NO162720B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4,5-dihydro-6-/2-/4(1h-imidazol-1-yl)fenyl/etenyl/-3(2h)pyridazinonforbindelser. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4,5-dihydro-6-/2-/4(1h-imidazol-1-yl)fenyl/etenyl/-3(2h)pyridazinonforbindelser. Download PDFInfo
- Publication number
- NO162720B NO162720B NO844883A NO844883A NO162720B NO 162720 B NO162720 B NO 162720B NO 844883 A NO844883 A NO 844883A NO 844883 A NO844883 A NO 844883A NO 162720 B NO162720 B NO 162720B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- imidazol
- dihydro
- ethenyl
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- -1 (1H-IMIDAZOL-1-YL) PHENYL Chemical class 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N vinyl radical Chemical compound C=[CH] ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- BGVLVFYIEZDVDF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-imidazol-1-ylphenyl)ethenyl]-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)CCC(C=CC=2C=CC(=CC=2)N2C=NC=C2)=N1 BGVLVFYIEZDVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 12
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 12
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 6
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSHCGNNEAZJOOY-ZZXKWVIFSA-N (e)-6-(4-imidazol-1-ylphenyl)-4-oxohex-5-enoic acid Chemical compound C1=CC(/C=C/C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1N1C=NC=C1 CSHCGNNEAZJOOY-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940040102 levulinic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYMCIXFTUPTYNC-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-6-pyridin-2-ylpyridazin-3-one Chemical compound C1=CC(=O)N(C=C)N=C1C1=CC=CC=N1 UYMCIXFTUPTYNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZTJTTKEYGHTNM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC(C)=O UZTJTTKEYGHTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoic acid Chemical compound CCC(=O)C(O)=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTFHUSQMIQXHOM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-imidazol-1-ylphenyl)ethenyl]-4-methyl-4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1CC(=O)NN=C1C=CC1=CC=C(N2C=NC=C2)C=C1 UTFHUSQMIQXHOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORSUMIZRRGPJBR-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound O=C1CCC=NN1 ORSUMIZRRGPJBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001143131 Ononis natrix Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
6-pyridyl-vinyl-piridazin-3(2H)-on og 4,5-dihydro-forbindelsen er beskrevet å ha kardiotonisk og/eller antihypertensiv aktivitet i europeisk patentsøknad med publ9nr, 8 1 906.
Foreliggende oppfinnelse gjelder fremgangsmåte for fremstilling av 4,5-dihydro-6-[2-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-etenyl]-3(2H)-pyridazinoner som har verdifulle farmakologiske egenskaper og spesielt kardiotoniske, antihypertensive og antitrombotiske aktiviteter.
Foreliggende oppfinnelse gjelder således fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen
hvor I?2 og R 3 er hydrogen eller danner sammen med imidazolringen en 4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzimidazol-l-yl-gruppe, og R5 er hydrogen eller C1-C4alkyl, eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
Forbindelsene med formel I kan anvendes for senkning av blodtrykket hos pattedyr som lider av hypertensjon og for profylakse og terapi for tromboembolistiske sykdommer.
Forbindelsene med formel I er anvendbare både i den frie grunnformen og i form av syreaddisjonssaltene. Fremstillingen av begge formene ligger innenfor oppfinnelsesområdet. Syre-addis jonssaltene er en mere hensiktsmessig form for anvendelse,
og i praksis er bruken av saltformen like stor som bruken av grunnformen. Ved praktisering av oppfinnelsen ble det funnet hensiktsmessig å fremstille sulfat-, fosfat- eller metansulfonat-saltene. Andre passende, farmasøytisk godtagbare salter som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen er imidlertid som er opp-
nådd fra mineralsyrer som for eksempel saltsyre og sulfamin-
syre, og organiske syrer som for eksempel etansulfonsyre, benzen-sulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende, hvilket gir hen-holdsvis hydrokloridet, sulfamatet, etansulfonatet, benzen-sulfonatet, p-toluensulfonatet og lignende.
Syreaddisjonssaltene av nevnte basiske forbindelser fremstilles enten ved å oppløse den frie basen i vandig eller vandig alkohol-løsning eller andre egnede løsningsmidler som inneholder den passende syren og isoleres saltet ved fordampning av løs-ningen, eller ved å omsette den frie basen og syren i et organisk løsningsmiddel, i hvilket tilfellet saltet skiller seg direkte ut eller kan oppnåes ved konsentrering av løsningen.
En spesiell forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen
er 4 , 5-dihydro-6- [2- [4- (lH.-imidazol-1-yl) f enyl] etenyl] -3- (2H) - pyridazinon.
En annen foretrukken utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er fremstillingen av 4,5-dihydro-6-[2-[4-(lH-imidazol-l-yl) fenyl]etenyl]-5-metyl-3(2H)-pyridazinon.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved en fremgangsmåte som omfatter å omsette en "y-oksobutansyre med formelen
hvor R2, R3 og R5 er definert ovenfor, med hydrazin eller et hydrat derav, i en alkohol som løsningsmiddel eller en syre/ alkoholblanding som for eksempel etanol eller etanol/eddiksyre, ved forhøyede temperaturer, som for eksempel fra 50-100°C,
og eventuelt omdannes en resulterende fri base av en forbindelse med formel I til et tilsvarende farmasøytisk godtagbart syre-addis j onssalt.
De Y-oksobutansyrene som anvendes som startmaterialer
er kjente, eller kan om de er nye fremstilles på kjent måte,
for eksempel ved å kondensere det passende 4-(IH-imidazol-l-yl ) f enylkarboksaldehydet med en okso-butansyre som beskrevet i europeiske patentsøknader 81 906 og 85 227.
Det etterfølgende skjematiske diagram illustrerer som
et eksempel fremstillingen av en forbindelse med formel I.
Anvendbarheten av forbindelsene som er fremstilt ifølge oppfinnelsen som kardiotoniske midler demonstreres ved deres effektivitet i standard farmakologiske test-fremgangsmåter, for eksempel ved å forårsake en signifikant økning av den myo-kardiale kontraktiliteten hos en hund som er bedøvet med pentobarbital og med lave eller minimale forandringer i hjertehastighet og blodtrykk. Denne testen beskrives i det følgende.
Test på in vivo myokardjal inotropisk aktivitet hos
bedøvede hunder
Denne undersøkelse består i å bestemme virkningene av økende intravenøse doser av forbindelse på myokardial kontraktilitet (dP/dt maks av blodtrykk i ventre ventrikkel), hjertehastighet og blodtrykk i aorta hos en hund som er bedøvet med pentobarbital.
Metoder
Voksne bastard-hunder av begge kjønn bedøves med pentobarbital, 3 5 mg/kg, IV, og holdes deretter under anestesi med en kontinuerlig infusjon av pentobarbital, 3,5 mg/kg/time. Trakea intuberes men dyrene får lov å puste spontant. En kannyle innføres i vena femoralis for administrering av test-stoffene. En Millar trykk-transduktor med kateter-spiss eller et væske-fylt kateter innføres i den oppstigende aorta via arteria femoralis for å måle blodtrykk i aorta. En Millar trykk-transduktor med kateter-spiss føres inn i den venstre ventrikkelen via den venstre arteria karotis for å måle blodtrykket i den venstre ventrikkelen. Nålelektroder plasseres subkutant for nedtegning av et bly II elektrokardiogram
(EKG).
Blodtrykkene i ventre ventrikkel og aorta nedtegnes på en strimmel. Hjertehastigheten, ved bruk av et biotachometer som utløses av R-bølgen fra EKG, og den første deriverte av blodtrykket i den venstre ventrikkelen (dP/dt), oppnådd ved hjelp av en difrensiator-forsterker koblet til den tilsvarende trykkforsterker, nedtegnes også. En periode på minst 30 minutter anvendes for å oppnå kontrolldata før administrering av testforbindelsen.
Avhengig av løseligheten, oppløses forbindelsene i 0,9 % saltløsning eller i fortynnet HC1 eller NaOH (0,1 eller 1,0 N) og fortynnes til volum med normal saltløsning. Etanol eller dimetylacetamid kan anvendes som løsningsmidler dersom det kan utføres adekvate fortynninger. Passende løsningsmiddel-kontroller administreres når det er behov for det.
Hver dose av testforbindelsen administreres i et volum på 0,1 ml/kg i en periode på 1 minutt.
Når forbindelsene som er fremstilt ifølge oppfinnelsen testes ved hjelp av den ovenfor-beskrevne bedøvet hund-fremgangsmåten, forårsaket når de ble administrert intravenøst med en hastighet på ca. 0,01 til 0,31 mg/kg/min., dose-relaterte, signifikante økninger i hjertekontraktiliteten med bare lave eller minimale forandringer i hjertehastighet og moderat reduksjon av blodtrykk. Forbindelsene som er fremstilt ifølge oppfinnelsen er således også anvendbare som antihypertensive midler.
Test-resultat av 4,5-dihydro-6-[2-[4-(lH-imidazol-l-yl) -f enyl] etenyl-3 (2H) -pyridazinon ved bruk av
bedøvet hund-fremgangsmåten
Et farmasøytisk preparat for økning av hjerte-kontraktiliteten og/eller behandling av hypertensjon kan omfatte en effektiv mengde av en forbindelse med formel I som definert ovenfor, med en farmasøytisk godtagbar bærer.
En fremgangsmåte for økning av hjerte-kontraktiliteten og/eller behandling av hypertensjon hos pattedyr som lider derav omfatter å administrere til slike pattedyr enten oralt eller parenteralt et tilsvarende farmasøytisk preparat inneholdende en forbindelse med formel I som definert ovenfor, i passende enhetsdoseringsform.
Anvendbarheten av forbindelsene som er fremstilt ifølge oppfinnelsen som antitrombotiske midler vises ved deres effektivitet i å hindre human blodplate-aggregasjon i standard in vitro blodplate-aggregasjons-tester ved bruk av humant, blodplate-rikt plasma.
Kilde for blodplater
Blod samles fra frivillige som ikke har inntatt aspirin eller andre ikke-steroidale antiinflammatoriske medisiner i løpet av de siste to ukene og ikke har spist i løpet av 9 timer før blodgivning. Blodet oppsamles i 4,5 ml porsjoner i Vacutainer nummer 6462S, silikon-belagte rør inneholdende 0,5 ml 3,8 % trinatriumcitrat. Vanligvis tas det 6 porsjoner på 4,5 ml fra hver frivillig. Det blod som er samlet fra tre eller fire frivillige blandes før sentrifugering. Det samlede blod helles i 50 ml polyetylen-rør og sentrifugeres ved 80 xg (ca. 600 rpm) i en International Model K-sentrifuge med rotor nummer 24 0 i 2 0 min. ved romtemperatur. En del (omtrent to-tredjedeler) av det overstående, blodplate-rike plasma (PRP) fjernes og settes til siden, og den gjenværende blodprøven sentrifugeres på nytt ved 1400 xg (ca. 2800 rpm)
i 15 minutter for å fremstille blodplate-fattig plasma (PPP). Blodplate-innholdet i PRP bestemmes med en Coulter Thrombo-counter. PRP justeres til et tall på 250 000 blodplater pr. mikroliter ved bruk av PPP.
Fremstilling av medisin- løsninger
Test-medisiner oppløses i små mengder dimetylsulfoksyd (DMSO) fulgt av fortynning med saltløsning (sluttkonsentrasjon av DMSO er 1 %). Andre, lavere konsentrasjoner fremstilles ved seriefortynning i saltløsning.
Teknikken ved aggregasjonsmåling
Blodplate-rikt plasma justert til 250 000 blodplater
pr. mikroliter fordeles i 0,36 ml alikvoter i silikon-belagte kuvetter med 0,8 cm diameter. Tilsetning av medisin-løsning eller salt-løsning (0,02 ml) følges av tilsetning av aggre-geringsmidler (ADP eller kollagen-suspensjon, 0,02 ml). Graden av aggregasjon (ADP-stimulus) eller aggregasjonshastighet (kollagen-stimulus) bestemmes ved bruk av Payton Scientific Dual Channel Aggregation Module, Model 300B. Passende konsentrasjoner av aggregeringsmidlene bestemmes ved en første kort titrering.
Beregninger
ADP- indusert aggregasjon
Høyden i millimeter av aggregasjonskurver for kontroll-aggregasjoner (ingen medisin-tilsetning, bare saltløsning) sammenlignet med høyder av kurver som oppnåes etter medisin-tilsetning i forskjellige passende konsentrasjoner. Høyder etter medisin-tilsetning uttrykkes til slutt som "prosent av kontroll"-verdier. Disse verdier avsettes mot medisin-konsentrasjonen på halvlogaritme-papir. Bestemmelser av IC^Q-verdier kan så fåes fra de resulterende kurver.
Kollagen- indusert aggregasjon
Hovedhellingene (dvs. hellingen av den lengste rette linjedelen) av kollagen-induserte aggregasjonskurver bestemmes og sammenlignes med de hellinger som oppnåes for kontroll-aggregasjonskurver (tilsatt bare salt-løsning og aggregasjonsmiddel). Verdier som oppnåes uttrykkes som "prosent av kontroll"-verdier. Disse verdiene avsettes mot medisin-konsentrasjonen på halvlogaritme-papir. Bestemmelser av IC^Q-verdier kan oppnåes fra de resulterende kurvene.
Når de testes ved hjelp av den ovenstående fremgangsmåten hadde 4,5-dihydro-6-[2-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]etenyl-5-metyl-3-(2H)-piperidazinon en meget kraftig IC,.^ på 7 x 1-0 10 M mot kollagen-indusert aggregasjon og hadde en IC5Q på
1 x IO7 M mot ADP-stimulert aggregasjon.
Det farmasøytiske preparatet foreligger fortrinnsvis i enhetsdoseringsform. I en slik form oppdeles preparatet i enhetsdoser inneholdende passende mengder av den aktive bestand-delen. Enhetsdoseringsformen kan være et pakket preparat,
idet pakken inneholder oppdelte mengder av preparatet, for eksempel pakkede tabletter, kapsler og pulvere i medisinglass eller ampuller. Enhetsdoseringsformen kan også være en kapsel eller en tablett eller det kan være et passende antall av en av disse i pakket form.
Mengden av aktiv forbindelse i en enhetsdose av preparatet kan varieres eller justeres fra 1 mg til 500 mg, fortrinnsvis til 5 til 100 mg, avhercr\g av den spesielle anvendelsen og styrken av den aktive ingrediensen. Preparatene kan om ønsket
også inneholde andre forenlige terapeutiske midler.
I terapeutisk bruk som beskrevet ovenfor er doserings-området for et pattedyr som veier 70 kg fra 0,03 til 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag eller fortrinnsvis 0,1 til 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Doseringene kan imidlertid varieres avhengig av pasientens krav, alvoret ved den tilstand som skal behandles
og den forbindelse som anvendes.
Fagmannen vil bestemme den riktige doseringen for en spesiell situasjon. Generelt startes behandlingen med mindre doser som er mindre enn den optimale dosen av forbindelsen. Deretter økes doseringen langsomt inntil den optimale virk-ningen under omstendighetene oppnåes. Den totale daglige dosering kan oppdeles og administreres i porsjoner i løpet av dagen om ønsket.
Følgende eksempel illustrerer oppfinnelsen ytterligere.
EKSEMPEL
4, 5- dihydro- 6-[ 2-[ 4-( lH- imidazol- l- yl) fenyl] etenyl]- 3( 2H)-p yridazinon ( la)
En løsning av 2 g (E)-6-[4-(lH-imidazol-l-yl)-fenyl]-4-okso-5-heksensyre i 60 ml etanol inneholdende 0,5 g 80 %-ig hydrazin-hydrat oppvarmes til tilbakeløp i 3 timer. Løsningen konsentreres til et lite volum (ca. 10 ml) og filtreres. Resten krystalliseres fra THF/metanol for å gi 0,6 g av 4,5-dihydro-pyridazinonet, smp. 230-231°C.
Analyse beregnet for ci5Hi4N4°i
C, 67,65, H, 5,30, N, 21,04,
Funnet: C, 67,50, H, 5,32, N, 21,00.
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempelet ble følgende forbindelser oppnådd på lignende måte: 4,5-dihydro-6-[2-[4-[4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzimidazol-l-yl)-fenyl]etenyl]-3(2H)-pyridazinon, smp. 234-235°C (lb).
Analyse beregnet for C^gf^Q<N>^O;
C, 71,22, H, 6,29, N, 17,49,
Funnet: C, 71,06, H, 6,16, N, 17,19. 4,5-dihydro-6-[2-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]etenyl-5-metyl-3(2H)-pyridazinon, smp. 183-184°C (lc).
Analyse beregnet for ci6<Hi>6N4°»
C, 68,55, H, 5,75, N, 19,79,
Funnet: C, 68,24, H, 5,76, N, 19,74.
Preparativt eksempel
( E)- 6-[ 4-( lH- imidazol- l- yl)fenyl]-4-okso-5-heksensyre
En blanding av 3,4 g (0,02 mol) 1-[4-(lH-imidazol-l-yl)-fenyl]karboksaldehyd [fremstilt ifølge de generelle metodene til L. M. Sitkina og A. M. Simonov, Khim. Geterotsikl. Soedin. Akad. Nauk. Laliv. SSR, 143 (1966) - Chem. Abstr. 65, 13686
(1966)] og 2,3 g (0,02 mol) levulinsyre i 100 ml toluen inneholdende 0,5 ml piperidin tilbakeløpsbehandles i 4 timer med kontinuerlig fjerning av vann. Reaksjonsblandingen avkjøles, filtreres og resten vaskes med metanol for å gi 3 g av syren, smp. 264-265°C.
Ved på lignende måte i stedet å anvende 1-[4-(4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]karboksaldehyd i stedet for 1-[4-(lH-imidazol-l-yl)-fenyl]karboksaldehyd i det ovenstående eksempel oppnåes en prøve av (E)-6-[4-(4,5,6,7-tetra— hydro-lH-benzimidazol-l-yl)fenyl]-4-okso-5-heksensyre.
Ved å anvende metyl-levulinsyre [fremstilt ifølge fremgangsmåten til R. P. Evstigneeva et al., 2h. Obshch. Khim. 34, 10, 3308-12 (1964) - Chem. Abs. 62, 3949h (1965)Jpå lignende måte i stedet for levulinsyre i det ovenstående eksempel, oppnåes en prøve av (E)-6-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]-3-metyl-4-okso-5-heksensyre.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen
hvor Ra er hydrogen eller <c>i_<C>4 alkyl, og R2 og R3 er hydrogen eller danner sammen med imidazolringen en 4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzimidazol-l-yl-gruppe eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav,
karakterisert ved at en forbindelse med formelen
omsettes med hydrazin eller hydrat derav i en alkohol eller et alkohol/syre-medium ved forhøyet temperatur, og om ønsket omdannes en resulterende fri base av en forbindelse med formel I til et tilsvarende farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4,5-dihydro-6-[2-[4-(lH-imidazol-l-yl)fenyl]etenyl]-3(2H)-pyridazinon, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4,5-dihydro-6- t2- [4- (lH-imidazol-l-yl) f enyl] etenyl]-5-metyl-3 (2H> - pyridazinon, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55916183A | 1983-12-07 | 1983-12-07 | |
| US06/669,323 US4599332A (en) | 1983-12-07 | 1984-11-09 | 4,5-dihydro-6-[2-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-ethenyl]-3(2H)-pyridazinones and related compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO844883L NO844883L (no) | 1985-06-10 |
| NO162720B true NO162720B (no) | 1989-10-30 |
| NO162720C NO162720C (no) | 1990-02-07 |
Family
ID=27071977
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO844883A NO162720C (no) | 1983-12-07 | 1984-12-06 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4,5-dihydro-6-/2-/4(1h-imidazol-1-yl)fenyl/etenyl/-3(2h)pyridazinonforbindelser. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4599332A (no) |
| EP (1) | EP0145450B1 (no) |
| KR (1) | KR880002531B1 (no) |
| AU (1) | AU562172B2 (no) |
| CA (1) | CA1244828A (no) |
| DE (1) | DE3479729D1 (no) |
| DK (1) | DK578484A (no) |
| ES (1) | ES8602772A1 (no) |
| FI (1) | FI75819C (no) |
| GR (1) | GR81189B (no) |
| HU (1) | HU193065B (no) |
| IL (1) | IL73628A (no) |
| NO (1) | NO162720C (no) |
| NZ (1) | NZ210458A (no) |
| PH (1) | PH20975A (no) |
| PT (1) | PT79627B (no) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61158969A (ja) * | 1984-12-24 | 1986-07-18 | ワーナー‐ランバート・コンパニー | ４，５‐ジヒドロ‐４，４‐ジアルキル‐６‐（置換）フエニル‐３（２ｈ）‐ピリダジノン類 |
| DE3505609A1 (de) * | 1985-02-19 | 1986-08-21 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Benzimidazolyl-pyridazinone |
| IL79280A (en) * | 1985-07-05 | 1990-07-12 | Smith Kline French Lab | 4-(6-oxo-dihydro or tetrahydropyridazin-3-yl)benzene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4826835A (en) * | 1985-10-23 | 1989-05-02 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Pyridyl-pyridazinone and pyridyl-pyrazolinone compounds and their use in the treatment of congestive heart failure |
| US4783463A (en) * | 1985-10-23 | 1988-11-08 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Pyridyl-pyridazinone and pyridyl-pyrazolinone compounds and their use in the treatment of congestive heart failure |
| US5185332A (en) * | 1989-02-11 | 1993-02-09 | Orion-Yhtyma Oy | Thiadiazines and pharmaceutical compositions thereof as well as method of use |
| GB8903130D0 (en) * | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
| CA2205757C (en) * | 1996-05-30 | 2006-01-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyridazinone derivatives and their use as inhibitors of prostaglandin g/h synthase i and ii(cox i and ii) |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3130251A1 (de) * | 1981-07-31 | 1983-02-17 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | 6-(4-((omega)-(1-imidazolyl)-alkyl)-phenyl)-3-oxo -2,3,4,5-tetrahydro-pyridazine und deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3130252A1 (de) * | 1981-07-31 | 1983-02-17 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | 6-(5-((omega)-(1-imidazolyl)-alkyl)-thien-2-yl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazine und deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| HU190412B (en) * | 1981-09-17 | 1986-09-29 | Warner-Lambert Co,Us | Process for producing substituted 4,5-dihiydro-6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones and 6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones |
| US4353905A (en) * | 1981-09-17 | 1982-10-12 | Warner-Lambert Company | Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones |
| CA1199027A (en) * | 1981-11-12 | 1986-01-07 | Stuart D. Mills | Heterocyclic derivatives of pyridazinone, thiadiazinone, oxadiazinone and triazinone |
| DE3212304A1 (de) * | 1982-04-02 | 1983-10-06 | Nattermann A & Cie | Imidazolylphenyl-tetrahydropyridazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4508718A (en) * | 1984-01-16 | 1985-04-02 | Warner-Lambert Company | Cardiotonic and antihypertensive oxadiazinone compounds |
| DE3401911A1 (de) * | 1984-01-20 | 1985-08-01 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Substituierte 4,5-dihydro-6-vinyl-3(2h)-pyridazinone und 6-vinyl-3(2h)-pyridazinone sowie verfahren zu ihrer herstellung |
-
1984
- 1984-11-09 US US06/669,323 patent/US4599332A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-23 CA CA000468522A patent/CA1244828A/en not_active Expired
- 1984-11-26 IL IL73628A patent/IL73628A/xx unknown
- 1984-12-04 ES ES538242A patent/ES8602772A1/es not_active Expired
- 1984-12-05 GR GR81189A patent/GR81189B/el unknown
- 1984-12-05 FI FI844822A patent/FI75819C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-12-05 DK DK578484A patent/DK578484A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-12-06 NO NO844883A patent/NO162720C/no unknown
- 1984-12-06 DE DE8484308465T patent/DE3479729D1/de not_active Expired
- 1984-12-06 PT PT79627A patent/PT79627B/pt unknown
- 1984-12-06 AU AU36355/84A patent/AU562172B2/en not_active Ceased
- 1984-12-06 NZ NZ210458A patent/NZ210458A/en unknown
- 1984-12-06 PH PH31541A patent/PH20975A/en unknown
- 1984-12-06 HU HU844532A patent/HU193065B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-06 EP EP84308465A patent/EP0145450B1/en not_active Expired
- 1984-12-07 KR KR1019840007739A patent/KR880002531B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO162720C (no) | 1990-02-07 |
| FI844822L (fi) | 1985-06-08 |
| KR880002531B1 (ko) | 1988-11-28 |
| ES538242A0 (es) | 1985-12-01 |
| PT79627B (en) | 1986-12-12 |
| IL73628A (en) | 1987-10-20 |
| HU193065B (en) | 1987-08-28 |
| PH20975A (en) | 1987-06-15 |
| EP0145450A2 (en) | 1985-06-19 |
| EP0145450A3 (en) | 1986-11-26 |
| GR81189B (en) | 1985-04-08 |
| DK578484A (da) | 1985-06-08 |
| US4599332A (en) | 1986-07-08 |
| NO844883L (no) | 1985-06-10 |
| DK578484D0 (da) | 1984-12-05 |
| ES8602772A1 (es) | 1985-12-01 |
| FI844822A0 (fi) | 1984-12-05 |
| CA1244828A (en) | 1988-11-15 |
| PT79627A (en) | 1985-01-01 |
| NZ210458A (en) | 1987-06-30 |
| EP0145450B1 (en) | 1989-09-13 |
| AU562172B2 (en) | 1987-05-28 |
| DE3479729D1 (en) | 1989-10-19 |
| AU3635584A (en) | 1985-06-13 |
| FI75819B (fi) | 1988-04-29 |
| KR850004481A (ko) | 1985-07-15 |
| IL73628A0 (en) | 1985-02-28 |
| FI75819C (fi) | 1988-08-08 |
| HUT36473A (en) | 1985-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1163224B1 (en) | N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)propoxy]pyridine-1-oxide-3-carboximidoyl chloride and its use in the treatment of insulin resistance | |
| JP5620340B2 (ja) | 光学活性ピリジル−４ｈ−１，２，４−オキサジアジン誘導体およびその血管疾患の治療における使用 | |
| JPH0428269B2 (no) | ||
| SU1470190A3 (ru) | Способ получени 6-/4 @ -ацетил-2-метилимидазол-1-ил/-8-метил-2-/1Н/-карбостирила | |
| NO162720B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4,5-dihydro-6-/2-/4(1h-imidazol-1-yl)fenyl/etenyl/-3(2h)pyridazinonforbindelser. | |
| CA1176273A (en) | Substituted oxocarboxylic acids, processes for their preparation, their use and medicaments containing them | |
| US4584299A (en) | Method of treating heart failure and medicaments therefor | |
| EP0149543A1 (en) | Cardiotonic and antihypertensive oxadiazinone compounds | |
| JPS6258335B2 (no) | ||
| US4365064A (en) | 1,2,4-Oxadiazolin-5-one derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO833016L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av forbindelser med kardiotonisk aktivitet | |
| US4130650A (en) | Antiarrhythmic method of use | |
| US4693996A (en) | Method of treating heart failure and medicaments therefor | |
| US3975524A (en) | 3-Piperazino-isoquinolines and salts thereof | |
| EP0156163A1 (en) | Pharmaceutical product for the treatment of hypertension and thromboembolic diseases | |
| JP2806192B2 (ja) | 血小板凝集抑制剤 | |
| US4840955A (en) | 6-substituted-2(1H)-quinolinones and related compounds having use as cardiotonic, antihypertensive, and antithrombotic agents | |
| JPH066586B2 (ja) | 置換スピロピリジン誘導体、それらを含む医薬組成物、ならびにそれらの化合物および組成物の製造方法 | |
| US4421755A (en) | Method of treating coronary heart disease with imidazo(4,5-B)pyridines | |
| SK695188A3 (en) | Enolether amide 1,1-dioxo-6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-n-(2- -pyridyl)-2h-thieno (2,3-e)-1,2-thiazine-3-carboxylic acid, method of its production and pharmaceutical agent | |
| US4656170A (en) | N-[4-[2-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)ethenyl]phenyl]acetamide and related compounds | |
| JPS60166679A (ja) | ４，５−ジヒドロ−６−〔２−〔４−（１ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）フエニル〕−エテニル〕−３（２ｈ）−ピリダジノン類および関連化合物 | |
| JPH02292287A (ja) | プテリジン化合物及び該化合物を含有する抗不整脈、心臓保護、抗カリ尿及び利尿作用を有する組成物 | |
| US4614743A (en) | Methods of treating pain and inflammation with 4,7-dimethyl-2-(4-pyridinyl)-1,2,4,-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(4H)-one or the pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof | |
| JP2955768B2 (ja) | 新規なジアゾシン誘導体 |