HU193065B - Process for preparing 6-/2-/4-/1h-imidazol-1-yl/-phenyl/-alkyl- or -alkenyl/-3/2h/-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Process for preparing 6-/2-/4-/1h-imidazol-1-yl/-phenyl/-alkyl- or -alkenyl/-3/2h/-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDF

Info

Publication number
HU193065B
HU193065B HU844532A HU453284A HU193065B HU 193065 B HU193065 B HU 193065B HU 844532 A HU844532 A HU 844532A HU 453284 A HU453284 A HU 453284A HU 193065 B HU193065 B HU 193065B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phenyl
imidazol
formula
preparation
compounds
Prior art date
Application number
HU844532A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT36473A (en
Inventor
Ila Sircar
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of HUT36473A publication Critical patent/HUT36473A/hu
Publication of HU193065B publication Critical patent/HU193065B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A 81,906. számú európai szabadalmi bejelentés leírja a 6-piridil-vinil-3(2H)-piridazinont és a 4,5-dihidro-származékot mint kardiotonikus (a szív izomtónusát fokozó) és/vagy antihipertenzív (a magas vérnyo- 5 mást csökkentő) vegyületeket.
A jelen találmány tárgya eljárás 6-[2- [4-(1 H-imidazol-1-il)-fenil]-alkil- és -alkenil]-3(2H)-piridazinonok és ezek származékai előállítására, amely vegyületek érté- 10 kés farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, és különösen kardiotonikus, antihipertenzív és trombózis-ellenes hatásuk van.
Ennek megfelelően a jelen találmány tárgya eljárás olyan (I) általános képletű ve- 15 gyületek előállítására, ahol a képletben R2 és R3 jelentése hidrogénatom, vagy
R2 és R3 együttesen egy tetrametiléncsoportot képeznek, és
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 20 szénatomos alkilcsoport;
A jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkléncsoport vagy 2-4 szénatomot tartalmazó alkeniléncsoport.
A találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek valamely (I) általános képletű vegyületnek a hatás kifejtéséhez szükséges mennyiséget tartalmazzák, valamely gyógyászati- 30 lag elfogadható vivőanyag kíséretében; a találmány szerint előállított vegyületek alkalmasak egy ilyen kezelést igénylő emlős szívizma összehúzódó-képességének növelésére, azáltal hogy az említett emlősnek egy (I) általános 35 képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítménynek a hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adjuk be, továbbá alkalmasak magas vérnyomásban szenvedő emlős vérnyomásának csökkentésére, valamint a trom- 40 bózisos-embóliás megbetegedések megelőzésére és kezelésére, azáltal, hogy az említett emlősnek egy (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítménynek a hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét ad- 45 juk be.
Az 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport kifejezés olyan, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén-csoportokat jelöl, amelyek a szénlánc mindkét végén más csopor- 50 tokhoz kapcsolódnak, ilyenek például az etiléncsoport, 1-metil-etiléncsoport, propiléncsoport, butiléncsoport,l-metil-propiléncsoport, 2-metil-propiléncsoport és az 1,1-dimetil-etiléncsoport. 55
A „2-4 szénatomot tartalmazó alkeniléncsoport kifejezés olyan, egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogén-csoportokat jelöl, amelyek egy kettőskötést tartalmaznak, és amelyek a szénlánc mindkét végén más cső- 60 portokhoz kapcsolódnak, ilyen csoportok például az eteniléncsoport, alliléncsoport, 1-metil-eteniléncsoport, 3-metil- 1-propeniléncsoport, 1-buteniléncsoport, 2-buteniléncsoport, 2-metil-l-propeniléncsoport és más hasonlók.
A jelen találmány szerinti vegyületek egyik előnyös csoportját az olyan (I) általános képletű vegyületek képezik, ahol
R2 és R3 jelentése hidrogénatom és Rs jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és
A jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkeniléncsoport vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport.
A találmány szerinti vegyületek egy további előnyös csoportját képezik azok az (1) általános képletű vegyületek, ahol
R2 és R3 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése hidrogénatom vagy me tilcsoport és
A jelentése metiléncsoport, etiléncsoport, propiléncsoport vagy különösen viniléncsoport.
A találmány szerinti egyik különösen előnyös vegyület a 4,5-dihidro-6-[2-[4-(lH-imi- ] díizol-l-il)-fenil] -etenil] -3 (2H) - piridazinon.
A jelen találmány szerinti egyik további előnyös vegyület a 4,5-dihidro-6- [2- [4-(lH- í
-imidazol-1 - il) - fenil] -etenil] -5-metil- (3(2H) -piridazinon.
Az (1) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű, ahol
A, R2, R3 és R5 jelentése a fenti, gamma-oxo-butánsav-származékot egy alkoholban vagy egy sav és alkohol keverékében, így például etanolban vagy etanol és ecetsav keverékében, célszerűen magas hőmérsékleten,például 50°C és 100°C közötti hőmérsékleten, bidrazinnal vagy annak hidrátjával reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet, melynél A jelentése 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, hidrogénezzük, miáltal telített származékot ryerünk.
A kiindulási gamma-oxo-butánsavszár- / mazékok ismertek, vagy amennyiben újak, önmagában ismert módszerekkel előállíthatók, például oly módon, hogy valamely megfelelő 4-(lH-imidazo-l-il) - fenil - karbaldehidet a 81,906. és 85.227. számú európai szabadalmi bejelentésekben leirt módon egy y-oxo-butánsav-származékkal reagáltatunk.
A B-reakcióvázlaton példaképpen bemutatjuk az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását, ahol A jelentése eteniléncsoport és/vagy etiléncsoport. Az etilén-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy az etenilén-származékokat katalitikusán hidrogénezzük, oldószerként előnyösen etilalkohol és katalizátorként előnyösen 10%-os csontszenes palládium alkalmazásával.
A jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyületek mint kardiotonikus szerek hasznosságát a szokásos, önmagában ismert
-2193065 farmakológiai vizsgálatokban megmutatkozó hatásukkal mutatjuk ki, e vegyületek például a pentobarbitállal altatott kutyák szívizmának összehúzódó-képességét jelentős mértékben megnövelik, és emellett csak igen kis mértékben befolyásolják a szívverés sebességét és a vérnyomást. E vizsgálati módszert az alábbiakban részletesen leírjuk.
A szívizomra gyakorolt inotróp /a szív izomerejét fokozó/ hatás vizsgálata altatott kutyán
E vizsgálatban altatott kutyán megvizsgáljuk a vizsgálandó vegyület növekvő dózisainak a szívizom összehúzódó-képességére gyakorolt hatását (a bal szívkamrában uralkodó nyomás differenciáljának maximumát: dP/dtműx/, továbbá a szívverés sebességére és a vérnyomásra gyakorolt hatását.
Módszerek
Mindkét nembeli, felnőtt korcs kutyákat 35 mg/kg intravénásán (a vénába) adott pentobarbitállal elaltatunk, majd 3,5 mg/kg/óra sebességű folyamatos infúzió formájában adagolt pentobarbitállal altatott állapotban tartjuk őket. Az állatok légcsövébe lélegeztető csövet helyezünk, de hagyjuk, hogy az állatok maguktól lélegezzenek. A vizsgálandó vegyület beadása céljából a combvénába kanült helyezünk. Az aortában uralkodó vérnyomás mérésére a felszálló aortába egy Millar-féle nyomásérzékelő fejjel ellátott katétert vagy egy folyadékkal töltött katétert vezetünk be a combartérián keresztül. A bal szivkamrában uralkodó vérnyomás mérésére a bal szívkamrába egy Millar-féle nyomásérzékelő fejjel ellátott katétert vezetünk be a nyaki bal artérián keresztül. A II. típusú elektrokardiogram felvétele céljából az állatok bőre alá tűelektródokat helyezünk.
A bal szívkamrában és az aortában uralkodó vérnyomást egy szalagos írószerkezettel folyamatosan rögzítjük. Ugyancsak folyamatosan rögzítjük a szívverés sebességét (e célra egy — az elektrokardiogram R-hulláma által vezérelt — biotachométert használunk), és a bal szívkamrában uralkodó vérnyomás el ső differenciálját /dP/dt, e célra a megfelelő nyomáserősítővel összekapcsolt differenciáló erősítőt használunk / A kontroll értékeket a 'úzsgálandó vegyületek beadása előtt legalább fél órán át vesszük fel.
A vizsgálandó vegyületeket — oldhatóságuktól függően — 0,9%-os nátrium-klo15 rid-oldatban, híg (0,1 normál vagy 1,0 normál) sósav- vagy nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk, és az oldatokat fiziológiás nátrium-klorid-oldatban oldjuk, és az oldatokat fiziológiás nátrium-klorid-oldattal hígítjuk a kívánt térfogatra. Oldószerként használhatunk etanolt vagy dimetil-acetamidot is, ha az ezekkel készült oldatokat megfelelően lehet hígítani. Szükség esetén a vivőanyagokkal kontroli-kísérleteket végzünk.
A vizsgálandó vegyületek valamennyi dózisát 0,1 ml/kg térfogatban, 1 perc alatt adjuk be.
A fent leírt, altatott kutyán végzett vizsgalatban a jelen találmány szerinti vegyüle30 tek 0,01 mg/kg/perc és 0,31 mg/kg/perc közötti intravénás dózisokban a dózisokkal arányosan, jelentős mértékben megnövelik a szívizom Összehúzódó-képességét, és ugyanakkor nem vagy csak igen kis mértékben be35 folyásolják a szívverés sebességét és mérsékelten csökkentik a vérnyomást, így a jelen találmány szerinti vegyületeket antihipertenzfv szerekként is használhatjuk.
Az altatott kutyán 4,5-dihidro-6-[2-[440 - (1H-imidazol-1 -il) - fenil] -etenil] -3 (2H) -piridazinonnal végzett kísérletek eredményei
Vegyület Dózis mg/kg A szívizom összehuzódó-képességének A szívverés sebességének A vérnyomás nak
százalékos változása
1a 0,001 6 4 2
0,003 9 2 3
0,01 29 1 -2
0,03 90 0 -7,5
0,1 175 10 -13,5
Ennék megfelelően a jelen találmány tár- βθ gya továbbá eljárás a szívizom összehúzódóképességét fokozó hatású és/vagy a magas vérnyomás kezelésére használható gyógyászati készítmények előállítására, amely készítmények valamely (1) általános képletű vegyületnek a hatás kifejtéséhez szükséges 65 mennyiségét tartalmazzák egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében.
A jelen találmány szerinti vegyületek alkalmasak a szívizom összehúzódó-képességének növelésére és/vagy magas vérnyomásban szenvedő emlősök kezelésére, azáltal, hogy az ilyen kezelést igénylő emlősök orá-3193065
6 lisan (szájon át) vagy parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) egy megfelelő, valamely fent megadott (I) általános képletű vegyületet tartalmazó, alkalmas dózisegység-formájú gyógyászati készítményt 5 adunk be.
A jelen találmány szerinti vegyületek mint trombózis-ellenes szerek hasznosságát a humán (emberből származó), vérlemezkékben gazdag plazmával végzett, szokásos in vitro 10 vérlemezke-aggregációs (-tömörödési) vizsgálatban megmutatkozó hatásukkal igazolhatjuk.
A vérlemezkéket tartalmazó plazma-minták eredete 15
A vérmintákat olyan önkéntes véradóktól vesszük, akik a vérvételt megelőző két héten át nem szedtek sem aszpirint, sem más, nem-szteroid gyulladáscsökkentőt,és a vérvétel előtt 9 órán át nem étkeztek. A vérmintákat 20
4,5 ml térfogatú részletekben Vacutainer 6462S jelzésű, szilikonbélésű csövekbe gyűjtjük, a csövekbe előzőleg 0,5 ml 3,8%-os trinátrium-citrát-oldatot teszünk. Egy-egy önkéntes véradótól általában 6, egyenként 25
4,5 ml térfogatú vérmintát veszünk. A három vagy négy önkéntes véradótól levett vérmintákat centrifugáiás előtt egyesítjük. Az egyesített vérmintákat 50 ml térfogatú polietilén-csövekbe tesszük, és 20 percig szobahő- 30 mérsékleten, egy 240 jelzésű forgórészt tartalmazó International Model K típusú centrifugán 8 x g gyorsulással (körülbelül 600 fordulat/perc/ centrifugáljuk. Utána a felülúszó, vérlemezkékben gazdag plazma egy 35 részét (körülbelül 2/3-át/ leöntjük és félretesszük, majd a vérminták maradékát negyed órán át 1400 x g gyorsulással (körülbelül 2800 fordulat/perc/ centrifugáljuk, és így vérlemezkékben szegény plazmát ka- 40 púnk. A vérlemezkékben gazdag plazma térfogategységében lévő vérlemezkék számát egy Coulter-féle vérlemezke-számlálóval határozzuk meg. A vérlemezkékben gazdag plazma vérlemezke-koncentrációját a vérlemez- 45 kékben szegény plazma felhasználásával 250.000 vérlemezke/mikroliterre állítjuk be.
A vizsgálati vegyületek oldatainak elkészítése
A vizsgálandó vegyületeket kis mennyi- 50 ségű dimetil-szulfoxidban oldjuk, majd az oldatokat fiziológiás nátrium-kiorid-oldattal hígítjuk (a dimetil-szulfoxid végső koncentrációja: 1%). A további, kisebb koncentrációjú oldatokat fiziológiás nátrium-klorid-ol- 55 dattal való hígítás útján készítjük ei.
Az aggregáció vizsgálati módszere
A 250.000 vérlemezke/mikroliter koncentrációra beállított, vérlemezkékben gazdag plazma 0,36 ml térfogatú részleteit 0,79 cm 60 átmérőjű, szilikonbélésű küvettákba töltjük.
E mintákhoz hozzáadjuk a vizsgálandó vegyületek oldatait vagy fiziológiás nátrium-klorid-oldatot (0,02 ml), majd az aggregációt kiváltó szert (adenozin-difosz- 6g fátot vagy kollagén-szuszpenziót, 0,02 ml).
Az aggregáció mértékét (az adenozin-difoszfát esetében), illetve az aggregáció sebességét (a kollagén esetében) egy Payton-féle kétcsatornás, kísérleti aggregációmérő egység (300B jelzésű modell) segítségével határozzuk meg. Az aggregációt kiváltó szerek alkalmas koncentrációit rövid előtitrálással állítjuk be.
Számítások
Adenozin-difoszfáttal kiváltott aggregáció
A hatóanyag nélkül, csak fiziológiás nátrium-klorid-oldat hozzáadásával végzett aggregációs kontroll kísérletek során kapott aggregációs görbék mm-ben mért magasságát összehasonlítjuk a hatóanyagok különböző, alkalmas koncentrációinak felhasználásával kapott görbék magasságával. A hatóanyagokkal végzett kísérletekben kapott görbék magasságát' a kontroll kísérletek görbéi magasságának százalékában adjuk meg. Ezeket az értékeket a hatóanyag koncentrációjának függvényében fél-logaritmus papíron ábrázoljuk. Az lC50-értékeket (az aggregációt 50%-ban gátló koncentrációkat) az így kapott görbékből becslés útján határozzuk meg.
Kollagénnel kiváltott aggregáció
Meghatározzuk a kollagénnel kiváltott aggregációs kísérletekben kapott aggregációs görbék fő szakaszainak meredekségét (vagyis a leghosszabb egyenes szakasz meredekségét) és összehasonlítjuk a csak fiziológiás nátrium-klorid-oldat és aggregáló szer hozzáadásával végzett aggregációs kontroll kísérletekben kapott görbék meredekségével. Az így kapott értékeket a kontroll kísérletek értékei százalékában adjuk meg. Ezeket a százalékos értékeket a hatóanyag koncentrációja függvényében fél-logaritmus papíron ábrázoljuk. Az IC50-értékeket az így kapott görbékből becslés útján határozzuk meg.
A fenti kísérletben a 4,5-dihidro-6[2 [4 - (1 H-imidazol -1 - il)- fenil] -etenil] - 5-metil-(3(2H)-piperidazinon nagyon erősen gátolja a kollagénnel kiváltott aggregációt (IC50 = 7.10-™ mól) és gátolja az adenozin-trifoszfáttal kiváltott aggregációt (IC50 =1.10-7 mól).
Ennek megfelelően a jelen találmány szerir ti vegyületek alkalmasak továbbá trombózisban szenvedő emlősök kezelésére, oly módon, hogy az ilyen emlősöknek orálisan vagy parenterálisan egy megfelelő, valamely fent megadott (1) általános képletű vegyületet tartalmazó dózisegység-formájú gyógyászati készítményt adunk be.
A jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények előállításához használt semleges, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok lehetnek szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotúak. Szilárd halmazállapotú készítmények például a porok, tabletták, diszpergalható granulátumok, kapszulák, keményítő-kapszulák és a kúpok. A szilárd vivőanyag egy vagy több anyagból állhat, az
-4ί93065 ilyen anyagok lehetnek egyben hígítószerek, ízesítőszerek, az oldódást elősegítő anyagok, csúsztatószerek, szuszpendálószerek,kötőanyagok vagy a tabletták szétesését elősegítő anyagok; lehetnek továbbá a hatóanyagot kapszulába záró anyagok is. A porok esetében a vivőanyag egy finom eloszlású szilárd anyag, amelyet a finom eloszlású hatóanyaggal összekeverünk. A tabletták elkészítése céljából a hatóanyagot összekeverjük a kívánt kötőképességű vivőanyag megfelelő mennyiségével, majd a keveréket a kívánt formára és méretre préseljük. A porok és tabletták előnyösen 5-10% és körülbelül 70% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Alkalmas szilárd vivőanyagok a magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakanta, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, az alacsony olvadáspontú viaszok, kakaóvaj és más hasonlók. A „készítmény fogalmába beleértjük a hatóanyagnak valamely, kapszula képzésére alkalmas anyaggal mint vivőanyaggal készült készítmény-formáját is, az ilyen kapszulákban a vivőanyag körülveszi a hatóanyagot (önmagában vagy más vivőanyagokkal együtt), és így áll kapcsoltában a hatóanyaggal. Hasonló módon a készítmény fogalmába beleértjük a keményítő-kapszulákat is. A tablettákat,porokat, keményítő-kapszulákat és egyébb kapszulákat orális adagolásra alkalmas szilárd gyógyszerformákként használhatjuk.
A kúpok előállítása céljából először valamely alacsony olvadáspontú viaszt, például zsírsav-gliceridek keverékét vagy kakaóvajat megolvasztunk, majd a hatóanyagot keverés útján egyenletesen elosztjuk benne. A megolvasztott, homogén keveréket ezután alkalmas alakú öntőformákba öntjük, majd hagyjuk lehűlni és ezáltal megszilárdulni.
A cseppfolyós halmazállapotú készítmények például az oldatok, szuszpenziók és emulziók. Példaképpen megemlíthetjük a parenterális injekciós adagolásra szánt, vizes vagy vízes-propilén-glikolos oldatokat. A cseppfolyós halmazállapotú készítmények vizes polietilén-glikol oldatokkal is elkészíthetjük. Az orális adagolásra alkalmas vizes oldatokat úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanygot feloldjuk vízben, és szükség sZferint alkalmas színezőanyagokat, ízesítőanyagokat, stabilizálószereket és gűrítőszereket adunk hozzá. Az orális adagolásra alkalmas vizes szuszpenziókat úgy állíthatjuk elő, hogy a finom eloszlású hatóanyagot vízben diszpergáljuk, valamely viszkózus anyaggal együtt, például természetes vagy szintetikus mézgával, gyantákkal metil-cellulózzal, nátrium-karboxi-metil-cellulózzal vagy más, jól ismert szuszpendálószerekkel együtt.
A készítmények körébe tartoznak az olyan, szilárd halmazállapotú gyógyszerformák is, amelyeket közvetlenül a felhasználás előtt alakítunk át orálisan vagy parenterálisan adagolható, cseppfolyós halmazállapotú készítményekké. Ilyen cseppfolyós halmazállapotú gyógyszerformák az oldatok, szuszpenziók és az emulziók. Az ilyen különös,szilárd gyógyszerformák legkényelmesebben dózisegység-formában vannak, és mint ilyeneket egyetlen, cseppfolyós halmazállapotú dózisegység előállítására használhatjuk őket. Eljárhatunk úgy is, hogy e szilárd gyógyszerformákba annyi anyagot teszünk, amelyből — cseppfolyós halmazállapotú gyógyszerformává alakítva — több, cseppfolyós halmazállapotú egyedi dózist kaphatunk oly módon, hogy a cseppfolyós gyógyszerformából fecskendővel, kiskanállal vagy más, adott térfogat kimérésére alkalmas eszközzel előre meghatározott részleteket mérünk ki. Ha így több cseppfolyós halmazállapotú dózist állítunk elő, akkor az említett cseppfolyós halmazállapotú dózisok fel nem használt részét célszerűen alacsony hőmérsékleten (például fagyasztva) tároljuk, hogy így az esetleges bomlást késleltessük. A cseppfolyós halmazállapotú gyógyszerformákká átalakítandó szilárd készítmények a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak ízesítőszereket, színezőanyagokat, stabilizálószereket, puffer-anyagokat, mesterséges és természetes édesítőszereket, diszpergálószereket, sürítőszereket, az oldódást elősegítő szereket, és más hasonlókat. A cseppfolyós gyógyszerfoma elkészítése oldószerként használhatunk vizet, izotóniás (a vérrel azonos ozmózisnyomású) vizes oldatokat, etanolt, glicerint, propilén-glikolt és más hasonlókat, valamint ezek elegyeit. A felhasználni kívá'nt oldószert természetesen az adogolás módjának figyelembevételével kell kiválasztanunk, például a nagy mennyiségű etanolt tartalmazó, cseppfolyós halmazállapotú készítmények nem alkalmasak parenterális adagolásra.
\ gyógyászati készítmények előnyösen dózisegység-formájúak. Az ilyen formákban a készítmény a hatóanyag megfelelő mennyiségeit tartalmazó dózisegységekre van felosztva. A dózisegység-forma lehet például egy olyan, becsomagolt készítmény, ahol a csomagolás a készítmény meghatározott mennyiségeit tartalmazza, például tablettákat, kapszulákat vagy fiolákban vagy ampullákban lévő porokat. A dózisegység-forma lehet maga a kapszula, keményítő-kapszula vagy tabletta is, vagy pedig lehet ezek megfelelő számú mennyisége, becsomagolt formában.
Á dózisegységben lévő hatóanyag mennyisége az adagolás módjától és az adott hatóanyag aktivitásától függően 1 mg és 500 mg között, és előnyösen 5 mg és 100 mg között változhat, illetve ilyen értékekre állítható be. A készítmények kívánt esetben tartalmazhatnak más, a hatóanyaggal összeférhető gyógyászati hatóanyagokat is.
A fentiekben leírt gyógyászati alkalmazásra az emlősök dózisai egy 70 kg testsúlyú egyedre testsúly kg-ként és naponta 0,03 mg
-5193065 és 100 mg között, és előnyösen 0,1 mg és 50 mg között vannak. E dózisok azonban az adott beteg kezelésének követelményeitől, a kezelni kívánt állapot súlyosságától és az adott hatóanyagtól függően változhatnak.
A szakemberek előtt ismeretes, hogyan kell egy adott helyzetben meghatározni a megfelelő dózist. A kezelést általában az adott vegyület optimális dózisánál kisebb dózisokkal kezdjük meg. Ezután a dózisokat kis lépésenként növeljük mindaddig, míg az adott körülmények között optimális hatást el nem érjük. A teljes napi dózist célszerűen több részre oszthatjuk, és kívánt esetben a nap folyamán több részletben adhatjuk be.
A találmány szerinti eljárást az alábbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük.
1. példa
4.5- Dihidro-6- [2- [4-( 1 H-imidazol-l-il)-fenil] -etenil]-3(2H)-piridazinon (la) g (E)-6- [4- (1 H-imidazol-1-il)-fenil] -4-oxo-5-hexénsav és 0,5 g 80%-os hidrazin-hidrát 60 ml etanollal készült elegyét 3 órán át forraljuk. Utána az oldatot kis térfogatra (körülbelül 10 ml-re) betöményítjük, és a kivált anyagot kiszűrjük. Ezt a terméket tetrahidro-furán és metanol elegyéből átkristályosítjuk, ily módon 0,6 g 4,5-dihidro-piridazinon-származékot kapunk, op.; 230-231°C.
Analízis a C,5H14N4O képlet alapján: számított: C 67,65, H 5,30 N 21,04%;
talált: C 67,50, H 5,32, N 21,00%.
A fent leírt módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyűleteket:
4.5- dihidro-6- [2- [4- (4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzimidazol-1 -il) -fenil] -etenil] -3 (2H) -piridazinon (Ib), op.: 234-235°C.
Analízis a Cl9H20N4O képlet alapján: számított: C 71,22, H 6,29, N 17,49 %; talált: C 71,06, H 6,16, N 17,19 %;
4.5- dihidro-6- [2- [2- [4- (l H-imidazol -1 - il) -fenil] -etenil] -5-metil-3 (2H) -piridazinon (1c), op.: 183-184°C.
Analízis a C16H16N4Ü képlet alapján: számított: C 68,55, H 5,75, N 19,79 %: talált: C 68,24, H 5,76, N 19,74 %.
2. példa
4.5- Dihidro-6-[2- [4-(lH-imidazol-l-il)-fenil] -etil] -3(2(-piridazinon
2,6 g 4,5-dihidro-6- [2- [4- (lH-imidazol-1-il)-fenil] -etenil] -3(2H)-piridazinon 100 ml
2-metoxi-etanollal készült oldatát 0,5 g 10 %-os csontszenes palládium jelenlétében 13 órán át hidrogén atmoszférában rázatjuk. Utána a katalizátort kiszűrjük, a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etanolból kristályosítjuk. Ily módon 2 g cím szerinti vegyűletet kapunk, op.: 195-196°C.
Analízis a C16H,6N4O képlet alapján: számított: C 67,14, H 6,01, N 20,88 %; talált: C 66,96, H 6,18, N 20,85 %.
3. példa ( E)-6- [4-( 1 H-imidazol-1 -il)-fenil] -4-oxo-5-hexénsav
3,4 g (0,02 mól) 1 - [4-(1 H-imidaz.ol-1-il)-fenil]-karbaldehid [amelyet az L.M. Sitkina és A.M. Simonov által leírt általános módszerrel állítunk elő, lásd Khim. Geterotsikl. Soedin. Akad. Nauk. Laliv. SSR, 143 (1966); Chem. Abster. 65, 13686 (1966)], 2,3 g (0,02 mól) levulinsav és 0,5 ml piperidin 100 ml toluollal készült elegyét 4 órán át forraljuk, miközben a vizet folyamatosan eltávolítjuk. Utána a reakcióelegyet lehűtjük, a kivált anyagot kiszűrjük és metanollal mossuk, ily módon 3 g savat kapunk, op.; 264265CC.
Hasonló módon eljárva, de 1-[4-(lH-imidazol-l-il)-fenil]-karbaldehid helyett l-[4- (4,5,6,7-tetrahidro-1 H-benzimidazol-1 -il) - fenil] karbaldehidet használva állítjuk elő az (E) 6- [4- (4,5,6,7-tetrahidro-1 H-benzimidazol-l-il)-fenil]-4-oxo-5~hexénsav egy mintáját.
Hasonló módon eljárva, de levulinsav helyet- metil-levulinsavat használva [amelyet az R.P Evstigneeva és munkatársai által leírt módszerrel állítunk elő, lásd Zh. Obshch. Khim. 34, 10, 3308-12 (1964); Chem. Abs. 62, 3949h (1965)] használva állítjuk elő az (E) -6- [4- (1 H-imidazol -1 -il) -fenil] -3-metil-4-oxc-5-hexénsav egy mintáját.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben
    R2 és R3 jelentése hidrogénatom, vagy R2 R3 együttesen egy tetrametiléncsoportot képez, és
    R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
    A jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport vagy 2-4 szénatomot tartalmazó alkeniléncsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyűletet egy alkoholban, előnyösen etilalkoholban vagy egy alkohol/sav elegyben, előnyösen etilalkohol/ecetsav elegyben, hidrazinnal vagy annak hidrátjával reagáltatjuk, és kívánt esetben A jelentése
  2. 2-4 szénatomos alkiléncsoportot tartalmazó vegyűletek előállítására a kapott (I) általános képletű vegyűletet, ahol R2, R3, R5 jelentése a fenti, és A jelentése 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, hidrogénezzük.
    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyűletek előállítására, ahol
    R2 és R3 jelentése hidrogénatom és R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
    A jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szub-6193065 sztituált kiindulási (III) általános képletű vegyületet alkalmazzuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    A jelentése viniléncsoport,
    R2. R3 és R5 jelentése a 2. igénypontban megadott azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási (III) általános képletű vegyületet alkalmazzuk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás 4,5-dihidro-6- [2 [4- (lH-imidazol-1 -il) -feni 11 -etenil]-3(2H)-piridazinon előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként az (E)-6- [4- (1H-imidazol- 1-il)-fenil] -4-oxo-5hexénsavat alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4,5-dihidro-6- [2- [(4,5,6,7-tetrahidro-lH-benzimidazol-1 - il) - fenil] -etenil] -3 (2H) -piridazinoi előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulá si anyagként az (E)-6-[4-(4,5,6,7-tetrahid12 ro-ΙΗ-benzint id azol-1 - il) - fenil] -4-oxo-5-hexénsavat alkalmazzuk.
  6. 6. A 3. igénypont szerinti eljárás 4,5-dihidro-6- [2- [4-( lH-imidazol-1 -il) -fenil] -ete5 nil 1-5-metil-3 (2H)-piridazinon előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként εζ (E)-6- [4- (ΙΗ-imidazol-1-il) -fenil] -3-metiI-4-oxo-5-hexénsavat alkalmazzuk. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás
  7. 10 4.5-dihidro-6- [2- [4- (IH-imidazol-1-il) - fenil] -etil]-3(2H)-piridazinon előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként a kapott
    4,5-dihidro-6-[2- [4-(lH-imidazol-1 -il)-fenil] -etenil] -3 (2H) -piridazinont alkalmazzuk.
  8. 15 8. Eljárás különösen kardiotonikus,antihipertenzív és trombózis-ellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított egy vagy több (I) általános képle20 tíí hatóanyagot — a képletben R2, R3, R5 és A jelentése az 1. igénypontban megadott — gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal és kívánt esetben egyéb adalékanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU844532A 1983-12-07 1984-12-06 Process for preparing 6-/2-/4-/1h-imidazol-1-yl/-phenyl/-alkyl- or -alkenyl/-3/2h/-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof HU193065B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55916183A 1983-12-07 1983-12-07
US06/669,323 US4599332A (en) 1983-12-07 1984-11-09 4,5-dihydro-6-[2-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-ethenyl]-3(2H)-pyridazinones and related compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT36473A HUT36473A (en) 1985-09-30
HU193065B true HU193065B (en) 1987-08-28

Family

ID=27071977

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU844532A HU193065B (en) 1983-12-07 1984-12-06 Process for preparing 6-/2-/4-/1h-imidazol-1-yl/-phenyl/-alkyl- or -alkenyl/-3/2h/-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4599332A (hu)
EP (1) EP0145450B1 (hu)
KR (1) KR880002531B1 (hu)
AU (1) AU562172B2 (hu)
CA (1) CA1244828A (hu)
DE (1) DE3479729D1 (hu)
DK (1) DK578484A (hu)
ES (1) ES538242A0 (hu)
FI (1) FI75819C (hu)
GR (1) GR81189B (hu)
HU (1) HU193065B (hu)
IL (1) IL73628A (hu)
NO (1) NO162720C (hu)
NZ (1) NZ210458A (hu)
PH (1) PH20975A (hu)
PT (1) PT79627B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61158969A (ja) * 1984-12-24 1986-07-18 ワーナー‐ランバート・コンパニー ４，５‐ジヒドロ‐４，４‐ジアルキル‐６‐（置換）フエニル‐３（２ｈ）‐ピリダジノン類
DE3505609A1 (de) * 1985-02-19 1986-08-21 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Benzimidazolyl-pyridazinone
IL79280A (en) * 1985-07-05 1990-07-12 Smith Kline French Lab 4-(6-oxo-dihydro or tetrahydropyridazin-3-yl)benzene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4826835A (en) * 1985-10-23 1989-05-02 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyridyl-pyridazinone and pyridyl-pyrazolinone compounds and their use in the treatment of congestive heart failure
US4783463A (en) * 1985-10-23 1988-11-08 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyridyl-pyridazinone and pyridyl-pyrazolinone compounds and their use in the treatment of congestive heart failure
GB8903130D0 (en) * 1989-02-11 1989-03-30 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
US5185332A (en) * 1989-02-11 1993-02-09 Orion-Yhtyma Oy Thiadiazines and pharmaceutical compositions thereof as well as method of use
CA2205757C (en) * 1996-05-30 2006-01-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridazinone derivatives and their use as inhibitors of prostaglandin g/h synthase i and ii(cox i and ii)

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3130251A1 (de) * 1981-07-31 1983-02-17 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln 6-(4-((omega)-(1-imidazolyl)-alkyl)-phenyl)-3-oxo -2,3,4,5-tetrahydro-pyridazine und deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3130252A1 (de) * 1981-07-31 1983-02-17 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln 6-(5-((omega)-(1-imidazolyl)-alkyl)-thien-2-yl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazine und deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
HU190412B (en) * 1981-09-17 1986-09-29 Warner-Lambert Co,Us Process for producing substituted 4,5-dihiydro-6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones and 6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones
US4353905A (en) * 1981-09-17 1982-10-12 Warner-Lambert Company Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones
CA1199027A (en) * 1981-11-12 1986-01-07 Stuart D. Mills Heterocyclic derivatives of pyridazinone, thiadiazinone, oxadiazinone and triazinone
DE3212304A1 (de) * 1982-04-02 1983-10-06 Nattermann A & Cie Imidazolylphenyl-tetrahydropyridazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4508718A (en) * 1984-01-16 1985-04-02 Warner-Lambert Company Cardiotonic and antihypertensive oxadiazinone compounds
DE3401911A1 (de) * 1984-01-20 1985-08-01 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Substituierte 4,5-dihydro-6-vinyl-3(2h)-pyridazinone und 6-vinyl-3(2h)-pyridazinone sowie verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
EP0145450B1 (en) 1989-09-13
FI844822L (fi) 1985-06-08
KR850004481A (ko) 1985-07-15
ES8602772A1 (es) 1985-12-01
NO162720B (no) 1989-10-30
EP0145450A2 (en) 1985-06-19
NO162720C (no) 1990-02-07
FI844822A0 (fi) 1984-12-05
US4599332A (en) 1986-07-08
IL73628A0 (en) 1985-02-28
AU3635584A (en) 1985-06-13
IL73628A (en) 1987-10-20
FI75819C (fi) 1988-08-08
DK578484D0 (da) 1984-12-05
GR81189B (en) 1985-04-08
DE3479729D1 (en) 1989-10-19
ES538242A0 (es) 1985-12-01
EP0145450A3 (en) 1986-11-26
CA1244828A (en) 1988-11-15
DK578484A (da) 1985-06-08
PH20975A (en) 1987-06-15
NO844883L (no) 1985-06-10
NZ210458A (en) 1987-06-30
HUT36473A (en) 1985-09-30
KR880002531B1 (ko) 1988-11-28
PT79627A (en) 1985-01-01
AU562172B2 (en) 1987-05-28
FI75819B (fi) 1988-04-29
PT79627B (en) 1986-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4353905A (en) Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones
EP0497852B1 (de) Bicyclo-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPS61236778A (ja) ５−置換ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン
HU190412B (en) Process for producing substituted 4,5-dihiydro-6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones and 6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones
JPH10503767A (ja) フェニルキサンチン誘導体
JPH04217977A (ja) 新規なベンゾオキサジン及びベンゾチアジン誘導体及びその製造方法
HU194873B (en) Process for producing 2-indolinone derivatives
US4857301A (en) Sulfonamide compounds, compositions and method of use
HU193065B (en) Process for preparing 6-/2-/4-/1h-imidazol-1-yl/-phenyl/-alkyl- or -alkenyl/-3/2h/-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
RU2130019C1 (ru) Производные 3(2н)-пиридазинона, фармацевтическая композиция, способ лечения
CS262690B2 (en) Process for preparing 1-/hydroxystyryl/-5h-2,3-benzodiazepines
FR2536398A1 (fr) Nouveaux composes heterocycliques
EP0269030B1 (en) Lipid-peroxide formation inhibiting composition and novel compounds useful therefor
JPS6258335B2 (hu)
JP2806192B2 (ja) 血小板凝集抑制剤
US4840955A (en) 6-substituted-2(1H)-quinolinones and related compounds having use as cardiotonic, antihypertensive, and antithrombotic agents
JPH0545585B2 (hu)
JPH0686436B2 (ja) 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物
HU196069B (en) Process for production of 8-/dihydropiridil-carbamoiloxi-methil/-ergolines and medical compounds containing these compositions
US4656170A (en) N-[4-[2-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)ethenyl]phenyl]acetamide and related compounds
EP0252422A2 (en) Pyridazinone derivatives and salts thereof
EP0076952A1 (en) N-acyl-3-(4-(benzoylalkyl)piperazin-1-yl)-sydnonimine compound, process for production thereof, and use thereof
JPS60166679A (ja) ４，５−ジヒドロ−６−〔２−〔４−（１ｈ−イミダゾ−ル−１−イル）フエニル〕−エテニル〕−３（２ｈ）−ピリダジノン類および関連化合物
JPS60202884A (ja) ２‐アリールイミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン類
JPH02304086A (ja) ジアジン誘導体、それらの製造方法およびそれらの化合物を含む医薬

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee