BG61688B1 - Триазолирани третични амини и техни соли - Google Patents

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до нови триазолил-заместени третични амини, проявяващи ароматаза инхибираща активност и намиращи приложение в медицината.

Предшестващо състояние на техниката

Като се проследява биосинтезата на естроген в живия организъм, известно е, че ензимът ароматаза взима участие в крайния етап по пътя на биосинтезата. Ароматазата ароматизира А-пръстена на стероида със субстрата на андроген, за да се образува естроген. Поради това, чрез инхибиране активността на този ензим, възможно е да се постигне профилактика и лечение на различни заболявания, предизвикани от естроген като изострящ фактор.

На базата на тези познания, напоследък са предложени някои ароматаза инхибиращи съединения. Типични примери са имидазолил- или триазолил- или пиридилзаместени метилови съединения, описани в ЕР 236 940 и ЕР 293 978.

Съединенията от настоящото изобретение са структурно съществено различни от известните производни с това, че първите притежават триазолил-заместена третична аминогрупа. Такива съединения, притежаващи триазолил-заместена третична аминогрупа, почти не са произвеждани досега. По-специално, не е известен ефективен метод за директно алкилиране, по-специално арилиране, на крайната аминогрупа на триазолиловата група.

Настоящото изобретение осигурява нови триазолил заместени третични аминосъединения, структурно различни от всички известни съединения, като също така осигурява оптимален метод за тяхното получаване. Новите съединения проявяват отлична ароматаза инхибираща активност.

Техническа същност на изобретението

Триазолил-заместените третични аминосъединения съгласно настоящото изобретение се представят със следната обща формула:

в която А означава единична връзка, нисша алкиленова група или карбонилна група; В е нисша алкилова група, заместена арилова група, заместена 5- или 6 членна хетероциклична група, притежаваща от 1 до 3 хетероатома като кислород, сяра и/или азотни атоми или евентуално заместена бициклична кондензирана хетероциклична група, съставена от предишния хетероцикличен пръстен и един бензолов пръстен; Д означава заместена арилна група, заместена 5- или 6-членна хетероциклична група, съдържаща от 1 до 3 хетероатома като кислород, сяра и/или азотни атоми или заместена бициклична кондензирана хетероциклична група, съставена от предишния хетеропръстен и бензолов пръстен, и Е означава 4Н1,2,4-триазолов пръстен, 1Н-1,2,4-триазолов пръстен или 1Н-1,2,3-триазолов пръстен.

Съединенията от настоящото изобретение са описани подробно по-долу. Определението “нисш”, използвано тук, означава правоверижен или с разклонена верига въглеводород, притежаващ от 1 до 6 въглеродни атома, освен ако е посочено друго.

Поради това, нисша алкилова група означава, например метилова, етилова, пропилова, изопропилова, бутилова, изобутилова, сек.бутилова, терц.бутилова, пентилова, изопентилова, неопентилова, терц.пентилова, 1-метилбутилова група, 2-метилбутилова, 1,2-диметилпропилова, хексилова, изохексилова, 1-метилпентилова, 2-ментилпентилова, 3-метилпентилова, 1,1-диметилбутилова, 1,2-диметилбутилова, 2,2-диметилбутилова, 1,3-диметилбутилова, 2,3-диметилбутилова, 3,3-диметилбутилова, 1-етилбутилова, 2-етилбутилова, 1,1,2-триметилпропилова, 1,2,2-триметилпропил, 1-етил-1-метилпропил и 1-етил-2-метилпропилова група. Между тях предпочитани са метиловата, етиловата, пропиловата, изопропиловата и бутиловата група.

Нисша алкиленова група е права или разклонена въглеродна верига с 1 до 6 въглеродни атома, включващи например метиленова, етиленова, пропиленова, тетраметиленова, 2метилтриметиленова, 1-етилетиленова, пента метиленова и 1,2-диетиленова група. От тях предпочитани са метиленовата и етиленовата група.

Ариловата група за В или Д пръстена включва, например фенилова, нафтилова, антраценилова и фенантренилова група; и 5- или 6-членните хетероциклични групи, притежаващи от 1 до 3 хетероатома като кислород, сяра и/или азотни атоми в пръстена, могат да бъдат, например фурил, тиенил, тиазолил, тиадиазолил, оксазолил, имидазолил, триазолил, пиролил, пиридил, пиримидил и пирадинилова група. Бицикличните кондензирани хетероциклични групи, съставени от предишния хетеропръстен и бензолно ядро, включват, например бензотиазолил, бензоксазолил, хинолил, изохинолил, бензотриазолил и бензофуразинилова група.

По-горе посочените арилова група, 5или 6-членна хетероциклична група, притежаваща 1 до 3 хетероатома като кислород, сяра и/или азотни атоми, и бицикличната кондензирана хетероциклична група, съставена от предишния хетеропръстен и бензолно ядро, може да имат един или повече, за предпочитане 1 или 2, заместителя.

Подходящи заместители за групите са, например халогенни атоми, цианогрупа, нитрогрупа, трифлуорметилова, хидроксилова, амино, моно- или ди-нисш алкиламиногрупа, нисша алкоксигрупа, карбоксилна, нисша алкоксикарбонилна, нисша алканоилна, нисша алканоилоксигрупа, нисша алканоиламино, ароилна ароилоксигрупа, карбамоилна, моно- или динисш алкиламинокарбонилна група, сулфонова киселинна група, нисша алкилсулфонилна група, сулфамоилна група, моно- или ди-нисша алкилсулфамоилна група. От тях предпочитани са халогенен атом, циано, нитро, трифлуорметилова, хидроксилна, амино, нисша алкилова, нисша алкокси, карбоксилна, нисша алкокскарбонилна и нисша алканоиламиногрупа. Най-предпочитани са халогенните атоми, цианогрупата и нитрогрупата.

Под халогенни атоми трябва да се разбират флуор, хлор, бром и йоден атом. Нисша алкокси група включва метоксигрупа, етокси, пропокси, изопропокси, бутокси изобутокси, сек. бутокси, терц.бутокси, пентилокси (амилокси), изопентилокси, терц.пентилокси, неопентилолкси, 2-метилбутокси, 1,2-диметилпропокси, 1-етилпропокси, и хексилокси група.

От тях предпочитани са метокси- и етоксигрупите.

Нисшата алкоксикарбонилна група включва метоксикарбонилна,етоксикарбонилна, пропоксикарбонилна,бутоксикарбонилна, терц.бутоксикарбонилна и пентилоксикарбонилна група; нисшата алканоил (окси) група включва ацетил(окси), пропионил(окси), бутирил(окси), валерил(окси) и изовалерил (окси) група и нисшата алканоиламино група включва ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, валериламино и изовалериламино група.

Ароилна група или ароилокси група включва бензоил(окси) група, 1-нафтилкарбонил(окси), 2-нафтилкарбонил(окси), тиенил (окси), пиролоил(окси) и 2-, 3- или 4-пиридилкарбонил(окси) група.

Значението на по-горе споменатата нисша алкилова група се отнася за нисшата алкилова част в моно- или ди-нисша алкиламинокарбонилна група или моно- или ди-нисша алкилсулфамоилна група. Типични примери за такива групи са метиламинокарбонилната, диметиламинокарбонилната, диетиламинокарбонилната, пропиламинокарбонилната, метилсулфамоилната, диметилсулфамоилната и диетиламиносулфамоилната група.

Нисша алкилсулфонилна група включва метилсулфонилна, етилсулфонилна, пропилсулфонилна, изопропилсулфонилна, бутилсулфонилна, изобутилсулфонилна, сек-бутилсулфонилна, терц.бутилсулфонилна, пентилсулфонилна и хексилсулфонилна група.

Съединенията от настоящото изобретение могат лесно да образуват соли с неорганични или органични киселини, като солите им също проявяват ароматаза инхибираща активност, както и съответните свободни бази. Предпочитани соли са тези на неорганични киселини като хлороводородна, бромоводородна, също сулфати, нитрати и фосфати, както и солите на органични киселини като оксалати, фумарати и тартарати.

В зависимост от вида на заместителите в съединенията, те също могат да образуват фармацевтично приемливи соли с алкални метали или алкалоземни метали (например натриеви, калиеви, магнезиеви или калциеви соли) или да образуват соли с органични амини като амоняк или триетиламин.

В зависимост от вида на заместителите в съединенията, съединенията могат да имат асиметричен въглероден атом, като са включени всички изомери като оптични изомери и диастеромери, базирани на асиметричния въглероден атом.

В допълнение съществуват различни 5 хидрати, солвати и тавтомери на съединенията от настоящото изобретение. Изобретението също така включва изолирани хидрати, солвати или тавтомери, както и смеси от тях.

Съединенията от настоящото изобретение могат да се получат по различни методи на базата на характеристиките на техния основен скелет, както и на вида на заместителите в него. Някои от типичните методи са посочени по-долу.

Първи метод на получаване:

В схемата X означава халогенен атом, арилсулфонилоксигрупа или нисша алкилсулфонилоксигрупа.

Получаването на съединението (I) от Nаминотриазол (II) може да се осъществи по два пътя. Реакцията в отделните етапи на двата начина е алкилиране или ацилиране на аминогрупата, което може да се проведе по същия начин.

По-специално, във връзка с гореописаната реакция, количествата, необходими за реакцията от изходните съединения, се поставят в контакт едни с други, например в среда на разтворител, който е инертен по отношение на реакцията, като диметилформамид, диметилсулфоксид, тетрахидрофуран, диметоксиетан, ацетон или метилетил кетон, в присъствието на база. Бази, които могат да се използват, са например натриев хидрид натриев амид, нбутиллитий, калиев терц.бутоксид, натриев метоксид, натрий, натриев етоксид, натриев хидроокис и калиев хидроокис. Реакцията може лесно да се проведе при стайна температура.

Арилсулфонилокси групата в този случай включва, например фенилсулфонилокси група и бензилсулфонилокси група; и нисшата алкилсулфонилокси група представлява сулфо нилокси група, заместена с нисша алкилова група, например метилсулфонилокси, етилсулфонилокси и пропилсулфонилокси група.

Втори метод на получаване:

(IX)

(XI)

X - с - J0

I

В схемата А¹ означава нисша алкиленова група, в която броят на метиленовите групи е с една по-малко, отколкото при А. Същата дефиниция се отнася и за следващия метод.

Съгласно метода, ?4-аминотриазол(И) взаимодейства с алдехидно съединение (VII) до получаването на съответната Шифова база (IX), която се редуцира, за да даде съединението (XI). Последното се алкилира или ацилира по същия начин, както при първия метод на получаване, за да се получи целевият продукт (1а). Реакцията за образуване на Шифова база се провежда чрез ацеотропно дехидриране или по подобен начин, в среда на разтворител като метанол, етанол или друг подобен алкохол или бензоил или толуол, в присъствието на киселинен катализатор. Редукцията може да се проведе по обичаен начин, като се използва, например натриев борохидрид, литиев борохидрид или 5 натриев бороцианид хидрид. Като разтворител при тази реакция е подходящ алкохол като метанол или етанол, или органичен разтворител като оцетна киселина или вода или смес от разтворители. При редуциране образуваната 10 Шифова база може да не се изолира, а може да се постави в разтвора, съдържащ Шифовата база като редукционно средство, което да проведе редукцията.

Трети метод за получаване:

(XVI) редукция г редукция

1) Реакция на Зандаайер

2) Отстраняване на защит- ната група

й⁴

- k

- в² (XVII)

1) Реакция на Зандаайер

2) Отстраняване на защитната група

(16)

Н ί

- В (XVIII) X - С^)[Ш)

(IC)

В схемата R' означава аминозащитна група; Υ е халогенен атом; В¹ и Д¹ всеки от тях означава арилова група, 5- или 6-членна хетероциклична група или бициклична конден- 50 зирана хетероциклична група, съставена от предишния хетеропръстен и бензолов пръстен, който е заместен с нитрогрупа; В² означава арилова група, 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен или бициклична кондензирана хетероциклична група, съставена от предишния хетеропръстен и бензолово ядро, което е заместено с аминогрупа и В³ означава арилова група, 5- или 6-членна хетероциклична група или бициклична кондензирана хетероциклична група, съставена от предишния хетеропръстен и бензолно ядро, което е заместено с халогенен атом. Тези определения са в сила и подолу.

Съгласно метода получават се халогензаместени съединения с обща формула (1б) или (1с) от настоящото изобретение.

Така, съединение с обща формула (XIII) или (XIV) се редуцира, за да се получи аминосъединение с обща формула (XIV) или (XVII); аминосъединението се подлага на Зандмайерова реакция, при което се въвежда халогенен атом и се отстранява защитната група до получаване на съединение с обща формула (XV) или (XVIII) и това съединение взаимодейства със съединение (V) или (111), за да се получи целевото съединение (16) или (1 с), респективно.

Редукцията на съединението с формула (XIII) се осъществява по обичаен начин или чрез каталитично редуциране.

За редуциращи средства са подходящи метали като калай, цинк или желязо. При каталитичното редуциране се използват обичайните катализатори, включително платинов катализатор като платина или платинов окис, паладиев катализатор като паладиево черно или паладиев окис и никелов катализатор като Реней-никел.

Като разтворител при реакцията на редукция може да се използва всеки обичаен разтворител, включително метанол, етанол, пропанол, етилацетат и оцетна киселина. Защитата на азотния атом в съединението с формула (XIII) или (XVI) се осъществява с обичайна ацилзащитна група като ацетилна или бензоилна група. Защитната група може да се въведе чрез взаимодействие на съединението с оцетен анхидрид, ацетилхлорид или бензоил хлорид, в присъствие на база като натриев ацетат, пиридин, пиколин, лутидин, триметиламин или триетиламин. Като разтворител на реакцията могат да се използват дихлорметан, дихлоретан, хлороформ, бензол или толуол. Реакцията може да се проведе също така и в отсъствие на разтворител.

Така полученото съединение (XIV) или (XVII) след това се подлага на Зандмайерова реакция, така че се въвежда халогенен атом, след което се отстранява защитната група до получаване на съединение (XV) или (XIII).

Задмайеровата реакция може да се проведе чрез всеки обикновен метод, например, като се използва меден хлорид, меден бромид или меден йодид и хлороводородна, бромоводородна, йодоводородна или сярна киселина. Като разтворител при реакцията може да се ползва вода, ацетон, диоксан и тетрахидрофуран. Отстраняването на защитната група може да се осъществи при киселинна хидролиза с разредена хлороводородна или сярна киселина. При взаимодействието на така полученото съединение (XV) със съединение (V) или (III), може да се работи, както е описано в първия и във втория метод на получаване.

Други методи на получаване:

(1) Когато съединение от настоящото изобретение има като заместител аминогрупа, то може да се получи чрез редуциране на съединение от настоящото изобретение, притежаващо съответната нитрогрупа. Реакцията е превръщане на заместител, за което може да се приложи същата редукция от третия метод.

(2) Когато съединения от настоящото изобретение имат нисша алканоиламиногрупа като заместител, те могат да се получат при взаимодействие на съединение от настоящото изобретение, притежаващо съответната аминогрупа с оцетен анхидрид или подобно средство по обичайния начин.

(3) Когато съединения съгласно изобретението имат бензотриазолова група при заместителя В или като пръстен Д, те могат да се получат чрез редуциране на съединение от настоящото изобретение, притежавщо аминогрупа (или монозаместена аминогрупа) и нитрогрупа като съседен заместител във фенилното ядро, превръщане на натрогрупата в аминогрупа и след това реагиране на редуцираното съединение с натриев нитрит, калиев нитрит или друго подобно средство до затваряне на пръстена и образуване на бензотриазолова група в съединението.

Така получените съединения от изобретението могат да се изолират и пречистят по всеки обичаен метод, например чрез екстракция, чрез утаяване, чрез фракционно хроматографиране, фракционна кристализация, прекристализиране и други. Соли на съединенията от настоящото изобретение могат да се получат чрез подлагане на свободната база на обичайна солобразуваща реакция до получаване на желаната сол.

I

Съединенията от настоящото изобретение имат активността да инхибират ароматазата, която взима участие при биосинтезата на естроген от андроген. Поради това те са приложими при лечение на заболявания, при което естрогенът взима участие като усилващ фактор, например рак на гърдата, мастопатия, ендометриоза, простатомегалия, хистеромиома и рак на матката. Приложението на такива съединения е известно от Pharmacia, 26 (6) 558 (1990); Clinical Endocrinology, 32 623 (1990); J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 37 (3) 335 (1990); Br. J. Cancer, 60 5 (1989); Endocrinology, 126 (6) 3263 (1990); The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 244 (2) (1988); Endocrinol. Japan, 37 (5) 719 (1990); Steroids, 50 1 (1987).

Фармакологичните качества на съединението от настоящото изобретение се изследват по методите, описани по-долу:

(1) Инхибиране in vitro на ароматазата:

(а) Инхибиране на ароматаза, получена от яйчник на плъх:

Активността се измерва съгласно метода, описан в J.Biol. Chem., 249 5364 (1974).

IC_J0 стойността на изпитваното съединение да инхибира ароматаза се определя въз основа на инхибиране на ³Н₂О, която трябва да се освободи от /1,2-³Н/ андростендион от яйчните микрозоми на плъха.

(б) Инхибиране на ароматаза, получена от човешка плацента:

Активността се измерва съгласно метода, описан в Endocrine Research, 16 (2) 253 (1990).

Инхибиращата активност на съединението се определя въз основа на инхибирането на ³Н₂0, която трябва да се освободи от /1,2-³Н/ андростендион в микрозомите на човешката плацента.

(2) Инхибиране на ароматазната активност на живо.

Женски плъхове порода Вистар, всеки от които е с тегло 60 g (не са напълно развити), се инжектират подкожно 100 Ш/плъх от кобилешки серум гонадотропин (PMSG). След 72 часа на плъха се дава изпитваното съединение, разтворено в 0,5 ml 20%-ен полиетиленгликолен воден разтвор. За контрола се използва 20%-ен полиетиленгликовол воден разтвор. Три часа след приложението, плъховете се убиват чрез декаптиране и обезкървяване и яйчниците им се отстраняват. Измерва се съдържанието на естрадиол на яйчниците чрез RIA.

(3) Противотуморна активност

Противотуморната активност на изпит- ваните съединения по отношение на рак на гърдата се измерва при предизвикани от диметилбензантрацен (ДМВА) тумор в женски плъхове, порода Спраг-Долей.

(4) Инхибиране на алдостерон in vitro и 10 на живо:

(а) Инхибиране получаването на алдостерон in vitro.

Активността се измерва в съответствие с метода, описан в J. Vet. Pharmacol.Therap., 15 11 345 (1988).

Инхибиращата активност на изпитваното съединение се определя на базата на инхибиране получаването на алдостерон, предизвикано чрез стимулиране на първа генерация от 20 плъхови адреналин културални клетки чрез АСТН. Количеството на алдостерон се измерва чрез RIA.

(б) Инхибиране на живо получаването на алдостерон в плъхове:

Инхибиращата активност се измерва съгласно метода, описан в J. Steroid Biochem., 34 567 (1989).

Инхибиращата активност на изпитваното съединение се определя въз основа на на ин30 хибиране на кръвния алдостерон при плъхове, който трябва да се стимулира чрез АСТН. Количеството алдостерон се измерва чрез RIA.

(5) Инхибиране получаването на кортизол in vitro:

Инхибиращата активност се измерва съгласно метода, описан в Endocrinology 114 (2) 486 (1984).

Инхибиращата активност на изпитваното съединение се определя въз основа на инхиби40 ране на получаването на кортизол чрез стимулиране на първа генерация заешки адреналин културални клетки чрез АСТН. Количеството кортизол се измерва чрез RIA.

Резултатите от експериментите са опи45 сани по-долу.

1. Инхибиране на ароматазата в човешки плацентни микрозоми:

Активност

1С₅₀ стойността на инхибиране извън жи50 вия организъм на ароматазата от човешки плацентни хромозоми се получава съгласно погоре споменатия експериментален метод (1-6), като резултатите са показани на таблица 1.

Таблица 1

Изпитвано съединение	icJ0	5
Съединение от пример 10	0.11 nm
Съединение от пример 12	0.03 nm
Съединение от пример 15	0.13 nm
Съединение от контрола	0.41 nm	10

Съединението, използвано за контрола е от пример 20 (б) на ЕР 236 940. Същото ще се използва по-долу.

От горните резултати се вижда, че съ- 15 единенията от настоящото изобретение проявяват значително по-високо in vitro инхибиране на ароматазата в човешки плацентни микрозоми от контролното съединение.

2. Селективност при in vitro инхибиране на яйчена ароматаза при плъх и алдостероновата продукция in vitro в плъх:

1С₃₀ стойностите за in vitro инхибиране на ароматазата при плъх и за инхибиране извън живия организъм на получаването на алдостерон при плъх се измерват съгласно погоре споменатите експериментални методи (Iа) и (4-а), респективно. Селективността се получава чрез изчисляване и е показана в таблица 2. Селективността показва съотношението на 1С₅₀ стойността за алдостероново производство при плъх към 1С₅₀ стойността за ароматаза при плъх.

Таблица 2.

Изпитвано съединение	ICJ0 на съединението от пример 15	Контролно съединение
Инхибираща активност към	0.37 пМ	1.83 пМ
ароматаза при плъх (А)
Алдостерон инхибираща	2.25 μΜ	3.18 μΜ
активност при плъх (В)
Селективност (В/А)	6100	1700

Както се вижда от горните резултати, съединенията от настоящото изобретение проявяват значително по-висока in vitro инхибираща ароматазата активност при плъх от контролното съединение. В допълнение, и двете ас съединения проявяват почти еднаква in vitro инхибираща активност по отношение на продукцията на алдостерон при плъх.

Поради това, селективността на in vitro ароматаза инхибиращата активност към in vitro производството на алдостерон инхибираща активност (В/А) на съединението от пример 15 от настоящото изобретение е 6100 и тази на конролното съединение е 1700. Това означава, че съединението от настоящото изобретение има изключително слабо влияние върху алдосте- ^5 рон произвеждащата система и поради това е високо селективен ароматазен инхибитор.

Алдостеронът, който е известен като минерален кортикоид, има няколко биологични ефекта. Известно е, че инхибирането на про- ^0 изводството на алдостерон предизвиква някои вредни странични ефекти, като намаля ване на кръвното налягане и ортостатична хипотензия, дължаща се на намаляване на телесната течност, както и ненормален електролитен баланс поради загуба на калиеви йони от тялото. Тъй като съединението от настоящото изобертение е ароматизиран инхибитор с висока ензимна селективност, с по-малка активност по отношение на инхибиране на алдостероновото производство, очаква се то да е много безопасно съединение с малко вредни странични влияния.

3. Инхибиране на живо на алдостероновото производство при плъхове:

Съгласно по-горе споменатия експериментален метод (4-6), измерена е инхибиращата активност по отношение на производството на алдостерон при плъхове. Когато се дава на всеки от петте плъха по 10 mg/kg от изпитваното съединение, инхибирането на производството на алдостерон в плъховете е 37 %, което е значително в сравнение с контролата.

От друга страна, когато на петте плъха се дават по 100 mg/kg (10 пъти повече от

I преди) от всяко от съединенията от примерите 10, 12 и 15 от настоящото изобретение, в опитната група от петте плъха не настъпва значително инхибиране на производството на алдостерон. Статистическото значение на стойността се анализира при използване на еднопосочна ANOVA. От резултатите се вижда, че съединенията от настоящото изобретение са много сигурни и безопасни с малко вредни странични ефекти също и при опитите на живо.

4. Инхибиране in vitro на производството на кортизол в заек:

1C_JO стойността на съединенията за инхибиране на производството in vitro на кортизол се получава по гореспоменатия експериментален метод (5) и получените резултати са дадении в таблица 3.

Таблица 3

Изпитвано съединение	’С50
Съединение от пример 10	7.0 μΜ
Съединение от пример 15	4.0 μΜ
Контролно съединение	1.6 μΜ

Както се вижда от резултатите по-горе, съединенията от настоящото изобретение проявяват значително по-малка in vitro инхибираща производството на кортизол активност при заек в сравнение с контролното съединение. Известно е, че инхибирането на производството на кортизол предизвиква различни вредни странични ефекти като депресия на кръвната захар, смущения във функцията на нервната система, увеличаване на стреса и на възпалителните процеси. Тъй като съединенията от настоящото изобретение имат слаба инхибираща кортизола активност, то се очаква те да имат по-малко вреднии странични действия от контролното съединение.

5. Инхибиране на живо ароматазната активност:

Инхибирането на ароматазната активност при плъх се измерва по експериментален метод (2). Минималната ефективна доза на съединение съгласно изобретението е 0.001 mg/kg.

6. Противотуморна активност

Съгласно експериментален метод (3), съединения на настоящото изобретение предизвикват подтискане или регресивно развитие на съществуващи тумори при дневна орална доза около 0.04 - 1.0 mg/kg.

7. Метаболизъм

Когато се дава през устата, количество от 3 mg/kg от съединението от пример 15 от изобретението на опитни плъхове, максималната стойност (С^) на концентрация на непроменено съединение в плазмата е 2.88 pg/ml и полувремето на екстинкция (Т_1/2) е 11 часа. От резултатите се вижда, че съединението от настоящото изобретение има отлично орално абсорбиране и че ефектът на абсорбираното съединение е продължителен. Поради това, съединението има добра характеристика като лекарствено средство.

Когато съединенията с формула (I) и техните нетоксични соли или хидрати се използват за гореспоменатите цели, те обикновено се прилагат орално или парентерално. Количеството им за доза варира в зависимост от възрастта, телесното тегло и състоянието на пациента, както и от лечебния ефект, от начина на приложение и от времето на лечение със съединенията. Най-общо, то е от 0.1 до 100 mg /за възрастен/дневно, за предпочитане от 1 до 10 mg /за възрастен/дневно при орално приложение наведнъж или разделено на няколко приема на ден. То е от 0.1 до 100 mg/за възрастен/дневно при парентерално приложение, цялото количество наведнъж или разделено на части на няколко пъти или за непрекъснато интравенозно инжектиране за 1 до 24 часа на ден. Тъй като количеството на съединенията от настоящото изобретение варира в зависимост от различни условия, често по-малка доза от граничната може да даде задоволителни резултати.

Като твърда формулировка за орално приложение, съгласно изобретението могат да се използват таблетки, прах и гранули. При тези твърди формулировки, едно или повече от активните вещества се смесва с поне един инертен разделител, като лактоза, манитол, глюкоза, хидроксипропилцелулоза, фина кристална целулоза, нишесте, поливинил пиролидон и магнезиев алуминат метасиликат. Съставът може да съдържа и всякакви други добавки, например смазващи вещества като магнезиев стеарат, дизинтегратори като калциев целулозен гликолат, стабилизатор като лактоза и спомагателни вещества за разтварянето като глутаминова киселина или аспартова киселина. Таблетките и пилюлите могат евентуално да са покрити с филм от разтворимо в стомаха или разтворимо в червата вещество, като

I захароза, желатин, хидроксипропил целулоза или хидроксипропилметил целулозен фталат. Като течен състав за орално приложение съгласно настоящото изобретение са фармацевтично приемливите емулсии, разтвори, суспен- 5 зии, сиропи еликсири и те съдържат обичайно инертно разреждащо средство като чиста вода или етанол. Освен това, съставът може да включва допълнително към инертното разреждащо средство други спомагателни средства ка- 10 то омокрящи вещества или суспендиращи средства, както и подсладители, придаващи аромат средства, вкусови вещества и антисептици.

Инжекцията за парентерално приложение съгласно настоящото изобретение съдържа 15 стерилизиран воден или неводен разтвор, суспензия или емулсия. Водният разтвор или суспензия съдържа, например, дестилирана вода за инжекции и физиологичен солен разтвор. Неводният разтвор или суспензия съдържат, 20 например, пропиленгликол, полиетилен гликол, растително масло като маслинено масло, алкохоли като етанол и полисорбат 80 и т.н. Такива състави могат освен това допълнително да съдържат всякакви спомагателни добавки като ан- 25 тисептично средство, омокрящо средство, емулгатор, диспергатор, стабилизатор (например лактоза), средство, подпомагащо разтварянето (например глутаминова киселина, аспартова киселина) и т.н. Съставът се стерили- 30 зира, например чрез филтруване през задържащ бактериите филтър, чрез влагане на микробицид или чрез облъчване със светлина. Може и предварително да се приготви стерилен твърд състав, който непосредствено преди инжекти- 35 рането да се разтвори в стерилизирана вода или стерилизиран разтворител за инжектиране.

IV. Примерно изпълнение на изобретението

Изобретението се пояснява по-подробно 40 с помощта на следващите примери. Приготвянето на изходните съединения, които се използват в примерите, е описано в следващите справочни примери.

Справочен пример 1. 45

Към 8.4 g 4-амино-1,2,4-триазол, 13.1 g р-цианобензалдехид и 1.9 g р-толуолсулфонова киселина монохидрат се прибавят 80 ml бензол и сместа се нагрява при кипене в продължение на 4 часа при условия на ацеотропно дехидриране. След което се охлади, отделилите се кристали се отфилтруват, при което се получава количествено 4-/(4-цианобензилиден)амино/-4Н-1,2,4-триазол.

Масспектрометрия (m/z): 198 (М⁺+1) Справочен пример 2.

2.52 g 4-амино-1,2,4-триазол се прибавят на части към диметилсулфоксидна суспензия от 1.2 g натриев хидридна суспензия при стайна температура. След като се бърка 3 часа при стайна температура, наведнъж се прибавят 1.21 g 4-флуорбензонитрил и бъркането продължава още един час. Към реакционния разтвор се прибавя вода и сместа се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се суши над безводен магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява чрез отдестилиране под намалено налягане. Получените кристали се промиват с етилацетат, за да се добие 1.09 g 4-/ (4-цианофенил) амино/4Н-1,2,4-триазол.

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт)

8: 6.57 (2Н, d, J= 9Hz), 7.69 (23Н, d, J= 9Hz), 8.83 (2H,s).

Масспектрометрия (m/z): 185 (M⁺)

Справочен пример 3.

По начина, описан в справочен пример 2, се получава следното съединение:

4-/ (4-нитрофенил)-амино/-4Н-1,2,4триазол

Изходни съединения: 4-амино-1,2,4-триазол и 4-флуорнитробензол.

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 6.53-6.70 (2H,m), 8.08-8.31 (2H,m), 8.88 (2H,s), 10.52(lH,s).

Масспектрометрия (m/z): 205 (M⁺)

Справочен пример 4.

По начина описан в справочен пример

2, се получава следното съединение:

-I (4-цианофенил)амино/-1 Η-1,2,4триазол

Изходни съединения: 1-амино-1,2,4-триазол-4-флуорбензонитрил

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт)

8: 6.56 (2Н, d, J = 9Hz), 7.70 (2Н, d, J = 9Hz), 8.18 (IH, s), 8.82 (IH, s), 10.51 (IH, br s).

Масспектроскопия (m/z): 185 (M⁺). Справочен пример 5-1.

По начина, описан в справочен пример

2, се получава следното съединение:

-/ (4-нитрофенил) амино/-1 Η-1,2,4-триазол

Изходни съединения: 1-амино-1,2,4-триазол и 4-флорнитробензол.

ЯМР спектър (DMSO-d₆), TMS вътрешен стандарт)

8: 6.59 (2Н, d, J = 9Hz), 8.16 (2Н, d, J = 9 Hz),

8.20 (IH, s), 8.85 (lH,s), 10.80 (lH,s).

Масспектрометрия (m/z): 205 (M⁺)

Справочен пример 5-2.

2.28 g натриев борохидрид се прибавят постепенно към суспензия на 9.85 g 4-/(4цианобетзилиден) амино/-4Н-1,2,4-триазол, получен в пример 1, в 100 ml метанол при охлаждане с лед. Реакционната смес се бърка при същата температура 1 час и разтворителят се отстранява при дестилиране под намалено налягане. Към остатъка се прибавя вода и после натриев хлорид, за да се изсоли. Сместа се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се суши над безводен магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява чрез дестилация под намалено налягане. Остатъкът се подлага на хроматография върху колона със силикагел и суровите кристали от хлороформ/метаноловия (15:1) елуат се промиват с хлороформ, за да се получат 4.2 g 4-/(цианобензил)амино/-4Н1,2,4-триазол

Физикохимични свойства:

масспектрометрия (m/z) 199 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d_t, TMS вътрешен стандарт) δ:4.31 (2Н, d, J = 4 Hz), 7.29 (IH, t, J=4 Hz),

7.51 (2H, d, J = 9 Hz), 7.82 (2H, d, J= 9 Hz), 8.48 (2H, s).

Пример 1.

прибавя към 50 ml етанолов разтвор, съдържащ 3.74 g 4-/1М-(4-бромбензил)-М-(4-нитрофенил) амино/-4Н-1,2,4-триазол и сместа се бърка за около 2 часа в присъствието на водороден газ при стайна температура. След като катализаторът се отстрани чрез филтруване, полученият филтрат се концентрира под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонно хроматографиране върху силикагел, за да се добавят 1.1 g 4-/М-(4-аминофенил)N- (4-бромбензил) амино/-4Н-1,2,4-триазол от хлороформ/метаноловия (50:1) елуат.

Масспектрометрия (m/z): 344 (М⁺).

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 4.71 (2H,s), 4.98 (2H,br), 6.52 (2H,d,

J = 9 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9 Hz), 7.26 (2H, d,

J = 9 Hz), 7.48 (2H, d, J = 9 Hz), 8.73 (2H, s).

Пример 2.

0.3 g 4-/(4-цианофенил)амино/-4Н1,2,4-триазол, получен в справочен пример 2, се прибавят на части към суспензия от 65 mg

Пример 4. По начина, описан в пример

2, се получава следното съединение:

натриев хидрид в 5 ml Ν,Ν-диметилформамид при стайна температура. След като приключи прибавянето, реакционната смес се бърка при 50°С в продължение на 30 минути и след това се охлажда. Прибавят се 5 ml Ν,Ν-диметилфор- 5 мамиден разтвор, съдържащ 0.20 g 4-флуорбензонитрил на капки. След накапването, реакционната смес се бърка при 100°С в продължение на 5 часа и разтворителят се отстранява чрез дестилация под намалено налягане. Към 10 остатъка се прибавя вода и сместа се екстрахира с хлороформ. Хлороформеният слой се промива с вода и се суши над безводен магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява чрез дестилиране. Остатъкът се пречиства чрез ко- 15 лонна хроматография върху сликагел и суровите кристали се получават от хлороформ/ метаноловия (100:1) елуат.

Тези сурови кристали се прекристализират от етилацетат, за да се получат 0.28 g 4- 20 / бис (4-цианофенил) -амино/-4Н-1,2,4-триазол.

Елементен анализ за (Ζ,,Η,,ΝΓ

10 6

Изчислено: С 67.13% Н 3.52% N 29.35% Намерено: 66.92 3.62 29.23 Масспектрометрия (m/z): 286 (М⁺). 25

ЯМР спектър (CDC1₃, TMS вътрешен стандарт) δ:7.04 (4Н, d, J = 9 Hz), 7.69 (4Н, d, J =

Hz),

8.44 (2H,s). 30

Пример 3. По начина, описан в пример

2, се получава следното съединение:

4-/М-(4-цианофенил)-М-(4-нитрофенил)амино/4Н-1,2,4-триазол

Изходни съединения са 4-/(4-цианофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол и 4-флуорнитробензол

Елементен анализ за C,_cH,_nNO,

10 6 2

Изчислено: С 58.82% Н 3.29% N 27.44%

Намерено: 58.79 3.46 27.37 масспекпрометрия (m/z): 307 (М⁺+1) ЯМР спектър (CDC13, TMS вътрешен стандарт) δ: 6.98-7.16 (4H,m), 7.72 (2Н, d, J = 9 Hz),

8.26 (2H, d, J = 9 Hz), 8.46 (2H, s).

4/N - (4-цианофенил) -N-метиламино/4Н-1,2,4-триазол

Изходни съединения са 4-/ (4-цианофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол и метилйодид

Елементен анализ за C₁₀H₉N₅

Изчислено: С 60.29% Н 4.55% N 35.15%

Намерено: 60.24 4.66 35.12 Масспектрометрия (m/z) 199 (М⁺)

ЯМР спектър (CDC1₃, TMS вътрешен стандарт) δ: 3.56 (3H,s) 6.60 (2Н, d, J = 9 Hz), 7.60 (2H, d, J = 9 Hz), 8.41 (2H,s).

Пример 5. По начина, описан в пример

2, се получава следното съединение:

-4Н-1,2,4-триазол

Изходни съединения са: 4-/(4-цианофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол и метилйодид

Елементен анализ за C₁₂H_I3N₅

Изчислено: С 63.42% Н 5.77% N 30.82%

Намерено: 63.41 5.82 30.77

Масспектрометрия (m/z), 227 (М⁺), 198

ЯМР спектър (CDC1₃, TMS вътрешен стандарт) δ: 1.03 (3H,t, J = )Hz), 1.45- 1.76 (2H,m),

3.67 (2H,dd, J=7 Hz, J = 7 Hz), 6.54 (2H,d, J = 9 Hz), 7.56 (2H, d, J = 9 Hz), 8.33 (2H,s).

Пример 6. По начина, описан в пример

2, се получава следното съединение:

I

4-UHaHo-N - (4-цианофенил) -Ν- (4H-1,2,4триазол-4-ил)-бензамид

Изходни съединения са: 4-/ (4-цианофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол и 4-цианобензоил хлорид 5

Елементен анализ C₁₇H₁₀N₆0)

Изчислено: С 64.96% Н 3.21% N 26.74%

Намерено: 64.81 3.35 26.72

Масспектрометрия (m/z): 314 (NT)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен 10 стандарт)

6: 7.61 (2Н, d, J = 9 Hz), 7.77. 7.99 (6H,m), 9.13 (2H,s).

Пример 7. По начина, описан в пример 2, се получава следното съединение: 15

Изходни съединения са: 4-/ (4-нитрофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол и 4-флуорнитробензол

Елементен анализ за C_hH_|0N₆0₄)

Изчислено: С 51.54% Н 3.09% N 25.75%

Намерено: 51.59 3.14 25.80 Масспектрометрия (m/z): 326 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d6, TMS вътрешен стандарт) δ: 7.24 (4Н, d, J = 9 Hz), 8.30 (4Н, d, J = 9 Hz),

9.28 (2H,s).

4-/N-(4-цианофенил)-N-(2,4-динитро- 25 фенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол

Изходни съединения са: 4-/(4-цианофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол и 2,4-динитрофлуорбензол

Елементен анализ за C_HH,N₇0_b 30

Изчислено: С 45.29% Н 2.44% N 26.41 %

Намерено: 45.25 2.55 26.40

Масспектрометрия (m/z): 371 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) 35 δ: 6.82 (2Н, d, J = 9 Hz), 7.95 (IH, d, J =

HZ),

8.20 (2H, d, J = 9 Hz), 8.71 (IH, q, J = 9 Hz),

8.95 (IH, d, J = 3 Hz), 9.21 (2H,s). 40

Пример 8. По начина, описан в пример 2, се получава следното съединение:

4/Бис (4-нитрофенил) амино/-4Н-1,2,4триазол мер 2, като се използва 4-флуор-2-метиламинонитробензол вместо 4-фуорбензонитрил, при което се получава 4-/М-(4-цианофенил)-М-/(3метиламино-4-нитро)фенил/амино/-4Н-1,2,4триазол.

ЯМР спектър (CDC1₃, TMS вътрешен стандарт) δ: 3.16 (ЗН, s), 7.23 (2Н, d, J = 8 Hz), 7.75 (2Н, d, J = 9 Hz), 7.80 (2H, s), 8.13 (2H, d, J = 9 Hz), 8.87 (2H, s).

Масспектрометрия (m/z): 335 (M‘) (II) 30 ml метанол и 1 g Реней никел се прибавят към 1.8 g 4-/М-(4-цианофенил)-М-/ 3-метиламино-4-нитро)фенил/амино/4Н-1,2,4триазол, както е получен в предишния етап (1) и сместа се подлага на каталитична редукция във водородна атмосфера при нормално налягане. След отстраняване на Реней никела и отдестилиране на разтворителя под намалено налягане, количествено се получава 4-// N- (4-амино-З-метиламино) фенил/-N- (4-цианофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол. Той се разтваря в 30 ml 6 N хлороводородна киселина и на капки се прибавят 2 ml воден разтвор на 0.37 g натриев нитрит при температура под 5°С. След като приключи прибавянето, реакционната смес се бърка при температура под 5°С 30 минути и след това се алкализира с воден разтвор на натриев хидроокис. Екстрахи13 ра се c етилацетат и органичният слой се промива с вода и се суши над безводен магнезиев сулфат, след което разтворителят се отстранява чрез дестилация под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел и суровите кристали се получават от етилацетат/метанолния (100/1)елуат. Тези сурови кристали се прекристализират от етилацетат, за да се получат 0.17 g 6-/М-(4-цианофенил)-1Ч-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил) амино/-1 -метил-1 Н-бензотриазол.

ЯМР спектър (CDC1₃ - DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт)

5:2.81 (ЗН, s),6.75 (2Н, d, J = 9 Hz), 7.36 (1Н, dd, J = 9Hz, J = 2 Hz), 7.59 (lH,d, J = 2 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9 Hz), 8.11 (2H, d,

J = 9Hz), 8.73 (2H, s).

Масспектрометрия (m/z): 316 (M⁺), 220 Пример 10.

нил)-амино/-4Н-1,2,4-триазол, получен в справочен пример 3, в 20 ml 2-бутанон последователно се прибавят 0.83 g безводен калиев карбонат, 1.30 g р-нитробензил бромид и каталитично количество натриев йодид, при стайна температура и след това реакционната смес се нагрява при кипене за около 2 часа. Охлажда се и разтворителят се отстранява при дестилация под намалено налягане. Към остатъка се прибавя достатъчно количество вода и след това се екстрахира неколкократно с етилацетат. Етилацетатният слой се отделя, промива се с вода и се суши над безводен магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява чрез дестилация под намалено налягане. Полученият остатък се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като от елуата хлороформ/метанол (100/1) се получават суровите кристали. Така получени, те се прекристализират от етанол, за да дадат 0.28 g 4-/ N - (4-нитробензил) -N - (4-нитрофенил) амино/ -4Н-1,2,4-триазол.

Елементен анализ за C₁₅H₁₂N₆0₄

Изчислено: 52.94% Н 3.55% N 24.70%

Намерено: 52.94 3.62 25.02

Масспектрометрия (m/z): 340 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт)

5: 5.33 (2Н, s), 6.77 (2Н, d, J = 9 Hz), 7.66 (2Н, d, J = Hz), 8.20 (4H, d, J = 9 Hz), 8.93 (2H,s).

Пример 11. По начина, описан в пример 10, се получава следното съединение:

4-/N- (4-цианобензил) -N - (4- (4-цианофенил) амино/-4Н-1,2,4-триазол.

Изходни съединения са: 4-/(4-цианофенил)амино-4Н-1,2,4-триазол и 4-цианобензил бромид.

Масспектрометрия (m/z): 300 (М⁺)

ЯМР спектър (CDC1₃, TMS вътрешен стандарт)

5: 4.98 (2Н, d, J = 9Hz), 7.26 - 7.74 (6H,m), 8.20 (2H,s).

Пример 12.

ml ацетонитрил се прибавят към 0.63 g 4-/М-(4-нйТрофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол, 0.82 g 4-бромбензоилбромид и 0.62 g безводен калиев карбонат и сместа се бърка 3 часа при 20°С. Разтворителят се отстранява чрез дестилация под намалено налягане и към получения остатък се прибавя вода. Екстрахира се с хлороформ. Отделеният хлороформен слой се промива с вода и се суши над безводен магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява чрез дестилация. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, при което от елуента се получават суровите кристали. За елуент се използва хлороформ/метанол (100/ 1). Суровите кристали се прекристализират от ацетон, при което се добиват 0.71 g 4-/N-(4бромбензил) -N- (4-нитрофенил) -амино/-4Н-

1,2,4-триазол.

Т.т. 241°С

Елементен анализ за C_l5H_l2BrN₅0₂)

Изчислено: С 48.15% Н 3.23% N 18.72% Вг 21.35%

Намерено: 48.21 3.17 18.97 21.50 Масспектрометрия (m/z): 374 (М⁺) ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.12 (2H,s), 6.79 (2Н, d, J = 9 Hz), 7.29 (2H, d, J = 9 Hz), 7.54 (4H, d, J = 9 Hz),

8.19 (2H, d, J = 9 Hz), 8.84 (2H,s).

Пример 13. По начина, описан в пример 10, се получава следното съединение:

TI--N

4-/М-(4-метилбензил)-М-(4-нитрофенил) амино/-4Н-1,2,4-триазол

Изходни съединения са: 4-/ (4-нитрофенил)амино/4Н-1,2,4-триазол и 4-метилбензил бромид.

Елементен анализ за Ό₁₆Η₁₅Ν₅0₂

Изчислено за: С 62.13% Н 4.89% N 22.64%

Намерено: 61.87 5.00 22.43

Масспектрометрия (m/z): 309 (М⁺)

ЯМР спектър (CDC1₃, TMS вътрешен стандарт) δ: 2.34 (3H,s), 4.90 (2H,s), 6.68 (2H,d,

J = 6 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8 Hz), 7.16 (2H, d,

J = 8 Hz), 8.10 (2H,s), 8.19 (2H, d, J = 6 Hz).

Пример 14. По начина, описан в пример 10, се получава следното съединение:

4-/1Ч-(4-метоксибензил)-М-(4-нитрофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол

Изходни съединения са: 4-/(4-нитрофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол и р-метоксибензил хлорид.

Елементен анализ за C₁₆H_|5N₅0₃

Изчислено: С 59.07% Н 4.65% N 21.53%

Намерено: 59.05 4.61 21.50

Масспектрометрия (m/z): 325 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 3.73 (ЗН, s), 5.04 (2H,s), 6.76 - 6.92 (4Н, т), 7.22 (2Н, d, J = 9 Hz), 8.19 (2Н, d, J = 9Hz), 8.75 (2H,s).

Пример 15.

ml ацетонитрил се прибавят към 3.15 g 4- / Ν - (4-цианофенил) амино/ 4Н -1,2,4-триазол, 4.25 g 4-бромбензилбромид и 3.25 g безводен калиев карбонат и сместа се бърка 2 часа при стайна температура. Разтворителят се отстранява чрез дестилация под намалено налягане. Към остатъка се прибавя вода и се екстрахира с хлороформ. Хлороформеният слой се отделя, промива се с вода и се суши над безводен магнезиев сулфат, след което разтворителят се отстранява чрез дестилация. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като от елуата хлороформ/метанол (100/1) се получават суровите кристали. Суровите кристали се прекристализират от етанол, за да се добият 3.92 g 4-/И-(4-бромбензил)N-(4-цианофенил) амино/4Н-1,2,4-триазол. Т.т. 203°С.

Елементен анализ за C_l6H₁₂BrN₃

Изчистено: С 54.26% Н 3.41% N 19.77% Вг 22.56%

Намерено: 53.96 3.48 19.72 22.65 Масспектрометрия (m/z): 354 (М⁺) ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.06 (2H,s), 6.75 (2Н, d, J = 9Ηζ), 7.27 (2H, d, J = 9Hz), 7.53 (2H, d, J = 9 Hz), 7.75 (2H,d, J = 9Hz), 8.81 (2H,s).

Пример 16. По метода, описан в пример

10, се получава следното съединение:

4-/М-нитрофенил)-1Ч-(4-тиазолилметил)амино/-4Н-1,2,4-триазол

Изходни съединения са: 4-/(4-нитрофенил) /амино-4Н-1,2,4-триазол и 4-(хлорметил) тиазол.

Елементен анализ за C_l2H₁₀N₆0₂S

Изчислено за С 47.68% Н 3.33% N 27.80% S 10.61%

Намерено: 47.51 3.45 27.75 10.45 Масспектрометрия (m/z): 302 (М⁺) ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.28 (2H,s), 6.77 (2Н, d, = 9Hz), 7.77 (1Н, br s), 8.17 (2H, d, J = 9 Hz), 8.80 (2H,

s), 9.12 (1H, br s).

Пример 17. По начина, описан в пример

10, се получава следното съединение

4/N- (4-флуорбензил) -N- (4-нитрофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол

Изходни съединения са: 4-/(4-нитрофенил)/амино-4Н-1,2,4-триазол и р-флуорбензил бромид.

Елементен анализ за C₁₅H_i2FN₅0₂)

Изчислено: С 57.51 % Н 3.86% N 22.35% F 6.06%

Намерено: 57.44 3.98 22.37 5.85 Масспектрометрия (m/z): 313 (М⁺) δ: 5.12 (2H,s), 6.81 (2Н, d, J = 9 Hz), 7.05 - 7.46 (4H,m), 8.20 (2H, d, J = 9 Hz), 8.81 (2H,s).

Пример 18. По метода, описан в пример 10, се получава следното съединение:

4-/N- (4-хлорбензил) -N- (4-нитрофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол

Изходни съединения са 4-/ (4-нитрофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол и р-хлорбензил бромид.

Елементен анализ за С₁₅Н₁₂С1М₅0₂

Изчислено: С 54.64% Н 3.67% N 21.24% С1 10.75%

Намерено: 54.59 3.85 21.13 10.72

Масспектрометрия (m/z): 329 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.14 (2H,s), 6.79 (2Н, d, J = 9 Hz), 7.36 (2H, d, J = 9 Hz), 7.40 (2H, d, J = 9 Hz),

8.20 (2H, d, J = 9Hz), 8.84 (2H, s).

Пример 19. По начина, описан в при-

4-/N - (4-йодбензил)-N-(4-нитрофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол

Изходни съединения са 4-/(4-нитрофенил)/амино-4Н-1,2,4-триазол и йодбензил хлорид.

Елементен анализ за C_I3H₁₂1N₅O₂

Изчислено: С 42.77% Н 2.87% N 16.63% I 30.13%

Намерено: 42.68 3.01 16.46 30.26

Масспектрометрия (m/z): 422 (М⁺+ 1)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.10 (2Н, s), 6.78 (2Н, d, J = 9 Hz), 7.14 (2Н, d, J = 9Hz), 7.70 (2H, d, J = 9 Hz), 8.19 (2H, d, J = 9 Hz), 8.84 (2H,s).

Пример 20. По начина, описан в при16

I мер 10, се получава следното съединение:

Пример 22. По начина, описан в пример 10, се получава следното съединение:

2-//N- (4-нитрофенил)-1Ч-(4Н-1,2,4триазол-4-ил) амино/-метил/хинолин

Изходни съединения са 4-/(4-нитрофенил)амино/4Н-1,2,4-триазол и 2-(хлорметил)хинолин. 15

Елементен анализ за C₁₈H_l4N₆0₂

Изчислено: С 62.42% Н 4.07% N 24.26%

Намерено: 62.42 4.22 24.30

Масспектрометрия (m/z): 347 (М*+1)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.52 (2Н, s), 6.70 (2Н, d, J = 8 Hz), 7.61 (1Н, t, J = 6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7 Hz), 7.76 (1H, t, J = 6 Hz), 7.98 - 8.03 (2H, m), _?5

8.42 (1H, d, J = 7 Hz), 9.08 (2H, s).

Пример 21. По начина, описан в пример 10, се получава следното съединение:

4-/N- (4-цианофенил) -N- (4-нитрофенил) амино/-4Н-1,2,4-триазол

Изходни съединения са 4-/(4-цианофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол и нитробензил бромид.

Елементен анализ за ϋ,.Η,,ΝΌ,

12 6 2

Изчислено: С 60.00% Н 3.78% N 26.24% Намерено: 59.75 3.71 26.28 Масспектрометрия (m/z): 320 (М*)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.27 (2Н, s), 6.74 (2Н, d, J = 9 Hz),

7.65 (2Н, d, J = 9 Hz), 7.77 (2H, d, J = 9 Hz),

8.20 (2H, d, J = 9 Hz), 8.90 (2H, s).

Пример 23. По начина, описан в пример 10, се получава следното съединение

4-/N- (4-нитрофенил) -М-(4-пиридилметил)амино/-4Н-1,2,4-триазол

Изходни съединения са 4-/ (4-нитрофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол и пиколил хло40 рид.

Елементен анализ за C₁₄H_|2N₆0₂

Изчислено: С 56.75% Н 4.08% N 28.36%

Намерено: 56.67 4.23 28.36 45

Масспектрометрия (m/z): 297 (Μ +1)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.23 (2Н, s), 6.72 (2Н, d, J = 9 Hz), 7.40 (2Н, d, J = 6 Hz), 8.19 (2H, d, J = 9 Hz), ₅₀

8.55 (2H, d, J = 6 Hz), 8.97 (2H, s).

4-/N- (4-цианобензил)-М-(4-нитрофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол

Изходни съединения: 4-/ (4-нитрофенил) амино/-4Н-1,2,4-триазол и 4-цианобензил бромид

Елементен анализ за С₁₆ Н₁₂ N₆0₂

Изчислено: С 60.00% Н 3.78% N 26.24%

Намерено: 59.94 3.98 26.21

Масспектрометрия (m/z): 320 (М+,Е1)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.27 (2H,s), 6.76 (2Н, d, J=9 Hz), 7.57 (2H, d, J = 9 Hz), 7.84 (2H,d, J = 9 Hz), 8.20 (2H, d, J = 9 Hz), 8.91 (2H, s).

Пример 24. По начина, описан в пример 10, се получава следното съединение:

I

4- / N - (4-нитрофенил) - N - /4- (трифлуорметил) бензил/-амино/-4Н-1,2,3-триазол

Изходни съединения са: 4-/(4-нитрофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол и 4-(трифлуорметил) бензил бромид

Елементен анализ за C₁₆H₁₂F₃N₅0₂

Изчислено: С 52.90% Н 3.33% N 19.28% F 15.69%

Намерено: 52.88 3.36 19.38 15.60

Масспектрометрия (m/z): 363 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.27 (2Н, s), 6.78 (2Н, d, J = 7 Hz), 7.59 (2Н, d, J = 8 Hz), 7.72 (2H,d, J = 8 Hz),

8.21 (2H, d, J = 7 Hz), 8.91 (2H, s).

Пример 25. По начина, описан в пример

10, се получава следното съединение:

-/N- (4-нитробензил) - N- (4-нитрофенил) амино/-1 Η-1,2,4-триазол

Изходни съединения а 1-/(4-нитрофенил)амино/-1Н-1,2,4-триазол и р-нитробензил бромид.

Елементен анализ за C₁₃H₁₂N₆0₄

Изчислено: С 52.94% Н 3.55% N 24.79%

Намерено: 52.66 3.74 24.62

Масспектрометрия (m/z): 340 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.33 (2Н, s), 6.75 (2Н, d, J = 9 Hz), 7.72 (2H,d, J = 9 Hz), 8.10 - 8.27 (5H,m), 8.84 (lH,s).

Пример 26. По начина, описан в пример

10, се получава следното съединение

-/N- (4-бромбензил) -N- (4-нитрофенил) амино/-1 Н-1,2,4-триазол

Изходни съединения са 1-/(4-нитрофенил)амино/-1Н-1,2,4-триазол и р-бромбензил бромид

Елементен анализ за C_l5H₁₂BrN₅0₂

Изчислено: С 48.15% Н 3.23% N 18.72% Вг 21.35%

Намерено: 48.00 3.31 18.72 21.42 Масспектрометрия (m/z): 374 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.10 (2Н, s), 6.76 (2Н, d, J = 9 Hz), 7.33 (2Н, d, J = 9 Hz), 7.54 (2H, d, J = 9 Hz), 8.17 (2H, d, J = 9 Hz), 8.20 (lH,s), 8.72 (lH,s).

Пример 27. По начина, описан в пример 10, се получава следното съединение:

1-/1Ч-(4-цианофенил)-М-(4-нитробензил) амино/-1 Н-1,2,4-триазол

Изходни съединения са 1-/(цианофенил)амино/-1Н-1,2,4-триазол и р-нитробензоил бромид

Елементен анализ за C_l6H₁₂N₆0₂

Изчислено: С 60.00% Н 3.78% N 26.24% Намерено: 60.02 3.91 26.21 Масспектрометрия (m/z): 320 (М⁺) ЯМР спектър (CDC1₃, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.04 (2Н, s), 6.67 (2Н, d, J = 9 Hz), 7.54 (2Н, d, J = 9 Hz), 7.58 (2H, d. J = 9Hz), 7.96 (lH,s), 8.05 (1H,S), 8.21 (2H, d, J = 9 Hz).

Пример 28. По начина, описан в Пример

I

2, се получава следното съединение:

1-/Бис- (4-нитрофенил) амино/-1Н-

1,2,4-триазол

Изходни съединения са 1-/(4-нитрофенил)амино/-1Н-1,2,4-триазол и р-нитрофлуорбензол

Елементен анализ за Ο,,Η,.Ν.Ο,

1U б 4

Изчислено: С 51.54% Н 3.09% N 25.76%

Намерено: 51.39 3.43 25.36

Масспектрометрия (m/z): 326 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 7.22 (4Н, d, J = 9Hz), 8.28 (4H, d, J =

9Hz), 8.37 (1H, s), 9.24 (lH,s).

COCHj

2.8 ml оцетен анхидрид се прибавят към 15 ml пиридинов разтвор, съдържащ 0.62 g 4-/ (4-нитрофенил) амино/-4Н-1,2,4-триазол при стайна температура и сместа се бърка около 2 часа. След като приключи реакцията, разтворителят се отстранява чрез отдестилиране под намалено налягане, прибавя се съответно количество воден разтвор на натриев бикарбонат към остатъка и се екстрахира неколкократно с етилацетат. Етилацетатният слой се промива с вода, суши се над безводен магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява чрез дестилация под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, за да се добият 0.52 g 4-/М-ацетил-Ь1(4-нитрофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол от хлороформ/метаноловия (100/1) елуат.

Масспектрометрия (m/z): 247 (М⁺).

ЯМР спектър (CDC1₃, TMS вътрешен стандарт) δ: 2.13 (ЗН, s), 7.49 (2Н, d, J = 9 Hz),

8.28 (2Н, d, J = 9 Hz), 8.52 (2H,s).

Справочен пример 7.

COCHj

Подходящо количество 10%-ен паладий върху въглен се прибавя към 15 ml метанолов разтвор, съдържащ 0.38 g 4-/Ь1-ацетил-М-(4нитрофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол и сместа се подлага на каталитично редуциране в присъствието на водород газ при стайна температура в продължение на около 40 минути. След като приключи реакцията, катализаторът се отстранява чрез филтруване и полученият филтрат се концентрира под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, за да се добият 0.33 g 4-/М-ацетил-М-(4-аминофенил)амино/4Н-

1,2,4-триазол от хлороформ/метаноловия (50/ I) елуат.

Масспектрометрия (m/z): 217 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 1.97 (3H,s), 5.53 (2Н, br), 6.58 (2Н, d, J = 9 Hz), 7.35 (2H, d, J = 9 Hz), 8.88 (2H,s).

Справочен пример 8

Един ml 47%-на бромводородна киселина, съдържаща 0.32 g 4-/М-ацетил-М-(4-аминофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол се охлажда до 0 - 5°С и на капки се прибавя 1 ml воден разтвор, съдържащ 0.1 g натриев нитрит. Сместа се бърка за около 20 минути при същата температура. След това се излива в предварително приготвен студен воден разтвор, съдържащ 0.55 g меден бромид и 1 ml 47%-на бромоводородна киселина и сместа се бърка за около 20 часа при стайна температура. Реакционната смес се неутрализира с воден разтвор на натриев бикарбонат и след това се екстрахира няколко пъти с етилацетат. Полученият етилацетатен слой се промива с вода и се суши над безводен магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява чрез дестилация под намалено налягане, за да се добият сурови крис19

I тали, които се промиват с етер до получаване на 0.29 g 4/М-ацетил-Ь1-(бромфенил)амино)/ 4Н-1,2,4-триазол.

Масспектрометрия (m/z): 281 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен 5 стандарт) δ: 2.00 (3H,s), 7.74 (4H,m), 9.06 (2H,s).

Справочен пример 9.

ml 4N хлороводородна киселина се прибавя към 0.22 g 4/М-ацетил-1Ч-(4-бромфенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол и сместа се нагрява при 90°С в продължение на 40 минути. След като се охлади, разтворът се неутрализира с воден разтвор на натриев бикарбонат и след това се екстрахира няколко пъти с етилацетат. Полученият етилацетатен слой се промива с вода и се суши над безводен магнезиев сулфат, Разтворителят се отстранява под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, за да се добият 0.18 g 4-(4-бромфенил)амино)-4Н-1,2,4-триазол от хлороформ/метаноловия (50/1) елуат.

Масспектрометрия (m/z): 239 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 6.45 (2Н, d, J = 9Hz), 7.41 (2Н, d, J =

Hz), 8.77 (2H, s), 9.62 (lH,s). ³⁰

Справочен пример 10

26.70 g калиев терц.-бутоксид се разтварят в 100 ml безводен диметилсулфоксид и към разтвора се прибавят 20.00 g 4-амино-4Н-1,2,4триазол и се бърка при стайна температура 2 часа. След това на капки в продължение на 20 минути се прибавя 50 ml безводен диметилсулфоксид, в който са разтворени 11.00 g 5-флуорбензофуразан и сместа се бърка 15 минути. Реакционната смес се излива в 500 ml вода и 500 g лед и след това се промива с 200 ml етилацетат. След това разтворът се наглася на pH 7.0 с 1 N хлороводородна киселина, при което се получават кристали. Кристалите се отделят чрез филтруване и матерната луга се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с вода и с наситен воден разтвор на натриев хлорид и след това се суши над безводен натриев сулфат. Разтворителят се отстранява чрез дестилация под намалено налягане и суровите кристали, които се получават, се прекристализират от етанол. Те се събират с по-рано получените кристали, за да се добие 12.49 g 5-/(4-Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино/бензофуразан.

Масспектрометрия (m/z): 202 (М⁺).

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 6.09 (IH, dd, J = 2Hz, 1Hz), 7.29 (lH,dd, J= 10Hz,2Hz), 8.17 (IH, dd, J = 10Hz, 1Hz), 8.89 (2H, s), 10.46 (lH,brs).

Справочен пример 11

CH

6.67 g калиев терц.-бутоксид се разтварят в 36 ml безводен диметилсулфоксид и към разтвора се прибавят 5.00 g 4-амино-4Н-1,2,4триазол и сместа се бърка 15 минути при стайна температура. След това, на капки в продължение на 10 минути се прибавят 9 ml безводен разтвор на диметилсулфоксид, съдържащ 3.23 g 2-флуорбензонитрил и сместа се бърка още 15 минути. Реакционната смес се излива върху 90 ml вода и 90 g лед и разтворът се наглася на pH 5.7 с 1 N хлороводородна киселина. Утаените кристали се събират чрез филтруване и се сушат, при което се добиват 2.64 g 4-/(2-цианофенил)амино/-4Н-

1,2,4-триазол.

Масспектрометрия (m/z): 185 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO)-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 6.22 (IH, d,J = 8Hz), 7.05 (1Н, т),7.54 (1Н,т), 7.74 (IH, dd, J = 8Hz, 1Hz), 8.81 (2H,s), 10.14 (lH,s).

0.56 g 4/(4-цианофенил)амино/-4Н-

1,2,4-триазол се прибавя на части към суспензия от 0.12 g натриев хидрид в 6 ml Ν,Νдиметилформамид при стайна температура.

След като приключи прибавянето, реакционната смес се бърка 30 минути при 50°С и след това се охлажда. Към нея при охлаждане се прибавят 0.42 g 5-флуорбензофразан и след това сместа се бърка един час при 100°С. 5

Разтворителят се отстранява чрез дестилиране при намалено налягане и към остатъка се прибавя вода. Екстрахира се с хлороформ. Хлороформеният слой се промива с вода и се суши над безводен магнезиев сулфат и разт- 10 ворителят се отстранява чрез дестилация при намалено налягане и към остатъка се прибавя вода и се екстрахира с хлороформ. Хлороформеният слой се промива с вода и се суши над безводен магнезиев сулфат. Разтворителят се отс- 15 транява чрез дестилация. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, за да се получат сурови кристали от хлороформ/ метаноловия (200/1) елуат. Суровите кристали се прекристализират от етилацетат до получа- 20 ване на 0.17 g 5-/М-(4-цианофенил)-М-(4Н-

1,2,4-триазол-4-ил)амино) /-бензофранзан.

Елементен анализ за C_|5H₉N₇0 Изчислено: С 59.40% Н 2.99% N 32.33% Намерено: 59.43 3.01 32.38 25

ЯМР спектър (CDC1₃, TMS вътрешен стандарт) δ: 7.06 - 7.27 (4H,m), 7.74 (2Н, d, J = 9Hz), 7.93 (1H, d, J = 9 Hz), 8.49 (2H, s).

Пример 30. По начина, описан в при- 30 мер 29, се получава съединението

4/М-(4-нитрофенил)-М-(5-нитропиридин-2-ил)амино/-4Н-1,2,4-триазол

Изходни съединения са 4-/(4-нитрофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол и 2-бром-5-нитропиридин. 45

Елементен анализ за C₁₃H,N,0₄

Изчислено: С 47.71 % Н 2.77% N 29.96%

Намерено: 47.46 2.90 30.04

Масспектрометрия (m/z): 327 (М⁺).

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 6.77 (1Н, d, J = 9Hz), 7.74 (2H, d, J =

9Hz), 8.38 (2H, d, J = 9Hz), 8.53 (1H, d, J = 9Hz), 9.13 (1H, s), 9.25 (2H,s).

Пример 31.

ml ацетонитрил се прибавят към 500 mg 4-/ (4-цианофенил) амино/-4Н-1,2,4-триазол, 0.42 ml 4-флуорбензил бромид и 746 mg калиев карбонат и сместа се бърка 2 часа при стайна температура. Разтворителят се отстранява чрез дестилация под намалено налягане и към получения остатък се прибавя вода. Екстрахира се с хлороформ. Хлороформеният слой се суши над безводен магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява чрез дестилация. Остатъкът се подлага на колонна хроматография върху силикагел, за да се получат сурови кристали от хлороформ/метаноловия елуат (100/2). Суровите кристали се прекристализират от етилацетат до получаване на 314 mg 4-/N-(4-цианофенил)-N-(4-флуорбензил) амино/ -4Н-1,2,4-триазол.

Елементен анализ за C₁₆H_I2N₅F

Изчислено: С 65.52% Н 4.12% N 23.88 F 6.48%

Намерено: 65.53 4.16 23.93 6.43

Масспектрометрия (m/z): 293 (М*)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.05 (2H,s), 6.77 (2Н, d, J = 9Hz), 7.04 - 7.44 (4H,m), 7.76 (2H, d, J = 9Hz), 8.78 (2H,s).

Пример 32. Като се работи по начина, описан в пример 31, се получава следното съединение:

4-/М-(4-хлорбензил)-Ь1- (4-цианофе нил)амино/-4Н-1,2,4-триазол

Изходни съединения са 4-/(4-цианофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол и 4-хлорбензилбромид.

Елементен анализ за C_I6H₁₂N₅C1

Изчислено: С 62.04% Н 3.90% N 22.61 С1 11.45%

Измерено: 61.97 4.10 22.59 11.26

Масспектрометрия (m/z): 309 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.07 (2H,s), 6.75 (2Н, d, J = 9Hz), 7.37 (4H, s), 7.76 (2H, d, J = 9Hz), 8.80 (2H, s).

Пример 33. При работа по начина, описан в пример 31, се получава следното съединение:

метил) бензил/амино/-4Н-1,2,4-триазол

Изходни съединения са 4-/(4-цианофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол и 4-(трифлуорметил)бензил бромид.

Елементен анализ за C_I7H₁₂N₅F₃

Изчислено: С 59.48% Н 3.52% N 20.40% F 16.60%

Намерено: 59.40 3.59 20.41 16.48 Масспектрометрия (m/z): 343 (М⁺) ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.20 (2H,s), 6.75 (2Н, d, J = 9Hz), 7.58 (2H, d, J = 8Hz), 7.71 (2H, d, J = 8Hz), 7.77 (2H, d, J = 9Hz), 8.88 (2H,s).

Пример 35. По начина, описан в пример 31, се получава следното съединение:

4-/N - (4-цианофенил) -N - (4-йодбензил) амино/-4Н-1,2,4-триазол

Изходни съединения са 4-/(4-цианофенил) амино/-4Н-1,2,4-триазол и 4-йодбензил хлорид

Елементен анализ за C₁₆H₁₂N₃1

Изчислено: С 47.90% Н 3.01 % N 17.46% I 31.63%

Намерено: 47.76 3.05 17.46 31.51

Масспектрометрия (m/z): 401 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.03 (2H,s), 6.74 (2Н, d, J = 9Hz), 7.13 (2H, d, J = 8Hz), 7.68 (2H, d, J = 8Hz), 7.76 (2H, d, J = 9Hz), 8.81 (2H,s).

Пример 34. При работа по начина, описан в пример 31, се получава следното съединение:

4-/N- (4-цианофенил) -N-/ (4-трифлуор4-/N-/ (5-хлортиофен-2-ил) метил/-N(4-нитрофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол

Изходни съединения са 4-/(4-нитрофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол и 2-хлор-5(хлорметил)-тиофен.

Елементен анализ за C_l3H₁₀N₅CI0₂S

Изчислено: С 46.50% Н 3.00% N 20.86% CI 10.56% S 9.55%

Намерено: 46.30 3.02 20.78 10.69 9.48

Масспектрометрия (m/z): 335 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт).

δ: 5.30 (2H,s), 6.74 - 7.02 (4H,m), 8.20 (2Н, d, J = 10Hz), 8.81 (2H,s).

Пример 36. По начина, описан в пример 31, се получава следното съединение:

4-/1Ч-(4-нитрофенил)-М-(тиенилметил)амино/-4Н-1,2,4-триазол

Изходни съединения са 4-/(4-нитрофенил)амино/4-Н-1,2,4-триазол и 2-(хлормети22

I

л) тиофан

Елементен анализ за C_I3H_hN₅0₂S

Изчислено: С 51.82% Н 3.68% N 23.24%

S 10.64%

Намерено: 51.94 3.72 23.10 10.60 5

Масспектрометрия (m/z): 301 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d6, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.35 (2H,s), 6.80 -7.02 (4H,m), 7.54 (1Н, d, J = 5Hz), 8.20 (2H,d, J=10Hz), 8.74 (2H, s). 10

Вг 21.35%

Намерено: 48.08 3.39 18.66 21.19

Масспектрометрия (m/z): 374 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.13 (2H,s), 6.68 (2Н, d, J = 9Hz), 7.51 (2H, d, J = 9Hz), 7.65 (2H, d, J = 9Hz), 8.19 (2H, d, J = 9Hz), 8,88 (2H,s).

Пример 39. По начина, описан в пример 31, се получава следното съединение:

Пример 37. По начина, описан в пример 31, се получава следното съединение:

4-/N- (4-бромфенил)-М-(4-цианобензил)амино/-4Н-1,2,4-триазол Изходни съединения са 4-/(4-бромфенил)амино/-4Н-1,2,4триазол и -бром-толунитрил

Елементен анализ за C_l6H₁₂N₅Br

Изчислено: С 54.26% Н 3.41% N 19.77% Вг 22.56%

Намерено: 54.17 3.55 19.70 22.43

Масспектрометрия (m/z): 354 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.07 (2H,s), 6.66 (2H,d,J = 10Hz), 7.45

4-/N-бензил-И-цианофенил) амино/-4Н1,2,4-триазол

Изходни съединения са 4-/(4-цианофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол и бензил бромид.

Елементен анализ за C₁₆H_|3N₅

Изчислено: С 69.80% Н 4.76% N 25.44%

Намерено: 69.66 4.84 25.43

Масспектрометрия (m/z): 275 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.07 (2Н, s), 6.76 (2Н, d, J = 9Hz),

7.32 (5H,s), 7.76 (2H,d, J=9Hz), 8.80 (2H,s).

Пример 40. По начина, описан в при- 7.90 (6H,m), 8.84 (2H,s).

Пример 38. При работа по начина, описан в пример 31, се получава следното 35 съединение:

4-/М-(4-бромфенил)-1Ч-(4-нитробензил) амино/-4Н-1,2,4-триазол

Изходни съединения са 4-/(4-бомфенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол и 4-нитробензил бромид. 50

Елементен анализ за C_l5H_l2N₃0₂Br

Изчислено: С 48.15% Н 3.23% N 18.72%

4-/\-бензил-1Ч-(4-нитрофенил)амино/4Н-1,2,4-триазол

Изходни съединения: 4-/(4-нитробензил)амино/-4Н-1,2,4-триазол и бензил бромид.

Елементен анализ за C₁₃H_|3N₅0₂

Изчислено: С 61.01 % Н 4.44% N 23.72%

Намерено: 60.68 4.49 25.67

Масспектрометрия (m/z): 295 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.13 (2H,s), 6.79 (2H,d, J = 9Hz), 7.33

(5H,s), 8.20 (2H,d, J = 9Hz), 8.83 (2H,s).

Пример 41. По начина, описан в пример

31, се получава следното съединение:

5//N- (4-цианофенил) -N- (4Н-1,2,4-триазол-4-ил) амино/метил/бензофуразан.

Изходни съединения са 4-/(4-цианофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол и 5-бромметилбензофуразан.

Елементен анализ за C₁₆H_nN₇0

Изчислено: С 60.56% Н 3.49% N 30.90%

Намерено: 60.56 3.41 31.05

Масспектрометрия (m/z): 317 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.27 (2H,s), 6.75 (2Н, d, J = 9Hz), 7.61 (1H, d, J = 9Hz), 7.78 (2H, d, J = 9Hz), 8.02 (lH,s), 8.08 (1H, d, J = 9Hz), 8.99 (2H,s).

Пример 42. По начина, описан в пример

31, се получава следното съединение:

to

5//М-(4-нитрофенил)-М-(4Н-1,2,4-триазол-4-ил)амино/-метил/бензофуразан

Изходни съединения са 4-/(4-нитрофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол и 5-бромметилбензофуразан.

Елементен анализ за C_]5H_uN₇0₃

Изчислено: С 53.41 % Н 3.29% N 29.07%

Намерено: 53.27 3.38 29.08

Масспектрометрия (m/z): 337 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.33 (2H,s), 6.78 (2Н, d, J = 7Hz),

7.61 (lH,d, J = 9 Hz), 8.04 (lH,s), 8.09 (lH,d, J=9Hz), 8.21 (2H, d, J=7Hz), 9.03 (2H,s).

Пример 43. По начина, описан в пример

31, се получава следното съединение:

4-/N-(4-цианофенил)-М-(3,4-дихлорбензил)амино/4Н-1,2,4-триазол

Изходни съединения са 4-/(4-цианофенил) амино/-4Н-1,2,4-триазол и 3,4-дихлорбензил хлорид

Елементен анализ за C,_AH,,CLN.

io II 2 5

Изчислено: С 55.83% Н 3.22% N 20.35% CI 20.60%

Намерено: 55.98 3.27 20.48 20.46

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.09 (2H,s), 6.74 (2Н, d, J = 9Hz), 7.31 (2H, dd, J = 9Hz7 = 2Hz), 7.60 (1H, d, J = 9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2Hz), 7.77 (2H, d, J = 9 Hz), 8.86 (2H, s).

Пример 44. По начина, описан в пример 31, се получава следното съединение:

4/М-(4-цианофенил)-М-/1-(4-нитрофенил)етил/-амино/-4Н-1,2,4-триазол.

Изходни съединения са 4-/(4-цианофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол и 4-(1-йодетил)нитробензол

Елементен анализ за C„H,,N_t0,

14 6 2

Изчислено: С 61.07% Н 4.22% N 25.14%

Намерено: 60.92 4.27 25.11

Масспектрометрия (m/z): 334 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 1.48 (ЗН, d, J = 7Hz), 5.88 (1Н, q, J = 7Hz), 6.66 (2H,d, J = 9Hz), 7.68 (2H, d, J = 9Hz), 7.74 (2H,d, J = 9Hz), 8.20 (2H, d , J = 9Hz), 8.77 (2H, s).

Пример 45. При работа по метода, описан в пример 31, се получава следното съеди24

I нение

4//М-(4-цианофенил)-М-/2-(4-нитрофенил)етил/-амино/-4Н-1,2,4-триазол

Изходни съединения са 4-/(4-цианофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол и 4-нитрофенетилбромид.

Елементен анализ за C₁₇H₁₄N₆0₂

Изчислено: С 61.07% Н 4.22% N 25.14%

Намерено: 61.01 4.26 25.14

Масспектрометрия (m/z): 334 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆ TMS вътрешен стандарт) δ: 2.99 (2Н, t, J = 7 Hz), 4.18 (2Н, t, J = 7 Hz), 6.26 (2H, d, J = 9Hz), 7.61 (2H, d, J = 9 Hz), 7.72 (2H, d, J = 9 Hz), 8.17 (2H, d, J = 9 Hz), 8.88 (2H,s).

Пример 46. По метода, описан в пример

31, се получава следното съединение:

4-/N- (3-бромбензил)-М-(4-цианофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол

Изходни съединения са 4-/ (цианофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол и 3-бромбензил бромид.

Елементен анализ за C₁₆H_l2BrN₃ ¹⁵ Изчислено: С 54.26% Н 3.41 % N 19.77%

Вг 22.56%

Намерено: 54.16 3.29 19.89 22.59 Масспектрометрия (m/z): 353 (М⁺) ЯМР спектър (DMSO-d₆,TMS вътрешен стандарт) δ: 5.09 (2H,s), 6.75 (2Н, d, J = 9 Hz),

7.27 - 7.34 (2H,m), 7.50 (1H, d, J = 7Hz), 7.56 (lH,s), 7.77 (2H, d, J = 9 Hz), 8.86 (2H,s).

Пример 48. По метода, описан в пример 31, с получава следното съединение:

4-/1Ч-(2-бромбензил) -М-(4-цианофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол

Изходни съединения са 4-/(4-цианофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол и 2-бромбензил бромид

Елементен анализ за C₁₆H₁₂BrN₃

Изчислено: С 54.26% Н 3.41% N 19.77% Вг 22.56%

Намерено: 54.10 3.32 19.85 22.72

Масспектрометрия (m/z): 353(М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.14 (2H,s), 6.75 (2Н, d, J = 9Hz), 7.27 - 7.36 (3H,m), 7.65 (1H, d, J = 7Hz), 7.78 (2H, d, J = 9Hz), 8.80 (2H, s).

Пример 47. По метода, описан в пример

31, се получава следното съединение:

5-/N- (4-нитробензил) -N- (4Н-1,2,4-триазол-4-ил) амино/-бензофуразан

Изходни съединения са 5-/(4Н-1,2,440 триазол-4-ил)амино/бензофуразан и 4-нитробензил бромид

Елементен анализ за С₁₅Н_нК₇О₃

Изчислено: С 53.41% Н 3.29% N 29.07%

Намерено: 53.13 3.28 29.10

Масспектрометрия (m/z): 337 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.29 (2H,s), 7.04 (1Н, dd, J = 10Hz, 2Hz),

7.15 (lH,d, J=2Hz), 7.69 (2H, d, J= 9Hz)

8.05 (1H, d, J = 10Hz), 8.21 (2H, d, J =

9Hz),

I

8.92 (2H,s).

Пример 49. По начина, описан в пример

31, се получава следното съединение:

5-/N- (4-бромбензил) -N- (4Н-1,2,4-триазол-4-ил) амино/ -бензофуразан.

Изходни съединения са 5-/(4Н-1,2,4триазол-4-ил)амино/бензофуразан и 4-бромбензил бромид.

Елементен анализ за C_l5H_HBrN₆0

Изчислено: С 48.54% Н 2.99% N 22.64% Вг 21.53%

Намерено: 48.36 3.03 22.71 21.67 ²⁰

Масспектрометрия (m/z): 370 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт)

8: 5.07 (2Н, s), 7.02 (IH, dd, J = 10 Hz, 2Hz), ²⁵

7.18 (IH, d, J = 2Hz), 7.31 (2H, d, J = 8Hz),

7.54 (2H, d, J = 8Hz), 8.03 (IH, d, J = 10Hz), 8.83 (2H,s).

Пример 50. По метода, описан в пример

31, се получава следното съединение: 30

Вг

4-/N- (4-бромбензил)-М-(2-цианофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол 40

Изходни съединения са 4-/(2-цианофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол и 4-бромбензил бромид.

Елементен анализ за C,_AH,,N,Br

12 5

Изчислено: С 54.26% Н 3.41 % N 19.77% 45 Вг 22.56%

Намерено: 54.19 3.41 19.90 22.42

Масспектрометрия (m/z): 355 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) 50 δ: 4.92 (2H,s), 7.37 (2Н, d, J = 9Hz),

7.40 - 7.53 (2H,m), 7.54 (2H, d, J = H 9Hz),

7.75 - 7.79 (lH,m), 7.89 (IH, d, J = 8Hz), 8.86 (2H,s).

Пример 51. По метода, описан в пример 31, се получава следното съединение:

4-/ /N- (4-бромнафталин-1 -ил) метил/ М-(4-нитрофенил)-амино/-4Н-1,2,4-триазол

Изходни съединения са 4-/ (4-нитрофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол и а-4,-дибром1 -метилнафталин

Елементен анализ за C_l9H_l4N₅Br0₂

Изчислено: С 53.79% Н 3.33% N 16.51% Вг 18.83%

Намерено: 53.77 3.38 16.46 18.87

Масспектрометрия (m/z): 425 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.61 (2Н, s), 6.90 (2Н, d, J = 9Hz), 7.35 (IH, d, J = 8Hz), 7.68 - 7.83 (3H,m), 8.09 - 8.29 (4H, m), 8.64 (2H,s).

Пример 52. По метода, описан в пример 31, се получава следното съединение:

-/ N- (4-бромбензил)-М-(4-цианофенил)амино/-1 Н-1,2,4-триазол

Изходни съединения са 1-/(4-цианофенил)амино/-1Н-1,2,4-триазол и 4-бромбензил бромид

Физикохимични свойства:

Елементен анализ за C_l6H₁₂N₅Br

Изчислено: С 54.26% Н 3.41% N 19.77% Вг 22.56%

Намерено: 54.30 3.43 19.84 22.75

Масспектрометрия: (m/z): 353 (ММ)

ЯМР спектър (CDC1₃, TMS вътрешен стандарт)

I δ: 4.87 (2H,s), 6.69 (2H,d, J = 9Hz), 7.14 (2H,d, J = 9Hz), 7.47 (2H, d, J = 9Hz), 7.57 (2H, d, J = 9HZ), 7.87 (lH,s), 8.03 (lH,s).

Справочен пример 12.

3.36 g калиев терц.-бутоксид се прибавят към 15 ml безводен диметилсулфоксид и сместа се бърка 30 минути при стайна температура. След това се прибавят 2.52 g 4амино-4Н-1,2,4-триазол към разтвора. Реакционната смес се бърка 15 минути при стайна температура и след това се прибавят 1.64 g 4флуорбензотрифлуорид и сместа се бърка отново за 30 минути при стайна температура. Към реакционната смес се прибавя ледена вода и след това се неутрализира с разредена хлороводородна киселина. Отделилите се кристали се филтруват, при което се получават 1.93 g 4/ (4-трифлуорметилфенил)амино/-4Н-1,2,4триазол.

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт δ: 6.62 (2Н, d, J = 8Hz), 7.60 (2Н, d, J = 8Hz),

8.82 (2H,s), 10.06 (lH,br).

Пример 53.

амино/-4Н-1,2,4-триазол, 0.28 g 4-бромбензил бромид и 0.17 g безводен калиев карбонат се прибавят към 5 ml ацетонитрил и сместа се бърка 3 часа при стайна температура. Разтворителят се отстранява чрез дестилаця и към остатъка се прибавя вода и се екстрахира с хлороформ. Хлороформеният слой се промива с вода и се суши над безводен магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява чрез дестилация под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, за да се получат суровите кристали от хлороформения елуат. Серовите кристали се прекристализират от смесен разтворител етилацетат/етер, при което се получават

0.22 g 4/1М-(4-бромбензил)-М-(4-трифлуорметилфенил) амино/-4Н-1,2,4-триазол.

Елементен анализ за C₁₆H₁₂NBrF₃

Изчислено: С 48.38% Н 3.05% N 14.11 %

Вг 20.12% F 14.35%

Намерено: 48.46 3.04 14.06 20.36 14.12 ЯМР спектър (CDC1₃, TMS вътрешен стандарт) δ: 4.86 (2H,s) 6.74 (2Н, d, J = 9Hz), 7.13 (2H, , J = 9Hz), 7.49 (2H,d, J = 9Hz), 7.57 (2H, d, J = 9Hz), 8.22 (2H,s).

По метода, описан в пример 53, се получават следващите по-долу съединения.

Пример 54.

4-/N- (4-цианофенил) -N- (4-метоксикарбонилбензил) -амино/-4Н-1,2,4-триазол

Изходни съединения са 4-/N-(4цианофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол и метил 4-бромметилбензоат

Елементен анализ за C_I8H₁₅N₅0₂

Изчислено: С 64.86% Н 4.54% N 21.01 % Намерено: 64.77 4.54 21.07 Масспектрометрия (m/z): 333(М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт)

5: 3.84 (3H,s), 5.18 (2H,s), 6.74 (2H,d, J = 9Hz), 7.49 (2H, d, J = 9Hz), 7.76 (2H,d, J =

4-/N- (4-метоксикарбонилбензил) -N- (450 нитрофенил) -амино/-4Н-1,2,4-триазол

Изходни съединения са 4-/N-(4нитрофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол и метил

I

4-бромметилбензоат.

Елементен анализ за С_|7Н_|5Ь1₅0₄ Изчислено: С 57.79% Н 4.28% N 19.82% Намерено: 57.60 4.26 19.86 Масспектрометрия (m/z): 353 (М⁺) 5

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 3.85 (3H,s), 5.25 (2H,s), 6.79 (2Н, d, J = 9Hz), 7.51 (2H, d, J = 8Hz), 7.93 (2H, d, J = 8Hz), 8.20 (2H, d, J = 9Hz), 8.88 (2H, s). 10

Пример 56.

Елементен анализ за C₁₆H_|4N₈0₂

Изчислено: С 54.85% Н 4.03% N 31.98%

Намерено: 54.68 4.02 32.08

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 4.74 (3H,s), 5.28 (2H,s), 6.84 (2H,d, J = 9Hz), 7.42 (2H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 7.84 (1H, d, J = 2Hz), 7.89 (2H, d, J = 9 Hz), 8.21 (2H, d, J = 9Hz), 8.84 (2H,s).

Пример 58

-метил-6-//Г4- (4-нитрофенил) -N- (4H1,2,4-триазол-4-ил)амино/метил/-1Н-бензо-

триазол.

Изходни съединения са 4-/(4-нитрофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол и 6-хлорметил1-1 Н-бензонитрил.

Елементен анализ за Ο,,Η,,Ν,Ο,

14 82

Изчислено: С 54.85% Н 4.03% N 31.98% Намерено: 54.83 4.05 32.21

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 4.28 (3H,s), 5.34 (2H,s), 6.82 (2H,d, J = 9Hz), 7.37 (2H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 7.84 (1H, d, J = 2Hz), 8.00 (2H, d, J = 9Hz), 8.21 (2H,d, J = 9Hz), 8.91 (2H,s).

Пример 57

1-метил-5-//М-(-нитрофенил)-Н-(4Н1,2,4-триазол-4-ил) амино/метил/-1 Н-бензот-

2-метил-5-//N- (4-нитрофенил) -Ν-(4Η1,2,4-триазол-4-ил)амино/метил/-2Н-бензотриазол.

риазол

Изходни съединения: 4-/(4-нитрофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол и 5-хлорметил1 -метил-1 Н-бензотриазол

Елементен анализ за C₁₆H₁₄N₈0₂

Изчислено: С 54.85% Н 4.03% N 31.98%

Намерено: 54.77 4.05 32.08

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 4.30 (3H,s), 5.30 (2H,s), 6.85 (2H,d, J = 9Hz), 7.54 (2H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 7.84 (2H, d, J = 9Hz), 7.98 (1H, d, J = 2Hz), 8.21 (2H, d, J = 9Hz), 8.84 (2H,s).

Пример 59.

Изходни съединения са 4-/(4-нитрофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол и 5-хлорметил-

2-метил-2Н-бензотриазол

6-//М-(4-нитрофенил)-М-(4Н-1,2,4триазол-4-ил)амино/метил/бензотиазол

Изходни съединения са 4-/(4-нитрофе50

I нил)амино/-4Н-1,2,4-триазол и 6-(хлорметил)бензотиазол

Мсспектрометрия (m/z): 352 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.31 (2H,s), 6.81 (2Н, d, J = 9Hz), 7.52 (IH, dd, J = 9 Hz, J = 2Hz), 8.06 (IH, d, J = 9Hz), 8.17 (IH, d, J = 2Hz), 8.21 (2H, d, J = 9Hz), 8.89 (2H,s), 9.40 (lH,s).

Пример 60

Масспектрометрия (m/z): 362 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.36 (2H,s), 6.79 (2Н, d, J = 9Hz), (lH,s), 7.79 (2H,d, J= 9Hz), 8.84 (2H,s).

Пример 62

7.58

4-/N-/ (2-бромтиазол-5-ил) метил/-N(4-нитрофенил)амино/-4Н-1,2,4-триазол

Изходни съединения са 4-(4-нитрофенил)амино-4Н-1,2,4-триазол и 2-бром-5(бромметил) тиазол.

Елементен анализ за C₁₂H₇N₆0₂BrS

Изчислено: С 37.81% Н 2.38% N 22.05% S 8.41% Вг 20.96%

Намерено: 37.64 2.35 21.96 8.29 20.71

Масспектрометрия (m/z): 379 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.42 (2H,s), 6.83 (2Н, d, J = 10Hz), 7.61 (lH,s), 8.21 (2H,d, J = 10 Hz), 8.88 (2H,s).

Пример 61

0.28 ml оцетен анхидрид се прибавят към 10 ml пиридинов разтвор, в който се съдържат 0.35 g 4-/М-(4-аминофенил)-М-(4-бромбензил)амино/-4Н-1,2,4-триазол при стайна температура и сместа се бърка около 20 минути.

След като приключи реакцията, разтворителят се отстранява чрез дестилация под намалено налягане и към остатъка се прибавя подходящо количество воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният слой се промива с вода и се суши над безводен магнезиев сулфат. Разтворителят се отстранява чрез дестилация под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, при което се добиват 0.33 g 4-/М-(4-ацетил-аминофенил) -N-(4-бромбензил)амино/-4Н-1,2,4триазол от хлороформ/метаноловия (50/1)

елуат.

Елементен анализ за C_l7H₁₆N₅OBr

Изчислено: С 52.86% Н 4.18% N 18.13%

Намерено: 52.85 4.22 18.24

Масспектрометрия (m/z): 387 (М⁺+ 1)

ЯМР спектър (D.MSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 2.01 (3H,s), 4.86 (2H,s), 6.78 (2H,d, J = 9.0Hz), 7.27 (2H,d, J = 8.6 Hz), 7.51 (4H,d,

J = 9.0 Hz), 8.75 (2H,s), 9.88 (lH,br).

4-/N-/ (2-бромтиазол-5-ил)метил/-М(4-цианофенил)амино/-4H-1,2,4-триазол

Изходни съединения са 4-(4-цианофенил)амино-4Н-1,2,4-триазол и 2-бром-5(бромметил) тиазол

Елементен анализ за C₁₃H,N₆SBr

Изчислено: С 43.23% Н 2.51% N 23.27% Br 22.12% S 8.88%

Измерено 43.08 2.41 23.27 22.27 8.75

Пример 63

7.61 (2H,d, J = 9Hz), 7.75 (2H, d, J = 9Hz),

7.82 (2H, d, J = 9Hz), 8.19 (lH,s), 8.77 (lH,s).

Пример 65

0.23 g 4-/(4-трифлуорметилфенил) амино/-4Н-1,2,4-триазол се прибавят на порции към Ν,Ν-диметилформамидна суспензия на 0.04 g натриев хидрид при стайна температура. Сместа се бърка 30 минути при стайна температура и след това се прибавят 0.15 g 4флуорнитробензол и сместа се бърка 15 минути при 100°С. Разтворителят се отстранява чрез дестилация под намалено налягане и към остатъка се прибавя вода, след което се екстрахира с хлороформ. Хлороформеният слой се промива с вода и се суши над безводен магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява чрез дестилация. Така получените кристали се прекристализират от смес на етилацетат/етер, за да се получат 280 mg 4-/М-(4-нитробензил)N - (4-трифруорметилфенил) амино/-4Н-1,2,4триазол.

Елементен анализ за C₁₅H_loN₅F₃0₂

Изчислено: С 51.58% Н 2.89% N 20.05% F 16.32%

Намерено: 51.58 2.84 20.11 16.22

ЯМР спектър (CDC1₃, TMS вътрешен стандарт) δ: 6.90 (2Н, d, J = 9Hz), 7.24 (2Н, d, J = 8Hz),

7.72 (2H, d, J = 8Hz), 8.22 (2H, d, J = (9Hz), 8.47 (2H,s).

По метода, описан в пример 53, се получават следните съединения:

Пример 64.

1-/N - (4-цианобензил)-N- (4-цианофенил)амино/-1 Η-1,2,4-триазол

Изходни съединения са 1-/М-(4-цианофенил)амино/-1Н-1,2,4-тиразол и 4-цианобензилбромид

Елементен анализ за C₁₇H₁₂N₆

Изчислено: С 67.99% Н 4.03% N 27.98%

Намерено: 67.94 4.17 27.99

Масспектрометрия (m/z): 300 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.18 (2H,s), 6.70 (2H,d, J = 9 Hz),

-/N- (4-цианофенил) -N-метоксибензил) амино/-1Η -1,2,4-триазол

Изходни съединения са 1-/1Ч-(4-цианофенил)амино/-1Н-1,2,4-триазол и 4-метоксибензилхлорид

Елементен анализ за Ό₁₇Η₁₃Ν₅0

Изчислено: С 66.87% Н 4.95% N 22.94%

Намерено: 66.88 5.09 22.92

Масспектрометрия (m/z): 305 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, ТМС вътрешен стандарт) δ: 3.72 (3H,s), 4.93 (2H,s), 6.77 (2H,d, J = 9Hz), 6.85 (2H, d, J = 9Hz), 7.23 (2H, d, J = 9Hz), 7.74 (2H, d, J = 9Hz), 8.15 (lH,s), 8.53 (lH,s).

Пример 66

1-/1Ч-(4-хлорбензил)-М-(4-цианофенил) амино/-1 Η-1,2,4-триазол

Изходни съединения са 1-/1Ч-(4-цианофенил)амино/-1Н-1,2,4-триазол и 4-хлорбензил хлорид

Елементен анализ за C₁₆H_I2N₅C1

Изчислено: С 62.04% Н 3.90% N 22.61% С1 11.45%

Намерено: 61.85 3.94 22.64 11.53

Масспектрометрия (m/z): 309 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.05 (2H,s), 6.74 (2Н, d,J = 9Hz), 7.38 (4H,s), 7.75 (2H, d, J = 9Hz), 8.17 (lH,s), 8.66 (lH,s).

Пример 67

-/ Ν - (2-бромбензил) -Ν- (4-цианофенил) амино/ -1 Η-1,2,4-триазол

Изходни съединения са 1-/1Ч-(4-цианофенил)амино/-1Н-1,2,4-триазол и 2-бромбензил бромид

Елементен анализ за C,,H,,N,Br

12 5

Изчислено: С 54.25% Н 3.41% N 19.77 Вг 22.56%

Намерено: 54.05 3.42 19.78 22.66

Масспектрометрия (m/z): 353(М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.10 (2H,s), 6.76 (2H,d, 9Hz), 7.24 - 7.34 (3H,m), 7.66 (lH,dd, J = 1Hz, 8Hz), 7.71

1-/М-(3-бромбензил)-М-(4-цианофенил)амино/1 Н-1,2,4-триазол

Изходни съединения са 1-/М-(4-цианофенил)амино/-1Н-1,2,4-триазоал и 3-бромбензилбромид

Елементен анализ за C₁₆H₁₂N₃Br

Изчислено: С 54.25% Н 3.41% N 19.77% Вг 22.56%

НамЕРЕНо: 54.08 3.41 19.78 22.64

Масспектрометрия (m/z): 353(М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.07 (2H,s), 6.72 (2H,d, J = J = 9Hz), 7.29 (1H, t, J = 8Hz), 7.38 (1H, d, J = 8Hz), 7.49 (lH,d, J = 8Hz), 7.61 (lH,s), 7.75 (2H,d, J = 9Hz), 8.19 (lH,s), 8.74 (lH,s).

Пример 69

-/М-бензил-N- (4-цианофенил) амино/1Н-1,2,4-триазол

Изходни съединения са 1/1Ч-(4-цианофенил)амино/-1Н-1,2,4-триазол и бензилбромид

Елементен анализ за C,_AH„N.

Изчислено: С 69.80% Н 4.76% N 25.44%

НамЕРЕНо: 69.72 4.81 25.41

Масспектрометрия (m/z): 275 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d_b, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.03 (2H,s), 6.75 (2Н, d, J= 9Hz), 7.28

- 7.36 (5H,m), 7.75 (2H,d, J = 9Hz), 8,16 (lH,s), 8.62 (lH,s).

Пример 70

-/N- (4-флуорбензил) -N- (4-цианофенил) амино/- 1 Η-1,2,4-триазол

Изходни съединения са 1-/М-(4-цианофенил)амино/-1Н-1,2,4-триазол и 4-флуорбензил бромид.

Елементен анализ за C₁₆H₁₂N₃F

Изчислено: С 65.52% Н 4.12% N 23.88% F 6.48%

Намерено: 65.60 4.23 23.83 6.47

Масспектрометрия (m/z): 293 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.02 (2H,s), 6.76 (2Н, d, J = 9Hz), 7.03 - 7.47(4H,m), 7.75 (2H, d, J = 9Hz), 8.15 (lH,s), 8.60 (lH,s).

I

-/М-(4-цианофенил)-Г<- (4-йодбензил)амино/-1Н-1,2,4-триазол

Изходни съединения са 1-/1Ч-(4-цианофенил)амино/-1Н-1,2,4-триазол и 4-йодбензилхлорид

Елементен анализ за C_I6H₁₂N₅I

Изчислено: С 47.90% Н 3.01 % N 17.46% I 31.63%

Намерено: 47.62 3.00 17.50 31.71 Масспектрометрия (m/z): 401 (М⁺)

ЯМР спектър (CDC1₃, TMS вътрешен стандарт) δ: 4.85 (2H,s), 6.69 (2Н, d, J = 7Hz), 7.01 (2H, d, J = 8Hz), 7.52 - 7.71 (4H,m), 7.87 (lH,s), 8.02 (lH,s).

Пример 72

зил) амино/-1 Η-1,2,4-триазол

Изходни съединения са 1-/М-(4-цианофенил)амино/-1Н-1,2,4-триазол и -бром-рксилол

Елементен анализ за C₁₇H₁₅N₅

Изчислено: С 70.57% Н 5.23% N 24.20%

Намерено:70.46 5.28 24.12 Масспектрометрия (m/z): 289 (М⁺) ЯМР спектър (CDC1₃, TMS вътрешен стандарт) δ: 2.32 (3H,s), 4.85 (2H,s), 6.71 (2H,d, J = 7Hz), 7.11 (4H,s), 7.56 (2H,d, J=7Hz), 7.80 (1 H,s), 8.01 (lH,s).

Пример 73

5-//N-(4-цианофенил)-N-(1 Н-1,2,4-триазол- 1 -ил) -амино/-метил/бензофуразан

Изходни съединения са 1-/N-(4-цианофенил) амино/-1 Н-1,2,4-триазол и 5-бромметилбензофуразан.

Елементен анализ: за C₁₆H_nN₇0

Изчислено: С 60.56% Н 3.49% N 30.90%

Намерено: 60.51 3.53 30.88

Масспектрометрия (m/z): 317 (М⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.26 (2H,s), 6.75 (2H,d, J = 9Hz), 7.68 (1H, d, J = 9Hz), 7.77 (2H, d, J = 9Hz), 8.03 (lH,s), 8.08 (lH,d, J = 9Hz), 8.22 (lH,s),8.89 (lH,s).

5-//Ь(-(4-нитрофенил)-М- (1H-1,2,4триазол-1 -ил) -амино/-метил/бензофуразан

Изходни съединения са 1-/1Ч-(4-нитрофенил)амино/-1Н-1,2,4-триазол и 5-бромметилбензофуразан.

Елементен анализ за C₁₅H_hN₇0₃

Изчислено: С 53.41 % Н 3.29% N 29.07% Намерено: 53.29 3.32 29.16 Масспектрометрия (m/z): 337 (М⁺) ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) б: 5.33 (2H,s), 6.78 (2Н, d, J = 9Hz), 7.70 (1H, d, J = 9Hz), 8.07 (lH,s), 8.10 (lH,d, J = 9Hz), 8.20 (2H,d, J = 9Hz), 8.26 (lH,s), 8.95 (lH,s).

Пример 75

5-/М-(4-тиазолилметил)-М-(4Н-1,2,4триазол-4-ил)-амино/бензофуран

Изходни съединения са 5-/Ν-(4Η-1,2,4триазол-4-ил)-амино/бензофуразан и 4-хлорметилтиазол.

Елементен анализ за C₁₀H₉N₇0S

Изчислено: С 48.15% Н 3.03% N 32.76% S 10.71%

Намерено: 48.05 3.05 32.72 10.60

I

Масспектрометрия (m/z): 299 (M⁺)

ЯМР спектър (DMSO-d₆, TMS вътрешен стандарт) δ: 5.26 (2H,s), 7.04 - 7.06 (2H,m), 7.75 (lH,s), 8.01 (lH,d, J = 9Hz), 8.77 (2H,s),9.11 (lH,s).

Препаративни форми за приемане перорално носъединения с формула (1):

Сърцевина на таблетката	Съдържание (mg)
Съединение от пример 15	1.0
Лактоза	76.4
царевично нишесте	19.3
хидроксипропилцелулоза	3.0
магнезиев стеарат	0.3
общо	100
Покритие на таблетката
хидроксипропил метилце-
лулоза 2910	2.9
полиетиленгликол 6000	0.4
титанов двуокис	1.6
талк	0.1
общо	5
всичко общо	105

Получаване на едномилиграмови таблет10 ки:

g от съединението от пример 15 и 534.8 g лактоза се размесват в полиетиленова торбичка. Сместа се хомогенизира и смила в обикновена мелница. 541.8 g от смляната смес и 135.1 g царевично нишесте се размесва добре и в устройство за гранулиране се впръскват 210 g 10% хидроксипропилцелулозен разтвор. След като се изсушат, образуваните гранули се пресяват през сито с отвори 20 меша, като при това се прибавят 2.1 g магнезиев стеарат. Масата се оформя в таблетки с тегло 100 mg с ротационна таблетираща машина. Върху таблетките се напръскват 350 g от покриващата течност, в която се съдържат 20.3 g хидроксипропил метилцелулоза, 2.8 g полиетиленгликол 6000, 11.2 g титанов двуокис и 0.7 g талк в устройство за дражиране, за да се образуват покрити с филм таблетки, като всяка таблетка съдържа по 5 mg от покритието.

Claims (9)

1. Триазолил-заместени третични амив която А означава единична връзка, нисша алкиленова група или карбонилна група; В означава нисша алкилова група, заместена арилова група, заместена 5- или 6-членна хетероциклична група, притежаваща от 1 до 3 хетероатома като кислород, сяра и/или азот или заместена бициклична кондензирана хетероциклична група .съставена от хетеропръстен и бензолно ядро;

Д пръстенът представлява заместена арилна група, заместена 5- или 6-членна хетероциклична група, съдържаща от 1 до 3 хетероатома като кислород, сяра и/или азот, или заместена бициклична кондензирана хетероциклична група, съставена от горния хетеропръстен и бензолно ядро и Е пръстенът е 4Н1,2,4-триазолов пръстен, 1Н-1,2,4-триазолов пръстен или 1Н-1,2,3-триазолов пръстен или тяхна сол.

2. Съединение или негова сол съгласно претенция 1, в които ариловата група, хетероцикличната група или бицикличната кондензирана хетероциклична група на В или Д пръстена имат заместители, като халоген, цианогрупа, нитрогрупа, трифлуорметилова група, хидроксилна група, амино, моно- или ди-нисша алкиламиногрупа, нисш алкил, нисш алкокси, карбоксил, нисш алкоксикарбонил, нисш алканоил, нисш алканоилокси, нисш алканоиламино, ароил, ароилокси, карбамоил, моноили ди-нисш алкиламинокарбонилов радикал, сулфонова киселинна група, нисша алкилсулфонилна група, сулфамоилна група и моно- или ди-нисша алкилсулфамоилна група.

3. Съединение или негова сол съгласно претенция 1, в което ариловата, хетероцикличната или бицикличната кондензирана хетероциклична група на В или Д пръстена е заместена с халогенни атоми, циано, нитро, трифлуорметилна, хидроксилна, амино, нисша алкилова, нисша алкокси, карбоксилна, нисша алкоксикарбонилна и нисша алканоиламино група.

4. Съединение или негова сол съгласно претенция 1, при което ариловата група в В или Д пръстена представлява фенилова група,

I която може да е незаместена или заместена с един или повече заместители като халоген, ци ано- и нитрогрупа.

5. 4-/М-(4-бромбензил)-М-(4-цианофенил)-амино/4Н-1,2,4-триазол или негова сол. 5

6. 4-/N- (4-бромбензил) -N- (4-нитрофенил)амино/4Н-1,2,4-триазол или негова сол.

7. Метод за получаване на триазолил- заместени третични аминосъединения с обща формула (I): 10 в която А означава единична връзка, нисша алкиленова група или карбонилна група; В е нисша алкилова група, заместена арилна група, заместена 5- или 6-членна хетероциклична група, притежаваща от 1 до 3 хетероатома 2θ като кислород, сяра и/или азот, или заместена бициклична кондензирана хетероциклична група съставена от хетеропръстена и бензолно ядро;

Д пръстенът е заместена арилова група, 25 заместена 5- или 6-членна хетероциклична група, имаща от 1 до 3 хетероатома като кислород, сяра и/или азот, или заместена бициклична кондензирана хетероциклична група, съставена от хетероатома и бензолно ядро, и ^Е 30 пръстенът означава 4Н-1,2,4-триазолов пръстен, 1Н-1,2,4-триазолов пръстен или 1Н-1,2,3триазолов пръстен или тяхна сол, характери зиращ се с това, че (I) (а) съединение с обща формула (IV):

взаимодейства със съединение с обща формула (V):

X - А - В в която X означава халоген, арилсулфо нилокси група или нисша алкилсулфонилокси група или (б) съединение с обща формула (VI): ζΤΐί - NH

А - В взаимодейства със съединение с обща формула (III):

(III) за да се получи съединение с обща формула (I) или (2) съединение с обща формула (XI):

(XI)

A¹ - В в която А¹ означава нисша алкиленова група, в която броят на метиленовите групи е по-малък с една от А взаимодейства със съединение с обща формула (III):

(III) за да се получи съединение с обща формула (1а):

8. Ароматазен инхибитор, характеризиращ се с това, че като активно вещество съдържа триазолил-заместено третично аминосъединение с формула (I) или негова сол, съгласно претенция 1.

9. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това ,че като активно вещество съдържа триазолил-заместено третично аминосъединение с формула (1) или негова сол, съгласно претенция I, и фармацевтично приемлив носител.