CN101622233A - 三环化合物及其药物用途 - Google Patents

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小池竜树
高井隆文
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Abstract

本发明提供右式表示的化合物或其盐，其中R1为任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的杂环基，R2为氢原子或任选具有取代基的烃基，R3为氢原子、卤素原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的巯基，Xa、Xb、Xc和Xd每个为碳原子或氮原子，条件是Xa、Xb、Xc和Xd的任意一个或两个为氮原子，m为0至2，且环A至C每个为任选具有取代基的环，其用作预防或治疗涉及褪黑素的作用的疾病的药物，等。

Description

三环化合物及其药物用途
技术领域
本发明涉及三环化合物，该三环化合物对褪黑素受体具有优异亲和性、并且作为预防或治疗涉及褪黑素作用的疾病的药物是有用的。
背景技术
褪黑素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)，其为主要在脑的松果腺合成和分泌的激素，在黑暗环境增加而在光亮环境减少。褪黑素对色素细胞和女性生殖腺抑制地起作用，或作为与光周期情报的传达相关的生物钟的同步因子起作用。因此，预期褪黑素能治疗涉及褪黑素活性的疾病，如生殖障碍和内分泌疾病，睡眠-清醒节律障碍，快速时差综合症，涉及衰老的各种疾病等。已清楚地是褪黑素的产生量随着衰老而减少，且有报道证明褪黑素产生量的保持可防止衰老本身[Ann.N.Y.Acad.Sci.，卷719，页456-460，(1994)(非专利文件1)]。然而，因为褪黑素易在体内被代谢酶代谢[Clinical Examinations，卷38，No.11，页282-284(1994)(非专利文件2)]。因此，褪黑素并不适于作为药物。
WO 97/32871(专利文件1)和美国专利号6,034,239(专利文件2)公开了由下式表示的化合物或其盐等，其对褪黑素受体具有亲和力且用作睡眠障碍等的治疗药物：
Figure A20078005188300061
其中R1表示任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的氨基或任选具有取代基的杂环基；R2表示氢原子或任选具有取代基的烃基；R3表示氢原子，任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基；X表示CHR4，NR4，O或S其中R4表示氢原子或任选具有取代基的烃基；Y表示C，CH或N，条件是当X为CH2时，Y为C或CH；
为单键或双键，
环A表示任选具有取代基的5-至7-元含氧杂环；环B表示任选具有取代基的苯环；和m表示1至4的整数。
专利文件1：WO 97/32871
专利文件2：美国专利号6,034,239
非专利文件1：Ann.N.Y.Acad.Sci.，719卷，456-460页(1994)
非专利文件2：Clinical Examinations，38卷，No.11，282-284页(1994)
发明内容
具有与褪黑素不同的结构、且对褪黑素受体具有优异亲和力、优异的向大脑内活动性(intracerebral mobility)和优异代谢稳定性的褪黑素受体激动剂被认为能比褪黑素更有效的治疗睡眠障碍等。尽管上述化合物等已报道为褪黑素受体激动剂，但具有与上述已知化合物不同化学结构、具有对褪黑素受体的优异激动活性、且可作为药物产品的新的化合物的研发仍然需要。
本发明者已进行了多种研究并首先成功制成下式(I)表示的新化合物和其盐。他们进一步发现该化合物和其盐出人意料地作为褪黑素激动剂具有优异特性且可用作药物，基于这些发现，完成了本发明。
因此，本发明涉及
[1]由下式表示的化合物或其盐(下文有时缩写为化合物(I))：
Figure A20078005188300072
其中
R1为任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的氨基，任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的杂环基，
R2为氢原子或任选具有取代基的烃基，
R3为氢原子，卤素原子，任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的氨基，任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的巯基，
Xa，Xb，Xc和Xd每个为碳原子或氮原子，
条件是Xa，Xb，Xc和Xd的任一个或两个为氮原子，
m为0，1或2，
环A为任选具有取代基的5元环，
环B为任选具有取代基的6元环，
环C为任选具有取代基的5元环，和
Figure A20078005188300081
为单键或双键；
[2]上述[1]的化合物，其中由环A、环B和环C构成的三环为由下式表示的环
Figure A20078005188300082
其中各符号如上述[1]定义；
[3]上述[1]的化合物，其中R1为任选具有取代基的C1-6烷基，任选具有取代基的C3-6环烷基，任选具有取代基的C2-6烯基或任选具有取代基的C1-6烷氧基；
[4]上述[1]的化合物，其中R2为氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基；
[5]上述[1]的化合物，其中R3为氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基；
[6]上述[1]的化合物，其中m为1；
[7]上述[1]的化合物，其中环A为任选具有1或2个选自以下的取代基的5元环：卤素原子，任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的氨基，任选具有取代基的羟基和任选具有取代基的巯基；
[8]上述[1]的化合物，其中环B为任选具有1或2个选自以下的取代基的6元环：卤素原子，任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的氨基，任选具有取代基的羟基和任选具有取代基的巯基；
[9]上述[1]的化合物，其中环C为任选具有1或2个选自以下的取代基的5元环：卤素原子，任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的羟基和任选具有取代基的杂环基；
[10]上述[1]的化合物，其中R1为C1-6烷基，C3-6环烷基或C1-6烷氧基；
R2为氢原子；
R3为氢原子；
m为1；
环A为任选具有1或2个选自以下的取代基的5元环：卤素原子、C1-6烷基、C6-10芳基和C1-6烷氧基-羰基；
环B为任选具有一个卤素原子的6元环；
环C为未取代的5元环；
Xa为(1)任选被C1-6烷基或C6-10芳基取代的CH或(2)任选被C1-6烷基取代的NH；
Xb为(1)任选被卤素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基-羰基取代的CH或(2)任选被C1-6烷基取代的NH；
Xc为C或N；和
Xd为C或N；
[11]N-[2-(2-甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亚基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-2，6，7，8-四氢环戊二烯并[e]吲唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-2，6，7，8-四氢环戊二烯并[e]吲唑-8-基)乙基]丙酰胺，
N-[2-(1-氟-2-甲基-2，6，7，8-四氢环戊二烯并[e]吲唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(1-氯-2-甲基-2，6，7，8-四氢环戊二烯并[e]吲唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(5-氟-2-甲基-2，6，7，8-四氢环戊二烯并[e]吲唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(5-氯-2-甲基-2，6，7，8-四氢环戊二烯并[e]吲唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-9-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-9-基)乙基]丙酰胺，或
N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-环戊二烯并[e]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)乙基]乙酰胺，
或它们的盐；
[12]上述[1]的化合物的前药；
[13]药物，其包含上述[1]的化合物或其前药；
[14]上述[13]的药物，其为褪黑素受体激动剂；
[15]上述[13]的药物，其为预防或治疗睡眠障碍的药物；
[16]下式表示的化合物或其盐
Figure A20078005188300101
其中
R2为氢原子或任选具有取代基的烃基，
R3为氢原子，卤素原子，任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的氨基，任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的巯基，
Xa，Xb，Xc和Xd每个为碳原子或氮原子，条件是Xa，Xb，Xc和Xd的任一个或两个为氮原子，
m为0，1或2，
环A为任选具有取代基的5元环，
环B为任选具有取代基的6元环，
环C为任选具有取代基的5元环，和
Figure A20078005188300102
为单键或双键；
[17]预防或治疗哺乳动物睡眠障碍的方法，包括向哺乳动物给药有效量的上述[1]的化合物或其盐或其前药；
[18]上述[1]的化合物或其盐或其前药在制备用于预防或治疗睡眠障碍的药物中的用途，等。
因为化合物(I)显示对褪黑素受体优异的亲和力，优异的药代动力学(例如，代谢稳定性)等，可提供预防或治疗涉及活体内褪黑素的作用的疾病的临床有效药物。
作为本说明书中使用的“卤素原子”，可提及氟，氯，溴或碘。
作为本说明书中使用的术语“任选具有取代基的烃基”中的“烃基”，可提及例如，脂族烃基，单环饱和烃基和芳香烃基等，优选1至16个碳原子的那些。特别地，使用例如，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基等。
“烷基”优选地为，例如，低级烷基等，且，广泛使用例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等，等。
“烯基”优选地为，例如，低级烯基等，且，广泛使用例如，C2-6烯基如乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基等，等。
“炔基”优选地为，例如，低级炔基等，且，广泛使用例如，C2-6炔基如乙炔基，炔丙基，1-丙炔基等，等。
“环烷基”优选地为，例如，低级环烷基等，且，广泛使用例如，C3-6环烷基如环丙基，环丁基，环戊基和环己基，等。
“芳基”优选地为，例如，C6-14芳基如苯基，1-萘基，2-萘基，联苯基，2-蒽基等，等，更优选C6-10芳基，且，广泛使用例如，苯基等。
作为“任选具有取代基的烃基”的“烃基”可具有的取代基，使用例如，
(1)卤素原子(例如，氟，氯，溴，碘)，
(2)硝基，
(3)氰基，
(4)羟基，
(5)任选具有取代基的低级烷基(例如，任选具有1至5个选自以下的取代基的C1-6烷基：卤素原子，硝基，氰基，羟基，任选卤化的C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨基甲酰基，单-C1-6烷基-氨基甲酰基，二-C1-6烷基-氨基甲酰基，C6-10芳基-氨基甲酰基，C6-10芳基，C6-10芳基氧基，任选卤化的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，甲基，氯甲基，二氟甲基，三氯甲基，三氟甲基，乙基，2-溴乙基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，丙基，3，3，3-三氟丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，4，4，4-三氟丁基，戊基，异戊基，新戊基，5，5，5-三氟戊基，己基，6，6，6-三氟己基等)，
(6)任选具有取代基的低级烷氧基(例如，任选具有1至5个选自以下的取代基的C1-6烷氧基：卤素原子，硝基，氰基，羟基，任选卤化的C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨基甲酰基，单-C1-6烷基-氨基甲酰基，二-C1-6烷基-氨基甲酰基，C6-10芳基-氨基甲酰基，C6-10芳基，C6-10芳基氧基，任选卤化的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，任选卤化的C1-6烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，戊基氧基，己基氧基，三氟甲氧基等，等)，
(7)氨基，
(8)任选具有取代基的单-低级烷基氨基(例如，任选具有1至5个选自以下的取代基的单-C1-6烷基氨基：卤素原子，硝基，氰基，羟基，任选卤化的C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨基甲酰基，单-C1-6烷基-氨基甲酰基，二-C1-6烷基-氨基甲酰基，C6-10芳基-氨基甲酰基，C6-10芳基，C6-10芳基氧基，任选卤化的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，单-C1-6烷基氨基，如甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基，丁基氨基等，等)，
(9)任选具有取代基的二-低级烷基氨基(例如，任选具有1至5个选自以下的取代基的二-C1-6烷基氨基：卤素原子，硝基，氰基，羟基，任选卤化的C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨基甲酰基，单-C1-6烷基-氨基甲酰基，二-C1-6烷基-氨基甲酰基，C6-10芳基-氨基甲酰基，C6-10芳基，C6-10芳基氧基，任选卤化的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，二-C1-6烷基氨基，如二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，二异丙基氨基，二丁基氨基，N-乙基-N-甲基氨基等，等)，
(10)羧基，
(11)任选具有取代基的低级烷基羰基(例如，任选具有1至5个选自以下的取代基的C1-6烷基-羰基：卤素原子，硝基，氰基，羟基，任选卤化的C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨基甲酰基，单-C1-6烷基-氨基甲酰基，二-C1-6烷基-氨基甲酰基，C6-10芳基-氨基甲酰基，C6-10芳基，C6-10芳基氧基，任选卤化的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，C1-6烷基-羰基，如乙酰基，丙酰基等，等)，
(12)任选具有取代基的低级烷氧基羰基(例如，任选具有1至5个选自以下的取代基的C1-6烷氧基-羰基：卤素原子，硝基，氰基，羟基，任选卤化的C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨基甲酰基，单-C1-6烷基-氨基甲酰基，二-C1-6烷基-氨基甲酰基，C6-10芳基-氨基甲酰基，C6-10芳基，C6-10芳基氧基，任选卤化的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，C1-6烷氧基-羰基，如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基等，等)，
(13)氨基甲酰基，
(14)任选具有取代基的单-低级烷基氨基甲酰基(例如，任选具有1至5个选自以下的取代基的单-C1-6烷基-氨基甲酰基：卤素原子，硝基，氰基，羟基，任选卤化的C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨基甲酰基，单-C1-6烷基-氨基甲酰基，二-C1-6烷基-氨基甲酰基，C6-10芳基-氨基甲酰基，C6-10芳基，C6-10芳基氧基，任选卤化的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，单-C1-6烷基-氨基甲酰基，如甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基等，等)，
(15)任选具有取代基的二-低级烷基氨基甲酰基(例如，任选具有1至5个选自以下的取代基的二-C1-6烷基-氨基甲酰基：卤素原子，硝基，氰基，羟基，任选卤化的C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨基甲酰基，单-C1-6烷基-氨基甲酰基，二-C1-6烷基-氨基甲酰基，C6-10芳基-氨基甲酰基，C6-10芳基，C6-10芳基氧基，任选卤化的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，二-C1-6烷基-氨基甲酰基，如二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基，乙基甲基氨基甲酰基等，等)，
(16)任选具有取代基的芳基氨基甲酰基(例如，任选具有1至5个选自以下的取代基的C6-10芳基-氨基甲酰基：卤素原子，硝基，氰基，羟基，任选卤化的C1-6烷基，任选卤化的C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨基甲酰基，单-C1-6烷基-氨基甲酰基，二-C1-6烷基-氨基甲酰基，C6-10芳基-氨基甲酰基，C6-10芳基，C6-10芳基氧基，任选卤化的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，C6-10芳基-氨基甲酰基如苯基氨基甲酰基，萘基氨基甲酰基等，等)，
(17)任选具有取代基的芳基(例如，任选具有1至5个选自以下的取代基的C6-10芳基：卤素原子，硝基，氰基，羟基，任选卤化的C1-6烷基，任选卤化的C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨基甲酰基，单-C1-6烷基-氨基甲酰基，二-C1-6烷基-氨基甲酰基，C6-10芳基-氨基甲酰基，C6-10芳基，C6-10芳基氧基，任选卤化的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，苯基，萘基等)，
(18)任选具有取代基的芳基氧基(例如，任选具有1至5个选自以下的取代基的C6-10芳基氧基：卤素原子，硝基，氰基，羟基，任选卤化的C1-6烷基，任选卤化的C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨基甲酰基，单-C1-6烷基-氨基甲酰基，二-C1-6烷基-氨基甲酰基，C6-10芳基-氨基甲酰基，C6-10芳基，C6-10芳基氧基，任选卤化的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，C6-10芳基氧基如苯基氧基，萘基氧基等，等)，
(19)任选具有取代基的低级烷基-羰基氨基(例如，任选具有1至5个选自以下的取代基的C1-6烷基-羰基氨基：卤素原子，硝基，氰基，羟基，任选卤化的C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨基甲酰基，单-C1-6烷基-氨基甲酰基，二-C1-6烷基-氨基甲酰基，C6-10芳基-氨基甲酰基，C6-10芳基，C6-10芳基氧基，任选卤化的C1-6烷基-羰基氨基等；例如，任选卤化的C1-6烷基-羰基氨基如乙酰基氨基，三氟乙酰基氨基等，等)，
(20)氧代基团，
(21)甲酰基，
(22)芳基羰基(例如，C6-10芳基-羰基如苯甲酰基，萘甲酰基等，等)，
(23)甲酰基氧基，
(24)低级烷酰基氧基(例如，C1-6烷基-羰基氧基如乙酰基氧基，丙酰基氧基，丁酰基氧基，异丁酰基氧基等，等)，
(25)芳基羰基氧基(例如，C6-10芳基-羰基氧基如苯甲酰基氧基，萘甲酰基氧基等，等)，
(26)芳烷基氧基羰基(例如，C7-12芳烷基氧基-羰基如苄基氧基羰基等，等)，
(27)脒基，
(28)亚氨基，
(29)任选具有取代基的3-至6元环氨基，其除了碳原子和一个氮原子外，还任选包含1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，(例如，任选具有1至5个选自以下的取代基且除了碳原子和一个氮原子外还任选包含1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的3-至6元环氨基，所述取代基选自：卤素原子，硝基，氰基，羟基，任选卤化的C1-6烷基，任选卤化的C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨基甲酰基，单-C1-6烷基-氨基甲酰基，二-C1-6烷基-氨基甲酰基，C6-10芳基-氨基甲酰基，C6-10芳基，C6-10芳基氧基，任选卤化的C1-6烷基-羰基氨基，氧代基团等；例如，吖丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，咪唑烷基，哌啶基，吗啉基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基等)，
(30)亚烷基二氧基(例如，C1-3亚烷基二氧基如亚甲基二氧基，亚乙基二氧基等，等)，
(31)巯基，
(32)磺基，
(33)亚磺基，
(34)膦酰基，
(35)氨磺酰基，
(36)单-低级烷基氨磺酰基(例如，单-C1-6烷基氨磺酰基如N-甲基氨磺酰基，N-乙基氨磺酰基，N-丙基氨磺酰基，N-异丙基氨磺酰基，N-丁基氨磺酰基等，等)，
(37)二-低级烷基氨磺酰基(例如，二-C1-6烷基氨磺酰基如N，N-二甲基氨磺酰基，N，N-二乙基氨磺酰基，N，N-二丙基氨磺酰基，N，N-二丁基氨磺酰基等，等)，
(38)低级烷基硫基(例如，C1-6烷基硫基如甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，异丙基硫基，丁基硫基，仲丁基硫基，叔丁基硫基等，等)，
(39)芳基硫基(例如，C6-10芳基硫基如苯基硫基，萘基硫基等，等)，
(40)低级烷基亚硫酰基(例如，C1-6烷基亚硫酰基如甲基亚硫酰基，乙基亚硫酰基，丙基亚硫酰基，丁基亚硫酰基等，等)，
(41)芳基亚硫酰基(例如，C6-10芳基亚硫酰基如苯基亚硫酰基，萘基亚硫酰基等，等)，
(42)低级烷基磺酰基(例如，C1-6烷基磺酰基如甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，丁基磺酰基等，等)，
(43)芳基磺酰基(例如，C6-10芳基磺酰基如苯基磺酰基，萘基磺酰基等，等)等。“任选具有取代基的烃基”的“烃基”可在烃基的可取代的位置具有1至5个，优选1至3个选自上述取代基的取代基。当取代基数为2或更多时，各取代基可相同或不同。
作为本说明书中使用的术语“任选具有取代基的杂环基”的“杂环基”，可提及例如，5-至14-元(优选5-至10-元)(单环，二环或三环，优选单环或二环)杂环基，其除了碳原子外还含有1至4(优选1至3)个一种或两种选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子。例如，使用除了碳原子外还含有1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5元环基，如2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，1-，2-或3-吡咯基，1-，2-或3-吡咯烷基，2-，4-或5-噁唑基，3-，4-或5-异噁唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-异噻唑基，3-，4-或5-吡唑基，2-，3-或4-吡唑烷基，2-，4-或5-咪唑基，2-或4-咪唑啉基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1H-或2H-四唑基等；例如，其除了碳原子外还含有1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的6元环基，如2-，3-或4-吡啶基，N-氧化物-2-，3-或4-吡啶基，2-，4-或5-嘧啶基，N-氧化物-2-，4-或5-嘧啶基，硫代吗啉基，吗啉基，哌啶子基，2-，3-或4-哌啶基，噻喃基，1，4-噁嗪基，1，4-噻嗪基，1，3-噻嗪基，1-或2-哌嗪基，三嗪基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，N-氧化物-3-或4-哒嗪基等；例如，二环或三环稠合环基，其除了碳原子外还含有1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子(优选地是将上述5-或6元环与除了碳原子还任选包含1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的一个或两个5-或6元环基缩合形成的基团)，如吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，中氮茚基，喹嗪基，1，8-萘啶基，二苯并呋喃基，咔唑基，吖啶基，菲啶基，苯并二氢吡喃基，吩噻嗪基，吩噁嗪基等；等。这些之中，优选5-至7-元(优选5-或6-元)杂环基，其除了碳原子外还含有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子。
作为“任选具有取代基的杂环基”的“杂环基”任选具有的取代基，可以列举作为上述“任选具有取代基的烃基”、以及该“任选具有取代基的烃基”可具有的取代基而例举的基团。特别优选地，使用例如，
(1)卤素原子(例如，氟，氯，溴，碘)，
(2)低级烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等，等)，
(3)环烷基(例如，C3-6环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，等)，
(4)低级炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基，1-丙炔基，炔丙基等，等)，
(5)低级烯基(例如，C2-6烯基如乙烯基，烯丙基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基等，等)，
(6)芳烷基(例如，C7-12芳烷基如苄基，α-甲基苄基，苯乙基等，等)，
(7)芳基(例如，C6-10芳基如苯基，萘基等，等，优选苯基)，
(8)低级烷氧基(例如，C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等，等)，
(9)芳基氧基(例如，C6-10芳基氧基如苯氧基等，等)，
(10)低级烷酰基(例如，甲酰基；C1-6烷基-羰基如乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基等，等)，
(11)芳基羰基(例如，C6-10芳基-羰基如苯甲酰基，萘甲酰基等，等)，
(12)低级烷酰基氧基(例如，甲酰基氧基；C1-6烷基-羰基氧基如乙酰基氧基，丙酰基氧基，丁酰基氧基，异丁酰基氧基等，等)，
(13)芳基羰基氧基(例如，C6-10芳基-羰基氧基如苯甲酰基氧基，萘甲酰基氧基等，等)，
(14)羧基，
(15)低级烷氧基羰基(例如，C1-6烷氧基-羰基如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，叔丁氧基羰基等，等)，
(16)芳烷基氧基羰基(例如，C7-12芳烷基氧基-羰基如苄基氧基羰基等，等)，
(17)氨基甲酰基，
(18)卤代低级烷基(例如，单-，二-或三-卤代-C1-6烷基如氯甲基，二氯甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基等，等)，
(19)氧代基团，
(20)脒基，
(21)亚氨基，
(22)氨基，
(23)单-低级烷基氨基(例如，单-C1-6烷基氨基如甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基，丁基氨基等，等)，
(24)二-低级烷基氨基(例如，二-C1-6烷基氨基如二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，二异丙基氨基，二丁基氨基，N-乙基-N-甲基氨基等，等)，
(25)任选具有取代基的3-至6元环氨基，其除了碳原子和一个氮原子外还任选包含1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，(例如，任选具有1至5个选自以下的取代基的3-至6元环氨基，其除了碳原子和一个氮原子外还任选包含1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，所述取代基选自：卤素原子，硝基，氰基，羟基，任选卤化的C1-6烷基，任选卤化的C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，羧基，C1-6烷基-羰基，C1-6烷氧基-羰基，氨基甲酰基，单-C1-6烷基-氨基甲酰基，二-C1-6烷基-氨基甲酰基，C6-10芳基-氨基甲酰基，C6-10芳基，C6-10芳基氧基，任选卤化的C1-6烷基-羰基氨基，氧代等；例如，吖丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，咪唑烷基，哌啶基，吗啉基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，哌嗪基，N-甲基哌嗪基，N-乙基哌嗪基等)，
(26)亚烷基二氧基(例如，C1-3亚烷基二氧基如亚甲基二氧基，亚乙基二氧基等，等)，
(27)羟基，
(28)硝基，
(29)氰基，
(30)巯基，
(31)磺基，
(32)亚磺基，
(33)膦酰基，
(34)氨磺酰基，
(35)单-低级烷基氨磺酰基(例如，单-C1-6烷基氨磺酰基如N-甲基氨磺酰基，N-乙基氨磺酰基，N-丙基氨磺酰基，N-异丙基氨磺酰基，N-丁基氨磺酰基等，等)，
(3 6)二-低级烷基氨磺酰基(例如，二-C1-6烷基氨磺酰基如N，N-二甲基氨磺酰基，N，N-二乙基氨磺酰基，N，N-二丙基氨磺酰基，N，N-二丁基氨磺酰基等，等)，
(37)低级烷基硫基(例如，C1-6烷基硫基如甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，异丙基硫基，丁基硫基，仲丁基硫基，叔丁基硫基等，等)，
(38)芳基硫基(例如，C6-10芳基硫基如苯基硫基，萘基硫基等，等)，
(39)低级烷基亚硫酰基(例如，C1-6烷基亚硫酰基如甲基亚硫酰基，乙基亚硫酰基，丙基亚硫酰基，丁基亚硫酰基等，等)，
(40)芳基亚硫酰基(例如，C6-10芳基亚硫酰基如苯基亚硫酰基，萘基亚硫酰基等，等)，
(41)低级烷基磺酰基(例如，C1-6烷基磺酰基如甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，丁基磺酰基等，等)，
(42)芳基磺酰基(例如，C6-10芳基磺酰基如苯基磺酰基，萘基磺酰基等，等)等。该“任选具有取代基的杂环基”的“杂环基”在杂环基可取代的位置可具有1至5，优选1至3个选自上述取代基的取代基。当取代基数为2或更多时，各取代基可相同或不同。
本说明书中使用的术语“任选具有取代基的氨基”是指任选具有1或2个取代基的氨基。该1或2个取代基为相同或不同的选自以下的基团，例如，上述“任选具有取代基的烃基”，和作为“任选具有取代基的烃基”可具有的取代基的实例所述的基团等。“氨基”可具有的取代基的优选实例包括任选具有取代基的C1-6烷基，任选具有取代基的C6-10芳基等。作为“C1-6烷基”和“C6-10芳基”可具有的取代基，使用类似于上述“烃基”可具有的取代基的那些。
本说明书中使用的术语“任选具有取代基的羟基”是指(1)羟基或(2)具有一个选自以下的基团代替羟基的氢原子的羟基，该基团例如，上述“任选具有取代基的烃基”，和作为“任选具有取代基的烃基”可具有的取代基的实例所述的基团等。作为“任选具有取代基的羟基”，可提及例如，羟基，任选具有取代基的C1-6烷氧基，任选具有取代基的C2-6烯基氧基，任选具有取代基的C2-6炔基氧基，任选具有取代基的C3-6环烷基氧基，任选具有取代基的C6-14芳基氧基等。优选的为羟基，任选具有取代基的C1-6烷氧基，任选具有取代基的C6-14芳基氧基等。作为“C1-6烷氧基”，“C2-6烯基氧基”，“C2-6炔基氧基”，“C3-6环烷基氧基”和“C6-14芳基氧基”可具有的取代基，使用类似于上述“烃基”可具有的取代基的那些。
本说明书中使用的术语“任选具有取代基的巯基”是指(1)巯基或(2)具有一个选自以下的基团代替巯基的氢原子的巯基，该基团例如，上述“任选具有取代基的烃基”，和作为“任选具有取代基的烃基”可具有的取代基的实例所述的基团等。作为“任选具有取代基的巯基”，  可提及例如，巯基，任选具有取代基的C1-6烷基硫基，任选具有取代基的C2-6烯基硫基，任选具有取代基的C2-6炔基硫基，任选具有取代基的C3-6环烷基硫基，任选具有取代基等的C6-14芳基硫基。优选的为巯基，任选具有取代基的C1-6烷基硫基，任选具有取代基的C6-14芳基硫基等。作为“C1-6烷基硫基”，“C2-6烯基硫基”，“C2-6炔基硫基”，“C3-6环烷基硫基”和“C6-14芳基硫基”任选具有的取代基，使用类似于上述“烃基”可具有的取代基的那些。
作为本说明书中使用的术语“任选具有取代基的低级烷基”的“低级烷基”，可提及例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等，等。该“低级烷基”可具有的取代基，例如，1至3个上述“烃基”可具有的取代基，等。
在上述式中，R1为任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的氨基，任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的杂环基。
对于R1的“任选具有取代基的烃基”的“烃基”的优选实例包括烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基等，等)，烯基(例如，C2-6烯基如乙烯基等，等)，炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基等，等)，环烷基(例如，C3-6环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，等)，芳基(例如，C6-14芳基如苯基等，等)等。更优选的实例包括烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基等，等)，烯基(例如，C2-6烯基如乙烯基等，等)，环烷基(例如，C3-6环烷基如环丙基等，等)，苯基等。该“烷基”，“烯基”，“炔基”，“环烷基”和“芳基”可具有，例如，1至5，优选1至3个上述“烃基”可具有的取代基(优选地，卤素原子如氯，氟等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等；羟基；等)，等。
作为对于R1的“任选具有取代基的氨基”的取代基，优选地，使用例如，1或2个任选具有取代基的低级烷基、任选具有取代基的芳基等，且特别地，使用一个任选具有取代基的低级烷基等。该“低级烷基”任选具有，例如，1至3个上述“烃基”任选具有的取代基等。“芳基”的实例包括使用C6-10芳基如苯基等，等。该“芳基”任选具有，例如，1至5，优选1至3个上述“烃基”任选具有的取代基(优选地，卤素原子如氟，氯等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等；等)。“任选具有取代基的氨基”的实例包括任选具有1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基等)的C6-10芳基氨基(例如，苯基氨基等)，单-或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基，丁基氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，N-乙基-N-甲基氨基等)等。
对于R1的“任选具有取代基的羟基”的优选实例包括羟基，任选具有取代基的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，叔丁氧基等)，任选具有取代基的C2-6烯基氧基(例如，乙烯基氧基等)，任选具有取代基的C2-6炔基氧基(例如，乙炔基氧基等)，任选具有取代基的C3-6环烷基氧基(例如，环丙基氧基，环丁基氧基，环戊基氧基，环己基氧基等)，任选具有取代基的C6-14芳基氧基(例如，苯氧基等)等，特别地，可提及任选具有取代基的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，叔丁氧基等)，任选具有取代基的C2-6烯基氧基(例如，乙烯基氧基等)，任选具有取代基的C3-6环烷基氧基(例如，环丙基氧基等)等。该“C1-6烷氧基”，“C2-6烯基氧基”，“C2-6炔基氧基”，“C3-6环烷基氧基”和“C6-14芳基氧基”任选具有，例如，1至5，优选1至3个上述“烃基”任选具有的取代基(优选地，卤素原子如氯，氟等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等；等)等。
对于R1的“任选具有取代基的杂环基”的“杂环基”的优选实例包括5-或6-元杂环基，其除了碳原子外还含有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，等。特别地，可提及例如，1-，2-或3-吡咯烷基，2-或4-咪唑啉基，2-，3-或4-吡唑烷基，哌啶子基，2-，3-或4-哌啶基，1-或2-哌嗪基，吗啉基，2-或3-噻吩基，2-，3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，吡嗪基，2-嘧啶基，3-吡咯基，3-哒嗪基，3-异噻唑基，3-异噁唑基等。特别优选地，使用6-元含氮杂环基(例如，吡啶基等)等。对于R1的“任选具有取代基的杂环基”的取代基的优选实例包括卤素原子(例如，氯，氟等)，C1-6烷基(例如，甲基，乙基等)，C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基等)，芳烷基氧基羰基(例如，C7-12芳烷基氧基-羰基如苄基氧基羰基等，等)等。
R1优选为，例如，(i)任选具有取代基的C1-6烷基，(ii)任选具有取代基的C3-6环烷基，(iii)任选具有取代基的C2-6烯基，(iv)任选具有取代基的C1-6烷氧基等。这些基团任选具有，作为取代基，例如，1至5个上述“烃基”任选具有的取代基等。作为R1，特别地，优选C1-6烷基，C3-6环烷基或C1-6烷氧基。特别的，更优选C1-6烷基(例如，甲基，乙基)，且最优选甲基。
在上述式中，R2为氢原子或任选具有取代基的烃基。
对于R2的“任选具有取代基的烃基”的“烃基”的优选实例包括烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基等，等)，烯基(例如，C2-6烯基如乙烯基等，等)，炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基等，等)，环烷基(例如，C3-6环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等，等)，芳基(例如，C6-14芳基如苯基等，等)等，特别是烷基(例如，C1-6烷基如甲基等，等)，芳基(例如，C6-14芳基如苯基等，等)等。该“烷基”，“烯基”，“炔基”，“环烷基”和“芳基”任选具有，例如，1至5，优选1至3个上述“烃基”任选具有的取代基(优选地，卤素原子如氯，氟等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等；等)等。
作为R2，优选氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基，更优选氢原子或C1-6烷基，特别优选氢原子。
在上述式中，R3为氢原子，卤素原子，任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的氨基，任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的巯基。
作为R3的“卤素原子”，优选氟，氯或溴。
对于R3的“任选具有取代基的烃基”的“烃基”的优选实例包括烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基等，等)，烯基(例如，C2-6烯基如乙烯基等，等)，炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基等，等)，环烷基(例如，C3-6环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基等，等)，芳基(例如，C6-14芳基如苯基等，等)等，特别是烷基(例如，C1-6烷基如甲基等，等)，烯基(例如，C2-6烯基如乙烯基等，等)等。该“烷基”，“烯基”，“炔基”，“环烷基”和“芳基”任选具有，例如，1至5，优选1至3个上述“烃基”任选具有的取代基等。
对于R3的“任选具有取代基的氨基”的取代基的优选实例包括1或2个任选具有取代基的低级烷基，任选具有取代基的芳基等，特别是一个任选具有取代基的低级烷基等。“低级烷基”的实例包括C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等，等。该“低级烷基”任选具有，例如，1至3个上述“烃基”任选具有的取代基。“芳基”的实例包括C6-10芳基如苯基等，等。该“芳基”任选具有，例如，1至5，优选1至3个上述“烃基”任选具有的取代基(优选地，卤素原子如氟，氯等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等；等)。“任选具有取代基的氨基”的一般实例包括任选具有1至3个C1-6烷氧基(例如，甲氧基等)的C6-10芳基氨基(例如，苯基氨基等)，单-或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基，丁基氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，N-乙基-N-甲基氨基等)等。
对于R3的“任选具有取代基的羟基”的优选实例包括羟基，任选具有取代基的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基等)，任选具有取代基的C2-6烯基氧基(例如，乙烯基氧基等)，任选具有取代基的C2-6炔基氧基(例如，乙炔基氧基等)，任选具有取代基的C3-6环烷基氧基(例如，环丙基氧基，环丁基氧基，环戊基氧基，环己基氧基等)，任选具有取代基的C6-14芳基氧基(例如，苯氧基等)等，特别地，羟基，任选具有取代基的C1-6烷氧基(例如，甲氧基等)，任选具有取代基的C6-14芳基氧基(例如，苯氧基等)等。该“C1-6烷氧基”，“C2-6烯基氧基”，“C2-6炔基氧基”，“C3-6环烷基氧基”和“C6-14芳基氧基”任选具有，例如，1至5，优选1至3个上述“烃基”任选具有的取代基(优选地，卤素原子如氯，氟等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等；等)等。
对于R3的“任选具有取代基的巯基”的优选实例包括巯基，任选具有取代基的C1-6烷基硫基(例如，甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，异丙基硫基等)，任选具有取代基的C2-6烯基硫基(例如，乙烯基硫基等)，任选具有取代基的C2-6炔基硫基(例如，乙炔基硫基等)，任选具有取代基的C3-6环烷基硫基(例如，环丙基硫基，环丁基硫基，环戊基硫基，环己基硫基等)，任选具有取代基的C6-14芳基硫基(例如，苯基硫基等)等。具体实例包括巯基，任选具有取代基的C1-6烷基硫基(例如，甲基硫基等)，任选具有取代基的C6-14芳基硫基(例如，苯基硫基等)等。该“C1-6烷基硫基”，“C2-6烯基硫基”，“C2-6炔基硫基”，“C3-6环烷基硫基”和“C6-14芳基硫基”可具有，例如，1至5，优选1至3个上述“烃基”可具有的取代基(优选地，卤素原子如氯，氟等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等；等)，等。
R3优选为氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基，更优选地，氢原子或C1-6烷基，特别优选地，氢原子。
在上述式中，环A为任选具有取代基的5元环。
作为“任选具有取代基的5元环”的取代基，可提及例如，卤素原子，任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的氨基，任选具有取代基的羟基，任选具有取代基的巯基，任选具有取代基的杂环基等。环A可在可取代的位置具有1或2个上述取代基。
“卤素原子”的优选实例包括氟，氯和溴。
“任选具有取代基的烃基”的“烃基”的优选实例包括烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基等，等)，烯基(例如，C2-6烯基如乙烯基等，等)，炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基等，等)，环烷基(例如，C3-6环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，等)，芳基(例如，C6-14芳基如苯基等，等)等。这些之中，优选实例包括烷基(例如，C1-6烷基如甲基等，等)，烯基(例如，C2-6烯基如乙烯基等，等)等。该“烷基”，“烯基”，“炔基”，“环烷基”和“芳基”可具有，例如，1至5，优选1至3个上述“烃基”可具有的取代基，等。
“任选具有取代基的氨基”的优选实例包括氨基，任选具有取代基的C1-6烷基氨基，任选具有取代基的C6-10芳基氨基等。这些之中，实例包括氨基，单-或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基，丁基氨基，叔丁基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，N-乙基-N-甲基氨基等)，C6-10芳基氨基(例如，苯基氨基等)等。
“任选具有取代基的羟基”的优选实例包括羟基，任选具有取代基的C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基等)，任选具有取代基的C2-6烯基氧基(例如，乙烯基氧基等)，任选具有取代基的C2-6炔基氧基(例如，乙炔基氧基等)，任选具有取代基的C3-6环烷基氧基(例如，环丙基氧基，环丁基氧基，环戊基氧基，环己基氧基等)，任选具有取代基的C6-14芳基氧基(例如，苯氧基等)等。这些之中，优选实例包括羟基，任选具有取代基的C1-6烷氧基(例如，甲氧基等)，任选具有取代基的C6-14芳基氧基(例如，苯氧基等)等。该“C1-6烷氧基”，“C2-6烯基氧基”，“C2-6炔基氧基”，“C3-6环烷基氧基”和“C6-14芳基氧基”可具有，例如，1至5，优选1至3个上述“烃基”可具有的取代基(优选地，卤素原子如氯，氟等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等；等)，等。
“任选具有取代基的巯基”的优选实例包括巯基，任选具有取代基的C1-6烷基硫基(例如，甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，异丙基硫基等)，任选具有取代基的C2-6烯基硫基(例如，乙烯基硫基等)，任选具有取代基的C2-6炔基硫基(例如，乙炔基硫基等)，任选具有取代基的C3-6环烷基硫基(例如，环丙基硫基，环丁基硫基，环戊基硫基，环己基硫基等)，任选具有取代基的C6-14芳基硫基(例如，苯基硫基等)等。这些之中，优选实例包括巯基，任选具有取代基的C1-6烷基硫基(例如，甲基硫基等)，任选具有取代基的C6-14芳基硫基(例如，苯基硫基等)等。该“C1-6烷基硫基”，“C2-6烯基硫基”，“C2-6炔基硫基”，“C3-6环烷基硫基”和“C6-14芳基硫基”可具有，例如，1至5，优选1至3个上述“烃基”可具有的取代基(优选地，卤素原子如氯，氟等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等；等)，等。
“ 任选具有取代基的杂环基”的“杂环基”的优选实例包括5-或6-元杂环基，其除了碳原子外还含有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子等。特别地，可提及例如，1-，2-或3-吡咯烷基，2-或4-咪唑啉基，2-，3-或4-吡唑烷基，哌啶子基，2-，3-或4-哌啶基，1-或2-哌嗪基，吗啉基，2-或3-噻吩基，2-，3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，吡嗪基，2-嘧啶基，3-吡咯基，3-哒嗪基，3-异噻唑基，3-异噁唑基等。特别优选实例包括6-元含氮杂环基(例如，吡啶基等)等。“任选具有取代基的杂环基”的取代基的优选实例包括卤素原子(例如，氯，氟等)，C1-6烷基(例如，甲基，乙基等)，C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基等)，芳烷基氧基羰基(例如，C7-12芳烷基氧基-羰基如苄基氧基羰基等，等)，氨基，单-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基等)，二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基，二乙基氨基等)等。
环A优选为任选具有1或2个取代基的5元环，该取代基选自卤素原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基和任选具有取代基的巯基。
环A更优选为任选具有1或2个取代基的5元环，该取代基选自卤素原子、任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C2-6烯基、任选具有取代基的C3-6环烷基和任选具有取代基的C6-10芳基。更优选，优选任选具有1或2个取代基的5元环，该取代基选自卤素原子(如氟、氯、溴)、C1-6烷基(如甲基、乙基)、C6-10芳基(如苯基)和C1-6烷氧基-羰基(如乙氧基羰基)。特别地，优选任选具有1或2个C1-6烷基(如甲基、乙基)的5元环。而且，优选任选具有1个C1-6烷基(如甲基)的5元环。
在上述式中，环B为任选具有取代基的6元环。
作为“任选具有取代基的6元环”的取代基，可提及卤素原子，任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的氨基，任选具有取代基的羟基，任选具有取代基的巯基，任选具有取代基的杂环基等。环B任选在可取代的位置具有1或2个上述取代基。这些取代基的优选实例包括环A的取代基的优选实例等。
环B优选为任选具有1或2个取代基的6元环，该取代基选自卤素原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基和任选具有取代基的巯基。
环B更优选为任选具有1或2个取代基的6元环，该取代基选自卤素原子、任选具有取代基的羟基和任选具有取代基的C1-6烷基。特别地，优选任选具有1或2个卤素原子(如氟、氯)的6元环。而且，优选未取代的6元环。
在上述式中，环C为任选具有取代基的5元环。
作为“任选具有取代基的5元环”的取代基，可提及例如，卤素原子，任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的羟基，任选具有取代基的杂环基等。环C在可取代的位置任选具有1或2个上述取代基。
“卤素原子”的优选实例包括氟，氯和溴。
“任选具有取代基的烃基”的“烃基”的优选实例包括烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基等，等)，烯基(例如，C2-6烯基如乙烯基等，等)，炔基(例如，C2-6炔基如乙炔基等，等)，环烷基(例如，C3-6环烷基如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，等)，芳基(例如，C6-14芳基如苯基等，等)等。更优选的实例包括烷基(例如，C1-6烷基如甲基等，等)，芳基(例如，C6-14芳基如苯基等，等)等。该“烷基”，“烯基”，“炔基”，“环烷基”和“芳基”可具有，例如，1至5，优选1至3个上述“烃基”任选具有的取代基(优选地，卤素原子如氯，氟等；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基等；等)等。
作为“任选具有取代基的杂环基”的“杂环基”的优选实例，可提及例如，5-或6-元杂环基，其除了碳原子外还含有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子等。特别地，可提及例如，1-，2-或3-吡咯烷基，2-或4-咪唑啉基，2-，3-或4-吡唑烷基，哌啶子基，2-，3-或4-哌啶基，1-或2-哌嗪基，吗啉基，2-或3-噻吩基，2-，3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，吡嗪基，2-嘧啶基，3-吡咯基，3-哒嗪基，3-异噻唑基，3-异噁唑基等。特别优选地，可提及6-元含氮杂环基(例如，吡啶基等)等。“任选具有取代基的杂环基”的取代基的优选实例包括卤素原子(例如，氯，氟等)，C1-6烷基(例如，甲基，乙基等)，C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基等)，芳烷基氧基羰基(例如，C7-12芳烷基氧基-羰基如苄基氧基羰基等，等)，氨基，单-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基等)，二-C1-6烷基氨基(例如，二甲基氨基，二乙基氨基等)等。
环C优选为任选具有1或2个选自以下的取代基的5元环：卤素原子、任选具有取代基的烃基和任选具有取代基的杂环基。
环C更优选为任选具有1或2个选自以下的取代基的5元环：任选具有取代基的C1-6烷基，任选具有取代基的C3-6环烷基，任选具有取代基的C6-10芳基和任选具有取代基的5-或6-元杂环基。取代基的实例包括选自以下的1或2个取代基：卤素原子，C1-6烷基，C6-10芳基，C1-6烷氧基，氨基，单-C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基等。环C更优选为任选具有一个取代基的5元环，该取代基选自任选卤化的C1-6烷基，任选卤化的C3-6环烷基，任选卤化的C6-10芳基，任选卤化的C7-12芳烷基和任选卤化的5-或6-元杂环基。特别地，作为环C，优选未取代的5元环。
由环A、环B和环C构成的三环的实例包括由下式表示的环
Figure A20078005188300271
其中个符号如上定义，等。
优选实例包括由下式表示的环
Figure A20078005188300272
其中个符号如上定义，等。
更优选的实例包括由下式表示的环
Figure A20078005188300273
其中个符号如上定义，等。特别优选地，在上述式中，环A为任选具有1或2个选自以下的取代基的5元环：卤素原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基和任选具有取代基的巯基；环B为任选具有1或2个选自以下的取代基的6元环：卤素原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基和任选具有取代基的巯基；和环C为任选具有1或2个选自以下的取代基的5元环：卤素原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的羟基和任选具有取代基的杂环基等。
作为化合物(I)，优选以下化合物，其中
R1为任选具有取代基的C1-6烷基，任选具有取代基的C3-6环烷基，任选具有取代基的C2-6烯基或任选具有取代基的C1-6烷氧基；
R2为氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基；
R3为氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基；
m为1；
环A为任选具有1或2个选自以下的取代基的5元环：卤素原子，任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的氨基，任选具有取代基的羟基和任选具有取代基的巯基；
环B为任选具有1或2个选自以下的取代基的6元环：卤素原子，任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的氨基，任选具有取代基的羟基和任选具有取代基的巯基；和
环C为任选具有1或2个选自以下的取代基的5元环：卤素原子，任选具有取代基的烃基，任选具有取代基的羟基和任选具有取代基的杂环基等。
特别地，优选以下化合物，其中
R1为C1-6烷基，C3-6环烷基或C1-6烷氧基；
R2为氢原子；
R3为氢原子；
m为1；
环A为任选具有1或2个选自以下的取代基的5元环：卤素原子、C1-6烷基、C6-10芳基和C1-6烷氧基-羰基；
环B为任选具有一个卤素原子的6元环；
环C为未取代的5元环；
Xa为(1)任选被C1-6烷基或C6-10芳基取代的CH或(2)任选被C1-6烷基取代的NH；
Xb为(1)任选被卤素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基-羰基取代的CH或(2)任选被C1-6烷基取代的NH；
Xc为C或N；和
Xd为C或N。
化合物(I)的优选实例包括下式表示的化合物
Figure A20078005188300291
其中环Aa如对上述环A一样定义，环Ba如对上述环B一样定义，环Ca如对上述环C一样定义，且其它符号如上定义，等。
具体地，可提及以下化合物，其中R1为C1-6烷基，C3-6环烷基或C1-6烷氧基；R2为氢原子；R3为氢原子；m为1；环Aa为任选具有1或2个选自以下的取代基的5元环：卤素原子、C1-6烷基、C6-10芳基和C1-6烷氧基-羰基；环Ba为任选具有一个卤素原子的6元环；环Ca为未取代的5元环，等。而且，可提及以下化合物，其中R1为C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基；R2为氢原子；R3为氢原子或C1-6烷基；m为1；环Aa为任选具有1或2个选自以下的取代基的5元环：任选卤化的C1-6烷基、任选具有1或2个C6-10芳基的C1-6烷基和任选卤化的C1-6烷氧基-羰基；环Ba为任选具有1或2个卤素原子的6元环；环Ca为任选具有1个选自以下的取代基的5元环：任选卤化的C1-6烷基、任选卤化的C3-6环烷基、任选卤化的C6-10芳基、任选卤化的C7-12芳烷基和任选卤化的5-或6-元杂环基，等。
作为化合物(I)，实施例1至34中描述的化合物特别优选。尤其优选：
N-[2-(2-甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亚基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-2，6，7，8-四氢环戊二烯并[e]吲唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-2，6，7，8-四氢环戊二烯并[e]吲唑-8-基)乙基]丙酰胺，
N-[2-(1-氟-2-甲基-2，6，7，8-四氢环戊二烯并[e]吲唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(1-氯-2-甲基-2，6，7，8-四氢环戊二烯并[e]吲唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(5-氟-2-甲基-2，6，7，8-四氢环戊二烯并[e]吲唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(5-氯-2-甲基-2，6，7，8-四氢环戊二烯并[e]吲唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-9-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-9-基)乙基]丙酰胺，
N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-环戊二烯并[e]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)乙基]乙酰胺，及
它们的盐。
作为化合物(I)的盐，使用例如，药理可接受的盐等。可提及例如，与无机碱的盐，与有机碱的盐，与无机酸的盐，与有机酸的盐，与碱性或酸性氨基酸的盐等。与无机碱的盐的优选实例包括碱金属盐如钠盐，钾盐等，碱土金属盐如钙盐，镁盐等，和铝盐，铵盐等。与有机碱的盐的优选实例包括与三甲基胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，环己基胺，二环己基胺，N，N’-二苄基亚乙基二胺等的盐。与无机酸的盐的优选实例包括与盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等的盐。与有机酸的盐的优选实例包括与甲酸，乙酸，三氟乙酸，苯二甲酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等的盐。与碱性氨基酸的盐的优选实例包括与精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸等的盐，且与酸性氨基酸的盐的优选实例包括与天冬氨酸，谷氨酸等的盐。这些之中，优选药物可接受的盐。当化合物(I)具有碱性官能团时其实例包括与无机酸如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等的盐，和与有机酸如乙酸，苯二甲酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等的盐。当化合物(I)具有酸性官能团时其实例包括碱金属盐如钠盐，钾盐等，碱土金属盐如钙盐，镁盐等，铵盐等。
化合物(I)的制备方法在以下描述。
以下化合物(II)-(XXXVII)包括其盐。作为盐，例如，使用与化合物(I)的盐类似的盐等。
每步获得的化合物可以反应混合物或粗产物的形式直接用于下一反应，也可根据常规方法从反应混合物分离，且可容易通过分离手段如重结晶，蒸馏，色谱法等纯化。
其反应流程如下所示，其中化合物的各个符号如上定义。在式中，
R4a-4r每个为氢原子，任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基，
R5a-5l每个为氢原子或任选具有取代基的烃基，且
Y为卤素原子。
在所述用于化合物(I)的制备方法的溶剂的实例中，特别使用以下溶剂。
醇：
甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，叔丁基醇等
醚：
乙醚，二异丙基醚，二苯基醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷等
芳香烃：
苯，甲苯，二甲苯等
饱和烃：
环己烷，己烷等
酰胺：
N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酰三胺(hexamethylphosphoric triamide)等
卤代烃：
二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等
腈：
乙腈，丙腈等
亚砜：
二甲亚砜等
酸酐：
乙酸酐等
有机酸：
甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，甲磺酸等
无机酸：
硫酸等
酯：
乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丁酯等
酮：
丙酮，甲基乙基酮等
芳族有机碱：
吡啶，二甲基吡啶等
在所述用于化合物(I)的制备方法的卤化试剂的实例中，特别使用以下卤化试剂。
卤化磷：
三氯化磷，三氯氧化磷，五氯化磷，三溴化磷，三碘化磷等
琥珀酰亚胺：
溴代琥珀酰亚胺，碘代琥珀酰亚胺等
卤素：
氯，溴，碘，一氟化碘，一氯化碘等
卤化氢：
盐酸、氢溴酸、氢碘酸等
卤化物盐：
氯化钠、溴化钠、碘化钾等
在所述用于化合物(I)的制备方法的碱和脱酸剂的实例中，特别使用以下碱和脱酸剂。
无机碱：
氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化镁等
碱性盐：
碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸钙，碳酸氢钠等
有机碱：
三乙胺，二异丙基乙基胺，三丁基胺，环己基二甲基胺，吡啶，二甲基吡啶，4-二甲基氨基吡啶，N，N-二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉，1，5-二氮杂二环[4.3.0]-5-壬烯，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯等
金属醇盐：
甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等
碱金属氢化物：
氢化钠，氢化钾等
氨基金属：
氨基钠，二异丙基氨基锂，六甲基二硅基氨基锂(lithium hexamethyldisilazide)等
有机锂：
甲基锂，正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂等
在所述用于化合物(I)的制备方法的酸的实例中，特别使用以下酸。
无机酸：
盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸等
有机酸：
乙酸、三氟乙酸、草酸、邻苯二甲酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等
在所述用于化合物(I)的制备方法的金属催化剂的实例中，特别使用以下金属催化剂。
钯化合物：
乙酸钯(II)，四(三苯基膦)合钯(0)，氯化二(三苯基膦)合钯(II)，二氯.二(三乙基膦)合钯(II)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)，氯化[2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘]合钯(II)，乙酸钯(II)和1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁的络合物(1，1’-bis(diphenylphosphino)ferrocene)，等
镍化合物：
四(三苯基膦)合镍(0)，氯化二(三乙基膦)合镍(II)，氯化二(三苯基膦)合镍(II)等
铑化合物：
氯化三(三苯基膦)合铑(III)等
铜化合物：
氧化铜，氯化铜(II)等
在所述用于化合物(I)的制备方法的还原剂的实例中，特别使用以下还原剂。
金属氢化物：
氢化铝，二异丁基铝氢化物，三丁基锡氢化物等
金属氢化物络合化合物：
氰基氢硼化钠，三乙酰氧基氢硼化钠，硼氢化钠，氢化铝锂等
硼烷络合物：
硼烷四氢呋喃络合物，硼烷二甲硫醚络合物等
烷基硼烷：
2，3-二甲基-2-丁基硼烷(thexylborane)，二(1，2-二甲基丙基)硼烷(disiamylborane)
金属：
锌，铝，锡，铁等
(反应01)
Figure A20078005188300351
Figure A20078005188300361
Figure A20078005188300371
化合物(X-c)可根据本身已知的方法制备，例如，描述于J.Org.Chem.，卷58，页3162(1993)，Monatsh.Chem.，卷105，页196(1974)等的方法，或与其类似的方法。
化合物(II)，(VI)，(XI)，(XVI)，(XIX)，(XVII)，(XXII)，(XXIII)和(XXIV)可根据本身已知的方法或与其类似的方法制备。
当用于说明本制备方法的化合物是可商购的时，该可商购的产品也可直接使用。
化合物(III)可通过将化合物(II)与卤化剂反应而制备。卤化剂的实例包括卤化磷，琥珀酰亚胺，卤素，亚硫酰氯，及其混合物等。卤化剂的使用量为相对于每1mol化合物(II)为约1.0至100mol，优选约1.0至10mol。为促进反应，该反应可在碱的存在下进行。碱的实例包括无机碱，碱性盐等。该反应有利地没有溶剂进行或在对反应为惰性的溶剂中进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，腈，亚砜，酸酐，有机酸，无机酸，水等或其混合溶剂等。而该反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至50小时，优选30分钟至12小时。反应温度通常为0℃至200℃，优选10℃至100℃.
化合物(III)的氨基可按需要被由P1或P2表示的基团保护[其中P1和P2相同或不同且每个为i)氢原子，ii)甲酰基，或iii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基等)，苯甲酰基，C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基(Boc)等)，烯丙基氧基羰基(Aloc)，苯氧基羰基，芴基甲基氧基羰基(Fmoc)，C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基等)，C7-10芳烷基氧基-羰基(例如，苄基氧基羰基(Z)等)，C7-10芳烷基(例如，苄基等)，三苯甲基，邻苯二甲酰基或N，N-二甲基氨基亚甲基等，上述各基团任选具有取代基。作为取代基，可提及1至3个选自苯基，卤素原子(例如，氟，氯，溴，碘等)，C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基，乙基羰基，丁基羰基等)，硝基等的取代基]。P1或P2表示的基团可通过本身已知的方法制备，例如，描述于Wiley-Interscience，1999，“Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.”(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts)的方法等。
化合物(IV)可通过将化合物(III)与重氮化试剂在酸的存在下反应而制备。酸的实例包括无机酸，有机酸，三氟化硼醚络合物等。重氮化试剂的实例包括亚硝酸，亚硝酸盐如亚硝酸钠，亚硝酸钾等，亚硝酸酯如亚硝酸乙酯，亚硝酸戊酯等，等。酸的使用量为约2.0至200mol，优选约5.0至100mol，每1mol化合物(III)。重氮化试剂的使用量为约1.0至20mol，优选约1.0至3.0mol，每1mol化合物(III)。该反应有利地在对反应为惰性的溶剂中进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，优选溶剂如醇，醚，卤代烃，酸酐，有机酸，无机酸，水等，或其混合溶剂等。而该反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至170小时，优选1小时至80小时。反应温度通常为0℃至100℃，优选0℃至30℃。
化合物(IV)也可根据本身已知的方法制备，例如，描述于J.HeterocyclicChem.，卷21，p.1063(1984)等的方法或与其类似的方法。
化合物(V)可通过将化合物(IV)与烷化剂反应而制备。烷化剂的实例包括三甲基氧鎓四氟硼酸盐，三乙基氧鎓六氟磷酸盐(triethyloxoniumhexafluorophosphate)等。烷化剂的使用量为约1.0至50mol，优选约1.0至3.0mol，每1mol化合物(IV)。该反应有利地在对反应为惰性的溶剂中进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，优选溶剂如醚，卤代烃，酯，酮等或其混合溶剂等。而该反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至30小时，优选1小时至10小时。反应温度通常为0℃至100℃，优选0℃至30℃.
化合物(V)也可根据本身已知的方法制备，例如，描述于J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，p.2371(1973)的方法等，或与其类似的方法。
作为化合物(V)，当需要时，化合物(其中R4a为氢原子)可在碱的存在下使用烷化剂(例如R4aX表示的烷基卤，其中X为卤素原子，等)进行烷基化反应。碱的实例包括无机碱，碱性盐，有机碱，金属醇盐，碱金属氢化物，氨基金属等。碱的使用量为约1.0至5.0mol，优选约1.0至2.0mol，每1mol化合物(V)。该反应有利地在对反应为惰性的溶剂中进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，优选溶剂如醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，腈，亚砜等或其混合溶剂等。而该反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为30分钟至48小时，优选30分钟至6小时。反应温度通常为-20℃至200℃，优选-10℃至150℃。
R4aX表示的烷基卤可为可商购的产品或也可根据本身已知的方法或与其类似的方法制备。
化合物(VII)可通过将化合物(V)和化合物(VI)在金属催化剂的存在下缩合而制备。作为金属催化剂，可使用各种具有配体的金属络合物，且，可提及例如，钯化合物，镍化合物，铑化合物，钴化合物，铜化合物，铂化合物等。在这些之中，优选钯化合物，镍化合物和铜化合物。化合物(VI)的使用量为约0.8至10mol，优选约1.0至3.0mol，每1mol化合物(V)。金属催化剂的使用量为约0.000001至5mol，优选约0.0001至1mol，每1mol化合物(V)。该反应优选在碱的存在下进行。碱的实例包括无机碱，碱性盐，有机碱，金属醇盐，碱金属氢化物，氨基金属等。碱的使用量为约1.0至20mol，优选约1.0至5.0mol，每1mol化合物(V)。当对氧不稳定的金属催化剂用于该反应时，该反应优选在例如，非活性气体流如氩气，氮气等中进行。该反应有利地使用对反应为惰性的溶剂进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，腈，亚砜，酯，水等或其混合溶剂等。而该反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至100小时，优选30分钟至50小时。反应温度为-10℃至250℃，优选0℃至150℃。
化合物(VIII-a)(其中Xb，Xc和Xd为碳原子且Xa为氮原子)可通过将化合物(VII)进行还原反应而制备。还原反应根据常规方法且通常使用还原剂进行。还原剂的实例包括金属氢化物，金属氢化物络合化合物，硼烷络合物，烷基硼烷，二硼烷，金属，碱金属(例如，钠，锂等)/液体氨(Birch还原)等。还原剂的使用量根据还原剂的种类合适的确定。例如，金属氢化物，金属氢化物络合化合物，硼烷络合物，烷基硼烷或二硼烷的使用量为约0.25至10mol，优选约0.5至5mol，每1mol化合物(VII)，而金属(包括用于Birch还原的碱金属)的使用量为约1.0至20mol，优选约1.0至5.0mol，每1mol化合物(VII)。该反应有利地使用对反应为惰性的溶剂进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，有机酸，水等或其混合溶剂等。而该反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至100小时，优选30分钟至50小时。该反应温度为-20℃至100℃，优选0℃至80℃。
此外，该还原反应也可通过氢化反应进行。在这种情况下，使用例如，催化剂如钯碳，氧化铂(IV)，阮内镍，阮内钴等，等。催化剂的使用量为约1.0至300重量％，优选约10至20重量％，相对于化合物(VII)。也可使用多种氢源代替气态氢。作为氢源，例如，使用甲酸，甲酸铵，三乙基甲酸铵，次膦酸钠，肼等。氢源的使用量为约1.0至10mol，优选约1.0至5.0mol，每1mol化合物(VII)。该反应有利地使用对反应为惰性的溶剂进行。例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，酯，有机酸，水等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的还原剂的种类和量或催化剂的活性和量而改变，其通常为30分钟至100小时，优选1小时至50小时。反应温度通常为-20℃至120℃，优选0℃至80℃。当使用氢化催化剂时，氢气压力通常为1至100气压。
化合物(IX)可通过在金属催化剂的存在下将化合物(III)和化合物(VI)缩合而制备。缩合反应可通过类似于从化合物(V)至化合物(VII)的制备方法的方法而进行。
化合物(X-a)可通过将化合物(IX)进行还原反应而制备。还原反应可通过类似于从化合物(VII)至化合物(VIII-a)的制备方法的方法而进行。
化合物(XII)可通过将化合物(XI)与硝化剂反应而制备。硝化剂的实例包括金属硝酸盐如硝酸钠、硝酸钾等，硝酸乙酰酯(acetyl nitrate)，五氧化二氮，硝鎓盐(nitronium salt)，硝酸，混酸(硝酸和硫酸的混合物)，及其混合物。硝化剂的使用量为约0.8至20mol，优选约1.0至2.0mol，每1mol化合物(XI)。当硝酸、混酸等用作硝化剂时，也可将过量的它们用作反应溶剂。该反应有利地在对反应为惰性的溶剂中进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，腈，亚砜，酸酐，有机酸，无机酸等或其混合溶剂等。而该反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至24小时，优选30分钟至12小时。该反应温度为-10℃至150℃，优选0℃至80℃。
化合物(XIII)可通过将化合物(XII)进行酯化反应而制备。酯化反应可根据，例如，描述于第四版实验化学讲座(Courses in Experimental Chemistry)，卷22，页43-54(The Chemical Society ofJapan Ed.)的方法，或与其类似的方法而进行。
化合物(XIV)可通过将化合物(XIII)和化合物(VI)在金属催化剂的存在下缩合而制备。缩合反应可通过类似于从化合物(V)至化合物(VII)的制备方法的方法而进行。
化合物(X-b)可通过将化合物(XIV)进行还原反应而制备。还原反应可通过类似于从化合物(VII)至化合物(VIII-a)的制备方法的方法而进行。
化合物(X-b)的氨基可按需要被P3或P4表示的基团保护[其中P3和P4相同或不同且每个为i)氢原子，ii)甲酰基，或iii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基等)，苯甲酰基，C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基(Boc)等)，烯丙基氧基羰基(Aloc)，苯氧基羰基，芴基甲基氧基羰基(Fmoc)，C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基等)，C7-10芳烷基氧基-羰基(例如，苄基氧基羰基(Z)等)，C7-10芳烷基(例如，苄基等)，三苯甲基，邻苯二甲酰基或N，N-二甲基氨基亚甲基等，上述各基团任选具有取代基。作为取代基，可提及1至3个选自苯基，卤素原子(例如，氟，氯，溴，碘等)，C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基，乙基羰基，丁基羰基等)，硝基等的取代基]。P3或P4表示的基团可通过本身已知的方法制备，例如，描述于Wiley-Interscience，1999，“Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.”(由Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts)等的方法。
化合物(VIII-b)(其中Xa，Xc和Xd为碳原子，且Xb为氮原子)可通过将化合物(X-b)进行环化反应而制备。对于环化反应，使用例如，加热方法，使用酸的方法，与其类似的方法等。对于通过加热的闭环，该反应有利地没有溶剂进行或在对反应为惰性的溶剂中进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，例如，优选溶剂如醚，芳香烃，酰胺，卤代烃，有机酸，无机酸，水等或其混合溶剂等。而该反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至100小时，优选1小时至10小时。该反应温度为50℃至300℃，优选100℃至200℃。
当使用酸进行闭环时，使用例如，无机酸，有机酸，三氟化硼醚络合物等。酸的使用量为约0.05至100mol，优选约0.1至10mol，每1mol化合物(X-b)。该反应有利地没有溶剂进行或在对反应为惰性的溶剂中进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，例如，优选溶剂如醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，亚砜，有机酸，无机酸，水等或其混合溶剂等。而该反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至100小时，优选30分钟至12小时。该反应温度为0℃至200℃，优选0℃至150℃。
化合物(XV)可通过将化合物(X-c)与胺化试剂反应而制备。胺化试剂的实例包括邻-2，4，6-三甲基苯磺酰基羟胺(O-mesitylenesulfonylhydroxylamine)，邻-(2，4-二硝基苯基)羟胺，及其混合物。这些试剂可根据描述于，例如，J.Org.Chem.，卷38，页1239(1973)，J.Org.Chem.，卷68，页7119(2003)等，或与其类似的方法的方法而制备。胺化试剂的使用量为约1.0至20mol，优选约1.0至3.0mol，每1mol化合物(X-c)。该反应有利地在对反应为惰性的溶剂中进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，腈，亚砜等或其混合溶剂等。而该反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至170小时，优选1小时至80小时。该反应温度为0℃至150℃，优选20℃至80℃。
化合物(VIII-c)(其中Xa，Xb和Xc为碳原子，且Xd为氮原子)可通过将化合物(XV)和化合物(XVI)在碱的存在下缩合而制备。碱的实例包括无机碱，碱性盐，有机碱，金属醇盐等。碱的使用量为约1.0至20mol，优选约1.0至5.0mol，每1mol化合物(XV)。化合物(XVI)的使用量为约1.0至20mol，优选约1.0至5.0mol，每1mol化合物(XV)。该反应有利地在对反应为惰性的溶剂中进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，腈，亚砜等或其混合溶剂等。而该反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至50小时，优选1小时至25小时。反应温度通常为-20℃至150℃，优选0℃至80℃。
化合物(VIII-d)(其中Xa，Xb和Xc为碳原子，且Xd为氮原子)可通过将化合物(VIII-c)进行脱羧反应而制备。脱羧反应可根据本身已知的方法，或与其类似的方法进行，且例如，可提及使用酸的方法，与其类似的方法等。酸的实例包括无机酸，有机酸等。酸的使用量为约0.0001至20mol，优选约0.01至5.0mol，每1mol化合物(VIII-c)。该反应有利地没有溶剂进行或在对反应为惰性的溶剂中进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，例如，醇，优选溶剂如醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，亚砜，有机酸，无机酸，水等或其混合溶剂等。而该反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至200小时，优选30分钟至100小时。反应温度通常为0℃至200℃，优选0℃至150℃。
化合物(VIII-d)中，化合物(其中R5d和R5e中的一个或两者为氢原子)的酯形式可通过将化合物进行酯化而制备。酯化反应可根据，例如，描述于第四版实验化学讲座(Courses in Experimental Chemistry)，卷22，页43-54(TheChemical Society of Japan Ed.)的方法，或与其类似的方法而制备。
化合物(VIII-e)(其中Xa和Xc为碳原子，且Xb和Xd为氮原子)可通过将化合物(XV)和化合物(XVII)在碱的存在下缩合而制备。碱的实例包括无机碱，碱性盐，有机碱，金属醇盐等。碱的使用量为约1.0至20mol，优选约1.0至5.0mol，每1mol化合物(XV)。化合物(XVII)的使用量为约1.0至20mol，优选约1.0至5.0mol，每1mol化合物(XV)。该反应有利地在对反应为惰性的溶剂中进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，腈，亚砜等或其混合溶剂等。而该反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至50小时，优选1小时至25小时。反应温度通常为-20℃至150℃，优选0℃至80℃.
化合物(X-d)可通过将化合物(X-c)与甲酰化试剂或酰化试剂在碱的存在下反应而制备。碱的实例包括有机碱，金属醇盐，碱金属氢化物，氨基金属，有机锂等。甲酰化试剂的实例包括N，N-二甲基甲酰胺，N-甲酰基哌啶，N-甲酰基吗啉，甲酸酯如甲酸乙酯等，等，且酰化试剂的实例包括酰胺如N，N-二甲基苯甲酰胺等，等。碱的使用量为约1.0至50mol，优选约1.0至10mol，每1mol化合物(X-c)。甲酰化试剂和酰化试剂各自的使用量为约1.0至50mol，优选约1.0至10mol，每1mol化合物(X-c)。该反应有利地在对反应为惰性的溶剂中进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，例如，优选溶剂如醚，卤代烃，芳香烃，饱和烃等或其混合溶剂等。而该反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至24小时，优选30分钟至10小时。反应温度通常为-78℃至50℃，优选-78℃至25℃。
化合物(X-d)也可根据本身已知的方法制备，例如，描述于J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，页3597(1997)，J.Org.Chem，卷56，页2866(1991)等的方法，或与其类似的方法。
化合物(X-e)可通过将化合物(X-d)和羟胺类在酸或碱的存在下缩合而制备。羟胺类的实例包括羟胺水溶液，羟基氯化铵，羟基草酸铵，羟基磷酸铵，羟基硫酸铵等。酸的实例包括无机酸，有机酸，三氟化硼醚络合物等。碱的实例包括无机碱，碱性盐，有机碱，金属醇盐，碱金属氢化物，氨基金属，有机锂等。羟胺的使用量为约1.0至20mol，优选约2.0至10mol，每1mol化合物(X-d)。酸的使用量为约0.1至200mol，优选约0.1至100mol，每1mol化合物(X-d)。碱的使用量为约0.1至200mol，优选约0.1至100mol，每1mol化合物(X-d)。该反应有利地在对反应为惰性的溶剂中进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，腈，亚砜，酯，酮，芳族有机碱，酸酐，有机酸，无机酸，水等或其混合溶剂等。而该反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至170小时，优选1小时至80小时。反应温度通常为0℃至250℃，优选0℃至200℃。此外，可使用微波照射以促进反应。
化合物(X-e)也可根据本身已知的方法制备，例如，描述于第四版实验化学讲座(Courses in Experimental Chemistry)，卷20，页353-354(TheChemical Society of Japan Ed.)等的方法，或与其类似的方法。
化合物(XVIII)可通过将化合物(X-e)与胺化试剂反应而制备。胺化反应可通过类似于从化合物(X-c)至化合物(XV)的制备方法的方法而进行。
化合物(VIII-f)(其中Xb和Xc为碳原子，且Xa和Xd为氮原子)可通过将化合物(XVIII)进行环化反应而制备。对于环化反应，使用例如，通过加热的方法，使用酸的方法，使用脱水剂的方法，与其类似的方法等。通过加热的方法和使用酸的方法可通过类似于从化合物(X-b)至化合物(VIII-b)的制备方法的方法而进行。当使用脱水剂时，脱水剂的实例包括五氧化二磷，三氯氧化磷，五氯化磷，三苯基膦，光气，N，N’-二环己基碳化二亚胺，氧化铝，过氧化钠(sodium dioxide)，亚硫酰氯，甲烷磺酰氯，对甲苯磺酰氯，三氟乙酸酐，乙酸酐，乙酰氯，多磷酸等。脱水剂的使用量为约1.0至100mol，优选约5.0至30mol，每1mol化合物(XVIII)。该反应有利地没有溶剂进行或在对反应为惰性的溶剂中进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，例如，优选溶剂如醚，芳香烃，饱和烃，卤代烃，酮，酸酐等或其混合溶剂等。而该反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至100小时，优选1小时至50小时。反应温度通常为10℃至300℃，优选20℃至150℃。
化合物(XX)可通过将化合物(XIX)与卤化剂反应而制备。卤化可通过类似于从化合物(II)至化合物(III)的制备方法的方法而进行。
化合物(XX)的氨基可按需要被P5或P6所表示的基团保护[其中P5和P6相同或不同且每个为i)氢原子，ii)甲酰基，或iii)C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基等)，苯甲酰基，C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基(Boc)等)，烯丙基氧基羰基(Aloc)，苯氧基羰基，芴基甲基氧基羰基(Fmoc)，C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基等)，C7-10芳烷基氧基-羰基(例如，苄基氧基羰基(Z)等)，C7-10芳烷基(例如，苄基等)，三苯甲基，邻苯二甲酰基或N，N-二甲基氨基亚甲基等，上述各基团任选具有取代基。作为取代基，可提及1至3个选自苯基，卤素原子(例如，氟，氯，溴，碘等)，C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基，乙基羰基，丁基羰基等)，硝基等的取代基]。P5或P6表示的基团可通过本身已知的方法制备，例如，描述于Wiley-Interscience，1999，“Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.”(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts)等的方法。
化合物(XXI)可通过将化合物(XX)和化合物(VI)在金属催化剂的存在下缩合而制备。缩合反应可通过类似于从化合物(V)制备化合物(VII)的制备方法的方法而进行。
化合物(X-f)可通过将化合物(XXI)进行还原反应而制备。该还原反应可通过类似于从化合物(VII)至化合物(VIII-a)的制备方法的方法而进行。
化合物(X-g)可通过将化合物(X-f)和化合物(XXII)在酸或碱的存在下缩合而制备。酸的实例包括无机酸，有机酸，三氟化硼醚络合物等。碱的实例包括无机碱，碱性盐，有机碱，金属醇盐，碱金属氢化物，氨基金属，有机锂等。化合物(XXII)的使用量为约1.0至20mol，优选约2.0至10mol，每1mol化合物(X-f)。酸的使用量为约0.1至200mol，优选约0.1至100mol，每1mol化合物(X-f)。碱的使用量为约0.1至200mol，优选约0.1至100mol，每1mol化合物(X-f)。该反应有利地在对反应为惰性的溶剂中进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，腈，亚砜，酯，酮，芳族有机碱，酸酐，有机酸，无机酸，水等或其混合溶剂等。而该反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至170小时，优选1小时至80小时。反应温度通常为0℃至250℃，优选0℃至200℃。此外，可使用微波照射以促进反应。
化合物(X-h)可通过将化合物(X-g)和羟胺类在酸或碱的存在下缩合而制备。缩合反应可通过类似于从化合物(X-d)制备化合物(X-e)的制备方法的方法而进行。
化合物(VIII-g)(其中Xa和Xd为碳原子，且Xb和Xc为氮原子)可通过将化合物(X-h)在脱水剂的存在下进行环化反应而制备。脱水剂的实例包括五氧化二磷，三氯氧化磷，五氯化磷，三苯基膦，光气，N，N’-二环己基碳化二亚胺，氧化铝，多磷酸，乙酸酐，乙酰氯，过氧化钠，亚硫酰氯，甲烷磺酰氯，对甲苯磺酰氯，三氟乙酸酐等。脱水剂的使用量为约1.0至50mol，优选约1.0至3.0mol，每1mol化合物(X-h)。该反应有利地在对反应为惰性的溶剂中进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，例如，优选溶剂如醚，卤代烃，酯，酮等或其混合溶剂等。而该反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至30小时，优选1小时至10小时。反应温度通常为0℃至150℃，优选0℃至100℃。
化合物(VIII-h)(其中Xa，Xb和Xd为碳原子，且Xc为氮原子)可通过将化合物(X-f)和化合物(XXIII)在酸或碱的存在下缩合而制备。酸的实例包括无机酸，有机酸，三氟化硼醚络合物等。碱的实例包括无机碱，碱性盐，有机碱，金属醇盐，碱金属氢化物，氨基金属，有机锂等。化合物(XXIII)的使用量为约1.0至20mol，优选约2.0至10mol，每1mol化合物(X-f)。酸的使用量为约2.0至200mol，优选约5.0至100mol，每1mol化合物(X-f)。碱的使用量为约1.0至20mol，优选约1.0至3.0mol，每1mol化合物(X-f)。该反应有利地在对反应为惰性的溶剂中进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，腈，亚砜，酯，酮，芳族有机碱，酸酐，有机酸，无机酸，水等或其混合溶剂等。而该反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至170小时，优选1小时至80小时。反应温度通常为0℃至250℃，优选0℃至200℃。此外，可使用微波照射以促进反应。
化合物(X-i)可通过将化合物(X-f)与重氮化试剂和卤化剂反应而制备。重氮化试剂的实例包括亚硝酸，亚硝酸盐如亚硝酸钠，亚硝酸钾等，亚硝酸酯如亚硝酸乙酯，亚硝酸戊酯等，等。卤化剂的实例包括卤化磷，琥珀酰亚胺，卤素，卤化氢，卤盐，亚硫酰氯及其混合物等。重氮化试剂的使用量为约1.0至50mol，优选约1.0至3.0mol，每1mol化合物(X-f)。卤化剂的使用量为约2.0至200mol，优选约5.0至100mol，每1mol化合物(X-f)。该反应有利地在对反应为惰性的溶剂中进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，例如，优选溶剂如酯，醚，卤代烃，酮等或其混合溶剂等。而该反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至30小时，优选1小时至10小时。反应温度通常为0℃至150℃，优选0℃至100℃。
化合物(X-j)可通过将化合物(X-i)与肼类进行取代反应而制备。肼类的实例包括碳酸肼水溶液，二氢溴酸肼二水合物，一盐酸肼，二盐酸肼，肼一水合物，一氢溴酸肼，硫酸肼等。为促进反应，该反应也可在酸或碱的存在下进行。酸的实例包括无机酸，有机酸，三氟化硼醚络合物等。碱的实例包括无机碱，碱性盐，有机碱，金属醇盐，碱金属氢化物，氨基金属，有机锂等。肼类的使用量为约1.0至20mol，优选约1.0至10mol，每1mol化合物(X-i)。酸的使用量为约0.1至200mol，优选约1.0至100mol，每1mol化合物(X-i)。碱的使用量为约0.1至200mol，优选约1.0至100mol，每1mol化合物(X-i)。该反应有利地在对反应为惰性的溶剂中进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，腈，亚砜，酯，酮，芳族有机碱，酸酐，有机酸，无机酸，水等或其混合溶剂等。而该反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至30小时，优选1小时至10小时。反应温度通常为0℃至150℃，优选0℃至100℃。
化合物(VIII-i)(其中Xb和Xd为碳原子，且Xa和Xc为氮原子)可通过将化合物(X-j)和化合物(XXIV)在酸或碱的存在下缩合而制备。酸的实例包括无机酸，有机酸，三氟化硼醚络合物等。碱的实例包括无机碱，碱性盐，有机碱，金属醇盐，碱金属氢化物，氨基金属，有机锂等。化合物(XXIV)的使用量为约1.0至20mol，优选约2.0至10mol，每1mol化合物(X-j)。酸的使用量为约0.1至200mol，优选约0.1至100mol，每1mol化合物(X-j)。碱的使用量为约0.1至200mol，优选约0.1至100mol，每1mol化合物(X-j)。该反应有利地在对反应为惰性的溶剂中进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，腈，亚砜，酯，酮，芳族有机碱，酸酐，有机酸，无机酸，水等或其混合溶剂等。而该反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至170小时，优选1小时至80小时。反应温度通常为0℃至250℃，优选0℃至200℃。此外，可使用微波照射以促进反应。
化合物(XXV)可通过在碱的存在下将化合物(VIII)进行环化反应而制备。碱的实例包括金属醇盐，碱金属氢化物，氨基金属等。碱的使用量为约0.0001至20mol，优选约0.01至5.0mol，每1mol化合物(VIII)。此外，也可在反应体系中将金属氢化物与，例如，甲醇，乙醇等反应制备金属醇盐而使用。该反应有利地使用对反应为惰性的溶剂进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，亚砜，芳族有机碱等或其混合溶剂等。而该反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至100小时，优选30分钟至24小时。反应温度通常为-20℃至200℃，优选0℃至150℃。
化合物(XXVI-a)可通过将化合物(XXV)进行脱羧反应而制备。脱羧反应可通过本身已知的方法或与其类似的方法进行，且例如，可提及使用酸的方法或与其类似的方法等。酸的实例包括无机酸，有机酸等。酸的使用量为约0.0001至20mol，优选约0.01至5.0mol，每1mol化合物(XXV)。该反应有利地没有溶剂进行或在对反应为惰性的溶剂中进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，亚砜，有机酸，无机酸，水等或其混合溶剂等。而该反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至200小时，优选30分钟至100小时。反应温度通常为0℃至200℃，优选0℃至150℃。
化合物(XXVI-c)可通过将化合物(XXVI-a)与醛或酮衍生物进行羟醛缩合以得到化合物(XXVI-b)，然后进行还原反应而制备。羟醛缩合通过在碱的存在下将化合物(XXVI-a)和式R4mCOR4n表示的醛或酮衍生物缩合而进行以得到E形式或Z形式的单构型异构体或E和Z异构体的混合物。醛或酮衍生物的使用量为约1.0至50mol，优选约1.0至5.0mol，每1mol化合物(XXVI-a)。碱的实例包括无机碱，碱性盐，有机碱，金属醇盐，碱金属氢化物，氨基金属等。碱的使用量为约1.0至5.0mol，优选约1.0至2.5mol，每1mol化合物(XXVI-a)。此外，碱性氧化铝等(例如，由ICN制备的ICN Alumina B，Akt.1等)也可用作碱。在该情况下，氧化铝等的使用量为约1g至500g，优选约5g至100g，每1g化合物(XXVI-a)。该反应有利地使用对反应为惰性的溶剂进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，腈，亚砜，芳族有机碱等或其混合溶剂等。而该反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为30分钟至48小时，优选30分钟至5小时。反应温度通常为-78℃至200℃，优选-10℃至150℃。此外，其也可通过在酸催化剂如对甲苯磺酸等的存在下由室温加热将羟醛类型中间体脱水而制备，该中间体在碱如二异丙基氨基锂等的存在下得到。
该还原反应可按类似于从化合物(VII)制备化合物(VIII-a)的制备方法的方法进行。
作为式R4mCOR4n表示的醛或酮衍生物，可使用可商购的产品或其可根据本身已知的方法或其类似方法制备。
化合物(XXVIII-a)(其中m为1)可通过将腈进行碱处理以得到负碳离子，该负碳离子与化合物(XXVI)反应以得到化合物(XXVII)，然后将化合物(XXVII)进行脱水反应而制备。化合物(XXVIII-a)可获得为单一异构体或异构体的混合物。腈的实例包括式R3-CH2CN表示的化合物。腈的使用量为约1.0至10mol，优选约1.0至1.5mol，每1mol化合物(XXVI)。碱的实例包括金属醇盐，碱金属氢化物，氨基金属等。碱的使用量为约1.0至10mol，优选约1.0至1.5mol，每1mol化合物(XXVI)。该反应有利地使用对反应为惰性的溶剂进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃等或其混合溶剂等。而该反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为30分钟至48小时，优选30分钟至5小时。反应温度通常为-78℃至100℃，优选-78℃至50℃。用于脱水反应的催化剂的实例包括酸性催化剂如无机酸，有机酸，三氟化硼醚络合物等，碱性催化剂如无机碱，碱性盐等，等。此外，可使用例如，脱水剂如五氧化二磷，三氯氧化磷，五氯化磷，三苯基膦，光气，N，N’-二环己基碳化二亚胺，氧化铝，过氧化钠，亚硫酰氯，甲烷磺酰氯，三氟乙酸酐等。该反应有利地没有溶剂进行或在对反应为惰性的溶剂中进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，亚砜等或其混合溶剂等。而该反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为30分钟至24小时，优选30分钟至5小时。反应温度通常为0℃至200℃，优选0℃至150℃。
作为式R3-CH2CN表示的腈衍生物，可使用可商购的产品或其可根据本身已知的方法或其类似方法制备。
化合物(XXVIII-a)(其中m为1)也可通过将膦酸酯(phosphonate)负碳离子与化合物(XXVI)反应而制备，该膦酸酯负碳离子通过碱处理烷基膦酸二酯而制备。化合物(XXVIII-a)可获得为单一异构体或异构体的混合物。烷基膦酸二酯的实例包括二乙基氰基甲基膦酸酯，二乙基(1-氰基乙基)膦酸酯等。烷基膦酸二酯的使用量为约1.0至5.0mol，优选约1.0至2.0mol，每1mol化合物(XXVI)。碱的实例包括金属醇盐，碱金属氢化物，氨基金属等。碱的使用量为约1.0至5.0mol，优选约1.0至1.5mol，每1mol化合物(XXVI)。该反应有利地使用对反应为惰性的溶剂进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃等或其混合溶剂等。而该反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为30分钟至50小时，优选1小时至10小时。反应温度通常为-78℃至200℃，优选0℃至150℃。
化合物(XXIX)可通过在Lewis酸的存在下用三甲基硅烷基氰化物处理化合物(XXVI)而制得，并用酸去除所得三甲基硅烷基氧基。Lewis酸的实例包括碘化锌，无水氯化铝，无水氯化锌，无水氯化铁，三氟化硼醚络合物等。Lewis酸的使用量为约0.01至10mol，优选约0.01至1.0mol，每1mol化合物(XXVI)。该反应有利地没有溶剂进行或在对反应为惰性的溶剂中进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，例如，优选溶剂如醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃等或其混合溶剂等。而该反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至12小时，优选30分钟至3小时。反应温度通常为-10℃至200℃，优选-10℃至100℃。
用于去除三甲基硅烷基氧基的酸的实例包括无机酸，有机酸，三氟化硼醚络合物等。酸的使用量为约1至100mol，优选约1至10mol，每1mol化合物(XXVI)。该反应有利地没有溶剂进行或在对反应为惰性的溶剂中进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，例如，优选溶剂如醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，亚砜等或其混合溶剂等。而该反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为30分钟至12小时，优选30分钟至5小时。反应温度通常为0℃至200℃，优选20℃至150℃。
化合物(XXVIII-b)(其中m为2)可根据已知的碳链延长反应从化合物(XXVIII-a)制备。例如，氰基形式可在碱性或酸性条件下水解以得到羧基形式，或者将该羧基形式衍生为酯形式，然后进行还原反应以得到醇形式，然后进行卤化和氰化反应等。
化合物(XXX)可通过将化合物(XXIX)或化合物(XXVIII-a)或(XXVIII-b)进行还原反应而制备为单一异构体或异构体混合物。还原剂的实例包括金属氢化物和金属氢化物络合化合物。氢化催化剂的实例包括催化剂如阮内镍，阮内钴等，等。所述还原剂，当其为例如金属氢化物时，其使用量为约1.0至10mol，优选约1.0至3.0mol，每1mol化合物(XXIX)或化合物(XXVIII-a)或(XXVIII-b)。当还原剂为金属氢化物络合化合物时，其使用量为约1.0至10mol，优选约1.0至3.0mol，每1mol化合物(XXIX)或化合物(XXVIII-a)或(XXVIII-b)。在氢化的情况下，催化剂如阮内镍，阮内钴等的使用量为约10至5000重量％，优选约100至2000重量％，相对于化合物(XXIX)或化合物(XXVIII-a)或(XXVIII-b)。该反应有利地使用对反应为惰性的溶剂进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，酯，有机酸，水等或其混合溶剂等。当催化剂如阮内镍和阮内钴使用时，可进一步添加胺如氨等以抑制副反应。反应时间根据使用的还原剂的种类和量和催化剂的活性和量而改变，其通常为30分钟至200小时，优选1小时至50小时。反应温度通常为0℃至120℃，优选20℃至80℃。当催化剂如阮内镍，阮内钴等使用时，氢气压通常为1至100气压。
化合物(I)可通过将化合物(XXX)与羧酸，其盐或其反应性衍生物或异氰酸酯(isocyanate)反应而制备。羧酸的实例包括式R1-COOH表示的化合物。羧酸的反应性衍生物的实例包括酰基卤如酰基氯，酰基溴等，与吡唑，咪唑，苯并三唑等的酰胺，酸酐如乙酸酐，丙酸酐，丁酸酐等，酰基叠氮，活性酯如二乙氧基磷酸酯，二苯氧基磷酸酯，对硝基苯基酯，2，4-二硝基苯基酯，氰基甲基酯，五氯苯基酯，与N-羟基琥珀酰亚胺的酯，与N-羟基邻苯二甲酰亚胺的酯，与1-羟基苯并三唑的酯，与6-氯-1-羟基苯并三唑的酯，与1-羟基-1H-2-吡啶酮的酯等，活性硫酯(thioester)如2-吡啶基硫酯，2-苯并噻唑基硫酯等，等。或者不使用该反应性衍生物，羧酸或其盐可在合适缩合剂的存在下直接与化合物(XXX)反应。缩合剂的实例包括N，N’-二取代的碳化二亚胺如N，N’-二环己基碳化二亚胺，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(WSC)盐酸盐等，氮杂环(azolide)如N，N’-羰基二咪唑等，脱水剂如N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉，三氯氧化磷，烷氧基乙炔等，2-卤代吡啶鎓盐如2-氯甲基吡啶鎓碘化物，2-氟-1-甲基吡啶鎓碘化物等，等。当使用这些缩合剂时，认为该反应经由羧酸的反应性衍生物进行。作为异氰酸酯，可提及例如，式R1-NCO表示的化合物。羧酸，其盐或其反应性衍生物，或异氰酸酯的使用量通常为约1.0至5.0mol，优选约1.0至2.0mol，每1mol化合物(XXX)。该反应有利地使用对反应为惰性的溶剂进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，例如，优选溶剂如醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，腈，亚砜，芳族有机碱等或其混合溶剂等。当酸性物质被该反应释放时，该反应可在脱酸剂的存在下进行以从反应体系去除酸性物质。脱酸剂的实例包括碱性盐，有机碱等。而该反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至24小时，优选30分钟至4小时。反应温度通常为0℃至100℃，优选0℃至70℃。
化合物(I)可通过将化合物(XXX)与碳酸化试剂反应而制备。碳酸化反应可根据，例如，描述于新实验化学讲座(New Experimental ChemistryCourse)，卷14和15，页230-239(The Chemical Society of Japan Ed.)等的方法，或与其类似的方法而进行。
式R1-COOH表示的羧酸，其盐或其反应性衍生物，或式R1-NCO表示的异氰酸酯可为可商购的产品，或也可通过本身已知的方法，或其类似的方法制备。
化合物(I)的单一异构体或化合物(I)的异构体的混合物可通过热处理、酸处理或碱处理转化为不同的单一异构体或不同比例的异构体的混合物。酸的实例包括无机酸，有机酸，三氟化硼醚络合物等。碱的实例包括无机碱，碱性盐，有机碱，金属醇盐，碱金属氢化物，金属酰胺，有机锂等。酸或碱的使用量为约0.01至100mol，优选约0.01至5.0mol，每1mol化合物(I)。该反应有利地没有溶剂进行或在对反应为惰性的溶剂中进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，水等或其混合溶剂等。而该反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至100小时，优选30分钟至24小时。反应温度通常为-10℃至200℃，优选-10℃至150℃。
当要制备化合物(I)(其中双键部分被还原)时，该化合物可通过将化合物(I)的双键部分进行还原反应而制备。还原反应通常根据常规方法使用还原剂进行。还原剂的实例包括金属氢化物，金属氢化物络合化合物，硼烷络合物，烷基硼烷，二硼烷，金属，碱金属(例如，钠，锂等)/液体氨(Birch还原)等。还原剂的使用量根据还原剂的种类合适的确定。例如，金属氢化物，金属氢化物络合化合物，硼烷络合物，烷基硼烷或二硼烷的使用量为约0.25至10mol，优选约0.5至5mol，每1mol化合物(I)，而金属(包括用于Birch还原的碱金属)的使用量为约1.0至20mol，优选约1.0至5.0mol，每1mol化合物(I)。该反应有利地使用对反应为惰性的溶剂进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，有机酸，水等，或其混合溶剂等。而该反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至100小时，优选30分钟至50小时。反应温度通常为-20℃至100℃，优选0℃至80℃。此外，通过氢化反应也可进行还原反应。在这种情况下，例如，使用催化剂如钯碳，氧化铂(IV)，阮内镍，阮内钴等，等。催化剂的使用量为约1.0至300wt％，优选约10至20wt％，相对于化合物(I)。也可使用多种氢源代替气态氢。作为氢源，使用例如，甲酸，甲酸铵，三乙基甲酸铵，次膦酸钠，肼等。氢源的使用量为约1.0至10mol，优选约1.0至5.0mol，每1mol化合物(I)。该反应有利地使用对反应为惰性的溶剂进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，酯，有机酸等或其混合溶剂等。尽管反应时间根据使用的还原剂的种类和量和催化剂的活性和量而改变，其通常为30分钟至100小时，优选1小时至50小时。反应温度通常为-20℃至120℃，优选0℃至80℃。当使用氢化催化剂时，氢气压通常为1至100气压。
化合物(I)(其中R2为任选具有取代基的烃基)可通过在碱的存在下使用相应的烷基化剂(例如，烷基卤，醇的磺酸酯等)将化合物(I)(其中R2为氢原子)进行烷基化反应而制备。碱的实例包括无机碱，碱性盐，有机碱，金属醇盐，碱金属氢化物，氨基金属等。碱的使用量为约1.0至5.0mol，优选约1.0至2.0mol，每1mol化合物(I)。该反应有利地使用对反应为惰性的溶剂进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，例如，优选溶剂如醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，腈，亚砜等或其混合溶剂等。而该反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为30分钟至48小时，优选30分钟至6小时。反应温度通常为-20℃至200℃，优选-10℃至150℃。
(反应02)
Figure A20078005188300541
Figure A20078005188300551
化合物(XXXI)可通过将化合物(X)进行环化反应而制备。化合物(X)为用下式表示的化合物的集合：化合物(X-a)[Xc:C，Xd:C，R6:-CH2-R4a，R7:-NP1P2]，化合物(X-b)[Xc:C，Xd:C，R6:-NP3P4，R7:-NH-CO-R4d]，化合物(X-c)[Xc:C，Xd:N，R6:H，R7:H]，化合物(X-d)[Xc:C，Xd:N，R6:-CO-R4h，R7:H]，化合物(X-e)[Xc:C，Xd:N，R6:-C(R4h)＝N-OH，R7:H]，化合物(X-f)[Xc:N，Xd:C，R6:H，R7:-NP5P6]，化合物(X-g)[Xc:N，Xd:C，R6:H，R7:-N＝C(R4i)N(CH3)2]，化合物(X-h)[Xc:N，Xd:C，R6:H，R7:-NH-C(R4i)＝N-OH]，化合物(X-i)[Xc:N，Xd:C，R6:H，R7:Y]和化合物(X-j)[Xc:N，Xd:C，R6:H，R7:-NH-NH2]，其中各个符号如上定义。环化反应可通过类似于从化合物(VIII)制备化合物(XXV)的制备方法的方法而进行。
化合物(XXXII-a)可通过将化合物(XXXI)进行脱羧反应而制备。脱羧反应可通过类似于从化合物(XXV)制备化合物(XXVI-a)的制备方法的方法而进行。
化合物(XXXII-c)可通过将化合物(XXXII-a)和式R4pCOR4q表示的醛或酮衍生物进行羟醛缩合以得到化合物(XXXII-b)，然后将该化合物进行还原反应而制备。该缩合反应和还原反应可通过类似于从化合物(XXVI-a)制备化合物(XXVI-c)的制备方法的方法而进行。
式R4pCOR4q表示的醛或酮衍生物为可商购的产品，或也可通过本身已知的方法，或其类似的方法制备。
化合物(XXXIV-a)(其中m为1)可通过将负碳离子(通过用碱处理腈而获得)与化合物(XXXII)反应以得到化合物(XXXIII)，并将该化合物进行脱水反应而制备。化合物(XXXIV-a)获得为单一异构体或异构体混合物。烷基化反应和脱水反应可通过类似于从化合物(XXVI)制备化合物(XXVIII-a)的制备方法的方法而进行。
化合物(XXXIV-a)可通过将膦酸酯负碳离子(通过碱处理烷基膦酸二酯而获得)与化合物(XXXII)缩合而制备。该缩合反应可通过类似于从化合物(XXVI)至化合物(XXVIII-a)的制备方法的方法而进行。
化合物(XXXV)可通过在Lewis酸的存在下用三甲基硅烷基氰化物处理化合物(XXXII)，并用酸去除所得三甲基硅烷基氧基而制备。腈的引入可通过类似于从化合物(XXVI)至化合物(XXIX)的制备方法的方法而进行。
化合物(XXXIV-b)(其中m为2)可从化合物(XXXIV-a)根据已知的碳链延长反应而制备。该碳链延长反应可通过类似于从化合物(XXVIII-a)至化合物(XXVIII-b)的制备方法的方法而进行。
化合物(XXXVI)可通过将化合物(XXXV)，化合物(XXXIV-a)或化合物(XXXIV-b)进行还原反应而制成单一异构体或异构体混合物。还原反应可通过类似于从化合物(XXIX)、化合物(XXVIII-a)或化合物(XXVIII-b)至化合物(XXX)的制备方法的方法而进行。
化合物(XXXVII)可通过将化合物(XXXVI)与羧酸、其盐或其反应性衍生物、异氰酸酯(isocyanate)或碳酸化试剂反应而制备。该酰化反应、脲化(ureation reaction)反应和碳酸化反应(carbonation reaction)可通过类似于从化合物(XXX)至化合物(I)的制备方法的方法而进行。
化合物(XXVIII-a)，(XXVIII-b)，(XXX)，(XXXIV-a)，(XXXIV-b)，(XXXVI)和(XXXVII)可通过类似于异构化化合物(I)的方法的方法制得为不同的单一异构体或不同比例的异构体混合物。
作为化合物(XXVIII-a)，(XXVIII-b)，(XXX)，(XXXIV-a)，(XXXIV-b)，(XXXVI)和(XXXVII)，化合物(其中双键部分被还原)可通过类似于将化合物(I)的双键部分进行还原反应的方法的方法而制备。
作为化合物(XXXVII)，化合物(其中R2为任选具有取代基的烃基)可通过化合物(XXXVII)(其中R2为氢原子)的烷基化反应而制备。该烷基化反应可通过类似于从化合物(I)(其中R2为氢原子)至化合物(I)(其中R2为任选具有取代基的烃基)的制备方法的方法而进行。
化合物(XXVI)可通过将化合物(XXXII)进行一系列包括环化反应的反应步骤而制备。该一系列包括环化反应的反应步骤的实例包括从化合物(III)制备化合物(IV)或(V)的方法，从化合物(X-b)制备化合物(VIII-b)的方法，从化合物(X-c)制备化合物(VIII-c)或(VIII-d)的方法，从化合物(X-c)制备化合物(VIII-e)的方法，从化合物(X-e)制备化合物(VIII-f)的方法，从化合物(X-h)制备化合物(VIII-g)的方法，从化合物(X-f)制备化合物(VIII-h)的方法，从化合物(X-j)制备化合物(VIII-i)的方法等，且该反应可通过类似于制备它们的方法的方法进行。
化合物(XXVIII)可通过将化合物(XXXIV)进行一系列包括环化反应的反应步骤而制备。这些反应可通过类似于从化合物(XXXII)至化合物(XXVI)的制备方法的方法而进行。
化合物(XXIX)可通过将化合物(XXXV)进行一系列包括环化反应的反应步骤而制备。这些反应可通过类似于从化合物(XXXII)至化合物(XXVI)的制备方法的方法而进行。
化合物(XXX)可通过将化合物(XXXVI)进行一系列包括环化反应的反应步骤而制备。这些反应可通过类似于从化合物(XXXII)至化合物(XXVI)的制备方法的方法而进行。
化合物(I)可通过将化合物(XXXVII)进行一系列包括环化反应的反应步骤而制备。这些反应可通过类似于从化合物(XXXII)至化合物(XXVI)的制备方法的方法而进行。
(反应03)
Figure A20078005188300581
化合物(I-f)可通过将化合物(I)与卤化剂反应以得到化合物(I-a)，然后将该化合物使用有机硼酸或有机硼酸酯和金属催化剂进行缩合反应而制备。卤化剂的实例包括卤化磷，琥珀酰亚胺，卤素，亚硫酰氯，及其混合物等。卤化剂的使用量为约1.0至100mol，优选约1.0至10mol，每1mol化合物(I)。为促进反应，该反应可在碱的存在下进行。碱的实例包括无机碱，碱性盐等。该反应有利地没有溶剂进行或在对反应为惰性的溶剂中进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，例如，优选溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，腈，亚砜，酸酐，有机酸，无机酸，水等或其混合溶剂等。而该反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为10分钟至50小时，优选30分钟至12小时。反应温度通常为0℃至200℃，优选10℃至100℃。缩合反应通过将化合物(I-a)与有机硼酸或有机硼酸酯在金属催化剂的存在下反应而进行。有机硼酸和有机硼酸酯的实例包括式R4r-M表示的化合物(其中M为有机硼酸或有机硼酸酯的硼原子部分)。M的实例包括二羟基甲硼烷基(dihydroxyboranyl)，优选4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基等。作为金属催化剂，优选钯化合物。该反应通常在碱的存在下进行。碱的实例包括无机碱、碱性盐等。有机硼酸或有机硼酸酯的使用量为约0.1至10mol，优选约0.8至2.0mol，每1mol化合物(I-a)。金属催化剂的使用量为约0.000001至5.0mol，优选约0.0001至1.0mol，每1mol化合物(I-a)。碱的使用量为约1.0至20mol，优选约1.0至5.0mol，每1mol化合物(I-a)。对氧不稳定的金属催化剂用于这些反应时，该反应优选在例如，惰性气体流如氩气，氮气等中进行。该反应有利地使用对反应为惰性的溶剂进行。而该溶剂没有特别限制，只要该反应进行，例如，溶剂如醇，醚，芳香烃，饱和烃，酰胺，卤代烃，腈，酯，水等或其混合溶剂等优选。而该反应时间根据使用的试剂和溶剂而改变，其通常为1分钟至200小时，优选5分钟至100小时。该反应温度为-10℃至250℃，优选0℃至150℃。
式R4r-M表示的有机硼酸或有机硼酸酯可为商购的，或也可通过本身已知的方法，或其类似的方法制备。
化合物(I-f)也可通过将化合物(I-a)进行本身已知的所需的取代基交换反应而制备。该反应可通过，例如，描述于新实验化学讲座(New ExperimentalChemistry Course)，卷14和15(日本化学会编)等的方法，或与其类似的方法而进行。
化合物(I-g)，(I-h)，(I-i)和(I-j)可通过类似于从化合物(I)制备化合物(I-f)的方法的方法而制备。
在获得上述化合物(I)的反应步骤中得到下式表示的化合物(下文有时缩写为化合物(A))或其盐为新的化合物，且可用作本发明化合物的原料
其中各个符号如上定义。
在化合物(A)中，R2优选为氢原子。
作为R3，优选氢原子。
作为Xa，优选N(C1-6烷基)，CH或C(C1-6烷基)。
作为Xb，优选CH，C(C1-6烷基)或C(C1-6烷氧基-羰基)。
作为Xc，优选C。
作为Xd，优选C或N。
作为m，优选1。
作为由环A、环B和环C构成的三环，优选由下式表示的三环。
Figure A20078005188300601
且在环A上任选具有一个或两个选自C1-6烷基和C1-6烷氧基-羰基的取代基。这些之中，优选化合物为
2-(2-甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亚基)乙胺(参考例27)，
2-(1，2-二甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亚基)乙胺(参考例28)，
9-(2-氨基乙基)-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(参考例40)，
2-(8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-9-基)乙胺盐酸盐(参考例41)，
9-(2-氨基乙基)-2-甲基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(参考例42)，
2-(2-甲基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-9-基)乙胺盐酸盐(参考例43)，
9-(2-氨基乙基)-2-乙基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(参考例44)，
或它们的光学活性形式、或它们的盐等。
在上述各反应中，当起始化合物具有氨基、羧基、羟基或杂环基时，这些基团可被通常在肽化学中使用的保护基等保护。在该情况下，目标化合物可在反应后按需要去除保护基而获得。这些保护基的引入和去除可通过本身已知的方法进行，例如，描述于“Protective Groups in Organic Synthesis，3rdEd.”(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)等的方法。
上述化合物(II)-(XXXVII)的构型异构体可通过，例如，常规分离手段如萃取，重结晶，蒸馏，色谱法等分离和纯化，当发生异构化时，就可制得纯化合物。此外，双键异构化可通过加热，酸催化剂，过渡金属络合物，金属催化剂，自由基种类(radical species)催化剂，光致辐照或强碱性催化剂等根据描述于新实验化学讲座(New Experimental Chemistry Course)，卷14，pp.251-253(日本化学会编)，Jikken Kagaku Koza(Courses in ExperimentalChemistry)，第四版，卷19，pp.273-274(日本化学会编)的方法或其类似方法而促进，从而可得到相应的纯异构体。尽管化合物(I)根据取代基的种类而具有立体异构体，不仅该异构体本身而且其混合物都包含在本发明中。在上述反应步骤中，当需要时，化合物(I)可通过已知的水解，脱保护，酰化反应，烷基化反应，氢化反应，氧化反应，还原反应，碳链延长反应或取代基交换反应而制备，这些反应单独进行或将它们两种或更多种组合进行。这些反应可例如，根据描述于新实验化学讲座(New Experimental Chemistry Course)，卷14和15，(日本化学会编)等的方法进行。
化合物(I)可通过已知方式，例如，相转移，浓度，溶剂萃取，分馏，液体转化，结晶，重结晶，色谱法等分离和纯化。
当化合物(I)以游离化合物获得时，其可通过本身已知的方法或其修改形式转化为所需盐；相反地，当化合物(I)以盐获得时，其可通过本身已知的方法或其修改形式转化为游离形式或另一所需盐。
化合物(I)可用作前药。化合物(I)的前药是指在生理条件下在活体内由于酶，胃酸，等反应而转化为化合物(I)的化合物，即，根据酶通过氧化，还原，水解，等转化为化合物(I)的化合物；由于胃酸通过水解等转化为化合物(I)的化合物，等。
化合物(I)的前药可为通过将化合物(I)中的氨基进行酰化、烷基化或磷酸化得到的化合物(例如，通过将化合物(I)中的氨基进行二十烷基化，丙氨酰化，戊基氨基羰基化，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化，四氢呋喃基化，吡咯烷基甲基化，新戊酰基氧基甲基化和叔丁基化得到的化合物，等)；通过将化合物(I)中的羟基进行酰化，烷基化，磷酸化或硼酸化得到的化合物(例如，通过将化合物(I)中的羟基进行乙酰化，棕榈酰化，丙酰化，新戊酰基化，琥珀酰化，富马酰化，丙氨酰化，二甲基氨基甲基羰基化得到的化合物，等)；通过将化合物(I)中的羧基进行酯化或酰胺化得到的化合物(例如，通过将化合物(I)中的羧基进行乙基酯化，苯基酯化，羧基甲基酯化，二甲基氨基甲基酯化，新戊酰基氧基甲基酯化，乙氧基羰基氧基乙基酯化，酞基酯化，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化，环己基氧基羰基乙基酯化和甲基酰胺化得到的化合物，等)等。任意这些化合物可通过本身已知的方法从化合物(I)制备。
化合物(I)的前药也可为在生理条件下转化为化合物(I)的化合物，如描述于HIROKAWA SHOTEN出版的医药品的开发(Development ofPharmaceuticals)，卷7，Design of Molecures，p.163-198的那些。
当化合物(I)具有异构体如旋光异构体，立体异构体，位置异构体，旋转异构体等时，任何异构体和混合物包含在化合物(I)中。例如，当化合物(I)具有旋光异构体时，从外消旋化合物分离的旋光异构体也包含在化合物(I)中。这些异构体可作为独立产物通过本身已知的合成手段或分离手段(例如，浓度，溶剂萃取，柱色谱法，重结晶等)，旋光拆分方法(例如，分步重结晶，手性柱方法，非对映异构体方法等)等获得。
化合物(I)可为晶体，且单晶和晶体混合物都包含在本发明化合物(I)中。晶体可根据本身已知的结晶方法通过结晶而制备。
化合物(I)可为溶剂化物(例如，水合物等)或非溶剂化物(例如，非-水合物等)，其都包含在本发明化合物(I)中。
用同位素(例如，2H，3H，14C，35S，125I等)标记的化合物也包含在本发明化合物(I)中。
本发明的化合物(I)对褪黑素受体(MT1受体，MT2受体)显示高亲和力。因为化合物(I)以褪黑素激动剂起作用，具有生理活性如褪黑素受体亲和力等，显示低毒性(例如，急性毒性，慢性毒性，遗传毒性，生殖毒性，心脏毒性(cardio毒性)，药物相互作用，致癌性等)，且在稳定性和体内动力学(吸收，分布，代谢，排泄等)方面优异，因此其用作药物产品。化合物(I)在哺乳动物(例如，小鼠，大鼠，仑鼠，兔，猫，狗，牛，羊，猴，人等)中作为褪黑素激动剂，可用作对褪黑素受体具有结合亲和力的组合物(具体地，褪黑素受体激动剂)，且可用作可能受褪黑素影响的疾病的预防或治疗药物。作为“可能受褪黑素影响的疾病”，可提及例如，睡眠障碍[例如，内在睡眠障碍(例如，心理生理失眠等)，外在睡眠障碍，昼夜节律障碍(例如，时区改变综合症(时差综合征)，轮班工作睡眠障碍，不规则睡眠-觉醒模式，睡眠时相延迟综合症，睡眠相位前移综合症，非24小时睡眠-觉醒综合症等)，异态睡眠(parasomnias)，与内部或精神障碍相关的睡眠障碍(例如，慢性阻塞性肺疾病，阿尔茨海默病，帕金森病，脑血管痴呆，精神分裂症，抑郁症，焦虑性神经症)，失眠等]，神经退行性疾病(例如，老年痴呆，阿尔茨海默病，帕金森病，Creutzfeldt-Jakob疾病，肌萎缩侧索硬化(ALS)，Huntington’s疾病，脊髓小脑变性，多发性硬化(MS)等)，精神神经症疾病(例如，抑郁症，焦虑，双相性精神障碍，创伤后应激性疾病(PTSD)，季节性忧郁症，精神分裂症等)，记忆障碍(例如，老年痴呆，轻度认知缺损(MCI)，健忘症等)，缺血性中枢神经障碍(例如，脑梗塞，脑出血，脑水肿等)，中枢神经系统损伤(例如，头部创伤，脊髓损伤，颈椎过度屈伸损伤(whiplash injury)等)，血管性痴呆(例如，多发梗塞性痴呆，Binswanger’s疾病等)，癌症(例如，脑肿瘤，垂体腺瘤，神经胶质瘤，听神经瘤(acoustic schwannoma)，成视网膜细胞瘤，甲状腺癌，咽癌，喉癌，舌癌，胸腺瘤，间皮瘤，乳腺癌，肺癌，非小细胞肺癌，小细胞肺癌，胃癌，食管癌，十二指肠癌，结肠直肠癌，结肠癌，直肠癌，肝癌，肝细胞癌，胰腺癌，胰腺内分泌肿瘤，胆道癌，胆囊癌，阴茎癌，肾癌，肾盂癌，输尿管癌，肾细胞癌，睾丸瘤，前列腺癌，膀胱癌，外阴癌，子宫癌，子宫颈癌，子宫体癌，子宫肉瘤，绒毛膜疾病，阴道癌，卵巢癌，卵巢生殖细胞瘤，皮肤癌，恶性黑素瘤，蕈样霉菌病，基底细胞瘤，软组织肉瘤，恶性淋巴瘤，Hodgkin’s疾病，骨髓发育不良综合症，多发性骨髓瘤，白血病，急性髓细胞白血病，慢性髓细胞白血病，急性淋巴性白血病，慢性淋巴性白血病，成人T细胞白血病，慢性骨髓增生性疾病，胰腺内分泌肿瘤，纤维性组织细胞瘤，平滑肌肉瘤，横纹肌肉瘤，未明原发性癌症等)，高胰岛素血症，代谢综合症，肥胖症(肥胖症)，糖尿病，糖尿病并发症(例如，糖尿病性视网膜病，糖尿病性神经病，糖尿病肾病等)，高甘油三酸酯血症(高脂血症)，高血压，循环疾病[例如，缺血性心脏病(例如，心肌梗塞，心绞痛等)，大脑卒中，动脉硬化，PTCA后动脉再狭窄等]，下泌尿道疾病或障碍(例如，排尿困难，失禁等)，骨质疏松，生殖疾病和神经内分泌疾病，惊厥，青光眼，头痛，过敏性肠综合征等。此外，其有效用于免疫调节，认知增强，安神，紧张(stress)或调节排卵(例如，避孕等)。
化合物(I)[有时缩写为“本发明的化合物”]可安全地单独口服或肠胃外(例如，皮下，局部的，直肠的，静脉内给药等)给药，或根据常规方法(例如，描述于Japanese Pharmacopoeia的方法等)以含药理可接受的载体的药物组合物的形式，如片剂(包括糖衣片剂，薄膜衣片剂等)，粉末，颗粒，胶囊，液体，乳剂，悬浮液，注射，栓剂，缓释制剂(例如，舌下片剂，微胶囊等)，膏药，口服崩解片剂，口服崩解膜等。
作为药理可接受的载体，可提及作为制剂材料常规使用的各种有机或无机载体物质。例如，用于固体制剂的合适量的添加剂如赋形剂，润滑剂，粘合剂和崩解剂，或用于液体制剂的溶剂，增溶剂，悬浮剂，等渗剂，缓冲液和安抚剂，且当需要时，可适当使用常规防腐剂，抗氧化剂，着色剂，甜味剂，吸附剂，润湿剂等。
作为赋形剂，可提及例如，乳糖，蔗糖，D-甘露醇，淀粉，玉米淀粉，结晶纤维素，轻质无水硅酸等。作为润滑剂，可提及例如，硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石，胶体二氧化硅等。作为粘合剂，可提及例如，结晶纤维素，蔗糖，D-甘露醇，糊精，羟基丙基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉，蔗糖，明胶，甲基纤维素，羧基甲基纤维素钠等。作为崩解剂，可提及例如，淀粉，羧基甲基纤维素，羧甲基纤维素钙，交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠，L-羟基丙基纤维素等。作为溶剂，可提及例如，注射用水，醇，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油，玉米油，橄榄油等。作为增溶剂，可提及例如，聚乙二醇，丙二醇，D-甘露醇，苄基苯甲酸酯，乙醇，三氨基甲烷，胆固醇，三乙醇胺，碳酸钠，柠檬酸钠等。作为悬浮剂，可提及例如，表面活性剂如硬脂酰基三乙醇胺，月桂基硫酸钠，月桂基氨基丙酸酯，卵磷脂，苯扎氯铵，苄索氯铵，甘油基单硬脂酸酯，等；例如，亲水性聚合物如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧基甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟基甲基纤维素，羟基乙基纤维素，羟基丙基纤维素等，等。作为等渗剂，可提及例如，葡萄糖，D-山梨醇，氯化钠，甘油，D-甘露醇等。作为缓冲液，可提及例如，缓冲液如磷酸盐，乙酸盐，碳酸盐，柠檬酸盐等，等。作为安抚剂，可提及例如，苄基醇等。作为防腐剂，可提及例如，对羟基苯甲酸酯，氯丁醇，苄基醇，苯乙基醇，脱氢乙酸，山梨酸等。作为抗氧化剂，可提及例如，亚硫酸盐，抗坏血酸，α-生育酚等。
尽管本发明的化合物的剂量根据给药对象，给药途径和症状而改变且没有特别限制，例如，对于口服给药于成人患者用于治疗失眠，作为本发明的化合物(其为活性成分)，其为约0.001至约3mg/kg体重，优选约0.005至约2mg/kg体重，更优选约0.01至约1mg/kg体重。该剂量理想的根据症状每天给药约1至3次。
本发明的化合物在上述“药物(药物组合物)”中的含量为整个组合物的约0.01至100wt％。
当本发明的化合物施用于上述疾病的每一种时，其可以与该疾病通常使用的药物或治疗方法合适组合而使用。
在下文中，本发明的化合物与并用药物的组合使用称为“本发明的组合药物”。
作为这些并用药物，可提及例如，睡眠诱导剂(例如，GABA系统睡眠诱导剂如溴替唑仑，艾司唑仑，氟西泮，硝西泮，三唑仑，氟硝西泮，氯甲西泮，利马扎封，夸西泮，佐匹克隆，右佐匹克隆，唑吡坦，扎来普隆，茚地普隆(indiplon)，gabaxadol等；非-GABA系统睡眠诱导剂如eplivaserin，普凡色林(pruvanserin)，苯海拉明，曲唑酮，多塞平等，等)，抗抑郁药(例如，氟西汀，舍曲林，帕罗西汀，文拉法辛，奈法唑酮，瑞波西汀，米氮平，丙米嗪盐酸盐，度洛西汀，依他普仑，米非司酮，多塞平，等)，抗焦虑药(例如，阿普唑仑，溴西泮，氯氮卓，地西泮，依替唑仑，氟托西泮，劳拉西泮，等)，阿尔茨海默病的治疗剂(例如，胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐，利伐斯的明，雪花胺，zanapezil等；大脑功能活化剂如艾地苯醌，美金刚，长春西丁等；抑制进展(progression)的药剂如Alzhemed等，等)，抗帕金森药(例如，L-DOPA，司来吉兰，卡比多巴+左旋多巴，培高利特，罗匹尼罗，卡麦角林，普拉克索，entacaprone，拉扎贝胺等)，肌萎缩侧索硬化的治疗剂(例如，利鲁唑，美卡舍明，加巴喷丁，等)，神经营养因子，精神分裂症的治疗剂(例如，奥氮平，利培酮，喹硫平，伊潘立酮，等)，降血脂药(例如，辛伐他汀，氟伐他汀，普伐他汀，阿托伐他汀，等)，抗高血压剂(例如，卡托普利，地拉普利，依那普利，硝苯地平，尼卡地平，氨氯地平，阿普洛尔，普萘洛尔，美托洛尔，氯沙坦，缬沙坦，坎地沙坦，等)，糖尿病的治疗剂(例如，吡格列酮，罗格列酮，二甲双胍，格列本脲，那格列奈，伏格列波糖，等)，抗血小板药(例如，噻氯匹定，肝素，尿激酶，阿替普酶，替来激酶，那沙普酶，西洛他唑，等)，抗氧化剂(例如，亚麻酸，抗坏血酸，二十碳五烯酸，二十二碳六烯酸，生育酚，等)，维生素(例如，生育酚，抗坏血酸，等)，性激素(例如，雌激素，雌酮，雌二醇，等)，抗炎剂(例如，泼尼松龙，倍他米松，地塞米时松，等)，非甾体抗炎药(例如，吲哚美辛，布洛芬，乙酰基水杨酸，双氯芬酸，萘普生，吡罗昔康，等)，COX-2抑制剂(例如，塞来考昔，罗非考昔，等)，大脑循环代谢促进剂(例如，麦角溴烟酯，异丁司特，艾芬地尔，等)，抗惊厥剂(例如，卡马西平，丙戊酸，氯硝西泮，氨己烯酸，拉莫三嗪，加巴喷丁，等)及其药理可接受的盐等。
通过组合本发明的化合物和并用药物，可获得以下优异效果，如
(1)与单一给药本发明的化合物或并用药物相比，剂量可减少，
(2)并用药物可根据患者的症状(轻症，重症等)选择，
(3)可通过选择具有与本发明的化合物不同作用和机理的并用药物将治疗时间设定的较长，
(4)可通过选择具有与本发明的化合物不同作用和机理的并用药物设计成持续治疗效果，
(5)通过组合使用本发明的化合物和并用药物可提供协同效应，等。
本发明的组合药物具有低毒性，且可根据本身已知的方法混合例如，本发明的化合物和/或上述并用药物和药理可接受的载体以得到药物组合物，如片剂(包括糖衣片剂，薄膜片剂)，粉末，颗粒，胶囊，溶液，乳剂，悬浮液，注射剂，栓剂，缓释制剂(例如，舌下片剂，微胶囊等)，膏药，口服崩解片剂，口服崩解膜等，其可安全的以口服或肠胃外(例如，皮下，局部的，直肠的，静脉内给药等)给药。
作为可用于制备本发明的组合药物的药理可接受的载体，可提及作为制剂材料常规使用的各种有机或无机载体物质。例如，用于固体制剂的合适量的添加剂如赋形剂，润滑剂，粘合剂和崩解剂，或用于液体制剂的溶剂，增溶剂，悬浮剂，等渗剂，缓冲液和安抚剂，和当需要时，可恰当使用常规防腐剂，抗氧化剂，着色剂，甜味剂，吸附剂，润湿剂等。
当使用本发明的组合药物时，本发明的化合物和并用药物的给药时间没有限制，且本发明的化合物或其药物组合物和并用药物或并用药物的药物组合物可同时或在不同时间给药于给药对象。并用药物的剂量可根据临床使用的剂量而确定，且可根据给药对象，给药途径，疾病，组合等而合适选择。
本发明的化合物和并用药物的给药方式没有特别限制，只要其足以保证本发明的化合物和并用药物组合给药。该给药方式的实例包括以下：
(1)给药通过同时加工本发明的化合物和并用药物获得的单一制剂，(2)通过相同给药途径同时给药本发明的化合物和并用药物的两种制剂，该两种制剂单独制备，(3)通过相同给药途径以交错方式给药本发明的化合物和并用药物的两种制剂，该两种制剂单独制备，(4)通过不同给药途径同时给药本发明的化合物和并用药物的两种制剂，该两种制剂单独制备，(5)通过不同给药途径以交错方式给药本发明的化合物和并用药物的两种制剂，该两种制剂单独制备(例如，以本发明的化合物和并用药物的顺序给药，或以相反顺序给药)等。
在本发明的组合药物中本发明的化合物与并用药物的配合比例可根据给药对象，给药途径，疾病等而合适选择。
例如，本发明的化合物在本发明的组合药物中的含量根据制剂的形式而改变，且通常为约0.01至100wt％，优选约0.1至50wt％，还优选约0.5至20wt％，基于整个制剂。
尽管并用药物在本发明的组合药物中的含量根据制剂的形式而改变，其通常为约0.01至100wt％，优选约0.1至50wt％，还优选约0.5至20wt％，基于整个制剂。
尽管添加剂如载体等在本发明的组合药物中的含量根据制剂的形式而改变，其通常为约1至99.99wt％，优选约10至90wt％，基于整个制剂。
类似含量可用于本发明的化合物和并用药物的单独制剂。
在本说明书序列表中的SEQ ID NOs显示以下序列。
SEQ ID NO：1显示编码全长人褪黑素1受体(人MT1受体)的cDNA片段的碱基序列。(参见Gen Bank ACCESSION No.NM_005958)
SEQ ID NO：2显示编码全长人褪黑素2受体(人MT2受体)的cDNA片段的碱基序列。(参见Gen Bank ACCESSION No.NM_005959)
实施例
本发明通过以下参考例、实施例、制剂例和实验例进行详细说明。然而，该这些例子仅为示例且不限制本发明。本发明可进行修改而不偏离发明范围。在以下参考例和实施例中，“室温”通常指约10℃至约35℃，“％”当用于产率(yield)时为mol/mol％，用于色谱法的溶剂时为体积％，用于其它时为重量％。M是指mol/L。
其它文中缩写是指以下意思。
s：单峰
d：双峰
t：三重峰
q：四重峰
m：多重峰
br：宽峰
J：偶合常数
Hz：赫兹
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲亚砜
甲醇-d4：氘代甲醇
1H-NMR：质子核磁共振
ee：对映异构体过量
实施例中柱色谱法的洗脱在TLC(薄层色谱法)的观测下进行。在TLC观测中，由Merck制备的60F254或由Fuji Silysia Chemical Ltd.制备的NH(DM1020)用作TLC板。除非另有所述，装填在柱中的硅胶为硅胶60(70-230目筛)(由Merck制备)或PURIF-pack(SI 60μm)(由Moritex Corporation制备)。当描述硅胶色谱法(NH)时，使用CHROMATOREX-NH DM1020(100-200目筛)(由Fuji Silysia Chemical Ltd.制备)或PURIF-pack(NH 60μm)(由Moritex Corporation制备)。而且，除非另有所述，硅胶柱色谱法的洗脱溶剂为按体积比。作为阮内钴(Raney cobalt)，在用水和乙醇清洗后使用阮内钴催化剂ODHT-60(由Kawaken Fine Chemicals Co.，Ltd.制备)。除非另有所述，作为钯-碳粉末，使用10％钯-碳粉末(50％含水产品NX型，由N.E.Chemcat Corporation制备)。
在参考例和实施例中，1H-NMR波谱使用四甲基硅烷作为内标测量且化学位移以δ值表示且偶合常数以Hz表示。
在以下参考例和实施例中，熔点，质谱(MS)和核磁共振光谱(NMR)在以下条件下测量。
熔点装置：Yanagimoto微量熔点装置，或Buchi B-545熔点装置
MS测量仪器：Waters ZMD，或Waters ZQ，离子化方法：电喷雾离子化(ESI)
NMR测量仪器：Varian，Inc.，Varian Mercury 300(300MHz)，BrukerBioSpin AVANCE 300(300MHz)
参考例1
3-氨基-6-溴-2-甲基苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向3-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯(5.00mL，34.7mmol)在乙酸(100mL)和甲醇(200mL)中的混合溶液中添加溴(5.55g，34.7mmol)，且将混合物搅拌5分钟。该反应溶液用饱和硫代硫酸钠水溶液稀释，且有机溶剂在减压下蒸发。残余水溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝5/95→20/80)以得到标题化合物(4.66g，产率55％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.08(3H，s)，3.70(2H，brs)，3.94(3H，s)，6.58(1H，d，J＝8.5Hz)，7.18(1H，d，J＝8.5Hz).
参考例2
5-溴-1H-吲唑-4-甲酸甲酯
Figure A20078005188300691
在室温，向3-氨基-6-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(5.44g，22.3mmol)在乙酸(110mL)中的溶液中添加亚硝酸钠(1.69g，24.5mmol)在水(11mL)中的溶液，搅拌20小时后，有机溶剂在减压下蒸发。残余水溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，乙酸乙酯/己烷＝10/90→30/70)以得到标题化合物(4.86g，产率86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.06(3H，s)，7.48(1H，dd，J＝8.8，1.1Hz)，7.63(1H，d，J＝8.8Hz)，8.26(1H，d，J＝1.1Hz)，10.59(1H，brs)，
熔点：164-165℃(从乙酸乙酯中重结晶)，
元素分析：对于C9H7N2O2Br·0.1H2O
计算值(％)：C，42.08；H，2.83；N，10.91
实测值(％)：C，41.97；H，2.93；N，10.97.
参考例3
5-溴-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯
Figure A20078005188300692
在室温，向5-溴-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(4.50g，17.6mmol)在乙酸乙酯(176mL)中的溶液中添加三甲基氧鎓四氟硼酸盐(trimethyloxoniumtetrafluoroborate)(3.38g，22.9mmol)，且将混合物搅拌2.5小时。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝5/95→30/70)以得到标题化合物(3.42g，产率73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.01(3H，s)，4.22(3H，s)，7.49(1H，d，J＝9.1Hz)，7.66(1H，dd，J＝9.1，0.8Hz)，8.15(1H，s)，
熔点：103-104℃(从乙酸乙酯/己烷中重结晶)，
元素分析：对于C10H9N2O2Br
计算值(％)：C，44.63；H，3.37；N，10.41
实测值(％)：C，44.69；H，3.30；N，10.50.
参考例4
5-溴-2，3-二甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯
在-78℃向二异丙基胺(1.38mL，9.73mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液添加1.6M丁基锂/己烷溶液(5.62mL，8.99mmol)，且将混合物搅拌30分钟。添加5-溴-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯(2.00g，7.49mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液，搅拌30分钟后，添加碘甲烷(933μL，15.0mmol)。搅拌30分钟后，反应溶液用饱和氯化铵水溶液稀释。溶剂在减压下蒸发。残余物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝20/80→50/50)以得到标题化合物(1.10g，产率52％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.48(3H，s)，4.02(3H，s)，4.09(3H，s)，7.34(1H，d，J＝9.1Hz)，7.54(1H，d，J＝9.1Hz)，
熔点：109-111℃(从乙酸乙酯/己烷中重结晶)，
MS(ESI+)：283(M+H)，
元素分析：对于C11H11N2O2Br
计算值(％)：C，46.66；H，3.92；N，9.89
实测值(％)：C，46.67；H，3.76；N，9.95.
参考例5
5-[(1E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯
Figure A20078005188300711
将5-溴-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯(1.65g，6.18mmol)，乙酸钯(139mg，0.62mmol)，三苯基膦(325mg，1.24mmol)，碳酸钾(1.28g，9.27mmoL)和丙烯酸甲酯(834μL，9.27mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中的悬浮液在100℃加热搅拌50分钟。反应溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。溶剂在减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝30/70→70/30)以得到标题化合物(1.33g，产率78％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.83(3H，s)，4.03(3H，s)，4.25(3H，s)，6.39(1H，d，J＝15.9Hz)，7.54(1H，d，J＝9.1Hz)，7.85(1H，d，J＝9.1Hz)，8.28(1H，s)，8.61(1H，d，J＝15.9Hz)，
熔点：232-234℃(从乙酸乙酯中重结晶)，
MS(ESI+)：275(M+H)，
元素分析：对于C14H14N2O4
计算值(％)：C，61.31；H，5.14；N，10.21
实测值(％)：C，61.02；H，5.13；N，10.26.
参考例6
5-[(1E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-2，3-二甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯
Figure A20078005188300712
将5-溴-2，3-二甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯(1.10g，3.89mmol)，乙酸钯(87.3mg，0.389mmol)，三苯基膦(204mg，0.778mmol)，碳酸钾(591mg，4.28mmoL)和丙烯酸甲酯(523μL，5.83mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(39mL)中的悬浮液在100℃加热搅拌4小时。溶剂在减压下蒸发，且残余物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝20/80→60/40)以得到标题化合物(606mg，产率54％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.53(3H，s)，3.81(3H，s)，4.05(3H，s)，4.11(3H，s)，6.42(1H，d，J＝15.9Hz)，7.51(1H，d，J＝9.3Hz)，7.68(1H，d，J＝9.3Hz)，7.87(1H，d，J＝15.9Hz)，
熔点：133-135℃(从乙酸乙酯/己烷中重结晶)，
MS(ESI+)：289(M+H)，
元素分析：对于C15H16N2O4
计算值(％)：C，62.49；H，5.59；N，9.72
实测值(％)：C，62.48；H，5.60；N，9.79.
参考例7
5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯
Figure A20078005188300721
向5-[(1E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯(1.02g，3.72mmol)在甲醇(40mL)中的溶液中添加钯-碳粉末(100mg)，且该混合物在室温在氢气氛下搅拌12小时。过滤掉催化剂，且滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)以得到标题化合物(813mg，产率79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.61-2.74(2H，m)，3.30-3.42(2H，m)，3.67(3H，s)，3.99(3H，s)，4.23(3H，s)，7.21(1H，d，J＝8.0Hz)，7.79(1H，d，J＝8.0Hz)，8.20(1H，s)，
MS(ESI+)：277(M+H).
参考例8
5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-2，3-二甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯
Figure A20078005188300731
向5-[(1E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-2，3-二甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯(726mg，2.52mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中添加钯-碳粉末(145mg)，且该混合物在室温在氢气氛下搅拌18小时。过滤掉催化剂，且滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(666mg，产率91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.50(3H，s)，2.59-2.72(2H，m)，2.92-3.07(2H，m)，3.67(3H，s)，3.99(3H，s)，4.09(3H，s)，7.11(1H，d，J＝9.1Hz)，7.64(1H，d，J＝9.1Hz)，
MS(ESI+)：291(M+H).
参考例9
3-(乙酰基氨基)-6-溴-2-硝基苯甲酸
在0℃将5-(乙酰基氨基)-2-溴苯甲酸(5.00g，19.4mmol)逐渐添加至发烟硝酸(10mL)，且将混合物在室温搅拌4小时。将水添加至反应溶液，且沉淀的晶体通过过滤收集以得到标题化合物(2.19g，产率37％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：(3H，s)，7.49(1H，d，J＝8.7Hz)，7.96(1H，d，J＝8.7Hz)，10.38(1H，s)，隐藏(hidden)(1H).
参考例10
3-(乙酰基氨基)-6-溴-2-硝基苯甲酸甲酯
在冰冷却下向3-(乙酰基氨基)-6-溴-2-硝基苯甲酸(2.00g，6.60mmol)在甲醇(20mL)和四氢呋喃(5mL)中的混合溶液中添加2M三甲基硅烷基重氮甲烷(trimethylsilyldiazomethane)/乙醚溶液(10.6mL，21.1mmol)，且将混合物在室温搅拌5天。反应溶液在减压下浓缩，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝25/75→60/40)以得到标题化合物(1.39g，产率66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.27(3H，s)，3.98(3H，s)，7.79(1H，d，J＝9.2Hz)，8.60(1H，d，J＝9.2Hz)，9.55(1H，s).
参考例11
3-(乙酰基氨基)-6-[(1E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-2-硝基苯甲酸甲酯
Figure A20078005188300741
将3-(乙酰基氨基)-6-溴-2-硝基苯甲酸甲酯(500mg，1.58mmol)，乙酸钯(36.0mg，0.16mmol)，三苯基膦(84.0mg，0.32mmol)，碳酸钾(328mg，2.37mmoL)和丙烯酸甲酯(213μL，2.37mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的悬浮液在氮气氛下在110℃加热搅拌30分钟。反应溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。溶剂在减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝25/75→55/45)以得到标题化合物(303mg，产率60％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.28(3H，s)，3.81(3H，s)，3.97(3H，s)，6.43(1H，d，J＝15.8Hz)，7.66(1H，d，J＝15.8Hz)，7.85(1H，d，J＝8.9Hz)，8.70(1H，d，J＝8.9Hz)，9.46(1H，s).
参考例12
3-(乙酰基氨基)-2-氨基-6-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯
向3-(乙酰基氨基)-6-[(1E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-2-硝基苯甲酸甲酯(686mg，2.13mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中添加钯-碳粉末(20mg)，且该混合物在室温在氢气氛下搅拌5小时。过滤掉催化剂，且滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(516mg，产率82％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.80-2.25(3H，m)，2.51-2.67(2H，m)，2.95-3.13(2H，m)，3.68(3H，s)，3.84-3.98(3H，m)，5.40(2H，brs)，6.47-6.65(1H，m)，7.01-7.13(1H，m)，7.21(1H，d，J＝8.1Hz).
MS(ESI+)：295(M+H).
参考例13
6-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯
Figure A20078005188300751
将3-(乙酰基氨基)-2-氨基-6-(3-甲氧基-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯(490mg，1.66mmol)在乙酸(15mL)中的溶液在80℃加热搅拌1小时。反应溶液在减压下浓缩，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→15/85)以得到标题化合物(434mg，产率95％)。
1H-NMR(甲醇-d4)δ：2.55-2.74(5H，m)，3.23-3.33(3H，m)，3.41(2H，t，J＝7.7Hz)，3.63(3H，s)，7.20(1H，d，J＝8.3Hz)，7.60(1H，d，J＝8.3Hz)，隐藏(1H).
参考例14
1-苄基-5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯
Figure A20078005188300752
向6-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(417mg，1.51mmol)在乙腈(15mL)中的溶液中添加碳酸钾(62.6mg，0.453mmol)和苄基溴(269μL，2.26mmol)，且将混合物在80℃搅拌3小时。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。溶剂在减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→5/95)以得到标题化合物(164mg，产率30％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.59(3H，s)，2.63-2.72(2H，m)，3.09-3.21(2H，m)，3.66(3H，s)，4.06(3H，s)，5.30(2H，s)，6.98-7.05(2H，m)，7.09(1H，d，J＝8.2Hz)，7.21(1H，d，J＝8.2Hz)，7.24-7.33(3H，m)，
MS(ESI+)：367(M+H).
参考例15
4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)烟酸甲酯
Figure A20078005188300761
在氩气氛下，将锌(21.0g，321mmol)和1，2-二溴乙烷(1.40mL，16.2mmol)在四氢呋喃(105mL)中的混合物在80℃搅拌20分钟。冷却至室温后，在室温添加三甲基氯硅烷(chlorotrimethylsilane)(400μL，3.13mmol)，且将混合物搅拌30分钟。在室温将3-碘代丙酸乙酯(60.0g，263mmol)在四氢呋喃(53mL)中的溶液滴加至该混合物，且将混合物在40℃搅拌3小时。在0℃将氰化亚铜(I)(copper(I)cyanide)(19.2g，214mmol)和氯化锂(18.3g，432mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液滴加至混合物，且将混合物搅拌30分钟。在-78℃在氩气氛下将该混合物滴加至通过在0℃将氯甲酸乙酯(19.4mL，203mmoL)和烟酸甲酯(27.8g，203mmol)在四氢呋喃(105mL)中的溶液搅拌30分钟获得的混合物，且将混合物用12小时加热至室温并同时搅拌。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并过滤该混合物。将滤液在减压下浓缩，并过滤掉不溶物。将滤液用乙酸乙酯萃取，且萃取物用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸发。将二甲苯(105mL)和硫(20.0g，624mmol)添加至该残余物，且将混合物在140℃搅拌12小时。冷却至室温后，过滤掉不溶物，且滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝10/90→30/70)以得到标题化合物(20.5g，产率43％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，2.67(2H，t，J＝7.6Hz)，3.30(2H，t，J＝7.6Hz)，3.94(3H，s)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，7.24(1H，d，J＝5.2Hz)，8.60(1H，d，J＝5.2Hz)，9.09(1H，s).
参考例16
6-氨基吡啶-2-甲酸甲酯
Figure A20078005188300762
将6-甲基吡啶-2-胺(25g，231mmol)和乙酸酐(44mL，465mmol)在四氢呋喃(188mL)中的溶液在回流下加热12小时。溶剂在减压下蒸发，且残余物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。将其用无水硫酸钠干燥且溶剂在减压下蒸发。将水(350mL)添加至所得晶体，且将混合物加热至75℃，并用45分钟逐渐添加高锰酸钾(87.1g，551mmol)。将该混合物搅拌3小时，并通过硅藻土过滤，且将滤液浓缩。添加盐酸/甲醇溶液(Tokyo Chemical Industry Co.，Ltd.，350mL)，且将混合物在回流下加热24小时。浓缩反应溶液，用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。水层用乙酸乙酯萃取。混合所得有机层，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化以得到标题化合物(6.28g，产率18％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.96(3H，s)，4.72(2H，brs)，6.67(1H，dd，J＝8.0，1.1Hz)，7.47-7.59(2H，m).
参考例17
6-氨基-3-溴吡啶-2-甲酸甲酯
Figure A20078005188300771
向6-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(5.98g，39.5mmol)和碳酸钠(2.64g，24.9mmol)在乙酸(150mL)中的悬浮液中添加溴(7.89g，49.4mmol)，且将混合物在室温搅拌7小时。溶剂在减压下蒸发，且残余物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。将其用无水硫酸钠干燥且溶剂在减压下蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝30/70→80/20)以得到标题化合物(2.67g，产率29％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.95(3H，s)，4.74(2H，brs)，6.49(1H，d，J＝8.8Hz)，7.62(1H，d，J＝8.8Hz)，
MS(ESI+)：231(M+H).
参考例18
3-溴-6-(二苄基氨基)吡啶-2-甲酸甲酯
在冰冷却下向60％氢化钠(880mg，22.0mmol)和苄基溴(6.24mL，52.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(80mL)中的悬浮液中添加6-氨基-3-溴吡啶-2-甲酸甲酯(2.42g，10.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液，且将混合物搅拌30分钟。反应溶液用乙醚稀释，用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝0/100→20/80)以得到标题化合物(3.16g，产率73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.96(3H，s)，4.77(4H，s)，6.39(1H，d，J＝9.1Hz)，7.18-7.37(10H，m)，7.51(1H，d，J＝9.1Hz)，
MS(ESI+)：411(M+H).
参考例19
6-(二苄基氨基)-3-[(1E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]吡啶-2-甲酸甲酯
Figure A20078005188300781
将3-溴-6-(二苄基氨基)吡啶-2-甲酸甲酯(3.16g，7.68mmol)，乙酸钯(172mg，0.768mmol)，三苯基膦(404mg，1.54mmol)，碳酸钾(1.59g，11.5mmoL)和丙烯酸甲酯(1.21mL，15.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(77mL)中的悬浮液在120℃加热搅拌12小时。反应溶液用乙醚稀释，用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝10/90→40/60)以得到标题化合物(2.60g，产率81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.78(3H，s)，3.98(3H，s)，4.83(4H，s)，6.17(1H，d，J＝15.7Hz)，6.58(1H，d，J＝9.1Hz)，7.20-7.36(10H，m)，7.68(1H，d，J＝9.1Hz)，8.11(1H，d，J＝15.7Hz).
参考例20
6-(二苄基氨基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)吡啶-2-甲酸甲酯
Figure A20078005188300791
在冰冷却下向6-(二苄基氨基)-3-[(1E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]吡啶-2-甲酸甲酯(2.60g，6.24mmol)和氯化镍(II)六水合物(891mg，3.75mmol)在甲醇(62mL)中的溶液中添加四氢硼酸钠(472mg，12.5mmol)，且将混合物搅拌5分钟。反应溶液用饱和氯化铵水溶液稀释，且有机溶剂在减压下蒸发。残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝10/90→30/70)以得到标题化合物(2.24g，产率86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.64(2H，t，J＝7.6Hz)，3.04(2H，t，J＝7.6Hz)，3.66(3H，s)，3.92(3H，s)，4.79(4H，s)，6.51(1H，d，J＝8.8Hz)，7.14-7.40(11H，m)，
MS(ESI+)：419(M+H).
参考例21
2-甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-酮
Figure A20078005188300792
向60％氢化钠(145mg，3.62mmol)在四氢呋喃(10mL)中的悬浮液中添加5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯(500mg，1.81mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液和甲醇(1滴)，且将混合物在回流下加热3小时。浓缩反应溶液至干以得到黄棕色晶体。将所得晶体逐渐添加至加热至100℃的12M盐酸(5mL)，且将混合物搅拌4小时。反应溶液用8M氢氧化钠水溶液中和，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。溶剂在减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)以得到标题化合物(285mg，产率85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.65-2.80(2H，m)，3.14-3.25(2H，m)，4.25(3H，s)，7.36(1H，d，J＝8.9Hz)，7.95(1H，d，J＝8.9Hz)，8.36(1H，s)，
熔点：162-164℃(从乙酸乙酯中重结晶)，
MS(ESI+)：187(M+H)，
元素分析：对于C11H10N2O
计算值(％)：C，70.95；H，5.41；N，15.04
实测值(％)：C，70.87；H，5.37；N，15.16.
参考例22
1，2-二甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-酮
Figure A20078005188300801
向5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-2，3-二甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯(666mg，2.29mmol)和60％氢化钠(183mg，4.59mmol)在四氢呋喃(23mL)中的悬浮液中添加甲醇(1滴)，且将混合物在回流下加热3小时。浓缩反应溶液至干以得到黄棕色晶体。将所得晶体逐渐添加至加热至100℃的12M盐酸(12mL)，且将混合物搅拌1小时。反应溶液用1M氢氧化钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝20/80→70/30)以得到标题化合物(364mg，产率79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.64-2.78(2H，m)，3.04(3H，s)，3.11-3.23(2H，m)，4.09(3H，s)，7.26(1H，d，J＝8.8Hz)，7.83(1H，d，J＝8.8Hz)，
熔点：157-159℃(从乙酸乙酯/己烷中重结晶)，
MS(ESI+)：201(M+H)，
元素分析：对于C12H12N2O
计算值(％)：C，71.98；H，6.04；N，13.99
实测值(％)：C，71.88；H，6.00；N，14.04.
参考例23
3-苄基-2-甲基-6，7-二氢茚并[4，5-d]咪唑-8(3H)-酮
向60％氢化钠(33mg，0.81mmol)在四氢呋喃(5mL)中的悬浮液中添加1-苄基-5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-2-甲基-1H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(148mg，0.40mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液和甲醇(1滴)，且将混合物在回流下加热2.5小时。浓缩反应溶液至干以得到黄棕色晶体。将所得晶体逐渐添加至加热至100℃的12M盐酸(3mL)，且将混合物搅拌2小时。反应溶液用8M氢氧化钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。溶剂在减压下蒸发以得到标题化合物(62mg，产率56％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.66(3H，s)，2.74-2.84(2H，m)，3.17-3.26(2H，m)，5.38(2H，s)，6.95-7.07(1H，m)，7.17-7.36(5H，m)，7.43(1H，d，J＝8.1Hz)，
MS(ESI+)：277(M+H).
参考例24
(2-甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亚基)乙腈
向60％氢化钠(116mg，2.90mmol)在四氢呋喃(8mL)中的悬浮液中添加氰基甲基膦酸二乙酯(516μL，3.19mmol)，且将混合物在室温搅拌30分钟。将2-甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-酮(180mg，0.97mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液添加至其中，且将混合物在50℃搅拌30分钟。反应溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝35/65→70/30)以得到标题化合物(138mg，产率68％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.16-3.21(4H，m)，4.27(3H，s)，5.53(1H，s)，7.29(1H，d，J＝8.9Hz)，7.79(1H，d，J＝8.9Hz)，8.00(1H，s)，
熔点：189-192℃(从乙酸乙酯/己烷中重结晶)，
MS(ESI+)：210(M+H)，
元素分析：对于C13H11N3
计算值(％)：C，74.62；H，5.30；N，20.08
实测值(％)：C，74.48；H，5.27；N，20.16.
参考例25
(1，2-二甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亚基)乙腈
Figure A20078005188300821
向60％氢化钠(58.1mg，1.45mmol)在四氢呋喃(4mL)中的悬浮液中添加氰基甲基膦酸二乙酯(255μL，1.58mmol)，且将混合物在室温搅拌15分钟。将1，2-二甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-酮(243mg，1.21mmol)在四氢呋喃(8mL)中的溶液添加至其中，且将混合物在60℃搅拌24小时。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝30/70→80/20)以得到标题化合物(122mg)，其为与1，2-二甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-酮的混合物。所得标题化合物不用纯化而用于参考例28的反应。
MS(ESI+)：224(M+H).
参考例26
(3-苄基-2-甲基-6，7-二氢茚并[4，5-d]咪唑-8(3H)-亚基)乙腈
Figure A20078005188300822
向60％氢化钠(32mg，0.80mmol)在四氢呋喃(5mL)中的悬浮液中添加氰基甲基膦酸二乙酯(142μL，0.88mmol)，且将混合物在室温搅拌30分钟。将3-苄基-2-甲基-6，7-二氢茚并[4，5-d]咪唑-8(3H)-酮(73.4mg，0.27mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液添加至其中，且将混合物在室温搅拌30分钟。反应溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝30/70→80/20)以得到标题化合物(53.3mg，产率67％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.61(3H，s)，3.09-3.24(4H，m)，5.34(2H，s)，6.63-6.70(1H，m)，6.95-7.05(2H，m)，7.08-7.16(1H，m)，7.19-7.37(4H，m)，
MS(ESI+)：300(M+H).
参考例27
2-(2-甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亚基)乙胺
向(2-甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亚基)乙腈(600mg，2.87mmol)在乙醇(14mL)中的溶液中添加阮内钴(6g)和2M氨/乙醇溶液(14mL)，且该混合物在室温在氢气氛下搅拌3小时。通过硅藻土过滤掉催化剂，且滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(614mg，产率99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.77-2.89(2H，m)，3.01-3.15(2H，m)，3.55(2H，d，J＝6.9Hz)，4.23(3H，s)，5.89-6.01(1H，m)，7.20(1H，d，J＝8.8Hz)，7.57(1H，d，J＝8.8Hz)，8.11(1H，s)，隐藏(2H)，
MS(ESI+)：214(M+H).
参考例28
2-(1，2-二甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亚基)乙胺
向参考例25获得的(1，2-二甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亚基)乙腈在乙醇(2.5mL)中的溶液中添加阮内钴(1.2g)和2M氨/乙醇溶液(2.5mL)，且该混合物在室温在氢气氛下搅拌3小时。通过硅藻土过滤掉催化剂，且滤液在减压下浓缩以得到标题化合物。所得标题化合物不用纯化而用于实施例7的反应。
MS(ESI+)：228(M+H).
参考例29
5，6-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡啶-7-酮
Figure A20078005188300841
在室温将4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)烟酸甲酯(4.80g，20.2mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液添加至60％氢化钠(3.73g，93.3mmol)在四氢呋喃(50mL)中的悬浮液。在室温将甲醇(100μL)添加至该混合物，且将混合物在回流下加热4小时。冷却至室温后，将该混合物在减压下浓缩。在0℃将残余物添加至12M盐酸(50mL)，且将混合物在110℃搅拌30分钟。混合物用碳酸氢钠碱化，过滤掉不溶物，且将滤液用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸钠干燥，且溶剂在减压下蒸发。将残余物用己烷洗涤以得到标题化合物(1.57g，产率58％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.66-2.76(2H，m)，3.14-3.23(2H，m)，7.42-7.50(1H，m)，8.71(1H，d，J＝5.2Hz)，9.00(1H，d，J＝0.8Hz).
参考例30
2-(二苄基氨基)-5，6-二氢-7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-酮
Figure A20078005188300842
向6-(二苄基氨基)-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)吡啶-2-甲酸甲酯(2.02g，4.83mmol)和60％氢化钠(386mg，9.65mmol)在四氢呋喃(48mL)中的悬浮液中添加甲醇(1滴)，且将混合物在回流下加热1.5小时。浓缩反应溶液至干，添加12M盐酸(24mL)，且将混合物在110℃搅拌15分钟。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用饱和盐水洗涤。将其用无水硫酸钠干燥，且溶剂在减压下蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝10/90→40/60)以得到标题化合物(1.17g，产率74％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.64-2.75(2H，m)，2.91-3.03(2H，m)，4.87(4H，s)，6.68(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15-7.34(10H，m)，7.51(1H，d，J＝8.8Hz)，
MS(ESI+)：329(M+H).
参考例31
6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基乙腈
Figure A20078005188300851
在冰冷却下向氰基甲基膦酸二乙酯(346mg，1.95mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加60％氢化钠(54.0mg，1.35mmol)，且将混合物在室温搅拌30分钟。在冰冷却下将该混合物添加至5，6-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡啶-7-酮(130mg，0.976mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中，且将混合物搅拌15分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸钠干燥，且溶剂在减压下蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝50/50→80/20)。向纯化产物在甲醇(10mL)中的溶液中添加钯-碳粉末(30mg)，且该混合物在室温在氢气氛下搅拌4小时。过滤掉催化剂，且滤液在减压下蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝40/60→70/30)以得到标题化合物(95.0mg，产率62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.87-2.03(1H，m)，2.42-3.14(5H，m)，3.53-3.66(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝4.9，0.8Hz)，8.46(1H，d，J＝4.9Hz)，8.55(1H，s).
参考例32
[2-(二苄基氨基)-5，6-二氢-7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-亚基]乙腈
Figure A20078005188300852
向60％氢化钠(146mg，3.65mmol)在四氢呋喃(20mL)中的悬浮液中添加氰基甲基膦酸二乙酯(640μL，3.96mmol)，且将混合物在室温搅拌15分钟。将2-(二苄基氨基)-5，6-二氢-7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-酮(1.00g，3.04mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液添加至其中，并将该混合物进一步搅拌15分钟。反应溶液用饱和氯化铵水溶液稀释，用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝10/90→30/70)以得到标题化合物(1.01g，产率95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.87-2.99(2H，m)，3.00-3.12(2H，m)，4.82(4H，s)，5.99(1H，t，J＝2.7Hz)，6.52(1H，d，J＝8.7Hz)，7.17-7.41(11H，m)，
MS(ESI+)：352(M+H).
参考例33
[2-(二苄基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基]乙腈
Figure A20078005188300861
将[2-(二苄基氨基)-5，6-二氢-7H-环戊二烯并[b]吡啶-7-亚基]乙腈(1.01g，2.87mmol)溶于甲醇(40mL)，添加20％氢氧化钯-碳粉末(200mg)，且该混合物在室温在氢气氛下搅拌60小时。过滤掉催化剂，且滤液在减压下浓缩以得到标题化合物。所得标题化合物用于参考例34的反应而不用纯化。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.81-1.97(1H，m)，2.42-2.63(2H，m)，2.71-2.85(2H，m)，2.90(1H，dd，J＝16.8，4.4Hz)，3.26-3.40(1H，m)，4.71(2H，d，J＝16.2Hz)，4.85(2H，d，J＝16.2Hz)，6.28(1H，d，J＝8.5Hz)，7.19-7.38(11H，m).
参考例34
7-(2-氨基乙基)-N，N-二苄基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-胺
Figure A20078005188300862
向参考例33中获得的[2-(二苄基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基]乙腈在乙醇(14mL)中的溶液中添加阮内钴(10g)和2M氨/乙醇溶液(14mL)，且该混合物在室温在氢气氛下搅拌10小时。通过硅藻土过滤掉催化剂，且滤液在减压下浓缩以得到标题化合物。所得标题化合物用于参考例35的反应而不用纯化。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51-1.75(2H，m)，1.95-2.11(1H，m)，2.24-2.40(1H，m)，2.60-2.89(4H，m)，2.97-3.12(1H，m)，4.70(2H，d，J＝16.2Hz)，4.88(2H，d，J＝16.2Hz)，6.22(1H，d，J＝8.5Hz)，7.14-7.39(11H，m)，隐藏(2H).
参考例35
N-{2-[2-(二苄基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基]乙基}乙酰胺
Figure A20078005188300871
将参考例34获得的7-(2-氨基乙基)-N，N-二苄基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-胺溶于四氢呋喃(28mL)，添加三乙胺(441μL，3.16mmol)和乙酸酐(298μL，3.16mmol)，且将混合物在室温搅拌15分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯稀释，用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝30/70→70/30)以得到标题化合物(0.91g，从参考例33起算的总产率，79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-1.91(3H，m)，1.75(3H，s)，2.24-2.37(1H，m)，2.62-2.85(2H，m)，2.94-3.07(1H，m)，3.12-3.28(1H，m)，3.40-3.56(1H，m)，4.73(2H，d，J＝16.5Hz)，4.85(2H，d，J＝16.5Hz)，6.04(1H，brs)，6.29(1H，d，J＝8.5Hz)，7.17-7.36(11H，m).
参考例36
N-[2-(2-氨基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基)乙基]乙酰胺
Figure A20078005188300872
将(N-{2-[2-(二苄基氨基)-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基]乙基}乙酰胺(870mg，2.18mmol)溶于乙酸(22mL)，添加20％氢氧化钯-碳粉末(220mg)，且该混合物在室温在氢气氛下搅拌20小时。过滤掉催化剂，且滤液在减压下浓缩，用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。将其用无水硫酸钠干燥且溶剂在减压下蒸发以得到标题化合物(35.3mg，产率7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.71-1.94(3H，m)2.00(3H，s)2.25-2.40(1H，m)2.60-2.83(2H，m)2.94-3.07(1H，m)3.25-3.40(1H，m)3.40-3.55(1H，m)4.28(2H，brs)6.31(1H，d，J＝8.3Hz)7.28(1H，d，J＝8.3Hz)7.66(1H，brs).
参考例37
9-(氰基甲基)-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯
Figure A20078005188300881
向6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基乙腈(1.77g，11.2mmol)在乙腈(22mL)中的溶液中添加1-(氨基氧基)-2，4-二硝基苯(5.00g，25.1mmol)，且将混合物在40℃搅拌16小时。溶剂在减压下蒸发。将一半的残余物溶于二甲基甲酰胺(22mL)，添加丙炔酸乙酯(681μL，6.72mmol)和碳酸钾(1.55g，11.2mmol)，且将混合物在室温搅拌3小时。反应溶液用水稀释，且混合物用乙醚萃取。萃取物用无水硫酸钠干燥，且溶剂在减压下蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝10/90→50/50)以得到标题化合物(440mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，2.20-2.32(1H，m)，2.43-2.61(1H，m)，2.66-2.75(1H，m)，2.80-2.91(1H，m)，2.91-3.04(1H，m)，3.25-3.41(1H，m)，4.34(2H，q，J＝7.2Hz)，4.41-4.51(1H，m)，6.90(1H，d，J＝6.9Hz)，8.39(1H，s)，8.41(1H，d，J＝6.9Hz).
参考例38
9-(氰基甲基)-2-甲基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯
Figure A20078005188300882
向6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基乙腈(90.0mg，0.569mmol)在乙腈(1.0mL)中的溶液中添加1-(氨基氧基)-2，4-二硝基苯(113mg，0.567mmol)，且将混合物在40℃搅拌12小时。溶剂在减压下蒸发。将残余物溶于二甲基甲酰胺(1.0mL)，添加2-丁炔酸乙酯(80.0μL，0.686mmol)和碳酸钾(94.4mg，0.683mmol)，且将混合物在室温搅拌4小时。反应溶液用水稀释，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸钠干燥，且溶剂在减压下蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝10/90→40/60)以得到标题化合物(51.2mg，产率32％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，2.18-2.31(1H，m)，2.42-2.66(5H，m)，2.76-2.86(1H，m)，2.90-3.02(1H，m)，3.20-3.36(1H，m)，4.36(2H，q，J＝7.2Hz)，4.44-4.56(1H，m)，6.84(1H，d，J＝6.8Hz)，8.31(1H，d，J＝6.8Hz)，
熔点：136-140℃(从乙酸乙酯/己烷中重结晶)，
MS(ESI+)：284(M+H)，
元素分析：对于C16H17N3O2
计算值(％)：C，67.83；H，6.05；N，14.83
实测值(％)：C，67.68；H，6.01；N，14.86.
参考例39
9-(氰基甲基)-2-乙基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯
Figure A20078005188300891
向6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基乙腈(1.77g，11.2mmol)在乙腈(22mL)中的溶液中添加1-(氨基氧基)-2，4-二硝基苯(5.00g，25.1mmol)，且将混合物在40℃搅拌16小时。溶剂在减压下蒸发。将一半的残余物溶于二甲基甲酰胺(22mL)，添加2-戊炔酸乙酯(886μL，6.72mmol)和碳酸钾(1.55g，11.2mmol)，且将混合物在室温搅拌16小时。反应溶液用水稀释，且混合物用乙醚萃取。萃取物用无水硫酸钠干燥，且溶剂在减压下蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝5/95→40/60)以得到标题化合物(644mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.33(3H，t，J＝7.4Hz)，1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，2.18-2.29(1H，m)，2.40-2.63(2H，m)，2.75-2.84(1H，m)，2.88-2.99(1H，m)，3.07(2H，q，J＝7.4Hz)，3.19-3.34(1H，m)，4.35(2H，q，J＝7.2Hz)，4.44-4.53(1H，m)，6.82(1H，d，J＝6.9Hz)，8.31(1H，d，J＝6.9Hz).
参考例40
9-(2-氨基乙基)-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯
Figure A20078005188300901
将9-(氰基甲基)-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(150mg，0.557mmol)和阮内钴(1.5g)悬浮于2M氨/乙醇溶液(28mL)，且该混合物在室温在氢气氛下搅拌12小时。通过硅藻土过滤掉催化剂，且滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(150mg，产率99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.33-1.55(4H，m)，1.71-1.93(1H，m)，2.01-2.37(2H，m)，2.75-3.56(4H，m)，4.14-4.37(3H，m)，6.84(1H，d，J＝6.9Hz)，8.32-8.39(2H，m)，隐藏(2H)，
MS(ESI+)：274(M+H).
参考例41
2-(8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-9-基)乙胺盐酸盐
将9-(2-氨基乙基)-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(105mg，0.384mmol)在12M盐酸(4mL)中的混合物在110℃搅拌14小时，并在减压下浓缩以得到标题化合物(91.1mg，产率99％)。
1H-NMR(甲醇-d4)δ：1.80-1.97(1H，m)，1.98-2.14(1H，m)，2.30-2.62(2H，m)，2.98-3.26(4H，m)，3.61-3.76(1H，m)，6.98(1H，d，J＝3.3Hz)，7.27(1H，d，J＝7.1Hz)，8.34-8.41(1H，m)，8.64(1H，d，J＝7.1Hz)，隐藏(3H)，
MS(ESI+)：202(M+H).
参考例42
9-(2-氨基乙基)-2-甲基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯
Figure A20078005188300911
将9-(氰基甲基)-2-甲基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(145mg，0.512mmol)和阮内钴(1.5g)悬浮于2M氨/甲醇溶液(50mL)，且该混合物在室温在氢气氛下搅拌14小时。通过硅藻土过滤掉催化剂，且滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(145mg，产率99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(3H，t，J＝7.0Hz)，1.63-2.41(6H，m)，2.63(3H，s)，2.80-3.11(2H，m)，4.14-4.42(3H，m)，6.78(1H，d，J＝6.6Hz)，8.23(1H，d，J＝6.6Hz)，隐藏(2H)，
MS(ESI+)：288(M+H).
参考例43
2-(2-甲基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-9-基)乙胺盐酸盐
将9-(2-氨基乙基)-2-甲基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(140mg，0.487mmol)在12M盐酸(5mL)中的混合物在100℃搅拌2天，并在减压下浓缩以得到标题化合物。所得标题化合物用于实施例18的反应而不用纯化。
1H-NMR(甲醇-d4)δ：1.77-1.95(1H，m)，2.00-2.12(1H，m)，2.29-2.57(2H，m)，2.61(3H，s)，2.98-3.27(4H，m)，3.61-3.74(1H，m)，7.27(1H，d，J＝6.9Hz)，8.56(1H，d，J＝6.9Hz)，隐藏(4H)，
MS(ESI+)：216(M+H).
参考例44
9-(2-氨基乙基)-2-乙基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯
将9-(氰基甲基)-2-乙基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(80.0mg，0.269mmol)和阮内钴(800mg)悬浮于2M氨/乙醇溶液(13mL)，且该混合物在室温在氢气氛下搅拌4小时。通过硅藻土过滤掉催化剂，且滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(81.0mg，产率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29-1.46(7H，m)，1.67-1.80(1H，m)，1.97-2.39(2H，m)，2.64-3.16(6H，m)，4.14-4.26(1H，m)，4.27-4.42(2H，m)，6.77(1H，d，J＝6.9Hz)，8.25(1H，d，J＝6.9Hz)，隐藏(2H).
参考例45
5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯
Figure A20078005188300922
在-10℃向5-氟-2-甲基苯甲酸(5.00g，32.4mmol)在浓硫酸(40mL)中的溶液中添加发烟硝酸(1.61mL)和浓硫酸(7.5mL)的混合物，且将混合物搅拌1小时。将反应溶液倒入冰冷的水中，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸发。将其溶于甲醇(80mL)，添加浓盐酸(1.2mL)，且将混合物在回流下加热36小时。溶剂在减压下蒸发，且残余物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。将其用无水硫酸钠干燥且溶剂在减压下蒸发以得到标题化合物(3.20g，产率46％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.59(3H，s)，3.95(3H，s)，7.61(1H，dd，J＝7.3，3.0Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.2，3.0Hz).
参考例46
3-氨基-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure A20078005188300931
向5-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(3.20g，15.0mmol)在甲醇(150mL)中的溶液中添加钯-碳粉末(320mg)，且该混合物在室温在氢气氛下搅拌4小时。过滤掉催化剂，且滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(1.47g，产率54％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.30(3H，s)，3.84(2H，brs)，3.88(3H，s)，6.52(1H，dd，J＝9.8，2.8Hz)，6.91(1H，dd，J＝9.1，2.8Hz)，
MS(ESI+)：184(M+H).
参考例47
3-氨基-6-溴-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure A20078005188300932
在冰冷却下向3-氨基-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(1.37g，7.48mmol)在乙腈(57mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(1.01g，5.66mmol)，且将混合物搅拌2小时。反应溶液在减压下浓缩，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝10/90→30/70)以得到标题化合物(1.33g，产率68％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.05(3H，s)，3.83(2H，brs)，3.95(3H，s)，6.49(1H，d，J＝9.9Hz)，
MS(ESI+)：262(M+H).
参考例48
5-溴-6-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯
Figure A20078005188300933
向加热至50℃的3-氨基-6-溴-5-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(1.33g，5.09mmol)在乙酸(25mL)的溶液中添加亚硝酸钠(369mg，5.34mmol)在水(1mL)中的溶液，且将混合物搅拌1.5小时后在减压下浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝5/95→40/60)以得到标题化合物(700mg，产率52％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.08(3H，s)，7.39(1H，d，J＝7.7Hz)，8.23(1H，s)，10.36(1H，brs)，
熔点：169-171℃(从乙酸乙酯/己烷中重结晶)，
MS(ESI+)：273(M+H)，
元素分析：对于C9H6N2O2FBr·0.5H2O
计算值(％)：C，38.32；H，2.49；N，9.93
实测值(％)：C，38.37；H，2.48；N，9.93.
参考例49
5-溴-6-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯
Figure A20078005188300941
在室温，向5-溴-6-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(700mg，2.56mmol)在乙酸乙酯(26mL)中的溶液中添加三甲基氧鎓四氟硼酸盐(trimethyloxoniumtetrafluoroborate)(569mg，3.85mmol)，且将混合物搅拌2.5小时。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝10/90→50/50)以得到标题化合物(570mg，产率78％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.03(3H，s)，4.21(3H，s)，7.52(1H，dd，J＝8.8，0.8Hz)，8.14(1H，s)，
熔点：146-147℃(从乙酸乙酯/己烷中重结晶)，
MS(ESI+)：287(M+H)，
元素分析：对于C10H8N2O2FBr
计算值(％)：C，41.84；H，2.81；N，9.76
实测值(％)：C，41.78；H，2.79；N，9.80.
参考例50
6-氟-5-[(1E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯
Figure A20078005188300951
将5-溴-6-氟-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯(503mg，1.75mmol)，乙酸钯(39.3mg，0.175mmol)，三苯基膦(91.8mg，0.350mmol)，碳酸钾(266mg，1.93mmoL)和丙烯酸甲酯(314μL，3.50mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(8.8mL)中的悬浮液在100℃加热搅拌1小时。该反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝10/90→60/40)以得到标题化合物(452mg，产率88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.83(3H，s)，4.02(3H，s)，4.23(3H，s)，6.50(1H，dd，J＝16.2，2.7Hz)，7.53(1H，d，J＝11.5Hz)，8.19(1H，d，J＝16.2Hz)，8.23(1H，s)，
熔点：130-132℃(从乙酸乙酯/己烷中重结晶)，
MS(ESI+)：293(M+H)，
元素分析：对于C14H13N2O4F
计算值(％)：C，57.53；H，4.48；N，9.59
实测值(％)：C，57.51；H，4.40；N，9.60.
参考例51
6-氟-5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯
Figure A20078005188300952
向6-氟-5-[(1E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯(430mg，21.47mmol)在THF/甲醇(5mL/5mL)中的溶液中添加钯-碳粉末(86mg)，且该混合物在室温在氢气氛下搅拌18小时。过滤掉催化剂，且滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(407mg，产率94％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.60-2.72(2H，m)，3.32-3.43(2H，m)，3.69(3H，s)，4.00(3H，s)，4.20(3H，s)，7.48(1H，d，J＝10.4Hz)，8.17(1H，s)，
MS(ESI+)：294(M+H).
参考例52
5-氟-2-甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-酮
Figure A20078005188300961
向6-氟-5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯(407mg，1.38mmol)在四氢呋喃(14mL)中的溶液中添加甲醇钠在甲醇中的溶液(28％，533mg，2.76mmol)，且将混合物在60℃搅拌1小时。浓缩反应溶液至干，添加10％硫酸水溶液(14mL)，且将混合物在回流下加热3小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸发以得到标题化合物(269mg，产率95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.78(2H，t，J＝2.0Hz)，3.16-3.26(2H，m)，4.24(3H，s)，7.56(1H，d，J＝9.6Hz)，8.35(1H，s)，
熔点：190-192℃(从乙酸乙酯中重结晶)，
MS(ESI+)：205(M+H)，
元素分析：对于C11H9N2OF·0.1H2O
计算值(％)：C，64.13；H，4.49；N，13.59
实测值(％)：C，63.91；H，4.21；N，13.40.
参考例53
(5-氟-2-甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亚基)乙腈
Figure A20078005188300962
在室温，向60％氢化钠(59.0mg，1.48mmol)在四氢呋喃(8mL)中的悬浮液中添加氰基甲基膦酸二乙酯(260μL，1.60mmol)，且将混合物搅拌15分钟。将5-氟-2-甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-酮(252mg，1.23mmol)在四氢呋喃(4mL)中的悬浮液添加至其中，且将混合物在室温搅拌4小时。将饱和氯化铵水溶液添加至该反应溶液，且混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸发。所得晶体用二异丙基醚洗涤以得到标题化合物(178mg，产率64％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.22(4H，s)，4.25(3H，s)，5.58(1H，s)，7.39(1H，d，J＝9.3Hz)，8.00(1H，s)，
熔点：249-252℃(从四氢呋喃中重结晶)，
MS(ESI+)：228(M+H)，
元素分析：对于C13H10N3F·0.1H2O
计算值(％)：C，68.71；H，4.44；N，18.49
实测值(％)：C，68.46；H，4.35；N，18.36.
参考例54
2-(5-氟-2-甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亚基)乙胺
Figure A20078005188300971
向(5-氟-2-甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亚基)乙腈(156mg，0.686mmol)在四氢呋喃/甲醇(5mL/5mL)中的溶液中添加阮内钴(1.5g)和2M氨/甲醇溶液(2mL)，且该混合物在室温在氢气氛下搅拌4小时。通过硅藻土过滤掉催化剂，且滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(157mg，产率99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.75-2.93(2H，m)，3.01-3.15(2H，m)，3.47-3.69(2H，m)，4.20(3H，s)，5.86-6.04(1H，m)，7.16(1H，d，J＝9.9Hz)，8.09(1H，s).
参考例55
3-氨基-6-溴-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯
Figure A20078005188300981
在冰冷却下向3-氨基-6-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(960mg，3.93mmol)在乙腈(40mL)中的溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(525mg，3.93mmol)，且将混合物在60℃搅拌15小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝0/100→30/70)以得到标题化合物(1.05g，产率96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.13(3H，s)，3.93(3H，s)，4.13(2H，brs)，7.36(1H，s)，
MS(ESI+)：278(M+H).
参考例56
5-溴-6-氯-1H-吲唑-4-甲酸甲酯
在室温，向3-氨基-6-溴-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(500mg，1.80mmol)在乙酸(9mL)中的溶液中添加亚硝酸钠(137mg，1.99mmol)在水(0.9mL)中的溶液，且将混合物搅拌24小时。有机溶剂在减压下蒸发。残余水溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，乙酸乙酯)以得到标题化合物(398mg，产率76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.05(3H，s)，7.66(1H，s)，8.31(1H，s)，10.60(1H，brs)，
MS(ESI+)：289(M+H).
参考例57
5-溴-6-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯
Figure A20078005188300991
在室温，向5-溴-6-氯-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(390mg，1.35mmol)在乙酸乙酯(27mL)中的溶液中添加三甲基氧鎓四氟硼酸盐(260mg，1.76mmol)，且将混合物搅拌2小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，乙酸乙酯/己烷＝10/90→40/60)以得到标题化合物(336mg，产率82％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.00(3H，s)，4.26(3H，s)，7.58(1H，s)，8.23(1H，s)，
熔点：141-142℃(从乙酸乙酯/己烷中重结晶)，
MS(ESI+)：303(M+H)，
元素分析：对于C10H8N2BrClO2
计算值(％)：C，39.57；H，2.66；N，9.23
实测值(％)：C，39.48；H，2.60；N，9.25.
参考例58
6-氯-5-[(1E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯
Figure A20078005188300992
将5-溴-6-氯-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯(330mg，1.09mmol)，乙酸钯(24.5mg，0.109mmol)，三苯基膦(57.2mg，0.218mmol)，碳酸钾(226g，1.64mmoL)和丙烯酸甲酯(147μL，1.64mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(11mL)中的悬浮液在100℃加热搅拌1小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝30/70→60/40)以得到标题化合物(270mg，产率80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.28(3H，s)，6.37(1H，d，J＝15.9Hz)，7.56(1H，s)，8.34(1H，s)，8.56(1H，d，J＝15.9Hz)，
MS(ESI+)：309(M+H).
参考例59
6-氯-5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯
向6-氯-5-[(1E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯(440mg，1.43mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加5％铂-活性炭(88mg)，且该混合物在室温在氢气氛下搅拌2天。过滤掉催化剂，且滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝30/70→70/30)以得到标题化合物(295mg，产率66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.69(2H，t，J＝7.8Hz)，3.34(2H，t，J＝7.8Hz)，3.68(3H，s)，3.98(3H，s)，4.26(3H，s)，7.26(1H，s)，8.26(1H，s)，
MS(ESI+)：311(M+H).
参考例60
5-氯-2-甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-酮
向6-氯-5-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸甲酯(295mg，0.948mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加28％甲醇钠甲醇溶液(390μL)，且将混合物在回流下加热2小时。浓缩反应溶液至干以得到晶体。将所得晶体添加至加热至100℃的10％硫酸(10mL)中，且将混合物在回流下加热4小时。反应溶液用8M氢氧化钠水溶液中和，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸发以得到标题化合物(174mg，产率83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.70-2.80(2H，m)，3.15-3.23(2H，m)，4.29(3H，s)，7.40(1H，s)，8.39(1H，s)，
熔点：207-209℃(从乙酸乙酯中重结晶)，
MS(ESI+)：221(M+H)，
元素分析：对于C11H9N2ClO
计算值(％)：C，59.88；H，4.11；N，12.70
实测值(％)：C，59.76；H，4.03；N，12.69.
参考例61
(5-氯-2-甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亚基)乙腈
Figure A20078005188301011
向60％氢化钠(34.8mg，0.870mmol)在四氢呋喃(3mL)中的悬浮液中添加氰基甲基膦酸二乙酯(152μL，0.94mmol)，且将混合物在室温搅拌15分钟。将5-氯-2-甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-酮(160mg，0.725mmol)在四氢呋喃(3mL)中的悬浮液添加至其中，且将混合物在50℃搅拌4小时。将下述制得的溶液添加至所述反应溶液中，所述溶液为：将氰基甲基膦酸二乙酯(152μL，0.94mmol)添加至60％氢化钠(34.8mg，0.870mmol)在四氢呋喃(3mL)中的悬浮液，并将该混合物在室温搅拌15分钟而制得。将混合物进一步在50℃搅拌4小时。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸发并将残余物用二异丙基醚洗涤以得到标题化合物(131mg，产率74％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.16-3.22(4H，m)，4.31(3H，s)，5.49-5.52(1H，m)，7.33(1H，s)，8.05(1H，s)，
熔点：224-226℃(从乙酸乙酯中重结晶)，
MS(ESI+)：244(M+H)，
元素分析：对于C13H10N3Cl
计算值(％)：C，64.07；H，4.14；N，17.24
实测值(％)：C，63.98；H，4.07；N，17.25.
参考例62
2-(5-氯-2-甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亚基)乙胺
Figure A20078005188301021
将(5-氯-2-甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亚基)乙腈(116mg，2.87mmol)溶于甲醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合物，将阮内钴(1g)和8M氨/甲醇溶液(2mL)添加至该溶液，且该混合物在室温在氢气氛下搅拌4小时。通过硅藻土过滤掉催化剂，且滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(118mg，产率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.80-2.88(2H，m)，3.52-3.57(2H，m)，4.28(3H，s)，5.89-5.98(1H，m)，7.24(1H，s)，8.17(1H，s)，
MS(ESI+)：248(M+H).
参考例63
9-(氰基甲基)-2-苯基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸甲酯
Figure A20078005188301022
向2-[(氨基氧基)磺酰基]-1，3，5-三甲基苯(约16.4mmol)在乙腈(80mL)中的溶液中添加6，7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基乙腈(1.30g，8.22mmol)在乙腈(40mL)中的溶液，且将混合物在室温搅拌30分钟。添加N，N-二甲基甲酰胺(40mL)，并将混合物在减压下浓缩。向46％的残余溶液中添加3-苯基丙炔酸甲酯(671μL，4.55mmol)和碳酸钾(1.31g，9.48mmol)，且将混合物在室温搅拌18小时。反应溶液用水稀释，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝25/75)以得到标题化合物(523mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.23-2.33(1H，m)，2.45-2.69(2H，m)，2.82-2.91(1H，m)，2.93-3.05(1H，m)，3.24-3.39(1H，m)，3.70(3H，s)，4.42-4.51(1H，m)，6.92(1H，d，J＝6.9Hz)，7.40-7.48(3H，m)，7.56-7.64(2H，m)，8.42(1H，d，J＝6.9Hz)，
熔点：214-215℃(从乙酸乙酯中重结晶)，
MS(ESI+)：332(M+H)，
元素分析：对于C20H17N3O2
计算值(％)：C，72.49；H，5.17；N，12.68
实测值(％)：C，72.45；H，5.13；N，12.70.
参考例64
9-(2-氨基乙基)-2-苯基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸甲酯
Figure A20078005188301031
将9-(氰基甲基)-2-苯基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(300mg，0.905mmol)和阮内钴(3g)悬浮于2M氨/乙醇溶液(15mL)，并将悬浮液在氢气氛下在室温搅拌12小时。通过硅藻土过滤掉催化剂，且滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(295mg，产率97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37-1.53(1H，m)，1.72-1.86(1H，m)，2.01-2.13(1H，m)，2.23-2.40(1H，m)，2.73-2.98(3H，m)，3.00-3.14(1H，m)，3.70(3H，s)，4.08-4.19(1H，m)，6.86(1H，d，J＝6.9Hz)，7.39-7.49(3H，m)，7.59-7.66(2H，m)，8.36(1H，d，J＝6.9Hz)，隐藏(2H)，
MS(ESI+)：336(M+H).
参考例65
2-(2-苯基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-9-基)乙胺
将9-(2-氨基乙基)-2-苯基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(295mg，0.881mmol)溶于40％(v/v)硫酸(6mL)，且将混合物在100℃搅拌3天。反应溶液用水稀释并用碳酸氢钠中和，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸发以得到标题化合物。所得标题化合物用于实施例34的反应而不用纯化。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.46-1.65(1H，m)，1.79-1.95(1H，m)，2.06-2.21(1H，m)，2.24-2.40(1H，m)，2.61-3.12(4H，m)，3.44-3.58(1H，m)，6.82(1H，d，J＝7.0Hz)，7.02(1H，s)，7.30-7.53(3H，m)，7.96-8.05(2H，m)，8.51(1H，d，J＝7.0Hz)，隐藏(2H)，
MS(ESI+)：278(M+H).
实施例1
N-[2-(2-甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亚基)乙基]乙酰胺
Figure A20078005188301041
将2-(2-甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亚基)乙胺(400mg，1.88mmol)溶于四氢呋喃(19mL)，在冰冷却下添加三乙胺(287μL，2.06mmol)和乙酸酐(195μL，2.06mmol)，且将混合物搅拌15分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)以得到标题化合物(393mg，产率82％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.03(3H，s)，2.81-2.93(2H，m)，3.05-3.13(2H，m)，4.06-4.15(2H，m)，4.23(3H，s)，5.62(1H，brs)，5.81-5.91(1H，m)，7.20(1H，d，J＝8.8Hz)，7.60(1H，d，J＝8.8Hz)，8.06(1H，s)，
熔点：200-202℃(从乙酸乙酯/己烷中重结晶)，
MS(ESI+)：256(M+H)，
元素分析：对于C15H17N3O
计算值(％)：C，70.56；H，6.71；N，16.46
实测值(％)：C，70.20；H，6.78；N，16.41.
实施例2
N-[2-(2-甲基-2，6，7，8-四氢环戊二烯并[e]吲唑-8-基)乙基]乙酰胺
向N-[2-(2-甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亚基)乙基]乙酰胺(311mg，1.22mmol)在甲醇(12mL)中的溶液中添加钯-碳粉末(31mg)，且该混合物在室温在氢气氛下搅拌3小时。过滤掉催化剂，且滤液在减压下浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→25/75)以得到标题化合物(229mg，产率73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-1.85(2H，m)，1.90(3H，s)，2.16-2.29(1H，m)，2.32-2.46(1H，m)，2.82-3.10(2H，m)，3.24-3.52(3H，m)，4.20(3H，s)，5.48(1H，brs)，7.17(1H，d，J＝8.7Hz)，7.52(1H，d，J＝8.7Hz)，7.88(1H，s)，
熔点：123-125℃(从乙酸乙酯/己烷中重结晶)，
MS(ESI+)：258(M+H)，
元素分析：对于C15H19N3O
计算值(％)：C，70.01；H，7.44；N，16.33
实测值(％)：C，69.73；H，7.43；N，16.27.
实施例3
N-{2-[(8S)-2-甲基-2，6，7，8-四氢环戊二烯并[e]吲唑-8-基]乙基}乙酰胺
Figure A20078005188301052
N-[2-(2-甲基-2，6，7，8-四氢环戊二烯并[e]吲唑-8-基)乙基]乙酰胺(约70mg)通过高效液相色谱法分级(仪器：Prep LC 2000(由Nihon Waters K.K.制备)，柱：CHIRALPAK AD(50mm ID×500mm L，由Dicel ChemicalIndustries，Ltd.制备)，流动相：己烷/乙醇＝90/10，流速：80mL/分钟，柱温：室温，样品浓度：1.0mg/mL(己烷/乙醇＝90/10)，注射量：约35mg)。将在上述高效液相色谱法条件下含具有较短保留时间的光学活性化合物的级分溶液浓缩。将浓缩物再溶于乙醇，并浓缩至干。进一步添加己烷，且将混合物再次浓缩至干以得到标题化合物(37mg，99％ee)。通过高效液相色谱法测量对映体过量(ee)(柱：CHIRALPAK AD-H(4.6mm ID×250mm L，由DicelChemical Industries，Ltd.制备)，流动相：己烷/乙醇＝90/10，流速：1.0mL/min，柱温：室温，样品浓度：1mg/mL(己烷/乙醇＝90/10)，注射体积：10μL)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.63-1.95(2H，m)，1.89(3H，s)，2.14-2.30(1H，m)，2.32-2.49(1H，m)，2.82-3.12(2H，m)，3.26-3.56(3H，m)，4.20(3H，s)，5.45(1H，brs)，7.17(1H，d，J＝8.7Hz)，7.53(1H，d，J＝8.7Hz)，7.88(1H，s)，
MS(ESI+)：258(M+H).
实施例4
N-{2-[(8R)-2-甲基-2，6，7，8-四氢环戊二烯并[e]吲唑-8-基]乙基}乙酰胺
Figure A20078005188301061
N-[2-(2-甲基-2，6，7，8-四氢环戊二烯并[e]吲唑-8-基)乙基]乙酰胺(约70mg)通过高效液相色谱法分级(仪器：Prep LC 2000(由Nihon Waters K.K.制备)，柱：CHIRALPAK AD(50mm ID×500mm L，由Dicel ChemicalIndustries，Ltd.制备)，流动相：己烷/乙醇＝90/10，流速：80mL/min，柱温：室温，样品浓度：1.0mg/mL(己烷/乙醇＝90/10)，注射量：约35mg)。将在上述高效液相色谱法条件下含具有较长保留时间的光学活性化合物的级分溶液浓缩。将浓缩物再溶于乙醇，并浓缩至干。进一步添加己烷，且将混合物再次浓缩至干以得到标题化合物(36mg，99％ee)。通过高效液相色谱法测量对映体过量(ee)(柱：CHIRALPAK AD-H(4.6mm ID×250mm L，由DicelChemical Industries，Ltd.制备)，流动相：己烷/乙醇＝90/10，流速：1.0mL/min，柱温：室温，样品浓度：1mg/mL(己烷/乙醇＝90/10)，注射体积：10μL)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.95(2H，m)，1.90(3H，s)，2.15-2.30(1H，m)，2.32-2.48(1H，m)，2.82-3.11(2H，m)，3.23-3.54(3H，m)，4.20(3H，s)，5.48(1H，brs)，7.17(1H，d，J＝8.7Hz)，7.52(1H，d，J＝8.7Hz)，7.88(1H，s)，
MS(ESI+)：258(M+H).
实施例5
N-[2-(2-甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亚基)乙基]丙酰胺
Figure A20078005188301071
将2-(2-甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亚基)乙胺(100mg，0.469mmol)溶于四氢呋喃(4.7mL)，在冰冷却下添加三乙胺(72.0μL，0.516mmol)和丙酸酐(66.2μL，0.516mmol)，且将混合物搅拌15分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，且溶剂在减压下蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→5/95)以得到标题化合物(108mg，产率85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(3H，t，J＝7.4Hz)，2.25(2H，q，J＝7.4Hz)，2.81-2.94(2H，m)，3.04-3.15(2H，m)，4.05-4.16(2H，m)，4.23(3H，s)，5.56(1H，brs)，5.81-5.92(1H，m)，7.20(1H，d，J＝8.8Hz)，7.60(1H，d，J＝8.8Hz)，8.07(1H，s)，
熔点：185-187℃(从乙酸乙酯/己烷中重结晶)，
MS(ESI+)：270(M+H)，
元素分析：对于C16H19N3O
计算值(％)：C，71.35；H，7.11；N，15.60
实测值(％)：C，71.29；H，7.04；N，15.69.
实施例6
N-[2-(2-甲基-2，6，7，8-四氢环戊二烯并[e]吲唑-8-基)乙基]丙酰胺
Figure A20078005188301072
向N-[2-(2-甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亚基)乙基]丙酰胺(83mg，0.225mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中添加钯-碳粉末(8mg)，且该混合物在室温在氢气氛下搅拌3小时。过滤掉催化剂，且滤液在减压下浓缩并通过薄层色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝10/90)以得到标题化合物(45.1mg，产率74％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11(3H，t，J＝7.4Hz)，1.67-1.82(1H，m)，1.82-1.97(1H，m)，2.11(2H，q，J＝7.4Hz)，2.17-2.31(1H，m)，2.33-2.48(1H，m)，2.84-3.11(2H，m)，3.28-3.53(3H，m)，4.21(3H，s)，5.38(1H，brs)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，7.52(1H，d，J＝8.8Hz)，7.88(1H，s)，
熔点：105-107℃(从乙酸乙酯/己烷中重结晶)，
MS(ESI+)：272(M+H)，
元素分析：对于C16H21N3O
计算值(％)：C，70.82；H，7.80；N，15.49
实测值(％)：C，70.54；H，7.78；N，15.52.
实施例7
N-[2-(1，2-二甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亚基)乙基]乙酰胺
Figure A20078005188301081
将参考例28获得的2-(1，2-二甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亚基)乙胺溶于四氢呋喃(5mL)，在冰冷却下添加三乙胺(69.8μL，0.5mmol)和乙酸酐(47.3μL，0.5mmol)，且将混合物搅拌15分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)以得到标题化合物(60.3mg，从参考例25起算的总产率，20％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.02(3H，s)，2.76-2.87(5H，m)，2.97-3.06(2H，m)，4.03-4.13(5H，m)，5.61(1H，brs)，5.98-6.09(1H，m)，7.13(1H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，d，J＝8.8Hz)，
熔点：200-203℃(从乙酸乙酯中重结晶)，
MS(ESI+)：270(M+H)，
元素分析：对于C16H19N3O·0.1H2O
计算值(％)：C，70.87；H，7.13；N，15.49
实测值(％)：C，70.76；H，7.05；N，15.43.
实施例8
N-[2-(1，2-二甲基-2，6，7，8-四氢环戊二烯并[e]吲唑-8-基)乙基]乙酰胺
Figure A20078005188301091
向N-[2-(1，2-二甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亚基)乙基]乙酰胺(55.7mg，0.207mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中添加钯-碳粉末(10mg)，且该混合物在室温在氢气氛下搅拌7小时。过滤掉催化剂，且滤液在减压下浓缩并通过薄层色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝13/87)以得到标题化合物(38.2mg，产率68％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-1.73(1H，m)，1.84(3H，s)，1.86-1.96(1H，m)，1.98-2.10(1H，m)，2.25-2.41(1H，m)，2.68(3H，s)，2.81-2.93(1H，m)，2.95-3.08(1H，m)，3.21-3.33(1H，m)，3.36-3.51(1H，m)，3.55-3.65(1H，m)，4.07(3H，s)，5.32(1H，brs)，7.12(1H，d，J＝8.8Hz)，7.44(1H，d，J＝8.8Hz)，
熔点：146-149℃(从乙酸乙酯中重结晶)，
MS(ESI+)：272(M+H)，
元素分析：对于C16H21N3O
计算值(％)：C，70.82；H，7.80；N，15.49
实测值(％)：C，70.49；H，7.81；N，15.42.
实施例9
N-[2-(2-甲基-1，6，7，8-四氢茚并[4，5-d]咪唑-8-基)乙基]乙酰胺
Figure A20078005188301092
将(3-苄基-2-甲基-6，7-二氢茚并[4，5-d]咪唑-8(3H)-亚基)乙腈溶于2M氨/乙醇溶液(14mL)，添加阮内钴(10g)，且该混合物在室温在氢气氛下搅拌14小时。通过硅藻土过滤掉催化剂，且滤液在减压下浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(3mL)，添加三乙胺(34.9μL，0.25mmol)和乙酸酐(18.9μL，0.20mmol)，且将混合物在室温搅拌30分钟。反应溶液在减压下浓缩，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝5/95→15/85)。将纯化产物溶于甲醇(3mL)，添加钯-碳粉末(20mg)，且该混合物在室温在氢气氛下搅拌5小时。过滤掉催化剂，且滤液在减压下浓缩，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝5/95→20/80)以得到标题化合物(13.4mg，产率31％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.74-2.01(3H，m)，2.09(3H，s)，2.28-2.46(1H，m)，2.63(3H，s)，2.79-2.95(1H，m)，2.98-3.15(1H，m)，3.26(1H，brs)，3.34-3.55(2H，m)，7.07(1H，d，J＝8.2Hz)，7.38(1H，d，J＝8.2Hz)，隐藏(2H)，
MS(ESI+)：258(M+H).
实施例10
N-[2-(1-甲基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-9-基)乙基]乙酰胺
Figure A20078005188301101
在室温，向9-(2-氨基乙基)-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(45.0mg，0.165mmol)在四氢呋喃(1.7mL)中的溶液中添加1.5M二异丁基氢化铝甲苯溶液(1.3mL，1.95mmol)，且将混合物搅拌3小时。添加硫酸钠十水合物(1.3g)，并通过硅藻土过滤该混合物，且滤液在减压下浓缩。在冰冷却下向残余物和三乙胺(34.5μL，0.248mmol)在四氢呋喃(1.7mL)中的混合物中添加乙酸酐(23.4μL，0.248mmol)，且将混合物在室温搅拌15分钟。添加水(50μL)，且溶剂在减压下蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→5/95)和重结晶(乙酸乙酯/二异丙基醚)纯化以得到标题化合物(7.3mg，产率17％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.58-1.72(1H，m)，1.83-1.98(4H，m)，2.02-2.15(1H，m)，2.21-2.36(1H，m)，2.40(3H，s)，2.73-3.10(2H，m)，3.28-3.50(2H，m)，3.51-3.64(1H，m)，5.39(1H，brs)，6.57(1H，d，J＝7.1Hz)，7.69(1H，s)，8.22(1H，d，J＝7.1Hz)，
熔点：121-122℃(从乙酸乙酯/二异丙基醚重结晶)，
MS(ESI+)：258(M+H).
实施例11
N-[2-(8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-9-基)乙基]乙酰胺
Figure A20078005188301111
在冰冷却下向2-(8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-9-基)乙胺盐酸盐(45.5mg，0.191mmol)和三乙胺(206μL，1.48mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的混合物中添加乙酸酐(42.0μL，0.444mmol)，且将混合物在室温搅拌15分钟。添加水(50μL)，且溶剂在减压下蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)和重结晶(乙酸乙酯/二异丙基醚)纯化以得到标题化合物(22.4mg，产率48％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.82(1H，m)，1.92(3H，s)，1.93-2.04(1H，m)，2.14-2.27(1H，m)，2.34-2.50(1H，m)，2.80-3.10(2H，m)，3.24-3.54(3H，m)，5.44(1H，brs)，6.38(1H，d，J＝2.2Hz)，6.66(1H，d，J＝7.1Hz)，7.91(1H，d，J＝2.2Hz)，8.32(1H，d，J＝7.1Hz)，
熔点：100-101℃(从乙酸乙酯/二异丙基醚重结晶)，
MS(ESI+)：244(M+H).
实施例12
N-[2-(8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-9-基)乙基]丙酰胺
Figure A20078005188301112
在冰冷却下向2-(8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-9-基)乙胺盐酸盐(45.5mg，0.191mmol)和三乙胺(206μL，1.48mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的混合物中添加丙酸酐(56.9μL，0.444mmol)，且将混合物在室温搅拌15分钟。添加水(50μL)，且溶剂在减压下蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝50/50→100/0)和重结晶(乙酸乙酯/二异丙基醚)纯化以得到标题化合物(23.3mg，产率47％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(3H，t，J＝7.6Hz)，1.67-1.82(1H，m)，1.92-2.07(1H，m)，2.08-2.27(3H，m)，2.34-2.54(1H，m)，2.82-3.11(2H，m)，3.27-3.56(3H，m)，5.42(1H，brs)，6.38-6.42(1H，m)，6.68(1H，d，J＝7.0Hz)，7.93(1H，d，J＝2.3Hz)，8.34(1H，d，J＝7.0Hz)，
熔点：72-73℃(从乙酸乙酯/二异丙基醚重结晶)，
MS(ESI+)：258(M+H).
实施例13
9-[2-(乙酰基氨基)乙基]-2-甲基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯
在冰冷却下向9-(2-氨基乙基)-2-甲基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(50.0mg，0.174mmol)和三乙胺(36.4μL，0.261mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物中添加乙酸酐(24.7μL)，且将混合物在室温搅拌30分钟。添加水(50μL)，且溶剂在减压下蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→5/95)和重结晶(二异丙基醚)纯化以得到标题化合物(32.1mg，产率56％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38-1.55(4H，m)，1.77-1.92(1H，m)，1.96-2.10(4H，m)，2.14-2.36(1H，m)，2.63(3H，s)，2.82-2.93(1H，m)，2.97-3.13(1H，m)，3.25-3.36(1H，m)，3.36-3.50(1H，m)，4.16-4.26(1H，m)，4.29-4.41(2H，m)，6.81(1H，d，J＝6.9Hz)，7.21(1H，brs)，8.25(1H，d，J＝6.9Hz)，
熔点：101-103℃(从二异丙基醚重结晶)，
MS(ESI+)：330(M+H).
实施例14
N-[2-(1，2-二甲基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-9-基)乙基]乙酰胺
在室温，向9-(2-氨基乙基)-2-甲基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(75.0mg，0.261mmol)在四氢呋喃(2.6mL)中的溶液中添加1.5M二异丁基氢化铝甲苯溶液(diisobutylaluminum hydride toluenesolution)(2.1mL，3.2mmol)，且将混合物搅拌3小时。添加硫酸钠十水合物(2.1g)并通过硅藻土过滤该混合物。将滤液在减压下浓缩。在冰冷却下向残余物和三乙胺(54.6μL，0.392mmol)在四氢呋喃(2.5mL)中的混合物中添加乙酸酐(37.0μL，0.391mmol)，且将混合物在室温搅拌30分钟。添加水(70μL)，且溶剂在减压下蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)和重结晶(乙酸乙酯/二异丙基醚)纯化以得到标题化合物(24.4mg，产率34％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49-1.68(1H，m)，1.82-1.97(4H，m)，2.01-2.14(1H，m)，2.21-2.34(4H，m)，2.37(3H，s)，2.73-2.85(1H，m)，2.89-3.04(1H，m)，3.26-3.50(2H，m)，3.51-3.62(1H，m)，5.41(1H，brs)，6.48(1H，d，J＝6.9Hz)，8.12(1H，d，J＝6.9Hz)，
熔点：134-135℃(从乙酸乙酯/二异丙基醚重结晶)，
MS(ESI+)：272(M+H).
实施例15
9-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-2-甲基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯
Figure A20078005188301131
在冰冷却下向9-(2-氨基乙基)-2-甲基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(100mg，0.348mmol)在四氢呋喃(3.5mL)中的溶液中添加二叔丁基焦碳酸酯(di-t-butyl dicarbonate)(95.9μL，0.417mmol)，且将混合物在室温搅拌30分钟。溶剂在减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷＝0/100→30/70)以得到标题化合物(135mg，产率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34-1.55(13H，m)，1.69-1.87(1H，m)，1.98-2.10(1H，m)，2.17-2.37(1H，m)，2.62(3H，s)，2.80-2.95(1H，m)，2.96-3.13(1H，m)，3.20-3.29(2H，m)，4.16-4.28(1H，m)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，5.71(1H，brs)，6.78(1H，d，J＝6.9Hz)，8.24(1H，d，J＝6.9Hz)，
MS(ESI+)：388(M+H).
实施例16
(9S)-9-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-2-甲基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯
Figure A20078005188301141
将9-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-2-甲基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(300mg)通过高效液相色谱法分级(仪器：Prep LC 2000(由Nihon Waters K.K.制备)，柱：CHIRALPAK AD(50mm ID×500mm L，由Dicel Chemical Industries，Ltd.制备)，流动相：A)己烷100％，B)己烷/乙醇＝70/30，混合比：A/B＝80/20，流速：60mL/min，柱温：30℃，样品浓度：10mg/mL(己烷/乙醇＝95/5)，注射量：300mg)。将在上述高效液相色谱法条件下含具有较短保留时间的光学活性化合物的级分溶液浓缩以得到标题化合物(146mg，99.7％ee)。对映体过量(ee)通过高效液相色谱法测量(柱：CHIRALPAK AD(4.6mm ID×250mm L，由Dicel Chemical Industries，Ltd.制备)，流动相：己烷/乙醇＝95/5，流速：0.5mL/min，柱温：30℃，样品浓度：0.25mg/mL(己烷/乙醇＝95/5)，注射体积：10μL)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36-1.52(13H，m)，1.70-1.85(1H，m)，1.97-2.08(1H，m)，2.16-2.33(1H，m)，2.61(3H，s)，2.80-2.92(1H，m)，2.95-3.09(1H，m)，3.19-3.39(2H，m)，4.15-4.26(1H，m)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，5.70(1H，brs)，6.77(1H，d，J＝6.9Hz)，8.23(1H，d，J＝6.9Hz).
实施例17
(9R)-9-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-2-甲基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯
9-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-2-甲基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(300mg)通过高效液相色谱法分级(仪器：PrepLC 2000(由Nihon Waters K.K.制备)，柱：CHIRALPAK AD(50mm ID×500mm L，由Dicel Chemical Industries，Ltd.制备)，流动相：A)己烷100％，B)己烷/乙醇＝70/30，混合比：A/B＝80/20，流速：60mL/min，柱温：30℃，样品浓度：10mg/mL(己烷/乙醇＝95/5)，注射量：300mg)。将在上述高效液相色谱法条件下含具有较长保留时间的光学活性化合物的级分溶液浓缩以得到标题化合物(140mg，99.7％ee)。对映体过量(ee)通过高效液相色谱法测量(柱：CHIRALPAK AD(4.6mm ID×250mm L，由Dicel Chemical Industries，Ltd.制备)，流动相：己烷/乙醇＝95/5，流速：0.5mL/min，柱温：30℃，样品浓度：0.25mg/mL(己烷/乙醇＝95/5)，注射体积：10μL)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37-1.55(13H，m)，1.69-1.87(1H，m)，2.00-2.10(1H，m)，2.18-2.34(1H，m)，2.62(3H，s)，2.81-2.92(1H，m)，2.97-3.11(1H，m)，3.20-3.31(2H，m)，4.16-4.26(1H，m)，4.37(2H，q，J＝7.0Hz)，5.71(1H，brs)，6.78(1H，d，J＝6.9Hz)，8.24(1H，d，J＝6.9Hz).
实施例18
N-[2-(2-甲基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-9-基)乙基]乙酰胺
Figure A20078005188301151
在冰冷却下向参考例43所得的2-(2-甲基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-9-基)乙胺盐酸盐和三乙胺(1.36mL，9.76mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物中添加乙酸酐(115μL，1.22mmol)，且将混合物搅拌15分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸钠干燥，且溶剂在减压下蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝50/50→100/0)和重结晶(乙酸乙酯/二异丙基醚)纯化以得到标题化合物(56.6mg，从参考例43起算的总产率，45％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.63-1.78(1H，m)，1.88-2.03(4H，m)，2.11-2.26(1H，m)，2.33-2.45(1H，m)，2.47(3H，s)，2.78-3.07(2H，m)，3.24-3.50(3H，m)，5.43(1H，brs)，6.15(1H，s)，6.57(1H，d，J＝7.2Hz)，8.21(1H，d，J＝7.2Hz)，
熔点：106-107℃(从乙酸乙酯/二异丙基醚重结晶)，
MS(ESI+)：258(M+H)，
元素分析：对于C15H19N3O·0.1H2O
计算值(％)：C，69.52；H，7.47；N，16.22
实测值(％)：C，69.67；H，7.43；N，16.38.
实施例19
N-{2-[(9S)-2-甲基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-9-基]乙基}乙酰胺
将(9S)-9-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-2-甲基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(140mg，0.361mmol)在12M盐酸(4mL)中的混合物在100℃搅拌3天，并在减压下浓缩。在冰冷却下向残余物和三乙胺(503μL，3.61mmol)在四氢呋喃(3.6mL)中的混合物中添加乙酸酐(102μL，1.08mmol)，且将混合物在室温搅拌10分钟。添加水(50μL)，且溶剂在减压下蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→5/95)以得到标题化合物(69.7mg，产率75％，＞99.9％ee)。对映体过量(ee)通过高效液相色谱法测量(柱：CHIRALPAK AD-H(4.6mm ID×250mm L，由Dicel Chemical Industries，Ltd.制备)，流动相：己烷/乙醇＝95/5，流速：1.0mL/min，柱温：30℃，样品浓度：0.5mg/mL(己烷/乙醇＝95/5)，注射量10μL)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.63-1.78(1H，m)，1.89-2.10(4H，m)，2.11-2.27(1H，m)，2.33-2.45(1H，m)，2.47(3H，s)，2.79-3.06(2H，m)，3.24-3.48(3H，m)，5.42(1H，brs)，6.16(1H，s)，6.58(1H，d，J＝7.0Hz)，8.21(1H，d，J＝7.0Hz).
实施例20
N-{2-[(9R)-2-甲基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-9-基]乙基}乙酰胺
Figure A20078005188301162
将(9R)-9-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-2-甲基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(135mg，0.348mmol)在12M盐酸(4mL)中的混合物在100℃搅拌3天，并在减压下浓缩。在冰冷却下向残余物和三乙胺(485μL，3.48mmol)在四氢呋喃(3.5mL)中的混合物中添加乙酸酐(98.7μL，1.04mmol)，且将混合物在室温搅拌10分钟。添加水(50μL)，且溶剂在减压下蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→5/95)以得到标题化合物(86.0mg，产率96％，99.9％ee)。对映体过量(ee)通过高效液相色谱法测量(柱：CHIRALPAK AD-H(4.6mm ID×250mmL，由Dicel Chemical Industries，Ltd.制备)，流动相：己烷/乙醇＝95/5，流速：1.0mL/min，柱温：30℃，样品浓度：0.5mg/mL(己烷/乙醇＝95/5)，注射量：10μL)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.64-1.77(1H，m)，1.89-2.10(4H，m)，2.12-2.25(1H，m)，2.33-2.45(1H，m)，2.47(3H，s)，2.80-3.05(2H，m)，3.25-3.47(3H，m)，5.43(1H，brs)，6.15(1H，s)，6.58(1H，d，J＝7.0Hz)，8.21(1H，d，J＝7.0Hz).
实施例21
N-[2-(2-乙基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-9-基)乙基]乙酰胺
将9-(2-氨基乙基)-2-乙基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(81.0mg，0.269mmol)在12M盐酸(3mL)中的混合物在100℃搅拌3天，且将混合物在减压下浓缩。在冰冷却下向残余物和三乙胺(375μL，2.69mmol)在四氢呋喃(2.7mL)中的混合物中添加乙酸酐(76.3μL，0.807mmol)，且将混合物在室温搅拌15分钟。添加水(50μL)，且溶剂在减压下蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→5/95)以得到标题化合物(62.9mg，产率85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.35(3H，t，J＝7.6Hz)，1.62-1.77(1H，m)，1.86-2.02(4H，m)，2.13-2.26(1H，m)，2.30-2.48(1H，m)，2.76-3.05(4H，m)，3.23-3.48(3H，m)，5.52(1H，brs)，6.58(1H，d，J＝6.8Hz)，8.22(1H，d，J＝6.8Hz).
实施例22
N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-环戊二烯并[e]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)乙基]乙酰胺
Figure A20078005188301181
将N-[2-(2-氨基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基)乙基]乙酰胺(17.6mg，0.0803mmol)，溴丙酮(16.5mg，0.120mmol)和碳酸氢钠(10.1mg，0.12mmol)在乙醇(1mL)中的悬浮液在回流下加热4小时。溶剂在减压下蒸发，且添加N，N-二甲基甲酰胺(1mL)。将该混合物用150W微波照射并在160℃搅拌30分钟。溶剂在减压下蒸发，且残余物通过薄层色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝17/83和NH；甲醇/乙酸乙酯＝5/95)以得到标题化合物(2.0mg，产率10％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.67-1.81(1H，m)，1.89(3H，s)，2.04-2.19(2H，m)，2.37-2.54(1H，m)，2.47(3H，s)，2.81-2.97(1H，m)，2.97-3.12(1H，m)，3.20-3.35(1H，m)，3.35-3.51(2H，m)，5.42(1H，brs)，7.08(1H，d，J＝8.8Hz)，7.19(1H，s)，7.39(1H，d，J＝8.8Hz).
MS(ESI+)：258(M+H).
实施例23
N-{2-[(8S)-1-氟-2-甲基-2，6，7，8-四氢环戊二烯并[e]吲唑-8-基]乙基}乙酰胺
在冰冷却下向N-{2-[(8S)-2-甲基-2，6，7，8-四氢环戊二烯并[e]吲唑-8-基]乙基}乙酰胺(1.01g，3.91mmol)在乙腈(39.2mL)中的溶液中添加二氟化氙(xenon difluoride)(728mg，4.30mmol)，且将混合物搅拌18小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法(NH，乙酸乙酯/己烷＝50/50→100/0)和制备型TLC(甲醇/乙酸乙酯＝10/90)纯化以得到标题化合物(86.4mg，产率8.0％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65-1.80(1H，m)，1.88-2.00(1H，m)，1.93(3H，s)，2.05-2.19(1H，m)，2.31-2.47(1H，m)，2.79-3.07(2H，m)，3.25-3.57(3H，m)，4.03(3H，d，J＝1.6Hz)，5.38(1H，brs)，7.12(1H，d，J＝8.8Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，
熔点：155-156℃(从乙酸乙酯/己烷中重结晶)，
MS(ESI+)：276(M+H)，
元素分析：对于C15H18N3FO·0.1H2O
计算值(％)：C，65.01；H，6.61；N，15.16
实测值(％)：C，64.96；H，6.48；N，15.22.
实施例24
N-{2-[(8S)-1-氯-2-甲基-2，6，7，8-四氢环戊二烯并[e]吲唑-8-基]乙基}乙酰胺
Figure A20078005188301191
向N-{2-[(8S)-2-甲基-2，6，7，8-四氢环戊二烯并[e]吲唑-8-基]乙基}乙酰胺(80mg，0.311mmol)在乙腈(3.1mL)中的溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(45.7mg，0.342mmol)，且将混合物在50℃搅拌5小时。溶剂在减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→10/90)，制备型HPLC(乙腈/水＝10/90→90/10)以及重结晶(乙酸乙酯/己烷)纯化以得到标题化合物(20.1mg，产率22％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.63-1.77(1H，m)，1.91(3H，s)，1.95-2.13(2H，m)，2.25-2.40(1H，m)，2.81-2.93(1H，m)，2.96-3.10(1H，m)，3.27-3.48(2H，m)，3.61-3.72(1H，m)，4.13(3H，s)，5.35(1H，brs)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，7.45(1H，d，J＝8.8Hz)，
熔点：168-171℃(从乙酸乙酯/己烷中重结晶)，
MS(ESI+)：291(M+H)，
元素分析：对于C15H18N3ClO
计算值(％)：C，61.75；H，6.22；N，14.40
实测值(％)：C，61.59；H，6.28；N，14.40.
实施例25
N-{2-[(8S)-1-溴-2-甲基-2，6，7，8-四氢环戊二烯并[e]吲唑-8-基]乙基}乙酰胺
Figure A20078005188301201
向N-{2-[(8S)-2-甲基-2，6，7，8-四氢环戊二烯并[e]吲唑-8-基]乙基}乙酰胺(50mg，0.194mmol)在乙腈(2.0mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(34.6mg，0.194mmol)，且将混合物在室温搅拌15分钟。溶剂在减压下蒸发，且残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→5/95)以得到标题化合物(60.3mg，产率92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.57-1.72(1H，m)，1.91(3H，s)，1.93-2.13(2H，m)，2.23-2.41(1H，m)，2.76-2.93(1H，m)，2.95-3.10(1H，m)，3.25-3.52(2H，m)，3.61-3.78(1H，m)，4.16(3H，s)，5.44(1H，brs)，7.16(1H，d，J＝8.8Hz)，7.48(1H，d，J＝8.8Hz)，
熔点：167-169℃(从甲醇/乙酸乙酯重结晶)，
MS(ESI+)：236(M+H)，
元素分析：对于C15H18N3BrO
计算值(％)：C，53.58；H，5.40；N，12.50
实测值(％)：C，53.40；H，5.28；N，12.46.
实施例26
N-[2-(5-氟-2-甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亚基)乙基]乙酰胺
Figure A20078005188301202
将2-(5-氟-2-甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亚基)乙胺(78.0mg，0.337mmol)溶于四氢呋喃(3.4mL)，在冰冷却下添加三乙胺(56.4μL，0.404mmol)和乙酸酐(35.0μL，0.371mmol)，且将混合物搅拌15分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。溶剂在减压下蒸发。所得晶体用二异丙基醚洗涤以得到标题化合物(82.0mg，产率89％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.03(3H，s)，2.85-2.95(2H，m)，3.08(2H，s)，4.04-4.13(2H，m)，4.20(3H，s)，5.62(1H，brs)，5.85-5.95(1H，m)，7.19(1H，d，J＝9.9Hz)，8.05(1H，s)，
MS(ESI+)：274(M+H).
实施例27
N-[2-(5-氟-2-甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亚基)乙基]丙酰胺
将2-(5-氟-2-甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亚基)乙胺(78.0mg，0.337mmol)溶于四氢呋喃(3.4mL)，在冰冷却下添加三乙胺(56.4μL，0.404mmol)和丙酸酐(47.6μL，0.371mmol)，且将混合物搅拌15分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，且溶剂在减压下蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝3/97→15/85)以得到标题化合物(83.2mg，产率86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，2.26(2H，q，J＝7.5Hz)，2.88-2.95(2H，m)，3.06-3.15(2H，m)，4.06-4.15(2H，m)，4.21(3H，s)，5.57(1H，brs)，5.87-5.96(1H，m)，7.20(1H，d，J＝9.3Hz)，8.06(1H，s)，
MS(ESI+)：288(M+H).
实施例28
N-[2-(5-氟-2-甲基-2，6，7，8-四氢环戊二烯并[e]吲唑-8-基)乙基]乙酰胺
Figure A20078005188301212
向N-[2-(5-氟-2-甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亚基)乙基]乙酰胺(82.0mg，0.300mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中添加钯-碳粉末(8.2mg)，且该混合物在室温在氢气氛下搅拌32小时。过滤掉催化剂，且滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(NH，甲醇/乙酸乙酯＝0/100→5/95)以得到标题化合物(63.9mg，产率77％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.67-1.81(1H，m)，1.85-1.97(1H，m)，1.93(3H，s)，2.14-2.30(1H，m)，2.35-2.52(1H，m)，2.87-3.12(2H，m)，3.27-3.53(3H，m)，4.18(3H，s)，5.45(1H，brs)，7.12(1H，d，J＝10.2Hz)，7.89(1H，s)，
熔点：116-119℃(从乙酸乙酯/己烷中重结晶)，
MS(ESI+)：276(M+H)，
元素分析：对于C15H18N3FO·0.2H2O
计算值(％)：C，64.59；H，6.64；N，15.06
实测值(％)：C，64.48；H，6.83；N，15.09.
实施例29
N-[2-(5-氟-2-甲基-2，6，7，8-四氢环戊二烯并[e]吲唑-8-基)乙基]丙酰胺
Figure A20078005188301221
向N-[2-(5-氟-2-甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亚基)乙基]丙酰胺(83.2mg，0.290mmol)在甲醇(2.9mL)中的溶液中添加钯-碳粉末(8.3mg)，且该混合物在室温在氢气氛下搅拌7小时。过滤掉催化剂，且滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→15/85)以得到标题化合物(77.2mg，产率92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.12(3H，t，J＝7.6Hz)，1.65-1.78(1H，m)，1.85-1.99(1H，m)，2.07-2.28(3H，m)，2.35-2.51(1H，m)，2.86-3.11(2H，m)，3.25-3.53(3H，m)，4.17(3H，s)，5.45(1H，brs)，7.11(1H，d，J＝10.2Hz)，7.88(1H，s)，
熔点：117-119℃(从乙酸乙酯中重结晶)，
MS(ESI+)：290(M+H)，
元素分析：对于C16H20N3FO
计算值(％)：C，66.42；H，6.97；N，14.52
实测值(％)：C，66.22；H，7.05；N，14.42.
实施例30
N-[2-(5-氯-2-甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亚基)乙基]乙酰胺
Figure A20078005188301231
将2-(5-氯-2-甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亚基)乙胺(105mg，0.424mmol)溶于四氢呋喃(4mL)，在冰冷却下添加三乙胺(88.6μL，0.636mmol)和乙酸酐(48.1μL，0.509mmol)，且将混合物搅拌10分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，且混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥，且溶剂在减压下蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→5/95)以得到标题化合物(96.7mg，产率79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.03(3H，s)，2.83-2.91(2H，m)，3.03-3.11(2H，m)，4.04-4.11(2H，m)，4.27(3H，s)，5.62(1H，brs)，5.80-5.88(1H，m)，7.24(1H，s)，8.11(1H，s)，
熔点：177-178℃(从乙酸乙酯/己烷中重结晶)，
MS(ESI+)：290(M+H)，
元素分析：对于C15H16N3ClO
计算值(％)：C，62.18；H，5.57；N，14.50
实测值(％)：C，62.11；H，5.57；N，14.37.
实施例31
N-[2-(5-氯-2-甲基-2，6，7，8-四氢环戊二烯并[e]吲唑-8-基)乙基]乙酰胺
Figure A20078005188301232
向N-[2-(5-氯-2-甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亚基)乙基]乙酰胺(79.5mg，0.274mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加5％铂-活性炭(32mg)，且该混合物在室温在氢气氛下搅拌7小时。过滤掉催化剂，且滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(甲醇/乙酸乙酯＝0/100→25/75)、液相色谱法(水/乙腈＝90/10→0/100)以及重结晶(乙酸乙酯/己烷)纯化以得到标题化合物(23.3mg，产率29％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.63-1.77(1H，m)，1.81-1.92(1H，m)，1.93(3H，s)，2.14-2.28(1H，m)，2.32-2.47(1H，m)，2.83-3.07(2H，m)，3.26-3.48(3H，m)，4.25(3H，s)，5.45(1H，brs)，7.20(1H，s)，7.95(1H，s)，
熔点：143-144℃(从乙酸乙酯/己烷中重结晶)，
MS(ESI+)：292(M+H)，
元素分析：对于C15H18N3ClO
计算值(％)：C，61.75；H，6.22；N，14.40
实测值(％)：C，61.75；H，6.19；N，14.56.
实施例32
N-[2-(2-甲基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-9-基)乙基]丙酰胺
Figure A20078005188301241
在冰冷却下向2-(2-甲基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-9-基)乙胺(69.7mg，0.324mmol)和三乙胺(90.3μL，0.648mmol)在四氢呋喃(3mL)中的混合物中添加丙酸酐(49.9μL，0.389mmol)，且将混合物搅拌15分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，且溶剂在减压下蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)以得到标题化合物(66.8mg，产率76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(3H，t，J＝7.6Hz)，1.62-1.77(1H，m)，1.88-2.02(1H，m)，2.07-2.25(3H，m)，2.32-2.44(1H，m)，2.46(3H，s)，2.78-3.05(2H，m)，3.22-3.48(3H，m)，5.38(1H，brs)，6.14(1H，s)，6.57(1H，d，J＝7.0Hz)，8.20(1H，d，J＝7.0Hz)，
熔点：100-102℃(从乙酸乙酯/己烷中重结晶)，
MS(ESI+)：272(M+H)，
元素分析：对于C16H21N3O
计算值(％)：C，70.82；H，7.80；N，15.49
实测值(％)：C，70.99；H，7.90；N，15.61.
实施例33
N-[2-(2-甲基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-9-基)乙基]环丙烷甲酰胺
Figure A20078005188301251
在冰冷却下向2-(2-甲基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-9-基)乙胺(69.7mg，0.324mmol)和三乙胺(90.3μL，0.648mmol)在四氢呋喃(3mL)中的混合物中添加环丙烷甲酰氯(35.3μL，0.389mmol)，且将混合物搅拌15分钟。反应溶液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，且溶剂在减压下蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)以得到标题化合物(68.0mg，产率74％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.66-0.76(2H，m)，0.89-0.99(2H，m)，1.17-1.30(1H，m)，2.33-2.45(1H，m)，2.47(3H，s)，2.79-3.08(2H，m)，3.27-3.51(3H，m)，5.59(1H，brs)，6.16(1H，s)，6.58(1H，d，J＝7.0Hz)，8.21(1H，d，J＝7.0Hz)，
熔点：112-113℃(从乙酸乙酯/己烷中重结晶)，
MS(ESI+)：284(M+H)，
元素分析：对于C17H21N3O
计算值(％)：C，72.06；H，7.47；N，14.83
实测值(％)：C，71.98；H，7.63；N，14.87.
实施例34
N-[2-(2-苯基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-9-基)乙基]乙酰胺
Figure A20078005188301252
将2-(2-苯基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-9-基)乙胺(200mg，0.721mmol)溶于四氢呋喃(7mL)，在冰冷却下添加三乙胺(201μL，1.44mmol)和乙酸酐(81.8μL，0.865mmol)，且将混合物搅拌15分钟。将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应溶液，且溶剂在减压下蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯)以得到标题化合物(195mg，从参考例65起算的总产率，69％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.69-1.85(1H，m)，1.95(3H，s)，1.95-2.06(1H，m)，2.20-2.34(1H，m)，2.37-2.52(1H，m)，2.83-3.09(2H，m)，3.29-3.56(3H，m)，5.49(1H，brs)，6.64-6.70(2H，m)，7.33-7.50(3H，m)，7.94-8.01(2H，m)，8.34(1H，d，J＝7.0Hz)，
熔点：159-160℃(从乙酸乙酯中重结晶)，
MS(ESI+)：320(M+H)，
元素分析：对于C20H21N3O
计算值(％)：C，75.21；H，6.63；N，13.16
实测值(％)：C，75.17；H，6.63；N，13.21.
制剂例1
(1)实施例1获得的化合物 10.0g
(2)乳糖                60.0g
(3)玉米淀粉            35.0g
(4)明胶                3.0g
(5)硬脂酸镁            2.0g
将实施例1获得的化合物(10.0g)、乳糖(60.0g)和玉米淀粉(35.0g)的混合物使用10重量％明胶水溶液(30mL)(以明胶计为3.0g)通过1mm筛网造粒，在40℃干燥且再次过筛。所得颗粒与硬脂酸镁(2.0g)混合并压制混合物。使用蔗糖、二氧化钛、滑石和阿拉伯胶的水悬浮液制得的糖衣对所得片芯进行包衣。该包衣的片剂用蜂蜡抛光得到1000个包衣片。
制剂例2
(1)实施例1获得的化合物    10.0g
(2)乳糖                   70.0g
(3)玉米淀粉               50.0g
(4)可溶性淀粉             7.0g
(5)硬脂酸镁               3.0g
将实施例1获得的化合物(10.0g)和硬脂酸镁(3.0g)使用可溶性淀粉水溶液(70mL)(以可溶性淀粉计为7.0g)造粒，干燥，并与乳糖(70.0g)和玉米淀粉(50.0g)混合。压制混合物得到1000个片剂。
实验例1
褪黑素受体结合抑制测试
(1)制备表达人褪黑素1受体的CHO-hMelR7细胞
将编码全长的人褪黑素1受体(人MT1受体)的cDNA片段(SEQ ID NO：1)掺入表达载体pAKKO-111H(旧名称pAKKO1.11H；Biochim Biophys Acta.第1219(2)卷，第251-259页，1994)以得到用于动物细胞表达的质粒pAKKO-hMelR7。将CHO/dhfr-细胞(ATCC，#CRL-9096)以0.3×106细胞/皿的密度接种于6cm培养皿(Becton Dickinson)，且在37℃，5％CO2条件下培养48小时。该细胞使用Cellphect Transfection Kit(Amersham，#27-9268-01)以pAKKO-hMelR7质粒DNA(5μg)转染。将转染的细胞于含10％透析了的FBS(Biowest，#S180D)，1x非必需氨基酸(Invitrogen，#11140-050)和50μg/mL庆大霉素(Invitrogen，#15750-060)的Dulbecco’s modified Eagle培养基(DMEM)(Sigma，#D6046)中培养，且选择稳定表达质粒基因的细胞株。通过使用2-[125I]碘代褪黑素(Iodomelatonin)的受体结合测试，从所得克隆选出显示特异结合2-[125I]碘代褪黑素的CHO-hMelR7细胞株。
(2)制备表达人褪黑素2受体的CHO-hMT2细胞
将编码全长的人褪黑素2受体(人MT2受体)的cDNA片段(SEQ ID NO：2)掺入表达载体pCMV-Script(Stratagene，#212220)以得到质粒，该质粒为用于动物细胞表达的pCMV-人MT2受体表达载体。将CHO-K1细胞(ATCC，#CCL-61)以1.5×105细胞/cm2的密度接种于6孔板(ASAHI TECHNOGLASS)，且在37℃，5％CO2条件下培养24小时。为了进行基因转染，将通过混合pCMV-人MT2受体表达载体(1.9μg)、Lipofectamine转染试剂(Invitrogen，#18324-012)(11.3μL)和Minimum Essential Medium Eagle(MEM)培养基(Sigma，M8042)(93.8μL)，并在室温反应20分钟获得的溶液添加至每孔所述接种的细胞中。该转染了的细胞培养于含10％FBS(Life Technology)和300μg/mL遗传霉素(GIBCO，#10131)的MEM培养基中，且选出稳定表达质粒基因的细胞株。通过使用2-[125I]碘代褪黑素的受体结合测试，从所得克隆选出显示特异结合2-[125I]碘代褪黑素的CHO-hMT2细胞株。
(3)制备稳定表达人MT1和MT2受体的CHO细胞(CHO-hMelR7和CHO-hMT2)的细胞膜级分
CHO-hMelR7和CHO-hMT2细胞以1×108细胞/2000mL/瓶的条件使用Cellfactory(Nunc，#170009)接种。细胞生长至汇合，且通过以下方法回收细胞。作为CHO-hMelR7和CHO-hMT2的培养基，使用含10％FBS和青霉素/链霉素的MEMα。将300ng/mL的遗传霉素添加至CHO-hMT2的培养基中。
弃去培养基，细胞用200mL EDTA/PBS(-)洗涤两次，再添加200mLEDTA/PBS(-)，且将细胞在室温静置20分钟直到它们被剥离。将细胞回收于四个50mL试管(Becton Dickinson，#352070)中，并使用低速冷却离心机(Hitachi，CF7D2)在4℃以1,500rpm离心10分钟。去除上清液，将四个试管中的沉淀悬浮于10mL PBS(-)，并合并于一个试管中(Becton Dickinson，#352070)。该混合物再以1,500rpm在4℃离心10分钟，且将所得沉淀悬浮于20mL冰冷却的匀化缓冲液[10mM NaHCO3，5mM EDTA，ProteaseInhibitor Complete(Roche)，pH 7.4]中。将细胞悬浮液使用polytron匀浆器以20,000rpm匀浆30秒，3次。将所得匀浆液使用低速冷却离心机离心(2,000rpm，10分钟，4℃)。将上清液回收于超离心管并使用超速离心机(Beckman，L-90K)超速离心(40,000rpm，60分钟，4℃)。向所得沉淀中添加悬浮缓冲液[50mM Tris-HCl，1mM EDTA，Protease Inhibitor Complete(Roche)，pH 7.4]，且将沉淀通过吹吸(pipetting)悬浮。测量该悬浮液的蛋白质浓度，稀释至2mg/mL以得到CHO-hMelR7和CHO-hMT2细胞的细胞膜级分。将该膜部分按100μL分配于1.5mL试管(Eppendorf，#0030120.086)中，储存在冷冻柜(-80℃)中并用于结合测试。蛋白质定量使用BCA蛋白质测试试剂盒(Pierce)，并且以BSA作为标准进行。
(4)制备膜级分悬浮液
临使用前，上述(3)的CHO-hMelR7和CHO-hMT2细胞的膜级分用测试缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.7)稀释20倍。
(5)制备2-[125I]碘代褪黑素溶液
2-[125I]碘代褪黑素(#NEX236，PerkinElmer)用测试缓冲液稀释至400pM(对于MT1)和1nM(对于MT2)。
(6)结合反应
将上述(4)的测试缓冲液(80μL)添加至96-孔板(型号3363，Corning)的每孔中。然后，添加2μL测试化合物(用DMSO稀释至最终测量浓度的200倍的化合物溶液)。将2μL DMSO添加至总结合对照区的每孔中，且100μM冷褪黑素溶液(Sigma，用DMSO稀释至100μM)按2μL添加至非特异结合对照区的每孔中。然后，添加膜级分悬浮液(100μL)。将上述(5)的2-[125I]碘代褪黑素溶液按20μL添加至上述各孔中，且在25℃在微型混合器(TAITEC，Bioshaker M.BR-024)中进行结合反应2.5小时。
(7)测定
使用细胞收集器(PerkinElmer)，将96-孔板每孔中的结合反应混合物转移至处理过的(预先浸入50mM Tris中，pH 7.7)滤板(UniFilter GF/C，PerkinElmer)中并过滤。过滤后，将板用测试缓冲液清洗4次，并在干燥器中(42℃)干燥2小时或更久。将25μL液体闪烁剂(scintillator)(MicroScint O，PerkinElmer)添加至干燥后滤板的每孔中，且闪烁剂的发光通过TopCount(PerkinElmer)测量1分钟。
特异结合为从总结合减去非特异结合得到的值。测试化合物的结合抑制活性通过从总结合减去当添加测试化合物时的测量值得到的值与特异结合的比率而表示。从剂量反应曲线计算显示50％结合抑制活性的化合物浓度(IC50值)。
实施例1，2，3，5，6，7，8，11，12，14，18，19，21，22，23，24，25，28，29，30，31，32和33的化合物的结合抑制活性，对于MT1时的IC50值为不大于100nM。
实施例1，2，3，5，6，7，8，11，12，14，18，19，21，22，23，24，25，28，29，30，31，32，33和34的化合物的结合抑制活性，对于MT2时的IC50值为不大于100nM。
该申请基于日本提交的申请号2006-356344，其内容在此引入作为参考。
序列表
<110>武田药品工业株式会社(TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED)
<120>三环化合物及其药物用途
<130>091126
<150>JP 2006-356344
<151>2006-12-28
<160>2
<210>1
<211>1053
<212>DNA
<213>人
<400>1
atgcagggca acggcagcgc gctgcccaac gcctcccagc ccgtgctccg cggggacggc  60
gcgcggccct cgtggctggc gtccgccctg gcctgcgtcc tcatcttcac catcgtggtg  120
gacatcctgg gcaacctcct ggtcatcctg tcggtgtatc ggaacaagaa gctcaggaac  180
gcaggaaaca tctttgtggt gagcttagcg gtggcagacc tggtggtggc catttatccg  240
tacccgttgg tgctgatgtc gatatttaac aacgggtgga acctgggcta tctgcactgc  300
caagtcagtg ggttcctgat gggcctgagc gtcatcggct ccatattcaa catcaccggc  360
atcgccatca accgctactg ctacatctgc cacagtctca agtacgacaa actgtacagc  420
agcaagaact ccctctgcta cgtgctcctc atatggctcc tgacgctggc ggccgtcctg  480
cccaacctcc gtgcagggac tctccagtac gacccgagga tctactcgtg caccttcgcc  540
cagtccgtca gctccgccta caccatcgcc gtggtggttt tccacttcct cgtccccatg  600
atcatagtca tcttctgtta cctgagaata tggatcctgg ttctccaggt cagacagagg  660
gtgaaacctg accgcaaacc caaactgaaa ccacaggact tcaggaattt tgtcaccatg  720
tttgtggttt ttgtcctttt tgccatttgc tgggctcctc tgaacttcat tggcctggcc  780
gtggcctctg accccgccag catggtgcct aggatcccag agtggctgtt tgtggccagt  840
tactacatgg cgtatttcaa cagctgcctc aatgccatta tatacgggct actgaaccaa  900
aatttcagga aggaatacag gagaattata gtctcgctct gtacagccag ggtgttcttt  960
gtggacagct ctaacgacgt ggccgatagg gttaaatgga aaccgtctcc actgatgacc  1020
aacaataatg tagtaaaggt ggactccgtt taa                               1053
<210>2
<211>1089
<212>DNA
<213>人
<400>2
atgtcagaga acggctcctt cgccaactgc tgcgaggcgg gcgggtgggc agtgcgcccg    60
ggctggtcgg gggctggcag cgcgcggccc tccaggaccc ctcgacctcc ctgggtggct    120
ccagcgctgt ccgcggtgct catcgtcacc accgccgtgg acgtcgtggg caacctcctg    180
gtgatcctct ccgtgctcag gaaccgcaag ctccggaacg caggtaattt gttcttggtg    240
agtctggcat tggctgacct ggtggtggcc ttctacccct acccgctaat cctcgtggcc    300
atcttctatg acggctgggc cctgggggag gagcactgca aggccagcgc ctttgtgatg    360
ggcctgagcg tcatcggctc tgtcttcaat atcactgcca tcgccattaa ccgctactgc    420
tacatctgcc acagcatggc ctaccaccga atctaccggc gctggcacac ccctctgcac    480
atctgcctca tctggctcct caccgtggtg gccttgctgc ccaacttctt tgtggggtcc    540
ctggagtacg acccacgcat ctattcctgc accttcatcc agaccgccag cacccagtac    600
acggcggcag tggtggtcat ccacttcctc ctccctatcg ctgtcgtgtc cttctgctac    660
ctgcgcatct gggtgctggt gcttcaggcc cgcaggaaag ccaagccaga gagcaggctg    720
tgcctgaagc ccagcgactt gcggagcttt ctaaccatgt ttgtggtgtt tgtgatcttt    780
gccatctgct gggctccact taactgcatc ggcctcgctg tggccatcaa cccccaagaa    840
atggctcccc agatccctga ggggctattt gtcactagct acttactggc ttatttcaac    900
agctgcctga atgccattgt ctatgggctc ttgaaccaaa acttccgcag ggaatacaag    960
aggatcctct tggccctttg gaacccacgg cactgcattc aagatgcttc caagggcagc    1020
cacgcggagg ggctgcagag cccagctcca cccatcattg gtgtgcagca ccaggcagat    1080
gctctctag                                                            1089

Claims (18)

1.下式表示的化合物或其盐：
Figure A2007800518830002C1
其中
R1为任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的杂环基，
R2为氢原子或任选具有取代基的烃基，
R3为氢原子、卤素原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的巯基，
Xa、Xb、Xc和Xd每个为碳原子或氮原子，条件是Xa、Xb、Xc和Xd的任意一个或两个为氮原子，
m为0、1或2，
环A为任选具有取代基的5元环，
环B为任选具有取代基的6元环，
环C为任选具有取代基的5元环，和
Figure A2007800518830002C2
为单键或双键。
2.权利要求1的化合物，其中由环A、环B和环C构成的三环为由下式表示的环
Figure A2007800518830002C3
其中各符号如权利要求1所定义。
3.权利要求1的化合物，其中R1为任选具有取代基的C1-6烷基、任选具有取代基的C3-6环烷基、任选具有取代基的C2-6烯基或任选具有取代基的C1-6烷氧基。
4.权利要求1的化合物，其中R2为氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基。
5.权利要求1的化合物，其中R3为氢原子或任选具有取代基的C1-6烷基。
6.权利要求1的化合物，其中m为1。
7.权利要求1的化合物，其中环A为任选具有1或2个选自以下的取代基的5元环：卤素原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基和任选具有取代基的巯基。
8.权利要求1的化合物，其中环B为任选具有1或2个选自以下的取代基的6元环：卤素原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基，任选具有取代基的羟基和任选具有取代基的巯基。
9.权利要求1的化合物，其中环C为任选具有1或2个选自以下的取代基的5元环：卤素原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的羟基和任选具有取代基的杂环基。
10.权利要求1的化合物，其中
R1为C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-6烷氧基；
R2为氢原子；
R3为氢原子；
m为1；
环A为任选具有1或2个选自以下的取代基的5元环：卤素原子、C1-6烷基、C6-10芳基和C1-6烷氧基-羰基；
环B为任选具有一个卤素原子的6元环；
环C为未取代的5元环；
Xa为(1)任选被C1-6烷基或C6-10芳基取代的CH或(2)任选被C1-6烷基取代的NH；
Xb为(1)任选被卤素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基-羰基取代的CH或(2)任选被C1-6烷基取代的NH；
Xc为C或N；和
Xd为C或N。
11.N-[2-(2-甲基-6，7-二氢环戊二烯并[e]吲唑-8(2H)-亚基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-2，6，7，8-四氢环戊二烯并[e]吲唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-2，6，7，8-四氢环戊二烯并[e]吲唑-8-基)乙基]丙酰胺，
N-[2-(1-氟-2-甲基-2，6，7，8-四氢环戊二烯并[e]吲唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(1-氯-2-甲基-2，6，7，8-四氢环戊二烯并[e]吲唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(5-氟-2-甲基-2，6，7，8-四氢环戊二烯并[e]吲唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(5-氯-2-甲基-2，6，7，8-四氢环戊二烯并[e]吲唑-8-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-9-基)乙基]乙酰胺，
N-[2-(2-甲基-8，9-二氢-7H-环戊二烯并[c]吡唑并[1，5-a]吡啶-9-基)乙基]丙酰胺，或
N-[2-(2-甲基-7，8-二氢-6H-环戊二烯并[e]咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)乙基]乙酰胺，
或它们的盐。
12.权利要求1的化合物的前药。
13.一种药物，其包含权利要求1的化合物或其前药。
14.权利要求13的药物，其为褪黑素受体激动剂。
15.权利要求13的药物，其为预防或治疗睡眠障碍的药物。
16.下式表示的化合物或其盐
其中
R2为氢原子或任选具有取代基的烃基，
R3为氢原子、卤素原子、任选具有取代基的烃基、任选具有取代基的氨基、任选具有取代基的羟基或任选具有取代基的巯基，
Xa、Xb、Xc和Xd每个为碳原子或氮原子，条件是Xa、Xb、Xc和Xd的任意一个或两个为氮原子，
m为0、1或2，
环A为任选具有取代基的5元环，
环B为任选具有取代基的6元环，
环C为任选具有取代基的5元环，和
Figure A2007800518830005C1
为单键或双键。
17.预防或治疗哺乳动物睡眠障碍的方法，包括向哺乳动物给药有效量的权利要求1的化合物或其盐或其前药。
18.权利要求1的化合物或其盐或其前药在制备用于预防或治疗睡眠障碍的药物中的用途。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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