form.
  • a conventional method such as mixing, kneading, granulation, tableting, coating, sterilization, emulsification, etc.
  • each item of a Japanese Pharmacopoeia formulation general rule etc. can be referred, for example.
  • the agent of the present invention may be formed into a sustained release agent containing an active ingredient and a biodegradable polymer compound.
  • the sustained-release agent can be prepared according to the method described in JP-A-9-263545.
  • the content of the compound of the present invention varies depending on the form of the preparation, but usually 0.01 to 100% by weight, preferably as the amount of the compound of the present invention or a salt thereof relative to the whole preparation (whole drug) It is about 0.1 to 50% by weight, more preferably about 0.5 to 20% by weight.
  • the compound of the present invention may be used as it is or in an appropriate pharmacologically acceptable carrier, for example, excipients (for example, starch, lactose, sucrose, calcium carbonate, calcium phosphate, etc.), binders (for example, starch, gum arabic, Carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, alginic acid, gelatin, polyvinylpyrrolidone, etc.), lubricant (eg, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, talc, etc.), disintegrant (eg, carboxymethylcellulose calcium, talc, etc.) ), Diluents (for example, water for injection, physiological saline, etc.), and additives (for example, stabilizers, preservatives, colorants, fragrances, solubilizers, emulsifiers, buffers, tonicity agents, etc.) as necessary ) Etc.
  • excipients for example, starch,
  • powders, fine granules, granules Tablets may be administered orally or parenterally in the form of a solution, such as a solid, or injectable preparations such capsules.
  • the compound of the present invention or a salt thereof can be directly administered to an affected part such as a joint disease when formed into a topical preparation and administered. In this case, an injection is preferable.
  • a parenteral agent for local administration eg, injection into intramuscular, subcutaneous, organ, joint sites, solid preparations such as implants, granules, powders, liquids such as suspensions, ointments, etc.
  • the compound of the present invention is used as a dispersant (eg, surfactants such as Tween 80, HCO-60, polysaccharides such as carboxymethylcellulose, sodium alginate, hyaluronic acid, polysorbate, etc.), preservatives ( Examples, methylparaben, propylparaben, etc.), isotonic agents (eg, sodium chloride, mannitol, sorbitol, glucose, etc.), buffers (eg, calcium carbonate, etc.), pH adjusters (eg, sodium phosphate, potassium phosphate)
  • a dispersant eg, surfactants such as Tween 80, HCO-60, polysaccharides such as carboxymethylcellulose, sodium alginate, hyaluronic acid, polysorbate, etc.
  • preservatives examples, methylparaben, propylparaben, etc.
  • isotonic agents eg, sodium chloride, mannitol, sorbitol, glucose
  • Injectables that can be used as oily suspensions by dispersing together with vegetable oils such as sesame oil and corn oil or those mixed with phospholipids such as lecithin or medium chain fatty acid triglycerides (eg, miglycol 812). It can be.
  • vegetable oils such as sesame oil and corn oil or those mixed with phospholipids such as lecithin or medium chain fatty acid triglycerides (eg, miglycol 812). It can be.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, etc.
  • it is usually about 0.01 to 100 mg / kg body weight as a single dose, preferably It is 0.1-50 mg / kg body weight, more preferably 0.5-20 mg / kg body weight, and this amount can be administered once to three times a day.
  • the agent of the present invention can be obtained by using the compound of the present invention alone or in combination with a pharmacologically acceptable carrier according to a method known per se as a method for producing a pharmaceutical preparation (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia). Can be used as a mixed pharmaceutical composition.
  • a method for producing a pharmaceutical preparation eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia
  • examples of the agent of the present invention include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.), pills, powders, granules, capsules (including soft capsules and microcapsules).
  • Lozenges syrups, solutions, emulsions, suspensions, controlled-release preparations (eg, immediate-release preparations, sustained-release preparations, sustained-release microcapsules), aerosols, films (eg, oral) Disintegrating film, oral mucosa adhesive film), injection (eg, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection), instillation, transdermal preparation, ointment, lotion, patch Pharmaceutical compositions such as suppositories, suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories), pellets, nasal preparations, pulmonary preparations (inhalants), eye drops, etc., orally or parenterally (eg, intravenously) Intramuscular, subcutaneous, intraorgan, intranasal, intradermal, ophthalmic, intracerebral, direct Among them, intravaginally, intraperitoneally, be safely administered into a lesion, etc.).
  • various organic or inorganic carriers conventionally used as starting materials can be used.
  • excipients lubricants, binders and disintegrants
  • liquid preparations solvents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffering agents, And soothing agents may be used.
  • formulation additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners and the like can be used.
  • excipients examples include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • binder examples include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and the like.
  • disintegrant examples include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropyl cellulose, and the like.
  • solvent examples include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone And hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and the like.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate
  • polyvinyl alcohol polyvinylpyrrolidone
  • hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose
  • isotonic agent examples include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate, citrate, and the like.
  • Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
  • preservative examples include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • antioxidant examples include sulfite, ascorbic acid, ⁇ -tocopherol and the like.
  • the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, administration method, carrier and the like, but the compound of the present invention is usually 0.01 to 100% (w / w), preferably 0.1 to 95% (w / w) based on the total amount of the preparation. It can manufacture in accordance with a conventional method by adding in the ratio of w).
  • the compound of the present invention can be expected to have extremely low toxicity, and can be used for the prevention or treatment of autism spectrum disorder in combination with other drugs, and the excellent preventive / therapeutic effect of such combined use with other drugs Can be expected.
  • combination therapy can be expected to reduce the side effects of other autism spectrum disorders by lowering the dose of a prophylactic or therapeutic agent.
  • Examples of a drug that can be used in combination with the compound of the present invention include, for example, “an other prophylactic or therapeutic agent for autism spectrum disorder” (eg, serotonin / dopamine antagonist ( Risperidone, olanzapine, quetiapine, clozapine, ziprasidone, and the like) and dopamine partial agonists (such as aripiprazole).
  • an other prophylactic or therapeutic agent for autism spectrum disorder eg, serotonin / dopamine antagonist ( Risperidone, olanzapine, quetiapine, clozapine, ziprasidone, and the like
  • dopamine partial agonists such as aripiprazole
  • the compound of the present invention can be used in combination with non-drug therapy.
  • non-drug therapy (1) surgery; (2) pressor chemotherapy using angiotensin II or the like; (3) gene therapy; (4) hyperthermia; (5) cryotherapy; (6) (7) Radiotherapy; (8) Immunotherapy; (9) Regenerative medicine; (10) Cell therapy; (11) Psychotherapy or psychosocial therapy.
  • These concomitant drugs may be free forms or pharmaceutically acceptable salts.
  • such salts include alkali metal salts (eg, sodium salts, potassium salts, etc.), alkaline earth metal salts (eg, calcium salts, magnesium salts, barium salts, etc.) when the drug has an acidic functional group.
  • Inorganic salts such as ammonium salts, etc.
  • the drug when the drug has a basic functional group, for example, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalates
  • salts with organic acids such as acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • the concomitant drug illustrated here can be easily obtained as a commercial product, or can be produced according to a known method.
  • the administration form for example, (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, (2) Simultaneous administration by the same route of administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, (3) Administration of the two compounds obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug with a time difference in the same administration route, (4) Simultaneous administration by different administration routes of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, (5) Administration of the two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug at different time intervals in different administration routes (for example, administration in the order of the compound of the present invention ⁇ the concomitant drug, or Administration in reverse order) Etc. From the viewpoint of patient convenience, administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, (2) Simultane
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, symptom, type of concomitant drug used, and the like. Usually, it can be determined on the basis of the general dose of the concomitant drug used.
  • the administration subject is a human, for example, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug can be used per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • the concomitant agent in the present invention can be used as a pharmaceutical composition obtained by mixing the compound of the present invention or (and) the above concomitant drug with a pharmacologically acceptable carrier.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
  • the content of the compound of the present invention in the concomitant drug in the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation, More preferably, it is about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the concomitant drug in the concomitant drug in the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably about the whole preparation. About 0.5 to 20% by weight.
  • the content of additives such as carriers in the concomitant drug in the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. .
  • the same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately.
  • the compounds of the following production examples can be produced according to a method known per se, for example, the reference examples and examples described in WO 2007/148808 filed and published on June 18, 2007, or a method analogous thereto. .
  • Example 1 The effect of the compound of the present invention on the social disorder in the rat valproate-exposed autism model was used in the rat embryonic valproate-exposed autism model.
  • Sprague-Dawley pregnant rats were intraperitoneally administered with sodium valproate (VPA) 500 mg / kg (mpk) on embryonic day 12.5.
  • the litters were weaned 21 days after birth, and only male rats were used for the experiment.
  • Compound A (0.2 or 1 mg / kg) was orally administered once a day at 18:00 from 3 weeks after weaning for 14 days, and a behavioral test was conducted at 5 weeks of age.
  • Stranger rats were male rats purchased from the same strain and the same age, so that there was no contact with the test rats until the test date.
  • a black plastic three-chamber experimental apparatus (90 ⁇ 60 ⁇ 34 cm, each chamber 30 ⁇ 60 ⁇ 34 cm) was used.
  • Each chamber partition was made of transparent plastic, with a 10 x 12 cm opening at the bottom, allowing the rat to move freely between the compartments through this opening.
  • the left and right compartments in the experimental apparatus have clear acrylic cylinders (12 cm in diameter, 25 cm in height, 1.5 cm in diameter on the side, with black hemispherical metal lids) 1 each Individuals were set up to prevent direct contact with strange rats. On the day of the test, the test and unknown rats were acclimated to the test environment for at least 1 hour before starting the test.
  • the three-chamber apparatus placed a transparent partition plate without an opening so that it could not enter the left and right compartments, and the test rat was placed in the central compartment for 5 minutes. After 5 minutes, place an unknown rat in one cylinder, an object (white sphere) in the other cylinder, gently remove the transparent partition without openings, and the test rat can freely move to the left and right compartments. I made it possible.
  • the sniffing (sniffing object and animal) time for each cylinder was visually measured for 10 minutes.
  • a sniffing index which is an index indicating interest in another animal, was calculated using the following formula based on the sniffing time for each cylinder for 10 minutes. The results are shown in FIG.
  • Formulation Example 1 After uniformly mixing 160 g of Compound A, 4064 g of lactose, and 640 g of corn starch in a fluidized bed granulator / dryer, an aqueous solution in which 160 g of hydroxypropylcellulose is dissolved is sprayed and granulated in the machine, and then dried in the same machine. The obtained granulated product is crushed with a 1.5 mm ⁇ punching screen using a power mill to obtain a sized powder. 3894 g of this sized powder is taken, 124 g of corn starch and 12.4 g of magnesium stearate are added thereto, and mixed to obtain granules for tableting.
  • This granule is compressed to a weight of 130 mg with a tableting machine using a 7.0 mm ⁇ punch to form an uncoated tablet.
  • the obtained uncoated tablet was sprayed with hydroxypropylmethylcellulose 2910 in which titanium oxide and yellow ferric oxide were dispersed in a film coating machine and a copolyvidone solution, and the film tablet having the formulation shown in Table 1 containing 4 mg of compound A per tablet, About 25000 tablets are obtained.
  • a drug that contains a compound having melatonin receptor affinity as an active ingredient and is expected to be effective for the prevention and treatment of autism spectrum disorder.

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Abstract

本発明は、メラトニン受容体親和性を有する化合物（Ｉ）を含有する自閉症スペクトラム障害の予防または治療剤を提供する。式： ［式中、各記号は明細書に記載の通りである。］で表される化合物またはその塩。

Description

自閉症スペクトラム障害の予防または治療剤
　本発明は、メラトニン受容体親和性を有し得る化合物を含有する自閉症スペクトラム障害の予防または治療に有効であることが期待される薬剤に関する。
（発明の背景）
　自閉症スペクトラム障害は社会性障害（例、社会的コミュニケーション障害、対人相互反応障害など）、限定された反復的な様式（例、行動、興味、活動など）等を症状の特徴とする神経発達障害群の一つと言われている（非特許文献１）。現在はまだ治療方法は確立されていないが、薬剤の処方によって生活の改善を図っている。例えば、自閉症スペクトラム障害に伴う行動障害である攻撃的行動や自傷行動を防ごうという理由で、抗精神病薬が用いられるが、対症療法であり根治を目指すものではない。
　従って、自閉症スペクトラム障害に有効な治療薬（特に、社会性障害に有効な薬剤）が医療の現場では待たれていた。
　非特許文献２は、自閉症を伴う不眠症患者２名に、ラメルテオン(ramelteon)の睡眠障害治療効果を確認するためラメルテオンを投与したことを開示し、睡眠障害に関連した項目について評価している。
　特許文献１は、5HTR剤等とラメルテオンの併用を開示し、適用用途として、自閉症を開示している。
　特許文献２は、（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ[５，４－ｄ][１，３]オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミドを開示している。
　非特許文献３は、自閉症スペクトラム障害患者でメラトニンの量が減少しており、生体内のメラトニン合成に関与するASMTが関与することを示唆している。
　非特許文献４は、自閉症患者の尿中のメラトニン代謝物(6-SM)が日中、夜間、一日を通じて減少している結果、夜間の尿中6-SM量と言語能力等の自閉症の重篤度が負の相関を示す結果、および日中の尿中6-SM量とIQスコア等が正の相関を示す結果を開示している。
　非特許文献５は、自閉症スペクトラム障害及び脆弱性Ｘ(Fragile X)症候群を伴う子供の不眠症患者の睡眠障害で、メラトニンが睡眠障害に治療効果を有することを示唆している。
　非特許文献６は、メラトニンの夜間投与により自閉症スペクトラム障害患者において、日中行動の改善が報告された試験が過去に6つあること等を報告している。
ＷＯ２００７／１３４０７７ ＷＯ２００７／１４８８０８
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition [DSM-5], p. 50-59 Stigler K. A., et., J Child Adolesc Psychopharmacol. 2006 Oct;16(5):631-6 Melke J et. al., Abnormal melatonin synthesis in autism spectrum disorders., Mol Psychiatry. 2008 Jan;13(1):90-8 Tordjman S et. al., Day and nighttime excretion of 6-sulphatoxymelatonin in adolescents and young adults with autistic disorder., Psychoneuroendocrinology. 2012 Dec;37(12):1990-7 Wirojanan J et. al., The efficacy of melatonin for sleep problems in children with autism, fragile X syndrome, or autism and fragile X syndrome., J Clin Sleep Med. 2009 Apr 15;5(2):145-50 Rossignol DA et. al., Melatonin in autism spectrum disorders: a systematic review and meta-analysis. Dev Med Child Neurol., 2011 Sep;53(9):783-92
　本発明の目的は、メラトニン受容体親和性を有し得る化合物を含有する自閉症スペクトラム障害の予防または治療に有効であることが期待される薬剤を提供することである。
　本発明者は、鋭意検討の結果、後述の本発明化合物が、自閉症スペクトラム障害の予防または治療に有効であり得る事を見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、
　［１］Ｎ－［２－（２－メチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イリデン）エチル］アセトアミド、
　Ｎ－［２－（２－メチル－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　Ｎ－［２－（２－メチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イリデン）エチル］プロピオンアミド、
　Ｎ－｛２－［２－（４－フェニルブチル）－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イリデン］エチル｝アセトアミド、
　Ｎ－［２－（２－メチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］チアゾール－８－イリデン）エチル］アセトアミド、
　Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］プロピオンアミド、
　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］プロピオンアミド、
　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］プロピオンアミド、
　Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］チアゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］チアゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］チアゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　Ｎ－［２－（２－エチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－エチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－エチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　Ｎ－［２－（２－メトキシ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－メトキシ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、および
　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メトキシ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド
から選ばれる化合物またはその塩（本明細書中、「本発明化合物」と略記する場合がある）を有効成分として含有する、自閉症スペクトラム障害の予防または治療剤（本明細書中、「本発明の剤」と略記する場合がある）；
　［２］（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミドまたはその塩を有効成分として含有する、自閉症スペクトラム障害の予防または治療剤；
　［３］哺乳動物に対して、
　（Ｎ－［２－（２－メチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イリデン）エチル］アセトアミド、
　Ｎ－［２－（２－メチル－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　Ｎ－［２－（２－メチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イリデン）エチル］プロピオンアミド、
　Ｎ－｛２－［２－（４－フェニルブチル）－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イリデン］エチル｝アセトアミド、
　Ｎ－［２－（２－メチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］チアゾール－８－イリデン）エチル］アセトアミド、
　Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］プロピオンアミド、
　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］プロピオンアミド、
　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］プロピオンアミド、
　Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］チアゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］チアゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］チアゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　Ｎ－［２－（２－エチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－エチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－エチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　Ｎ－［２－（２－メトキシ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－メトキシ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、および
　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メトキシ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド
から選ばれる化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、自閉症スペクトラム障害の予防または治療方法；
　［４］哺乳動物に対して、（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミドまたはその塩を有効量投与することを特徴とする、自閉症スペクトラム障害の予防または治療方法；
　［５］自閉症スペクトラム障害の予防または治療剤として使用するための、
　Ｎ－［２－（２－メチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イリデン）エチル］アセトアミド、
　Ｎ－［２－（２－メチル－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　Ｎ－［２－（２－メチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イリデン）エチル］プロピオンアミド、
　Ｎ－｛２－［２－（４－フェニルブチル）－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イリデン］エチル｝アセトアミド、
　Ｎ－［２－（２－メチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］チアゾール－８－イリデン）エチル］アセトアミド、
　Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］プロピオンアミド、
　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］プロピオンアミド、
　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］プロピオンアミド、
　Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］チアゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］チアゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］チアゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　Ｎ－［２－（２－エチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－エチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－エチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　Ｎ－［２－（２－メトキシ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－メトキシ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、および
　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メトキシ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド
から選ばれる化合物またはその塩；
　［６］自閉症スペクトラム障害の予防または治療における使用のための、（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミドまたはその塩；
　［７］自閉症スペクトラム障害の予防または治療剤を製造するための、
　（Ｎ－［２－（２－メチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イリデン）エチル］アセトアミド、
　Ｎ－［２－（２－メチル－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　Ｎ－［２－（２－メチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イリデン）エチル］プロピオンアミド、
　Ｎ－｛２－［２－（４－フェニルブチル）－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イリデン］エチル｝アセトアミド、
　Ｎ－［２－（２－メチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］チアゾール－８－イリデン）エチル］アセトアミド、
　Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］プロピオンアミド、
　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］プロピオンアミド、
　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］プロピオンアミド、
　Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］チアゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］チアゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］チアゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　Ｎ－［２－（２－エチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－エチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－エチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　Ｎ－［２－（２－メトキシ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－メトキシ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、および
　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メトキシ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド
から選ばれる化合物またはその塩の使用；
　［８］自閉症スペクトラム障害の予防または治療薬を製造するための、（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミドまたはその塩の使用；
などに関する。
　本発明によれば、メラトニン受容体親和性を有し得る化合物を有効成分として含有し、自閉症スペクトラム障害の予防・治療に有効であることが期待される薬剤を提供できる。
ラットバルプロ酸暴露自閉症モデルの社会性障害に対する本発明化合物の効果（スニッフィングインデックス（Sniffing index）および物体 (無生物)の入ったシリンダーへのスニッフィング時間（Sniffing time to object））を示すグラフである。
（発明の詳細な説明）
　本発明化合物のなかでも、（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミドが好ましい。
　本発明化合物の塩としては、例えば薬理学的に許容される塩などが用いられる。例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などがあげられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩があげられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などとの塩があげられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩があげられる。
　中でも薬学的に許容可能な塩が好ましく、その例としては、本発明化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、例えば酢酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などの有機酸との塩があげられ、酸性官能基を有する場合には、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩などがあげられる。
　また、本発明化合物は、水和物であっても、非水和物であってもよい。
　本発明化合物は、自体公知の方法、例えば、２００７年６月１８日にＰＣＴ出願され公開されたＷＯ２００７／１４８８０８に記載の製造法またはそれに準じた方法に従って製造することができる。
　本発明化合物は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明化合物に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
　本発明化合物またはその塩は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
　本発明化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）および無溶媒和物をその範囲内に包含する。なお、本発明化合物は、同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識または置換された化合物であってもよい。同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ　Ｅｍｉｓｓｉｏｎ　Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用い得、医療診断などの分野において有用であり得る。
　本発明化合物が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマーなどの異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーションあるいは互変異性による異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も本発明化合物に含まれる。
　なお、本発明化合物は置換基の種類如何によっては立体異性体が生ずるが、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
　本発明化合物はプロドラッグとして用いてもよい。本発明化合物のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素、胃酸等による反応により本発明化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明化合物に変化する化合物をいう。
　本発明化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、自閉症スペクトラム障害［例、社会性障害（例、社会的コミュニケーション障害、対人相互反応障害など）を伴う自閉症スペクトラム障害、限定された反復的な様式（例、行動、興味、活動など）を伴う自閉症スペクトラム障害、広汎性発達障害、自閉症（例、小児自閉症、幼児自閉症、高機能自閉症、小児精神病、カナー症候群、非定型自閉症など）、レット（Ｒｅｔｔ）症候群、アスペルガー症候群（例、自閉性精神病質、統合失調質障害など）、小児期崩壊性障害（例、幼児性認知症、崩壊性精神病、ヘラー症候群、共生精神病など）、ダウン症候群、歌舞伎症候群、脆弱性Ｘ症候群、クリーフストラ（Ｋｌｅｅｆｓｔｒａ）症候群、ルビンシュタイン（Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ）－タイビー（Ｔａｙｂｉ）症候群、神経線維腫症１型（ＮＦ１）、ヌーナン（Ｎｏｏｎａｎ）症候群、結節性硬化症、コフィン・ローリー症候群、ソトス症候群、スミス・マギニス症候群、ウィーバー症候群、コルネリア・デランゲ症候群、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、アンジェルマン症候群、５ｐ症候群、４ｐ症候群、１８トリソミー症候群、１３トリソミー症候群、常染色体異常症候群、ＣＦＣ症候群、マルフィン症候群、コステロ症候群、チャージ症候群、ウェルドニッヒ・ホフマン病、デュボビッツ病、クーゲルベルグ・ウェランダー病、知的能力障害群（例、知的能力障害、全般的発達遅延、知恵遅れ、知能低格、精神薄弱、魯鈍、痴愚、白痴、知能欠陥など）、コミュニケーション障害群（例、言語症、語音症、小児期発症候流暢症、社会的コミュニケーション症など）、局所性学習障害、運動障害群（例、発達性協調運動症、常同運動症など）、チック障害群（例、タウレット症、持続性運動または音声チック症、暫定的チック症など）、学習障害（例、読字障害、算数障害、書字表出障害など）、選択性緘黙、境界知能、知能障害を伴う自閉症スペクトラム障害、言語障害を伴う自閉症スペクトラム障害、緊張症を伴う自閉症スペクトラム障害、他の神経発達症、精神疾患または行動障害（例、注意欠陥/多動性障害、協調運動障害、破壊的行動、衝動制御障害、行為障害、不安、抑うつ、双極性障害、チック症、トゥレット障害、攻撃行動、自傷行動、摂食障害、排泄障害、睡眠障害など）を伴う自閉症スペクトラム障害、てんかんを伴う自閉症スペクトラム障害］の予防・治療剤として有用であり得る。
　本発明化合物は、メラトニン受容体（ＭＴ１受容体、ＭＴ２受容体）に対し高い親和性を示し得る。本発明化合物は、メラトニンアゴニストとして作用し得、メラトニン受容体親和性組成物、特にメラトニン受容体作動薬として有用であり得るため、上記疾患に対して優れた治療効果が期待できる。
　なお、１９９５年９月１１日にＰＣＴ出願され公開されたＷＯ９６／０８４６６、１９９６年６月２６日にＰＣＴ出願され公開されたＷＯ９７／０１５３９、１９９６年７月２５日にＰＣＴ出願され公開されたＷＯ９７／０５０９８、１９９７年３月５日にＰＣＴ出願され公開されたＷＯ９７／３２８７１、２００７年１２月７日にＰＣＴ出願され公開されたＷＯ２００８／０６９３１１、２００７年１２月２７日にＰＣＴ出願され公開されたＷＯ２００８／０８４７１７、および２００８年４月２５日にＰＣＴ出願され公開されたＷＯ２００８／１３６３８２の出願明細書にそれぞれ記載されているメラトニン受容体親和性を有する化合物も上記に記載した疾患、具体的には自閉症スペクトラム障害などの予防、症状改善、進展抑制または治療に有用であり得る。
　さらに、ＷＯ２００７／１４８８０８に記載の式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
〔式中、
　Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいヒドロキシまたは置換基を有していてもよい複素環基を示し；
　Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ、置換基を有していてもよいヒドロキシまたは置換基を有していてもよいメルカプトを示し；
　Ｒ６は、水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し；
　Ｘは、酸素原子または硫黄原子を示し；
　ｍは０、１または２を示し；
　環Ａは置換基を有していてもよい５員環を示し；
　環Ｂは置換基を有していてもよい６員環を示し；
　環Ｃは置換基を有していてもよい５員環を示し；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
は単結合または二重結合を示す。〕で表される化合物またはその塩（本明細書中、「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）も、自閉症スペクトラム障害の予防または治療に有用であり得る。
　化合物（Ｉ）のなかでも、式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
で表され、
　Ｒ１が、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３－６シクロアルキルまたは置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニルであり；
　Ｒ２が、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基であり；
　Ｒ３が、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２－６アルケニルまたは置換基を有していてもよいアミノであり；
　Ｒ４aおよびＲ４bが、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいヒドロキシまたは置換基を有していてもよいＣ１－６アルキルであり；
　Ｒ５が、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１－６アルキルであり；および
　Ｒ６が、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１－６アルキルである化合物またはその塩が好ましい。
　前記式中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
で表される環は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
を意味する。
　化合物（Ｉ）のなかでも、特に式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
〔式中、
　Ｒ１aが、（a）Ｃ1-6アルキル－カルボニルオキシ、ヒドロキシおよびハロゲン原子から選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル、（b）Ｃ3-6シクロアルキル、（c）フェニルまたは（d）モノ－もしくはジ－Ｃ1-6アルキルアミノであり；
　Ｒ２ａが水素原子またはＣ1-6アルキルであり；
　Ｒ２ｂが水素原子またはヒドロキシであり；
　Ｒ３aが、（a）水素原子、（b）フェニル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル－カルボニル、Ｃ7-13アラルキルオキシおよびピリジルから選ばれる１～３個の置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル、（c）Ｃ3-6シクロアルキル、（d）フェニル、（e）Ｃ1-6アルコキシ、（f）メルカプト、（g）Ｃ1-6アルキルチオまたは（h）モノ－もしくはジ－Ｃ1-6アルキルアミノである。〕
で表される化合物またはその塩が好ましい。
　前記式中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
で表される環は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
を意味する。
　また、タシメルテオン（tasimelteon）、アゴメラチン、メラトニン徐放製剤、小児用メラトニン徐放製剤などの薬剤も自閉症スペクトラム障害の予防または治療に有用であり得る。
　本発明化合物は、水、日本薬局方溶出試験第２液、または日本薬局方崩壊試験第２液に対する溶解性に優れることが期待でき、体内動態（例、血中薬物半減期、脳内移行性、代謝安定性、ＣＹＰ阻害）に優れることが期待でき、毒性が低いことが期待でき（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性、光毒性等の点から医薬として、より優れている）、かつ副作用も少ないことが期待できる等の医薬品として優れた性質も有し得るので、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、経口的、又は非経口的に安全に投与し得る。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位などへの投与及び直接的な病巣への投与を含む。
　本発明の剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、口腔内崩壊フィルムなどの固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤などの液剤のいずれの形態であってもよい。
　本発明の剤は、その形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造し得る。なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局方製剤総則の各項などを参照し得る。また本発明の剤は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放剤の調製は、特開平９－２６３５４５号公報に記載の方法に準じ得る。
　本発明の剤において、本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体（医薬全体）に対する本発明化合物またはその塩の量として０．０１～１００重量％、好ましくは０．１～５０重量％、さらに好ましくは０．５～２０重量％程度である。
　本発明化合物は、そのまま、或いは適宜の薬理学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルクなど）、希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水など）、必要に応じて添加剤（例えば、安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤など）などと常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形剤または注射剤などの液剤の形態で経口的または非経口的に投与し得る。また、本発明化合物またはその塩は局所投与製剤に成形して投与すると関節疾患等の患部に直接投与し得る。この場合は、注射剤とするのが好ましい。局所投与用の非経口剤（例、筋肉内、皮下、臓器、関節部位などへの注射剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、懸濁剤等の液剤、軟膏剤等）などとして投与し得る。
　例えば、注射剤とするには、本発明化合物を分散剤（例、Ｔｗｅｅｎ　８０、ＨＣＯ－６０等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類、ポリソルベート等）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例、炭酸カルシウム等）、ｐＨ調整剤（例、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）等と共に水性懸濁剤とすることにより実用的な注射用製剤が得られ得る。また、ゴマ油、コーン油などの植物油あるいはこれにレシチンなどのリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド（例、ミグリオール８１２等）と共に分散して油性懸濁剤として実際に使用し得る注射剤とし得る。
　本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１～５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．５～２０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回～３回投与し得る。
　本発明の剤は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、又は本発明化合物と薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用し得る。本発明の剤は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の医薬組成物として、経口的又は非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、病巣等）に安全に投与し得る。
　前記の「薬理学的に許容される担体」としては、製剤素材（ｓｔａｒｔｉｎｇ　ｍａｔｅｒｉａｌ）として慣用されている各種の有機あるいは無機担体が用いられ得る。例えば、固形製剤においては、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等が用いられ得、液状製剤においては、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、及び無痛化剤等が用いられ得る。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用い得る。
　賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
　結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
　溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
　溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
　懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
　等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール等が挙げられる。
　緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
　無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
　防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
　抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α－トコフェロール等が挙げられる。
　医薬組成物は、剤型、投与方法、担体などにより異なるが、本発明化合物を製剤全量に対して通常０．０１～１００％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１～９５％（ｗ／ｗ）の割合で添加することにより、常法に従って製造し得る。
　本発明化合物は、毒性が極めて低いことが期待でき、他の薬剤と組み合わせて、自閉症スペクトラム障害の予防または治療に用い得、このような他の薬剤との併用による優れた予防・治療効果が期待できる。また、かかる併用療法により他の自閉症スペクトラム障害の予防または治療剤の用量を下げて、これらが有する副作用を低減することも期待できる。
　このような本発明化合物と組み合わせて用いられ得る薬剤（以下、併用薬剤と略記する）としては、例えば、「他の自閉症スペクトラム障害の予防または治療剤」（例、セロトニン・ドパミン拮抗薬（リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、クロザピン、ジプラシドンなど）、ドパミン部分作動薬（アリピプラゾールなど）など）が挙げられる。
　以下、本発明化合物と併用薬剤を併用して使用することを「本発明における併用剤」と称する。
　上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用い得る。
　本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減し得る。したがって、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止し得る。
　本発明化合物は、非薬剤療法と併用し得る。ここで、非薬剤療法の具体例としては、（１）手術；（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法；（３）遺伝子療法；（４）温熱療法；（５）凍結療法；（６）レーザー焼灼法；（７）放射線療法；（８）免疫療法；（９）再生医療法；（１０）細胞治療法；（１１）精神療法または心理社会的療法が挙げられる。
　これらの併用薬剤は、フリー体であっても、医薬上許容される塩であってもよい。かかる塩としては、例えば、当該薬剤が酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）などの無機塩、アンモニウム塩など、また、当該薬剤が塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。なお、ここで例示した併用薬剤は、市販品にて容易に入手するか、または公知の方法に従って製造し得る。
　本発明化合物と、併用薬剤とを組み合わせて用いる場合、投与形態としては、例えば、
（１）本発明化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物→併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）、
などが挙げられる。
　患者の利便性の観点からは、本発明化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与が、特に好ましい態様と言える。
　併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択し得る。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、症状、用いる併用薬剤の種類などにより適宜選択し得る。通常は、用いる併用薬剤の一般的な用量を基準にして決定し得る。投与対象がヒトである場合、例えば、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用い得る。
　本発明における併用剤は、本発明の剤と同様に、本発明化合物又は（及び）上記併用薬剤とを薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用し得る。
　本発明における併用剤における本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択し得る。
　例えば、本発明における併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～１００重量％、好ましくは約０．１～５０重量％、さらに好ましくは約０．５～２０重量％程度である。
　本発明における併用剤における併用薬剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～１００重量％、好ましくは約０．１～５０重量％、さらに好ましくは約０．５～２０重量％程度である。
　本発明における併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１～９９．９９重量％、好ましくは約１０～９０重量％程度である。
　また、本発明化合物及び併用薬剤をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
　本発明は、更に以下の製造例、実施例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる製造例、実施例または製剤例であって、本発明を限定するものではない。
　以下の製造例の化合物は、自体公知の方法、例えば、２００７年６月１８日にＰＣＴ出願され公開されたＷＯ２００７／１４８８０８に記載の参考例および実施例またはそれに準じた方法に従って製造することができる。
　以下の実施例および製剤例において、（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ[５，４－ｄ][１，３]オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド（製造例１２の化合物）を化合物Ａという。
製造例１
Ｎ－[２－（６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ[５，４－ｄ][１，３]オキサゾール－８－イリデン）エチル]アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
製造例２
Ｎ－[２－（６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ[５，４－ｄ][１，３]オキサゾール－８－イリデン）エチル]プロピオンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
製造例３
Ｎ－[２－（２－メチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ[５，４－ｄ][１，３]オキサゾール－８－イリデン）エチル]アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
製造例４
Ｎ－[２－（２－メチル－６Ｈ－インデノ[５，４－ｄ][１，３]オキサゾール－８－イル）エチル]アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
製造例５
Ｎ－[２－（２－メチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ[５，４－ｄ][１，３]オキサゾール－８－イリデン）エチル]プロピオンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
製造例６
Ｎ－｛２－[２－（４－フェニルブチル）－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ[５，４－ｄ][１，３]オキサゾール－８－イリデン]エチル｝アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
製造例７
Ｎ－｛２－[２－（４－フェニルブチル）－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ[５，４－ｄ][１，３]オキサゾール－８－イリデン]エチル｝プロピオンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
製造例８
Ｎ－[２－（２－メチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ[５，４－ｄ][１，３]チアゾール－８－イリデン）エチル]アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
製造例９
Ｎ－［２－（７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ[５，４－ｄ][１，３]オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
製造例１０
Ｎ－［２－（７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ[５，４－ｄ][１，３]オキサゾール－８－イル）エチル］プロピオンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
製造例１１
Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ[５，４－ｄ][１，３]オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
製造例１２
（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ[５，４－ｄ][１，３]オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
製造例１３
（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ[５，４－ｄ][１，３]オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
製造例１４
Ｎ－[２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ[５，４－ｄ][１，３]オキサゾール－８－イル）エチル]プロピオンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
製造例１５
（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ[５，４－ｄ][１，３]オキサゾール－８－イル）エチル］プロピオンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
製造例１６
（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ[５，４－ｄ][１，３]オキサゾール－８－イル）エチル］プロピオンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
製造例１７
Ｎ－｛２－[２－（４－フェニルブチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ[５，４－ｄ][１，３]オキサゾール－８－イル]エチル｝アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
製造例１８
Ｎ－｛２－[２－（４－フェニルブチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ[５，４－ｄ][１，３]オキサゾール－８－イル]エチル｝プロピオンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
製造例１９
Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ[５，４－ｄ][１，３]チアゾール－８－イル）エチル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
製造例２０
（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ[５，４－ｄ][１，３]チアゾール－８－イル）エチル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
製造例２１
（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ[５，４－ｄ][１，３]チアゾール－８－イル）エチル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
製造例２２
Ｎ－［２－（２－エチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
製造例２３
Ｎ－｛２－［２－（ヒドロキシメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル］エチル｝アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
製造例２４
Ｎ－［２－（２－イソプロピル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
製造例２５
Ｎ－｛２－［２－（トリフルオロメチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル］エチル｝アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
製造例２６
Ｎ－｛２－［２－（４－ヒドロキシブチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル］エチル｝アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
製造例２７
Ｎ－｛２－［２－（３－ヒドロキシブチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル］エチル｝アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
製造例２８
Ｎ－｛２－［２－（３－オキソブチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル］エチル｝アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
製造例２９
Ｎ－［２－（２－シクロプロピル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
製造例３０
Ｎ－［２－（２－フェニル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
製造例３１
Ｎ－［２－（２－ベンジル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
製造例３２
Ｎ－｛２－［２－（２－フェニルエチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル］エチル｝アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
製造例３３
Ｎ－｛２－［２－（３－フェニルプロピル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル］エチル｝アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
製造例３４
Ｎ－（２－｛２－［（ベンジルオキシ）メチル］－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル｝エチル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
製造例３５
Ｎ－（２－｛２－［４－（ベンジルオキシ）ブチル］－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル｝エチル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
製造例３６
Ｎ－（２－｛２－［３－（ベンジルオキシ）ブチル］－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル｝エチル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
製造例３７
Ｎ－｛２－［２－（４－ピリジン－２－イルブチル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル］エチル｝アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
製造例３８
Ｎ－［２－（２－メトキシ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
製造例３９
Ｎ－｛２－［２－（メチルチオ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル］エチル｝アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
製造例４０
Ｎ－｛２－［２－（ジメチルアミノ）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル］エチル｝アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
製造例４１
１－メチル－２－｛［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アミノ｝－２－オキソエチル　アセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
製造例４２
２－ヒドロキシ－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］プロパンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
製造例４３
Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
製造例４４
Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
製造例４５
２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
製造例４６
１－エチル－３－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］尿素
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
製造例４７
Ｎ－［２－（２－メルカプト－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
製造例４８
Ｎ－［２－（８－ヒドロキシ－７－イソプロピル－２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
製造例４９
Ｎ－［２－（７－イソプロピル－２－メチル－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
実施例１
ラットバルプロ酸暴露自閉症モデルの社会性障害に対する本発明化合物の効果
　試験には、ラット胎生期バルプロ酸暴露自閉症モデルを使用した。Sprague-Dawley系妊娠ラットの胎生期12.5日目にバルプロ酸ナトリウム（VPA）500 mg/kg（mpk）を腹腔内投与した。産仔は生後21日に離乳し、雄性ラットのみ実験に使用した。離乳後の3週齢から1日1回18時に化合物Ａ(0.2または1 mg/kg) を14日間経口投与し、5週齢で行動試験を行った。見知らぬラット（Stranger rat）は、同系統、同週齢の購入した雄性ラットを使用し、被験ラット（test rat）と試験日までコンタクトが一切ないようにした。
　実験には、黒色プラスチック製3チャンバー実験装置(90×60×34 cm、各チャンバー30×60×34 cm) を使用した。各チャンバーの仕切りは、透明プラスチック製で、下部には10×12 cm の開口部を作り、この開口部を通ってラットが各コンパートメント間を自由に行き来できるようにした。実験装置内の左右のコンパートメントには、透明アクリル製のシリンダー (直径12 cm、高さ25 cm、側面に直径1.5 cmの穴が等間隔で開いている、黒色半球状金属製蓋付) 各1個を設置し、直接見知らぬラットとコンタクト出来ないようにした。
　試験当日、被験ラットおよび見知らぬラットは試験環境へ1時間以上馴化後、試験を開始した。3チャンバー装置は左右のコンパートメントに進入できないよう開口部のない透明仕切り板を置き、中央のコンパートメントに被験ラットを5分間入れた。5分経過後、一方のシリンダーに見知らぬラット、もう一方のシリンダーに物体（object） (白球体) を入れ、開口部のない透明仕切り板を静かに外し、被験ラットが左右のコンパートメントに自由に行き来出来るようにした。目視により各シリンダーへのスニッフィング（sniffing）（物体や動物を嗅ぐ行動）時間を10分間計測した。別な動物に対する興味を示す指標であるスニッフィングインデックス（Sniffing index）は、10分間の各シリンダーへのスニッフィング時間を基に下記に示した式を用いて算出した。結果を図１に示す。
スニッフィングインデックス = ((見知らぬラットの入ったシリンダーへのスニッフィング時間 (sec)) - (物体の入ったシリンダーへのスニッフィング時間 (sec))) / ((見知らぬラットの入ったシリンダーへのスニッフィング時間 (sec)) + (物体の入ったシリンダーへのスニッフィング時間 (sec)))
　社会性行動（Sociability）試験において、胎生期バルプロ酸暴露ラットはコントロールに比して別な動物に対する興味を示す指標であるスニッフィングインデックスの有意 (***P < 0.001) な低下、および物体 (無生物) を入れたシリンダーへのスニッフィング時間の有意 (**P < 0.01) な増加を示し、社会性障害が認められた。それらに対して、化合物Ａ (0.2または1 mg/kg) の慢性投与は、有意 (#P < 0.025) な社会性の改善効果を示した。
　化合物Ａの慢性投与はラット胎生期バルプロ酸暴露自閉症モデルの社会性障害に対して有効性を示した。
製剤例１
　流動層造粒乾燥機中で化合物Ａ １６０ｇ、乳糖４０６４ｇ、およびトウモロコシデンプン６４０ｇを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース１６０ｇを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥する。得られた造粒物をパワーミルを用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とする。この整粒末を３８９４ｇとり、これにトウモロコシデンプン１２４ｇとステアリン酸マグネシウム１２．４ｇを加え、混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で７．０ｍｍφの杵を用いて重量１３０ｍｇに打錠し素錠とする。得られた素錠はフィルムコーティング機中で酸化チタン、黄色三二酸化鉄を分散したヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、コポリビドン溶液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａを４ｍｇ含有する表１に示す処方のフィルム錠、約２５０００錠を得る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
　本発明によれば、メラトニン受容体親和性を有し得る化合物を有効成分として含有し、自閉症スペクトラム障害の予防・治療に有効であることが期待される薬剤を提供できる。
　本出願は、米国で出願された仮出願第６２／２７６，３５４号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (8)

  1. 　Ｎ－［２－（２－メチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イリデン）エチル］アセトアミド、
    　Ｎ－［２－（２－メチル－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　Ｎ－［２－（２－メチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イリデン）エチル］プロピオンアミド、
    　Ｎ－｛２－［２－（４－フェニルブチル）－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イリデン］エチル｝アセトアミド、
    　Ｎ－［２－（２－メチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］チアゾール－８－イリデン）エチル］アセトアミド、
    　Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］プロピオンアミド、
    　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］プロピオンアミド、
    　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］プロピオンアミド、
    　Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］チアゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］チアゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］チアゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　Ｎ－［２－（２－エチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－エチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－エチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　Ｎ－［２－（２－メトキシ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－メトキシ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、および
    　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メトキシ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド
    から選ばれる化合物またはその塩を有効成分として含有する、自閉症スペクトラム障害の予防または治療剤。
  2. 　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミドまたはその塩を有効成分として含有する、自閉症スペクトラム障害の予防または治療剤。
  3. 　哺乳動物に対して、
    　Ｎ－［２－（２－メチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イリデン）エチル］アセトアミド、
    　Ｎ－［２－（２－メチル－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　Ｎ－［２－（２－メチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イリデン）エチル］プロピオンアミド、
    　Ｎ－｛２－［２－（４－フェニルブチル）－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イリデン］エチル｝アセトアミド、
    　Ｎ－［２－（２－メチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］チアゾール－８－イリデン）エチル］アセトアミド、
    　Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］プロピオンアミド、
    　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］プロピオンアミド、
    　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］プロピオンアミド、
    　Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］チアゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］チアゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］チアゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　Ｎ－［２－（２－エチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－エチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－エチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　Ｎ－［２－（２－メトキシ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－メトキシ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、および
    　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メトキシ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド
    から選ばれる化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、自閉症スペクトラム障害の予防または治療方法。
  4. 　哺乳動物に対して、（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミドまたはその塩を有効量投与することを特徴とする、自閉症スペクトラム障害の予防または治療方法。
  5. 　自閉症スペクトラム障害の予防または治療における使用のための、
    　Ｎ－［２－（２－メチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イリデン）エチル］アセトアミド、
    　Ｎ－［２－（２－メチル－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　Ｎ－［２－（２－メチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イリデン）エチル］プロピオンアミド、
    　Ｎ－｛２－［２－（４－フェニルブチル）－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イリデン］エチル｝アセトアミド、
    　Ｎ－［２－（２－メチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］チアゾール－８－イリデン）エチル］アセトアミド、
    　Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］プロピオンアミド、
    　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］プロピオンアミド、
    　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］プロピオンアミド、
    　Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］チアゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］チアゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］チアゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　Ｎ－［２－（２－エチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－エチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－エチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　Ｎ－［２－（２－メトキシ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－メトキシ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、および
    　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メトキシ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド
    から選ばれる化合物またはその塩。
  6. 　自閉症スペクトラム障害の予防または治療における使用のための、（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミドまたはその塩。
  7. 　自閉症スペクトラム障害の予防または治療薬を製造するための、
    　Ｎ－［２－（２－メチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イリデン）エチル］アセトアミド、
    　Ｎ－［２－（２－メチル－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　Ｎ－［２－（２－メチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イリデン）エチル］プロピオンアミド、
    　Ｎ－｛２－［２－（４－フェニルブチル）－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イリデン］エチル｝アセトアミド、
    　Ｎ－［２－（２－メチル－６，７－ジヒドロ－８Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］チアゾール－８－イリデン）エチル］アセトアミド、
    　Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］プロピオンアミド、
    　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］プロピオンアミド、
    　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］プロピオンアミド、
    　Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］チアゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］チアゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］チアゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　Ｎ－［２－（２－エチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－エチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－エチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　Ｎ－［２－（２－メトキシ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、
    　（Ｒ）－Ｎ－［２－（２－メトキシ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド、および
    　（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メトキシ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミド
    から選ばれる化合物またはその塩の使用。
  8. 　自閉症スペクトラム障害の予防または治療薬を製造するための、（Ｓ）－Ｎ－［２－（２－メチル－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－インデノ［５，４－ｄ］［１，３］オキサゾール－８－イル）エチル］アセトアミドまたはその塩の使用。
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