JPS60126282A - ピリダジノン誘導体又はその塩類 - Google Patents

ピリダジノン誘導体又はその塩類

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JPS60126282A
JPS60126282A JP58235480A JP23548083A JPS60126282A JP S60126282 A JPS60126282 A JP S60126282A JP 58235480 A JP58235480 A JP 58235480A JP 23548083 A JP23548083 A JP 23548083A JP S60126282 A JPS60126282 A JP S60126282A
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奥島　弘已
Akihiro Narimatsu
明博 成松
Makio Kobayashi
小林　牧生
Retsu Shimooda
下小田　烈
Yoshi Kitada
好 喜多田
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は強心剤として有用な新規なビリダジノン誘導体
又はその塩に関する。
強心剤は、心臓に直接作用してその収絹力を強める作用
を有し、従来植々の薬剤か心不全の治療に利用さｎてい
る。しかしなから、こｎらの強心剤は安全域が極度に狭
く、不整脈の原因となったり、あるいはその強心作用か
一過性で、かつ、経口投与に通さないという不都合を有
したりする場脅もあり、必ずしも十分に満足すべきもの
ではない。
本発明者らは、強心剤として活性が高く、かつ効果の持
続性が十分発揮できる化合物の探索７行ない、本発明に
到達した。
すなわち、本発明の要旨は一般式（１）（式中、Ａは１
〜３個の窒素原子を含むＳ員環もしくｔよ６員環の榎累
環基馨表わし、その様上にＣ８〜Ｃ３のアルキル基、シ
アン基、水酸基、ｃＩ〜Ｃ，（７）アルコヤシ基、アミ
ノ基、ＣＩ″−Ｃ，のアルキルアミノ基、０２〜Ｃ０の
ジアルキルアミノ基、０２〜Ｃ，のアシルアミノ基、カ
ルボキシル基、Ｃｔ〜Ｃ８のアルコキシカルボニル基お
よびカルバモイル基より選ば五る少なくとも−っの瀘換
基欠以下、本発明の詳細な説明する。
上記一般式（１）において、Ａの具体例としては、外え
ば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピ
ラジニル基、５−）ｊＪアジニル基、ａｍ−）リアジニ
ル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基等が
挙げらｎ、該環上に少なくとも／りの置換基７有してい
てもよい。該置換基としては、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル等のＣ８〜Ｃ５の直鎖または分枝
１．たアルキル基；シアノ基；水酸基：メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシ等のＣ１〜Ｃ５の直鎖また
は分枝したアルコキシ基二アミノ基；メチルアミノ、エ
テルアミノ、プロピルアミン、ブチルアミノ等のＣ，％
Ｃ，の直鎖または分枝したアルキルアミノ基ニジメチル
アミノｄ、ジエチルアミノ等のＣ２〜Ｃ６の直鎖または
分枝したジアルキルアミノ基ニアセチルアミノ、グロビ
オニルアミノ、ブチリルアミノ等のＣ７〜Ｃ１の直鎖ま
たは分枝したアシルアミノ基；カルホキフル基；メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニル等のＣ７〜Ｃ１の直鎖または
分枝したアルコキシカルボニル基；およびカルバモイル
基が挙げらｎる。
一般式（１）でボさｎるビリダジノン＝ｍ体の具体例と
しては、たとえば以下の化合物が挙げら几る。
ＨＨ ＨＨ また、上記化合物の薬剤的にＩ「谷さｎ得る塩類も本発
明の範囲に包含さ′ｉ″Ｌ、る。上記の塩頬としては塩
醒、りン醒等の絋ばの塩および乳酸、酢酸等の有機酸の
塩が挙けられる・これらの化合物はいずｎも強心剤とし
て１用である。
次に本発明化合物の製造法について説明する。
本発明におけるビリダジノンｆａｍ体は、例えば次の様
な経路で製造さｎる。
Ｈ （ｎ）　（１） （上記式中、Ａは既に定義したとおりであり、Ｘはハロ
ゲン原子を示す。） すなわち、化合物（ＩＩ）と（班）ンジメテルホルムア
ミド、ジメチルアセタミド等の極性溶媒中で５θ〜２０
０Ｃにて約０．３　、　／　０時間加熱することにより
目的とするビリダジノン誘等体（１）を合成することが
できる。なお、触媒として銅化合り２用いても良い。
本発明に係る化会ｌ（／Ｉン強心剤とし℃用いる場合、
蛇口、非経口の過当な投与方法にエリ投与することがで
きる。この場合、提供さ几る形態としては蛇口投与用に
は、たとえば散剤、顆粒、乳剤、アンプルおよび注射液
等が挙げら几る。
もちろん、これらを組み台わせた形態でも提供しつる。
製剤化に除しては、この分野における常法によることが
できる。また、投与縫は、年令、性別、体重、感受性差
、投与方法、投与の時期・間隔、病状の程度、体調、医
柴夷剤の性質・調剤・種類、有効成分の種類などを考慮
して、医ｔＪｊにより決足される。たとえは、経口投与
の場合、体Ｍ　／　ｋＩｆ／日当り、０　／　−７０〜
程度の投与社が選は几るが、もぢろんこｎに１ｂ１」限
さｎない。
以下、実施例にエリ本発明ンさらに具体的に説明するが
、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実施例に限
定さ几ない。
実施例１ ｔ−（ｔａ　−（ｙ’−ピリジル）アミノフェニル〕弘
、５−ジヒドロ−Ｊ（２Ｈ）−ビリダジノンの製造 ｑ−ブロモピリジン塩酸塩Ｊ、　ｆ　９　ｆと６−（ダ
ーアミノフェニル）　−ｐ、ｔ−ジヒドロ−３（コＨ）
−ピリダジノン３７ｇデンｓｏ−〇Ｎ、Ｎ　−ジメチル
ホルムアミドに浴解し、輩素気流下、／　０ＩＣにてコ
時間反応させた。反応液乞炭葭ツーダニ／２ｆＪヶ含む
水８００−に注ぎ、析出した結晶を濾過、水洗し、て減
圧乾燥すると、侶コｔｙ−のる−〔弘−（り′−ピリジ
ル）アミノフェニル〕−ダ、Ｓ−ジヒドロ−３（コＨ）
−ビリダジノンが得られた（収率７０７％）。得られた
結晶をメチルアルコールに加熱溶解し、塩酸−エチルア
ルコールＹＩＭえ、エーテルｋ　７ＪＩ］　、すること
によりて塩酸塩とした。
ＩＲ（ＫＢｒ）　：　／　Ａ　４＜　２　ｔｙｎ−”Ｍ
ＡＳ８：Ｍ■コロ６ 実施例ユ ４−［＋　−（，２’−ピリミジニル）アミノフェニル
］　−４１，ｓ−ジヒドロ−３（２ｎ）−ビリダジノン
の製造 ６−（ダーアミノフェニル）　−ｌＩ、、ｔ−ジヒドロ
−３−（コＨ）−ピリダジノンユ７・とコークロロビリ
ミジンｌ　Ｊ　ｊ　９・とにジメチルホルムアミド１Ｏ
ｔｒｔ中で７時間、加熱遠ｖｌＥ下反応させ、冷却後、
析出した結晶’＆Ｆ別し、ジメチルホルムアミドおよび
テトラヒドロフランで洗＃後、乾燥すると、目的物であ
る６　−［ａ　−（２’−ピリミジニル）アミノフェニ
ル］　−ｑ、ｓ−ジヒドロ−３（コＨ）−ビリダジノン
が／、二〇ｆＦ得ら扛た（収率ダニ５％）。
ＩＲ（ＫＢｒ）　：　／　Ａ　７θｃｒｎ−”参考例 本発明におけるビリダジノン訪導体の強心剤としての有
用性欠示す薬理試験および急性参性試験乞以下の方法に
従って行なった。
ｉ　大摘出乳頭筋交叉埋流標本父用いる方法犬Ｊ闇出乳
屓筋交叉環流標本Ｏユ、遠藤と橋本の方法〔アメリカン
ジャーナルオプフイジオロジ−（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊ
、　Ｐｈｙｓｌｏｌ　）２１１巻、ｌダ５？−ｌダＡ３
頁、／９７０年参照〕に従い作製した。溶媒に溶解した
化合物馨、標本に近接動性し、乳頭筋の収縮力に対する
作用を記録した。乳頭筋収縮力の増加率２表１に示す。
２　モルモット摘出左心房乞用いる方法体重−２００〜
３０θｌの雄性モルモットの後頭部を欧打し、ただちに
左心房を」画用した。
左房室口の部分’ｉ、ｊｊｃに保温したクレプスーヘン
スライ）　ｔｉｊ　Ｏｍｌ　’１１’　ｄＮｆＬした臓
器浴の底部に固定した。ｊｗ、器浴中のクレプス−ヘン
スライド液にはり５％の０２と５％の００２とからなる
混合ガス欠通気した・左心房の心耳に糸付とつつけ、そ
の糸の他端ゲトランスデューサーにつなぎ等尺性張力欠
測定した。標本にはθＳｚの静止張力をかけた。標本を
一本の白金ｉ４Ｌ極を介して持続ｌミリ秒、閾値の１５
倍の電圧の矩形成にエリ／秒間にコ回の割合で′電気的
に駆動し１こ。標本作製仮３０分間女定させた後、溶媒
に溶離した化合物ｙｌＴ１′臓シ谷 器第中に加え、反応を記録し１こ０左心房収動力の増加
率を表７に示す。
３、　麻酔した犬を用いる方法 体Ｍ、ｇ　−／　３譜の雌雄雑犬欠相いた。犬は３θη
／　”Ｉ　（１ｊｆ”注）のベントパルビタールナトリ
ウムで麻酔し、人工呼吸ケイ■つた。左第四および第五
肋間火開力すし、第五肋骨は切除大動脈血流量を固定し
、そ′ｎを心拍出前（ＣＯ）の指数の概略として使用し
た。圧心至にホリエチレンカニューレを挿入し、左心案
内圧を測定し、それより電気的に左心室内圧の変化車（
ｄＰ／ａｔ　）　請求めた。右心室壁に歪測定ゲージを
とりつけ、右心室筋の収縮力（Ｃｏｎｔ　）を測定した
。金材血圧は左大腿動脈から測定した。心拍数は心電図
（第Ｂ誘導）より測定した。溶媒に溶解した化合物は左
大腿静脈より静脈内投与した。
麻酔犬のｄｐ、／ｄｔ　ｍａＸ　、　Ｃａｎｔお工びｃ
ｏの増加率を表１に示す。
←七；に）投与したときの急性毒性（ＬＤ６０　ｆ直）
はリッチフィールドとウイルコクソンの方法（シャーナ
ルオプファーマコロジーアンドエクスベリメンタルセラ
ビューティクス　（Ｊ。
Ｐｈａｒｍａａｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、　）　９　ｂ
　イど、９　タ　−　／　／　３　頁、１ｑｐｑ年〕に
よりめた。その結果を表７に示す。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）下記一般式（１） Ｃ５のアルキル基、シアノ基、水酸基、ＣＩ〜Ｃ３のア
    ルコキシ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ，５のアルキルアミノ
    基、Ｃ１〜Ｃ６のジアルキルアミノ基、０２〜Ｃ３のア
    シルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ７〜Ｃ６のアルコキ
    シカルボニル基およびカルバモイル基より選ば几る少な
    くとも一つの置換基ン南していてもよい。）で示さｎる
    ビリダジノン誘導体又はその塩類
JP58235480A 1983-12-14 1983-12-14 ピリダジノン誘導体又はその塩類 Granted JPS60126282A (ja)

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US06/679,056 US4971968A (en) 1983-12-14 1984-12-06 Pyridazinone derivatives and salts thereof
CA000469715A CA1228068A (en) 1983-12-14 1984-12-10 6-(4-aminophenyl)-4,5-dihydro-3(2h) pyridazinone compounds
HU844597A HU193067B (en) 1983-12-14 1984-12-11 Process for the production of new pyridazinon-derivatives and of their salts
EP84115292A EP0145019B1 (en) 1983-12-14 1984-12-12 Pyridazinone derivatives and salts thereof
AT84115292T ATE58136T1 (de) 1983-12-14 1984-12-12 Pyridazinon-derivate und deren salze.
DE8484115292T DE3483563D1 (de) 1983-12-14 1984-12-12 Pyridazinon-derivate und deren salze.
UA3826169A UA6841A1 (uk) 1983-12-14 1984-12-13 Спосіб одержання похідних пірідазінона або їх водорозчинних солей з фармацевтично прийнятною кислотою
SU843826169A SU1342416A3 (ru) 1983-12-14 1984-12-13 Способ получени производных пиридазинона или их водорастворимых солей с фармацевтически приемлемой кислотой

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