JP4553586B2 - ステロイドスルファターゼを阻害するための、ステロイド化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、化合物に関連する。特に、本発明は、ステロイドスルファターゼを阻害し得る化合物を提供する。
乳癌は、ほとんどの西洋諸国において女性の主要な死亡原因であり続ける、破壊的な疾患である。この疾患は、世界中で、1年に約100万人の女性が罹患すると推定される1。
本発明は、有効なステロイドスルファターゼインヒビターとして作用し得る新規化合物を提供する。本発明は、本出願の化合物が有効なステロイドスルファターゼインヒビターであることを同定する。
本発明の1つの局面によれば、式Iを有する化合物が提供される。
(環系)
本発明のいくつかの局面では、好ましくは、化合物は式IIを有する。
エストロンおよび置換エストロン、すなわち:
エストロン 16β−OH−エストロン
4−OH−エストロン 17−デオキシエストロン
6α−OH−エストロン 2−OH−エストロン
7α−OH−エストロン 2−MeO−エストロン
16α−OH−エストロン エストロン
エストラジオールおよび置換エストラジオール、すなわち:
4−OH−17β−エストラジオール 16β−OH−17β−エストラジオール
6α−OH−17β−エストラジオール 17α−エストラジオール
7α−OH−17β−エストラジオール 17β−エストラジオール
4−OH−17α−エストラジオール 17α−エチニル−17β−エストラジオール
6α−OH−17α−エストラジオール 17β−エチニル−17α−エストラジオール
7α−OH−17α−エストラジオール 17−デオキシエストラジオール
16α−OH−17α−エストラジオール 2−OH−17α−エストラジオール
16α−OH−17β−エストラジオール 2−OH−17β−エストラジオール
16β−OH−17α−エストラジオール 2−MeO−17α−エストラジオール
2−MeO−17β−エストラジオール
エストリオールおよび置換エストリオール、すなわち:
エストリオール 17−デオキシエストリオール
4−OH−エストリオール 2−OH−エストリオール
6α−OH−エストリオール 2−MeO−エストリオール
7α−OH−エストリオール
デヒドロエピアンドロステロンおよび置換デヒドロエピアンドロステロン、すなわち:
デヒドロエピアンドロステロン 16α−OH−デヒドロエピアンドロステロン
6α−OH−デヒドロエピアンドロステロン 16β−OH−デヒドロエピアンドロステロン
7α−OH−デヒドロエピアンドロステロン 5−アンドロステンジオール
(G基)
本発明のいくつかの局面では、好ましくは、G基は、H、OHおよびヒドロカルビル基から選択される。
本発明の化合物のR1基は、スルファメート基、ホスホネート基、チオホスホネート基、スルホネート基またはスルホンアミド基のいずれか1つである。
本発明の化合物は、本明細書で示される環系の置換基以外の置換基を有し得る。さらに、本明細書に記載の環系は、一般式で与えられ、そしてそのように解釈されるべきである。所定の環メンバー上で特定して示される置換基がないときは、環メンバーが任意の成分で置換され得ることを示し、Hは1つの例に過ぎない。この環系は、1つ以上の程度の不飽和を含み得、例えば、いくつかの局面では、環系の1つ以上の環は芳香族である。この環系は、炭素環であり得るか、または1つ以上のヘテロ原子を含み得る。
本発明のさらなる局面によれば、以下の工程を包含する方法が提供される:(a)本明細書中に規定される式を有する1つ以上の候補化合物を用いて、ステロイドスルファターゼアッセイを実施する工程;(b)この候補化合物のうちの1つ以上が、STS活性を調節し得るか否かを決定する工程;および(c)STS活性を調節し得る1つ以上の候補化合物を選択する工程。
・ステロイドデヒドロゲナーゼに関連する状態または疾患の治療において使用するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用。
・有害なステロイドデヒドロゲナーゼレベルに関連する状態または疾患の治療において使用するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用。
・ステロイドデヒドロゲナーゼ活性を阻害するための製剤の製造における、本発明の化合物の使用。
・ステロイドデヒドロゲナーゼ活性を阻害するための製剤の製造における、本発明の化合物の使用。
・以下の工程を包含する方法:(a)本発明の1つ以上の候補化合物を用いて、ステロイドデヒドロゲナーゼアッセイを実施する工程;(b)この候補化合物のうちの1つ以上がステロイドデヒドロゲナーゼ活性を調節し得るか否かを決定する工程;および(c)ステロイドデヒドロゲナーゼ活性を調節し得る1つ以上の候補化合物を選択する工程。
・以下の工程を包含する方法:(a)本発明の1つ以上の候補化合物を用いて、ステロイドデヒドロゲナーゼアッセイを実施する工程;(b)この候補化合物のうちの1つ以上がステロイドデヒドロゲナーゼ活性を阻害し得るか否かを決定する工程;および(c)ステロイドデヒドロゲナーゼ活性を阻害し得る1つ以上の候補化合物を選択する工程。
・上記方法によって同定された化合物、この化合物を薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤またはアジュバントと必要に応じて混合して含有する、医薬および薬学的組成物における使用。
・ステロイドデヒドロゲナーゼに関連する状態または疾患の治療において使用するための医薬の製造における、この化合物の使用。
・有害なステロイドデヒドロゲナーゼレベルに関連する状態または疾患の治療において使用するための医薬の製造における、この化合物の使用。
・ステロイドデヒドロゲナーゼ活性を阻害するための製剤の製造における、この化合物の使用。
・ステロイドデヒドロゲナーゼ活性を阻害するための製剤の製造における、この化合物の使用。
・以下の工程を包含する方法:(a)上記式を有する1つ以上の候補化合物を用いて、ステロイドデヒドロゲナーゼアッセイを実施する工程;(b)この候補化合物のうちの1つ以上がステロイドデヒドロゲナーゼ活性を調節し得るか否かを決定する工程;および(c)ステロイドデヒドロゲナーゼ活性を調節し得る1つ以上の候補化合物を選択する工程。
・以下の工程を包含する方法:(a)上記式を有する1つ以上の候補化合物を用いて、ステロイドデヒドロゲナーゼアッセイを実施する工程;(b)この候補化合物のうちの1つ以上がステロイドデヒドロゲナーゼ活性を阻害し得るか否かを決定する工程;および(c)ステロイドデヒドロゲナーゼ活性を阻害し得る1つ以上の候補化合物を選択する工程。
・上記方法によって同定された化合物、この化合物を薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤またはアジュバントと必要に応じて混合して含有する、医薬および薬学的組成物における使用。
・以下の式の環系を含む化合物
好ましくは、
・ここで、G、H、IおよびJの他のものは、炭素である。
・G、H、IおよびJの1つのみが、置換された窒素である。
・Hは、置換された窒素である。
・G、H、IおよびJのうちの少なくとも1つが、C=Oである。
・G、H、IおよびJのうちの2つが、C=Oである。
・GおよびIの2つが、C=Oである。
ステロイドスルファターゼ(これは、ステロイドスルファターゼまたはステリルスルファターゼまたは短縮して「STS」と時々称される)は、いくつかの硫酸化ステロイド(例えば、エストロンスルフェート、デヒドロエピアンドロステロンスルフェートおよびコレステロールスルフェート)を加水分解する。STSは、酵素番号EC 3.1.6.2を割り当てられている。
STS活性に関連するいくつかの疾患状態は、非活性の硫酸化したエストロンの、活性な非硫酸化エストロンへの転換に起因すると考えられる。STS活性に関連する疾患状態において、STS活性を阻害することが望ましい。
本発明によれば、本発明の化合物は、STSインヒビターとして働き得る。
ステロイドデヒドロゲナーゼまたは短縮して「DH」は、2つの型(I型およびII型)からなると分類され得る。酵素(例えば、エストラジオール17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ(E2HSD))のこれらの2つの型は、エストロゲンレセプターと相互作用するためのリガンドの利用可能性を調節する際に、中心的な役割を有する。I型は、エストロン(E1)を、生物学的に活性なエストロゲンであるエストラジオール(E2)に還元し、一方でE2HSD II型は、そのE1への酸化を触媒することによって、E2を不活性化させる。
DH活性に関連するいくつかの疾患状態は、不活性なエストロンの、活性なエストラジオールへの転換に起因すると考えられる。DH活性に関連する疾患状態において、DH活性を損害することが望ましい。
本発明によれば、本発明の化合物は、DHインヒビターとして作用し得る。
1つの実施形態において、環Xは、置換基としてスルファメート基を有する。用語「スルファメート」とは、本明細書中において使用される場合、スルファミン酸のエステル、またはスルファミン酸のN置換誘導体のエステルまたはその塩が挙げられる。
(R4)(R5)N−S(O)(O)−O−
を有し、ここで、好ましくは、R4およびR5は、独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアリールもしくはこれらの組み合わせから選択されるか、または一緒になって、アルキレンを表し、ここで、アルキルまたはシクロアルキルもしくはアルケニルの各々は、必要に応じて、1つ以上のヘテロ原子またはヘテロ基を含む。
R1がホスホネート基である場合、本発明の化合物は、ホスホネート化合物と称される。
(R6)−P(O)(OH)−O−
ここで、好ましくは、R6は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、もしくはアリール、またはこれらの組み合わせであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルあるいはその各々は、必要に応じて、1つ以上のヘテロ原子またはヘテロ基を含む。
R1がチオホスホネート基である場合、本発明の化合物は、チオホスホネート化合物と称される。
(R7)−P(S)(OH)−O−
を有し、ここで、好ましくは、R7は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアリールもしくはこれらの組み合わせであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキルもしくはアルケニルの各々は、必要に応じて、1つ以上のヘテロ原子またはヘテロ基を含む。
R1がスルホネート基である場合、本発明の化合物は、スルホネート化合物と称される。
(R8)−S(O)(O)−O−
を有し、ここで、好ましくは、R8は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニルもしくはアリールまたはこれらの組み合わせであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキルもしくはアルケニルの各々は、必要に応じて、1つ以上のヘテロ原子またはヘテロ基を含む。
本発明のある化合物に対して、本明細書中で定義したスルホネートまたは本明細書中で定義したホスホネートまたは本明細書中で定義したチオホスホネートまたは本明細書中で定義したスルファメートのうちの1種;および本明細書中で定義したスルホネートまたは本明細書中で定義したホスホネートまたは本明細書中で定義したチオホスホネートまたは本明細書中で定義したスルファメートのうちの他種が存在し得る。例として、本発明の化合物は、1個のスルファメート基および1個のホスホネート基を含有し得る。
本明細書中で使用する「ヒドロカルビル基」との用語は、少なくともCおよびHを含有する基を意味し、必要に応じて、1個またはそれ以上の他の適切な置換基を含有し得る。このような置換基の例には、ハロ基、アルコキシ基、ニトロ基、アルキル基、環状基などが挙げられ得る。この置換基が環状基である可能性に加えて、置換基を組み合わせて環状基が形成され得る。もし、このヒドロカルビル基が、1個より多いCを含有するなら、これらの炭素は、必ずしも、互いに連結される必要はない。例えば、これらの炭素の少なくとも2個は、適切な元素または基を介して、連結され得る。それゆえ、このヒドロカルビル基は、ヘテロ原子を含有し得る。適切なヘテロ原子は、当業者に明らかであり、例えば、イオウ、窒素および酸素が挙げられる。ヒドロカルビル基の非限定的な例には、アシル基がある。
本明細書中で使用する「オキシヒドロカルビル」基との用語は、少なくとも、C、HおよびOを含有し、必要に応じて、1個またはそれ以上の他の適切な置換基を含有し得る基を意味する。このような置換基の例には、ハロ基、アルコキシ基、ニトロ基、アルキル基、環状基などが挙げられ得る。これらの置換基が環状基である可能性に加えて、置換基の組合せは、環状基を形成し得る。もし、このオキシヒドロカルビル基が、1個より多いCを含有するなら、これらの炭素は、必ずしも、互いに結合される必要はない。例えば、これらの炭素の少なくとも2個は、適切な元素または基を介して、結合され得る。それゆえ、このオキシヒドロカルビル基は、ヘテロ原子を含有し得る。適切なヘテロ原子は、当業者に明らかであり、これには、例えば、イオウおよび窒素が挙げられる。
(MCF−7細胞でのステロイドスルファターゼ活性の阻害)
インビトロで、無傷MCF−7ヒト乳癌細胞を使用して、ステロイドスルファターゼ活性を測定する。このホルモン依存性細胞系は、ヒト乳癌細胞の成長の制御を研究するのに、広く使用されている。それは、有意なステロイドスルファターゼ活性を有し(Maclndoeら、Endocrinology,123,1281〜1287(1988);Purohit & Reed,Int.J.Cancer,50,901〜905(1992))、米国において、American Type Culture Collection(ATCC)から、また、英国において、例えば、The Imperial Cancer Research Fundから入手できる。
(胎盤ミクロソームでのステロイドスルファターゼ活性の阻害)
正常な満期妊娠から得たスルファターゼ陽性ヒト胎盤をハサミで十分に細かく刻み、そして冷リン酸緩衝液(pH 7.4、50mM)で1回洗浄し、次いで、冷リン酸緩衝液(5ml/組織1g)に再懸濁した。Ultra−Turraxホモジナイザーを使って、氷中での2分間の冷却期間で隔てられた3回の10秒間バースト(burst)を使用して、均質化を達成する。2000gで30分間遠心分離(4℃)することにより、核および細胞の細片を除去し、その上清の一部(2ml)を20℃で保存する。これらの上清のタンパク質濃度を、Bradfordの方法(Anal.Biochem.,72,248〜254(1976))により、決定する。
(インビボでのエストロンスルファターゼ活性の阻害)
本発明の化合物は、動物モデル(特に、卵巣切除したラット)を用いて研究され得る。このモデルでは、エストロゲン性の化合物は、子宮の成長を刺激する。
(インビボエストロゲン性の欠如)
本発明の化合物は、動物モデル(特に、卵巣切除したラット)を用いて研究され得る。このモデルでは、エストロゲン性の化合物は、子宮の成長を刺激する。
化合物がエストロンスルファターゼ活性を阻害する性能はまた、例えば、高処理能力スクリーンにおいて、STSをコードするアミノ酸配列またはヌクレオチド配列、または活性断片、それらの誘導体、相同体または改変体を使用して、評価できる。
本発明のアッセイ方法(およびスクリーン)では、広範囲のレポーターが使用され得、好ましいレポーターは、(例えば、分光法により)便利に検出可能な信号を提供する。例として、レポーター遺伝子は、光吸収特性を変える反応を触媒する酵素をコードし得る。
本発明に関連した「宿主細胞」との用語は、本発明の薬剤用の標的を含有できる任意の細胞を含む。
本発明に関連して、「生物」との用語は、本発明による標的および/またはそれから得た産物を含有できる任意の生物を含む。生物の例には、真菌、酵母または植物が挙げられ得る。
先に示したように、この宿主生物は、原核生物または真核生物であり得る。適切な原核生物宿主の例には、E.coliおよびBacillus subtilisが挙げられる。原核生物宿主の形質転換に関する教示は、当該技術分野でよく引証されており、例えば、Sambrookら(Molecular Cloning:A Laboratory Manual,2版、1989,Cold Spring Harbor Laboratory Press)およびAusubelら、Current Protocols in Molecular Biology(1995),John Wiley & Sons,Inc.を参照のこと。
本明細書中で言及した特定のアミノ酸配列およびヌクレオチド配列に加えて、本発明はまた、それらの改変体、ホモログおよび誘導体の使用を包含する。本明細書中では、「相同性」との用語は、「同一性」と同等とみなされ得る。
標的として使用されるかまたは標的を発現するためのヌクレオチド配列は、組換え複製可能ベクターに取り込まれ得る。このベクターは、適合性宿主細胞内で、および/または適合性宿主細胞からヌクレオチド配列を複製および発現するのに使用され得る。発現は、プロモーター/エンハンサーおよび他の発現調節シグナルを含む制御配列を使用して、制御され得る。原核生物プロモーター、および真核生物細胞内で機能するプロモーターが使用され得る。組織特異的プロモーターまたは刺激特異的プロモーターが使用され得る。キメラプロモーターもまた使用され得、これは、上記の2つ以上の異なるプロモーターに由来する配列エレメントを含む。
標的アミノ酸配列は、例えば、抽出および精製を補助するために、融合タンパク質として生成され得る。融合タンパク質パートナーの例としては、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)、6×His、GAL4(DNA結合および/または転写活性化ドメイン)および(−ガラクトシダーゼが挙げられる。融合タンパク質配列の除去を可能にするために、その融合タンパク質パートナーと目的のタンパク質配列との間に、タンパク質分解切断部位を含ませることもまた、好都合であり得る。好ましくは、融合タンパク質は、標的の活性を妨害しない。
本発明の化合物は、治療剤として(すなわち、治療用途で)使用され得る。
1つの局面において、本発明は、薬学的組成物を提供する。この組成物は、本発明に従う化合物および必要に応じて、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤(それらの組合せを含む)を含有する。
本発明の化合物は、1つ以上の他の活性剤(例えば、1つ以上の他の薬学的活性剤)と併用され得る。
代表的には、医師は、個々の被験体に最も適切な実際の投薬量を決定し、それは、特定の患者の年齢、体重および応答により変化する。以下の投薬量は、平均的な場合の例である。もちろん、それより高いまたは低い範囲が有益な個々の例に存在し得る。
本発明の化合物は、細胞周期進行障害の治療方法において有用であり得る。
(手順)
(第1段階)
MCF−7乳癌細胞を、105細胞/ウェルの密度でマルチウェル培養プレートに播種する。細胞を、約30%コンフルエントになるまで結合および増殖させた。この時点で以下の通りに処理する:
コントロール−処理なし;
目的の化合物(COI)20μM。
COIを用いた6日間にわたる細胞の処理後、細胞を104細胞/ウェルの密度で再度播種する。さらなる処理を加えない。細胞を、増殖培地の存在下で、さらに6日間にわたって増殖させ続ける。この期間の最後に、細胞数を再度計数する。
エストロンのエストラジオールへの転換(E1→E2,E2DH I型)およびエストラジオールのエストロンへの転換(E2→E1,E2DH II型)を、それぞれ、T47D乳癌細胞およびMDA−MB−231乳癌細胞のインタクトな細胞単層において測定した。細胞が80〜90%コンフルエントになるまで、細胞をフラスコ中で培養した。3H−E1または3H−E2(6pmol、約90Ci/mmol)を、2.5m1の培地中で、種々の試験化合物の非存在下(コントロール)または種々の試験化合物(10μM)の存在下の各フラスコに添加した。基質をまた、細胞を含まないフラスコに添加し、並行してインキュベートした(ブランク)。
示したように、本発明の化合物は、細胞周期進行障害の処置において有用であり得る。特定の細胞周期進行障害は癌である。
本発明者らは、本発明の化合物のうちのいくつかは、(特に女性の)身体におけるエストロゲンレベルの制御において有用であり得ると考える。従って、これらの化合物のいくつかは、受精能制御手段(例えば、経口避妊用の錠剤、丸剤、液剤または菓子錠剤)を提供するので有用であり得る。あるいは、この化合物は、移植物の形態またはパッチとして存在し得る。
本発明者らは、本発明の化合物のいくつかは、神経変性疾患および同様の状態の処置において有用であり得ると考える。
本発明者らは、本発明の化合物のいくつかは、TH1関連において有用であり得ると考える。
本発明者らは、本発明の化合物のいくつかが、炎症状態(例えば、自己免疫(例えば、慢性関節リウマチを包含する)、I型およびII型糖尿病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、甲状腺炎、脈管炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病、皮膚障害(例えば、乾癬および接触皮膚炎);移植片対宿主病;湿疹;喘息および移植後の器官拒絶のうちのいずれか1つ以上に関連した状態)を処置する際に有用であり得ると考える。
本発明の化合物/組成物は、他の重要な医療的意味を有し得ることもまた、理解される。
さらに、またはその代わりに、本発明の化合物もしくは組成物は、WO−A−98/05635に列挙された障害の処置に有用であり得る。参照を容易にするため、リストの一部分がここで提供される:癌、炎症または炎症性疾患、皮膚障害、発熱、心血管の影響、出血、凝固および急性期応答、悪液質、節食障害、急性感染、HIV感染、ショック状態、移植片対宿主反応、自己免疫疾患、再潅流傷害、髄膜炎、偏頭痛およびアスピリン依存性抗血栓症;腫瘍の増殖、浸潤および拡散、血管新生、転移、悪性、腹水および悪性胸水;脳虚血、虚血性心疾患、変形関節炎、関節リウマチ、骨粗鬆症、喘息、多発性硬化症、神経変性症、アルツハイマー病、アステローム性動脈硬化症、脳卒中、血管炎、クローン病および潰瘍性大腸炎;歯周病、歯肉炎;乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性潰瘍、表皮水泡症;角膜潰瘍形成(corneal ulceration)、網膜症および手術創傷治癒;鼻炎、アレルギー性結膜炎、湿疹、アナフィラキシー;再狭窄、うっ血性心不全、子宮内膜症、アテローム性動脈硬化症または内硬化症(endosclerosis)。
本発明のスルファメート化合物は、適切なアルコールと、適切なクロリドとを反応させることにより調製され得る。例示によって、本発明のスルファメート化合物は、適切なアルコールと、式R4R5NSO2Clの適切なスルファモイルクロリドと反応させることにより調製され得る。
まとめると、本発明は、ステロイドスルファターゼインヒビターおよび/またはステロイドデヒドロゲナーゼインヒビターとして使用するための化合物、ならびにそれについての薬学的組成物を提供する。
多くの化合物のE1S→E1の阻害を、研究した。阻害の程度を、本明細書中に規定されるプロトコルに従って決定した。得られたデータを、以下の表1の形態にて示す。各アッセイにおいて、Coumate 667もまた、コントロールとして実行した。この化合物の対応する阻害の程度もまた、示す。
STSインヒビターとHSDインヒビター(およびいくつかの局面の抗エストロゲンにおいて)の両方の特徴を併せ持つ分子もまた、開発した。アルキルアミド側鎖が、エストロゲンレセプター活性化をブロックし得る23という事実を信頼して、17β−(N−アルキルカルバモイル)側鎖および17β−(N−アルカノイル)側鎖を有するエストラジオールの3−O−スルファメート誘導体を、合成した24。そのアルキル基/アルカノイル基を、酵素に対する親和性を増大し、ステロイドの発情原性を低下するべき膜挿入領域として設計する。これらの新規分子は、HDBCの処置の潜在的治療剤であることを示す。なぜなら、ヘプチルアナログ1および2(下記)の活性は、エストロンスルファターゼの阻害に関して、発情原性であること以外は、EMATEの活性と類似していることがわかったからである。
STSの領域における研究により、いくつかの非常に強力なインヒビターが生成された(そのうちの1つは、臨床試験(clinique)に入っている)が、17β−HSDインヒビター設計は、なお開発のための準備がさらに整った分野である。本発明者らの知見の限りでは、16α−(ブロモプロピル)−エストラジオールは、17β−HSD 1型の最も強力なインヒビターであり、このことは、ステロイド骨格のD環が、酵素による構造認識において大きな役割を果たし得ることを示唆する。しかし、16α−(ブロモプロピル)−エストラジオールは、発情原性であり、その発情原性を減少させる試みの大部分は、失敗したか、またはその活性の減少を生じた。
(合成ストラテジー)
5から誘導された分子のファミリーについての構造活性関係を確立するために、効率的な合成経路が開発されなければならず、この合成経路は、D環に対する広範に種々の側鎖の容易かつ効率的な導入を可能にする。
P=保護基、R=側鎖、R’=HまたはSO2NH2。
(a)D環改変、保護;(b)アルキル化;(c)脱保護、スルファモイル化。
試薬:(a)NaH/DMF、BnBr、80℃;(b)I2、KOH、MeOH、次いでKOH還流;(c)尿素、180℃;(d)NaH/DMF、RX;(e)RNH2、180℃;(f)Pd/C、H2、MeOH/THF;(g)ClSO2NH2/DMA。
試薬:(a)Hg(OAc)2,I2、AcOH/THF;(b)CuCl2/ピリジン、NaOMe、還流;(c)KOC(CH3)3/DMF、BnBr;(d)I2、KOH、MeOH、次いでKOH還流;(e)尿素、180℃;(f)Pd/C、H2、MeOH/THF;(g)ClSO2NH2/DMA。
化合物36、37、39、41、45および47のスルファターゼ活性のインビトロ阻害データを、以下に示す。残りの化合物は、STSインヒビターであることがわかった。本明細書中に記載の化合物の各々はまた、HSDを阻害することがわかった。
乳癌は、欧州および北米において非常に重要な疾患である。英国では、任意の他の型の癌より、多くの人々が乳癌により亡くなっている。ホルモン依存性乳癌は、閉経後の女性においてこれらの症例の約2/3を示す;これは、腫瘍が、それらの増殖および発生のためにエストロゲンに依存している乳癌の型に対応する。
(1−一般的方法)
全ての化学物質は、Aldrich Chemical Co.(Gillingham,Dorset,UK)かまたはLancaster Synthesis(Morecambe,Lancashire,U.K.)のいずれかから購入した。全てのA.R.等級の有機溶媒は、Fisons plc(Loughborough,U.K.)により供与していただいた。全てのN−アルキル化反応およびスルファモイル化反応に使用したそれぞれ無水N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)およびN,N−ジメチルアセトアミド(DMA)は、Aldrichから購入し、そして使用後はN2の陽圧下で保存した。塩化スルファモイルをApelおよびBerger48の方法の適応により調製し、そしてWooらにより記載されるようにトルエン中に溶液として保存した。適切な容量のこの溶液を、真空中で使用直前に新たに濃縮した。
全てのアッセイは、Department of Endocrinology and Metabolic Medicine,Imperial College School of Medicine,St.Mary’s Hospital,Londonにおいて、A.Purohit博士およびM.Reed教授により、そして協力していただき実施した。
ギ酸(6mL,150mmol)を、150mLの新たに蒸留したトルエン中のクロロスルフォニルイソシアネート(25g、150mmol)の撹拌溶液にN2雰囲気下、0℃で滴下した。得られた白色懸濁物を室温でN2下で一晩撹拌し、そして不溶物を、カニューレを用い、N2下で溶液から濾過した。濾液を真空下で濃縮し、明褐色の粗塩化スルファモイルを得た。次いで、塩化スルファモイルの基準溶液(約0.70M)を、粗結晶性生成物を新たに蒸留したトルエン中に溶解させることによって調製し、N2下の冷蔵庫中で保存した。反応に先立って、ギ酸をホウ素無水物と共に一晩撹拌し、N2下で新たに蒸留した。
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、1.2当量)を、無水DMF(15mL)中の10の撹拌溶液に、0℃、N2雰囲気下で添加した。水素発生が終了した後に、目的の(parent)アルキル化剤(2当量)を添加した。この反応混合物を室温で撹拌し、そして水(50mL)に注いだ。得られた溶液を酢酸エチル(50mL)へと抽出させた。ブライン(4×25mL)によりさらに十分に洗浄した後に、有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによって得られた粗生成物の分画によって、目的の化合物11〜21を得た。
Pd−C(10%)をMeOH/THE中の10〜21の溶液に添加し、そして得られた懸濁液を、水素を充填した風船を用いて室温で水素化処理した。濾過による支持触媒の除去および濾液の蒸発の後、得られた生成物を部分的に(分析用サンプル)または完全に精製し、目的の化合物5および22〜32を得た。
0℃のN2雰囲気下にあるDMA中の塩化スルファモイル(2.2当量)の撹拌溶液に、5、22〜32および35を添加した。この反応混合物をN2下で、室温まで温かくなる時間で撹拌した。次いで、それを冷ブライン(15mL)に注ぎ、得られた溶液を酢酸エチル(2×20mL)により抽出した。有機相を合わせてブライン(6×20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過しそして減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって分画および/または再結晶した。
(2−1−D環改変ステロイド部分の合成)
(16−オキシイミノ−エストロン6)
金属カリウム(80mg、2.05mmol)を2mLのtert−ブタノールに溶解させることによって新たに調製した、N2雰囲気下のカリウムtert−ブトキシドの撹拌溶液に、エストロン(200mg、740mmol)を添加した。次いで、この反応混合物をN2下において室温で1時間撹拌し、そして亜硝酸イソアミル(180μmol、1.34mmol)を滴下した。得られた深赤色の混合物を一晩撹拌し、次いで、水(20mL)へ注いだ。得られた溶液をエーテル(2×20mL)により抽出し、そして水層を氷酢酸(10mL)で酸性化し、明黄色の沈殿物を得た。これを2時間分離したままにし、その後、固体を濾過した(140mg、63%):
4.5mLの氷酢酸および7.5mLの酢酸無水物の混合液中の6(150mg、501mmol)の懸濁液を加熱し、N2雰囲気下で20時間還流した。次いで、溶媒混合物を減圧下で除去し、そして水を添加した。NaOH水溶液により塩基性化させた後、得られた溶液を、酢酸エチル(2×20mL)により抽出した。有機層を分離し、水(2×15mL)、次いでブライン(2×15mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして減圧下で濃縮した。溶出液としてクロロホルムを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって得られた粗生成物の分画により、明黄色固体として7を得た(97mg、57%):
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、0.68g、20.34mmol)を、0℃N2雰囲気下で、無水DMF(50mL)中のE1(5.0g、18.49mmol)の撹拌溶液に添加した。得られた混合物をさらに15分間撹拌した後に、臭化ベンジル(2.42mL、20.34mmol)を添加し、そして反応混合物を80℃で4時間加熱した。残っている過剰な水酸化ナトリウムを、反応混合物を氷/水へ注ぐことによってクエンチした。分離した有機画分を酢酸エチル(150mL)へ抽出し、そして水(4×50mL)でさらに十分に洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして真空中で蒸発させた。得られた淡黄色の残渣をイソプロピルアルコールから再結晶し、白色薄片状結晶として8を得た(4.73g、71%):
95mLのMeOH中のヨウ素(7.6g、29.94mmol)の溶液ならびに27mLの水および61mLのMeOH中のKOH(13.7g)の溶液を、MeOH(1L)中のエストロン3−ベンジルエーテル(8)(3.8g、10.54mmol)の撹拌溶液に交互に滴下したところ、混合物の色は橙色/褐色のままである。45分間にわたって滴下し、得られた明黄色の溶液を、N2雰囲気下、室温で一晩撹拌し、澄んだ明黄色の溶液を得た。次いで、混合物を真空中で濃縮し、水(800mL)へ注いだ。5M HClで酸性化した後、有機画分をエーテル(600mL)へ抽出し、そしてエーテル層をチオ硫酸ナトリウム水溶液(4×100mL)、次いで水(4×100mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして真空下で蒸発させた。次いで、得られた黄色フォーム(4.54g)をMeOH/H2O(1:2、228mL)中のKOH(7.6g)の溶液に溶解し、加熱して4時間還流させた。得られた橙色混合物を水(800mL)に注ぎ、そして5M HClで酸性化した後に、有機画分を酢酸エチル(300mL)へ抽出した。ブライン(4×200mL)でさらに十分に洗浄した後に、有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過しそして真空中で蒸発させ、黄色残渣を得た(4.32g)。これをCHCl3/ヘキサン5:3から再結晶化し、クリーム状の粉末として9を得た(2.291g、53%)。生成物のさらなる回収を、CHCl3/ヘキサン5:3からの再結晶化の際の母液の残渣から得た(全体収量75%):
3−ベンジル−マリアノル酸(9)(3.25g、7.96mmol)および尿素(3.25g、54.11mmol)をN2雰囲気下で45分間、180℃で加熱した。次いで、得られた褐色残渣を粉砕し、そしてアセトン(200mL)を加え、褐色の懸濁液を得た。この混合物を約100mLまで濃縮し、シリカゲルを加え、そして溶媒を除去し、均一なベージュ色の粉末を得た。この粉末を湿潤充填(クロロホルム)フラッシュクロマトグラフィーカラムへ移した。クロロホルム/アセトン(96:4)で溶出して、白色残渣として10を得た(2.75g、89%):
(3−ベンジルオキシ−N−メチル−16,17−seco−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−16,17−イミド(11))
アルキル化条件(VI−1−3を参照のこと)に従って、10(500mg、1.28mmol)をNaH(62mg、1.54mmol)を処理し、次のヨウ化メチル(160μL、2.57mmol)との反応は、45分以内に完了した。溶出液としてクロロホルムを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって得られた粗生成物の分画により、白色残渣として11を得た(432mg、83%):
アルキル化条件(VI−1−3を参照のこと)に従って、10(500mg、1.28mmol)をNaH(62mg、1.54mmol)により処理し、次のヨウ化エチル(205μL、2.57mmol)との反応は、1時間以内に完了した。溶出液としてクロロホルムを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって得られた粗生成物の分画により、白色残渣として12を得た(502mg、94%):
アルキル化条件(VI−1−3を参照のこと)に従って、10(500mg、1.28mmol)をNaH(62mg、1.54mmol)により処理し、そして次のヨウ化プロピル(250μL、2.57mmol)との反応は、2時間以内に完了した。溶出液としてクロロホルムを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって得られた粗生成物の分画により、白色残渣として13を得た(524mg、94%):
アルキル化条件(VI−1−3を参照のこと)に従って、10(500mg、1.28mmol)をNaH(62mg、1.54mmol)により処理し、そして次の臭化ブタン(276μL、2.57mmol)との反応は、4時間以内に完了した。溶出液としてクロロホルムを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって得られた粗生成物の分画により、白色残渣として14を得た(513mg、90%):
アルキル化条件(VI−1−3を参照のこと)に従って、10(500mg、1.28mmol)をNaH(62mg、1.54mmol)により処理し、そして次の臭化ペンチル(318μL、2.57mmol)との反応は、5時間以内に完了した。溶出液としてクロロホルムを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって得られた粗生成物の分画により、白色残渣として15を得た(550mg、93%):
アルキル化条件(VI−1−3を参照のこと)従って、10(500mg、1.28mmol)をNaH(62mg、1.54mmol)により処理し、そして次の臭化ヘキシル(360μL、2.57mmol)との反応は、1.5時間以内に完了した。溶出液としてクロロホルムを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって得られた粗生成物の分画により、白色残渣として16を得た(575mg、94%):
アルキル化条件(VI−1−3を参照のこと)に従って、10(500mg、1.28mmol)を、NaH(62mg、1.54mmol)で処理し、引き続く1,4−ジブロモブタン(310μL、2.57mmol)との反応を、1.5時間以内に完了した。溶出液としてクロロホルムを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得られた粗生成物の画分から、白色残渣として17(569mg、84%)を得た:
アルキル化条件(VI−1−3を参照のこと)に従って、10(500mg、1.28mmol)を、NaH(62mg、1.54mmol)で処理し、引き続くブロモメチル−シクロプロパン(246μL、2.57mmol)との反応を、3時間以内に完了した。溶出液としてクロロホルムを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得られた粗生成物の画分から、白色残渣として18(536mg、94%)を得た:
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散、31mg、770μmol)を、10(250mg、642μmol)の無水DMF(10mL)攪拌溶液に、N2雰囲気下で室温にて加えた。水素の発生が停止した後、3−(ブロモメチル)ピリジンヒドロブロミド(325mg、1.28mmol)を加え、深橙色の混合物を得た。これを室温にて2時間攪拌し、次いでさらなる2当量の水酸化ナトリウム(52mg、1.28mmol)を、この混合物に加えた。これを、室温にて一晩攪拌し、そして水(40mL)に注いだ。得られた暗赤色の混合物を、酢酸エチル(40mL)に抽出した。さらに徹底的にブライン(4×20mL)で洗浄した後、その有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。溶出液としてクロロホルム/アセトン(9:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得られた粗生成物の画分から、白色残渣として19を得た。これを、クロロホルム/アセトン(95:5)を用いる二次フラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製した。白色粉末(230mg、75%)を得た:
アルキル化条件(VI−1−3を参照)に従って、10(500mg、1.28mmol)を、NaH(62mg、1.54mmol)で処理し、そして引く続く1−ブロモメチル−4−tert−ブチル−ベンゼン(472μL、2.57mmol)との反応を、30分以内に完了した。溶出液としてクロロホルムを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得られる粗生成物の画分から、画色残渣として20(667mg、97%)を得た:
3−ベンジル−マリアノル酸(9)(500mg、1.22mmol)を、ベンジルアミン(6.25mL、57.22mmol)とともに攪拌し、そしてN2の雰囲気下にて3時間、180℃にて加熱した。冷却した後、得られた褐色混合物を、水(250mL)に注ぎ、HCl 5Mで酸性化し、そして有機画分を、酢酸エチル(50mL)で抽出した。さらに徹底的に水(1×25mL)、次いでブライン(3×25mL)で洗浄し、その有機層を、乾燥し(MgSO4)、濾過しそして減圧下でエバポレートした。溶出液としてクロロホルム/ヘキサン(8/2)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得られた粗生成物の画分から、クリーム色粉末として21(385mg、65%)を得た:
(3−ヒドロキシ−16,17−セコ−エストラ−1,3,5(10)−トリエン−16,17−イミド(5)(STX 187))
水素添加条件(1−4を参照)に従って、10(350mg、899μmol)およびPd−C(10%、100mg)のMeOH/THF 1:1(50mL)懸濁液に5時間水素添加して、白色固体として5(246mg、91%)を得た。分析用サンプルを、CHCl3/ヘキサン 2:1から再結晶化して、白色結晶を得た:
水素添加条件(VI−1−4を参照)に従って、11(400mg、992μmol)およびPd−C(10%、200mg)のMeOH/THF 2:1(30mL)懸濁液に2時間水素添加して、白色固体として22(253mg、81%)を得た。分析用サンプルを、酢酸エチルから再結晶化して、白色結晶を得た:
水素添加条件(VI−1−5を参照)に従って、12(470mg、1.33mmol)およびPd−C(10%、200mg)のMeOH/THF 2:1(30mL)懸濁液に4.5時間水素添加して、白色粉末として23(183mg、50%)を得た。これを、アセトン中で洗浄して、白色粉末(121mg、33%)を得た:
水素添加条件(VI−1−5を参照)に従って、13(400mg、927μmol)およびPd−C(10%、100mg)のMeOH/THF 2:1(30mL)懸濁液に3時間水素添加して、白色固体として24(256mg、81%)を得た。分析用サンプルをメタノールから再結晶化して、無色の結晶を得た:
水素添加条件(VI−1−5を参照)に従って、14(480mg、1.08mmol)およびPd−C(10%、200mg)のMeOH/THF 2:1(30mL)懸濁液に2時間水素添加して、白色固体として25(361mg、94%)を得た。これを、メタノールから再結晶化して、無色針状結晶(193mg、50%)を得、この生成物のさらなる生成(crop)(49mg)を、メタノールからの再結晶の際の母液の残渣から得た(全収率63%):
水素添加条件(VI−1−5を参照)に従って、15(520mg、1.13mmol)およびPd−C(10%、100mg)のMeOH/THF 2:1(30mL)懸濁液に3時間水素添加し、白色固体として26(347mg、83%)を得た。分析用サンプルをメタノールから再結晶化して、白色結晶を得た:
水素添加条件(VI−1−5を参照)に従って、16(540mg、1.14mmol)およびPd−C(10%、200mg)のMeOH/THF 2:1(45mL)懸濁液に3時間水素添加して、白色固体として27(384mg、88%)を得た。これをメタノールから再結晶化して、白色結晶(218mg、50%)を得、そしてこの生成物のさらなる生成(45mg)を、メタノールからの再結晶の際の母液の残渣から得た(全収率60%):
水素添加条件(VI−1−5参照)に従って、MeOH/THF2:1(30mL)中の17(210mg,381μmol)およびPd−C(10%,100mg)の懸濁液を、2時間水素添加し、白色固体(146mg、84%)として、28を得た。これを、メタノールから再結晶し、白色結晶(98mg,57%)を得た:
水素添加条件(VI−1−5参照)に従って、MeOH/THF2:1(45mL)中の18(500mg,1.13mmol)およびPd−C(10%,200mg)の懸濁液を、2.5時間水素添加し、白色固体(356mg,89%)として29を得た。これをメタノールから再結晶し、無色結晶(181mg,45%)を得、さらなるクロップの生成物(73mg)を、メタノールからの再結晶の際の母液の残りから得た。(全収率64%):
水素添加条件(VI−1−5参照)に従って、MeOH/THF2:1(30mL)中の19(190mg,395μmol)およびPd−C(10%,100mg)の懸濁液を、20時間水素添加し、クリーム状固体(141mg,91%)として、30を得た。分析サンプルを、酢酸メチルから沈殿させ、白色粉末を得た:
水素添加条件(VI−1−5参照)に従って、MeOH/THF2:1(30mL)中の20(620mg,1.16mmol)およびPd−C(10%,200mg)の懸濁液を、5時間水素添加し、クリーム状固体(550mg)として31を得た。これを、メタノールから再結晶し、白色フレーク状結晶(417mg,81%)を得、さらなるクロップの生成物(31mg)を、メタノールからの再結晶の際の母液の残りから得た(全収率87%):
水素添加条件(VI−1−5参照)に従って,MeOH/THF2:1(30mL)中の21(230mg,479μmol)およびPd−C(10%,100mg)の懸濁液を、2時間水素添加し、白色固体(170mg,91%)として32を得た。これを沸騰MeOHで洗浄し、白色沈殿物(122mg,65%)を得た:
(3−tert−ブチル−ジメチルシリル−16,17−seco−estra−1,3,5(10)−トリエン−16,17−イミド(33))
DMF(20mL)中の5(350mg,1.17mmol)の撹拌溶液に、室温、N2下で、イミダゾール(96mg、1.40mmol)およびtert−ブチル−ジメチルシリルクロリド(194mg,1.29mmol)を加えた。この反応混合物を室温、N2下で2時間撹拌し、別の2当量のイミダゾールおよびTBDMSClを加え、室温でさらに2時間後、反応の完了を可能にした。次いで、この混合物を水(150mL)に注入し、得られた溶液を酢酸エチル(150mL)で抽出した。有機層を分離し、H2O(4×80mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた白色固体をEtOH/H2Oから再結晶し、白色結晶(336mg、70%)として33を得、さらなるクロップの生成物(40mg)を、EtOH/H2Oからの再結晶の際の母液の残りから得た(全収率78%):
アルキル化条件(VI−1−3参照)に従って、33(300mg、725μmol)をNaH(35mg、870μmol)で処理し、アリルブロミド(126μL、1.45mmol)との後の反応を、7時間内に完了した。溶出液としてのクロロホルムを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって得られる粗生成物の画分化により、34をクリーム状オイル(302mg、92%)として得た:
テトラブチルアンモニウムフルオリド水和物(183mg,701μmol)を、室温、N2雰囲気下で、無水DMF(10mL)中の34(265mg、584μmol)の撹拌溶液に加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、別の1.2当量のTBAFを加え、反応の完了を可能にした。5時間後、この混合物を水(40mL)に注入し、形成した白色沈殿物をろ過し、洗浄し、空気乾燥し、白色粉末(172mg、87%)を得た。酢酸エチルからの再結晶によって得られる粗生成物の精製は、35を白色結晶(101mg、51%)として得、さらなるクロップの生成物(13mg)を、酢酸エチルからの再結晶の際の母液の残りから得た(全収率58%):
(3−スルファモイル−16,17−seco−estra−1,3,5(10)−トリエン−16,17−イミド(36)(STX211))
スルファモイル化条件(VI−1−5参照)に従って、1mL DMA中で5(100mg,334μmol)を塩化スルファモイルと反応させ、4時間後、粗生成物36(94mg)を得た。これを、沸騰アセトンで洗浄し、不溶の白色固体を濾過した(56mg,44%)。
スルファモイル化条件(VI−1−5参照)に従って、1mL DMAで22(100mg,319μmol)を塩化スルファモイルと反応させ、3時間後、粗生成物37(102mg)を得た。これを、クロロホルムから再結晶し、白色結晶(60mg、48%)として37を得、さらなるクロップの生成物(24mg)を、クロロホルムからの再結晶の際の母液の残りから得た(全収率67%):
スルファモイル化条件(VI−1−5参照)に従って、1mL DMA中で23(70mg,214μmol)を塩化スルファモイルと反応させ、1.5時間後、粗生成物38(86mg)を得た。これを、酢酸エチル/ヘキサン1:2から再結晶し、クリーム状結晶(72mg、83%)として38を得た。
スルファモイル化条件(VI−1−5参照)に従って、1mL DMA中で24(100mg,293μmol)を塩化スルファモイルと反応させ、6時間後、粗生成物39(156mg)を得た。溶出液としてのクロロホルム/アセトン(95:5)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得られる粗生成物の画分化は、白色残渣として39(107mg、87%)を得た。分析サンプルを、アセトン/ヘキサン(1:2)から再結晶し、白色結晶を得た:
スルファモイル化条件(VI−1−5参照)に従って、1mL DMA中で25(90mg,253μmol)を塩化スルファモイルと反応させ、1.5時間後、粗生成物40(109mg)を得た。得られた粗生成物をアセトン/ヘキサン1:2から再結晶し、白色結晶として40(67mg、61%)を得、さらなるクロップの生成物(11mg)を、アセトン/ヘキサン1:2からの再結晶の際の母液の残りから得た(全収率71%):
スルファモイル化条件(VI−1−5参照)に従って、1mL DMA中で26(100mg,271μmol)を塩化スルファモイルと反応させ、3.5時間後、粗生成物41(120mg)を得た。溶出液としてクロロホルム/アセトン(95:5)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得られた粗生成物の画分を、白色泡状物(111mg、92%)として41を得た。分析サンプルを酢酸エチル/ヘキサン(1:2)から再結晶し、白色結晶を得た。
スルファモイル化条件(VI−1−5参照)に従って、2.5mL DMA中で27(130mg,339μmol)を塩化スルファモイルと反応させ、2時間後、粗生成物42(157mg)を得た。得られた粗生成物を、溶出液としてクロロホルム/アセトン(9:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって画分化し、白色泡状物(127mg、81%)を得た。これを酢酸エチル/ヘキサン1:2から再結晶し、無色結晶(77mg、49%)として、42を得た:
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液,14mg,359μmol)を、0℃でN2雰囲気下で、無水DMF(2mL)中の28(130mg、299μmol)の撹拌溶液に加えた。水素の発生がなくなった後、塩化スルファモイル(6当量)を加えた。次いで、この反応混合物を、N2下で2時間(この時間は、室温まで温まる時間である)撹拌した。この混合物をブライン(30mL)に注入し、得られた溶液を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。この有機層を分離し、ブライン(5×25mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。溶出液としてクロロホルム/アセトン(9:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって得られる粗生成物(188mg)の画分化により、白色泡状物(154mg、100%)として、43を与えた。これを、酢酸エチル/ヘキサン1:2から再結晶し、白色結晶(113mg、73%)を得、さらなるクロップの生成物(12mg)を、酢酸エチル/ヘキサン1:2からの再結晶の際の母液の残りから得た(全収率81%):
スルファモイル化条件(VI−1−5参照)に従って,1mL DMA中で29(100mg,283μmol)を塩化スルファモイルと反応させ、1.5時間後、粗生成物44(127mg)を得た。これをアセトン/ヘキサン1:2から再結晶し、白色結晶(84mg、69%)として44を得、さらなるクロップの生成物(28mg)を、アセトン/ヘキサン1:2からの再結晶の際の母液の残りから得た(全収率92%)
スルファモイル化条件(VI−1−5参照)に従って、0.5mLのDMA中で30(55mg,154μmol)を塩化スルファモイルと反応させ、2時間後、粗生成物45(50mg)を得た。得られた粗生成物を、溶出液としてクロロホルム/アセトン(7:3)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって画分化し、白色粉末(27mg、41%)として45を与えた。これを沸騰アセトンで洗浄し、白色沈殿物を濾過した(10mg、15%):
スルファモイル化条件(VI−1−5参照)に従って、2mLのDMA中で31(200mg,449μmol)を塩化スルファモイルと反応させ、6.5時間後、粗生成物46(235mg)を得た。これを、酢酸エチル/ヘキサン1:2から再結晶し、46を白色結晶(199mg、85%)として得た:
スルファモイル化条件(VI−1−5参照)に従って、1.5mLのDMA中で32(150mg,385μmol)を塩化スルファモイルと反応させ、3時間後、粗生成物47(205mg)を得た。得られた粗生成物を、溶出液としてクロロホルム/アセトン(9:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって画分化し、白色粉末(151mg、84%)として47を得た。これをアセトン/ヘキサン1:2から再結晶し、白色結晶(133mg、74%)を得た:
スルファモイル化条件(VI−1−5参照)に従って、2mLのDMA中で35(150mg,345μmol)を塩化スルファモイルと反応させ、3時間後、粗生成物48(85mg)を得た。得られた粗生成物を、溶出液としてクロロホルム/アセトン(9:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって画分化し、白色泡状物(85mg、99%)として48を得た。これをアセトン/ヘキサン1:2から再結晶し、白色結晶(75mg、87%)を得た:
(2−ヨード−エストロン(49)
55℃まで加温した酢酸(570mL)およびテトラヒドロフラン(280mL)の混合物中のエストロン(oestrone)(10g、36.98mmol)の撹拌溶液に、酢酸水銀(5.89g、18.49mmol)を加えた。15分後、ヨウ素(8.70g、34.37mmol)を加え、透明橙色溶液を得、これを室温で2時間撹拌した。次いで、この得られた希黄色混合物を減圧下で濃縮し、ヨウ化カリウムの溶液(5%水溶液、300mL)を加えた。この有機画分を酢酸エチル(2×300mL)で抽出し、チオ硫酸ナトリウム水溶液(3×200mL)およびブライン(1×200mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空下でエバポレートした。酢酸からまず再結晶して得られた粗褐色固体は、青色固体(6.42g、44%)として49を得、さらなるクロップの生成物(3.00g)をエタノールからの再結晶の際の母液の残りから得た(全「粗」収率64%)。両方のクロップをさらにエタノールから再結晶し、希灰色のフレーク状結晶(8.20g、全収率56%)を得た。
2−ヨードエストロン49(4g,10.09mmol)および塩化銅(452mg,3.365mmol)を、室温、N2雰囲気下、無水ピリジン(35mL)中で、30分間撹拌した。次いで、新たに調製したナトリウムメトキシド(0.101mol、19.7mL)の5.1M溶液を、この混合物に加え、青色溶液をN2下で45分間還流した。冷却後、得られた橙色溶液を氷中に注ぎ、5M HClで酸性化した。この有機層を酢酸エチル(3×200mL)で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×200mL)およびブライン(2×200mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下でエバポレートした。得られた粗生成物を、溶出液として酢酸エチル/ヘキサン(3:17〜5:15)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって画分化し、クリーム状残渣(2.58g、78%)として50を得た:
0℃、N2雰囲気下で、DMF(20mL)中の50(1.91g,6.36mmol)の撹拌溶液に、tert−ブトキシドカリウム(1.07g、9.54mmol)を何回かにわけて加えた。得られた橙色懸濁液をN2下で二時間(これは、室温に温まる時間である)撹拌した。次いで、臭化ベンジル(1.13mL、9.54mmol)を加え、この混合物を室温で、N2下で二時間撹拌した。この得られた橙色溶液を水(50mL)に注ぎ、有機画分を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、水(2×50mL)、ブライン(2×50mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下でエバポレートした。得られた粗生成物を、エタノールから再結晶し、希橙色粉末(2.3g)として51を得た。これをさらにエタノールから再結晶しクリーム状粉末(1.52g、61%)を得、そしてさらなるクロップの生成物(0.29g)を、エタノールからの再結晶の際の母液の残りから得た(全収率73%):
これは、ベンジルマリアノル酸9の様式と同じ様式で調製した。35mLのMeOH中のヨウ素(2.81g、11.07mmol)の溶液および10mLの水中のKOH(5.05g)の溶液および22mLのMeOHを、MeOH(700mL)中の2−メトキシ−3−ベンジルオキシ−エストロン(51)(1.52g,3.89mmol)の撹拌溶液に交互に滴下した。次いで、この得られた粗橙色泡状物(1.80g)をMeOH/H2O(1:2、84mL)中のKOH(2.8g)の溶液に溶解し、温めて4時間還流した。得られた橙色残渣(4.32g)を溶出液としてクロロホルム/メタノール(95:5)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって画分化し、52を橙色残渣(311mg、18%)として得た:
これは、180℃における2−メトキシ−3−ベンジルオキシ−マリアノル酸(52)(300mg、684mmol)と尿素(300mg、4.99mmol)との反応によって、10の様式と同様の様式で調製した。得られた粗生成物を、溶出液としてクロロホルム/アセトン(95:5)を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって画分化し、53を希黄色粉末(170mg、59%)として得た:
水素化条件(VI−1−4を参照)に従って、MeOH/THF2:1(15mL)中の53(150mg、357μmol)およびPd−C(10%、80mg)の懸濁液を4時間水素化し、54を希黄色粉末(115mg、97%)として得た。分析サンプルをメタノールから再結晶し、白色結晶を得た:
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、8mg、200μmol)を、0℃、N2雰囲気下で、無水DMF(1mL)中の54(55mg、167μmol)の撹拌溶液に加えた。水素の発生がなくなった後、塩化スルファモイル(6当量)を加えた。次いで、この反応混合物をN2下で一晩(これは、室温まで温まる時間である)撹拌した。この混合物をブライン(20mL)に注ぎ、得られた溶液を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(4×20mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を溶出液としてクロロホルム/アセトン(8:2)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって画分化し、白色泡状物(30mg、48%)として55を得た。これを、アセトン/ヘキサン1:2から再結晶し、白色結晶(23mg、37%)を得た:
Å オングストローム
Ac アセチル
Acc MS 正確な質量分析
Adiol アンドロステンジオール
Adione アンドロステンジオン
AG アミノグルテチミド(aminogluthethimide)
aq 水溶液
Ar アリール
arom 芳香族
BMA 3−ベンジル−マリアノル酸
Bn ベンジル
br ブロード
℃ 摂氏度
13C NMR カーボンNMR
ca およそ
cm センチメートル
COUMATE 4−メチルクマリン−7−O−スルファメート
δ 化学シフト(ppm)
d 二重線
dd 二重線の二重線
DHEA デヒドロエピアンドロステロン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
E1 エステロン
E2 エストラジオール
EMATE エストロン−3−O−スルファメート
ER エストロゲンレセプター
eq 当量
FAB 高速原子衝撃
g グラム
h 時間
hER ヒトエストロゲンレセプター
1H NMR プロトンNMR
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
17β−HSD 17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ
Hz ヘルツ
IC50 50%阻害を引き起こす濃度
IR 赤外
J カップリング定数(Hz)
λmax 最大吸収波長
lit. 参考文献
μ マイクロ
m 多重線
M モル/リットル
m−NBA メタ−ニトロベンジルアルコール
m−RNA メッセンジャーリボ核酸
MHz メガヘルツ
min 分
mmol ミリモル
mol モル
mp 融点
MS 質量分析
M/Z 質量/電荷比
MADPH ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート
nM ナノモル
NMR 核磁気共鳴
ppm 100万分の1部
Rf 保持因子
r.t. 室温
S.D. 標準偏差
Pd−C パラジウム−炭素
TBAF テトラブチルアンモニウムフロリド
TBDMS tert−ブチル−ジメチルシリル
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMS テトラメチルシラン
ν シグナルの振動数(Hz)
vs 対
Claims (21)
- 式XII
ここで、Gは、H、OH、C1〜C10アルキル、C1〜C10ハロアルキル、−(CH2)1〜10−アリール、−(CH2)1〜10−シクロアルキルおよびC1〜C10アルケンから選択され;
ここで、R1は、式
ここで、R4およびR5は、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアリールまたはこれらの組み合わせから独立して選択されるか、あるいは一緒になって、アルキレンを示し、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルまたはアルケニルは、必要に応じて、1つ以上のヘテロ原子またはヘテロ基を含み;
該環系は、ヒドロキシ、アルキル、アルキニル、またはハロゲンから選択される1つ以上の置換基により必要に応じて置換されている、化合物。 - 前記環系が、ヒドロキシ;メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチルおよびその他のペンチルアイソマー、ならびにn−ヘキシルおよびその他のヘキシルアイソマーから選択される(C1〜C6)アルキル;メトキシ、エトキシ、およびプロポキシから選択される(C1〜C6)アルコキシ;エチニル;またはフルオロから選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されている、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物であって、Gまたはヒドロカルビル基が、必要に応じて置換されたアルキル基である、化合物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物であって、Gまたはヒドロカルビル基が、C1〜C6アルキル基およびC1〜C3アルキル基から選択されるC1〜C10アルキル基から選択される、化合物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物であって、Gまたはヒドロカルビル基が、C1〜C10ハロアルキル基、C1〜C6ハロアルキル基、C1〜C3ハロアルキル基、C1〜C10ブロモアルキル基、C1〜C6ブロモアルキル基およびC1〜C3ブロモアルキル基から選択される、化合物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物であって、Gまたはヒドロカルビル基が、−(CH2)1〜10−アリール、−(CH2)1〜10−Ph、(CH2)1〜10−Ph−C1〜10アルキル、−(CH2)1〜5−Ph、(CH2)1〜5−Ph−C1〜5アルキル、−(CH2)1〜3−Ph、(CH2)1〜3−Ph−C1〜3アルキル、−CH2−Phおよび−CH2−Ph−C(CH3)3から選択される、化合物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物であって、Gまたはヒドロカルビル基が、−(CH2)1〜10−シクロアルキル、−(CH2)1〜10−C3〜10シクロアルキル、−(CH2)1〜7−C3〜7シクロアルキル、−(CH2)1〜5−C3〜5シクロアルキル、−(CH2)1〜3−C3〜5シクロアルキルおよび−CH2−C3シクロアルキルから選択される、化合物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物であって、Gまたはヒドロカルビル基がアルケン基である、化合物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物であって、Gまたはヒドロカルビル基が、C1〜C10アルケン基、C1〜C6アルケン基、C1〜C3アルケン基から選択される、化合物。
- 請求項1または2に記載の化合物であって、GがHである、化合物。
- R4およびR5の少なくとも1つがHである、請求項1に記載の化合物。
- R4およびR5がHである、請求項12に記載の化合物。
- 薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤またはアジュバントと必要に応じて混合された、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- ステロイドスルファターゼ(STS)に関連する状態または疾患の治療において使用するための医薬の製造における、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 有害なSTSレベルに関連する状態または疾患の治療において使用するための医薬の製造における、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- ステロイドスルファターゼ(STS)活性を阻害するための薬剤を製造する際の、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- ステロイドスルファターゼ(STS)に関連する状態または疾患の治療において使用するための組成物であって、請求項1に記載の化合物を含む、組成物。
- 有害なSTSレベルに関連する状態または疾患の治療において使用するための組成物であって、請求項1に記載の化合物を含む、組成物。
- ステロイドスルファターゼ(STS)活性を阻害するための組成物であって、請求項1に記載の化合物を含む、組成物。
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