JPS61236778A - ５−置換ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な５−置換ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリ
ミジン−７−オン化合物を提供する。この構造的に新規
な級の化合物は、式（ＸＬ）によって示されるように融
合したピリミゾノン環にもつとも接近したジアゾール置
換分中の窒素原子から出発して右回りに数えられる環系
を含有している。特に、本発明は、５−置換ピラゾロ〔
４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン化合物として前述し
たこれまで知られていない環系（ＸＬ）上の１，３お工
び５−位の置換分の組み合せに関するものである。

本発明は、また、本明細書中に開示した新規な５−置換
ピラゾロ（４，３−ｄＪピリミノン−７−オン化合物の
新規な合成方法お工び使用に関するものである。特に開
示は、心臓機能不全の工うな心臓血管病の治療に使用さ
れる新規な化合物に関するものである。本発明の新規な
化合物はアデノシンレセプターに結合し、そしてその結
果アデノシ／ｌたはアデノシンレセプターアゴニストに
対する拮抗物質として作用する。特に重要なのは、本発
明の新規な化合物によるホスホジェステラーゼの選択的
阻止である。

種々な文献が、式（ＸＬ）によって示されるピラゾロ（
４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン環系を有する化合物
音開示してりる。例えば、抗痙筆削、鎮静剤、抗炎症剤
および胃抗分泌剤として有用な１，６−シメチルー１Ｈ
−ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−（６Ｂ）−
オンが米国特許第４９３９，１６１号明細書に開示され
ている。しかしながら、開示されたピラゾロ（４，３−
ｄ）ピリミジン−７−（６Ｈ）−オンは、環の５−位に
おいて水素、０１〜Ｃ４アルキル、　０１〜Ｃ４ハロア
ルキル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、メトキ
シメチル、Ｎ−メチルビペラツノメチル、ベンジルチオ
メチル、カルゲエトキシまたはｐ−クロロフェノキシメ
チルに限定されている。

ｒＬｌｅｂｉｇｓ、　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ、　Ｊ　７１
３１巻１４９頁（１９６８）においては、５−位の置換
分がメチル、フェニル、ベンジル、ｐ−メチルペンツル
、ナフチル、シアノアルキルまたはエトキシエチルであ
る１−フェニル−５−置換ピラゾロ［４，３−ｄ〕ピリ
ミジン−７−オンの合成が教示されている。

この合成には、１−位にフェニル基金必要としない化合
物は入っていない。更に、有用性は教示されていない。

ｒ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｊ　７２７頁（１９８１）に
開示されている式（ＸＸ） およびｒ　Ｂｕｌｌ、　Ｃｈｅｍ、　８ｏｃ、　Ｊａｐ
ａｎ　Ｊ　５２（１）巻２０８頁（１９７９）に開示さ
れている式（ＸＸＸ）によって示される３、４−ｄｌｌ
系を有する化合物は重要でない。

前述した何れの化合物も、式（ＸＬ）の環系上に本発明
の置換分の組み合せを有する本発明の新規な化合物を教
示していない。

本発明は、式（Ｉ） の新規な化合物またはその薬学的に許容し得る塩に関す
るものである。

上記式中、Ｒ１は１〜６個の炭素の低級アルキル、１〜
６個の炭素の低級アルキレン、１〜６個の炭素の低級ヒ
ドロキシアルキル、２〜６個の炭素の低級ヒドロキシア
ルキレ／、１〜６個の炭素の低級アミノアルキルまたは
２〜６個の炭素の低級アミノアルキレンであり、ｎは０
〜４でありそしてＡｒは（Ｒ２） または２．３または４−ピリジル〔式中、Ｘ。

Ｙお工びＺは独立して（１）水素、（２）１〜６個の炭
素の低級アルキル、（６）ハロゲン、（４）ヒドロキシ
ル、（５）１〜６個の炭素の低級アルコキシ、（６）ニ
トロ、（カアミノ、（８］　ＮＦｌ’Ｒ”　（式中Ｂ′
およびＲ”はそれぞれ独立して（ｄ〕水素または（ｂｌ
場合にＬっでは（１）アミノ、　Ｕ＋＋モルホリノ、ま
たは（１１１１５〜７個の炭素のシクロアルキルに工っ
て置換されていてもよい１〜６個の炭素の低級アルキル
であるλ（９）スルホニルまたは（１０）　−８Ｏ２Ｎ
Ｒ’Ｒ”　Ｃ式中Ｂ′お工びＢ“は前述した通りである
）であるが但し、Ｘ％Ｙお工び２０）すべてが同時にニ
トロ、アミノま友はＮ　Ｒ’Ｒ“であることはない〕で
ある。

式（１１の化合物は、式（１１）　＃　（１２）に工っ
て示される工うに２個の互変異性体の一つとして存在す
る。

式１１１有する本発明の新規な化合物は、二つの実施態
様即ちＡｒが（Ｒ２）である一つの実施態様およびＭが
２−１３−または４−ピリジルである第二の実施態様が
ある。

好適な実施態様は、ＭがＲ２（式中Ｒ２は前述した通り
である）である式（Ｉ）の化合物である。

式（Ｉｌの更に好適な実施態様は、Ｒ１がエチルまたは
メチルでありそしてｎが０ま友は１である化合物である
。もつとも好適な実施態様は、Ｒ１がメチルであり、ｎ
が１でありそしてＭがフェニルである式ｔ１）の化合物
即ち１，３−ジメチル−５−ベンジルピラゾロ（１，３
−ｄ〕ピリミジン−７−オンまたはその薬学的に許容し
得る塩、ＡＴが４−クロロフエニルであり、ｎが０であ
りセしてＢ１がメチルである式（Ｉ）の化合物即ち１，
３−ジメチル−５−（４−クロロフエニル〕ピラゾロ（
４，３−ｄ〕ピリミノン−７−オンまたはその薬学的に
許容し得る塩およびたがフェニルでアリ、Ｂ１がエチル
でありそしてｎが０である式（Ｉ）の化合物即ち１−エ
チル−３−メチル−５−（４−［Ｎ−２−（ジメチルア
ミジ）エチル］−ベンゼンスルホンアミＰ〕ピラゾロ（
４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンまたはその薬学的に
許容し得る塩である。

本発明は、ま友、薬学的に許容し得る担体と混合した式
（１）の化合物の治療上有効な量からなる薬学的組成物
お工び前述し次式（１）の化合物の有効量を治療を必要
とする哺乳動物（ヒトを含む）に投与することによって
哺乳動物を治療する方法に関するものである。

式（Ｉ）の化合物において、１〜６個の炭素の低級アル
キルなる語は、例えば、メチル、エチル。

プロピル、ブチル、アミル、ヘキシルお工びこれらの異
性体の工うな直鎖状または有枝鎖状のアルキル基を意味
する。２〜６個の炭素のアルキレンなる語は、例えはエ
チレン、プロピレン、ブチレン、アミレン、ヘキシレン
およびそれらの異性体の工うな直鎖状または有枝鎖状の
アルキレン基を意味する。１〜６個の炭素のヒドロキシ
アルキルは、とドロキシ置換分を有する前述し次りうな
アルキルを意味する。２〜６個の炭素のヒドロキシアル
キレンは、ヒドロキシ置換分を有する前述したようなア
ルキレンを意味する。同様に、アミノアルキルおよびア
ミノアルキレンは、アミノ置換分？有する前述したよう
なアルキルまたはアルキレンである。置換分ヒドロキシ
またはアミノの位置に関しては制限はない。

式（夏ンの化合物は、遊離塩基形態お工び酸付加塩形態
の両形態において有用である。両形態共に本発明の範囲
にある。実際に、塩形態の使用は、塩基形態の使用に等
しい。本発明の範囲に包含される適当な薬学的に許容し
得る塩は、それぞれ塩酸塩、スルファメート、エタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン駿塩、ｐ−）レニンスル
ホン酸塩などを与える塩酸、硫酸などの様な鉱酸お工び
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン散、ｐ−トルエン
スルホン酸などのよウナ有機醗から誘導され製塩である
。

本発明のおる化合物例えばヒドロキシまたはアミノを有
するＢ１お工び場合にＬってはアミノ、モルホリノま九
は５〜７個の炭素のシクロアルキルによって置換されて
いてもよいし１〜６個の炭素の低級アルキルを有する化
合物は、不斉炭素原子を有しそしてこのような化合物は
対掌体ま友はジアステレオマーとして存在することがで
きる。従って、本明細書に使用される化合物のすべての
名称お工び表示はこの工うな異性体およびそのラセミ混
合物のすべてを包含する。

一般に、式ｔｌ）の化合物は、スキーム■および■に示
され九方法に工って有利に合成される。

スキーム■ （Ｖｌ）　　　　　　　　（Ｖ）　　　　　　　　　（
ＩＶ）（ＩＩＩ）　　　　　　　　　　　　（ＩＪ（ｎ
） スキーム■ （ＸＩ）　　　　　　　　　（ＩＸ）　　　　　　　　
　（４）（■ノ スキームｌにおいては、米国特許第４５５へ２０９号明
細書に示され九方法に１って製造した式（至）の置換さ
れたピラゾールを、約８０〜１００’Ｃの％温度で硫酸
および発煙硝酸の混合物で処理してニトロ化を行う０式
（財）のアミドは、塩化チオニルで処理し次で得られた
酸塩化物全氷冷水酸化アンモニウムに注入することによ
って通常の方法で酸から合成される。このニトロ−アミ
ドピラゾールは、触媒としてラネーニッケル全使用しそ
して水素添加に対して適当した条件會使用する接触水素
添加によって式（２）のアミンに変換する。次に、弐画
の置換されたピラゾロ−アミノアミドは、二つの方法の
うちの一つに二って生成物に変換することができる。約
１４０℃の温度で４〜２４時間ポリ燐酸中で適当に置換
され次カルボン酸と一緒に攪拌して式（Ｉ）の化合物を
得る。またはこの工うにする代りに、はじめに式面の化
合物を塩基の一７ｙ−圧下に２いて塩化メチレンの工つ
な不活性浴剤中で適当に置換された′ＦＲ塩化物で処理
して式（ｎｌのビスアミドｒ得そして次にこの化合物を
ポリ燐酸で環化して式（１）の化合物を得ることができ
る。

スキーム■においては、米国特許第４５５３．２０９号
に示された方法によって製造した式（至）の置換された
ニトロクロロピラゾールを、シアン化カリウムで処理し
て式（Ｄｏのニトロ−シアノピラゾールを得、次いで触
媒としてラネーニッケル全使用する接触水素添加に工っ
てニトロ基金還元して式（至）のアミンを得る。式（至
）のこの置換されたシアノ−アミノ−ピラゾールを塩基
の存在下において不活性溶剤中で適当に置換されｆｔ醗
基塩化物ともに攪拌して代部のシアノ−ピラゾロ−アミ
）′を得る。この化合物全豹８０〜１００℃の上昇し几
温度で塩基性過酸化水素で処理することに工って環化せ
しめて式（１）の最終化合物を得ることができる。

前述した反応の生成物は、抽出、蒸溜、結晶化、クロマ
トグラフィー処理などの工うな在来の手段によって単離
される。

式（１）の化合物の酸付加塩は、アミノ塩基を薬学的に
許容し得る酸付加塩に相当する酸の化学量論的な当量と
反応せしめることによって製造される。

本発明の化合物は、ま九、水利形態または溶媒和形態で
存在し得る。

以下に記載するＬうな試験操作方法により測定される活
性度のために、式（１）の化合物は、中枢神経系の刺激
、気管支狭窄反転、心臓系の刺激、強心剤の作用として
認められる望ましい作用に関連したとｔｙ、包含する哺
乳動物の病状の治療に有用である。画業医師ま友は獣医
は、この工うな゛望ましい作用に応答する症状を示す患
者全容易に決定することができる０選択される投与方法
と関係なく、本発明の化合物は、製薬業者に知られてい
る在来の方法によって薬学的に許容し得る使用形態に処
方せしめることができる。

化合物は、錠剤、カプセル、ピル、粉剤ｔ＊は顆粒の工
うな経口用使用形態で投与することができる。化合物は
、まｔ、坐剤またはブジーのような形態で直腸的、膣内
的に投与することができる。化合物は、また、製薬業者
に知られている形態を使用して非経口的に（例えば皮下
的、静脈内的または筋肉内的に）導入することもできる
。化合物は、ま几、罹患部位に直接（例えば吸入に工っ
で）導入することもできる。一般に、好適な投与方法は
経口投与である。

治療に際しては化合物の有効な量が使用される。本発明
の化合物によって前述した、症状を予防または治療する
友めの使用量範囲は、哺乳動物の類型、年令、体重、性
別お工び医療条件、症状の程度、投与方法お工び使用さ
れる特定の化合物を含む種々の要因に工って選定される
。

画業医師または獣医は、前述した症状？有する状態の進
行を防止ま九は阻止する有効資金容易に決定しそして処
方することができる。

本発明の化合物の１日当りの使用量は、通常経口的に１
回の投与当りＱ、１１１ｑＡ！乃至少なくとも１００シ
勺、好適には経口的に１〜５０シ勺の範囲にありそして
１日当りまたは必要に応じて１〜４回投与される。他の
投与形態を使用する場合は、相当する投与量が投与され
る。２００シ勺以上の投用量を使用する場合は、起り得
る毒性作用を監視する友めにそれぞれの次の投与量に注
意を払わねはならない。

薬理学的評価 式（Ｉｌの化合物は、アデノシンレセグターに対する親
和性（便宜上Ａ１と称す）を有していることが判った。

アデノシ／レセグター結合−Ａルセプター親和性（ＲＢ
Ａｌ　）膜の製造 雄ノロングエパンスラット（１５０〜２００ｆ）の全脳
から小脳お工び脳幹を除いたもの金ブリンクマンポリト
ロン（Ｒｒｉｎｋｍａｎ　Ｐｏ１ｙｔｒｏｎ　）ＦＴ−
１０（硬化値２０秒について６）を使用して氷冷［ＬＯ
５Ｍ　）　リス−ＨＣＬ緩衝液（ｐＨ７，７）３０容量
中で均質化し、そして４℃で２０，０００Ｘｆ（ツルパ
ルＲＣ−２）で１０分間遠心処理する。上置液を捨て、
ペレツ）ｌ前述したように再懸濁しそして遠心処理する
。ペレツ）？アデノシンデアミナーゼ（仔牛の腸粘膜か
らのシグマ型■）２国際率位／ｄ（Ｈ含有するトリス−
ＨＣｔ緩衝ｇ、２０ｄに再懸濁し、３７℃で３０分間培
養し、ひき続き０℃で１０分間培養する。均質化物を再
び遠心処理し、そして最終ベレン）１氷冷（ＬＯ５Ｍト
リス−ＨＣ１緩衝？’［（ｐＨ７，７）に再懸濁しても
との湿潤組織重量２０勿包の濃度にして直接使用する。

試験条件 組織均質化物（１０η／−）全三重に試験剤を使用する
かまたは使用することなしに１，　ＯｎＭの〔３日〕−
Ｎ６−シクロヘキジルアデノシン（（５ＨＪ−ＣＨＡ）
を含有するａ、０５Ｍトリ！　−ＨＣＬ緩衝液（ｐＨ７
，７）中で２５℃で１時間培養する。培養容量は２ｄで
ある。ワットマンガラス繊維（ＧＦ／Ｂ　）　濾過器全
使用して減圧下における急速な濾過に工って未結合（３
Ｈ）−ＣＨＡ　ｔ−分離する。ν過器勿水冷０．０５Ｍ
トリス−ＨＣＬ緩衝液（ｐＨ１７）５ｍで３回すすぐ。

濾過器をベツクマ／レーノーソルブＢＰ　　シンチレー
ションカクテル１０ゴ中で機械的振盪器上で１時間ま九
はそれ以上振盪した後、ｐ過器上に保持されｉ放射標識
りがンド？液体シンチレーション分光光度法によって測
定する。

計算 非特異的結合は、テオフィリン１ｍＭの存在下で起る結
合として定義される。特異的結合の５０１ｆｆｉ阻止す
る試験剤の濃度（ＩＣｓｏ）ｔ、非線状コ／ピユータ−
・カーブ・フィツト（Ｃｏｍｐｕｔｅｒｃｕｒｖｅ　ｆ
ｉｔ　）にＬつで測定する。放射すがンド結合の量（ミ
リモル／組織の？）対 （＃　）をプロットすることによって 得られた線の線回帰によってスカツチャードプロット（
５ｃａｔｃｈａｒｄ　ｐｌｏｔ　）　ｆ計算する。放射
リガンド結合の量は添加され次全量の小部分であるので
、遊離放射すがンドは培養混合物に添加した放射リガン
ドの濃度（ｎＭ　）として定義される。ヒル係数は、結
合放射リガンドのｌｏｇ対ことによって得られ九線の線
回帰に工っで計算される。結合位置の最大値（ＲｍａＸ
）は、スカツチャードプロットから計算し次。アデノシ
ンＡルセプター親和性に対するＩＣ５ｏ値（ｎＭ）は第
１衣に示される通りである。

第　　１　　表 レセプクー結合 例　　　　ＲＢＡ−１（ｎＭ） １　　　　１３．１００ ４　　　　３．０９０ ６　　　　１，０２０ １２　　　　１，５４０ １！＋　　　　　１，２００ １４　　　　１０．０００ １６　　　　１，９２０ １７　　　　５．４３０ ｉａ　　　　　ａｓｏ。

２０　　　　１３．０００ ２２　　　　　ａ２００ ホスホジェステラーゼ（ＰＤＩｌｉ：）阻止多分子形態
のホスホジェステラーゼの単離最小の変形を行ったトン
プソン等の方法（”Ｗ、Ｊ。

トンプソン、Ｗ、Ｌ、テラサキ、Ｐ、Ｍ、ニゲスタイン
、Ｓ、Ｊ、ストラダ：　ｒ　Ａｄｖ、　Ｃｙｃｌｉｃ　
ＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅＲｅｓ、　Ｊ　１０巻６９〜９２
頁（１９７９））　を使用して脈管平滑筋からホスホノ
エステラーゼを単離する。

地方の屠殺場から入手し次牛の心臓の冠状動脈（右下行
動脈お工び左回旋動脈）をこれらの研究に使用し次。２
つの心臓からの動脈金それぞれの単離に使用した。牛を
屠殺した後心臓を氷上に保持しそして動脈ｔ−２時間以
内に解剖する。

すべての脂肪および結合組織を除去した後、動脈を反転
させ、片刃のかみそりで立方体に切断しそしてＰＤＥ単
離緩衝ｇ（１０ｍＭのトリス−ＨＣ１／ｐｋｌ　７．５
．２ｍＭのＭｇＣ２２お工び１　ｍＭのジテオスレトー
ル）４容量中で可変抵抗器＝ｉ　１０．０にセットして
３回プリンクマンポリトロンを使用して均質化する。得
られた均質化物？超音波処理（３０秒／均質化物＋ｄ）
ｔ、そして次に３０，０００Ｘｒで２０分間遠心処理す
る。この操作お↓びひき続いての操作はすべて４℃で遂
行する。得られ次上澄液ｔ−ガーゼの４層ｒ通して濾過
しそしてチェラング（ｗ、ｙ、チェラング：　「Ｂｉｏ
ｃｈｉｍ。

Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ、　Ｊ　１９１巻３０３〜
３１５頁（１９６９））に１って記載され九工うにして
製造されたＤＦＡＥ−セルロースカラム（３０Ｘ１，５
ｃ！！Ｌ）に適用しそして断交に調整した７　０　ｍＭ
の酢酸ナトリウム１５ｍＭの２−メルカプトエタノール
（ＰＨ４５）で平衡化する。次に、カラムを酢酸ナトリ
ウム／２−メルカプトエタノール２〜６床容量で洗滌し
、その後ホスホジェステラーゼ金連続７０〜１，０００
　ｍＭ酢酸ナトリウム勾配（ｐＨ＆５．５　ｍＭの２−
メルカプトエタノールを含有、全容量４００１１！ｊ）
’に使用してカラムから溶離する。流速はほぼ２５ｄ／
時間に等しい。８ゴずつのフラクションを集めそしてカ
ルモジュリン［１，１単位お工ヒ１゜ｍＭのＣａＣ２２
０）存在下および不存在下において環状ＡＭＰ−お工び
環状ＧＭＰ−ホスホジェステラーゼス活性度について試
験する。適当な７ラクシヨ／を集めそして７０ｍＭの酢
酸ナトリウム７５ｍＭの２−メルカプトエタノールに対
して２０時間透析する。完全な分離後に、合したホスホ
ノエステラーゼフラクション？、ウェルズ等の方法（Ｊ
、Ｎ、ウェルズ、Ｃ，Ｅ、バイルド、Ｙ、Ｊ、ワウ、Ｊ
、Ｇ、ハードマンニｒ　Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈ
ｙｓ、　Ａｃｔａ　Ｊ３８４巻４６０〜４４２貝（１９
７５）　）に工ってＵＭ−１０膜を具備したアミコン限
外濾過セルを使用してもとの容量の１４チに濃縮する。

濃縮後、次に蛋白質？エチレングリコールモノエチルエ
ーテルで６５％にうすめそして一２０’Ｃで貯蔵する。

６週間までの貯蔵において加水分解活性度の有意な変化
は観察されない。

ホスホゾエステラーゼ活性度の測定 ４０ｍＭのトリス−ＨＣｔ（ｐＨａｏ）、５　ｍＭのＭ
ｇＣＬおよび４　ｍＭの２−メルカプトエタノールを含
有する反応媒質中で前述し友ようにホスホノエステラー
ゼ活性度を測定するＣ　Ｐ、Ｅ、グアイスバール等：　
ｒ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌ、　Ｂｅｓ、　Ｊ　３巻５１
７〜５３４頁（１９８３）　）。別に記載しない限り、
基質（ｓＨ−環状ＡＭＰまたは５日−環状ＧＭＰ　）の
濃度は、１，０μＭである。検討するすべての処理剤ｔ
ツメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解する。反応媒
質の最終濃度は２．５％（心臓お工び小板研究）ま九は
１，２５％（平滑筋研究）でおる。ＤＭＳＯのこの濃度
に工り酵素活性度が約１０チ阻止される。

第２表 ｊ　　　　　　　８０　　　　　　　　　７１　　　　
　　　　　２５強心剤としての本発明の化合物の有用性
は、標準薬理学的試験操作における有効性に工って、例
、ｔば、ベントパルビタールー麻酔式において心得度数
および血圧の低いかま几は最小の変化音もって心筋収縮
性の有意の増大勿起す有効性によって立証される。この
試験操作を以下に記載する。

麻酔式（ＣＶＡＤ　）における生体内心筋変力活性度の
試験 このスクリーンはベントパルビタールー麻酔式の心筋収
量（左心室血圧のｄＰ／ｄｔ　ｍａ！　）　、心得度数
お工び大動脈血圧に対する化合物の静脈内投与量を増加
し友場合の効果を測定することからなる。

方法 両性の成熟した雑種犬ｔベンドパルビタール３５η、４
ψで麻酔しそして次にベントパルビター／Ｌ／五５　ｔ
ａｐ／ｋＩｉＩ／時間の連続注入によって麻酔下に維持
する。動物が自発的に呼吸できるｊ５６ｃして気管に挿
管する。試験剤を投与する几めにカニユーレを大腿静脈
に挿入する。大動脈血圧全測定する友めに、ミラーカテ
ーテル先端圧カドランスジューサーまたは流動体充填カ
テーテルを大腿動脈を経由して上行大動脈に挿入する。

左心室血圧？測定するためにミラーカテーテル先端圧力
トランスソユーサーを左頚動脈？経由して左心室に通過
させる。誘導■心電図（ＥＣＧ）音記録するために、針
電極？皮下におく。

左心室お工び大動脈血圧は、帯記録紙レコーダーに記録
する。ＥＣＧのＢ波から引き金が引かれるバイオタコメ
ーターを使用した心得度数お工び相当する圧力増幅器に
結合した示差増幅器で得られｍ左心室血圧の第一の誘導
値（ｄＰ／ｄｔ　）もまた記録する。試験化合物の投与
前の比較対照データを得るために少なくとも３０分間の
期間を利用する。

溶解度に二って、化合物’ｋＱ、９　％生理的食塩溶液
ま友は稀ＨＣＬまたはＮａ０）Ｉ　（０，１〜１，ＯＮ
　）に溶解しそして通常の生理的食塩水で容量までうす
める。もし十分な稀釈をなし得るものである場合は、エ
タノールまたはジメチルアセトアミドを溶剤として使用
することができる。必要な場合は、適当なベヒクル比較
対照を投与する。

試験化合物のそれぞれの投与量は、１分間にわたって［
ｊ、１ｑ／ｋｌ？の容量で投与される。

前述した麻酔式操作方法に工っで試験した場合、本発明
の化合物例えば例１の化合物は、約０．０１〜ＣＬ３１
η勺で静脈内的に投与し友ときに、心得度数の変化は単
に低いか最小でおってかつ血圧の減少は適度にして投与
量に応じた心臓収縮性の有意な増加を起す。従って、本
発明の化曾物は、ま皮、抗高血圧剤としても有用である
。

結果は、次の衣に喪約嘔れる通りである。

第　　３　　表 変化係 ｉｌｏ　　　　　＋５５　　　　＋９　　−１／−ｂ５
　　　　　α００ ０．１０　　　　　　＋１０　　　　　＋７　　　　２
１，００　　　　　　＋７７　　　　＋４３　　　　１
五１０　　　　　＋１００　　　　＋５０　　　　１６
　　　　０．００ ０．１０　　　　　　＋４　　　−１　　　＋５／＋５
（Ｌ３１　　　　　　　＋３　　　　−４　　　　＋８
／＋８１，００　　　　　　＋２０　　　　　７　　　
＋１２／＋１２五１０　　　　　＋４５　　　５７　　
　０／−１α１０　　　　　　＋７　　　　＋５　　　
−１０３０　　　　−１１０　　　　＋５　　　０１，
００　　　　　＋２０　　　　＋６　　　＋３３．１０
　　　　　　＋２２　　　　＋１０　　　　＋３１［Ｌ
ＯＯ＋８２ ９　　　　α００ α１０　　　　　＋４　　　　１　　　＋３／＋３α３
１　　　　　　　＋５　　　　　０　　　　＋Ｖ＋３１
，００　　　　　　　＋４　　　　−３　　　　＋３／
＋４！Ｌ１０　　　　　　　＋２　　　　　１　　　　
＋３／＋５１１　　　　　ｏ、ｏ。

［Ｌｌｏ　　　　　　　＋９　　　　　＋１　　　　１
／１０．３１　　　　　　＋１７　　　　　＋３　　　
　５７３１，００　　　　　＋２５　　　　＋５　　　
１１０五１０　　　　　＋６６　　−Ｈ５−７／−１１
１，００−１２−８−９／−６ １０，００１０１ １，００−１−２１／２ 本発明の操作を更に以下の代表的例によって説明する。

例　　１ １，６−シメチルー５−ベンジルピラゾロ（４，５−Ｊ
ピリミジン−７−オン この化合物は、１，３−ジメチル−５−シアン−ピラゾ
ール−４−Ｎ−ベンジルカルボキサミド１，１１Ｐ、水
酸化ナトリウム１２６ｆおよび３０％Ｈ２Ｏ２１−を使
用して例６Ａにおけるようにして製造される。

０１ａＨ１４Ｎ４０−’４　Ｈ２Ｏに対する元素分析結
果計算値：　０６１，２４　　Ｈ５，９７Ｎ　２Ｇ、４
１実験値：　０６１，５４　　Ｈ５，６４Ｎ　２Ｇ、１
８出発物質は、フェニル酢酸クロライドを使用して例６
Ａにおけるようにして製造した。融点１８４〜１８５℃
。

例　　２ １，３−ジメチル−５−（４−ピリジル）−ピラゾロ（
４，３−ｄ）ピリミジン−７−オンこの化合物は、１，
３−ジメチル−４−アミノピラゾール−５−カルボキサ
ミド５ｔおよびイソニコチン酸五９９ｆを使用して例６
Ｂにおける、　　　　ようＫして製造される。氷水に江
刺した後、水溶液を２５％水酸化カリウムで処理して沈
殿を得る。これを集めそしてエタノールから再結晶して
融点３２１〜３２２℃の生成物を得る。

ｃ１２Ｈ１１Ｎ５０に対する元素分析結果計算値：　Ｃ
！　５９．７４　　Ｈ４，６０Ｎ　２９．０３実験値：
　Ｃ！　５９．４５　　Ｈ４，５３１Ｊ　２Ｈ８１例　
　３ １−エチル−３−メチル−５−（４−ピリジル）ピラゾ
ロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン１−エチル−３
−メチル−４−アミノピラゾール−５−カルボキサミド
ａ、７８ｔ１イソニコタノイルクロライド塩酸塩５．０
６ｔおよびトリエチルアミン５．７４ｔを使用して例４
に記載したようＫして出発ビス−アミドを製造する。こ
の化合物をポリ燐酸３００ｆを使用して例６Ｂにおける
ように環化する。水溶液を５０％水酸化ナトリウムで中
和し、得られた沈殿を集めそして次にエタノールから再
結晶させる。融点２５７〜２６０℃。

ＣＩ　！ＳＨ１３Ｎ５０に対する元素分析結果　。

計算値：　０６１１７　　Ｈ５，１３Ｎ　２７．４３実
験値：　０６０．９１　　Ｈ５，１５Ｎ　２７．６６例
　　４ １，３−ジメチル−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［４
，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン１，３−ジメチル−４
−アミノ−ピラゾール−５−カルボキサミド２２、ニコ
チン酸クロライド塩酸塩２．３１Ｆおよびトリエチルア
ミン五〇３２を、クロロホ゛ルム中で合しそして１８時
間還流下で攪拌する。溶液を冷却しそして水洗する。

水性層中で形成した沈殿を濾過しそして乾燥してビス−
アミドを得る。融点２０９〜２１１℃。クロロホルム＃
液を氷上に江刺しそして次に得られた沈殿な濾過するこ
とによって更に収量な得る。融点２０９〜２１１℃。

このビス−アミドを、１４５℃で４時間ポリ燐酸７５２
中で環化する。これを急速に攪拌した氷水に江刺しそし
て次に５０％水酸化ナトリウムで中和してｐＨ７〜８に
する。得られた沈殿を集めそしてエタノール−水中で再
結晶せしめて生成物を得る。融点３０９〜３０９５℃。

０１２Ｈ１１Ｎ４０・０．ｌＨ２Ｏに対する元素分析結
果計算値：　０５９．３０　　Ｈ４，６４Ｎ　２ａ８１
実験値：　Ｃ５９，５７Ｈ４，９１Ｎ　２Ｈ５２例　　
５ １−エチル−３−メチル−５−フェニルヒラソロ〔４，
３−４）ピリミジン−７−オン１−エチル−３−メチル
−４−アミノ−ピラゾール−５−カルボキサミド５　Ｐ
　ｓ塩化ベンゾイル４．１８　？およびトリエチルアミ
ン３ｆを使用し、て例６Ａに対する出発物質の製造と同
様な方法で出発ビス−アミドを製造する。融点２１９〜
２２０℃。

これをビス−アミド５．１２　ｆおよびポリ燐酸１５０
ｔを使用して例６Ｂにおけるようにして環化する。生成
物を氷水溶液から直接ｒ遇する。

融点２１８〜２２１℃。

０１４Ｈ１４Ｎ４０・α５Ｅ２０に対する元素分析結果
計算値：　Ｃ！　６３．８６　　Ｈ５，７４Ｎ　２１，
２８実験値：　Ｃ！　６４．１７　　Ｈ５，４８Ｎ　２
１，３０例　６　方法Ａ（スキーム■） １，３−ジメチル−５−フェニルピラゾロＣ４、３−（
１，１ピリミジン−７−オン 水酸化ナトリウムｌ１ｌＬ２ｆを水５０−に溶解しそし
て４０℃に加熱する。５０％過酸化水素α８ｄを加え次
いで１，３−ジメチル−５−シアノピラゾール−４−Ｎ
−フェニルカルボキサミド０、７７　ｆを加える。混合
物を４．５時間８０℃に加熱し次に冷却しそして氷酢酸
で酸性にする。

形成した白色沈殿を１遇しそしてエタノールから再結晶
して生成物１，３−ジメチル−５−フェニルピラゾロ［
４，３−ｄ）ピリミジン−７−オンを得る。融点２６９
〜２７１℃。

０１５Ｈ１２Ｎ４０”α２５Ｈ２ＯＫ対する元素分析結
果計算値＝０６五８６　　Ｈ５，２４Ｎ　２２．９１実
験値二０６五７４　　Ｈ５，３３Ｎ　２２．７４例６に
対する出発物質−１，３−ジメチル−５−シアノ−ピラ
ゾール−４−Ｎ−フェニルカルボキサミド １，３−ジメチル−４−アミノ−５−シアノピラゾール
１ｆおよび塩化ベンゾイル１ｆを、塩化メチレン中でト
リエチルアミン［Ｌ７１Ｆととも４Ｃ１４時間攪拌する
。反応混合物を５％水性ＨＯ２で洗滌し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し次に濃縮して淡オレンジ色の固型物を得
る。これをクロロホルム／メタノールから再結晶せしめ
て１，３−ジメチル−５−シアノピラゾール−４−Ｎ−
フェニルカルボキサミドを得る。融点２１２〜２１３℃
。

例　６　方法Ｂ（スキーム■） １，３−ジメチル−４−アミノピラゾール−５−カルボ
キサミド５ｆおよび安息香酸１９６１を８０℃でポリ燐
酸５０を中で合する。１４０℃に６時間加熱し次に冷却
しそして急速に攪拌しなから氷水に江刺する。得られた
沈殿を集めそしてエタノール中で再結晶せしめて生成物
１，３−ジメチル−５−フエニルピラゾロ〔４，３−ｄ
）ピリミジン−７−オンを得る。融点２７３〜２７４℃
。

０１５Ｈ１２Ｎ４０・０．５Ｈ２０に対する元素分析結
果計算値：　Ｃ６２，６３Ｈ４，８５Ｎ　２２．４８実
験値：　Ｃ！　６２．７０　　Ｈ４，７１Ｎ　２２．４
１例　　７ １，３−ジメチル−５−（４−クロロフエニル）ピラゾ
ロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンポリ燐酸２８０
を中の１，３−ジメチル−４−Ｎ−（４−クロロフエニ
ルカルホ＋？ミ）’）　−ピラゾール−５−カルボキサ
ミド８ｆを使用して例６ＢにおけるようＫして１，３−
ジメチル−５−（４−クロロフエニル）ピラゾロ（４，
３−４）ピリミジン−７−オンを製造する。融点３１４
〜３１６℃。

０１３Ｈ１１Ｎ４０Ｃかα２５Ｈ２０に対する元素分析
結果計算値：　０５５．５６　　Ｈ４，２６Ｎ　１９．
９４　　Ｃｊｔ　１２．７２実験値：　Ｃ！　５５．９
２　　Ｈ４，１５Ｎ　２ａ、０７　　ＣＬ　１２．７０
１，３−ジメチル−４−Ｎ−（４−クロロフエニルカル
ボキサミド）−ピラゾール−５−カルボキサミドは、ポ
リ燐酸で環化する前に、安息香酸の代りに４−クロロベ
ンゾイルクロライドを使用して例６ＢＫおけるようにし
て製造される。

例　　８ １，３−ジメチル−５−（４−メチルフエニル）ピラゾ
ロ［４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン１，３−ジメチ
ル−４−アミノ−ピラゾール−５−カルボキサミド５２
、ｐ−メチルベンゾイルクロライド５ｔおよびトリエチ
ルアミン！Ａ、２８゜２を使用して例４１Ｃおけるよう
にして出発ビス−アミドを製造する。融点２１０〜２１
１℃。

それをポリ燐酸２００１を使用して例４におけるように
して環化せしめて生成物を得る。融点２７１〜２７２℃
。

０１ｔＨ１４Ｎ４０−０．１ａ２ｏ　Ｋ５２ｔｒｊ　ル
元素分析Ｍ累計算値：　Ｏ６５，６６Ｈ５，５９Ｎ　２
１，８７実験値：　Ｏ（５５，７１Ｈ５，６０Ｎ　２１
，９８例　　９ １，３−ジメチル−５−（４−ニトロフエニル）ピラゾ
ロ［４，３−ｄ）ピリミジ／−７−オン１，３−ジメチ
ル−４−アミノ−ピラゾール−５−カルボキサミド１０
　ｔ　ｓ　ｐ−ニトロベンゾイルクロライド１２．０４
ｆおよびトリエチルアミン６．５５ｆを使用して例４に
おけるようＫして出発物質ビス−アミドを製造する。融
点２８３〜２８５℃。

それを、ビス−アミド２１１水酸化ナトリウ　　　　−
ムａ３６２および３０％過酸化水素１，４２ｍを使用し
て例６Ａにおけるようにして環化せしめて生成物を得る
。融点〉３４０℃。

ｃｌ　！ＳＨ１１Ｎ５Ｏ５・０．２５Ｈ２０に対する元
素分析結果計算値：０５五８７　　Ｈ４，００Ｎ　２４
．１７実験値：Ｃ５五８３　　Ｈ４９３８２５８７例　
　１０ １，３−ジメチル−５−（４−トリフルオロメチルフエ
ニル〕ピラゾロ（：４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン １，３−ジメチル−４−７ミノピラゾールー５−カルボ
キサミド１，７５ｆ、　ｐ　−）リフルオロメチル安息
香酸２．１６　ｆおよびポリ燐酸１００２を使用して例
６ＢＫおけるようにして標記化合物を製造しそしてエタ
ノールから再結晶せしめる。融点２８６〜２８９℃。

Ｃｆ４Ｈ１１Ｎ４０７３・０．５Ｈ２０に対する元素分
析結果計算値：　Ｃ５３，００Ｔ（３，８１Ｎ　１７６
６−　　　　　実験値：　０５２．９３　　Ｈ５，９９
Ｎ　１７．５０例　　１１ １，３−ジメチル−５−（４−アミノフエニル）ピラゾ
ロ［４，３−ｄ）ピリミジン−７−オンこの化合物は、
ラネーニッケルを使用した水性塩基中の例９で得られた
化合物の接触還元によって製造される。理論量の水素の
８９％が吸収された後、アセトンを反応混合物に加え、
それを濾過しそしてアセトンを除去する。次にそれを１
ｌＩＮＨｃ！パ１６となしそして得られた沈殿を濾過す
る。エタノールから再結晶する。融点３４０〜３４１℃
。

（１１Ｈ１３Ｎ５０　Ｋ対する元素分析結果計算値：　
０６１，１７　　Ｈ５，１３Ｎ　２７．４３実験値：　
０６Ｑ、８３　　Ｈ４，９０Ｎ　２７．２２例　　１２ １，５−ジメチル−５−（３−アミノフエニル）ピラゾ
ロ［４，３−ｄ）ピリミジン−７−オンこの化合物は、
例１３からの物質を使用して例１１におけるようＫして
製造する。融点２８７〜２８９℃。

元素分析結果 計算値：　０６１，１７　　Ｈ５，１３Ｎ　２７．４３
実験値：Ｃｆ６ａ８３Ｈ５゜４２Ｎ２７．０２例　　１
３ １，３−ジメチル−５−（３−ニトロフエニル）ピラゾ
ロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オン１，３−ジメチ
ル−４−アミノ−ピラゾール−５−カルボキサミド１０
　ｔ　ｓ　ｍ　””ニトロ−ベンゾイルクロライド１２
．０４Ｆおよびトリエチルアミン６．５５ｆを使用して
例４におけるようにして出発ビス−アミドを製造する。

融点２４２〜２４５℃。これをビス−アミド１０ｆ１水
酸化ナトリウム１，９８　ｆおよび３０％過酸化水素Ｚ
１−を使用して例６Ａにおけるように環化せしめて生成
物を得る。これを、沸騰エタノールによって精製する。

不溶性部分が生成物である。融点５３４〜３３６℃。

０１３Ｈ１１Ｎ５ｏ５　Ｋ対する元素分析結果計算値：
　Ｃ５４，７４Ｈ五８９　　Ｎ　２４．５５実験値：　
０５４．４９　　Ｈ３，９５Ｎ　２４．６５例　　１４ １，３−ジメチル−５−（２−メトキシフエニル）ピラ
ゾロ［：４．３−ｄ）ピリミジ／−７−オン１，３−ジ
メチル−４−アミノピラゾール−５−カルボキサミド２
．Ｏｆ、Ｏ−メトキシベンゾイルクロライド２．２１　
ｆおよびトリエチルアミン１，５１　ｆを使用して例４
におけるようにしてビス−アミドな製造する。融点２１
７〜２１９℃。

これを、ポリ燐酸１００２を使用して例４におけるよう
に環化せしめて生成物を得る。融点２２２〜２２′５．
５℃。

ａｌ　４Ｈｊ　４Ｎ４０２に対する元素分析結果計算値
：　（！　６２．２１　　Ｈ５，２２Ｎ　２ａ７３実験
値：　Ｃ６２，４８Ｈ５，５０Ｎ　２ａ５９例　　１５ １，３−ジメチル−５−（３，４−ジクロロフェニル）
ピラゾロ（４，３−（Ｌ）ピリミジン−７−オンこの化
合物は、ポリ燐酸３００２中の１，３−ジメチル−４−
Ｎ　−（３，４−’）クロロフェニル）カルボキサミド
ピラゾール−５−カルボキサミドア、　２５９を使用し
て例６ＢＶＣおけるよう忙して製造する。融点〉３６０
℃。

０１３Ｈ１ｏＮ４００ｔ２　・Ｈ２Ｏに対する元素分析
結果計算値：　０４７．７３　　）１３．７０　　Ｎ　
１７．１２　０１２１，６７実験値：　０４７３４　　
Ｈ５，５２Ｎ　１６．９２　０ｔ　２０．８４１，３−
ジメチル−４−Ｎ　−（３，４−ジクロロフェニル）カ
ルボキサミドピラゾール−５−カルボキサミドは、ポリ
燐酸で環化する前に、安息香酸の代、ＱＫ３．４−ジク
ロロベンゾイルクロライドを使用して例６Ｂにおけるよ
うにして製造する。融点２７０〜２７２℃。

例　　１６ １，３−ジメチル−５−（３，４−ジメトキシフエニル
）ピラゾロ［４，３−ｄ）ピリミジン−７−オンこの化
合物は、１，３−ジメチル−４−アミノピラゾール−５
−カルボキサミド５ｆおよび商業的に入手できる３、４
−ジメトキシ安息香酸５、９１　ｔを使用して例６Ｂに
おけるようにして製造される。、融点２５９〜２６０℃
。

Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４０５　Ｋ対する元素分析結果計算値：
　０５９．９９　１’１５．３７　　Ｎ　ｉ＆６６実験
値：　Ｃ５９，８０Ｈ５゜４３　　Ｎ　１ａ２９例　　
１７ １，３−ジメチル−５−（２，４−ジメトキシフエニル
）ピラゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オンこの化
合物は１，３−ジメチル−４−アミノピラゾール−５−
カルボキサずド５ｆおよび商業的に入手できる２、４−
ジメトキシ安息香酸５．９１ｔを使用して例６ＢＫおけ
るようにして製造される。融点２４６〜２４７℃。

ｃｊ　ＳＨＩ　６Ｎ４０５に対する元素分析結果計算値
：　０５９．９９　　Ｈ５，３７Ｎ　Ｉａ６６実験値：
　（！　５９．６３　　Ｈ５，４２Ｎ　１ａ４７例　　
１８ １，３−ジメチル−５−（２−ニトロ−４−クロロフエ
ニル）ピラゾロ（：４．３−ｄ〕　ヒリミジン−７一オ
ン １，３−ジメチル−４−アミノピラゾール−５−カルボ
キサミド１０＄’％２−ニトロ−４−クロロベンゾイル
クロライド１１，９７Ｆおよびトリエチルアミン６、５
５　ｔを使用して例４におけるようＫして出発ビス−ア
ミドを製造する。融点２９５〜２９６℃。このビス−ア
ミドを、ビスアミドＩＱ、２５９、水酸化ナトリウム１
，８２　ｆおよび３０％過酸化水素７．２８−を使用し
て例６ムにおけるようにして環化せしめて生成物を得る
。

融点２５４〜２５７℃。

０１３ＨＩ　ＱＮ５ｏ３ｃｔに対する元素分析結果計算
値：　０４ａ８４　　Ｈ３，１５Ｎ　２１９１　０１１
１，０９実験値：　０４ａ１９　　Ｈ１１３Ｎ　２１，
７６　　ＯＬ　１１，４７例　　１９ １，３−ジメチル−５−（２−アミノ−４−クロロフエ
ニル）ピラゾロ（４ｓ３−ｄ〕　ヒリミジンー７一オン この化合物は、例１８からの物質を使用して例１１にお
けるような接触還元によって製造される。これをエタノ
ールから再結晶せしめる。

融点３０９〜３１１℃。

ｃｌ　３Ｈ，２Ｎ５００ｔ−［１２５Ｈ２０に対する元
素分析結果計算値：　０５！ＬＯ７）１４．２８　　Ｎ
　２３．８０　　Ｃ１１２，０５実験値＝０５５１４　
　Ｈ４，６１Ｎ　２３．８１　　ＣＬ　１（１７５例　
　２０ Ｃ３−’；メチルー５−（４−スルホ酸フェニル）ピラ
ゾロ（４，３−（１）ピリミジン−７−オンこの化合物
は、ポリ燐酸９００ｆ中の１，３−ジメチル−４−アミ
ノ−ピラゾール−５−カルボキサミド９？およびベンゾ
イック−４−スルホン酸１４１Ｆを使用して例６３にお
けるようＫして製造される。それを１＝１のメタノール
：水中で再結晶することＫよって精製する。融点〉３６
０℃。

”１３Ｈ１２Ｎ４０４Ｓに対する元素分析結果計算値：
　０４８．７５　　Ｈｉ７８　　Ｎ　１７．４９　　Ｂ
　１α０１実験値：　Ｃ！　４ａ６１　　Ｉ（３，７８
Ｎ　１７．５２　８　９．８４例　　２１ １，３−ジメチル−５−［４−（Ｎ−２−（ジメチルア
ミジ）エチル）ペンセンスルホンアミトラピラゾロＣ４
，３−ｄＪピリミジン−７−オンこの化合物は、例２０
からの物質を使用して製造される。この化合物の２．６
７　ｆをＤＭＦ’　Ｋ懸濁しそして塩化チオニル１，９
８　ｆを０℃で加える。３時間後に、非不斉ジメチルエ
チレンジアミン１０−を滴加する。反応混合物を室温と
なし次に減圧下で加熱する。冷却後、形成した沈殿を戸
去する。更に、Ｐ液を濃縮して半固型物を得、これを氷
水中で攪拌する。得られた固型物をメタノール中で再結
晶する。融点２３６〜２３８℃。

０１７Ｈ２２Ｎ６０５Ｂ・ｔ５Ｈ２０に対する分析結果
計算値：　０４８．９１　　Ｈ６，０３Ｎ　２０．１３
　　Ｓ　ａ２１実験値：　Ｃ！　４９．１１　　Ｈ６，
０４Ｎ　２０．０２　８７．９０例　　２２ １−エチル−６−メチル−５−ベンジルピラゾロ（４，
３−ｄ）ピリミジン−７−オンフェニル酢酸クロライド
および１−エチル−３−メチル−４−アミノ−ピラゾー
ル−５−カルボキサミドを使用して例６Ａにおけるよう
にして出発ビス−アミドな製造する。融点２３６〜２３
６．５℃。このビス−アミドを例６Ｂにおけるようにし
てポリ燐酸６ｏを使用して環化せしめる。生成物をエタ
ノール中で再結晶する。融点２０９〜２１０℃。

Ｃｊ　５Ｈ１６Ｎ４０に対する元素分析結果計算値：　
（１！　６７．１５　　Ｈ６，０１Ｎ　２０８８実験値
：　Ｃ６７，１９Ｈ５，８２Ｎ　２ａ６４例　　２６ １，３−ジメチル−５−（３，５−ジメトキシフエニル
）ピラゾロ（：４．３−ｄ）ピリミジン−７−オンこの
化合物は、トリエチルアミン五３ｔを使用して塩化メチ
レン中で製造した１、３−ジメチル−４−アミノピラゾ
ール−５−カルボキサミド５ｆおよび３．５−ジメトキ
シベンゾイルクロライド＆５１ｆの生成物を使用して例
６８におけるようにして製造される。周囲温度で２０時
間攪拌し、水洗しそして診縮した後、粗製物質を前述し
たようにポリ燐酸で処理する。エタノールから２回再結
晶せしめて融点２５５〜２５６℃の生成物を得る。

０１５）１１６Ｎ４０５・０．５）Ｉ２０に対する元素
分析結果計算値：　Ｃ５ａ２４　　Ｈ５，５４Ｎ　Ｉａ
１１実験値：　（！　５ａ２１　　Ｈ５，４３Ｎ　１７
．９９例　　２４ １，３−ジメチル−５−（３−メトキシフエニル）ピラ
ゾロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オンこの化合物は
、１，３−ジメチル−５−シアノピラゾール−４−Ｎ−
（３−メトキシフエニル）カルボキサミド１，９７ｔｓ
水酸化ナトリウム０．４４ｔおよび３０％）Ｉ２０２１
，７−を使用して例６Ａにおけるようにして製造される
。融点２６３〜２６４℃。

”１４Ｈ１４Ｎ４０２に対する元素分析結果計算値：　
Ｃ！　６２．２１　　Ｅ　５．２２　　Ｎ　２０．７３
実験値：　０６２．２９　　Ｈ５，１９Ｎ　２０．６．
８出発物質は、相当する酸クロライドを使用して例６Ａ
におけるようＫして製造される。融点１４９〜１５０℃
。

例　　２５ １，３−ジメチル−５−（２−ピリジル）ピラゾロ［４
，３−ｄ）ピリミジン−７−オン１，３−ジメチル−４
−アずノピラゾールー５−カルボキサミド２．Ｏｔ、ピ
リコン酸クロライド１，８４９およびトリエチルアミン
１０５９を使用して例４におけるようにしてビス−アミ
ドを製造する。融点１９３〜１９４℃。これを、例４に
おけるようにして環化および積装して生成物を得る。融
度２７８〜２８０℃。

Ｃｊ２Ｈ１１Ｎ４０に対する元素分析結累計ＮＨ：　Ｃ
５９，７４Ｈ４，６０Ｎ　２９．０３実験値：　Ｃ５９
，４６Ｈ４，５８Ｎ　２９．０８出発物質 スキーム　１ １，３−ジメチル−４−ニトロ−ピラゾール−５−カル
ボン酸 濃硫酸１１２ｆを７０〜８０℃で９０％硝酸４２ｄＫ加
え、そして１，３−ジメチルピラゾール−５−カルボン
、酸５９１を温度が９０℃を超えないようにして１時間
にわたって少量づつ加える。

２．５時間後に、反応混合物を冷却しそして氷上に江刺
する。得られた沈殿を沢過し、乾燥しそしてエタノール
から再結晶する。融点１４１〜１４２℃。

１，３−ジメチル−４−ニトロピラゾール−５−１，３
−ジメチル−４−二トロピラゾール−５−カルボン酸４
０Ｆを塩化チオニル２００−とともに５５時間還流下で
攪拌する。過ヤ１の塩化チオニルを減圧留去する。得ら
れた油をアセトンに溶解しそして氷冷水酸化アンモニウ
ムに攪拌下で加える。得られた沈殿を？濾過しそして乾
燥して生成物を得る。融点１５４〜１５８℃。

１，３−ジメチル−４−ニトロピラゾール−５−カルボ
キサミド５０Ｆをメタノールに溶解し、５０％水性ラネ
ーニッケル２２を加えそして水素雰囲気下でａ１５ボン
ドの圧力降下がみとめられるまで還流する。反応混合物
を濾過し、Ｐ液を濃縮しそして粗製物質を酢酸エチルか
ら再結晶せしめて生成物を得る。融点１５４〜１５５℃
。

スキーム　■ ラゾール １，６−シメチルー４−ニトロ−５−クロロ−ピラゾー
ル５５１をアセトニトリル４００ｄｌＣ溶解しそしてシ
アン化カリウム１７．４４Ｍ、次いで沃化カリウムａ５
ｆおよびＤＭＦ　５−を加える。

混合物を２２時間還流し、冷却しそして濾過する。Ｐ液
を減圧濃縮し次に攪拌水に加える。得られた沈殿を集め
、乾燥しそしてインプロパツールから再結晶せしめる。

融点８５〜８７℃。再びエタノールから２回目の再結晶
を行って融点９６〜９８℃の生成物を得る。

ゾール １，３−ジメチル−４−ニトロ−５−シアノピラゾール
２７２ｔを、ラネーニッケル触媒を使用してメタノール
中で接触水素添加に何丁。触媒をｆ去しそしてＰ液を濃
縮する。生成物は固化する。融点１０９〜１１１℃。

スキームＩおよび■ １−エチル−３−メチル−ピラゾール化合物は、１，３
−ジメチル化合物と全く同様な方法で製造される。

例　　２６ １，３−ジメチル−５−（２−アミノフエニル）ピラゾ
ロ（４，３−ｄ）ピリミジン−７−オンこの化合物は、
１，３−ジメチル−５−（２−二トロフェニル）ピラゾ
ロ［：４．３−ｄ］　ヒリミジン−７−オンを使用して
例１１におけるようＫしで製造される。融点２９０〜２
９２℃。

０１５Ｅ１３Ｎ５０　Ｋ対する元素分析結果計算値：　
Ｃ！　６１，１７　　Ｈ５，１３Ｎ　２７：４３実験値
：　Ｃ６０，７７Ｈ５，１２Ｎ　２７．１３例２６の出
発物質 １，３−ジメチル−５−（２−ニトロフエニル）ピラゾ
ロＣ４，，５−ｄ）ピリミジン−７−オン１，３−ジメ
チル−４−アミノ−ピラゾール−５−カルボキサミド１
０ｔ、２−ニトロベンゾイルクロライド１２２およびト
リエチルアミン６．５５ｊ’を使用して例６Ａにおける
ようｋして出発ビス−アミドを製造する。融点２８９〜
２９４℃。これを、水酸化ナトリウム１，２９　ｆおよ
び３０％過酸化水素４．６２−を使用して例６Ａにおけ
るようＫして環化せしめる。この粗生成物を前述した１
、３−ジメチル−５−（２−７ミノフエニル）ヒラゾロ
〔４，３−ｄ〕ヒリミジンー７−オンの製造に使用する
。

特許出願人　　ワーナーーランバート・コンパニー外２
名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛上記式中、Ｒ＿１は１〜６個の炭素の低級アルキル、
   １〜６個の炭素の低級アルキレン、１〜６個の炭素の低
   級ヒドロキシアルキル、２〜６個の炭素の低級ヒドロキ
   シアルキレン、１〜６個の炭素の低級アミノアルキルま
   たは２〜６個の炭素の低級アミノアルキレンであり、ｎ
   は０〜４でありそしてＡｒは ▲数式、化学式、表等があります▼ または２、３または４−ピリジル〔式中、Ｘ、Ｙおよび
   Ｚは独立して（１）水素、（２）１〜６個の炭素の低級
   アルキル、（６）ハロゲン、（４）ヒドロキシル、（５
   ）１〜６個の炭素の低級アルコキシ、（６）ニトロ、（
   ７）アミノ、（８）ＮＲ′Ｒ″（Ｒ′およびＲ″はそれ
   ぞれ独立して（ａ）水素または（ｂ）場合によつては（
   ｉ）アミノ、（ｉｉ）モルホリノまたは（ｉｉｉ）５〜
   ７個の炭素のシクロアルキルによつて置換されていても
   よい１〜６個の炭素の低級アルキルである）、（９）ス
   ルホニルまたは（１０）−ＳＯ＿２ＮＲ′Ｒ″（式中Ｒ
   ′およびＲ″は前述した通りである）であるが但し、Ｘ
   、ＹおよびＺのすべてが同時にニトロ、アミノまたはＮ
   Ｒ′Ｒ″であることはない〕である｝の化合物およびそ
   の薬学的に許容し得る塩。 ２）Ａｒが（Ｒ＿２）でありそしてｎが０である前記特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）Ａｒが２−、３−または４−ピリジルである前記特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４）Ｒ＿１がメチルでありそしてｎが１である前記特許
   請求の範囲第２項記載の化合物。 ５）１−エチル−６−メチル−５−フエニルピラゾロ〔
   ４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンである前記特許請求
   の範囲第２項記載の化合物。 ６）１，３−ジメチル−５−（３−ピリジル）ピラゾロ
   〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンである前記特許請
   求の範囲第３項記載の化合物。 ７）１，３−ジメチル−５−フエニルピラゾロ〔４，３
   −ｄ〕ピリミジン−７−オンである前記特許請求の範囲
   第２項記載の化合物。 ８）１，３−ジメチル−５−ベンジルピラゾロ〔４，３
   −ｄ〕ピリミジン−７−オンである前記特許請求の範囲
   第４項記載の化合物。 ９）１，３−ジメチル−５−（４−クロロフエニル）ピ
   ラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンである前記
   特許請求の範囲第２項記載の化合物。 １０）１，３−ジメチル−５−（４−メチルフエニル）
   ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンである前
   記特許請求の範囲第２項記載の化合物。 １１）１，３−ジメチル−５−（４−ニトロフエニル）
   ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンである前
   記特許請求の範囲第２項記載の化合物。 １２）１，３−ジメチル−５−（４−トリフルオロメチ
   ルフエニル）ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−
   オンである前記特許請求の範囲第２項記載の化合物。 １３）１，３−ジメチル−５−（４−アミノフエニル）
   ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンである前
   記特許請求の範囲第２項記載の化合物。 １４）１，３−ジメチル−５−（３−アミノフエニル）
   ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンである前
   記特許請求の範囲第２項記載の化合物。 １５）１，３−ジメチル−５−（３−ニトロフエニル）
   ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンである前
   記特許請求の範囲第２項記載の化合物。 １６）１，３−ジメチル−５−（２−メトキシフエニル
   ）ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンである
   前記特許請求の範囲第２項記載の化合物。 １７）１，３−ジメチル−５−（３，４−ジクロロフエ
   ニル）ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンで
   ある前記特許請求の範囲第２項記載の化合物。 １８）１，３−ジメチル−５−（３，４−ジメトキシフ
   エニル）ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン
   である前記特許請求の範囲第２項記載の化合物。 １９）１，３−ジメチル−５−（２，４−ジメトキシフ
   エニル）ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン
   である前記特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ２０）１，３−ジメチル−５−（２−ニトロ−４−クロ
   ロフエニル）ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−
   オンである前記特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ２１）１，３−ジメチル−５−（２−アミノ−４−クロ
   ロフエニル）ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−
   オンである前記特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ２２）１，３−ジメチル−５−（４−スルホン酸フエニ
   ル）ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンであ
   る前記特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ２３）１，３−ジメチル−５−〔４−（Ｎ−２−（ジメ
   チルアミジ）エチル）−ベンゼンスルホンアミド〕ピラ
   ゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンである前記特
   許請求の範囲第２項記載の化合物。 ２４）１−エチル−３−メチル−５−ベンジルピラゾロ
   〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンである前記特許請
   求の範囲第４項記載の化合物。 ２５）１，３−ジメチル−５−（３，５−ジメトキシフ
   エニル）ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン
   である前記特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ２６）１，３−ジメチル−５−（３−メトキシフエニル
   ）ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンである
   前記特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ２７）１，３−ジメチル−５−（２−ピリジル）ピラゾ
   ロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン−７−オンである前記特許
   請求の範囲第３項記載の化合物。 ２８）薬学的に許容し得る担体と混合した前記特許請求
   の範囲第１項記載の化合物の有効量からなる薬学的組成
   物。 ２９）単位使用形態の前記特許請求の範囲第１項記載の
   化合物を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の心
   臓機能不全の治療方法。 ３０）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＿１は前述した通りである）の化合物を（１）
   Ａｒ（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＯ＿２Ｈそして次にポリ燐酸
   とかまたは（２）Ａｒ（ＣＨ＿２）＿ｎＣ（Ｏ）Ｃｌそ
   して次にポリ燐酸と反応せしめて前記特許請求の範囲第
   １項記載の式（ I ）（式中Ａｒは前述した通りである
   ）の化合物を得ることからなる前記特許請求の範囲第１
   項記載の式（ I ）の化合物の製法。 ３１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） の化合物を過酸化水累および上昇した温度を使用して環
   化せしめることからなる前記特許請求の範囲第１項記載
   の式（ I ）の化合物の製法。