SU1470190A3 - Способ получени 6-/4 @ -ацетил-2-метилимидазол-1-ил/-8-метил-2-/1Н/-карбостирила - Google Patents

Description

(21)4028546/23-04

(22)27.11.86

(31)8529362

(32)28.11.85

(33)GB

(46) 30.03.89. Бкш № 12

(71)Пфайзер Лимитед (GB)

(72)Саймой Фрейзер Кеьтбелл и Дэвид Энтони Роберте (GB)

(53) 547.781.785.07 (088.8) (56) Вейганд - Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.: Хими , 1968, с. 728.

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-(4 -АЦЕТИЛ- 2-МЕТИЛИМИДАЗОЛ-1-ИЛ)-8-МЕТИЛ-2-(1Н)- КАРБОСТИРИЛА

(57) Изобретение относитс  к гетероциклическим соединени м, которые могут использоватьс  в медицине. Цель - получение новых более активных соединений . Получение их ведут взаимодействием 6-(4 -циано-2-метилимидазол-1- ил)-8-метил-2(1Н)-карбостирила с реактивом Гринь ра формулы CHj-MgX, где X - С1 Вг, I, с последующей обработкой водным раствором кислоты. Полученное соединение имеет Т 306- Зр8°С. Брутто фсф-ла ,jN,,02.

i

1

Изобретение относитс  к способам получени  6-(4 -ацетил-2-метилимида- зол-1-ил)-8-метил-2(1Н)-карбостирила, который избирательно увеличивает силу сокращени  сердечной мышцы, не вызыва  .значительного увеличени  числа ударов сердца. Эти соединени  могут найти применение дл  лечени  или профилактики различных сердечных заболеваний, в частности дл  лечени  сердечной недостаточности.

Цель изобретени  - синтез нового производного замещенного хинолина, которое по своей активности превосходит структурньй аналог, обладающий тем же видом биологической активности .

Пример 1. Получение 6-(4 - ацетил -2-метилимидазЬл-1-ил)-8-метил- 2-(1Н)-карбостирила 0,17 НгО.

Бромметилмагний (1,11 см ЗМ раствора в диэтилэфире) добавили по капл м к перемешанному раствору 6-(4- циан-2-метилимидазол-1-ил)-8-метил- 2-(1Н)-карбостирила (0,15 г) в тет- рагидрофуране (25 см ) при 0° в атмосфере азота. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2ч, затем охладили до комнатной температуры , залив водой (10 см), после

чего перемешивали 30 ьдан с 5М сол ной кислотой. Смесь превратили в основание 10%-ным раствором карбоната натри  и экстрагировали дихлорэтаном (3x100 см ). Комбинированные и высушенные (MgS64) органические экстракты выпарили в вакууме и получили твердое вещество, которое подвергли силикагелевой хроматографии (MeRCK Ж 609385/ Торговый знак). Элюирование метанолом и дихлормета4

СО

сн

10

i31470190

HJOM в соотношении Vt 19 по объему с последующим соединением и выпари йанием соответствующих фракций дало твердое вещество, которое было пере-- кристаллизировано из этилацетатмета-i нола, что дало целевое соединение, т.пл. 306-308 (0,05 г),

Найдено, %: С, 67,4; Н, 5,4; Ц( 14,8.

I C,gH,5N,,0 0,17

I Вычислено, %; С, 67,6; Н, 5,4; l4, 14,8.

I Биологическа  активность получен соединени  показана в одном или |t 1|ескольких следующих опытах} (а) уве- 1 ичение силы сокращени  сердца соба- KJH препарат легкого Stairling изме- р| лс  через катетер левого желудочка; (|б) увеличение сокращаемости сердеч- Йой мышцы (левый желудочек dp (dt.) фтительное тетаничеркое сокращение iaкc, у собаки под наркозом, измеренное через катетер левого желудочка; Ь) увеличение сокращаемости сердеч20

25

25

30

по сравнению с которым предлагаемое соединение обладает большей избира-; тельностью в отношении силы-частоты , т.е. избирательность при увеличении .силы сокращени  сердечной мышцы ез существенного увеличени  частоты сокращени  сердца. Дл  предлагаемогй соединени  частота сокращений сердца. не измен етс  при дозе, дающей 50%ой собаки, наход щейс  в соз- 1|ании, с имплантированным датчиком

евого желудочка (dp/dt)макс.) или ct выведенной наружу петлей сонной Йртерии (систолические интервалы йремени).

В опыте (а) положител1:,ное дейст- йие испытуемого соединени  в измене- 1|1ии сократимости мьш1ечной ткани пос- jjie прим енени  с пищей измер лось i| сердечном-легочном препарате - Star-35 Увеличением на 10 ударов/мин при

liing собаки. Быпа получена избирательность увеличени  силы по сравне- йию с частотой сокращени  испытуемого с;оединени .

ЕЕ

ное увеличение в -1 шах в сравнеьши

той же дозе у известного соединени , что  вл етс  очень существенным пре имуществом дл  предлагаемых соединений , которые испытывали на токсичВ опыте (g) положительное измене- « ность и при дозе 30 мг/кг, т .е. дозе

много большей той, котора  требуетс  при использовании дл  лечени  человека , не про вл ли признаков токсичноКие сократимости мьш1ечной ткани ис- Нытуемого соединени  после внутривенного применени  измер лось у собаки, наход щейс  под действием наркоза. Выли пол учены величина и продолжи- teльнocть этого действи  и избирательность испытуемого соединени  дл  увеличени  силы по сравнению с частотой сокращений как периферические Действи , например действие на кро-i И ное давление.

В опыте (и) положительное действие в изменении сократимости мьшгеч- Иой ткани после внутривенного или орального применени  на собаке, наход щейс  в созйании с имплантированным датчиком левого желудочка (dp/dt,Kt.) или с выведенной наружу.

45

50

55

сти и их можно отнести к категории малотоксичных соединений.

Соединение формулы может примен тьс  в чистом виде, но обычно примен етс  в смеси с фармацевтическим носителем, выбранным в зависимости от способа применени  и обычной фармацевтической практики. Например, они могут примен тьс  орально в виде таблеток, содержащих такую составную часть как крахмал или лактозу, или в капсулах непосредственно или вместе с составной частью лекарства, или в форме злексиров или суспензий,содержащих вкусовые или крас щие агенты . Они могут, быть введены паренте

петлей сонной артерии (систолические интервалы времени) бьшо измерено. Бьти получены величина изменени  сократимости мьшшчной ткани, избирательность дл  увеличени  силы по сравнению с частотой сокращений и продолжительность действи  на изменение сократимости мышечной ткани испытуемого соединени .

В доказательство преимуществ предлагаемого соединени , в качестве структурного аналога было выбрано соединение формулы

по сравнению с которым предлагаемое соединение обладает большей избира-; тельностью в отношении силы-частоты , т.е. избирательность при увеличении .силы сокращени  сердечной мышцы ез существенного увеличени  частоты сокращени  сердца. Дл  предлагаемогй соединени  частота сокращений сердца. не измен етс  при дозе, дающей 50% Увеличением на 10 ударов/мин при

Увеличением на 10 ударов/мин при

ЕЕ

ное увеличение в -1 шах в сравнеьши

Увеличением на 10 ударов/мин при

той же дозе у известного соединени , что  вл етс  очень существенным пре имуществом дл  предлагаемых соединений , которые испытывали на токсич

сти и их можно отнести к категории малотоксичных соединений.

Соединение формулы может примен тьс  в чистом виде, но обычно примен етс  в смеси с фармацевтическим носителем, выбранным в зависимости от способа применени  и обычной фармацевтической практики. Например, они могут примен тьс  орально в виде таблеток, содержащих такую составную часть как крахмал или лактозу, или в капсулах непосредственно или вместе с составной частью лекарства, или в форме злексиров или суспензий,содержащих вкусовые или крас щие агенты . Они могут, быть введены паренте

рально, например внутривенно, внутримышечно или подкожно. Дл  парентерального применени  они лучше всего примен ютс  в виде стерильного водного раствора, который может содержать другие растворимые вещества например достаточное количество солей или глюкозы, чтобы сделать раствор изотоническим.

При употреблении лкдьмы в лечебных или профилактических цел х при таких заболевани х сердца, как недостаточность работы сердца, сопровождающеес  застойными  влени ми, ораль на  доза предлагаемых соединений будет составл ть 1-250 мг ежедневно при 1-3 разовом применении в день на среднего взрослого человека ) (70 кг). Доза внутривенного применени  будет О,1-100 мг, как это требуетс  при острой недостаточности работы сердца. Таким образом, дл  обычного взрослого пациента таблетки или капсулы могут содержать 1; 0-100 мг активного соединени  в подход щей фармацевтически приемлемой среде или носителе. Конечно могут быть отклонени  в зависимости от веса и состо ни  пациента.

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  6-(4 -ацетил 2- метилимидазол-1-ил)-8-метил-2(1Н)- карбостирила формулы ,

   снз

   „

   СНдСО СНз1

   отличающийс  тем, |Соединение формулы

   что

   е

   ч5и

   25

   I подвергают взаимодействию с реакти- i BOM Гринь ра общей формулы , где X - хлор, бром или йод, с пос- ледующей обработкой водным раствором кислоты.