JPS5874679A - ６−（置換）フエニル−３（２ｈ）−ピリダジノン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は強心剤として有用な４．５−　Ｑヒドロ−６−
（置換）フェニル−３（２Ｈ）−ピリダシ゛ノンイと合
物および６−（置換）フェニル−！５（２Ｈ）−ピリダ
ジノン化合物に関する０本発明はまた抗高崩圧剤として
有用な上記のピリダジノン化合物に関する。

本発明は構造式（１） （丸だし式中、＝は２個の炭素原子間の二重結合または
単結合を表わしｓ　ＪおよびＲ１は独立して水素ま九は
低級アルキルであり、！は水素、ハロゲノ、低級アル中
ルおよび低級アルコキシであｐ、そしてムは以下で説明
されるようなａ〜・のいずれかの基であシ、それはフェ
ニル環の３位を九は４位に結合されている）を有し強心
剤として有用である新規な置換された４、５−ジヒドＥ
ｌ−４−（置換）フェニル−３（２ｍり一ピリダジノン
化合物および６−（置換）７エ二ルー５（２１１）−ビ
リメリノン化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩
に関する。

（ただし式中、Ｒ１、Ｒ’およびＲ１′ｉ独立して水素
または低級アルキル、０Ｈ２０Ｈ，８ＣＨ５，８００Ｈ
ｇ、　５ｏ２ａａ５゜、ヒＦロキシアルキル、ハロゲノ
、（ｏａ２）ｋｍｉ＃Ｒ”’（えだし式中、ｋは０〜２
であり、そしてＲ′およびＲ″′は独立して水素または
１〜６個の炭素原子を含有する低級アルキルである）で
あるか、を九はイミダゾール環の４位および５位に結合
している場合には一緒罠なって１）窒素原子を含有する
こともできる５、６ｔたＦｉ７員環、Ｉ）場合によジハ
ロゲン、とドルキシ、低級アルキルおよび低級アルコキ
シにより置換され九ベンゼン環、および１ｉｌ）ピリジ
ン環を形成することができ、Ｘは（０１２）ａ　ｔ　九
は０（Ｏ１２）ｎ＋ｔ　（九だし式中、ｎは１〜４であ
る）である）である。

で示される化合物であり、その場合にムは式４ （ただし式中、１１１＋！ｌは３であ艶ｓＲａは水素ま
たは低級アルキルであ”）ｓ”ｌｌ１ＯＨ２ｊたは）ｉ
Ｒｇ（九だし式中ｓ　Ｒ５は水素、低級アルキルである
）。

を九は００１４（ｆＦ、だし式中ｓ　Ｒ４は低級アルキ
ル會九はアリールである）である）である。

で示される化合物であり、その場合にムは７ （九だし式中、Ｒ’、、Ｒ１、Ｒｔｌｉ←）において定
義され九のと同様である）であり、それはフェニル環の
３位に結合されている。

と、構造式Ｖ〜■ （ただし式中、ｌ）　Ｘ−ｍＸｐ−Ｚ−Ｃ！Ｈである（
構造式Ｖ）、１）　ＸＩＩＲＺ−Ｎであり、そしてＩ、
＝＝ＯＨである（構造式■）、１）Ｌ−ｚ−ｙであり、
そしテＸ−ＯＨテロ　、！（構造式■））である。

・　＊造式■ Ｙ　　　　　Ｒｊ を有すゐ新規なビリダジノン化合物％また本発明に含ま
れ、その場合にムは←）Ｋおいで定義され九のと同様で
あ抄、それはフェニル環の４位に結合されている。

Ｒ２が水素である場合の式Ｉ〜■の化合物は互変Ｓ性形
でたとえげ以下に例示されるように式１式％ ル）７エエル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノンおよび／
または式■ムの６−（４−（ｌｉｔ−イ建メゾールー１
−イル）フェニル）−３−ピリｌ　　　　　　　　　　
　ＮＩム 本発明はまた構造式■ １−だし式中、ム、！、町およびハは構造式夏〜■にお
いて上記に定義されたのと同様である）を有する４、５
−ジヒドロ−６−（置換）７！ニル−３（２１１）−ピ
リダジノνに関する。

これらの化合物は式Ｉ〜■の（Ｅ合物を製造する丸めの
中間体として有用であるばかシでなぐ、ま九強心剤とし
ても有用である。

さらに本発明は心臓の収縮性を高めるような処置を必要
とする患者において心臓め収縮性を増大せしめる丸めの
方法に関するものであシ、それは上記の構造（Ｉ〜■）
を有する化合物の有効量を固体状または液体状の投１１
形態で経口的にかまたは非経口的にそのような患者に投
与することから成る。

本発明のもう一つの見地は、式１〜〜量の化合物の有効
量および薬学的に許容しうる担体を含有する心臓の収縮
性を増大せしめゐための強心作用組成物に関する。

さらに本発明は、式１−１ａｌの化合物の有効量および
薬学的に許容しうる担体を含有する医薬を投与すること
から唸る心臓の収縮性を増大せしめる丸めの方法に関す
る。

ビリダジノン（Ｉ〜■）を生成するための方法は、適当
に置換されたｒ−オ命ツベンゼンブタン酸を遣轟に置換
され九ヒドツジνと反応させて４．５−ジヒドａ−ｂ−
Ｃ置換）フェニル−３（２１）−ビリダジノンを得、そ
れを既知の脱水素化方法たとえばプーム化−説臭化水素
化によるか、貴金属で触媒され九脱水嵩化たとえばパラ
ジウムで触媒され九脱水素化によるか、゛または１１１
　Ｖ＊　０ｕｒｒａ−およびム＊　Ｒｏｓ−両氏〔「Ｊ
。

Ｍ帽り、　Ｏｈ＠組」　第１７巻第２７３貞（１９７４
年）〕により紀載され九文献の標準的方法に従りて試ｌ
Ｉ！九とえば二酸化マンガンまたは鳳−ニトロベンゼン
スルホン酸を使用する酸化−還元法により脱水素化して
所望の生成物を得ることができる。

式（Ｉ〜１）の化合物は遊離塩基の形ＩＩＩおよび酸付
加塩の形態の両方において有用である。

両方の形態は本発明の範囲内に含まれる。酸付輝鷹は使
用するのに一層便利な形態であシ、そして実際に塩の形
態の使用は塩基の形態の使用に等しい０本発明を実施す
る際には硫酸塩、燐酸塩またはメタンスルホン酸塩を生
成すゐのが便利であることが見い出された。しかしなが
ら本発明の範囲内に含まれる他の適当な薬学的に許容し
うる塩は、鉱鹸九とえば塩酸およびスルファミン酸およ
び有機酸九とえばエタンスルホン酸、ヘンゼンスルホン
酸、ｐ−）ルエンスルホン酸などから誘導されたもので
あり、それぞれ塩酸塩、スルファ電ン酸塩、エタンスル
ホン酸塩、ヘンゼンスルホンａｓ、ｐ　−）ルエンスル
ホン酸塩などが得られる。

上記の塩基性化合物の酸付加塩は遊離塩基を適当な酸を
含有する水性または水性アルコール溶液またけ他の適当
な溶媒Ｋｍ解し、そしてその溶液を蒸発させることによ
抄塩を琳魅するもまたは有機溶媒中で遊離塩基および酸
を反応させることＫより製造されるが、後者の場合には
塩は直接分離するかまたはその溶液を濃縮す石ことによ
り得られる。

本発明をさらによく理解せしめるために以下に実施例を
あげて説明するが、本発明はそれらによ〉限定されるも
のではない。

実施例　１ メチル４−（１１−イミダシール−１−イル）−β−オ
キソベンゼンプロパノエート テトラヒドロフラン（２５０ｍ）中４−（１１−イ電ダ
シ−ルー１−イル）アセトフェノン（２４，２ｔ、α１
３モル）の溶液をテトラヒドロフラン（７０ｗｌ”）中
ＳＯＷ水素化ナトリウム（６，７Ｆ）の懸濁物に攪拌し
ながら加える。この溶液を室温で１時間攪拌する。炭酸
ジメチル（Ｓ　０ｗ１）を加えついでその混合物を一夜
還流する。固体分を炉別し、残留物を水で処理し、そし
て酢酸で中和する。このようＫして得られ九固体分を炉
別し、そしてメタノール−エーテルの混合物力ら結晶化
すると生成物であるメチル−４−（ＩＨ−イ電ダシ−ル
ー１−イル）−β−オキソベンゼンゾロツノエート１＆
Ｏｆが得られる。

実施例　２ ４−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−ｒ−オキソは
ンゼンプタン酸 テトラヒドロフラン（６５ｗ４’）中メチル４−（ＩＨ
−イ２ダシールー１−イル）−β−オ中ソベンゼンプロ
／々ノエート（４１ｆ％（ＬＯ２Ｓモル）の溶液をテト
ラヒト關フラン（２０ｍｇ）中５ｏ−水素化す）９ウム
（１，２ｔ％α◎２５＃＆ル）の攪拌された懸濁物に徐
々に加え、そしてその溶液をさらに１時間攪拌する。エ
チルブロモアセテ−）（４，５Ｆ）を加えついでその混
合物を７〜８時間還流する。テトラヒト臣フランを除去
し、残留物を水＋処理し、そして有機物質をエーテルで
抽出する。エーテルを除去したのちに得られた残留物を
６Ｍ塩酸とと４に８時間加熱することにより加水分解す
る。最後に粗製の酸をリメチルホルムア櫂ドかも結晶化
す石と生成物である４−（１１１−イミダシール−１−
イル）−ｒ−オキソベンゼンブタン駿五３炉が得られる
。

実施例　３ ４．５−ジヒド＊−６−［４−（ＩＨ−イミダゾール−
１−イル）フェニル）−１（２１１）−ビリダジノン（
３＆） エタノール（６０ｄ）中４−（１１１−イミダゾール−
１−イル）−ｒ−オキソベンゼンブタン酸４．５ｆの溶
液を８５９１ヒト５ジン水和物（２，５−）とと４に１
７時間加熱還流する。アルコールを蒸発除去し、残留物
を水で処理し、そして−過する。最後に粗生成物をエタ
ノールから結晶化すると生成物である４、５−ジヒドロ
−６−（４−（１１１−イミダゾール−１−イル）フェ
ニル）−３（２１１）ピリダジノン５．５　ｆ　（ｍｐ
２０６〜２０７℃（分解）〕が得られる。

元素分析 ０１１１１ｉ２ｍ１４０　Ｋ対する計算値：Ｏ６５，０
０Ｈ５，００Ｍ　　２１５５実測値：Ｏ６５，０６ｉｔ
　　５．３５　　Ｍ　　２五３９同様にこの実施例の操
作に従って４−（２−メチル−１Ｈ−イミダシール−１
−イル）−ｒ−オキソベンゼンブタン酸をヒドラジン水
和物と反応させると４，５−ジヒドロ−６−（４−（２
−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）
−３（２Ｈ）−ピリダジノン（３ｂ）が得られる。

同様にこの実施例の操作に従って４−（２−フェニル−
１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ｒ−オキソベンゼン
ブタン酸をヒドラジン水和物と反応させると４．５−ジ
ヒド０−６−（４−（２−フェニル−１Ｈ−インダゾー
ル−１−イル）−フェニル）−１（２ｍり一ピリダジノ
ン（５０）が得られる。

同様にこの実施例の操作に従って４−　（Ｌ−エチル−
４−メチル−１Ｈ−イミダシール−１−イル）−ｒ−オ
キソベンゼンブタン酸をヒドラリン水和物と反応させる
と４，５−ジヒドロ−６−（４−（２−エチル−４−メ
チル−ＩＨ−イミダシール−１−イル）フェニル）−３
（２Ｈ）−ビリダジノン（３ｄ）が得られる。

この実施例の操作を使用して４−（ｌＨ−イζダシール
ー１−イル）−ｒ−オキソベンゼンブタン酸をメチルヒ
ドラジンおよび２−ヒドロキシエチルヒドラジンと反応
させるとそれぞれ４．５−ジｗドｏ−６−（４−（ｔａ
−（ｔダシ−ルー１−イル）フェニル〕−２−メチル−
！５（２Ｈ）−ピリダジノン（３ｅ）および４，５−ジ
ヒドロ−ｊ−（２−ヒドロキシエチル）−６−（４−（
ＩＨ−イ建ダシールー１−イル）フェニル）−３（２Ｈ
）−ピリダジノン（３ｆ）が得られる。

同様にこの実施例の操作に従って４−（４−ヒドロ中ジ
メチルー１Ｍ−イ電メゾ−ルー１−イル）−ｒ−オキソ
ベンゼンブタン酸をヒドラジン水和物と反応させると４
．５−ジヒドロ−６−（４−（４−とドロ命ジメチルー
ＩＨ−イ建ダシールー１−イル）フェニル］−５（２１
１）−ピリダジノン（Ｓ　ｔ　）　（ｍ、ｐ、　ｚ１ａ
ｓ〜２１５℃）が得られる。

同様にζ４の実施例の操作に従って４−　（４，５−シ
エチル−１１１−（ｔメゾ−ルー１−イル）−ｒ−オキ
ソベンゼンブタン酸をヒドラジン水和物と反応させると
４，５−ジヒドロ−６−Ｃ４−（４，５−ジエチル−１
Ｈ−イζメゾールー１−イル）フェニル）−１（２ｍ）
−ピリダジノン（３ｈ）が得られる。

同様にこの実施例の操作に従って４−（ＩＩＩ−ペンズ
イ建ダシールー１−イル）−ｒ−オキソベンゼンブタン
酸をヒドラジン水和物と反応させ今と４．５−ジヒドロ
−６−（，４−（Ｉ　Ｈ−ペン７ｅ４ｉ／ゾール−１−
イル）フェニル〕−３（２Ｈ）−ピリダジノン（３１）
　（ｍ−ｐ、２６２〜２６４℃）が得られる。

４．５−ジヒドロ−６−（４−（１Ｂ−イにダシ−ルー
１−イル）７エ二ル〕−５−メチル−３（２１）−ピリ
ダジノン（３ｊ） シアン化カリウム（水ＢＷｔ中６．６　ｔ　）の懸濁物
をジオキサン（１００ｍｇ）中４−（ｌｉｔ−イミダシ
ール−１−イル）ベンズアルデヒド（１１２ｆ＞ｓｐ−
トルエンスルホン酸（１９ｆ）およびモルホリン（１１
，４Ｆ）から成る混合物の攪拌され九溶液に徐々に加え
る。この混合物を３時間還流し、その容量の半量まで濃
縮し、そして飽和炭酸カリウムの溶液に注ぐ、この油状
物をメチレンク四リドで抽出し、メチレンク゛ロリド抽
出液を水洗し、乾燥し、そして蒸発させると油状物が得
られ、それをシリカゲルに通して一過する。最後にこの
油状物をニーチャから結晶化する。

テトラヒドロフラン（１２０−１）中上記の〔４−（１
Ｈ−イミダシール−１−イル）フェニル〕−４−モルホ
リンアセトニトリルの攪拌された溶液にメタノール中３
０１Ｊ＆水酸化カリウムＳＯ滴を、ついでクロトノニト
リル（４，２Ｆ）を１５分間かけて徐々に加え、そして
得られた反応混合物を室温で９０分間攪拌する。仁の反
応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で処理し、そし
てその油状物をメチレンク資リドで抽出する。

メチレンクロリド抽出液を水洗し、乾燥し、そして濃縮
すると極めて粘稠なガム状物が得られる。

これを６Ｍ塩酸３０−に溶解し、そして蒸気浴上で６時
間加熱する。この赤色溶液な真空下で蒸発乾固し、残留
物を無水エタノール１５０１ｄ　Ｋ溶解し、蒸気浴上で
１５分間加熱し、そして冷却する。無機塩をＰ別し、そ
してｆ液を直接つぎの段階で使用する。ｐ液を８５１ヒ
ドラジン水和物（４−）とともに４時間加熱還流する。

その溶液を冷却し、水で希釈し、そして炉遇する。固体
分をエタノール−テトラヒドロフランから結晶化すると
生成物である４、５−リしドロー６−［４−（ＩＨ−イ
よダシ−ルー１−イル）フェニル〕−５−メチル−３（
２ｍり一ピリダジノン（３ｊ　）　（ｍ、ｐ、　１９７
〜１９８℃　）２．８Ｆが得られる。

元素分析 ０１４１１４１４０に対する計算値 ：０　６６．１２　　Ｈ５，５５Ｍ　　２２．０４実測
値：０　６６．１２　　Ｈ５，５４Ｎ　　２１，０５４
．５−ジヒドロ−６−（４−（２−メチルチオ−１ｉｉ
−イきダシ−ルー１−イル）−フェニル〕−！Ｉ（２Ｉ
り一ピリ〆リノン（３ｋ）１１、Ｍ−ジメチルホルムア
ミド（２００ｍｇ）中６−（４−アにノフエエル）　−
４，５−リヒドロー！＋（２Ｈ）−ビリダジノン（１０
Ｆ、（ＬＯ５Ｂモル）の溶液をち麗−ジメチルホル＾ア
電ド（５０ｍｇ）中１．１′−チオカルポエルリイ電ダ
ゾール（１０Ｆ％１０５６モル）の水冷溶液に３時間か
けて加える。この反応混合物を室ｌｌｔで徐々に加温１
そしてさらに半時間攪拌する。この溶液を水８００−で
希釈し、冷却し、−遺し、そして風乾すると純粋なイン
チオシアネート１１８ｆ　（ｍ、ｐ＊１８１〜１８２．
５℃）が得られる。

ｗ、＊　−ｄメチルホルムアミド（６０ｍｇ）中上記の
インチオシアネート１０ｆの溶液をｗ、ｗ　−Ｕメチル
ホルムアミド（２０ｓｅｔ）中アζノアセトアルデとト
リエチルアセタール（７１７９）の溶液に滴加し、つい
で８０℃で２時間加熱する。ジメチルホルムアミドを減
圧下で留去し、そして残留物を１０−塩酸１００−とと
もに半時間加熱還流する。冷却し九のち固体分をＦＩＲ
Ｅし、水洗し、そして最後に結晶化すると４．５−ジヒ
ドロ−６−（４−（２−メルカプト−１Ｈ−イミダシー
ル−１−イル）フェニル）−！１（２１）−ぜリダリノ
ン７　ｆ　（ｍ、ｐ、　３１０〜３１２．５”（頒）〕
が得られる。

夏９Ｍ−ジメチルホルムア電ド（５０ｍ）中上記の化合
物（２，９７ｆ）の溶液を沃化メチル（４，６ｆ）で処
理する。ジメチルホルムアミドを留去し、そして残留物
を水で処理する。つぎにヒの溶液を塩基性となし、そし
て結晶性物質を一取すると生成物である４、５−リヒド
０−６−（４−（２−メチルチオ−１Ｈ−イミダシール
−１−イル）フェニル）−！＄（２ｍり一ビリダリノン
（ｓ＊　）（！！１．Ｐ、１５５〜１５６℃）ｔ、７ｓ
ｔが得られる。

クロ四ホル、ム（３Ｑ−）中４．５−ジヒドａ−６−（
４−（２−メチルチオ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル
）７エエル）−３（２Ｋ）−ビリダジノン（２，０８？
）の溶液を鳳−クロロ過安息香酸（１，５４Ｆ）を用い
て０℃で酸化すると生成物である４、５−リヒｌ”１−
６−［４−（２−メチルスルフィニル−１１［−イ２メ
ゾールー１−イル）−７エエル）−３（２１）−ビリダ
ジノン（ｓ　ｚ　）　（ｍ、ｐ、　１８７〜１ｅａ℃）
　ｔ４５ｆが得られゐ。

同様にしてクロルホルム（１５ｍｇ）　中４．５−リヒ
ド０−６−（４−（２−メチルチオ−１１１−イ建メゾ
ールー１−イル）フェニル）−４（２Ｈ）−ビリメジノ
ン（ｔ６８ｆ）の溶液を周囲温度で論−クロ■過安息香
酸（２，５５？）を用いて酸化すると生成物である４、
５−ジヒドロ−６−〔４−（２−／チルスルホニルー１
■−（ｔ　ｌｆソール−１−イル）フェニル）−３（２
Ｈ）−ビリダジノン（３ｍ）（ｍ、ｐ、ｚｏｏ〜２０１
℃）１．５４ｔが得られる。

実施例　４ メチル−３−（１！Ｉ−インダゾール−１−イル）−／
−オキンベンゼンプロパノエート テトラヒド四フラン（ｓｏｏ−）中！＄−（ＩＨ−イミ
ダシール−１−イル）アセトフェノン（５五４Ｆ、α２
８モル）の溶液をテトラヒト−フラン（９０ｍ）中６０
−水素化ナトリウム（１１，６ｆ）の懸濁物に攪拌しな
がら加える。この溶液を室温で１時間攪拌する。炭酸ジ
メチル（７〇−）を加え、ついでその混合物を一夜還流
する。

固体分を一過し、残留物を水で処理し、酢酸で中和し、
そして油状物を酢酸エチルで抽出する。

この酢酸エチル抽出液をシリカゲルに通して一過し、そ
して蒸発させると生成物であるメチル−３−（ＩＨ−イ
ンダゾール−１−イル）−／−オキソベンゼンプロパノ
エート２９．８ｆ−ＩＪ１得すれる。

実施例　５ ３−（１１−イミダゾール−１−イル）−ｒ−オキソベ
ンゼンブタン酸 テトラヒドロフラン（２００ｍｇ）中メチル−３−（１
Ｂ−イセダシ−ルー１−イル）−β−オ中中ソベンゼン
ゾロソノエート２９．１ｆ、α１２モル）の溶液をテト
ラヒドＭフ９ン（７５ｍ）中６０−水素化ナトリウム（
＆１Ｆ、１１２モル）の攪拌され九懸濁物に徐々に加え
、そしてその滴液をさもに１時間攪拌する。エチルプａ
４：アセテート（２１，１？）を加えついでその混合物
を７〜８時間還流する。テトラヒドロフランな除去し、
残留物を水で処理し、そして有機物質をエーテルで抽出
する。エーテルを除去したのちに得られた残＠物を６Ｍ
ｍｌｌ１とともに８時間加熱することにより加水分解す
る。最後に粗製の酸を水から結晶化すると生成物である
！−（１Ｂ−イミダゾール−１−イル）−ｒ−オキソは
ンゼンブタン酸（ｍ、ｐ、１４１５〜１４２℃）１２．
３Ｆが得られる。

実施例　６ ４．５−ジヒドロ−６−（３−（１１−イミダゾール−
１−イル）フェニル）−３（２１）−ビリダジノン エタノール（６０ｍ）中３−（ＩＨ−イ建ダシールー１
−イル）−ｒ−オキソベンゼンブタン酸５．２ｔの溶液
を８５−ヒドラジン水和＠（１，８ｆ）とともに４時間
加熱還流する。アルコールを蒸発除去し、残留物を水で
処理し、そしてＰ過する。最後に粗生成物をエタノール
から結晶化すると生成物である４、５−ジヒドロ−６−
〔３−（１Ｈ−イミダシール−１−イル）フェニル〕−
３（２１）−ピリダジノン（１１ｍｐｍ　１９０〜１９
（１５℃）２．ｔｒが得られる。

元素分析 ０１１Ｈ１！ｍ’４０に対する計算値 ：０　　６４．９８　　　　Ｈ５，０３Ｎ　　　２１５
９実測値：８　６５．０２　　Ｈ＆０８　　Ｎ　　２３
３３実施例　７ ４−　（４，５，６，７−チトラヒド職−１Ｍ−はンズ
イ書ダシールー１−イル）−ｒ−オキソベンゼンブタン
酸 ジメチルスルホ中シト（５０ｍ）中４−フルオμ−ｒ−
オキソベンゼンブタン酸（２ｏｒ、α１毫ル）およびＬ
６＊７ｍＢ−テトツヒドロベンズイｔ／’／−ル（１２
，２ｔ％ａ１モル）のｌｌｌを）ルエン（２ｏｓｇ）中
５０％水素化す）す？ム（９，６ｔ。

α２モル）の懸濁物に約３０１１．の温度で俳持しなが
ら且つ攪拌しなから滴加゛する。？：、の時点でさらに
ジメチルスルホ中シト（５Ｄａｄ）を加え。

そしてその混合物を室温で一夜攪拌し、ついで１００〜
１１０℃で１８時間加熱する。この溶液を冷却し、エー
テルで抽出し、そしてその水性溶液をｐＨ〜５に調節す
る。このようにして得られた固体分を一過し、水洗し、
そしてジメチルホルムアミドから結晶化すると生成物で
ある４−（４１５ｔ６１７−テト２ヒドロ−１Ｈ−ベン
ズインタソール−１−イル〉−ｒ−オキソベンゼンブタ
ン酸（ｍ、ｐ、２３４〜２３５℃）１０Ｆが得られる。

実施例　８ ４．５−ジヒドロ−６−（４−（４，５，６，７−テト
ラヒドロ−１Ｂ−ベンズイミダゾール−１−イル）フェ
ニル〕−５＜２Ｈ）−に’リタシノンエタノール８〇−
中４−　（４ｅｓ＊ｂ＊ｙ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベン
ズイミダシール−１−イル）−ｒ−オキソインセンブタ
ン酸９ｆおよびヒドラジン水和物１５１の混合物を６時
間加熱還流する。この反応混合物を放冷し、そして−過
する。最後に粗生成物を２−メトキシエタノールから結
晶化すると生成物である４、５−　ｄヒドロ−６−Ｃ４
−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ヘンズイン
〆ゾール−１−イル）フェニル〕−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン（ｍ、９．２９６〜２９７Ｃ）　４．　ｓ　ｖが
得られる。

元素分析 ０１７Ｈ１１Ｍ４０．α１Ｈ２０に対する計算値：０　
６ａ８８　　ｉｆ　　４１４　　Ｎ　　１ａ９Ｇ実測値
：０　６１１８４　　Ｈ＆４０　　Ｎ　　Ｉ＆５Ｇ実施
例　９ ４．５−ジヒドロ−６−Ｃ４−（Ｉ　Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）フェニル］　−３（２Ｈ）−
ピリダジノン エタノール（１ｏｏｄ）中４−　（１ａ　−１１２１４
−トリアゾール−１−イル）−ｒ−オキソインセンブタ
ン酸１５　ｆ　（ｍ、ｐ、２３４〜２３５℃、実施例１
および２の操作に従って４−（ＩＨ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）アセトフェノンから得られる〕の
溶液を８５−ヒドラジン水和物（５，４ｆ　）とともに
６時間加熱還流する。

この反応混合物を放冷し、固体分を一過し、順次希炭酸
水素す）　ＩＪウム溶液、水で洗浄し、最後にジメチル
ホルムアミドから結晶化すると生成物である４、５−　
：）ヒドロ−６−（４−（ＩＩｉ−１９２１４−）リア
ゾール−１−イル）フェニル〕−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノン（ｍ−ｐ、　ｓｌｔ　〜ｓ１２℃（分解））ＩＬ３
Ｐが得られる。

元紫分析 ’１２”１１’ＳＯ＋α１ＤＭＩＦに対する計算値：０
　５９．４３　　Ｈ４７４Ｍ　　２ａ７４実測値：０　
５９．３０　　Ｈ４，５９Ｍ　　２＆８５実施例　１゜ ４．５−ジヒドロ−６−（４−（４Ｍ　−１１２，４−
トリアゾール−４−イル）７エエル）−３（２Ｈ）。

−ピリダジノン ６−（４−アミ／７ｚ＝ル）　ａｌｌ　５　（２Ｈ）　
−ビリメジノン（五７Ｂ？％０．０２モル）およびジホ
ル建ルヒドラジン（１，７６Ｆ、（ＬＯ２モル）の混合
物を２２０℃で６時間加熱する。この固体状物質をり闘
！トダッフイーに付し、そして最後にアセトニトリル／
メタノールから結晶化すると生成物である４、５−ｔ）
ヒドロ−４−（４−（４１１−１，２，４−）リアゾー
ル−４−イル）フェニル〕−３（２Ｈ）−ピリダジノン
（！ａｓｐｓ　２９２．５〜２９！＄℃（分解）〕が得
られる。

元素分析 ０１２Ｈ１１Ｎ５０に対する計算値 ：０　５９．７４　　Ｈ４，６０Ｍ　　２９．０３実測
値：０　５９．６６　　Ｈ４，６１Ｍ　　２９．２７実
施例　１１ ４．５−ジヒドロ−６−（４−（ＩＨ−ピリ−ルー１−
イル）フェニル）−３（２ｍり一ビリダジノン 氷酢酸（５７ｍｇ）中６−（４−アミノフェニル）−３
（２１１）−ビリメジノン（五ｙｔ）および２．５−ジ
メトキシテトラヒドロフラン（２，６Ｆ）の混合物を４
時間加熱還流する。この反応混合物を冷却し、−過し、
固体分をエタノールで洗浄し、そして最後にメタノール
から結晶化すると生成物たる４，５−ジヒドロ−６−［
４−（ＩＨ−ピロール−１−イル）７エ二ル）　−５（
２Ｈ）−ピリダ９）　ン（ｍ、ｐ、２２２〜２２３℃）
１２ｆが得られる。

元素分析 ｏｌ　４ｍ！ｌ　５ＮＩＯＫ対する計算値二０７α２７
　　ｉｆ　　＆４８　　Ｍ　　１７．５６実測値：０　
７（Ｌ５０　　Ｈ＆４０　　Ｍ　　１７．６０実施例　
１２ ４．５−　：）ヒドロ−６−（４−（２−（ＩＨ−イｚ
ダシールー１−イル）エトキシ７エエル〕−３（２Ｈ）
二ピリダジノン カリウム第３級ブトキシド（（Ｌ５６１Ｆ％α５建リモ
ル）を無水ジメチルホルムアミド（１０ｍｇ）中イミダ
ゾール（α３４ｆ％ａＳＳりそル）の溶液に窒素下で加
える。得られた混合物を均質になるまで攪拌し、つぎＫ
さらに５分間攪拌する。

無水ジメチルホルムアミド（２６−）中４．５−リヒド
ロ−６−＜２−りｐロエトキシフェニル）−３゜（２Ｈ
）−ピリダジノン（１，２７Ｆ、（Ｌ５＜リモル）の溶
液を一度に加え、そして得られた混合物を加熱し、そし
て６０″で１２時間攪拌する。つぎにジメチルホルムア
ミドを留去し、そ。

して残留物をクロロホルムに溶解する。クロロホルム溶
液を５−水性塩酸で抽出する。この水性抽出液を１０９
１水性炭酸ナトリウムで塩基性ＫＬ、そしてメチレンク
ルリドで数回抽出する。

メチレンクーリドを蒸発させると生成物である４、５−
ジヒドロ−６−（４−（２−（ＩＨ−イ１ｌｌ−ルー１
−イル）エトキシ７エエル〕−３（２Ｈ）ビリメジノン
Ｑ、４５ｆが無定形の固体分として残留する。

実施例　１３ ６−［４−（１ｎ−イ建ダシールー１−イル）クーＺニ
ル］−３（２１１）−ピリダジノン（１ｓａ）酢酸（２
５ｍｇ）中４，５−ジヒドロ−６−Ｃ４−（１ｍ−イン
ダゾール−１−イル）フェニル〕−５（２Ｈ）−ピリダ
ジノン（五５ｔ）の溶液に臭素（１，＋６ｍｇ）を８０
℃で滴加する。この混合物を６時間加熱して反応を完結
せしめる。固体分を一過し、エーテルで洗浄し、そして
遊離塩基に変換し、それをエタノールから結晶化すると
生成物である６−［４−（ＩＫ−イミダゾール町１−イ
ル）７エエル］−３（２Ｈ）−ピリメジノン（ｍ、Ｉｌ
、　２４４〜２４５℃＞　１．１　Ｆが得られる。

元素分析 ０１１”ｌ　Ｏ”４０ｅ　１１５Ｈ２０Ｋ対する計算値
：　０６４．５６　１！　４３０　　Ｎ　２五１７　１
２０１．４？夷測値：　０６４．５０　　Ｔｌ　４．５
６　　Ｍ　２！＆０４　　Ｈ２Ｏ１，１１同様にこの実
施例に記載され九ようにして酢酸中で４．５−ジヒドロ
−６−Ｃ４−Ｃ２−メチル−１Ｈ−イミダシール−１−
イル）フエニＶ〕＝ｓ＜２ｍ＞−ピリダジノンを臭素と
反応させると６−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）フェニル］−３（２１１）−ピリダジ
ノン（１３ｂ）が得られる。

同様にこの実施例に記載されたようにして酢酸中で４．
５−ジヒドロ−６−（４−（２−７エ＝ルー１Ｈ−イン
１１−ルー１−イル）フェニル−５Ｃ２Ｈ）−ピリダジ
ノンを臭素と反応させると６−［４−（２−７二二ルー
１に一イ建ダシールー１−イル）フェニル）−１（２ｍ
り一ピリダジノン（１３０）が得られる。

同様にこの実施例に記載されたようにして酢酸中で４．
Ｓ−）ヒドロ−６−Ｃ４−（２−エチル−４−メチル−
１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−，３（２
Ｈ）−ピリｌｄ、／ンを臭素と反応させると６−［４−
（２−エチル−４−メチル−１Ｈ−イセダシ−ルー１−
イル）−フェニル）−ｓ　（２Ｉｆ　）−ピリダジノン
（１３１）が得られる。

この実施例の操作を使用して酢酸中で４．５−リヒドｗ
−２−メチル−４−（４−（１１−イきダシ−ルー１−
イル）７エエル）−！５（２Ｈ）−ピリダジノンおよび
４，５−ジヒドＩＩ　−２−（２−とドロ中ジエチル）
−４−［４−（１１［−イミダゾール−１−イル）フェ
ニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノンを臭素と反応させる
とそれぞれ６−［４−（１１１−イ（ダシ−ルー１−イ
ル）−７エ二ル〕−２−メチル−３（２Ｍ）−ピリダジ
ノン（１３・）および２−（２−ヒト四命シエチＡｚ）
−４−（４−（１ｍ−イセダシ−ルー１−イル）フェニ
ル）−３（２１ｎビリダジノンＣａ５ｔ）が得られる。

同様にこの実施例に記載されたようにして酢酸中で４．
５−ジヒドロ−４−（４−（４，５−ジエチル−１Ｍ−
イきダシ−ルー１−イル）フェニル）ｉ（２Ｈ）−ピリ
ダジノンを臭素と反応させると６−（４−（４，５−ジ
エチル−１ｇ−インダゾール−１−イル）フェニル）−
１（２Ｂ）−ピリダジノン（１３ｔ）が得られる。

同様に−この実施例に記載されたようＫして酢酸中で４
．５−ジヒドｏ−６−（４−（ｔｉ−ペンスイζタソー
ルー１−イル）フェニル〕−３（２Ｈ）−ピリダジノン
を臭素と反応させると６〜（４−（ＩＨ−ベンズイミダ
ゾール−１−イル）フェニル）−３（２Ｂ）−ビリメジ
ノン（１３ｈ）が得られる。

６−（４−（ＩＨ−イミダシール−１−イル）フェニル
〕−５−メチル−３（２ｉ１）−ピリダジノン（１３１
） ジオキサン（１００ｓｄ）およびＮ、Ｍ−ジエチル　　
゛ホルムアミド（２５ｍ）の混合物中４．５−ジヒドロ
−６−（４−（１１１−イミダゾール−１−イル）フェ
ニルツー５−メチル−３（２Ｈ）−ビリダジノン五６ｔ
の溶液を二酸化マンガン１２ｆとと４に９０℃で一夜加
熱する。その温度は１０５℃に上昇し、そ９温度で４時
間保持する。

無機の固体分を一過し、そして熱ジオ中サンで充分に洗
浄する。Ｆ液および洗液を合し、真空下で蒸発させ、残
留物をメタノールおよびテトラヒドロツランから結晶化
すると生成物たる６−（４−（１！−イ２メゾールー゛
１−イル）フェニルツー５−メチル−３（２１１）−ピ
リダジノン（鳳、Ｐ、２８４〜２８６℃）２．１Ｆが得
られる。

元素分析 ０１４Ｈ１１Ｍ４０に対する計算値 ：０　６６．６５　　Ｈ４，７９Ｍ　　２１２１実測値
：０　６６．２２　　Ｈ４，５９Ｍ　　２２．０６夾施
例　１４ ６−（３−（１に一イ電ダシールー１−イル）フェニル
）−３（２１り一ピリダジノン酢酸（２０ｍ）中実ｌＡ
（α７−）の溶液を酢酸（８５ｍ）中４．５−　’）ヒ
ドロ−６−（３−（ＩＨ−イミダゾールー１−イル）フ
ェニル）　３（２Ｈ）−ピリダジノン２．６ｆの溶液に
９０〜９５１′で滴加する。この反応混合物を３．５時
間加熱還流する。

冷却したのち固体分を一過し、エーテルで洗浄し、そし
て遊離塩基に変換し、それをエタノールから結晶化する
と生成物である６−（３−（ＩＨ−イミダゾール−１−
イル）フェニル〕−３−（２Ｈ）−ピリダジノン１．５
　ｔ　（ｍ、ｐ。

２３４．５〜２３５．５℃）が得られる。

元素分析 ｏｌ　５ｌｉｔ　０１４０に対する計算値：Ｏ６５，５
３Ｈ４，２３Ｍ　　２３５２実測値：Ｏ６５，４４Ｈ４
，６６Ｎ　　２３７３実施例　１５ ６−　（４−（４，５，６，７−チトラヒド四−ＩＨ−
ベンズイ＜ｉｔ’ｔ−ルー１−イル）フェニル〕−３（
２Ｈ）−ピリメジノン 酢酸１〇−中実素（１ｆ）の滴液を酢酸４０−中４．５
−ジヒドロ−６−（４−（４，５，６，７−チトラヒド
ロー１ｉ−にンズイ電メゾールー１−イル）フェニル）
−３（ｚｍ）−ビＶ／ｕノン１．６ｆｆ）ｉｌｍｌｌに
８６〜８８℃で滴加する。つぎにこの混合物を１００℃
で４〜５時間加熱する。その反応混合物を冷却し、固体
分を炉別し、エーテルで洗浄し、そして風乾する。この
ようにして得られ九臭化水素酸塩を遊離塩基に変換し、
それをエタノールから結晶化すると生成物であるｂ　−
（４−（ａｓｓ−ｂｕｙ−テトラヒドロ−１Ｈ−Ｊンス
イにメソ−ルー１−イル）フェニル〕−３（２１１）−
ピリダジノンα６　ｆ　（ｍ、ｐ、　２６４〜２６７℃
）が得られる。

元素分析 ’１７Ｈ１４Ｎ４０＊αｌＨ２ＯＫ対する計算値：０　
４９．３５　　Ｈ５，５０Ｎ　　１９．０３実測値：０
　４９．２５　　Ｈ５，５６Ｍ　　１９．０３実施例　
１６ ６−［４−（２−（１！ｆ−イミダゾール−１−イル）
エトキシ〕フェニル）−５（２Ｈ）−ピリダジノン 酢酸（６−）中実素（Ｑ、６　ｆ　）の溶液を酢酸（５
６ＩＩ１１ｇ）中４．ｓ　−’）　ヒ）　”　−６−Ｃ
４＝（−２ｒ　（１１！！−イにメソ−ルー１−イル）
エトキシ〕フェニル）−３（２Ｈ）−ピリダジノン（２
，８４ｆ％α０１モル）の溶液に９０℃で滴加する。つ
ぎにこの混合物を１００℃で４時間加熱する。その反応
混合物を冷却し、固体分を濾過し、エーテルで洗浄し、
そして風乾する。このようにして得られ死臭化水素酸塩
を遊−塩基に変換し、それを工タノールから結晶化する
と生成物である６−〔Δ−（２−（ＩＩＩ−イ建ダシー
ルー１−イル）エトキシ〕フェニル）−３（２１）−ビ
リメジノン１．２ｔが得られる。

本発明の化合物の強心剤としての有用性は標準的な薬理
学的試験方法におけるそれらの有効性によ抄、九とえば
ベンドパルビタールで麻酔され丸太において心筋の収縮
性を有意に増大せしめるが、心拍数および血圧において
は低いかまえは最小の変化しか及ぼさないことくより証
明される。この試験方法はつｒＫ記載される。

麻酔され丸太における心筋の変力性活性に対する生体内
試験はつぎのようＫして行われる。

このスクリーンユング試験はペンドパルビタールで麻酔
された犬の心筋の収縮性（左心室血圧のａｐ／ａｔの最
大値）、心拍数および大動脈血圧に及ぼす化合物の静脈
内投与量増加の効果を欄１　　定することから成る。そ
の方法は以下に記載される。

いずれかの性の成熟したモングレル犬ヲインドバルビタ
ール（Ｋｌあたり３５ｑ）で靜緘内注射により麻酔し、
つぎにインドパルビクール（１時間あ九抄〜あたり五５
キ）を継続的に注入しながら麻酔下で保持する。気管に
挿管するが、動物は自然に呼吸できるようにする。試験
薬剤を投与するために大腿静脈にカニユーレを挿入する
。大動脈血圧を測定する九めに＊２−のカテーテル先端
圧力変換器または液体を満たしたカテーテルを大腿動脈
を経て上行大動脈に挿入する。左心室の血圧を測定する
ためＫｔフラーカテーテル先端圧力変換器を左頚動脈を
経て左心室に通す、リード鳳心電図（ＩＯＧ）を記録す
るために針電極を皮下にうめ込む。

左心室および大動脈の血圧は細長いチャートレ；−クー
に記録される。　ｌｌ０ＧのＲ波からバイオターメータ
ーを使用して得られる心拍数および相当する圧力増幅器
に接続している微分増幅器を用いて得られる左心室血圧
の一次微分（ｌｐ／ａｔ）もｔた記録される。対照のデ
ータを得るために試験化合物を投与するまえに少なくと
も３０分間の時間が使用される。

溶解ｇＫよ抄それらの化合物をα９−食塩溶液または希
塩酸または希水酸化ナトリウム（α１ま九はｔＯＭ）Ｋ
溶解１、そして通常の食塩水で希釈して一定の容量にす
る。適当な希釈を行うことができる場合Ｋｔｉエタノー
ルまたはジメチルアセトアミドを溶媒として使用するこ
とができる。必要な場合には適当なベヒクル対照が投与
される。

各投与量の試験化合物は１分間かけて−あたり１ｌＬ１
−の容量で投与される。

上記の麻酔された犬の方法で試験する場合には、１分間
あたり約α０１〜αろ１１ｖ／に４の割合で静脈内投与
すると本発明の化合物は心臓の収縮性において用量相関
性の有意な増大を引き起こし、その際に心拍数および自
圧においては低いかま九は最小の変化しか引き起こさな
い。

麻酔された犬の方法を使用して得られた４、５−　ｕヒ
ドロ−６−（ＩＨ−イミダシール−１−イル）−フェニ
ル）−３（２１１）−ピリダジノンの試験麻酔され丸太
の方法を使用して得られた６−　（ＩＨ−イ々ダシ−ル
ー１−イシ）フェニル）　−３（２Ｈ）−ピリダジノン
の試験結果 １３ａ　　　α０１　　　　　３　　　　　（ＬＯ（Ｌ
Ｏ−αＱ５　　　　１５　　　　４０　−１．５ａ１０
　　　　４０　　　１＆Ｏ−＆０α３１　　　　７８　
　　５２．０−９．０本発明の化合物の抗高血圧剤とし
ての有用性は標準的麦薬理学的試験方法にお−けるそれ
らの有効性により、たとえば意識を有するラツ）におい
て平均の動脈血圧を有意に低下せしめることにより証明
される。この試験方法はつぎに記載される。

意識を有するラットの大動脈血圧および心拍数を直接監
視する方法は以下に示される。ポリエチレンのカニユー
レを外科的に装備され九拘束されていない意識を有する
ラットの拍動性血圧の継続的監視がコンピューターによ
るデーター収集スキ１人（ｃｏｍｐｕｔ＠ｒ　ａｓａｉ
ｓｔｅｌ　ｄａｔａ　ｏａｐｔｕｒｅｓａｈ＠ｍｓ　（
０ムＤＯ８））を用いて行われる方法論の基本的要素は
カニユーレ挿入法および（ＩＡＤＯＩ３である。

カニユーレ挿入法は以下のようにして行なわれる。テラ
シール〔チレタミン塩酸塩およびゾラゼノモム塩酸塩（
１：ＩＬ　ワーナー・ランパート社製品）　２０〜４０
１１ｆ／Ｋｔ　（筋肉内注射）を用いてラットを麻酔し
、そして中央切開により下行大動脈をさらす、ポリエチ
レン管から作られたカニユーレ（Ｃ１ａｙ　Ａｄａｍａ
社製）を腎臓動脈の下の小形の穿刺孔を、経て大動脈に
挿入する。穿刺位置の上下を留めた大動脈の部分におい
て２３Ｇの使い捨ての針を用いて穿刺孔を作った。

本体がｐＨ０ｏ　（直径ａ８６ｍ）そして先端がＰＭ！
５０（直径１５８■）から成るカニユーレをトロカール
（套管針）に取り付け、腰部を通して挿入し、背中の中
央に沿って皮下的に通し、そして両耳の間で外面４Ｆす
る。腰部に、そして肩甲骨の間でカニユーレを固定する
（３−０の緑色の組み縫合糸）、連続的まくり返し縫合
（４−０）を使用して中央切開を二段階で（第一に筋肉
、第二に皮膚）閉じる。つぎに各ラットに一８ニジリン
！Ｓｏ、００Ｇ単位（ぼニシリシＧプロカイン滅―懸濁
物）を皮下投与する。

カニユーレを保饅し、そしてラットが比較的自由に動け
るように考案されたハーネス（ｈａｒｎθ−８）、スプ
リングおよび回転台からなる集成体にラットを取り付け
る。ハーネスはナイロンフックおよびループテーゾ（Ｖ
・１ｅｒｏ社製）から製造され、金属板に接着されてい
る。スプリングワイヤー（１Ｂ−８ステンレススチール
、Ｎ−ｎ　８ｐｒｉ屹社製）をその金関板および真ちゅ
うの回転台（ＢＲａ／ＬＶＩＩｉ社製）Ｋ４ｕ）付ける
。それぞれのポリエチレンカニユーレをスプリングを通
して挿入し、回転台を経てｐＨ００のチューブにより圧
力変換器（モデルＰ２３Ｇｂ　、　８ｔａｔｈａｍ工ｎ
ｓｔｒｕｍ＊ｎｔ−社＃りおよび注入ポンプ（Ｂａｇ・
モデル２５４−７　０ｒｉｏｎＲｅ５ｅａｒｃｈ社製）
Ｋ接続する。試験の関凝塊の生成を阻止するためＫそれ
ぞれのラットにヘパリン化され良禽塩溶液（約４ｏｏｎ
　）または２４時間あたりヘパリン４０単位）を継続的
にゆっくりと注入する。大動脈の脈圧（収縮期の血圧か
ら拡張期の血圧を差し引いた値）が２５　ｍｍＨｇより
も小さい場合にはさらにヘパリン化された食塩水を用い
てカニユーレの「潅流」を行う。

データ・コンセントレータ・コンピュータと直接に接続
している２個の実験室用！イクｐコンピュータを用いて
、３２匹のラットのそれぞれの拍動性適圧および心拍数
を１分毎に調べる。

それらのデータを最初にデータ・コンセントレータ・デ
ィスタに保存し、つぎに主研究用コンビエータ（Ｖａｒ
ｉａｎ　’Ｔｌ−７４　またはＩＢＭ　）　Ｋよる解析
およびリポート作成の九めに磁気テープに移す、全体の
スキー＾は圧力変換器からの一次信号を変調し、実験室
用マイクロコンピュータにより収縮期、拡張期および平
均の地圧および心拍数に対する１分間の値の一次データ
セットを発生せしめ、そして主研究用コンビエータによ
抄保存、解析およびリポート作成を行うことを含む。

変換器をアナログ信号調節４ジユールに接続する。モジ
ュールは変換器のための鯛整された励起電圧、マイクロ
ブ四セツナーを組み合わせるために必要な増幅、および
液体を満たした柔軟な狭い内腔カニユーレにより生ずる
圧力波の形の歪を補正するための活性な低域フィルター
を提供する。歪は２２〜２６Ｈｚであり、従って収縮期
および拡張期血圧の両方の信頼しうる値を与える。

マイクロコンピュータ（１群１６匹のラットからなる２
群のそれぞれに対して１つ）は毫ジュール争インターフ
ェースＯユニツ）、　圧力波形信号に対するアナログ−
ディジタル変換器および投与量および事件のためのマー
カースイッチに対するディジタル入力装置を介して入力
装置に接続される。マイクロコンピュータは内部同調日
時時計／時間ペース発生器を通してモジュール−インタ
ーフェース・ユニットカラのデータを連続的に得るのを
制御する。参照として時間ペース発生器を使用すること
により３２ケ所のそれぞれに対する血圧の値およびマー
カースイッチの状態が１０々り秒毎にサンプルとして得
られる。マイクロコンピュータはそれぞれの血圧の試料
を受は准ると同時にそれを処理して心拍数、平均血圧、
収縮期自圧および拡張期自圧に対する「継続平均値」を
６与える。

上記の方法により試験し九場合式Ｉ〜■の化合物ま九は
それらの薬理学的に許容しうる酸付加塩たとえば実施例
３（１〜ｍ）、４，８．９．１０．１１．１２の化合物
は１．３，１０およびｓ。

ｑ／Ｋｇの投与量で大動脈自圧の有意の低下を引自起ζ
すことが見い出され九。

上記の方法により試験さえ場合に式１−４１の化合物ま
九はそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩、九とえば実
施例１３（ａ〜１）、１４．１５゜１６の化合物は１，
３．１０および３０ｑ／麺の投与量で大動脈血圧の有意
の低下を引き起ζすことが見い出され丸。

本発明の他の特定の化合物に対して決定的である数字で
表わした強心剤のデータに関する実際の測定は、上記の
標準的な試験方法に従って薬理学的試験方法でさらに実
験を行うことを必要とせずに＠業者により容易に得られ
る。

本発明ＫＲ１薬学的に許容しうる担体および活性成分と
して本発明の強心作用化合物またはその薬学的に許容し
うる酸付加塩を含有する心臓の収縮性を増大せしめるた
めの強心作用組成物がその範囲内に含まれる。また本発
明には本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる酸
付加塩の有効量を下記のような患者に投与することから
なる、心臓の収縮性を増大せしめるような治療を必要と
する患者において心臓の収縮性を増大せしめるための方
法がその範囲内に含まれる。臨床的実際においては本発
明の化合物は通常多種の投薬形態で経口的にかまたは非
経口的に投与されるであろう。

経口投与の丸めの固体状組成物には圧縮錠剤、丸剤、粉
末および顆粒剤が含まれる。そのような固体状組成物に
おいては少なくと％１種の活性化合物は少なくとも１種
の不活性希釈剤たとえば殿粉、炭酸カルシウム、蔗糖ま
たは乳糖と混合される。これらの組成物はまた不活性希
釈剤以外の添加物質たとえば潤滑剤たとえばステアリン
酸マグネシウム、タルクなどを含有することもできる。

経口投与の丸めの液体状組成物には画業において通常使
用される不活性希釈剤たとえば水または波動ノぞファイ
ンを含有する薬学的に許容しうる乳濁液、溶液、懸濁物
、′シロップ剤および！シキシール剤が含まれる。不活
性希釈剤に加えてそのような組成物はまた補助剤たとえ
ば湿潤剤および懸濁剤および甘味剤、調味剤、香料およ
び防腐剤を含有することもできる１本発明により経口投
与のための組成物にはま九希釈剤または賦形剤が添加さ
れているかまたは添加されていない上記の活性成分を含
有する吸収性物質たとえばゼラチンのカプセルが含まれ
る。

非経口投与のための本発明による製剤には滅菌された水
性、水性有機、および有機の溶液、懸濁物および乳濁液
が含まれる。有機溶媒または懸濁媒質の例はプ四ピレン
グリコール、ポリエチレングリコール、植物油たとえば
オリーブ油および注射可能な有機エステル九とえはオレ
イン酸エチルである。これらの組成物はまた補助剤たと
えば安定化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を
含有するとともできる。

それらはたとえば細菌−過器によりＦ遇するか、組成物
中に殺菌剤を混入するか、照射するかまたは加熱するこ
とにより滅菌することができる。それらはまた使用直前
に滅菌水またはある種の滅菌され九注射可能な媒質に溶
解することがで−る滅−され九固体状組成物の形態で製
造するとともできる。

上記の組成物中の活性成分のパーセントおよび心臓の収
縮性を増大せしめるための方法は、適当な薬量が得られ
るように変えることができる。４１定の患者に投与され
る薬量は判定基準として投与経路、治療期間、患者のナ
イズおよび健康状態、活性化合物の効力およびそれに対
する患者の応答を使用して臨床医家の判断によ抄変える
ことができる。このように活性成分の有効な投与量はす
べての判定基準を考慮して、そして患者に代わって最良
の判断を使用して臨床医家により決定される。

特許出願人　　ワーナーーランパート・コンパニー第１
頁の続き （Ｃ０７Ｄ　４０３／１０ ３７１００ ２４９１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０３／１０ ３７１００ ２０７１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０３／１２ 優先権主張　＠１９８２年７月２７Ｅｊ＠米国（ＵＳ）
■４０２４８８ ＠１９８２年８月１３日■米国（ＵＳ）■４０７９７３ ０発　明　者　ジェイムズ・アーサー・ブリストル アメリカ合衆国ミシガン州アン アーバー・ハイホロウ・ドライ ブ１９２１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）構造式 （九だし式中、；１４個の炭素原子間の二重結舎會九は
   単結合を表わしｓ　１１およびＲｉは独立して水素まえ
   は低級アルキルであ一１！社水素、ハロｌν、低級アル
   キルおよび低級アルツ中シであ勤、そしてムは７エエル
   環の５位重えは４位に結合されて％Ａ為１〜・の基、す
   なわち 〔良だし式中、Ｘは（ＧＨｚ）ｎ　ｔ　ｆｔ、は０（Ｇ
   Ｈｚ）ｎ＋ｔ（えだし式中、ｎは１〜４である）であ勤
   、Ｒｑ、Ｒ’およびＲは独立して水素または低級アルキ
   ル、とドー中シアル中ル、ハロゲノ、０１２０１１、１
   ｌＯＨ５，８００ｇｇ、　ＢＯ２０ＨＨ１（ＯＨ２）ｚ
   ＭＩＬ’Ｒ”’＝（九だし式中、ｋはＯ〜２であや、そ
   してＲ′およびＲ”は独立して水素まえは１〜６個の炭
   素原子を食む低級アルキルである）であるか、またはイ
   建ダゾール環の４位および５位に結合されている場合に
   は一緒になってｌ）窒素製子を含むこともで龜る５−，
   ６−１丸は７員１１、ｌ）場合によりハロゲノ、ヒト胃
   中シ、低級アルキル、および低級アルコ中シにより置換
   されえはンゼン環、および１１：）ピリリン環を形成す
   ることかで龜る〕の基、ｔｆｔ、はす０式 Ｒ４ 〔九だし式中、鳳◆！ｌ　！　３であｌＩ、Ｒ４は水素
   を九は低級アルキルであ＊、ｘＦｉｏｇ２壕九はＷｉｇ
   　（えだし式中、町は水素、低級アルキルである）、★
   九は０ＯＲ４（えだし式中、Ｒ４は低級アルキルまたは
   了り−ルである）である〕の基、また紘 ｏ、　　７エエル環の３位に結合され九式（丸だし式中
   ｓＲ１、Ｒ′およびＲは（ａ）　において定義され九と
   おシである）の基、また社ｄ０式 （＆だし式中、　ｌ）　Ｘ−ＩＩ−ｚ−＝ａｍ、　ｌｉ
   ）　ｘ−ｚｍｗ、およびＩＪ＝ＯＨ、崩）Ｌ−Ｚ＝Ｎ＞
   よびＸ−ＣＪＴＫ　　テある）の基會九は ・、フェニル環の４位に結合され九（０）の場合と同一
   の基である）を有する化合物會九はその薬学的に許容し
   うる塩。 ２）構造式 （ただし式中％Ｒ１、Ｒ′、”ｓ　”ｓ　１２　＆　ヨ
   びＲ１は特許請求の範囲第１１項において定義されたと
   おりである）を有する特許請求の範囲第１項記載の化合
   物およびその薬学的に許容しうる塩。 Ｓ）構造式 （ただし式中、Ｒ４、”＊ｓ　Ｒ３％　Ｋ％ｍｌおよび
   ｎは特許請求の範囲第１１１：１３（において定義され
   たとお抄である）を有する特許請求の範囲第１項記載の
   化合物およびその薬学的に許容しうる塩。 ４）　構造式 （ただし式中、ＲＩｓ　”　ｓ　”ｓ　”２および１ｇ
   は特許請求の範囲第１０項に定義され九とおりである）
   を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその
   薬学的に許容しうる塩。 ５）構造式 （ただし式中、Ｉ％Ｌ、　ｇ％Ｒ２およびＲ１は特許請
   求の範囲第１（ＬＩＥに定義され九とお勤である）を有
   する４Ｉ鈴請求の範囲＃１１項記載の化合物およびその
   薬学的に許容しうる塩。 ６）構造式 （九だし式中、Ｒ１、Ｒ，Ｒ’、Ｒ２およびＲ１け特許
   請求の範囲第１ｅ項に定義され九とおりである）を有す
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその薬学的
   に許容しうる塩。 ７）構造式 （九だし式中、Ｒ１、Ｒ’、Ｒ，Ｘ、　ＲｌｋよびＲ１
   は特許請求の範囲第１１項に定義され九とおりである）
   を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその
   薬学的に許容しうる塩夙４ （ただし式中、　Ｒ２、Ｒ４，Ｒ４，Ｚ、　ｍｌおよび
   ｎは特許請求の範囲第１’ｂ項に定義されたとおりであ
   ゐ）を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物および
   その薬学的に許容しうる塩。 ９）構造式 （えだし式中、Ｒ１、Ｒ′％政ｓ　１ｍおよびＲ３紘特
   許請求の範囲第１ｏ１［Ｋ定義されたとおりである）を
   有する特許請求の範囲８１項記載の化合物およびその薬
   学的に許容しうる塩。 １０）構造式 （ただし式中、Ｘ、　Ｌ％２％Ｒ２およびＲ５Ｆｉ峙許
   請求の範囲第１改項に定義されたとおりであゐ）を有す
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその薬学的
   に許容しうる塩。 １１）構造式 （ただし式中、Ｒ１、Ｒ％Ｒ′、Ｒ２およびＩｔｌＦｉ
   特許請求の範囲第１・項において定義されたとお塾であ
   る）を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物および
   その薬学的に許容しうる塩。 １２）　　Ｌ５−リヒド０−６−　（４−（２−（１１
   ！　−４ｉ１ｆｆ−ルー１−イル）エト中シ〕７エエル
   ）−ｓ（ｚｌ−ぜりメジノンである特許請求の範囲第２
   項記載の化合物。 １３）　　４．５−ジヒド薗−４−（４−（２−（ＩＩ
   Ｉ−イ々タソールー１−イル）エチル〕フェニル）−３
   （２Ｈ）−ピリメジノンである特許請求の範囲第２項記
   載の化合物。 １４）　　４．Ｓ−ジヒドＷ−４−（４−（１１−イ電
   メゾールー１−イルーメチル）７エエル〕−！＄（２１
   ）−ピリメジノンである特許請求の範囲第２項記載の化
   合物。 １５）　　４．５−ジヒドロ−６−Ｃ４−（４，５ｅ６
   ｅ７−テトツヒド０−１１！−ペンズイ々ダシ−ルー１
   −イル）−フェニル）−３（２ｍ）−ビリダジノンであ
   る特許請求の範囲第３項記載の化合物。 １６）　　４８５−ジヒドロ−４−（３−（１ｍ−イ（
   ダシ−ルー１−イル）７エエル）−３（２Ｈ）−ビリダ
   ジノンである特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １７）　　４．５−ジヒドロ−４−（４−（１ｍ　−１
   ，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル〕−５（
   ２Ｉ）−ビリダジノンである特許請求の範囲第５項記載
   の化合物。 １８）　　４．５−リヒドロー４−　（４−（４１−１
   ，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル〕−！５
   （２Ｈ）−ピリメジノンである特許請求の範囲第Ｓ項記
   載の化合物。 １？）　　４．５−ジヒドロ−４−（４−（Ｉｍ−ビ請
   −ルー１−イル）フェニル）−３（２１）−ビリダジノ
   ンである特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ２０）　　４．！＄　−９ヒトＷ−４−（４−（１１１
   −イミダゾール−１−イル）フェニル）−！＄（２ｍ）
   −ピ替メジノンであゐ特許請求の範囲第６項記載の化合
   物。 ２１）　　ａ＊ｓ　−ｔ）ヒト四−６−（４−（２−メ
   チル−１１［−インメゾールー１−イル）−７エール）
   −１（２１１）−ぜすメジノンである特許請求の範囲第
   ６項記載の化合物。 ２２）　　４Ｊ　−ｔ）ｖ、ドロー６−Ｃ４−Ｃ’ｌ−
   エチル−４−メチル−１Ｍ−イセメゾ−ルー１−イル）
   フェニル）−３（２１）−ビ９／ｓ）ノンである特許請
   求の範囲第６項記載の化合物。 ２３）　　４．５−リヒドロー４−（４−（１１−イン
   メゾールー１−イル）フェニル）−５−メチル−３（２
   １１）−ぜすメジノンである特許請求の範囲第６項記載
   の化合物。 ２４）　　４．５−ジヒドロ−６−［４−（４，５−ジ
   エチル−１１−インダゾール−１−イル）フェニル）−
   ５（２Ｈ）−ビリダジノンである特許請求の範囲第６項
   記載の化合物。 ２５’）　　４，５−ジヒドロ−４−［４−（ＩＩＩ−
   インダシールー１−イル）フェニルツー２−メチル−３
   （２１１）−ビリダジノンであ、＆特許請求の範囲第６
   項記載の化合物。 ２４＞　　４．５−ジヒドロ−６−（４−（１１１−ペ
   ン１：イｉｒゾールー１−イル）フェニル〕−３（２１
   １）−ビリダジノンである特許請求の範囲第６項記載の
   化合物。 ２７）　　４．５−ジヒドロ−６−（４−（４−ヒドロ
   キシメチル−１Ｈ−インダシールー１−イル）フェニル
   ）ｉ（２Ｈ）−ビリダジノンである特許請求の範囲第６
   項記載の化合物。 ２８）　　４．５−ジヒドロ−４−（４−（２′−メチ
   ルチオ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）７エエル）−
   ３（２Ｈ）−Ｌ’リダリノンである特許請求の範囲第６
   項記載の化合物、　　　　・２９’）　　４．５−ジヒ
   ドロ−４−（４−（２−メチルスルフィニル−１１−１
   ミタソール−１−イル）７エエル）−５（２Ｈ）−♂す
   メジノンである特許請求の範囲ｊｌＩＡ項記載の化合物
   。 ３Ｇ）　　４．５−ジヒドロ−４−（４−（２−メチル
   スルホニル−１１！−’ｆインゾールー１−４Ｒｙ）７
   二二ル）−３（２１１）−ビリダジノンである特許請求
   の範囲第６項記載の化合物。 ３１）　　６−　（４−［２−（１ｇ−インメゾ−ルー
   １−イル）エト中シ〕フェニル〕−５（２Ｂ）−ビリダ
   ジノンである特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ！１２）　　４−　（４−（２−（Ｉ　Ｈ−イ２ダシー
   ルー１−イル）エチル〕フェニル）−５（２Ｈ）−ビリ
   メジノンである特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ３！＋）　　６−　Ｃ４−（１ｍ−イ５ダシールー１−
   イルーメチル）フェニル）−１（２１）−ビリダジノン
   である特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ３４）　　６−　［４−（４，５９６，７−チトラヒド
   四−１Ｔ１−ペンズイ２メゾ−ルー１−イル）フェニル
   ）−３（２１−ビリダジノンである特許請求の範囲ＪＩ
   ８項記載の化合物。 ３５）　　６−　（３−（Ｉ　ＩＩ−イ２ダシールー１
   −１ル）フェニル）−３（２Ｈ）−に’９／ジノンであ
   ゐ特許請求の範囲第９項記載の化合物。 ３６）　　４−　（４−（Ｉ　ＩＩ　−１，２，４−）
   リアゾール−１−イル）フェニル）−ｓ（２Ｈ）〜ピリ
   ダジノンである特許請求の範囲第１０項記載の化合物。 ３７）　　４−　（４−（４Ｈ−１，２，４−）リアゾ
   ール−４−イル）７エエル）−３（２１１）−ビリダジ
   ノンである特許請求の範囲第１０項記載の化合物。 絽）６−（４−（１１１−ビー−ルー１−イル）フェニ
   ル：＋−５（２１−’すメジノンである特許請求の範囲
   第１０項記載の化合物。 ３？）　　６−　（４−（１！！−イ電ダシールー１−
   イル）フェニル）−３Ｃ２１ｔ）−ビリダジノンである
   特許請求の範囲第１１項記載の化合物。 ４Ｇ）６−（４−（２−メチル−１１！−イミダシール
   −１−イル）フェニル）−！１（２１１）−ぜリダジノ
   ンである特許請求の範１１１１ＩＥ１１項記載の化合物
   。 ４１）、６−（４−（２−エチル−４−メチル−１Ｈ−
   イ電メゾールー１−イル）フェニル〕−３（２Ｈ）−ビ
   リダジノンである特許請求の範囲第１１項記載の化合物
   。 ４２）　　４−　（４−（Ｉ　Ｍ−イギダゾールー１−
   イル）フェニル〕−５−メチル−３（２Ｈ）−ビリダジ
   ノンである特許請求の範囲第１１項記載の化合物。 ４３）　　６−　Ｃ４−（４，５−ジエチル−１Ｍ−イ
   （ダシ−ルー１−イル）フェニル）−３（２Ｂ）−ピリ
   ダジノンである特許請求の範囲第１１項記載の化合物。 ４４）６−［４−（４−ヒドロキシメチル−１ｉ−４１
   １１−ルー１−イル）フェニル〕−５（２１１）−ビリ
   ダジノンである特許請求の範囲第１１項記載の化合物。 ４５）６−（４−（２−ンチルチオー１ｍ−イ電ダシー
   ルー１−イル）フェニル）　−３（２１１）−ビリダジ
   ノンである特許請求の範囲第１１項記載の化合物。 ４４）！−（４−（２−メチルスルフィニル−１Ｈ−４
   ＜メゾ−ルー１．−イル）フェニル〕−３（２１１）−
   ビリメジノンである特許請求の範囲第１１項記載の化合
   物。 ４７）！−（４−（２−メチルスルホ鳳ルー１Ｈ−イ電
   メゾ−ルー１−イル）７エエル〕−−３（２１）−ビリ
   ダジノンである特許請求の範囲第１１項記載の化合物。 ４８）４−（４−（１１１−イミダシール−１−イル）
   フェニルツー２−メチル−３（２１）−ピリメジノンで
   ある特許請求の範囲第１１項記載の化合物。 ４９）　　４−　（４−（Ｉ　ｍ−ベンズイセメゾ−ル
   ー１−イル）７エエル）−！５（２１）−ビリダジノン
   である特許請求の範囲第１１項記載の化合物。 ５０）構造式 を有する置；換され九ｒ−オキンベンゼンプタン酸を構
   造式 ％式％ を有する置換され九ヒドラリンと反応させて構造式 を有する化合物を得、そして所望により脱水素を行って
   生成物 Ｒ１ （えだし上記の式中、ム、１％Ｒ２および町は特許請求
   の範囲第１項に定義されたとおりモある）を得ることか
   ら成る、構造式 を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物の生成法。 ５１）構造式 （ただし式中、＝は２個の炭素原子間の二重結合資九は
   単結合を表わし、Ｒ２およびＲ１は独立して水素または
   低級アルキルであり、！は水素、ハロゲン、低級アルキ
   ルおよび低級アルコ今シであり、セしてムはフェニル環
   の３位または４位に結合されているａ〜・の基すなわち 〔えだし式中、Ｘは（ｏＨ２）ｎ　＊九はＯ（０％）ｎ
   ＋１（ただし式中、ｎは１〜４である）であ炒、Ｒ１、
   Ｒ’およびＲ１−Ｊ独立して水素を九は低級アルキル、
   ヒドロキシアルキル、ハロゲン、０ＨｆｉＯＩＩ、　８
   ｑＨ５，８ＱＯＨ３，１１０２０Ｈｆｉ、（ＯＨＩ）、
   ＭＲ’１Ｆ”（えだし式中、ｋは０〜２であ抄、そして
   Ｒ′およびＲ″′は独立して水素または１〜６個の炭素
   原子を含む低級アルキルである）であるか、またはイミ
   ダゾール環の４位および５位に結合されている場合圧は
   一緒になってｌ）窒素原子を含むとともできる５−１６
   −ま九は７員環、鵬）場合によりハｔｌｙン、ヒドロキ
   シ、低級アル中ル、および低級アルコ苓シによ勤置換さ
   れたはンゼン環、およびｉｆ）ピ９Ｌ）ン環を形成する
   ことがでＩゐ”〕の基、また杜す０式 〔九だし式中、　＠　＋　＠　Ｗ　３であり、Ｒ４は水
   素★たは低級アルキルであｌ＞、ｚは０１ｉｆｉ　ｔた
   はＷＶｔ＠　（えだし式中％　ＲＩＩは水素、低級アル
   中ルである）、または００１４（えだし式中、Ｒ４は低
   級アルキルまたはアリールである）である〕の基、まえ
   は １　７エエル環の３位に結合された式 （ただし式中ｓ　’１ｓ　”およびＲは←）において定
   義され九とおりである）の基、ｔたは（ただし式中、暑
   ）　Ｘ−Ｌ−Ｚ＝ＯＨ，ｌ）　Ｘ−＝ｘＺ−Ｍ、　　お
   よびＬＭｄ３Ｈ％ｉｔ）　Ｘ、−Ｚ−ＭおよびＸ−ＯＨ
   である）の基または ｅ、フェニル環の４位に結合された（０）の場合と同一
   の基である）を有する化合物またはその薬学的に許容し
   うる塩の有効量を固体状まえは液体状の投薬形態で心臓
   の収縮性を増大せしめ本ための治療を必要とする患者に
   経口的にかまたけ非経口的に投与することから成る、患
   者において心臓の収縮性を増大せしめるための方法。 ５２）構造式 Ｒ曵 （丸だし式中、＝：は２個の炭素原子間の二重結合を九
   は単結合を表わし、Ｒ１およびＲ墨は独立して水素また
   は低級アルキルであ勧、Ｉハ水素、ハロゲン、低級アル
   キルおよび低級アルーキ゛シであり、セしてムは７エエ
   ル環の３位または４位に結合されているａ〜・の番すな
   わち 〔ただし式中、Ｉは（０１１２）ｎ　を九はｏ（ａｎｔ
   ）ｎ＋ｚ（九だし式中、ｎは１〜４である）であ勤、Ｒ
   ％、Ｒ’およびＲは独立して水素★たは低級アルキル、
   ヒドロキシアルキル、ハロゲン、０ＨｊＯＨ，８０Ｈ５
   ，５ｏｏａ５、ａｏ２ｃａ５．　（ＯＨ２）ｋＮＲ’Ｒ
   ”’（ただし式中、ｋは０〜２であり、そしてＲ′およ
   びＲ″′は独立して水素または１〜６個の炭素原子を含
   む低級アルキルである）であるか、を九はイミダゾール
   環の４位および５位に結合されている場合には一緒にな
   ってＩ）窒素原子を含むこともできる５−１６−１たは
   ７員環、ｉｆ）場合によりハロゲン、ヒドロキシ、低級
   アルキル、および低級アルコキシによ抄置換されたイン
   ゼン環、および１１１）ピリジン環を形成することがで
   きる〕の基、または す１式 【ただし式中、ｍａｎ■３でありｓＲ４は水素！えは低
   級アルキルであシ、ｚはＯ町またはＮＲ５（ただし式中
   、Ｒ１は水素、低級アルキルである）、または００Ｒ４
   （ただし式中、Ｒ４は低級アルキルまたはアリールであ
   る）である〕の基、資九は Ｃ，フェニル環の５位に結合された式 （ただし式中、Ｒｌｓ”およびＲは←）におｉて定義さ
   れたとお抄である）の基、または（ｋ　ｆｅ　Ｌｚ　式
   中、Ｉ　）　ＸｍＴＪ−１１ｍＯＨ，ｌ）　Ｘｍ１１−
   Ｍ、およびＬｍｏＩＩ、　ｉＭ）　Ｌ−Ｚ−ＮおよびＸ
   −１０Ｈである）の基を九は ・、７エエル環の４位に結合された（０）の場合と同一
   の基である）を有する化合物書たはその薬学的に許容し
   うる塩の有効量を固体状まえは液体状の投薬形態で血圧
   を低下せしめる丸めの治療を必要とする患者に経口的ｔ
   ｌ−または非経口的に投与することからなる、患者にお
   いて血圧を低下せしめるための方法。