HU220863B1 - Triazolylated tertiary amines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Triazolylated tertiary amines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU220863B1
HU220863B1 HU9400611A HU9400611A HU220863B1 HU 220863 B1 HU220863 B1 HU 220863B1 HU 9400611 A HU9400611 A HU 9400611A HU 9400611 A HU9400611 A HU 9400611A HU 220863 B1 HU220863 B1 HU 220863B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
compound
triazole
ring
formula
Prior art date
Application number
HU9400611A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT67249A (en
HU9400611D0 (en
Inventor
Yasuo Isomura
Eiji Kawaminami
Masafumi Kudo
Minoru Okada
Toru Yoden
Original Assignee
Yamanouchi Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharma Co Ltd filed Critical Yamanouchi Pharma Co Ltd
Publication of HU9400611D0 publication Critical patent/HU9400611D0/hu
Publication of HUT67249A publication Critical patent/HUT67249A/hu
Publication of HU220863B1 publication Critical patent/HU220863B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Treatments Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A jelen találmány új triazolilszubsztituált tercieraminvegyületekre vonatkozik, melyek aromatázgátló hatásuk folytán gyógyszerként használhatók.
Tekintettel az ösztrogén élő testben történő bioszintézisére, ismeretes, hogy egy enzim, az aromatáz vesz részt a bioszintézis útjának utolsó lépésében. Az aromatáz egy szteroid A gyűrűt aromatizál androgén anyaggal, és így ösztrogént képez. Ezáltal ennek az enzimhatásnak a gátlásával különböző betegségeket lehet megelőzni és gyógyítani, melyeket az ösztrogén okoz, mint kiváltó tényező.
Ennek a tudásnak az alapján eddig ajánlottak néhány aromatázgátló vegyületet, ilyenek például az imidazolilvagy triazolil- vagy piridilszubsztituált metilvegyületek, melyek leírása megtalálható a 236 940 és 293 978 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésekben.
A találmány szerinti vegyületek azonban szerkezetileg határozottan különböznek abból a szempontból az ismert vegyületektől, hogy előbbiek, azaz a találmány szerinti vegyületek triazolilszubsztituált tercieraminocsoportot tartalmaznak. Ilyen vegyületeket, tehát triazolilszubsztituált tercieramino-csoportot tartalmazó vegyületeket eddig nem állítottak elő. Különösen nem volt eddig ismeretes a triazolilcsoport terminális aminocsoportjának közvetlen alkilezése, különösen arilezése.
A jelen találmány szerint új triazolilszubsztituált tercieramino-vegyületeket állítunk elő, melyek az ismert vegyületektől szerkezetileg eltérnek, és a találmány továbbá optimális módszert is nyújt ezen vegyületek előállítására. Ezen kívül azt találtuk, hogy az új vegyületek kiváló aromatázgátló hatással rendelkeznek.
A találmány szerint tehát (I) általános képletű triazolilszubsztituált tercieramino-vegyületeket állítottunk elő, ahol
A jelentése egyszerű kötés, rövid szénláncú alkiléncsoport vagy karbonilcsoport,
B jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, adott esetben
1-2 halogénatommal, ciano-, nitro-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, trifluor-metilvagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, nitro- vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 5- vagy 6-tagú 1-3 heteroatomot, mégpedig 1-3 nitrogénatomot és/vagy oxigén- vagy kénatomot tartalmazó heteroaromás csoport, amely adott esetben kondenzálva lehet benzolgyűrűvel,
D gyűrű jelentése adott esetben halogénatommal, amino-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy benzofurazanilcsoport, és
E gyűrű jelentése 4H-l,2,4-triazol-gyűrű, 1H-1,2,4triazol-gyűrű vagy lH-l,2,3-triazol-gyűrű, azzal a megkötéssel, hogy D gyűrű nem 4-nitro-fenil-, 4-fluor-fenil- vagy 4-klór-fenil-csoport, ha E jelentése lH-l,2,4-triazol-gyűrű, A jelentése -CH-(CH3)- és B jelentése 2,4-diklór-fenil-csoport, és D gyűrű nem 4nitro-fenil-csoport, ha E jelentése lH-l,2,4-triazolgyűrű és A jelentése -CH(CH2CH3) és B jelentése 2,4diklór-fenil-csoport.
A találmány szerinti vegyületek közelebbi magyarázata később következik. A rövid szénláncú egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos csoportot jelöl.
A „rövid szénláncú alkilcsoport” tehát metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil- (amil)-csoport, izopentil-, neopentil-, tercpentil-, 1-metil-butil-, 2-metil-butil-, 1,2-dimetil-propil-, hexil-, izohexil-, 1-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 3metil-pentil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 2,2dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-, 3,3dimetil-butil-, 1-etil-butil-, 2-etil-butil-, 1,1,2-trimetilpropil-, 1,2,2-trimetil-propil-, 1-etil-l-metil-propil-, 1etil-2-metil-propil-csoport lehet. Ezek közül előnyös a metil-, etil-, propil-, izopropil- és a butilcsoport.
A „rövid szénláncú alkilén” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos csoportot jelöl, például metilén-, etilén-, propilén-, tetrametilén-, 2-metil-trimetilén-, 1-etil-etilén-, pentametilén-, 1,2-dietil-etilén-csoport. Ezek közül előnyös a metilén- és az etiléncsoport.
Az „5- vagy 6-tagú heteroaromás 1-3 heteroatomot, mégpedig 1-3 nitrogénatomot és/vagy oxigénvagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport” lehet ftiril-, tienil-, tiazolil-, tiadiazolil-, oxazolil-, imidazolil-, triazolil-, pirrolil-, piridil-, pirimidinil-, piradinilcsoport. A „biciklusos fuzionált heterociklusos csoport, melyben az előző heterogyűrű és benzolgyűrű van” lehet például benzotiazolil, benzoxazolil-, kinolil-, izokinolil-, benzotriazolil- vagy benzofurazanilcsoport.
A fent említett „fenil- vagy naftilcsoport” vagy „5vagy 6-tagú heteroaromás csoport, amely 1-3 heteroatomot, mégpedig 1-3 nitrogénatomot és/vagy oxigénvagy kénatomot tartalmaz”, és a „biciklusos fuzionált heterociklusos gyűrű, amely az előző heterogyűrűből és benzolgyűrűből áll”, egy vagy több, előnyösen egy vagy két szubsztituenst hordozhat.
Szubsztituensként megemlíthetők például a halogénatom, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, aminocsoport, rövid szénláncú alkil- vagy alkoxicsoport, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-, rövid szénláncú alkanoil-oxi-, rövid szénláncú alkanoil-amino-csoport. Ezek közül előnyös a halogénatom, a ciano-, nitro-, trifluor-metil-, amino-, rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, rövid szénláncú alkoxi-karbonil- vagy rövid szénláncú alkanoil-amino-csoport. Még előnyösebb a halogénatom, a ciano- és a nitrocsoport.
A „halogénatom” fluoratomot, klóratomot, brómatomot és jódatomot jelenthet. A „rövid szénláncú alkoxicsoport” lehet metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentiloxi- (amil-oxi)-csoport, izopentil-oxi-, terc-pentil-oxi-, neopentil-oxi-, 2-metil-butoxi-, 1,2-dimetil-propoxi-, 1-etil-propoxi- vagy hexil-oxi-csoport. Ezek közül különösen előnyös a metoxi- és etoxicsoport.
A „rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport” lehet metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, pentil-oxi-karbonil-csoport; a „rövid szénláncú alkanoil-amino-csoport” pedig lehet acetil-amino-, propionil-amino-, butiril-amino-, valeril-amino-, izovaleril-amino-csoport.
HU 220 863 Bl
A találmány szerinti vegyületek könnyen képeznek sókat szervetlen vagy szerves savakkal, és a sók is rendelkeznek azzal az aromatázgátló hatással, mint a megfelelő szabad bázisok. Előnyös sókként említhetők a szervetlen savak sói, például hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, nitrátok, foszfátok, valamint a szerves savak sói, például oxalátok, fumarátok és tartarátok.
A vegyületekben lévő szubsztituensek fajtájától függően a vegyületek képezhetnek gyógyászatilag elfogadható sókat alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel, például nátriummal, káliummal, magnéziummal vagy kalciummal is, vagy pedig szerves aminokkal képezhetnek sókat, például ammóniával vagy trietil-aminnal.
A vegyületekben a szubsztituensek fajtájától függően a vegyületek tartalmazhatnak egy aszimmetrikus szénatomot, és ide tartoznak az összes izomerek, például az aszimmetrikus szénatomon alapuló, optikailag aktív izomerek és diasztereomerek.
Ezen kívül a találmány szerinti vegyületek különböző hidrátokat, szolvátokat és tautomereket is képezhetnek. A találmány magában foglalja az izolált hidrátokat, szolvátokat vagy tautomereket, valamint ezek elegyét.
A találmány szerinti vegyületek különböző módszerekkel állíthatók elő attól függően, hogy milyen az alapváza a vegyületnek, és hogy milyen szubsztituenseket hordoznak. Néhány tipikus eljárást az alábbiakban részletezünk.
Első eljárás
1. reakcióvázlat
A reakcióvázlatban X jelentése halogénatom, arilszulfonil-oxi- vagy rövid szénláncú alkil-szulfonil-oxicsoport.
A (11) általános képletű N-amino-triazolból az (I) általános képletű célvegyületet a fent említett két módon kaphatjuk. A két módszerben mindegyik lépés szerint az aminocsoport alkilezése vagy acilezése, amelyet azonos módon lehet véghezvinni.
A fent említett reakciónak megfelelően megfelelő mennyiségű kiindulási anyagokat érintkeztetünk egymással, például olyan oldószerben, amely inért a reakcióban résztvevő reagensekkel szemben, például dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, tetrahidrofurán, dimetoxi-etán, aceton vagy metil-etil-keton, és a reakciót bázis jelenlétében hajtjuk végre. Bázisként használhatunk például nátrium-hidridet, nátrium-amidot, Nbutil-lítiumot, kálium-t-butoxidot, nátriumot, nátriummetoxidot, nátrium-etoxidot, nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot. A reakciót könnyen végrehajthatjuk szobahőmérsékleten.
Ebben az esetben az aril-szulfonil-oxi-csoport lehet például fenil-szulfonil-oxi- vagy benzil-szulfonil-oxicsoport, és a rövid szénláncú alkil-szulfonil-oxi-csoport pedig rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált szulfonil-oxi-, például metil-szulfonil-oxi-, etil-szulfonil-oxi- vagy propil-szulfonil-oxi-csoport.
A második eljárást a 2. reakcióvázlat mutatja be.
A reakcióvázlatban A1 jelentése rövid szénláncú alkiléncsoport, ahol a metiléncsoportok száma eggyel kisebb, mint A. Ugyanez a definíció a továbbiakban is érvényes.
A módszer szerint egy (II) képletű N-amino-triazolt (VII) általános képletű aldehiddel reagáltatunk, és a kapott (IX) képletű Schiff-bázist redukálva (XI) képletű vegyület keletkezik, ezt az első módszerhez hasonlóan alkilezzük vagy acilezzük, és így (la) képletű terméket kapunk. A Schiff-bázis-képző reakciót azeotrop vízeltávolítással végezzük, vagy hasonló módon, oldószerben, például metanolban, etanolban vagy hasonló alkoholban, vagy benzolban vagy toluolban, savkatalizátor jelenlétében. A redukciót ismert módon hajthatjuk végre, például nátrium-bór-hidrid, lítium-bór-hidrid vagy nátriumbór-cianid-hidrid alkalmazásával. Oldószerként használhatunk alkoholt, például metanolt, etanolt vagy szerves oldószert, például ecetsavat vagy vizet, vagy ezek elegyét. A redukció során a Schiff-bázist nem szükséges izolálni, de egy redukálószert adhatunk a Schiff-bázist tartalmazó reakcióoldathoz a redukció levezetésére.
Harmadik előállítási eljárás
3. reakcióvázlat
A reakcióvázlatban R1 jelentése amino-védőcsoport, Y jelentése halogénatom; B1 és D1 jelentése arilcsoport, 5- vagy 6-tagú heteroaromás gyűrű, vagy biciklusos fuzionált heteroaromás csoport, amely az előző heterogyűrűből és egy benzolgyűrűből áll, amely nitroszubsztituált; B2 jelentése arilcsoport, 5- vagy 6tagú heteroaromás gyűrű, vagy biciklusos fuzionált heteroaromás gyűrű, amely az előző heterogyűrűből és benzolgyűrűből áll, és amely aminocsoporttal szubsztituált; B3 jelentése arilcsoport, 5- vagy 6-tagú heteroaromás csoport, vagy biciklusos fuzionált heteroaromás csoport, amely az előző heterogyűrűből és benzolgyűrűből áll, és halogénatommal szubsztituált.
A módszer szerint (lb) vagy (Ic) képletű halogénszubsztituált vegyületeket kapunk.
Ily módon a (XIII) és (XVI) általános képletű vegyületet redukálva (XIV) vagy (XVII) képletű aminovegyületet kapunk, az aminovegyületet Sandmeyer-féle reakciónak vetjük alá, melynek során halogénatomot vezetünk a molekulába, a védőcsoportot eltávolítjuk, és (XV) vagy (XVIII) képletű vegyületet kapunk, és ezt reagáltatjuk (V) vagy (III) általános képletű vegyülettel, és az (IB) vagy (IC) képletű vegyületet kapjuk.
A (XIII) képletű vegyületet ismert kémiai redukcióval vagy katalitikusán redukáljuk.
Redukálószerként használhatunk fémeket, például ónt, cinket vagy vasat, katalitikus redukciós ként, ismert katalizátorokat alkalmazhatunk, például platinakatalizátort, például platinát vagy platina-oxidot, palládiumkatalizátort, például palládium-feketét vagy palládiumoxidot, nikkelkatalizátorként Raney-nikkelt használunk.
A redukcióhoz oldószerként bármilyen ismert oldószer alkalmazható, például metanol, etanol, propanol, etil-acetát és ecetsav. A (XIII) vagy (XV) képletű vegyület nitrogénatomját ismert módon védhetjük acilvédőcsoporttal, például acetil- vagy benzoilcsoporttal. A védőcsoport bevezetését úgy hajtjuk végre, hogy a vegyületet ecetsavanhidriddel, acetil-kloriddal vagy
HU 220 863 Bl benzoil-kloriddal reagáltatjuk bázis, például nátriumacetát, piridin, pikolin, lutidin, trimetil-amin vagy trietil-amin jelenlétében. Oldószerként használhatunk diklór-metánt, diklór-etánt, kloroformot, benzolt vagy toluolt. A reakciót oldószer nélkül is végezhetjük.
Az így kapott (XIV) vagy (XVII) általános képletű vegyületet Sandmeyer-reakciónak vethetjük alá úgy, hogy halogénatomot vezetünk a molekulába, majd a védőcsoportot eltávolítva (XV) vagy (XVIII) képletű vegyület keletkezik. A Sandmeyer-reakciót bármilyen ismert módon elvégezhetjük, például réz(I)-klorid, réz(I)-bromid vagy réz(I)-jodid és sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid vagy kénsav alkalmazásával. A reakcióhoz oldószerként használhatunk vizet, acetont, dioxánt vagy tetrahidrofuránt. A védőcsoport eltávolítását savas hidrolízissel, híg sósavval vagy híg kénsavval végezhetjük. Az így kapott (XV) és (V) vagy (III) képletű vegyület reakciójához az egyes és kettes eljáráshoz hasonló módszert alkalmazzuk.
Más előállítási eljárások:
(1) Ahol a találmány szerinti vegyületek szubsztituensként aminocsoportot tartalmaznak, ezek előállítását úgy végezzük, hogy a megfelelő nitrocsoportot tartalmazó találmány szerinti vegyületet redukáljuk. A reakció során egy szubsztituenst alakítunk át ugyanolyan redukcióval, mint a harmadik eljárás során.
(2) Ahol a találmány szerinti vegyületek rövid szénláncú alkanoil-amino-csoportot tartalmaznak szubsztituensként, ezek előállítása úgy történhet, hogy a találmány szerinti vegyületet, amely aminocsoportot tartalmazó, ecetsavanhidriddel reagáltatjuk vagy hasonló reagenssel ismert módon.
(3) Ahol a találmány szerinti vegyületek a B szubsztituensben vagy B gyűrűként benzotriazolcsoportot tartalmaznak, ott a vegyületek előállíthatók úgy, hogy egy aminocsoportot vagy monoszubsztituált aminocsoportot tartalmazó vegyületet, amely a fenilgyűrűben a szomszédos szubsztituensként nitrocsoportot tartalmaz, redukálunk, a nitrocsoportot aminocsoporttá alakítjuk, majd a redukált vegyületet nátrium-nitrittel, kálium-nitrittel reagáltatva bezárjuk a gyűrűt, és így a vegyületben kialakítjuk a benzotriazolcsoportot.
Az így kapott vegyületeket ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk, például extrakcióval, kicsapással, frakcionált kromatografálással, frakcionált kristályosítással, átkristályosítással stb. A találmány szerinti vegyületek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad bázist sóképző reakciónak vetjük alá, és így kapjuk a kívánt sót.
A találmány szerinti vegyületek aromatázgátló hatást mutatnak. Az aromatáz részt vesz az ösztrogén androgénből történő bioszintézisében. A találmány szerinti vegyületeket tehát olyan betegségek kezelésére használhatjuk, amelyeknél az ösztrogén kiváltó tényezőként vesz részt, ilyen például a mellrák, az emlőbetegség, endometriosis, prosztatatúltengés, mióma és a méhtest rákja.
Irodalom:
Pharmacia, 26, (6) 558 (1990);
Clinical Endocrinology, 32, 623 (1990);
J. Steroid Biochem., Molec. Bioi., 37, (3) 335 (1990); Br. J. Cancer, 60, 5 (1989);
Endocrinology, 126 (6) 3263 (1990);
The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 244, (2) (1988);
Endocrinol. Japan, 37, (5) 719 (1990);
Steroids, 50, 1 (1987).
Kísérleti módszer
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatását az alábbi vizsgálatokkal azonosítjuk.
(1) Aromatáz in vitro gátlás:
(a) Patkánypetefészekből kapott aromatáz gátlása
A hatást J. Bioi. Chem., 249, 5364 (1974) irodalmi helyen leírt módszerrel mértük.
A tesztvegyület IC50-értékét az aromatázgátlásnál a 3H2O gátláson alapítva határoztuk meg, amely a [1,23H]-androszténdionból szabadul fel patkánypete-mikroszómákban.
(b) Humán méhlepényből kapott aromatáz gátlása
A hatást az Endocrine Research, 16, (2) 253 (1990) irodalmi helyen leírt módszerrel mértük.
A tesztvegyület gátló hatását a humán méhlepény mikroszómákban [l,2-3H]-androszténdionból felszabadult 3H?O gátlásán alapulva határoztuk meg.
(2) Aromatáz hatás in vivő gátlása g nem érett Wistar nőstény patkányoknak szubkután 100 IU/patkány-kanca szérumgonadotropint (PMSG) fecskendeztünk be. 72 óra múlva a tesztvegyületet 0,5 ml 20%-os polietilénglikol vizes oldatban feloldva adagoljuk a patkánynak. Kontrollként 20% polietilénglikolt tartalmazó vizes oldatot adagoltunk. Az adagolás után 3 órával a patkányokat lefejezéssel és kivéreztetéssel leöltük, és a petefészküket eltávolítottuk. A petefészek ösztradiol-tartalmát RIA-val mértük.
(3) Tumorellenes hatás
A tesztvegyület tumorellenes hatását mellrákra dimetil-benzantracénnel (DMBA) indukált nőstény Sprague - Dawl ey-patkány-tumomál mértük.
(4) Aldoszterontermelés in vitro és in vivő gátlása (a) Aldoszterontermelés in vitro gátlása
A hatást J. Vet. Pharmacol., Therap., 11, 345 (1988) szakirodalmi helyen leírtak szerint mértük. A tesztvegyület gátló hatását az aldoszterontermelés gátlásának alapján határoztuk meg, mely aldoszteront a patkánymellékvesével tenyésztett sejtek első generációjának ACTH általi stimulálásával termelünk. Az aldoszteron mennyiségét RIA-val mértük.
(b) Aldoszterontermelés in vivő gátlása patkányokon
A gátló hatást J. Steroid Biochem., 34, 567 (1989) szakirodalmi helyen leírt módszerrel mértük. A tesztvegyület gátló hatásának meghatározása úgy történik, hogy a vér aldoszterongátlását növeljük ACTH-val stimulálva patkányon. Az aldoszteron mennyiségét RIAval mértük.
HU 220 863 Bl (5) In vitro cortisoltermelés gátlása
A gátló hatást az Endocrinology 114, (2) 486 (1984) módszere szerint mértük. A tesztvegyület gátló hatásának meghatározása a cortisoltermelés gátlásának alapján történik, amely a nyúlmellékvesével tenyésztett sejtek első generációjának ACTH általi stimulálásával termelődik. A cortisol mennyiségét RIA-val mértük.
Kísérleti eredmények
A fenti kísérletek eredményeit az alábbiakban mutatjuk be.
1. Humán méhlepény mikroszómákban kimutatott in vitro aromatáz gátlás:
Hatás
A humán méhlepény mikroszómákból kapott aromatáz ex vivő gátlásának IC50-értékét a fent leírt kísérleti módszernek megfelelően kaptuk (1 — b), és a kapott eredmények az 1. táblázatban találhatók.
1. táblázat
Tesztvegyület IC50
10. példa szerinti vegyület 0,11 nmol
12. példa szerinti vegyület 0,03 nmol
15. példa szerinti vegyület 0,13 nmol
Kontrollvegyület 0,41 nmol
Kontrollvegyület: 20 (b) példa szerinti vegyület, a 236 940 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés szerinti vegyület, az alábbiakban is ezt a vegyületet használjuk.
A fenti eredményekből kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyületek lényegesen nagyobb in vitro aromatázgátló hatást mutatnak humán méhlepény mikroszómákban, mint a kontrollvegyület.
2. Patkánypetefészek-aromatáz in vitro gátlásának szelektivitása és in vitro aldoszterontermelés patkányban
Szelektivitás
A patkányaromatáz in vitro gátlásának IC50-értékeit és a patkányaldoszteron-termelés ex vivő gátlásának IC50-értékeit a fent leírt (1 -a) és (4—a) kísérleti módszerekkel mértük. A szelektivitást számítással kaptuk. Az eredményeket a 2. táblázat szemlélteti. A szelektivitás a patkányaldoszteron-termelés IC50-értékének a patkányaromatáz IC50-értékéhez viszonyított arányát jelöli.
2. táblázat
Tesztvegyület 15. példa szerinti vegyület IC50értéke Kontroll- vegyület
Patkányaromatázgátló hatás (A) 0,37 nmol 1,83 nmol
Patkányaldoszterongátló hatás (B) 2,25 pmol 3,18 pmol
Szelektivitás (B/A) 6100 1700
A fenti eredményekből kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyület lényegesen nagyobb patkányaromatáz in vitro gátló hatást mutatott, mint a kontrollvegyület. Ezen kívül mindkét vegyület majdnem azonos in vitro patkányaldoszterontermelés-gátló hatást mutatott.
Ezért az in vitro aromatázgátló hatás szelektivitása az in vitro aldoszterontermelés-gátló hatáshoz képest (B/A) a 15. példa szerinti vegyületnél 6100, és a kontrollvegyületnél 1700. Ez azt jelenti, hogy a találmány szerinti vegyület kiemelkedően kis befolyást gyakorol az aldoszterontermelő rendszerre, és ezért igen szelektív aromatáz inhibitor.
Az aldoszteron, amely mint ásványi kortikoid ismeretes, néhány biológiai hatással rendelkezik. Ismeretes, hogy az aldoszterontermelés gátlása bizonyos káros mellékhatással jár, ilyen a vémyomáscsökkenés és az ortosztatikus hipotenzió, amely a testfolyadék csökkenésének következménye, valamint az abnormális elektrolit egyensúly következménye, melyet a testben lévő káliumionok vesztesége okoz. Ennek megfelelően, minthogy a találmány szerinti vegyület nagy enzimszelektivitású aromatáz inhibitor, ugyanakkor kevésbé gátolja az aldoszterontermelést, ezért a találmány szerinti vegyület igen biztonságos és kevesebb káros mellékhatással rendelkezik.
3. Aldoszterontermelés in vivő gátlása patkányban
A (4-b) fent leírt kísérleti módszerrel patkányokban mértük az aldoszterontermelés-gátló hatást. Amikor a tesztvegyületet 10 mg/kg dózisban adagoltuk 5 patkánynak, a patkányokban 37%-os aldoszterontermelés-gátlás volt megfigyelhető, ami a kontrolihoz képest igen jelentős.
Amikor 100 mg/kg, azaz tízszeres dózist adagoltunk a 10., 12. és 15. példa szerinti vegyületekből, és tesztcsoportonként 5 patkánynak adagoltuk, akkor nem tapasztaltunk jelentős aldoszterontermelés-gátlást. Az érték statisztikai szignifikanciáját egyirányú ANOVA módszerrel analizáltuk. Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek igen biztonságos vegyületek, és kevés káros mellékhatást mutatnak az in vivő tesztekben is.
4. Cortisoltermelés in vitro gátlása nyálon
A cortisoltermelés in vitro gátlásánál a vegyületek IC50-értékeit az 5. kísérleti módszerrel kaptuk, és az eredményeket a 3. táblázat mutatja.
3. táblázat
Tesztvegyület IC50
10. példa szerinti vegyület 7,0 pmol
15. példa szerinti vegyület 4,0 pmol
Kontrollvegyület 1,6 pmol
A fenti eredményekből nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek lényegesen kisebb in vitro cortisoltermelést gátló hatást mutatnak nyálon, mint a kontrollvegyület. Ismeretes, hogy a cortisoltermelés gát5
HU 220 863 Bl lása különböző káros mellékhatásokkal jár, ilyen a vércukorcsökkenés, idegrendszeri működési zavarok, stressznövekedés és gyulladásnövekedés. Ennek megfelelően, minthogy a találmány szerinti vegyületek gyenge cortisolgátló hatást mutatnak, ezért kevésbé káros mellékhatásokat okoznak, mint a kontrollvegyület.
5. Aromatáz hatás in vivő gátlása
Az aromatáz hatás gátló hatását patkányon mértük a fenti 2. kísérleti módszerrel. A találmány szerinti vegyület minimális hatásos dózisa 0,001 mg/kg.
6. Tumorellenes hatás
A fenti (3) kísérleti módszerrel a találmány szerinti vegyületek a már létező tumorok visszaszorítását vagy regresszióját mutatják napi 0,04-1,0 mg/kg orális dózisnál.
7. Anyagcsere:
A 15. példa szerinti vegyület 3 mg/kg dózisát orálisan adagoltuk a tesztpatkányoknak, és a nem változott vegyület maximális koncentrációja (Cmax) plazmában 2,88 pg/ml, és az extinciós felezési idő (T1/2) 11 óra. Az eredményekből kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyület kiváló orális felszívódással rendelkezik, és a felszívódott vegyület hatása hosszan tartó. így a vegyületet mint gyógyszert eredményesen alkalmazhatjuk.
A fenti célokra alkalmazott (I) általános képletű vegyületeket és nemtoxikus sóikat vagy hidrátjaikat általában orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. A dózis mennyisége a beteg korától, testtömegétől és általános egészségi állapotától függ, valamint befolyásoló tényező a gyógyító hatás, az adagolás módja és a kezelési idő. Általában 0,1-100 mg/felnőtt/nap a napi dózis, előnyösen 1-10 mg/felnőtt/nap, orális adagolás esetén és az adagolás vagy egyszerre, vagy naponta többszöri dózisra elosztva történik, vagy pedig parenterális adagolásnál 0,1-100 mg/felnőtt/nap a dózis egyszerre, vagy pedig többszöri adagban, vagy pedig folyamatos intravénás injekció esetén 1-24 óra hosszat naponta. Minthogy a találmány szerinti vegyület adagolása változhat, a különböző körülmények függvényében, néhány esetben a fent definiáltnál kisebb dózis is elegendő.
Az orális adagolás esetén a szilárd készítmények formája lehet tabletta, por és granulátum, a szilárd készítményekben egy vagy több hatóanyagot elkeverünk legalább egy inért hígítóval, például laktózzal, mannittal, glükózzal, hidroxi-propil-cellulózzal, finom kristályos cellulózzal, keményítővel, polivinil-pirrolidonnal, magnéziumaluminát-metaszilikáttal. A készítmény adott esetben más adalékokat is tartalmazhat, mint az inért hígító, például kenőanyagot, például magnézium-sztearátot, szétesést elősegítő szert, például kalcium-glükolát-cellulózt, stabilizálószert, például laktózt, oldási segédanyagot, például glutaminsavat vagy aszparaginsavat, és az adagolás ismert módon történik. A tablettákat és pirulákat adott esetben bevonhatjuk egy gyomorban oldódó, vagy enteroszolvens anyagból álló filmmel, az enteroszolvens anyag lehet szacharóz, zselatin, hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, italát.
A találmány szerinti folyékony, orális adagolásra alkalmas készítmény lehet gyógyászatilag elfogadható emulzió, oldat, szuszpenzió, szirup, elixír és tartalmazhat ismert inért hígítószereket, például tiszta vizet vagy etanolt. A készítmény tartalmazhat továbbá az inért hígítószeren kívül más segédanyagokat is, például nedvesítőszert, szuszpendálószert, édesítő-, ízesítőszert, aromát vagy fertőtlenítőszert.
A találmány szerinti parenterális adagolásra alkalmas injekciókészítmény sterilizált vizes vagy vízmentes oldat, szuszpenzió vagy emulzió lehet. A vizes oldat és szuszpenzió például injektálható desztillált vizet és fiziológiai sóoldatot tartalmazhat. A vízmentes oldat és szuszpenzió tartalmazhat például propilénglikolt, polietilénglikolt, növényi olajokat, például olívaolajat, alkoholokat, például etanolt, poliszorbát 80-at. Az ilyen készítmény további segédanyagokat is tartalmazhat, például fertőtlenítőszert, nedvesítőszert, emulgeáló- vagy diszpergálószert, stabilizálószert, például laktózt, oldási segédanyagot, például glutaminsavat vagy aszparaginsavat. A készítmény sterilizált, például úgy, hogy baktérium-visszatartó szűrőn keresztül leszűrjük, miközben mikrobicidet is adagolunk, vagy pedig fénybesugárzást alkalmazunk. Először egy sterilizált szilárd készítményt állítunk elő, ezt feloldhatjuk sterilizált vízben vagy sterilizált injektálható oldószerben, és így alkalmazás előtt injekciós készítményt kapunk.
A találmány további részleteit az alábbi példákkal illusztráljuk. A kiindulási anyagok előállítását a referenciapéldákban írjuk le.
1. referenciapélda (1) képletű vegyület ml benzolt hozzáadunk 8,4 g 4-amino-1,2,4triazolhoz, 13,1 g para-ciano-benzaldehidhez és 1,9 g para-toluolszulfonsav-monohidráthoz, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszat azeotrop dehidratációs körülmények között melegítjük. Hűtés után a kristályokat, melyek kiválnak, leszűrjük, és kvantitatív kapjuk a 4-[(4-ciano-benzilidén)-amino]-4H-l,2,4triazolt.
T ömegspektrum (m/z): 198(M+ + 1).
2. referenciapélda (2) képletű vegyület
2,52 g 4-amino-1,2,4-triazolt hozzáadunk kis részletekben 1,2 g nátrium-hidrid dimetil-szulfoxidos szuszpenziójához. Az adagolás szobahőmérsékleten történik. 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd egyszerre hozzáadunk 1,21 g 4-fluor-benzonitrilt, és még 1 óra hosszat keverjük. Az oldathoz vizet adunk, és az elegyet ezután etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott kristályokat etil-acetáttal mossuk, 1,09 g 4-[(4-cianofenil)-amino]-4H-1,2,4-triazolt kapunk.
NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS belső standard) δ 6,57 (2H, d, J=9 Hz), 7,69 (2H, d, J=9 Hz), 8,83 (2H, s).
Tömegspektrum (m/z): 185 (M+).
HU 220 863 Β1
3. referenciapélda
A 2. referenciapéldában leírt módon kapjuk a (3) képletű vegyületet, azaz 4-[(4-nitro-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazolt. Kiindulási vegyületek: 4-amino-1,2,4triazol és 4-fluor-nitro-benzol.
NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS belső standard) δ 6,53-6,70 (2H, m), 8,08-8,31 (2H, m), 8,88 (2H, s), 10,52 (1H, s)
Tömegspektrum (m/z): 205 (M+)
4. referenciapélda
A 2. referenciapéldában leírt módon kapjuk a (4) képletű vegyületet, azaz l-[(4-ciano-fenil)-amino]-lH1,2,4-triazolt.
Kiindulási vegyületek: l-amino-l,2,4-triazol és 4fluor-benzonitril.
NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS belső standard) δ 6,56 (2H, d, J=9 Hz), 7,70 (2H, d, J=9 Hz), 8,18 (1H, s), 8,82 (1H, s), 10,51 (1H, széles s).
Tömegspektrum (m/z): 185 (M+)
5-7. referenciapélda
A 2. referenciapélda szerint kapjuk az (5) képletű 1[(4-nitro-fenil)-amino]-1 Η-1,2,4-triazolt.
Kiindulási vegyületek: l-amino-l,2,4-triazol és 4fluor-nitro-benzol.
NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS belső standard) δ 6,59 (2H, d, J=9 Hz), 8,16 (2H, d, J=9 Hz),
8,20 (1H, s), 8,85 (1H, s), 10,80 (1H, s).
Tömegspektrum (m/z): 205 (M+)
5-2. referenciapélda (6) képletű vegyület
2,28 g nátrium-bór-hidridet fokozatosan hozzáadunk
9,85 g 4-[(4-ciano-benzilidén)-amino]-4H-l,2,4-triazol 100 ml metanollal készített szuszpenziójához jeges hűtés közben. A hozzáadott vegyületet az 1. referenciapélda szerint állítottuk elő. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten keveijük 1 óra hosszat, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz egymást követően kisózás céljából vizet és nátrium-kloridot adagolunk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk, és nyerskristályokat kapunk kloroform/metanol 15:1 arányú elegyéből, az eluátumot kloroformmal mosva 4,2 g 4-[(4-ciano-benzil)-amino]-4H-l ,2,4-triazolt kapunk. Fizikokémiai tulajdonságok:
Tömegspektrum (m/z): 199 (M+)
NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 4,31 (2H, d, J=4 Hz), 7,29 (1H, t, J=4 Hz), 7,51 (2H, d, J=9 Hz), 7,82 (2H, d, J=9 Hz), 8,48 (2H, s). 7. példa (7) képletű vegyület
Katalitikus mennyiségű Raney-nikkelt hozzáadunk
3,74 g 4-[N-(4-bróm-benzil)-N-(4-nitro-fenil)-amino]4H-l,2,4-triazolt tartalmazó 50 ml etanolos oldathoz, és az elegyet 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten hidrogéngáz jelenlétében. A katalizátort leszűrjük, majd a kapott szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. 1,1 g 4-[N-(4-amino-fenil)-N-(4-brómbenzil)-amino]-4H-l,2,4-triazolt kapunk kloroform és metanol 50:1 arányú elegyével eluálva.
Tömegspektrum (m/z): 344 (M+)
NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 4,71 (2H, s), 4,98 (2H, széles), 6,52 (2H, d), J=9 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9 Hz), 7,26 (2H, d, J=9 Hz), 7,48 (2H, d, J=9 Hz), 8,73 (2H, s).
2. példa (8) képletű vegyület
0,3 g 2. referenciapélda szerint kapott 4-[(4-cianofenil)-amino]-4H-l,2,4-triazolt hozzáadunk kis részletekben 65 mg nátrium-hidrid 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten. Az adagolás befejezése után az elegyet 30 percig keveijük 50 °C hőmérsékleten, majd lehűtjük. 0,20 g 4-fluor-benzonitrilt tartalmazó 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidos oldatot csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése után az elegyet 5 óra hosszat keverjük 100 °C hőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adagolunk, és az elegyet kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítjuk, és a nyerskristályokat kinyeijük kloroform/metanol 100:1 arányú elegyével eluálva.
A nyerskristályokat etil-acetátból átkristályosítjuk és 0,28 g 4-[bisz(4-ciano-fenil)-amino]-4H-l,2,4triazolt kapunk.
Elemanalízis a C16H10N6 képletre számítva:
Számított: C%=67,13, H%=3,52, N%=29,35; Talált: C%=66,92, H%=3,62, N%=29,23.
Tömegspektrum (m/z): 286 (M+)
NMR-spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 7,04 (4H, d, J=9 Hz), 7,69 (4H, d, J=9 Hz), 8,44 (2H, s).
3. példa
A 2. példa szerinti módon kapjuk a (9) képletű vegyületet.
4-[N-(4-Ciano-fenil)-N-(4-nitro-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazol
Kiindulási vegyületek: 4-[(4-ciano-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazol és 4-fluor-nitro-benzol Elemanalizis a C|5H]0N6O2 képletre számítva: Számított: C%=58,82, H%=3,29, N%=27,44;
Talált: C%=58,79, H%=3,46, N%=27,37.
Tömegspektrum (m/z): 307 (M+)
NMR-spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 6,98-7,16 (4H, m), 7,72 (2H, d, J=9 Hz),
8,26 (2H, d, J=9 Hz), 8,46 (2H, s).
4. példa
A 2. példa szerinti módon kapjuk a (10) képletű vegyületet.
4-[N-(4-Ciano-fenil)-N-metil-amino]-4H-l,2,4-triazol
HU 220 863 Bl
Kiindulási vegyületek: 4-[(4-ciano-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazol és metil-jodid.
Elemanalízis a C10H9N5 képletre számítva:
Számított: C%=60,29, H%=4,55, N%=35,15; Talált: C%=60,24, H%=4,66, N%=35,12.
Tömegspektrum (m/z): 199 (M+)
NMR-spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 3,56 (3H, s), 6,60 (2H, d, J=9 Hz), 7,60 (2H, d, J=9 Hz), 8,41 (2H, s).
5. példa
A 2. példa szerinti módon kapjuk a (11) képletű vegyületet.
4-[N-(4-Ciano-fenil)-N-propil-amino]-4H-l ,2,4triazol
Kiindulási anyagok: 4-[(4-ciano-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazol és metil-jodid.
Elemanalízis a C12H|3N5 képletre számítva:
Számított: C%=63,42, H%=5,77, N%=30,82; Talált: C%=63,41, H%=5,82, N%=30,77.
Tömegspektrum (m/z): 227 (M+), 198.
NMR spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,03 (3H, t, J = 7 Hz), 1,45-1,76 (2H, m), 3,67 (2H, dd, J = 7 Hz, J = 7 Hz), 6,54 (2H, d, J=9 Hz), 7,56 (2H, d, J=9 Hz), 8,33 (2H, s).
6. példa
A 2. példa szerinti módon kapjuk a (12) képletű vegyületet.
4-Ciano-N-(4-ciano-fenil)-N-(4H-1,2,4-triazol-4il)-benzamid
Kiindulási anyagok: 4-[(4-ciano-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazol és 4-ciano-benzoil-klorid Elemanalízis a Ci7H10N6O képletre számítva: Számított: C%=64,96, H%=3,21, N%=26,74;
Talált: C%=64,81, H%=3,35, N%=26,72.
Tömegspektrum (m/z): 314 (M+)
NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 7,61 (2H, d, J = 9 Hz), 7,77-7,99 (6H, m), 9,13 (2H, s).
7. példa
A 2. példa szerinti módon kapjuk a (13) képletű vegyületet.
4-[N-(4-Ciano-fenil)-N-(2,4-dinitro-fenil)-amino]4H-l,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: 4-[(4-ciano-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazol és 2,4-dinitro-fluor-benzol Elemanalízis a CI4H9N7O6 képletre számítva:
Számított: C%=45,29, H%=2,44, N%=26,41; Talált: C%=45,25, H%=2,55, N%=26,40.
Tömegspektrum (m/z): 371 (M+)
NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 6,82 (2H, d, J=9 Hz), 7,95 (IH, d, J=9 Hz), 8,20 (2H, d, J = 9 Hz), 8,71 (IH, q, J = 9 Hz), 8,95 (IH, d, J=3 Hz), 9,21 (2H, s).
8. példa
A 2. példa szerinti módon kapjuk a (14) képletű vegyületet.
4-[bisz(4-Nitro-fenil)-amino]-4H-1,2,4-triazol Kiindulási vegyületek: 4-[(4-nitro-fenil)-amino]-4H1.2.4- triazol és 4-fluor-nitro-benzol
Elemanalízis a C14H10N6O4 képletre számítva: Számított: C%=51,54, H%=3,09, N%=25,76;
Talált: C%=51,59, H%=3,14, N%=25,80.
Tömegspektrum (m/z): 326 (M+)
NMR-spektrum (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 7,24 (4H, d, J=9 Hz), 8,30 (4H, d, J=9 Hz),
9,28 (2H, s).
9. példa (15) képletű vegyület (i) A 2. példa szerinti eljárással járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 4-fluor-benzonitril helyett 4-fluor-2metil-amino-nitro-benzolt használunk, és 4-[N-(4ciano-fenil)-N-[(3-metil-amino-4-nitro)-fenil]-amino]4H-l,2,4-triazolt kapunk.
NMR-spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 3,16 (3H, s), 7,23 (2H, d, J=8 Hz), 7,75 (2H, d, J=9 Hz), 7,80 (2H, s), 8,13 (2H, d, J=9 Hz), 8,87 (2H, s).
Tömegspektrum (m/z): 335 (M+) (ii) 30 ml metanolt és 1 g Raney-nikkelt hozzáadunk az (i) pont szerint kapott 1,8 g 4-[N-(4-cianofenil)-N-[(3-metil-amino-4-nitro)-fenil]-amino]-4H1.2.4- triazolhoz, és az elegyet hidrogénatmoszférában atmoszferikus nyomáson katalitikus redukciónak vetjük alá. A Raney-nikkel eltávolítása, és az oldószer csökkentett nyomáson történő ledesztillálása után a kívánt 4-[[N-(4-amino-3-metil-amino)-fenil]-N-(4-cianofenil)-amino]-4H-l,2,4-triazolt kapunk kvantitatív termeléssel. Ezt feloldjuk 30 ml 6 n sósavban, hozzácsepegtetünk 5 °C alatti hőmérsékleten 2 ml vizes, 0,37 g nátrium-nitrilből készített oldatát, az adagolás után a reakcióelegyet 5 °C alatt 30 percig keverjük, majd vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Etilacetáttal extraháljuk a szerves fázist, amely elválik, vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, etil-acetát és metanol 100:1 arányú elegyével eluálva nyerskristályokat kapunk. Ezeket etil-acetátból átkristályosítva 0,17 g 6-[N-(4-ciano-fenil)-N-(4H1.2.4- triazol-4-il)-amino]-1 -metil-1 H-benzotriazol keletkezik.
NMR-spektrum (CDCl3+DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 2,81 (3H, s), 6,75 (2H, d, J=9 Hz), 7,36 (IH, dd,
J=9 Hz, J=2 Hz), 7,59 (IH, d, J=2 Hz), 7,63 (IH, d, J=9 Hz), 8,11 (2H, d, J=9 Hz), 8,73 (2H, s).
Tömegspektrum (m/z): 316 (M+), 220.
10. példa (16) képletű vegyület
0,37 g 4-[(4-nitro-fenil)-amino]-4H-l,2,4-triazol (3. referenciapélda) 20 ml 2-butanonnal készített szuszpenziójához egymás után hozzáadunk 0,83 g (káliumkarbonátjanhidridet, 1,30 g para-nitro-benzil-bromidot és katalitikus mennyiségű jodidot szobahőmérsékleten,
HU 220 863 Β1 és az elegyet 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz megfelelő mennyiségű vizet adunk, melyet utána etil-acetáttal többször extrahálunk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk, kloroform és metanol 100:1 arányú elegy ével eluálva nyerskristályokat kapunk. Az így kapott nyerskristályokat etanolból átkristályosítjuk, és 0,28 g 4-[N-(4-nitrobenzil)-N-(4-nitro-fenil)-amino]-4H-1,2,4-triazolt kapunk.
Elemanalízis a C15H12N6O4 képletre számítva: Számított: C%=52,94, H%=3,55, N%=24,70;
Talált: C%=52,94, H%=3,62, N%=25,02.
Tömegspektrum (m/z): 340 (M+)
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 5,33 [2H, s, 6,77 (2H, d, J=9 Hz)], 7,66 (2H, d, J=9 Hz), 8,20 (4H, d, J=9 Hz), 8,93 (2H, s).
11. példa
A 10. példában leírt módon kapjuk a (17) képletű vegyületet:
4-[N-(4-Ciano-benzil)-N-(4-ciano-fenil)-amino]4H-l,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: 4-[(4-ciano-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazol és 4-ciano-benzil-bromid.
Tömegspektrum (m/z): 300 (M+).
NMR (CDClj, TMS belső standard) δ: 4,98 (2H, s), 6,64 (2H, d, J=9 Hz), 7,26-7,74 (6H, m), 8,20 (2H, s).
12. példa (18) képletű vegyület ml acetonitrilt hozzáadunk 0,63 g 4-[N-(4-nitrofenil)-amino]-4H-l,2,4-triazolhoz, 0,82 g 4-brómbenzil-bromidhoz és 0,62 g vízmentes káliumkarbonáthoz, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, és ezt kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázis elválik, majd ezt vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk. Kloroform és metanol 100:1 arányú elegyével eluálva kapjuk a nyerskristályokat, melyeket acetonból átkristályosítunk. 0,71 g 4-[N-(4-bróm-benzil)-N-(4-nitro-fenil)-amino]4H-l,2,4-triazolt kapunk.
Olvadáspont: 241 °C.
Elemanalízis a 015Η12ΒγΝ502 képletre számítva: Számított: C%=48,15, H%=3,23, N% = 18,72,
Br%=21,35;
Talált: C%=48,21, H%=3,17, N%=18,97,
Br%=21,50.
Tömegspektrum (m/z): 374 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 5,12 (2H, s), 6,79 (2H, d, J=9 Hz), 7,29 (2H, d, J=9 Hz), 7,54 (4H, d, J = 9 Hz), 8,19 (2H, d, J=9Hz), 8,84 (2H, s).
13. példa
A 10. példa szerint állítjuk elő a (19) képletű 4-[N-(4metil-benzil)-N-(4-nitro-fenil)-amino]-4H-1,2,4-triazolt. Kiindulási anyagok: 4-[(4-nitro-fenil)-amino]-4H1.2.4- triazol és 4-metil-benzil-bromid.
Elemanalízis a C|6H15N5O2 képletre számítva: Számított: C%=62,13, H%=4,89, N%=22,64;
Talált: C%=61,87, H%=5,00, N%=22,43.
Tömegspektrum (m/z): 309 (M+).
NMR (CDClj, TMS belső standard) δ: 2,34 (3H, s), 4,90 (2H, s), 6,68 (2H, d, J=6 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8 Hz), 8,10 (2H, s), 8,19 (2H, d, J=6 Hz).
14. példa
A 10. példa szerint állítjuk elő a (20) képletű 4[=N-(4-metoxi-benzil)-N-(4-nitro-fenil)-amino]-4H1.2.4- triazolt.
Kiindulási anyagok: 4-[(4-nitro-fenil)-amino]-4H1.2.4- triazol és p-metoxi-benzil-klorid.
Elemanalízis a C15H15N5O képletre számítva: Számított: C%=59,07, H%=4,65, N%=21,53;
Talált: C%=59,05, H%=4,61, N%=21,50.
Tömegspektrum (m/z): 325 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 3,73 (3H, s), 5,04 (2H, s), 6,76-6,92 (4H, m), 7,22 (2H, d, J = 9 Hz), 8,19 (2H, d, J = 9 Hz),
8,75 (2H, s).
15. példa (21) képletű vegyület ml acetonitrilt hozzáadunk 3,15 g 4-[N-(4-cianofenil)-amino]-4H-l,2,4-triazolhoz, 4,25 g 4-brómbenzil-bromidhoz és 3,52 g vízmentes kálium-karbonáthoz, és az elegyet 2 óra hosszat keveijük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a kapott maradékhoz vizet adagolunk, melyet azután kloroformmal extrahálunk. A kloroformos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk. Kloroform és metanol 100:1 arányú elegyével eluálva nyerskristályokat kapunk. Ezeket etanolból átkristályosítjuk. 3,92 g 4-[N-(4-bróm-benzil)-N-(4-ciano-fenil)amino]-4H-l,2,4-triazolt kapunk.
Olvadáspont: 203 °C.
Elemanalízis a C16H12BrN5 képletre számítva: Számított: C%=54,26, H%=3,41, N%= 19,77,
Br%=22,56;
Talált: C%=53,96, H%=3,48, N%= 19,72,
Br%=22,56.
Tömegspektrum (m/z): 354 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 5,06 (2H, s), 6,75 (2H, d, J=9 Hz), 7,27 (2H, d, J=9 Hz), 7,53 (2H, d, J=9 Hz), 7,75 (2H, d, J=9Hz), 8,81 (2H, s).
16. példa
A 10. példa szerint állítjuk elő a (22) képletű vegyületet.
HU 220 863 Bl
4-[N-(4-Nitro-fenil)-N-(4-tiazolil-metil)-amino]4H-l,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: 4-[(4-nitro-fenil)]-amino-4H1,2,4-triazol és 4-(klór-metil)-triazol Elemanalízis a C(2H10N6O2S képletre számítva: Számított: C%=47,68, H%=3,33, N%=27,80,
S%=10,61;
Talált: C%=47,51, H%=3,45, N%=27,75,
S%= 10,45.
Tömegspektrum (m/z): 302 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 5,28 (2H, s), 6,77 (2H, d, J=9 Hz), 7,77 (1H, széles s), 8,17 (2H, d, J=9 Hz), 8,80 (2H, s), 9,12 (1H, széles s).
17. példa
A 10. példa szerint állítjuk elő a (23) képletű vegyületet.
4-[N-(4-Fluor-benzil)-N-(4-mtro-fenil)-amino]4H-l,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: 4-[(4-nitro-fenil)]-amino-4H1,2,4-triazol és p-fluor-benzil-bromid Elemanalízis a C|5HI2FN5O2 képletre számítva: Számított: C%=57,51, H%=3,86, N%=22,35,
F%=6,06;
Talált: C%=57,44, H%=3,98, N%=22,37,
F%=5,85.
Tömegspektrum (m/z): 313 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 5,12 (2H, s), 6,81 (2H, d, J=9 Hz), 7,05-7,46 (4H, m), 8,20 (2H, d, J=9 Hz), 8,81 (2H, s).
18. példa
A 10. példa szerint állítjuk elő a (24) képletű vegyületet.
4-[N-(4-Klör-benzil)-N-(4-nitro-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: 4-[(4-nitro-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazol és p-klór-benzil-bromid Elemanalízis a Ci5H12C1N5O2 képletre számítva: Számított: C%=54,64, H%=3,67, N%=21,24,
Cl%= 10,75;
Talált: C%=54,59, H%=3,85, N%=21,13,
Cl%= 10,72.
Tömegspektrum (m/z): 329 (M+).
NMR (DMSO-dé, TMS belső standard) δ: 5,14 (2H, s), 6,79 (2H, d, J=9 Hz), 7,36 (2H, d, J = 9 Hz), 7,40 (2H, d, J=9 Hz), 8,20 (2H, d, J=9 Hz), 8,84 (2H, s).
19. példa
A10. példa szerint állítjuk elő a (25) képletű vegyületet.
4-[N-(4-Jód-benzil)-N-(4-nitro-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: 4-[(4-nitro-fenil)]-amino-4H1,2,4-triazol és p-jód-benzil-klorid.
Elemanalízis a Ci5H12IN5O2 képletre számítva: Számított: C%=42,77, H%=2,87, N%= 16,63,
I%=30,13;
Talált: C%=42,68, H%=3,01, N%= 16,46,
I%=30,26.
Tömegspektrum (m/z): 422 (M+ + 1).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 5,10 (2H, s), 6,78 (2H, d, J=9 Hz), 7,14 (2H, d, J=9 Hz), 7,70 (2H, d, J = 9 Hz), 8,19 (2H, d, J=9 Hz), 8,84 (2H, s).
20. példa
A 10. példa szerint állítjuk elő a (26) képletű vegyületet.
2-[[N-(4-Nitro-fenil)-N-(4H-l ,2,4-triazol-4-il)amino]-metil]-kinolin
Kiindulási anyagok: 4-[(4-nitro-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazol és 2-(klór-metil)-kinolin.
Elemanalízis a C18H14N6O2 képletre számítva: Számított: C%=62,42, H%=4,07, N%=24,26;
Talált: C%=62,42, H%=4,22, N%=24,30.
Tömegspektrum (m/z): 347 (M+ + l).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 5,52 (2H, s), 6,70 (2H, d, J=8 Hz), 7,61 (1H, t, J = 6 Hz), 7,67 (1H, d, J = 7 Hz), 7,76 (1H, t, J=6 Hz), 7,98-8,03 (2H, m), 8,42 (1H, d, J=7 Hz), 9,08 (2H, s).
21. példa
A 10. példa szerint állítjuk elő a (27) képletű vegyületet.
4-[N-(4-Nitro-fenil)-N-(4-piridil-metil)-amino]4H-l,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: 4-[(4-nitro-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazol és 4-pikolil-klorid.
Elemanalízis a C14H,2N6O2 képletre számítva: Számított: C%=56,75, H%=4,08, N%=28,36;
Talált: C%=56,67, H%=4,23, N%=28,36.
Tömegspektrum (m/z): 297 (M+ + l).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 5,23 (2H, s), 6,72 (2H, d, J=9 Hz), 7,40 (2H, d, J = 6 Hz), 8,19 (2H, d, J=9 Hz), 8,55 (2H, d, J=6 Hz), 8,97 (2H, s).
22. példa
A 10. példa szerint állítjuk elő a (28) képletű vegyületet.
4-[N-(4-Ciano-fenil)-N-(5-nitro-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: 4-[(4-ciano-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazol és 4-nitro-benzil-bromid.
Elemanalízis a C,6H12N6O2 képletre számítva: Számított: C%=60,00, H%=3,78, N%=26,24;
Talált: C%=59,75, H%=3,71, N%=26,28.
Tömegspektrum (m/z): 320 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 5,27 (2H, s), 6,74 (2H, d, J=9 Hz), 7,65 (2H, d, J=9 Hz), 7,77 (2H, d, J = 9 Hz), 8,20 (2H, d, J=9 Hz), 8,90 (2H, s).
23. példa
A10. példa szerint állítjuk elő a (29) képletű vegyületet.
HU 220 863 BI
4-[N-(4-Ciano-benzil)-N-(4-nitro-fenil)-amino]4H-l,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: 4-[(4-nitro-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazol és 4-ciano-benzil-bromid Elemanalízis a C16H12N6O2 képletre számítva: Számított: C%=60,00, H%=3,78, N%=26,24;
Talált: C%=59,94, H%=3,98, N%=26,21.
Tömegspektrum (m/z): 320 (M+, El).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard)
8: 5,27 (2H, s), 6,76 (2H, d, J=9 Hz), 7,57 (2H, d, J=9 Hz), 7,84 (2H, d, J=9 Hz), 8,20 (2H, d, J=9 Hz), 8,91 (2H, s).
24. példa
A 10. példa szerint állítjuk elő a (30) képletű vegyületet.
4-[N-(4-Nitro-fenil)-N-[4-(trifluor-metil)-benzil]amino]-4H-l ,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: 4-[(4-nitro-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazol és 4-(trifluor-metil)-benzil-bromid. Elemanalízis a C16H12F3N5O2 képletre számítva: Számított: C%=52,90, H%=3,33, N%=19,28,
F%= 15,69;
Talált: C%=52,88, H%=3,36, N%=19,38,
F%= 15,60.
Tömegspektrum (m/z): 363 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 5,27 (2H, s), 6,78 (2H, d, J=7 Hz), 7,59 (2H, d, J = 8 Hz), 7,72 (2H, d, J=9 Hz), 8,21 (2H, d, J=7Hz), 8,91 (2H, s).
25. példa
A 10. példa szerint állítjuk elő a (31) képletű vegyületet.
l-[N-(4-Nitro-benzil)-N-(4-nitro-fenil)-amino]-lH1,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: l-[(4-nitro-fenil)-amino]-lH1,2,4-triazol és p-nitro-benzil-bromid.
Elemanalízis a C15H]2N6O4 képletre számítva: Számított: C%=52,94, H%=3,55, N%=24,70;
Talált: C%=52,66, H%=3,74, N%=24,62.
Tömegspektrum (m/z): 340 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 5,33 (2H, s), 6,75 (2H, d, J=9 Hz), 7,72 (2H, d, J=9 Hz), 8,10-8,27 (5H, m), 8,84 (1H, s).
26. példa
A 10. példa szerint állítjuk elő a (32) képletű vegyületet.
l-[N-(4-Bróm-benzil)-N-(4-nitro-fenil)-amino]-lH1,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: l-[(4-nitro-fenil)-amino]-lH1,2,4-triazol és p-bróm-benzil-bromid.
Elemanalízis a C|5Hl2BrN5O2 képletre számítva: Számított: C%=48,15, H%=3,23, N%=18,72,
Br%=21,35;
Talált: C%=48,00, H%=3,31, N%=18,72,
Br%=21,42.
Tömegspektrum (m/z): 374 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 5,10 (2H, s), 6,76 (2H, d, J=9 Hz), 7,33 (2H, d, J = 9 Hz), 7,54 (2H, d, J = 9 Hz), 8,17 (2H, d, J=9 Hz), 8,20 (1H, s), 8,72 (1H, s).
27. példa
A 10. példa szerint állítjuk elő a (33) képletű vegyületet.
l-[N-(4-Ciano-fenil)-N-(4-nitro-benzil)-amino]lH-l,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: l-[(4-ciano-fenil)-amino]-ÍH1,2,4-triazol és p-nitro-benzil-bromid.
Elemanalízis a C16H12N6O2 képletre számítva: Számított: C%=60,00, H%=3,78, N%=26,24;
Talált: C%=60,02, H%=3,91, N%=26,21.
Tömegspektrum (m/z): 320 (M+).
NMR (CDC13, TMS belső standard) δ: 5,04 (2H, s), 6,67 (2H, d, J=9 Hz), 7,54 (2H, d, J=9 Hz), 7,58 (2H, d, J=9 Hz), 7,96 (1H, s), 8,05 (1H, s), 8,21 (2H, d, J=9 Hz).
28. példa
A 2. példában leírt módon kapjuk a (34) képletű vegyületet.
l-[bisz(4-Nitro-fenil)-amino]-lH-l,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: l-[(4-nitro-fenil)-amino]-lH1,2,4-triazol és p-nitro-fluor-benzol.
Elemanalízis a C14H10N6O4 képletre számítva: Számított: C%=51,54, H%=3,09, N%=25,76;
Talált: C%=51,39, H%=3,43, N%=25,36.
Tömegspektrum (m/z): 326 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 7,22 (4H, d, J=9 Hz), 8,28 (4H, d, J=9 Hz),
8,37 (1H, s), 9,24 (1H, s).
6. referenciapélda (35) képletű vegyület
2,8 ml ecetsavanhidridet hozzáadunk 15 ml 0,62 g
4-[(4-nitro-fenil)-amino]-4H-l,2,4-triazolt tartalmazó piridines oldathoz szobahőmérsékleten, és az elegyet 2 óra hosszat keverjük. A reakció befejezése után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és megfelelő mennyiségű vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldatot adunk a kapott maradékhoz, melyet több ízben extrahálunk etil-acetáttal. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk. 0,52 g 4-[N-acetil-N-(4-nitro-fenil)-amino]4H-l,2,4-triazolt kapunk kloroform és metanol 100:1 arányú elegyéből eluálva.
Tömegspektrum (m/z): 247 (M+).
NMR (CDC13, TMS belső standard) δ: 2,13 (3H, s), 7,49 (2H, d, J=9 Hz), 8,28 (2H, d, J=9 Hz), 8,52 (2H, s).
7. referenciapélda (36) képletű vegyület
Megfelelő mennyiségű 10%-os palládium-csontszenet hozzáadunk 0,38 g 4-[N-acetil-N-(4-nitro-fenil)11
HU 220 863 Bl amino]-4H-l,2,4-triazolt tartalmazó 15 ml metanolos oldathoz, és az elegyet hidrogéngáz jelenlétében szobahőmérsékleten 40 percig katalitikusán redukáljuk. A reakció befejeződése után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a kapott szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk, 0,33 g 4-[N-acetil-N-(4-amino-fenil)-amino]4H-l,2,4-triazolt kapunk kloroform és metanol 50:1 arányú elegyével eluálva.
Tömegspektrum (m/z): 217 (M+).
NMR (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 1,97 (3H, s), 5,53 (2H, széles), 6,58 (2H, d, J=9 Hz), 7,35 (2H, d, J=9 Hz), 8,88 (2H, s).
8. referenciapélda (37) képletű vegyület
0,32 g 4-[N-acetil-N-(4-amino-fenil)-amino]-4H1.2.4- triazolt tartalmazó 1 ml 47%-os hidrogénbromidos oldatot lehűtünk 0-5 °C-ra, és fokozatosan hozzácsepegtetünk 0,1 g nátrium-nitritet tartalmazó 1 ml vizes oldatot. Az elegyet 2 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd előzőleg elkészített hideg, 0,55 g réz-bromidot és 1 ml 47%-os hidrogén-bromidot tartalmazó vizes oldatot csepegtetünk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. Az elegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd többször extraháljuk etil-acetáttal. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva nyerskristályokat kapunk, melyeket éterrel mosunk. 0,29 g 4-[N-acetil-N-(bróm-fenil)amino)]-4H-l,2,4-triazolt kapunk.
Tömegspektrum (m/z): 281 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 2,00 (3H, s), 7,74 (4H, m), 9,06 (2H, s).
9. referenciapélda (38) képletű vegyület ml 4 n sósavat hozzáadunk 0,22 g 4-[N-acetil-N(4-bróm-fenil)-amino]-4H-l,2,4-triazolhoz, és az elegyet 40 percig melegítjük 90 °C hőmérsékleten. Lehűtjük, majd az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal semlegesítjük, és több ízben extraháljuk etilacetáttal. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk. 0,18 g 4-(4bróm-fenil)-amino)-4H-l,2,4-triazolt kapunk kloroform és metanol 50:1 arányú elegyével eluálva. Tömegspektrum (m/z): 239 (M+).
NMR (DMSO-dé, TMS belső standard) δ: 6,45 (2H, d, J=9 Hz), 7,41 (2H, d, J=9 Hz),
8,77 (2H, s), 9,62 (1H, s).
10. referenciapélda (39) képletű vegyület
26,70 g terc-butoxidot feloldunk 100 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban, hozzáadunk 20 g 4-amino-4H1.2.4- triazolt, majd 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 11 g 5-fluor-benzofürazánt tartalmazó vízmentes dimetil-szulfoxidos oldatot adunk hozzá cseppenként 20 perc alatt, és az elegyet 15 percig keverjük. A reakcióelegyet 500 ml vízbe és 500 g jégre öntjük, majd 200 ml etil-acetáttal mossuk. Az oldatot 1 n sósavval pH 7-re állítjuk be, így kristályokat kapunk, melyeket leszűrünk, és a visszamaradó anyalúgot etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a nyerskristályokat etanolból átkristályosítjuk. Ezeket az előzőleg kapott kristályokat egyesítjük, és 12,49 g 5-[(4H-l,2,4triazol-4-il)-amino]-benzofurazánt kapunk. Tömegspektrum (m/z): 202 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 6,09 (1H, dd, J=2 Hz, 1 Hz), 7,29 (1H, dd, J= 10 Hz, 2 Hz), 8,17 (1H, dd, J=10 Hz, 1 Hz), 8,89 (2H, s), 10,46 (1H, széles s).
11. referenciapélda (40) képletű vegyület
6,67 g kálium-terc-butoxidot feloldunk 36 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban, hozzáadunk 5 g 4-amino4H-l,2,4-triazolt, és az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. Ezt követően 3,23 g 2-fluorbenzonitrilt tartalmazó 9 ml vízmentes dimetilszulfoxidos oldatot csepegtetünk 10 perc alatt az oldathoz, és további 15 percig keveijük. A reakcióelegyet 90 ml vízbe és 90 jégre öntjük, az oldatot 1 n sósavval pH = 5,7-re állítjuk. A kicsapódott kristályokat leszűrjük, szárítjuk. 2,64 g 4-[(2-ciano-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazolt kapunk.
Tömegspektrum (m/z): 185 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 6,22 (1H, d, J=8 Hz), 7,05 (1H, m), 7,54 (1H, m), 7,74 (1H, dd, J=8 Hz, 1 Hz), 8,81 (2H, s),
10,14 (1H, s).
29. példa (41) képletű vegyület
0,56 g 4-[(4-ciano-fenil)-amino]-4H-l,2,4-triazolt kis részletekben hozzáadunk 0,12 g nátrium-hidrid 6 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal képzett szuszpenziójához szobahőmérsékleten. Az adagolás után a reakcióelegyet 30 percig keverjük 50 °C hőmérsékleten, majd lehűtjük. Hűtés közben hozzáadunk 0,42 g 5fluor-benzofurazánt, és 1 óra hosszat 100 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a kapott maradékhoz vizet adagolunk, ezt kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítjuk. Kloroform és metanol 200:1 arányú elegyével eluálva nyerskristályokat kapunk, melyeket etil-acetátból átkristályosítunk. 0,17 g 5-[N-(4-ciano-fenil)-N-(4H-l,2,4-triazol-4-il)aminoj-benzofürazánt kapunk.
Elemanalízis a Ο^Η^ΝγΟ képletre számítva: Számított: C%=59,40, H%=2,99, N%=32,33;
Talált: C%=59,43, H%=3,01, N%=32,38.
HU 220 863 Bl
NMR (CDClj, TMS belső standard) δ: 7,06-7,26 (4H, m), 7,74 (2H, d, J = 9 Hz), 7,93 (IH, d, J=9 Hz), 8,49 (2H, s).
30. példa
A 29. példában leírt módon kapjuk a (42) képletű vegyületet.
4-[N-(4-Nitro-fenil)-N-(5-nitro-piridin-2-il)amino]-4H-l ,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: 4-[(4-nitro-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazol és 2-bróm-5-nitro-piridin Elemanalízis a C13H9N7O4 képletre számítva:
Számított: C%=47,71, H%=2,77, N%=29,96; Talált: C%=47,46, H%=2,90, N%=30,04.
Tömegspektrum (m/z): 327 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 6,77 (IH, d, J=9 Hz), 7,74 (2H, d, J=9 Hz), 8,38 (2H, d, J = 9 Hz), 8,53 (IH, d, J = 9 Hz), 9,13 (IH, s), 9,25 (2H, s).
31. példa (43) képletű vegyület ml acetonitrilt hozzáadunk 500 mg 4-[(4-cianofenil)-amino]-4H-l,2,4-triazolhoz, 0,42 ml 4-fluorbenzil-bromidhoz és 746 mg kálium-karbonáthoz, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a kapott maradékhoz vizet adagolunk, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáljuk, kloroform és metanol 100:2 arányú elegyével eluálva nyerskristályokat kapunk. A nyerskristályokat etil-acetátból átkristályosítjuk, 314 mg 4-[N-(4-ciano-fenil)-N(4-fluor-benzil)-amino]-4H-1,2,4-triazolt kapunk. Elemanalízis a C16H12N5F képletre számítva:
Számított: C%=65,52, H%=4,12, N%=23,88,
F%=6,48;
Talált: C%=65,53, H%=4,16, N%=23,93,
F%=6,43.
Tömegspektrum (m/z): 293 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 5,05 (2H, s), 6,77 (2H, d, J=9 Hz), 7,04-7,44 (4H, m), 7,76 (2H, d, J=9 Hz), 8,78 (2H, s).
32. példa
A 31. példa szerint kapjuk a (44) képletű vegyületet.
4-[N-(4-Klór-benzil)-N-(4-ciano-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: 4-[(4-ciano-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazol és 4-klór-benzil-bromid.
Elemanalízis a C16H12N5C1 képletre számítva: Számított: C%=62,04, H%=3,90, N%=22,61,
Cl%= 11,45;
Talált: C%=61,97, H%=4,10, N%=22,59,
Cl%= 11,26.
Tömegspektrum (m/z): 309 (M+).
NMR (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 5,07 (2H, s), 6,75 (2H, d, J=9 Hz), 7,37 (4H, s), 7,76 (2H, d, J=9 Hz), 8,80 (2H, s).
33. példa
A 31. példa szerint kapjuk a (45) képletű vegyületet.
4-[N-(4-Ciano-fenil)-N-(4-jód-benzil)-amino]-4H1,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: 4-[(4-ciano-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazol és 4-jód-benzil-klorid.
Elemanalízis a C16H12N5I képletre számítva:
Számított: C%=47,90, H%=3,01, N%= 17,46,
I%=31,63;
Talált: C%=47,76, H%=3,05, N%= 17,46,
I%=31,51.
Tömegspektrum (m/z): 401 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard)
Ő: 5,03 (2H, s), 6,74 (2H, d, J=9 Hz), 7,13 (2H, d, J = 9 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8 Hz), 7,76 (2H, d, J=9 Hz), 8,81 (2H, s).
34. példa
A 31. példa szerint kapjuk a (46) képletű vegyületet.
4-[N-(4-Ciano-fenil)-N-[(4-trifluor-metil)-benzil]amino]-4H-l ,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: 4-[(4-ciano-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazol és 4-(trifluor-metil)-benzil-bromid. Elemanalízis a C17H12N5F3 képletre számítva: Számított: C%=59,48, H%=33,52, N%=20,40,
F%= 16,60;
Talált: C%=59,40, H%=3,59, N%=20,41,
F%=16,48.
Tömegspektrum (m/z): 343 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 5,20 (2H, s), 6,75 (2H, d, J=9 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8 Hz), 7,71 (2H, d, 1 = 8 Hz), 7,77 (2H, d, J=9Hz), 8,88 (2H, s).
35. példa
A 31. példa szerint kapjuk a (47) képletű vegyületet.
4-[N-[(5-Klór-tiofén-2-il)-metil]-N-(4-mtro-fenil)amino]-4H-l,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: 4-[(4-nitro-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazol és 2-klór-5-(klór-metil)-tiofén. Elemanalízis a C13H10N5ClO2S képletre számítva:
C(%) H (%) N (%) Cl(%) S(%)
Számított: 46,50 3,00 20,86 10,56 9,55
Talált: 46,30 3,02 20,78 10,69 9,48.
Tömegspektrum (m/z): 335 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 5,30 (2H, s), 6,74-7,02 (4H, m), 8,20 (2H, d, J=10Hz), 8,81 (2H, s).
36. példa
A 31. példa szerint kapjuk a (48) képletű vegyületet.
4-[N-(4-Nitro-fenil)-N-(tienil-metil)-amino]-4H1,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: 4-[(4-nitro-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazol és 2-(klór-metil)-tiofén.
Elemanalízis a C13HhN5O2S képletre számítva: Számított: C%=51,82, H%=3,68, N%=23,24,
S%=10,64;
HU 220 863 Bl
Talált: C%=51,94, H%=3,72, N%=23,10,
S%=10,60.
Tömegspektrum (m/z): 301 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 5,35 (2H, s), 6,80-7,02 (4H, m), 7,54 (1H, d, J=5 Hz), 8,20 (2H, d, J= 10 Hz), 8,74 (2H, s).
37. példa
A 31. példa szerint kapjuk a (49) képletű vegyületet.
4-[N-(4-Bróm-fenil)-N-(4-ciano-benzil)-amino]4H-l,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: 4-[(4-bróm-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazol és a-bróm-p-tolunitril.
Elemanalízis a C16H12N5Br képletre számítva: Számított: C%=54,26, H%=3,41, N%= 19,77
Br%=22,56;
Talált: C%=54,17, H%=3,55, N%= 19,70,
Br%=22,43.
Tömegspektrum (m/z): 354 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 5,07 (2H, s), 6,66 (2H, d, J= 10 Hz), 7,45-7,90 (6H, m), 8,84 (2H, s).
38. példa
A 31. példában leírt módon kapjuk az (50) képletű vegyületet.
4-[N-(4-Bróm-fenil)-N-(4-nitro-benzil)-amino]-4H1,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: 4-[(4-bróm-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazol és 4-nitro-benzil-bromid.
Elemanalízis a C15H12N5O2Br képletre számítva: Számított: C%=48,15, H%=3,23, N%= 18,72,
Br%=21,35;
Talált: C%=48,08, H%=3,39, N%= 18,66,
Br%=21,19.
Tömegspektrum (m/z): 374 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 5,13 (2H, s), 6,68 (2H, d, J=9 Hz), 7,51 (2H, d, J=9 Hz), 7,65 (2H, d, J = 9 Hz), 8,19 (2H, d, J=9Hz), 8,88 (2H, s).
39. példa
A 31. példában leírt módon kapjuk az (51) képletű vegyületet.
4-[N-Benzil-N-(4-ciano-fenil)-amino]-4H-l,2,4triazol
Kiindulási anyagok: 4-[(4-ciano-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazol és benzil-bromid.
Elemanalízis a C16H13N5 képletre számítva:
Számított: C%=69,80, H%=4,76, N%=25,44; Talált: C%=69,66, H%=4,84, N%=25,43.
Tömegspektrum (m/z): 275 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 5,07 (2H, s), 6,76 (2H, d, J=9 Hz), 7,32 (5H, s), 7,76 (2H, d, J=9 Hz), 8,80 (2H, s).
40. példa
A 31. példában leírt módon kapjuk az (52) képletű vegyületet.
4- [N-Benzil-N-(4-nitro-fenil)-amino]-4H-l ,2,4triazol
Kiindulási anyagok: 4-[(4-nitro-benzil)-amino]-4H1,2,4-triazol és benzil-bromid.
Elemanalízis a C15Hi3N5O2 képletre számítva: Számított: C%=61,01, H%=4,44, N%=23,72;
Talált: C%=60,68, H%=4,49, N%=25,67.
Tömegspektrum (m/z): 295 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 5,13 (2H, s), 6,79 (2H, d, J=9 Hz), 7,33 (5H, s),
8.20 (2H, d, J=9 Hz), 8,83 (2H, s).
41. példa
A 31. példában leírt módon kapjuk az (53) képletű vegyületet.
5- [[N-(4-Ciano-fenil)-N-(4H-l ,2,4-triazol-4-il)amino] -metil]-benzofurazán
Kiindulási anyagok: 4-[(4-ciano-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazol és 5-bróm-metil-benzofurazán. Elemanalízis a C16HhN7O képletre számítva: Számított: C%=60,56, H%=3,49, N%=30,90;
Talált: C%=60,56, H%=3,41, N%=31,05.
Tömegspektrum (m/z): 317 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 5,27 (2H, s), 6,75 (2H, d, J=9 Hz), 7,61 (1H, d, J=9 Hz), 7,78 (2H, d, J=9 Hz), 8,02 (1H, s), 8,08 (1H, d, J=9 Hz), 8,99 (2H, s).
42. példa
A 31. példában leírt módon kapjuk az (54) képletű vegyületet.
5-[[N-(4-Nitro-fenil)-N-(4H-l,2,4-triazol-4-il)amino]-metil]-benzofurazán
Kiindulási anyagok: 4-[(4-nitro-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazol és 5-bróm-metil-benzofurazán. Elemanalízis a C15HnN7O3 képletre számítva: Számított: C%=53,41, H%=3,29, N%=29,07;
Talált: C%=53,27, H%=3,38, N%=29,08.
Tömegspektrum (m/z): 337 (M+).
NMR DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 5,33 (2H, s), 6,78 (2H, d, J=7 Hz), 7,61 (1H, d, J = 9 Hz), 8,04 (1H, s), 8,09 (1H, d, J=9 Hz),
8.21 (2H, d, J=7 Hz), 9,03 (2H, s).
43. példa
A 31. példában leírt módon kapjuk az (55) képletű vegyületet.
4-ÍN-(4-Ciano-fenil)-N-(3,4-diklór-benzil)-aminol4H-l,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: 4-[(4-ciano-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazol és 3,4-diklór-benzil-klorid.
Elemanalízis a Ct6HnCl2N5 képletre számítva: Számított: C%=55,83, H%=3,22, N%=20,35,
Cl%=20,60;
Talált: C%=55,98, H%=3,27, N%=20,48,
Cl%=20,46.
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 5,09 (2H, s), 6,74 (2H, d, J=9 Hz), 7,31 (2H, dd, J = 9 Hz), 7,60 (1H, d, J = 9 Hz), 7,63 (1H, d, J=2 Hz), 7,77 (2H, d, J=9 Hz), 8,86 (2H, s).
HU 220 863 BI
44. példa
A 31. példában leírt módon kapjuk az (56) képletű vegyületet.
4-[N-(4-Ciano-fenil)-N-[l-(4-nitro-fenil)-etil]am ino]-4H-1,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: 4-[(4-ciano-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazol és 4-(l-jód-etil)-nitro-benzol.
Elemanalízis a C17H14N6O2 képletre számítva: Számított: C%=61,07, H%=4,22, N%=25,14;
Talált: C%=60,92, H%=4,27, N%=25,11.
Tömegspektrum (m/z): 334 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard)
5: 1,48 (3H, d, J=7 Hz), 5,88 (1H, q, J=7 Hz), 6,66 (2H, d, J=9 Hz), 7,68 (2H, d, J = 9 Hz),
7,74 (2H, d, J=9 Hz), 8,20 (2H, d, J=9 Hz),
8,77 (2H, s).
45. példa
A 31. példában leírt módon kapjuk az (57) képletű vegyületet.
4-[[N-(4-Ciano-fenil)-N-[2-(4-nitro-fenil)-etil]amino]-4H-l,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: 4-[(4-ciano-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazol és 4-nitro-fenetil-bromid.
Elemanalízis a C17H,4N6O2 képletre számítva: Számított: C%=61,07, H%=4,22, N%=25,14;
Talált: C%=61,01, H%=4,26, N%=25,14.
Tömegspektrum (m/z): 334 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 2,99 (2H, t, J=7 Hz), 4,18 (2H, t, J=7 Hz),
6,26 (2H, d, J=9 Hz), 7,61 (2H, d, J = 9 Hz),
7,72 (2H, d, J=9 Hz), 8,17 (2H, d, J=9 Hz),
8,88 (2H, s).
46. példa
A 31. példában leírt módon kapjuk az (58) képletű vegyületet.
4-[N-(2-Bróm-benzil)-N-(4-ciano-fenil)-amino]4H-1,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: 4-[(4-ciano-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazol és 2-bróm-benzil-bromid.
Elemanalízis a C16H12BrN5 képletre számítva: Számított: C%=54,26, H%=3,41, N%= 19,77,
Br%=22,56;
Talált: C%=54,10, H%=3,32, N%=19,85,
Br%=22,72.
Tömegspektrum (m/z): 353 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 5,14 (2H, s), 6,75 (2H, d, J=9 Hz), 7,27-7,36 (3H, m), 7,65 (1H, d, J = 7 Hz), 7,78 (2H, d, J=9 Hz), 8,80 (2H, s).
47. példa
A 31. példában leírt módon kapjuk az (59) képletű vegyületet.
4-[N-(3-Bróm-benzil)-N-(4-ciano-fenil)-amino]4H-1,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: 4-[(ciano-fenil)-amino]-4H-l,2,4triazol és 3-bróm-benzil-bromid.
Elemanalízis a C16H|2BrN5 képletre számítva:
Számított: C%=54,26, H%=3,41, N%= 19,77,
Br%=22,56;
Talált: C%=54,16, H%=3,29, N%= 19,89,
Br%=22,59.
Tömegspektrum (m/z): 353 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 5,09 (2H, s), 6,75 (2H, d, J=9 Hz), 7,27-7,34 (2H, m), 7,50 (1H, d, J=7 Hz), 7,56 (1H, s), 7,77 (2H, d, J=9 Hz), 8,86 (2H, s).
48. példa
A 31. példában leírt módon kapjuk a (60) képletű vegyületet.
5-[N-(4-Nitro-benzil)-N-(4H-l,2,4-triazol-4-il)amino]-benzofurazán
Kiindulási anyagok: 5-[(4H-l,2,4-triazol-4-il)-amino]benzofurazán és 4-nitro-benzil-bromid.
Elemanalízis a C15HnN7O3 képletre számítva: Számított: C%=53,41, H%=3,29, N%=29,07;
Talált: C%=53,13, H%=33,28, N%=29,10.
Tömegspektrum (m/z): 337 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 5,29 (2H, s), 7,04 (1H, dd, J= 10 Hz, 2 Hz), 7,15 (1H, d, J=2 Hz), 7,69 (2H, d, J=9 Hz), 8,05 (1H, d, J= 10 Hz), 8,21 (2H, d, J=9 Hz), 8,92 (2H, s).
49. példa
A 31. példában leírt módon kapjuk a (61) képletű vegyületet.
5-[N-(4-Bróm-benzil)-N-(4H-l,2,4-triazol-4-il)amino]-benzofurazán
Kiindulási anyagok: 5-[(4H-l,2,4-triazol-4-il)-amino]benzoíurazán és 4-bróm-benzil-bromid.
Elemanalízis a Ci5HnBrN6O képletre számítva: Számított: C%=48,54, H%=2,99, N%=22,64,
Br%=21,53;
Talált: C%=48,36, H%=3,03, N%=22,71,
Br%=21,67.
Tömegspektrum (m/z): 370 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 5,07 (2H, s), 7,02 (1H, dd, J = 10 Hz, 2 Hz), 7,18 (1H, d, J = 2 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8 Hz),
7,54 (2H, d, J = 8 Hz), 8,03 (1H, d, J = 10 Hz), 8,83 (2H, s).
50. példa
A 31. példában leírt módon kapjuk a (62) képletű vegyületet.
4-[N-(4-Bróm-benzil)-N-(2-ciano-fenil)-amino]4H-1,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: 4-[(2-ciano-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazol és 4-bróm-benzil-bromid.
Elemanalízis a C16H12N5Br képletre számítva: Számított: C%=54,26, H%=3,41, N%=19,77,
Br%=22,56;
Talált: C%=54,19, H%=3,41, N%= 19,90,
Br%=22,42.
Tömegspektrum (m/z): 355 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 4,92 (2H, s), 7,37 (2H, d, J=9 Hz), 7,40-7,53
HU 220 863 Bl (2H, m), 7,54 (2H, d, J=9 Hz), 7,75-7,79 (1H, m),
7,89 (1H, d, J=8 Hz), 8,86 (2H, s).
57. példa
A 31. példában leírt módon kapjuk a (63) képletű vegyületet.
4-[[N-(4-Bróm-naftalen-l-il)-metil]-N-(4-nitrofenil)-amino]-4H-1,2,4-triazol Kiindulási anyagok: 4-[(4-nitro-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazol és a,4-dibróm-l-metil-naftalin. Elemanalízis a C19HI4N5BrO2 képletre számítva: Számított: C%=53,79, H%=3,33, N%= 16,51,
Br%=18,83;
Talált: C%=53,77, H%=3,38, N% = 16,46,
Br%=18,87.
Tömegspektrum (m/z): 425 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard)
8: 5,61 (2H, s), 6,90 (2H, d, J=9 Hz), 7,35 (1H, d,
J=8 Hz), 7,68-7,83 (3H, m), 8,09-8,29 (4H, m),
8,64 (2H, s).
52. példa
A 31. példában leírt módon kapjuk a (64) képletű vegyületet.
l-[N-(4-Bróm-benzil)-N-(4-ciano-fenil)-amino]1H-1,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: l-[(4-ciano-fenil)-amino]-lH1,2,4-triazol és 4-bróm-benzil-bromid.
Fizikokémiai tulajdonságok:
Elemanalízis a C16H12N5Br képletre számítva: Számított: C%=54,26, H%=3,41, N%= 19,77,
Br%=22,56;
Talált: C%=54,30, H%=3,43, N%= 19,84,
Br%=22,75.
Tömegspektrum (m/z): 353 (M+-1).
NMR (CDC13, TMS belső standard) δ: 4,87 (2H, s), 6,69 (2H, d, J=9 Hz), 7,14 (2H, d, J = 9 Hz), 7,47 (2H, d, J = 9 Hz), 7,57 (2H, d, J=9 Hz), 7,87 (1H, s), 8,03 (1H, s).
12. referenciapélda (65) képletű vegyület
3,36 g kálium-terc-butoxidot hozzáadunk 15 ml vízmentes dimetil-szulfoxidhoz, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keveijük. Ezután az oldathoz 2,52 g 4amino-4H-l,2,4-triazolt adunk. A reakcióelegyet ezután 15 percig szobahőmérsékleten keveijük, majd 1,64 g 4fluor-benzo-trifluoridot adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten még 30 percig keveijük. Az elegyhez jeges vizet adunk, majd híg sósavval semlegesítjük. A kivált kristályokat szűréssel izoláljuk. 1,93 g 4-[(4-trifluormetil-fenil)-amino]-4H-1,2,4-triazolt kapunk.
NMR ( DMSO-d6, TMS belső standard)
Ő: 6,62 (2H, d, J = 8 Hz), 7,60 (2H, d, J=8 Hz),
8,82 (2H, s), 10,06 (1H, széles).
53. példa (66) képletű vegyület
0,23 g 4-[(4-trifluor-metil-fenil)-amino]-4H-l,2,4triazolt, 0,28 g 4-bróm-benzil-bromidot és 0,17 g vízmentes kálium-karbonátot hozzáadunk 5 ml acetonitrilhez, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, és ezt kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk. A kloroformmal történő eluálás után nyerskristályokat kapunk, melyeket etilacetát és éter elegyéből átkristályosítunk, így 0,22 g 4[N-(4-bróm-benzil)-N-(4-trifluor-metil-fenil)-amino]4H-l,2,4-triazolt kapunk.
Elemanalízis a C16H12N4BrF3 képletre számítva:
C(%) H (%) N(%) Br(%) F (%)
Számított: 48,38 3,05 14,11 20,12 14,35;
Talált: 48,46 3,04 14,06 20,36 14,12.
NMR (CDC13, TMS belső standard) δ: 4,86 (2H, s), 6,74 (2H, d, J=9 Hz), 7,13 (2H, d, J=9 Hz), 7,49 (2H, d, J=9 Hz), 7,57 (2H, d, J=9Hz), 8,22 (2H, s).
Az 53. példában leírt módon kapjuk az alábbi vegyületeket :
54. példa (67) képletű vegyület
4-[N-(4-Ciano-fenil)-N-(4-metoxi-karbonil-benzil)amino]-411-1, 2,4-triazol
Kiindulási anyagok: 4-[N-(4-ciano-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazol és metil-4-bróm-metil-benzoát. Elemanalízis a C18H15N5O2 képletre számítva: Számított: C%=64,86, H%=4,54, N%=21,01;
Talált: C%=64,77, H%=4,54, N%=21,07.
Tömegspektrum (m/z): 333 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 3,84 (3H, s), 5,18 (2H, s), 6,74 (2H, d, J=9 Hz), 7,49 (2H, d, J=9 Hz), 7,76 (2H, d, J=9 Hz), 7,91 (2H, d, J=9 Hz), 8,84 (2H, s).
55. példa (68) képletű vegyület
4-[N-(4-Metoxi-karbonil-benzil)-N-(4-nitro-fenil)amino]-4H-l, 2,4-triazol
Kiindulási anyagok: 4-[N-(4-nitro-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazol és metil-4-bróm-metil-benzoát Elemanalízis a C17H|5N5O4 képletre számítva: Számított: C%=57,79, H%=4,28, N%= 19,82;
Talált: C%=57,60, H%=4,26, N%=19,86.
Tömegspektrum (m/z): 353 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 3,85 (3H, s), 5,25 (2H, s), 6,79 (2H, d, J=9 Hz), 7,51 (2H, d, J=8 Hz), 7,93 (2H, d, J=8 Hz), 8,20 (2H, d, J=9 Hz), 8,88 (2H, s).
56. példa (69) képletű vegyület l-Metil-6-[[N-(4-nitro-fenil)-N-(4H-l,2,4-triazol4-il)-amino]-metil]-lH-benzotriazol
Kiindulási anyagok: 4-[(4-nitro-fenil)-amino]4H-1,2,4-triazol és 6-klór-metil-l-metil-IH-benzotriazol.
HU 220 863 Bl
Elemanalízis a C6H14N8O2 képletre számítva: Számított: C%=54,85, H%=4,03, N%=31,98;
Talált: C%=54,83, H%=4,05, N%=32,21.
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 4,28 (3H, s), 5,34 (2H, s), 6,82 (2H, d, J=9 Hz), 7,37 (2H, dd, J=9 Hz, 2 Hz), 7,84 (1H, d, J=2 Hz), 8,00 (2H, d, J=9 Hz), 8,21 (2H, d, J = 9 Hz), 8,91 (2H, s).
7. példa (70) képletű vegyület
2-Metil-5-[[N-(4-nitro-fenil)-N-(4H-l ,2,4-triazol4-il-amino]-metil]-2H-benzotriazol
Kiindulási anyagok: 4-[(4-nitro-fenil)-amino]-4H-1,2,4triazol és 5-klór-metil-2-metil-2H-benzotriazol. Elemanalízis a C16H14NgO2 képletre számítva: Számított: C%=54,85, H%=4,03, N%=31,98;
Talált: C%=54,68, H%=4,02, N%=32,08.
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 4,74 (3H, s), 5,28 (2H, s), 6,84 (2H, d, J=9 Hz), 7,42 (2H, dd, J=9 Hz, 2 Hz), 7,84 (1H, d, J=2 Hz), 7,89 (2H, d, J=9 Hz), 8,21 (2H, d, J=9 Hz), 8,84 (2H, s).
58. példa (71) képletű vegyület l-Metil-5-[(N-(4-nitro-fenil)-N-(4H-l ,2,4-triazol4-il)-aminoJ-metil] -1 H-benzotriazol
Kiindulási anyagok: 4-[(4-nitro-fenil)-amino]4H-l,2,4-triazol és 5-klór-metil-l-metil-lH-benzotriazol
Elemanalízis a C16H14N8O2 képletre számítva: Számított: C%=54,85, H%=4,03, N%=31,98;
Talált: C%=54,77, H%=4,05, N%=32,08.
NMR (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 4,30 (3H, s), 5,30 (2H, s), 6,85 (2H, d, J=9 Hz), 7,54 (2H, dd, J=9 Hz, 2 Hz), 7,84 (2H, d, J=9 Hz), 7,98 (1H, d, J=2 Hz), 8,21 (2H, d, J = 9 Hz), 8,84 (2H, s).
59. példa (72) képletű vegyület [6-[[N-(4-Nitro-fenil)-N-(4H-l,2,4-triazol-4-il)amino]-metil]-benzotiazol
Kiindulási anyagok: 4-[(4-nitro-fenil)-amino]-4H1,2,4-triazol és 6-(klór-metil)-benzotiazol. Tömegspektrum (m/z): 352 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 5,31 (2H, s), 6,81 (2H, d, J=9 Hz), 7,52 (1H, dd, J=9 Hz, J=2 Hz), 8,06 (1H, d, J=9 Hz), 8,17 (1H, d, J=2 Hz), 8,21 (2H, d, J=9 Hz), 8,89 (2H, s), 9,40 (1H, s).
60. példa (73) képletű vegyület
4-[N-[(2-Bróm-tiazol-5-il)-metil]-N-(4-nitro-fenil)amino]-4H-l,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: 4-(4-nitro-fenil)-amino-4H-1,2,4triazol és 2-bróm-5-(bróm-metil)-triazol.
Elemanalízis a C12H7N6O2BrS képletre számítva:
C (%) H (%) N (%) S (%) Br (%)
Számított: 37,81 2,38 22,05 8,41 20,96;
Talált: 37,64 2,35 21,96 8,29 20,71.
Tömegspektrum (m/z): 379 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 5,42 (2H, s), 6,83 (2H, d, J= 10 Hz), 7,61 (1H, s),
8,21 (2H, d, J = 10 Hz), 8,88 (2H, s).
61. példa (74) képletű vegyület
4-[N-[(2-Bróm-tiazol-5-il)-metil]-N-(4-cianofenil)-amino]-4H-1,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: 4-(4-ciano-fenil)-amino-4H1,2,4-triazol és 2-bróm-5-(bróm-metil)-tiazol. Elemanalízis a C]3H9N6SBr képletre számítva:
C(%) H(%) N (%) Br(%) S(%)
Számított: 43,23 2,51 23,27 22,12 8,88;
Talált: 43,08 2,41 23,27 22,27 8,75.
Tömegspektrum (m/z): 362 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 5,36 (2H, s), 6,79 (2H, d, J=9 Hz), 7,58 (1H, s), 7,79 (2H, d, J=9 Hz), 8,84 (2H, s).
62. példa (75) képletű vegyület
0,28 ml ecetsavanhidridet hozzáadunk 0,35 g 4-[N(4-amino-fenil)-N-(4-bróm-benzil)-amino]-4H-1,2,4triazolt tartalmazó 10 ml piridines oldathoz szobahőmérsékleten, és az elegyet körülbelül 20 percig keverjük. A reakció lezajlása után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és megfelelő mennyiségű vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk a kapott maradékhoz, melyet utána etil-acetáttal extrahálunk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, és így 0,33 g 4-[N-(4-acetil-amino-fenil)-N-(4-bróm-benzil)amino]-4H-l,2,4-triazolt kapunk kloroform és metanol 50:1 arányú elegyével eluálva.
Elemanalízis a Ct7H16N5OBr képletre számítva: Számított: C%=52,86, H%=4,18, N%=18,13;
Talált: C%=52,85, H%=4,22, N%= 18,24.
Tömegspektrum (m/z): 387 (M+ + l).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 2,01 (3H, s), 4,86 (2H, s), 6,78 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,51 (4H, d, J=9,0 Hz), 8,75 (2H, s), 9,88 (1H, széles).
63. példa (76) képletű vegyület
0,23 g 4-[(4-trifluor-metil-fenil)-amino]-4H-1,2,4triazolt kis részletekben hozzáadunk 0,04 g nátriumhidrid Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten. Az elegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 0,15 g 4fluor-nitro-benzolt, és az elegyet 100 °C hőmérsékleten 15 percig keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, melyet utána kloroformmal extrahálunk. A kloroformos fázist vízzel
HU 220 863 Bl mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott kristályokat etil-acetát és éter elegyéből átkristályosítjuk, így 280 mg 4-[N-(4-nitro-benzil)-N-(4-trifluor-metilfenil)-amino]-4H-l ,2,4-triazolt kapunk.
Elemanalízis a C15Hi0N5F3O2 képletre számítva:
C(%) H (%) N (%) F(%)
Számított: 51,58 2,89 20,05 16,32
Talált: 51,58 2,84 20,11 16,22
NMR (CDC13, TMS belső standard)
8: 6,90 (2H, d, J=9 Hz), 7,24 (2H, d, J=8 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8 Hz), 8,22 (2H, d, J = 9 Hz), 8,47 (2H, s).
Az 53. példában leírt módon kapjuk a következő vegyületeket.
64. példa (77) képletű vegyület l-[N-(4-Ciano-benzil)-N-(4-ciano-fenil)-amino]lH-l,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: l-[N-(4-ciano-fenil)-amino]-lH1.2.4- triazol és 4-ciano-benzil-bromid.
Elemanalízis a C17H12N6 képletre számítva:
Számított: C%=67,99, H%=4,03, N%=27,98, Talált: C%=67,94, H%=4,17, N%=27,99.
Tömegspektrum (m/z): 300 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard)
8: 5,18 (2H, s), 6,70 (2H, d, J=9 Hz), 7,61 (2H, d, J = 9 Hz), 7,75 (2H, d, J=9 Hz), 7,82 (2H, d, J=9 Hz), 8,19 (1H, s), 8,77 (1H, s).
65. példa (78) képletű vegyület l-[N-(4-Ciano-fenil)-N-(4-metoxi-benzil)-amino]lH-l,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: l-[N-(4-ciano-fenil)-amino]-lH1.2.4- triazol-triazol és 4-metoxi-benzil-klorid.
Elemanalízis a C17H15N5O képletre számítva: Számított: C%=66,87, H%=4,95, N%=22,94;
Talált: C%=66,88, H%=5,09, N%=22,92.
Tömegspektrum (m/z): 305 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 3,72 (3H, s), 4,93 (2H, s), 6,77 (2H, d, J=9 Hz), 6,85 (2H, d, J=9 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9 Hz),
7.74 (2H, d, J=9 Hz), 8,15 (1H, s), 8,53 (1H, s).
66. példa (79) képletű vegyület l-[N-(4-Klór-benzil)-N-(4-ciano-fenil)-amino]-lH1,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: l-[N-(4-ciano-fenil)-amino]-lH1.2.4- triazol és 4-klór-benzil-klorid.
Elemanalízis a Ci6Hl2N5Cl képletre számítva:
C(%) H (%) N (%) Cl(%)
Számított: 62,04 3,90 22,61 11,45
Talált: 61,85 3,94 22,64 11,53
Tömegspektrum (m/z): 309 (M+).
NMR (DMSO-dg, TMS belső standard) δ: 5,05 (2H, s), 6,74 (2H, d, J=9 Hz), 7,38 (4H, s),
7.75 (2H, d, J=9 Hz), 8,17 (1H, s), 8,66 (1H, s).
67. példa (80) képletű vegyület l-ÍN-(2-Bróm-benzil)-N-(4-ciano-fenil)-aminollH-l,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: l-[N-(4-ciano-fenil)-amino]-lH1,2,4-triazol és 2-bróm-benzil-bromid.
Elemanalízis a C16H12N5Br képletre számítva:
C(%) H (%) N (%) Br(%)
Számított: 54,25 3,41 19,77 22,56
Talált: 54,05 3,42 19,78 22,66
Tömegspektrum (m/z): 353 (M+)
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 5,10 (2H, s), 6,76 (2H, d, J=9 Hz), 7,24-7,34 (3H, m), 7,66 (1H, dd, J=1 Hz, 8 Hz), 7,71 (2H, d, J=9 Hz), 8,17 (1H, s), 8,56 (1H, s).
68. példa (81) képletű vegyület l-[N-(3-Bróm-benzil)-N-(4-ciano-fenil)-amino]lH-l,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: l-[N-(4-ciano-fenil)-amino]-lH1,2,4-triazol és 3-bróm-benzil-bromid.
Elemanalízis a C16H12N5Br képletre számítva:
C(%) H (%) N(%) Br(%)
Számított: 54,25 3,41 19,77 22,56
Talált: 54,08 3,41 19,78 22,64
Tömegspektrum (m/z): 353 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 5,07 (2H, s), 6,72 (2H, d, J=9 Hz), 7,29 (1H, t, J = 8 Hz), 7,38 (1H, d, J=8 Hz), 7,49 (1H, d, J=8 Hz), 7,61 (1H, s), 7,75 (2H, d, J=9 Hz), 8,19 (1H, s), 8,74 (1H, s).
69. példa (82) képletű vegyület l-[N-Benzil-N-(4-ciano-fenil)-amino]-lH-l,2,4triazol
Kiindulási anyagok: l-[N-(4-ciano-fenil)-amino]-lH1,2,4-triazol és benzil-bromid.
Elemanalízis a Ci6H13N5 képletre számítva:
Számított: C%=69,80, H%=4,76, N%=25,44; Talált: C%=69,72, H%=4,81, N%=25,41.
Tömegspektrum (m/z): 275 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 5,03 (2H, s), 6,75 (2H, d, J=9 Hz), 7,28-7,36 (5H, m), 7,75 (2H, d, J=9 Hz), 8,16 (1H, s), 8,62 (lH,s).
70. példa (83) képletű vegyület l-[N-(4-Fluor-benzil)-N-(4-ciano-feml)-amino]lH-l,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: l-[N-(4-ciano-fenil)-amino]-lH1,2,4-triazol és 4-fluor-benzil-bromid.
Elemanalízis a Ci6H12N5F képletre számítva:
C(%) H (%) N (%) F (%)
Számított: 65,52 4,12 23,88 6,48 Talált: 65,60 4,23 23,83 6,47 Tömegspektrum (m/z): 293 (M+).
HU 220 863 Bl
NMR (DMSO-dé, TMS belső standard) δ: 5,02 (2H, s), 6,76 (2H,d, J=9 Hz), 7,03-7,47 (4H, m), 7,75 (2H, d, J=9 Hz), 8,15 (1H, s), 8,60 (1H, s).
71. példa (84) képletű vegyület l-[N-(4-Ciano-fenil)-N-(4-jód-benzil)-amino]-lH1,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: l-[N-(4-ciano-fenil)-amino]-lH1,2,4-triazol és 4-jód-benzil-klorid.
Elemanalízis a C16H12N5I képletre számítva:
C(%) H (%) N (%) I(%)
Számított: 47,90 3,01 17,46 31,63
Talált: 47,62 3,00 17,50 31,71
Tömegspektrum (m/z): 401 (M+).
NMR (CDC13, Tömegspektrum m/e, belső standard) δ: 4,85 (2H, s), 6,69 (2H, d, J=7 Hz), 7,01 (2H, d, J=8 Hz), 7,52-7,71 (4H, m), 7,87 (1H, s), 8,02 (1H, s).
72. példa (85) képletű vegyület l-[N-(4-Ciano-fenil)-N-(4-metil-benzil)-aminollH-l,2,4-triazol
Kiindulási anyagok: l-[N-(4-ciano-fenil)-amino]-lH1,2,4-triazol és a-bróm-p-xilol Elemanalízis a C17H15N5 képletre számítva:
Számított: C%=70,57, H%=5,23, N%=24,20; Talált: C%=70,46, H%=5,28, N%=24,12.
Tömegspektrum (m/z): 289 (M+).
NMR (CDC13, TMS belső standard) δ: 2,32 (3H, s), 4,85 (2H, s), 6,71 (2H, d, J=7 Hz), 7,11 (4H, s), 7,56 (2H, d, J=7 Hz), 7,80 (1H, s), 8,01 (1H, s).
73. példa (86) képletű vegyület
5-[[N-(4-Ciano-fenil)-N-(lH-l ,2,4-triazol-l-il)amino]-metil]-benzofurazán
Kiindulási anyagok: l-[N-(4-ciano-fenil)-amino]-lH1,2,4-triazol és 5-bróm-metil-benzofurazán. Elemanalízis a C16HUN7O képletre számítva:
Számított: C%=60,56, H%=3,49, N%=30,90; Talált: C%=60,51, H%=3,53, N%=30,88.
Tömegspektrum (m/z): 317 (M+).
NMR (DMSO-dé, TMS belső standard) δ: 5,26 (2H, s), 6,75 (2H, d, J=9 Hz), 7,68 (1H, d, J=99 Hz), 7,77 (2H, d, J=9 Hz), 8,03 (1H, s), 8,08 (1H, d, J=9 Hz), 8,22 (1H, s), 8,89 (1H, s).
74. példa (87) képletű vegyület
5-[[N-(4-Nitro-fenil)-N-(lH-l,2,4-triazol-l-il)amino]-metil]-benzofurazán
Kiindulási anyagok: l-[N-(4-nitro-fenil)-amino]-lH1,2,4-triazol és 5-bróm-metil-benzofurazán. Elemanalízis a C^HjjN^ képletre számítva: Számított: C%=53,41, H%=3,29, N%=29,07;
Talált: C%=53,29, H%=3,32, N%=29,16.
Tömegspektrum (m/z): 337 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 5,33 (2H, s), 6,78 (2H, d, J=9 Hz), 7,70 (1H, d, J = 9 Hz), 8,07 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 9 Hz), 8,20 (2H, d, J=9 Hz), 8,26 (1H, s), 8,95 (1H, s).
75. példa (88) képletű vegyület
5-[N-(4-Tiazolil-metil)-N-(4H-l ,2,4-triazol-4-il)amino]-benzofurazán
Kiindulási anyagok: 5-[N-(4H-l,2,4-triazol-4-il)amino]-benzofurazán és 4-klór-metil-tiazol.
C(%) H (%) N(%) S(%)
Számított: 48,15 3,03 32,76 10,71
Talált: 48,05 3,05 32,72 10,60.
Tömegspektrum (m/z): 299 (M+).
NMR (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 5,26 (2H, s), 7,04-7,06 (2H, m), 7,75 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=9 Hz), 8,77 (2H, s), 9,11 (1H, s).
Az orális készítmény előállítása
Tablettamag Tartalom (mg)
15. példa szerinti vegyület 1,0
Laktóz 76,4
Kukoricakeményítő 19,3
Hidroxi-propil-cellulóz 3,0
Magnézium-sztearát_03
Összesen 100
Tablettamag
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 2910 2,9
Polietilénglikol 6000 0,4
Titán-dioxid 1,6
Talkum_03
Összesen 5
Szumma 105 mg-os tabletta előállítása 7 g 15. példa szerinti vegyületet és 534,8 g laktózt polietilén zsákban összekeverünk. Az elegyet összekeverjük, mintamalomban megőröljük (Hosokawa Micron Co. gyártmánya), 541,8 g megőrölt elegyet és 135,1 g kukoricakeményítőt fluid granuláló bevonókészülékkel homogenizálunk (Ohkawara Manufacturing Co. gyártmánya), ehhez granulálási célra 210 g 10%-os hidroxi-propil-cellulóz-oldatot permetezünk. Szárítás után a keletkező granulákat 0,84 mm (20 mesh) méretű szitán áteresztjük, és 2,1 g magnézium-sztearátot adunk hozzá. Ezeket 100 mg súlyú tablettákká formáljuk rotációs tablettázógép segítségével, melyet a Hata Ironworks Co. gyárt, és 6,5 mm χ 7,8 R mozsártörőt alkalmazunk. 350 g bevonatot képezünk, amely 20,3 g hidroxi-propil-metil-cellulózból, 2,8 g polietilénglikol 6000-ből, 11,2 g titán-dioxidból és 0,7 g talkumból áll, ezt a tablettákra permetezzük, tablettánként 100 mg mennyiségben, és a bevonókészülékként a Freund Industrial Co. által gyártott készüléket használjuk, és így egyenként 5 mg/tabletta filmmel bevont tablettát kapunk.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű triazolilszubsztituált tercieramino-származék, ahol
    A jelentése vegyértékvonal, rövid szénláncú alkiléncsoport vagy karbonilcsoport,
    B jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, adott esetben
    1-2 halogénatommal, ciano-, nitro-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, trifluor-metilvagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, nitro- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 5- vagy 6-tagú heteroaromás csoport, amely 1-3 heteroatomot, mégpedig 1-3 nitrogénatomot és/vagy oxigén- vagy kénatomot tartalmaz, amely adott esetben kondenzálva lehet benzolgyűrűvel,
    D gyűrű jelentése adott esetben halogénatommal, amino-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy benzofuranazilcsoport; és
    E gyűrű jelentése 4H-l,2,4-triazol-gyűrű, 1H-1,2,4triazol-gyűrű vagy lH-l,2,3-triazol-gyűrű, azzal a megkötéssel, hogy D gyűrű nem 4-nitro-fenil-, 4-fluor-fenil- vagy 4-klór-fenil-csoport, ha E jelentése lH-l,2,4-triazol-gyűrű, A jelentése -CH-(CH3)- és B jelentése 2,4-diklór-fenil-csoport, és D gyűrű nem 4nitro-fenil-csoport, ha E jelentése lH-l,2,4-triazolgyűrű és A jelentése -CH(CH2CH3)- és B jelentése
  2. 2,4-diklór-fenil-csoport, vagy ezek sói.
    2. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy sója, azzal jellemezve, hogy a fenil- vagy naftilcsoport a B gyűrűben halogénatommal, cianocsoporttal, nitro-, trifluor-metil-, rövid szénláncú alkil- vagy alkoxicsoporttal, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal, az adott esetben benzokondenzált heteroaromás csoport halogénatommal, nitro- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, és a D gyűrűben a fenilcsoport rövid szénláncú alkanoil-amino-csoporttal, halogénatommal, nitro-, amino-, ciano- vagy trifluor-metil-csoporttal van helyettesítve.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy sója, ahol a B vagy D gyűrűben a fenilcsoport halogénatommal, cianocsoporttal és/vagy nitrocsoporttal van helyettesítve.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely 4-[N-(4bróm-benzil)-N-(4-ciano-fenil)-amino]-4H-1,2,4triazol vagy sója.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely 4-[N-(4bróm-benzil)-N-(4-nitro-fenil)-amino]-4H-l,2,4-triazol vagy sója.
  6. 6. Eljárás (1) általános képletű triazolilszubsztituált tercieramino-vegyület - ahol
    A jelentése vegyértékvonal, rövid szénláncú alkiléncsoport vagy karbonilcsoport,
    B jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, adott esetben
    1-2 halogénatommal, ciano-, nitro-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, trifluor-metilvagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, nitro- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 5- vagy 6-tagú heteroaromás csoport, amely 1-3 heteroatomot, mégpedig 1-3 nitrogénatomot és/vagy oxigénvagy kénatomot tartalmaz, amely adott esetben kondenzálva lehet benzolgyűrűvel,
    D gyűrű jelentése adott esetben halogénatommal, amino-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy benzofuranazilcsoport; és
    E gyűrű jelentése 4H-l,2,4-triazol-gyűrű, 1H-1,2,4triazol-gyűrű vagy lH-l,2,3-triazol-gyűrű, azzal a megkötéssel, hogy D gyűrű nem 4-nitro-fenil-, 4-fluor-fenil- vagy 4-klór-fenil-csoport, ha E jelentése lH-l,2,4-triazol-gyűrű, A jelentése -CH-(CH3)- és B jelentése 2,4-diklór-fenil-csoport, és D gyűrű nem 4nitro-fenil-csoport, ha E jelentése lH-l,2,4-triazolgyűrű és A jelentése -CH(CH2CH3)- és B jelentése
    2,4-diklór-fenil-csoport, vagy ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) (a) egy (IV) általános képletű vegyületet (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X jelentése halogénatom, aril-szulfonil-oxi- vagy rövid szénláncú alkil-szulfonil-oxi-csoport, vagy (b) egy (VI) általános képletű vegyületet (111) általános képletű vegyülettel - ahol a szubsztituens a fenti reagáltatunk, vagy (2) egy (XI) általános képletű vegyületet - ahol A1 jelentése rövid szénláncú alkiléncsoport, ahol a metiléncsoportok száma eggyel kisebb, mint A, (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (la) általános képletű vegyület előállítására, és kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk.
  7. 7. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként egy (I) általános képletű triazolilszubsztituált tercieraminovegyületet vagy sóját tartalmazza, ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypont szerinti, gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti készítmény, amely aromatázgátló hatású és hatóanyagként (I) általános képletű triazolilszubsztituált tercieramino-vegyületet vagy sóját tartalmazza.
HU9400611A 1991-09-02 1992-08-27 Triazolylated tertiary amines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them HU220863B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP24826891 1991-09-02
JP34401191 1991-12-02
PCT/JP1992/001089 WO1993005027A1 (en) 1991-09-02 1992-08-27 Triazolylated tertiary amine compound or salt thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9400611D0 HU9400611D0 (en) 1994-09-28
HUT67249A HUT67249A (en) 1995-03-28
HU220863B1 true HU220863B1 (en) 2002-06-29

Family

ID=26538684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9400611A HU220863B1 (en) 1991-09-02 1992-08-27 Triazolylated tertiary amines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5674886A (hu)
EP (1) EP0641785B1 (hu)
KR (1) KR100204697B1 (hu)
CN (1) CN1035817C (hu)
AT (1) ATE186052T1 (hu)
AU (1) AU665569B2 (hu)
BG (1) BG61688B1 (hu)
CA (1) CA2116773C (hu)
DE (1) DE69230225T2 (hu)
ES (1) ES2139605T3 (hu)
FI (1) FI940988A (hu)
HU (1) HU220863B1 (hu)
MX (1) MX9204996A (hu)
NO (1) NO305284B1 (hu)
PT (1) PT100821B (hu)
RO (1) RO114129B1 (hu)
RU (1) RU2124010C1 (hu)
TW (1) TW225526B (hu)
UA (1) UA41295C2 (hu)
WO (1) WO1993005027A1 (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5770616A (en) 1995-06-07 1998-06-23 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical composition for inhibiting the growth of cancers
US7022702B2 (en) 2000-04-07 2006-04-04 Qlt Inc. Antiproliferative 1,2,3-thiadiazole compounds
US6420400B1 (en) 2000-04-07 2002-07-16 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Antiproliferative 1,2,3-thiadiazole compounds
RU2274639C2 (ru) * 2000-12-22 2006-04-20 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Производные замещенного триазолдиамина, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения
GB0120147D0 (en) * 2001-08-17 2001-10-10 Metris Therapeutics Ltd Treatment method
GB0127923D0 (en) 2001-11-21 2002-01-16 Sterix Ltd Compound
MXPA04004802A (es) * 2001-11-21 2004-08-11 Sterix Ltd Derivados del 1,2,4-triazol que contienen un grupo sulfamato como inhibidores de aromatasa.
EP1431292A1 (en) * 2002-12-16 2004-06-23 Laboratoire Theramex 1-N-phenylamino-1H-imidazole derivatives as aromatase inhibitors
JP2004196795A (ja) * 2002-12-16 2004-07-15 Wyeth 外部寄生虫駆除剤としてのｎ−フェニル−３−シクロプロピルピラゾール−４−カルボニトリル
EP1544195A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-22 Laboratoire Theramex 1-N-phenyl-amino- 1H-imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AR047144A1 (es) * 2003-12-15 2006-01-11 Theramex Derivados de 1-n-fenilamino-1h-imidazol y composiciones farmaceuticas que los contienen
AU2011226950B9 (en) * 2003-12-15 2013-04-11 Laboratoire Theramex 1-N-phenyl-amino-1H-imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
GB0411562D0 (en) 2004-05-24 2004-06-23 Sterix Ltd Compound
JP5777163B2 (ja) * 2009-07-03 2015-09-09 国立研究開発法人理化学研究所 Ｐｅｔ用標識化合物
GB0914767D0 (en) * 2009-08-24 2009-09-30 Sterix Ltd Compound
CN113387894B (zh) * 2021-06-22 2023-02-24 首都医科大学脑重大疾病研究中心(北京脑重大疾病研究院) 1-n-苯乙腈基氨基-三氮唑和嘧啶衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4609666A (en) * 1984-06-18 1986-09-02 Eli Lilly And Company Aromatase inhibiting derivatives of α,α-bis(4-halophenyl)methyltetrazoles and triazoles
US4602025A (en) * 1984-06-18 1986-07-22 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4749713A (en) 1986-03-07 1988-06-07 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
CH677925A5 (hu) * 1986-12-03 1991-07-15 Sandoz Ag
US5041458A (en) * 1987-03-20 1991-08-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal aminotriazoles and aminoimidazoles
EP0283245A1 (en) * 1987-03-20 1988-09-21 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal aminotriazoles and aminoimidazoles
NZ224714A (en) 1987-06-01 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted benzotriazole derivatives and pharmaceutical compositions
US4806554A (en) * 1988-01-11 1989-02-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Pyrazol and indazolpyridinamines
GR900100380A (el) * 1989-05-20 1991-10-10 Fisons Plc Μέ?οδος παρασκευής αντι-φλεγμονωδών παραγώγων αμινοφενόλης.

Also Published As

Publication number Publication date
ES2139605T3 (es) 2000-02-16
EP0641785B1 (en) 1999-10-27
BG98618A (bg) 1995-03-31
NO940686L (hu) 1994-04-29
HUT67249A (en) 1995-03-28
ATE186052T1 (de) 1999-11-15
US5674886A (en) 1997-10-07
BG61688B1 (bg) 1998-03-31
NO940686D0 (no) 1994-02-28
UA41295C2 (uk) 2001-09-17
WO1993005027A1 (en) 1993-03-18
EP0641785A4 (en) 1994-06-16
NO305284B1 (no) 1999-05-03
KR100204697B1 (ko) 1999-06-15
DE69230225D1 (de) 1999-12-02
DE69230225T2 (de) 2000-05-31
FI940988A0 (fi) 1994-03-02
PT100821A (pt) 1993-11-30
RU2124010C1 (ru) 1998-12-27
FI940988A (fi) 1994-04-05
EP0641785A1 (en) 1995-03-08
PT100821B (pt) 1999-07-30
AU665569B2 (en) 1996-01-11
RO114129B1 (ro) 1999-01-29
CN1069974A (zh) 1993-03-17
CA2116773A1 (en) 1993-03-18
HU9400611D0 (en) 1994-09-28
CN1035817C (zh) 1997-09-10
MX9204996A (es) 1993-08-01
TW225526B (hu) 1994-06-21
CA2116773C (en) 2002-12-10
AU2487492A (en) 1993-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0567982B1 (en) Azole compounds, their production and use
US5371100A (en) Optically active tetrazole compounds, and fungicidal compositions thereof
KR0133074B1 (ko) 5-리폭시게나제 억제성 4-(4-페닐-1-피페라지닐)페닐유도체
HU220863B1 (en) Triazolylated tertiary amines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
EP0907650B1 (en) N- 4-(heteroarylmethyl)phenyl]-heteroarylamines
EP1280795B1 (en) N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
US7151182B2 (en) Intermediates for N-substituted carbamoyloxyalkyl-azolium derivatives
EP0640595B1 (en) Substituted tertiary amino compound or salt thereof
US7459475B2 (en) Substituted triazoles as sodium channel blockers
JPH1045750A (ja) アゾール化合物、その製造方法及び用途
IE910098A1 (en) Imidazoles
JP3415865B2 (ja) 光学活性アゾール化合物およびその用途
JP2500849B2 (ja) トリアゾリル置換３級アミノ化合物又はその塩
AU740324B2 (en) New triazoles as therapeutic agents for fungal infections
CA2047879A1 (fr) Derives de 1-diphenylmethylpiperazine, leur preparation, et leur application en tant que medicaments
JP3056412B2 (ja) アゾール化合物およびその用途
US6153616A (en) Triazoles as therapeutic agents for fungal infections
JPH07228574A (ja) 光学活性アゾール誘導体、その製造方法及び用途
MXPA06005298A (en) Substituted triazoles as sodium channel blockers

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee