JPH03173856A - 臓器特異性ｎｍｒ―診断剤及び新規のガドリニウム―及びジスプロシウム―錯化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は請求項で特徴付けられた目的、すなわち臓器特
異性ＮＭＲ−診断剤及び腎臓機能不全患者にかける薬剤
の製造のための生理学的に認容性のアミド錯化合物の使
用並びに前記目的のためのこれらの化合物の使用に関す
る。

〔従来の技術］ 欧州特許機構（ｅｕｒｏｐＫｉｓｃｈｅ　Ｐａｔｅｎｔ
ａｎｍｅｌ−ｄｕｎｇ　Ｐｕｂｌｉｋａｔｉｏｎｓｎｕ
ｍｍｅｒ　）第２６５０５９号明細書に、−紋穴Ｉ： 〔式中ｎは数字０，１又は２であり　Ｒ１及びＲ２は水
素原子、低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基であ
るか又は、ｎが数字口を表わす場合には、−緒になって
トリメチレン−又はテトラメチレン基をも表わし、Ｒ３
は１６個までのＣ４子を有する飽和、不飽和、直鎖又は
分枝鎖又は環状の脂肪族炭化水素基金表わすか又は、Ｒ
４が水素原子である場合には、シクロアルキル基又は場
合により１個又は数個のジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルアミ
ノ基によって又は１個又は数個の０１〜Ｃ６−アルコキ
シ基によって置換されていてもよいアリール−又はアル
アルキル基七表わし、Ｒ４は水素原子、１６個までのＣ
−原子を有する飽和、不飽和、直鎖又は分枝鎖又は環状
の炭化水素基又はＲ３とＲ４は一緒になって飽和又は不
飽和の、場合により１個又は数個の０１〜Ｃ６−アルキ
ル−０１〜Ｃ５−ヒドロキシアルキル基、場合によりヒ
ドロキシル化された又は０１〜Ｃ６−アルコキシル化さ
れたＣ２〜Ｃ６−アシル−ヒドロキシ−カルバモイル−
カルバモイル−置換のＣ１〜Ｃ６−アルキル基、カルバ
モイル−窒素で１個又は２個の０１〜Ｃ６−アルキル基
（これは１個の酸素原子を含有する環を生成していても
よい）によって置換されたカルバモイル−又はＣ工〜Ｃ
６−アシルアミノ−又は０１〜Ｃ６−アルキルアミノ基
によって置換された、場合によりもう１個の窒素−１酸
素、硫黄原子又はカルボニル基を有する５−又員 は６−１を表わし、Ｘは水素原子及び／又は金属イオン
当量を表わし、ＹはＣＯＯＸ−又はいる。

この錯形成性アミドの陰イオン及び原子番号２１〜２９
．３１．３２．３８．３９．４２〜４４．４９．５７〜
８３の元素の１個又は数個の中心イオン及び場合により
無機及び／又は有機塩基又はアミノ酸の１個又は数個の
陽イオンより成る化合物は、ＮＭＲ−レントデンー及び
放射性−診断剤の製造に適当である。

〔発明が解決しようとする課題〕

ところで、この−紋穴■の化合物は、意外にも、この化
合物が原子番号２１〜２９．４２．４４又は５８〜７０
の少なくとも１個の元素を含有する場合に、すなわち置
換基Ｘの少なくとも２個がこの元素の金属イオン当量を
表わさなければならない場゛合に、しかし特に式中のｎ
２５に数字１を表わし、ＲＩ　　Ｒ２は水素原子を表わ
し、Ｒ３は１６個までのＣ−原子を有する飽和、不飽和
、直鎖又は分枝鎖又は環状の脂肪族炭化水素基又は　Ｒ
４が水素原子である場合には、シクロアルキル基又は場
合により１個又は数個のジ−Ｃ□〜Ｃ６−アルキルアミ
ノ基又は１個又は数個の０１〜Ｃ６−アルコキシ基によ
って置換されたアリール−又はアルアルキル基を表わし
、Ｒ４は水素原子、１６個までのＣ−原子を有する飽和
、不飽和、直鎖又は分枝鎖又は環状の炭化水素基を表わ
し、Ｘは水素原子及び／又は原子番号２１〜２９．４２
．４４又は５８−７０の少なくともｔａの元素の金属イ
オン当量を表置換基Ｘの少なくとも２個は金属イオン当
ｆ［を表わすという条件を有する一紋穴■の化合物並び
に有機及び／又は無機塩基とのその塩は、予想外の薬物
動力学的特性を示すことが判明した。

例えば、世界的に従来唯一の許可されたＮＭＲ−造影剤
、マグネピスト（Ｍａｇｎｅｖｌｓｔ”　）は、細胞外
的に静脈注射により分配されかつ系球体分泌により腎臓
を介して排泄される。完全な細胞膜の通過及び腎臓外排
泄は実際には認められない。

マグネピストは特に病的分野（例えば炎症、腫瘍、梗塞
等）の診断に好適である。

殊に、マグネピストが極めて徐々にしか排泄されずかつ
一部分は透析機に依ってしか臓器から除去され得ない限
られた腎臓機能（腎臓機能不全）の患者には、少なくと
も部分的に腎臓外排泄を有する造影剤は、望筐しいこと
であろう。

従って、他の薬物動力学的特性及びそれに伴うマグネピ
ストよりも高い臓器特異性を示す６ＩＲ−造影剤への要
求がある。

従って、そのような化合物及び薬剤を使用する課題が本
発明の基礎にある。この課題は本発明によって解明され
る。

〔課題を解決するための手段〕

前記の化合物が意外にも次の所望の特性を示すことが判
明した：腎臓排泄並びに糞便での排泄。

しかし社から意外にも胆汁を経る排泄は唯一の腎臓外排
泄経路ではない：ラッテでのＮＭＲ−実験では、本発明
による化合物の静脈内投与により胃腸域の造影強化も予
想外に認められた。

腎臓並びに移植された腫瘍も同様により良好に造影化さ
れる。

胃を経る排泄（分泌）は、胃腸域と腹部構造（例えば膵
臓との区別が病的過程（腫瘍、炎症）の同時の造影強化
と共に可能とされるという利点を有する。更に、腎臓系
、肝臓及び胆嚢及び胆管の表出を達成することも可能で
ある。潰瘍及び胃癌の改善された表出と並び胃液分泌の
検査を画像化特性により＊施することもできる。

従って本発明による化合物を使用することによって、腎
臓機能不全の並びに胃腸疾患で苦しむ患者も（西側工業
国の人口の少なくとも１０係）助けられ得る。これらの
患者の殆んど並びにこのような疾患の凝いのある患者の
多数は診断的検査を受けなければならない。目下、殊に
２種のこれに適当な方法が使用されている：内視鏡検査
法及びバリウム−造影剤に依るレントｒン線−診断法。

これらの検査は種々の欠点を有する：これは放射線負荷
の危険を負い、外傷を招き、不愉快であり、時には患者
に対する危険と結びつきかつ従って心理的ストレスを惹
起しうる。これは大抵、くり返して実権されなければな
らず、比較的経費がかかり、患者の積極的な協力を必要
としく例えば一定の体位を取ること）かつ屡々虚弱な患
者にかいてかつ危険な患者にかいて適用不可能である。

従って、これらの欠点を示さない、胃腸域疾患の認識及
び局在化のための新規の診断法を使用するという課題は
、前記の錯化合物及び薬剤の使用によって同様に解決さ
れる。

また特別な手段なしに、その薬物動力学は多数の疾患の
診断の改善を可能とする。錯体は大部分変化されずかつ
速かに再び排泄され、従って比較的毒性の金属イオンの
使用の場合でも、高い投与量でも有害な作用は認められ
ない。

新規錯体の実際の適用は、その有利な化学的安定性によ
っても保証される。

ＮＭＲ−診断にかける適用には錯塩の中心イオンは常磁
性でなければならない。これは特に原子番号２１〜２９
．４２．４４及び５８〜７０と元素の２−及び３価のイ
オンである。適当なイオンは例えばクロム（ｆｆｆ）−
マンガン（ＩＩ）　−鉄（ＩＩ）−コバルト（［１）−
ニッケル（ＩＩ）　−銅（ＩＩ）−プラセオジム（Ｉｆ
ｆ）−ネオジム（Ｉｆｆ）サマリウム（Ｉ［Ｉ）−及び
イッテルビウム（Ｉｆｆ）−イオンである。その極めて
強い磁性モーメントの故に特にがトリニウム（■）−テ
ルビウム（１）−、ジスプロシウム（Ｉ［ｒ）−ホルミ
ウム（２）エルビウム（川）−及び鉄（■）−イオンが
有利である。

アルキル置換基Ｒ１及びＲ２としては、１〜８、殊に１
〜４個のＣ−原子を有する炭化水素、例えばメチル−エ
チル−プロピル−イソプロピル−ｎ−ｓ−又はをブチル
−イソ ブチル−ペンチル−及びヘキシル−基がこれに該当する
。

アルキル置換基Ｒ３及びＲ４としては、１６個までのＣ
−原子を有する飽和、不飽和、直鎖又は分析鎖又は環状
の炭化水素、殊に１〜１０個のＣ−原子を有する飽和炭
化水素、特に１〜５個のＣ−原子を有する飽和炭化水素
がこれに該当する。例えば次のものが挙げられる：メチ
ルエチルー　プロピル−イソプロピル− ブチル−インブチル−ペンチル−シクロペンチル−シク
ロへキシル−プロペニル−基。

Ｒ４が水素原子を表わす場合にば　Ｒ３は場合により１
個又は数個（３個筐で）のジ−ｃ１−〜Ｃ０−アルキル
アミノ基により又は１個又は数個（３側管で）のＣ１−
〜Ｃ６−アルコキシ基によって置換されたＣ６〜Ｃ１゜
−アリール−又はＣ工〜Ｃｌ０−アル−Ｃ１〜ｃ６−ア
ルキル基、例えばフェニル−又はベンジル基を表わして
もよいＯ アミド−窒素の包含下にＲ３及びＲ４によって形成され
る複素環の５−又は６−員環は飽和、不飽和及び／又は
置換されていてよくかつ場合により窒素−酸素−１硫黄
原子又はカルＳ二ル基を含有してよい。

複素環はヒドロキシ−Ｃ工〜Ｃ６−７にキに基、側光ば
メチル−二チル−プロビルーイソグロざルー　ブチル−
基、０１〜Ｃ３−ヒドロキシアルキル基、例えばヒドロ
キシメチル−ヒドロキシエチル−基によって又はＣ２〜
Ｃ６−アシル基、例えばアセチル−プロピオニル−基（
これは場合によりヒドロキシ−又はｃｌ〜Ｃ６−アルコ
キシ基、例えばメトキシ−エトキシ基によって置換され
ていてよい）によって置換されていてよい。

他の置換基としてカルバモイル基が挙げられ、これは直
接又はＣ１〜Ｃ６−フルキレン基、例えばメチレン−エ
チレン−プロＣシン−基によって分離されて複素環に結
合していてかつ場合により１個又は２個の０１〜Ｃ６−
アルキル基、例えばメチル−エチル−プロピル−インプ
リビル−基（これは場合により環、例えばピロリジン−
又はピペリジン−環を形成する）によって窒素原子で置
換されている。カルバモイル−窒素原子はモルホリン−
環の成分であってもよい。

複素環での他の可能な置換基として、場合によりｃ１％
　ａｓ−アルキル化された又はＣ１〜Ｃ６アシル化され
た一級又は二級アミノ基、例えばメチル−二チル−アセ
チル−プロピオニルーアミノ基が挙げられる。

複素環が置換されている場合には、置換基の総数は１〜
３個である。

適当な複素環としては例えば次のものが挙げられる：ピ
ロリジニルー　ピペリジル−ピラゾリジニル−ピロリニ
ル−ピラゾリニル−ピペラジニル−モルホリニル−イミ
ダゾリジニル−オキサゾリジニル−トリアジリジニル−
環。

全ての酸の水素原子が中心イオンによって置換されてい
る訳ではない場合には、１個、数個又は全ての残ってい
る水素原子は無機及び／又は有機塩基又はアミノ酸の陽
イオンによって代えられていてよい。適当な無機陽イオ
ンは例えばリチウムイオン、カリウムイオン、カルシウ
ムイオン及び特にナトリウムイオンである。適当な有機
塩基陽イオンは殊に一級、二級又は三級アミンのそれ、
例えばエタノールアミン、ジェタノールアミン、モルホ
リン、グルカミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルグルカミン及び特
にＮ−メチルグルカミンのそれである。適当なアミノ酸
陽イオンは例えばリジン、アルだ二ン及びオルニチンの
それである。

錯形成剤、すなわち式中Ｘが水素原子を表わす一紋穴■
の化合物の製造金するためのアミド基の導入は、（所望
の最終生成物に相応して）そのつど適当なテトラ−ペン
タ−もしくはヘキサカルメン酸のアミド基への活性化カ
ルボキシル基の部分的変換によって行なわれる。この過
程については当業者に公知の全ての合成可能性が該当す
る。

これについての例は、−紋穴■、■、■及び■の無水物
又はエステル： 〔式中ＲＩ　　Ｒ２及びｎは前記のものであり、Ｖ及び
２は共通して酸素原子を表わし又はＶはヒドロキシ基金
表わしかつ２は原子団ＯＲＢ　を表わしかつＲ６はＣ１
−ｃ、−アルキル基である〕と、一般式■： 〔式中Ｒ３及びＲ４は前記のものである〕のアミンとの
反応である。

適当なアミンとしては例えば次のものが挙げられるニジ
メチルアミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミ
ン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ジ
インブチルアミン、ジ−Ｓ−ブチルアミン、Ｎ−メチル
−ｎ−プロピルアミン、ジオクチルアミン、ジシクロヘ
キシルアミン、Ｎ−エチルシクロヘキシルアミン、ジ ジイソプロペニルアミン、ベンイルアミン、アニリン、
４−メトキシアニリン、４−ジメチルアミノアニリン、
３，５−ジメトキシアニリン、４−メトキシベンジルア
ミン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチ
ルービペ２ジン、Ｎ−エチルピペラジン、Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）−ピペラジン、Ｎ−（ヒドロキシメチ
ル）−ピペラジン、ピペラジノ酢酸イングロピルアミド
、Ｎ−（ピペラジノメチルカルボ二ル）−モルホリン％
Ｎ−（ピペラジニルチルカル肘ニル）−ピロリジン、２
−（２−ヒドロキシメチル）−ピペリジン、４−（２−
ヒドロキシエチル）−ピペリジン、２−ヒドロキシメチ
ルピペリジン、４−ヒドロキシメチルピペリジン、２−
ヒドロキシメチル−ピロリジン、３−ヒドロキシ−ピペ
リジン、４−ヒドロキシ−ピペリジン、３−ヒドロキシ
−ピロリジン、４−ピペリド／、３−ビロリン、ピペリ
ジン−３−カルボン酸アミド、ピペリジン−４−カルボ
ン酸アミド、ピペリジン−３−カルボン酸ジエチルアミ
ド、ピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミド、２，
６−シメチルピペリジン、２゜６−ジメチルモルホリン
、Ｎ−アセチル−ピペラジン、Ｎ−（２−ヒドロキシ−
プロピオニル）−ピペラジン、Ｎ−（３−ヒドロキシー
グロビオニル）−ピペラジン、Ｎ−（メトキシアセチル
）−ピペラジン、４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−ピペリジン、ピペリジン−４−カルボン酸−（３
−オキサペンタメチレン）−アミド、ピペリジン−３−
カルメン酸−（３−オキサペンタメチレン）−アミド、
Ｎ−（Ｎ’。

Ｎ／−ジメチル−カルバモイル）−ピペラジン、ピラゾ
リン、ピラゾリジン、イミダシリン、オキサゾリジン、
トリアシリジン。

場合によりなか存在するエステル基の鹸化は、当業者に
公知の方法、例えばアルカリ性加水分解により行なわれ
る。

一紋穴■の酸無水物の製造は、公知方法により、例えば
米国特許第５６６０３８８号明細書もしくは西ドイツ国
特許公開公報（Ｄ　Ｅ−０８）第１６９５０５０号明細
書に記載された方法により無水酢酸を用いてピリジン中
で行なうことができる。しかしながら一定の場合には、
脱水をカルボジイミドを用いて適当な溶剤、例えばジメ
チルホルムアミド又はジメチルアセトアミド中で注意深
く行なうことが特に有利である。

−紋穴■の一無水物の製造は、ＤＴＰＡのモノエチルエ
ステルから出発して、ジエチレントリアミンペンタ酢酸
−エチルエステルの一無水物の例で記載される（　Ｊ、
Ｐｈａｒｍ、　８ｃｉ、　６８巻、１９７９年、１９４
頁）＝ Ｎ’−（２，６−？）オキソモルホリノエチル）＋　Ｈ
６−（エトキシカルボニルメチル）−３，６−ジアずオ
クタンジ酸 無水酢酸２５０ｄ中のＮ３．　Ｈ６−ビス−（カルボキ
シメチル）　−Ｈ９−（エトキシカルボニルメチル）−
３，６，９−トリアずウンデカンジ酸２１．１ｇ（５０
ｍｍｏｌ）の懸濁液をピリジン４２．２　ｍｌの添加後
に３日間室温で攪拌する。次いで沈殿を吸引濾過し、そ
れを無水酢酸各５０ｔｔｔｌで３回洗浄しかつ引続きそ
れを無水ジエチルエーテルと共に数時間攪拌する。吸引
濾過、無水ジエチルエーテルでの洗浄及び真空中４０℃
での乾燥後に、融点１９５〜１９６℃の白色粉末１８．
０９　（理論値の８９係）が得られる。

分析（無水物質に対して） 計算値：　ｃ　４７．６４　　Ｈ６，２５Ｎ　１０．４
２実測（［：　Ｃ４７，５４Ｈ６，３０Ｎ　１０．２２
酸無水物のアミドへの変換は、液相で実施される。適当
な反応媒体は例えば水、双極性の非プロトン性溶剤、例
えばアセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド及び同様のもの又
はその混合物である。反応温度は約０℃〜１００℃であ
り、この際、２０℃〜８０℃の温度が有利である。反応
時間は０．５時間〜２日間、殊に１時間〜３６時間であ
る。

一紋穴■のエステルの製造は、公知方法で、例えばＲ，
Ａ、グイルメツテ（Ｇｕｉｌｍｅｔｔｅ　）等著、Ｊ、
Ｐｈａｒｍ、　８ｃｉ、　６８巻、１９４頁（１９７９
年）に記載された方法により行なわれる。

エステルのアミツリシスは、液相で、例えば適当な高沸
騰溶剤、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド又はジメチルスルホキシド中で行なわれる。反応
温度は約２０℃〜２００℃であり、この際１００℃〜１
８０℃の温度が有利である。反応時間は２時間〜２日間
であり、この際４時間〜３６時間の反応時間が有利であ
る。

更にカルボキシル基をアミド基に変換するための当業者
に公知の全ての方法、すなわち例えばＫｒａｊ　ｃａｒ
ｅｋ及びＴｕｃｋｅｒ著、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐ
−ｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　７７巻、５８
１頁（１９７７年）による混合無水物を介する方法が、
本発明による一紋穴■の錯形成剤の合成に引用されうる
。

そうして得られる、式中Ｘが水素原子を表わす一般式Ｉ
の化合物は錯形成剤である。これを単離しかつ精製し又
は単離なしに、式中置換基Ｘの少なくとも２個が金属イ
オン当１−を表わす一般式Ｉの金属錯体に変換すること
ができる。

金属錯体の製造は、例えば欧州特許（ｇｐ）第７１５６
４号明細書、欧州特許（ＥＰ）第１３０９５４号明細書
及び西ドイツ国特許公開公報（Ｄｇ−ｏｓ）第３４０１
０５２号明細書に開示されている方法で、原子番号２１
〜２９．４２．４４又は５８〜７０の元素の金属酸化物
又は金属塩（例えば硝酸塩、酢酸塩、炭酸塩、塩化物又
は硫酸塩）を水及び／又は低級アルコ中に溶かすか又は
懸濁させ、かつ式中Ｘが水素原子′ｆ！：表わす一般式
Ｉの錯形成性酸の当量の溶液又はａ濁液と反応させかつ
引続き、所望の場合には、酸残基の存在する酸の水素原
子を無機及び／又は有機塩基又はアミノ酸の陽イオンに
よって置換することによって行なわれる。

この際、中和は、例えばナトリウム、カリウム又はリチ
ウムの無機塩基（例えば水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩
）及び／又は有機塩基、例えば殊に一級、二級及び三級
アミン、例えばエタノールアミン、モルホリン、グルカ
ミン、Ｎ−メチル−及びＮ、Ｎ−ジメチルグルカミン、
並びに塩基性アミノ酸、例えばリジン、アルギニン及び
オルニチンに依り行なわれる。

中性の錯化合物の製造のために、例えば酸性錯塩に水性
の溶液又はａ濁液中で、中和点が達成される１での量の
所望の塩基を添加することができる。得られる溶液金引
続き真空中で濃縮乾燥する。生じた中性塩を水と混じり
つる溶剤、例えハ低級アルコール（メタノール、エタノ
ール、インプロパツール等）、低級ケトン（アセトン等
）、極性エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、
１，２−ジメトキシエタン等）の添加により沈殿させ、
かつそうして単離しかつ良好に精製すべき結晶を得るこ
とが屡々有利である。所望の塩基を錯体形成の間にすで
に反応混合物に添加すること及びそれによって方法段階
を省略することが特に有利であると実証された。

酸性錯化合物が数個の遊離の酸の基を含有する場合には
、無機並びに有機陽イオンを対イオンとして含有する中
性混合塩を製造することが屡々有利である。

これは例えば、錯化酸を水性懸濁液又は溶液中で、中心
イオンをもたらす元素の酸化物又は塩及び中和に必要な
量の有機塩基の半量と反応させ、生成した錯塩を単離し
、これを所望の場合には精製しかつ次いで完全な中和の
ために無機塩基の必要量を加えることによって行なわれ
てよい。塩基添加の順序は逆にしてもよい。

診断剤の製造は同様に自体公知の方法で、本発明による
錯化合物を（場合にエフがレヌス学で常用の添加剤の添
加下で）水性媒体中に懸濁又は溶解しかつ引続いて＠濁
液又は溶液を場合により滅菌することによって行なわれ
る。適当な添加剤は、例えば生理学的に認容性の緩衝液
（例えばトロメタミン）、錯形成剤（例えばジエチレン
トリアミンペンタ酢酸）の僅少添加又は必要な場合には
、電解質、例えば塩化ナトリウム又は必要な場合には、
抗酸化剤、例えばアスコルビン酸である。

腸管内投与又は他の目的のために本発明による薬剤の水
又は生理学的食塩溶液中の懸濁液又は溶液を所望する場
合には、これをがレヌス学で常用の１種又は数種の助剤
（例えばメチルモルロース、乳糖、マンニット）及び／
又は界面活性剤（例えばレシチン、トウィーン（Ｔｗｅ
ｅｎｓ”）、ミルク（Ｍｙｒｊω）））及び／又は味覚
調整のための芳香剤（例えばエーテル性油）と混合する
。

原則的には、本発明による診断剤を同様に錯塩の単離な
しに、製造することも可能である。

各々の場合に特に、本発明による塩及び塩溶液が実際に
錯化されなかった毒性の金属イオンを含有しないように
キレート形成が行なわれることに注意をはられなければ
ならない。

これは、例えば製造過程中に対照滴定により例えばキシ
レノールオレンジのような色指示薬に依り保証され得る
。従って本発明は錯化合物及びその塩の製法にも関する
。最後の安全として単離された錯塩の精製が残っている
。

本発明による核スピン断層撮影に会ける診断のために、
診断剤は本発明による錯塩１μｍｏｌ／　ｋｇ〜５　ｍ
ｍｏｌ　／　Ｊ、殊に１Ｑ　μｍｏ１〜０．５　ｍｍｏ
ｌ／りの用量で投与される。静脈内注射にかいては、濃
度５０μｔｏｏｌ　／　ｌ〜２ｍｏｌ　／　ｔ　％殊に
１００ｍｍｏＬ　／　ｌ　〜１　ｍｏｌ　／　ｌの水性
処方が使用される。直腸並びに経口投与は殊に濃度０．
１　ｍｍｏ１〜１００　ｍｍｏｌ　／　ｌの溶液で実施
される。投与量は診断的問題提起により５−〜２ｔであ
る。

この診断剤は、核スピン断層撮影のための造影剤として
の適性のための多様な前提を満たす。

すなわちこれは経口又は腸管外投与によりシグナル強度
の上昇により核スピン断層撮影に依り得られる画像を、
その表現力に釦いて改善することに著しく適当である。

更にこれは、オ体にできるだけ少ない量の異物金負荷す
るために必要である高い有効性及び検査の非侵入特性を
保持するために必要である良好な認容性金示す。

診断剤の良好な水溶性により、高濃度の溶液を製造する
こと、従って循環の容量負荷を代理可能な範囲で保つこ
とかつ体液による希釈を補償することができ、すなわち
ＮＭＲ−診断剤は試験管内−ＮＭＲ−分光学のためのエ
フも１００〜１０００倍良好に水溶性でなければならな
い。

更に本発明による薬剤は試験管内で高い安定性を示すば
かりでなく、生体内でも驚異的に高い安定性を示し、従
って錯体中で非共有結合した（自体毒性の）イオンの遊
離又は交換は、造影剤が完全に再び排泄される時間内で
は極めて徐徐にしか行なわれない。

本発明による薬剤は放射線療法にも使用することができ
る。すなわちがトリニウム錯体は大きな捕捉断面に基づ
き中性子捕捉療法に著しく適当である。本発明による薬
剤金、ミルズ（Ｒ。

Ｌ、　Ｍｉｌｌｓ　）等により〔ネイチャー（Ｎａｔｕ
ｒｅ　）３３６巻（１９８８年）７８７頁〕に提起され
た放射線療法の変法での使用に決められている場合には
、中心イオンはメスバウア　−（Ｍ６ｓｓｂａ−ｕｅｒ
　）−同位元素、例えば６”ｌＦｅ又は１５１Ｅｕがら
由来しなければならない。

本発明による薬剤の投与の際に、これを適当な賦形剤、
例えば血清又は生理的食塩溶液と一緒に、かつ／又は蛋
白質、例えばヒト血清アルブミンと一緒に投与すること
ができる。この際投与量は細胞障害の種類及び使用され
る金属錯体の特性に依り決［る。

従って、前記の錯化合物を用いて診断的医学にかける新
規の可能性を開発することが全て成功する。

次の実施例につき本発明の詳細な説明するが、本発明は
これに限定されるものではない。

〔実施例〕

例　　１ ａ）６−カルはキシメチル−３−エトキシカルボニルメ
チル−９−フェニルアミノカルボニルＮ３−　（２、６
−ジオキノモルホリノエチル）＋　Ｎ６−　（エトキシ
カルボニルメチル）−３，＋Ｉｓ−シアずオクタンジ酸
２．４２　ｇ　（６ｍｏｌ　）にＤＭＦ中テ０℃テ）　
ＩＪ　ｙ−＋ルア　ミｙ　４．１６　ｍ／　（３，０４
＃％　３０　ｍｍｏｌ　）及びアニソ７５５９　ｒｎ９
（６ｍｍｏｌ：を加えかつ室温で一夜攪拌する。引続き
澄ＦｉＡな溶液を真空中でａ縮しかつ残渣を珪酸ｒルで
溶離剤としてジクロルメタン／メタノール／酢酸／水（
５：３：１：１）を用いてクロマトグラフィーにかける
。合一した溶離分をアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔ
ｅ　）　ＸＲ１２０（Ｈ”−形）約１０−上に与えかつ
酸性溶離液を濃縮する。

収ｔ　：　２．３５　ｇ（７９％） 計算値：　Ｃ５３，２１Ｈ６，５０Ｎ　１１．２９実測
値：　ｃ　５３．０１　　Ｈ６，５５Ｎ　１１．２６ｂ
）３，６．９−）リス（カルボキシメチル）−３，６，
９−）リアずウンデカンジ酸−フェニルモノアぐド 例ａ）に記載したエチルエステル１．５９　（３ｍｍｏ
ｌ　）　を２ｎ　ＮａＯＨ中に溶かしかつ室温で２時間
攪拌する。アンバーライ）　ＩＲ１２０（Ｈ”　−形）
の添加によりＰ）１７に調整し、濾過しかつ中性溶液を
アンバーライトＩＲ１２０（Ｈ”）約１６紅上に加える
。酸性溶離液を濃縮しかつ５０℃で真空中でｖｋ乾燥さ
せる。

収量：　１．３　ｇ（９２，５４） 計算値：　ｃ　５１．２７　　Ｈ６，０３Ｎ　１１．９
６実測値：　（”　５１．１９　　Ｈ５，９９Ｎ　１１
．９１ｅ）５．６．９−トリス（カルがキシメチル）−
３，６，９−）リアデウンデカンジ酸−フェニルモノア
ミドのがトリニウム錯体 例１　ｂ）にエフ得られる錯化体酸９３６ＩＲ９（２ｍ
ｍｏｌ　）を水約４０−中に溶かしかつ８０℃で（）ｄ
２０３３６２　ＩＱ　（１ｍｍｏｌ　）　ｆ加える。３
０分間後に殆んど澄明な溶液を濾過しかつ濾液を凍結乾
燥させる。

収！　：　１．２３．９　（９８，８係）、無水物質に
対して。

計算値：　０５８．５７　Ｈ４，０５Ｎ　９．０（Ｉ　
Ｇｄ　２５．２５実測値：　Ｃ３８，３３Ｈ４，１０Ｎ
　９．０３　Ｇｄ　２４．９９例　　２ ３．６．９−トリス（カルボキシメチル）−３，６，９
−）リアずウンデカンジ酸−フェニルモノアミドのがト
リニウム錯体のＮ−メチルグルカミン塩の溶液の製造 ３．６．９−トリス（カルボキシメチル）−３，６，９
−トリアずウンデカンジ酸−フェニルモノアミドのがト
リニウム錯体（例１）１．８７９　（３ｍｍｏｌ　）　
を１注射液当り水５ｄ中にａ濁しかつＮ−メチルグルカ
ミン０．５８６．９　（３ｍｍｏｌ）を加え、この際錯
体は溶解する。水を加えて１０−に満し、溶液をバイア
ルに加えかつそれ全加熱殺菌する。

でよ−緩和性（１７ｍｍｏｌ秒）は次のようである：水
中：　３．７９±０．１６ 血漿中２５．４５±０．６８ 例　　３ ３、Ｓ、９−）リス（カルボキシメチル）−３，６，９
−）リアずウンデカンジ酸−フエニ例１　ｃ）により得
られるがトリニウム錯体＜５２．２７Ｊｉ’（０，１ｍ
ｏｌ）ｔ”１注射液当り　（ｐ、ｉ、）水８００１１２
４中に懸濁しかつｎ−苛性ソーダ溶液の満月によりｐ）
（７，２で溶液にする。トロメクミン０．２１１の添加
後に、水を加えてＩ）−１−１０００Ｍにし、溶液をビ
ンにつめかつ加熱殺菌する。

例　　４ ３．６．９−）リス−（カルボキシメチル）−３，６，
９−）リアデウンデカンジ酸−（Ｎ。

Ｎ′−ジフェニル）−シアζド ＤＴＰＡ−ビス−アンヒドリド４２．８８　、ｇ（１２
０ｍｍｏｌ　）　ｔジメチルホルムアミド３３０　ｍｌ
中に懸濁しかつ水浴中で攪拌下で約５℃に冷却する。

５０分間以内にジメチルホルムアミド３　Ｑ　ｒｒｒｌ
中のアニリン３２−９ｒｌＬｌ　（３６０ｍｍｏｌ　）
の溶液を満月する。更に１時間水浴で、次いで室温で一
夜攪拌する。この時間後にやや混濁した溶液が生成した
。溶剤を真空中で除去しかつ粘性残分を溶剤残分の除去
のためにジエチルエーテルと研和する。残分に水５００
就る加えかつ１１ｎ苛性ソーダ溶液２０＋ｄの添加によ
り溶解する。溶液に活性炭３．５９を加え、濾過しかつ
凍結乾燥する。粉末として表題化合物のナトリウム塩７
３．９　ｇが得られる。

ｂ）　　！ｌ　ｌ　６ｅ　９−　）リス−（カルボキシ
メチル）−３，６，９−トリアずウンデカンジ酸−（Ｎ
。

Ｎ′−ジフェニル）−ジアミドのがトリニウム錯体 酸化がトリニウム１０．９　ｇ（３０ｍｍｏｌ　）を氷
酢酸１０．６Ｍ及び水１５０ＷＪと共に２０分間還流加
熱する。溶液を０．１μｉ！！膜を介して濾過し、ａ）
により得られる配位子、１５５．！１　ｇ（６［）ｍｍ
ｏｌ　）を加えかつ９０分間８０°Ｃに加熱する。

溶液を活性炭２．１ｇと共に３０分間攪拌し、濾過しか
つ次いで陰イオン交換体カラム（ＩＲＡ−４１０，２０
０Ｒｅ　）及び陽イオン交換体（ＩＲＣ−５０）１００
ｍｇ上に順々に加える。カラムからの溶離液を０．１μ
濾膜を介して濾過しかつ凍結扼燥させる。白色粉末とし
て表題化合物１７．６ρが得られる。

分析： 計算値：　ｃ　ｄ４．７５　Ｈ４，３３Ｇｄ２２．５４
　Ｎ　１０．０４実測値：　Ｃ４４，＜Ｓｏ　Ｈ４，、
ｉ４　Ｇｄ　２２．４２　Ｎ　　９．８９例　　５ ａ）３，６．９−）リス−（カルボキシメチル）−３，
６，９−）リアずウンデカンジ酸−（Ｎ。

Ｎ／−ジベンジル）−ジアミド Ｄ’ｒＰＡ−ビス−アンヒドリド４２．８８　ｇ（１２
０ｍｍｏｌ　）　？ジメチルホルムアミド３３０ｄ中に
懸濁しかつ水浴中で攪拌下で５℃に冷却する。

１時間以内でジメチルホルムアミド３０１ｄ４１１）夜
室温で攪拌する。真空中での溶剤の除去後に残渣ヲジエ
チルエーテルと共に研和し、水５００−ヲ加えかつ１１
ｎ苛性ソーダ溶液２０就の添加に工９溶液にする。凍結
乾燥後に明黄色の粉末として表題化合物のナトリウム塩
７１ｇが得られる。

ｂ）３，６．９−トリス−（カルボキシメチル）−３，
６，９−トリアデウンデカンジ酸−（Ｎ。

Ｎ′−ジベンジル）−ジアミドのがトリニウム錯体 酸化がトリニウム１　［１−９９（３０ｍｍｏｌ　）　
ｆｊｒ：氷酢酸１０．６Ｎ及び水１５０−と共に２０分
間還 寒流加熱する。溶液′ｆｔ０．１μ濾膜を介して濾過し
、５ａ）により得られる配位子３７．９（６０ｍｍｏｌ
　）を加えかつ９０分間８０℃に加熱する。

溶液を活性炭３ｇと共に３０分間攪拌し、濾過しかつ次
いで陰イオン交換体カラム（ＩＲＡ−４１０，２００ｒ
ＩＬｔ）及び陽イオン交換体カラム（工ＲＣ−５０，１
００ｆｆｉＪ）上に順々に加える。

溶離液を０，１μ濾膜會介して濾過しかつ凍結乾燥させ
る。白色粉末として表題化合物１８ｇが得られる。

分析： 計算値：　Ｃ４６，３３Ｈ４，７２Ｃ）ｄ　２１．６６
　Ｎ　９．６５実測値：　Ｃ４６，４６Ｈ４，４９Ｃ）
ｄ　２１．５０　Ｎ　９．８１例　　６ ａ）６−カルポキシメチルー３−エトキシカルボニルメ
チル−９−ベンジルアミノカルボニルＮ３−　（２＃　
６−ジオキソモルホリノエチル）＋　Ｎ６−　（エトキ
シカルボニルメチル）−３，６−ジアずオクタンジ酸５
−０４　ｇ（１２，５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミ
ド６５ｍ１中に懸濁し、水浴中で攪拌しかつトリエチル
アミン８．７ｒｌＬＩ　Ｃ６２，５ｍｍｏｌ　）及びベ
ンジルアミン１．３４９　（１２，５ｍｍｏＬ　）　ｆ
：順々に加える。次いで更に２時間水浴中で攪拌し、引
続き一夜室温で攪拌する。溶剤を真空中溜去し、残渣を
ジインプロピルエーテルと共に攪拌し、吸引濾過しかつ
乾燥させる。

更に精製するために残渣を、丁度−一値７が達成される
ような量の１１ｎ苛性ソーダ溶液中に溶かす。これに珪
酸ｒル５ｇを加え、懸濁液を真空中で乾燥させかつ残分
を珪酸ｒル３５０ｇのカラム（これにクロロホルム／メ
タノール／氷酢酸／水（１７５０／１０５０／３５０／
３５０）よりなる混合物を展開させた）に加える。同じ
溶剤で溶離させかつ溶剤の蒸発後に無色の粘性物４．９
８９を得て、これを水３５縦中に溶かしかつ陽イオン−
交換体ＩＲ１２０（３５１ＲＪ）のカラムを介して溶離
させる。カラムを水７３ｍｊで洗浄し、合一した溶離液
を真空中で蒸発しかつ残分をジエチルエーテルと共に研
和する。白色粉末として表題化合物２．６５９が得られ
る。

分析： 計算値：　Ｃ５４，１１Ｈ６，７１Ｎ　１０．９７！！
創値：　Ｃ５３，９５Ｈ６，８８Ｎ　１１．２３ｂ）ｉ
６，９−）リス（カルボキシメチル）−３，６，９−ト
リアずウンデカンジ酸−ベンジルモノアミド １ｎ苛性ソ一ダ溶液４６ｇ中の例６　ａ）により製造し
た物質２．２６９の溶液全２．５時間室温で放置しかつ
次いで溶液を陽イオン交換体ｌＲ１２０（１１０ｄ）よ
りなるカラム上に加える。

先ず水２００−で溶離しかつこの溶離液をすてる。次い
で０．５ｎアンモニア６００−で溶離し、この溶離液を
ｘｕ１２０の添加によりμ値２．３にｙＡ整しかつ溶液
を凍結乾燥させる。白色粉末として表題化合物１．５０
　ｇが得られる。

分析： 計算値：　Ｃ５２，２８Ｈ６，２７Ｎ　１１．６１実測
値：　Ｃ５２，４４Ｈ６，３２Ｎ　１１．８０ｃ）３，
６．９−トリス（カルボキシメチル）−３，６，９−ト
リアデウンデカンジ酸−ベンジルモノアミドのがトリニ
ウム錯体 例６　ｂ）により製造した物質９６５　ｍ？　（２ｍｍ
ｏｌ）を水４ＯＮ及び酸化がトリニウム３６２■（１ｍ
ｍｏｌ　）と共に１時間８０℃に加熱する。室温に冷却
し、溶液を０．１μ濾膜全通して濾過しかつ物質を凍結
乾燥によって単離する。白色粉末として表題化合物１．
１５１９が得られる。

分析： 計算値：　Ｃ３９，６１Ｈ４，２７Ｇｄ　２４．７０　
Ｎ　８．８０実測値：　Ｃ３９，５Ｄ　Ｈ４，４８０ａ
　２４．６１　Ｎ　８．９７例　　７ ３．６．９−１リス（カルボキシメチル）−３，６，９
−トリアデウンデカンゾ酸−ペンジ３．６．９−）リス
（カルボキシメチル）−３，６，９−）リアずウンデカ
ンジ酸−ベンジルモノアミド（例６　ｂ）　９６５１１
９　（２ｍｍｏｌ　）　ｆ水４〇−及び酸化ジスプロシ
ウム−（ｌ［ｆ）　３７３■（１ｍｍｏｌ　）と共に１
時間８０℃に加熱する。

室温に冷却し、溶液”ｔ　Ｏ，１μ濾膜全通して濾過し
かつ物質を凍結乾燥により単離する。白色粉末として表
題化合物１．２２ｇが得られる。

分析： 計算値：　Ｃ３９，２９Ｈ４，２４Ｄｙ　２５．３１　
Ｎ　８．７３実測値：　Ｃ３９，４１Ｈ４，５１ＤＹ　
２５．１９　Ｎ　８．７０例　　８ ６−カルポキシメチルー３−エトキシカルボニルメチル
−９−をブチルアミノカルボニルメチル−３，６，９−
トリアデウンデカンジ酸Ｎ３−　（２、６−ジオキソモ
ルホリノエチル）＋　Ｎ６−　（エトキシカルボニルメ
チル）−３，６−ジアデオクタンジ酸２．４２９　（６
ｍｍｏｌ　）にＤＭＦ’中で０℃でトリエチルアミン４
．１６−（３，［）４９．３　Ｑ　ｍｍｏｌ　）及び三
級ブチルアミン０．６４■（６ｍｍｏｌ　）を加えかつ
一夜室温で攪拌する。

引続き澄明な溶液を真空中濃縮しかつ残ｆ１ｉを珪酸ｒ
ルで溶離剤としてジクロルメタン／メタノール／酢酸／
水（５：３：１：１）でクロマトグラフィーにかける。

合一した溶離液をアンバーライトｌＲ１２［］（Ｈ”−
形）約１０ｊｌＪ上［加えかつ酸性溶離液を濃縮する。

収量：　２．１４９　（７５係） 計算値：　Ｃ！　５０．４１　　Ｈ７，６２Ｎ　１１．
７６実測値：　Ｃ５０，２６Ｈ７，６６Ｎ　１１．８０
ｂ）３．６ｅ９−トリス（カルボキシメチル）−３，６
，９−）リアずウンデカンジ酸−を−ブチルモノアミド 例ａ）に記載さ−れたエチルエステル１．４３ｇ（３ｍ
ｍｏｌ　）　ｋ　２　ｎ　ＮａＯＨ中に溶かしかつ２時
間室温で攪拌する。アンバーライト１２０　（Ｈ”−形
）の添加に二りｐＨ７に調整し、濾別しかつ中和溶液を
アンバーライトＩ　Ｒ１２０（Ｈ”）約１６ｍ１上に加
える。酸性溶離液を濃縮しかつ５Ｄ’Ｃで真空中後乾燥
させる。

収量：１．２０ＩＣ８９係）。

計算値：Ｃ４８・２１　　Ｈ７，１９Ｎ　１２．４９実
測値：　Ｃ４８，１３Ｈ７，２４Ｎ　１２．４１ｃ）３
，６．９−）リス（カルボキシメチル）−５，６，９−
トリアずウンデカンジ酸−をブチルモノアミドのがトリ
ニウム錯体 例８　ｂ）により得られる錯化体酸８９７ｑ（２ｍｍｏ
ｌ　）　ｆ、水約４０ｄ中に溶かしかつ８０°ＣでＣ）
ｄ２０３３６２　ｒｎｇ（１ｍｍｏｌ　）　ｔ７）０え
る。

３０分間後に殆んど澄明な溶液を濾過しかつ濾液を凍結
乾燥させる。

収量：１．１９ｇ（９９％）、無水物質に対して。

計算値：　Ｃ３５，８７Ｈ４，８５Ｎ　９．３０　Ｇｄ
　２６．０９実測ｆ［：　ｃ　３５．９７　）１４．７
９　Ｎ　９．２８　ａｄ２５．８３例　　９ ａ）６−カルにキシメチル−３−エトキシカルボニルメ
チル−９−（４−メトキシベンジルカルバモイルメチル
）−３，６，９−）リアザラＮ３−　（２＃　６−ジオ
キソモルホリノエチル）＋　Ｎ６−　（エトキシカルボ
ニルメチル）−３，６−ジアずオクタンジ酸１４．１０
１　（３５ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド１７５ｒ
ｆＬｔ中で０℃でトリエチルアミン２４．４ｍ　（１７
５ｍｍｏｌ　）及び４−メトキシベンジルアミン４．６
７ｍＡ（３５ｍｍｏｌ　）　を加えかつ一夜室温で攪拌
する。溶剤を真空中で十分に留去しかつ残渣をジインプ
ロピルエーテル６００　ｍｌと沸騰加熱する。室温に冷
却後、溶剤を傾瀉する。残渣金水１８５Ｍ中に溶かしか
つ陽イオン交換体Ｉ　Ｒ１２Ｑ　（、Ｈ”−形）１４０
ｍｊを有するカラム上に加えかっカラムを水２００Ｍで
洗浄する。合一した溶離液全真空中で７３に濃縮しかつ
引続き凍結乾燥させる。

白色粉末として表題化合物１６．５３　ｇが得られ、こ
れはなり１．２係水及び１憾ジメチルホルムアミドを含
有する。

分析（溶剤成分の補正後）： 計算値：　Ｃ５３，３３Ｈ６，７１Ｎ　１０．３６実演
１」値：　ｃ　５３．５１　　Ｈ６，７８Ｎ　１０．１
８ｂ）３．６−ビス（カルボキシメチル）−９−（４−
メトキシベンジル−カルバモイルメチル）−５，６，９
−１リアデウンデ力ンジ酸例９　ａ）に記載したエチル
エステル１２，３４．９（２２ｍｍｏｌ　）？水２００
Ｍ及び１１Ｎ苛性ソーダ溶液２Ｏｄ中に溶かしかつ２時
間室温で攪拌する。アンバーライトＩ　Ｒ１２０（Ｈ”
−形）１４０ｒｎｉ：の添加により　ｐＨ２，３を達成
する。濾過しかつ溶液を凍結乾燥させる。

収！　：　９．６１９　（環１楡僅の８５係）、水含量
２．１８係 分析（水含量の補正後）： 計算値：　Ｃ５１，５６Ｈ６，２９Ｎ　１０．９３実測
値：　Ｃ５１，３７Ｈ６，４４Ｎ　１０．８９ｃ）３．
６−ビス（カルボキシメチル）−９−（４−メトキシベ
ンジルカルバモイルメチル）−３，Ｓ、９−トリアデウ
ンデカンジ酸のがド例９　ｂ）により得られる錯化体酸
５．２４　ｇ（１０ｚｍｏｌ　）　を水２００紅中で酸
化がトリニウム１．８１ｇ（５ｍｍｏｌ）と共に１時間
８０℃で攪拌し、この際殆んど澄明：よ溶液が生ずる。

０過しかつ濾液を凍結乾燥させる。

収ｆ：６．３１ｇ、水含ｉ　３．７％。

分析（水含量の補正後）： 計算値：　ｃ　３９．６５　Ｈ４，３８Ｎ　８．４０　
Ｇ（５２３，９９実測値：　Ｃ３９，８８Ｈ４，５３Ｎ
　８．５１　Ｇｄ　２３．７０ｄ）３，６−ビス（カル
ボキシメチル）−９−（４−メトキシベンジルカルバモ
イルメチル）−３，＜Ｓ、９−）リアザウンデカンジ酸
のがトリニウム錯体のＮ−メチルグルカミン塩例９　ｃ
）により得られるがトリニウム錯体２ｇＣ水３Ｑｍａ中
に溶かし、Ｎ−メチルグルカミン１当量を加えかつ溶液
を真空中で蒸発させる。

収量：　２．３０　ｇ、水含量４ｃＩｊ０分析（水含量
の補正後）： 計算値：　Ｃ４０，４１Ｈ５，３８Ｎ　８．１２０ｄ　
１８．２４実測値：　Ｃ４０，５２Ｈ５，１１Ｎ　８．
２７０ｄ　ｌＢ、３９ｅ）３．６−ビス（カルボキシメ
チル）−９−（４−メトキシベンジル−カルバモイルメ
チル）３．６．９−）リアデウンデカンジ酸のがド例９
ｃ）により得られるがトリニウム錯体０．５９′を水１
〇−中に溶かし、水５劇中に溶かした水酸化ナトリウム
１当量を加えかつ表題化合物の溶液を凍結乾燥させる。

水含量４．５　’１　を有する白色粉末として表題化合
物０．５５９が得られる。

分析（水含量の補正後）： 計算値：　Ｃ３８，３７Ｈ４，１０Ｇｄ　２２．８３　
Ｎ　Ｂ、１３Ｎａ　３．３４ 実測値：　Ｃ３８，４Ｄ　Ｈ４，４５Ｇｄ　２２．４３
　Ｎ　８．１ＯＮａ　３．５７ 例１０ ａ）６−カルポキシメチルー３−エトキシカルボニルメ
チル−９−（Ｎ−ウンデシルカルバモイルメチル）−３
，６，９−）リアずウンデカＮ３−　（２、６−ジオキ
ソモルホリノエチル）＋　Ｎ６−　（エトキシカルボニ
ルメチル）−３，６−ジアデオクタンジ酸１２−１０９
　（３０ｍｍｏｌ　）に、窒素雰囲気下で無水ジメチル
ホルムアミド１を中で０℃でトリエチルアミン１２．６
　ｒＩＬｔ（９１ｍｍｏｌ　）及び１−ウンデシルアミ
ン５．１４９（３０ｍｍｏｌ　）を加えかつ１６時間２
０〜２５℃で攪拌する。反応終了後に真空中で溶剤を留
去しかつ残った油状残渣をジエチルエーテル１ｔと共に
攪拌する。析出した白色粉末を吸引濾過し、ジエチルエ
ーテル１ｔで少量ずつ後洗浄しかつ生底物金４０℃で真
空中乾燥させる。

収量：　１４．３１９　（８３％）、白色粉末水含量：
１．４１係 ジメチルホルムアミド含量：　０．８　％分析（溶剤成
分の補正後）： 計算値：　Ｃ５６，４３Ｈ８，７７Ｎ　９．７５実測値
：　Ｃ５６，２５Ｈ８，８９Ｎ　９．４８ｂ）３＃６−
ビス（カルボキシメチル）−９−（Ｎ−ウンデシルカル
バモイルメチル）−３゜例１０ａ）に記載したエチルエ
ステル１０ｇ（１７，４ｎｏｎｏｌ　）　ｋ２　ｎ水酸
化ナトリウム溶液２００ａ中に溶かしかつ２時間室温で
攪拌する。

反応の終了後、５℃に冷却しかつＰＨ値２．１５が連成
されるまで濃塩酸を添加する。析出した白色粉末を吸引
濾過しかつ氷水５０ａＪで５回、ジエチルエーテル／エ
タノール（８：２）？５回、ジエチルエーテル５０−で
５回かつｎ−ペンタン５０酎で５回洗浄する。

収量：　８．２５　Ｅｌ　（８６，７係）、白色粉末。

水含量：　２．１２％ ジメチルホルムアミド含ｆｆｉ　：　＜　０．０５１゜
分析（水含量の補正後）： 計算値：　Ｃ５４，９５Ｈ８，４８Ｎ　１０．２５実測
値：　ｃ　５４．７８　　）！　８．６７　　Ｎ　９．
９８ｃ）３ｔ６−ビス（カルボキシメチル）−９−（Ｎ
−１ンデシルカルバモイルメチル）−３゜例１０ｂ）に
より得られる錯化体酸５．４７９（１０ｍｍｏｌ　）　
＠水５００ｄ中で酸化がトリニウム１．８１９　（５ｍ
ｍｏｌ　）と共に４時間８０’０で攪拌し、この原始ん
ど澄明な溶液が生ずる。

濾過しかつ濾液を凍結乾燥させる。

収ｆ　：　６．３５．９　（９０，６％　’）、白色粉
末。

水含ｔ：４．２優。

分析（水含量の補正後）： 計算値：　ｃ　４２．８４　Ｈ６，１８Ｎ　７．９９　
Ｇｄ　２２．４４実測値：　Ｃ’　４２．９１　Ｈ６，
２５Ｎ　７．８７　Ｇｄ　２２．４０ｄ）３．Ｓ−ビス
（カルボキシメチル）−９−（Ｎ−ウンデシルカルバモ
イルメチル）−３゜６．９−トリアずつ／デヵンジ酸の
がトリエウ例１０ｃ）により得られるがトリニウム−錯
体２ｇを水３５ｔｘｌ中に溶かし、Ｎ−メチルグルカミ
ン当量を加え、濾過しかつ溶液を真空中で蒸発させる。

収ｔ　：　２．２５　ｇ（８８係）、白色粉末、水含量
：　３．７５幅。

分析（水含量の補正後）： 計算値二Ｃ４２，８９Ｈ６，７５Ｎ　７．８２０ｄ　１
７．５５実１１１１１値：　Ｃ４２，７３Ｈ６，８９Ｎ
　７．６９０ｄ　１７．４８例１１ ａ）６−カルポキシメチルー３−エトキシカル、Ｊｆニ
ニルチル−９−（１−ヘキサデシルカルバモイルメチル
）−３，６，９−トリアずウンデＮ３−　（２、６−ジ
オキソモルホリノエチル）＋　Ｈ６−（エトキシカル♂
ニルメチル）−３，６−ジア伊オクタンジ酸２８．２０
　ｇ（７０ｍｍｏｌ）に、ジメチルホルムアミド３２０
ｒＩＬＩＶ中で０℃でトリエチルアミン２８−８ｍＪ（
３５Ｑ　ｍｍｏｌ　）及び１−ヘキサデシルアミン１６
．９０．！？（７０ｍｍｏｌ　）　ｋ加えかつ引続き２
４時間２０〜２５°Ｃで攪拌する。次いで真空中で濃縮
しかつ残分を沸騰熱でメチル−をブチルエーテル１ｔと
共に攪拌する。＋１０℃に冷却後に吸引濾過しかつ溶液
をイオン交換体ＩＲ−１２０（Ｈ”−形）３ｏｏｍｚｉ
有するカラム上に加え、カラム１に廷に水０．５ｔで洗
浄しかつ合一した溶離液を真空中で約３００１ｄＫ濃縮
しかつ凍結乾燥により表題化合物全単離する。白色粉末
として３６．５　ｇが得られる。

水含ｔ　：　１．７０％、 ジメチルホルムアミド含ｆ　：　０．７　％。

分析（溶剤成分の補正後）： 計算値：　Ｃ５９，６０Ｈ９，３８Ｎ　８．６９実測値
：　ｃ　５９．４２　　Ｈ９，４９Ｎ　８．８５ｂ）３
ｚ６−ビス（カルボキシメチル）−９−（１−ヘキサデ
シルカルバモイルメチル）　−３゜例１１ａ）に記載し
たエチルエステル６．４５９　（１０ｍｍｏｌ　）　を
水１０ロー及び１１Ｎ苛性ソーダ溶液９．１−中に溶か
しかつ２時間室温で放置する。イオン交換体アンバーラ
イトＩＲ１２０（Ｈ”−形）６５創を攪拌下で加え、こ
の際ｐＨ［２，５になる。濾過しかつ溶液を凍結乾燥さ
せる。白色粉末として表題化合物５．３０　ｇが得られ
る。

水含量：３．２％、 ジメチルホルムアミド含ｔ　：　＜　０．０５　％分析
（水含量の補正後）： 計算値：　ｃ　５８．４２　　Ｈ９，１５Ｎ　９．０８
実副値：　Ｃ５８，５９Ｈ９，４４Ｎ　８．９５９−ト
リアザウンデカンジ酸のがトリニウム−例１１ｂ）によ
り得られる錯化体酸４．９３９（８ｍｍｏｌ　）　’ｘ
水１７０ｆｆｌＪ中で酸化がトリニウム１．４５．！ｉ
’（４ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルグルカミン１．５６ｇ
（８ｍｍｏｌ）と共に２時間８０〜８５℃で攪拌する。

殆んど澄明な溶液を濾過しかつ凍結乾燥させる。

収量：　７．４９９白色粉末、 水含ｆ：２．８％。

分析（水含量の補正後）： 計算値：　Ｃ４５，９９Ｈ７，３０Ｎ　７．２５　Ｇｄ
　１６．２７実測［：　ｃ　４６．２１　Ｈ７，５５Ｎ
　７．０８０ａ　１６．１８例１１に記載したような同
じ方法で、３．６−ビス（カルボキシメチル）−９−（
１−ヘキサデシルカルバモイルメチル）−３，Ｓ、９−
トリア４Ｐウンデカンジ酸のユーロピウム−錯体のモノ
メグルミン塩を製造することもできる。

例１２ ３．６．９−）リス（カルボキシメチル）＝３、Ｓ、９
−）リアずウンデヵンジ酸−ウンデシルモノアミドのが
トリニウム−錯体のメダル例１０に記載した化合物４４
８．５７　ｇ（０，５Ｍｏｌ　）　を１注射液当５　（
１）−１−）水６００ｍＪ中に加熱下で溶かす。ＤＴＰ
Ａのカルシウムトリナトリウム塩、ＣａＮａ３　ＤＴＰ
Ａの一水和物４．９２　ｇ（１０ｍｍｏｌ　）の添加後
に、水を加えてｐ、１゜ｔｏｏｏｍｊに満たす。溶液を
限外濾過し、ビン中に満たしかつ加熱殺菌すると腸管外
適用のために使用準備完了である。

例１０に記載したメグルミン塩８９．６１９（０，ＩＭ
／）ｌ　”）を蔗糖２５＆及びプルロニック（Ｐｌｕｒ
ｏｎｉｃ”　）　Ｆ　６８　（５、ｌｉ’　）及びキイ
チゴの香気物質１０ｍｑと共に微細に粉砕する。粉末を
小袋に満たすと、経口適用のために使用準備完了である
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中ｎは数字０、１又は２であり、Ｒ＾１及びＲ＾２
   は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基
   であるか又は、ｎが数字０を表わす場合には、一緒にな
   つてトリメチレン−又はテトラメチレン基をも表わし、
   Ｒ＾３は１６個までのＣ−原子を有する飽和、不飽和、
   直鎖又は分枝鎖又は環状の脂肪族炭化水素基を表わすか
   又は、Ｒ＾４が水素原子である場合には、シクロアルキ
   ル基又は１個又は数個のジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルカニ
   ルアミノ基によつて又は１個又は数個のＣ＿１〜Ｃ＿６
   −アルコキシ基によつて置換されていてもよいアリール
   −又はアルアルキル基を表わし、Ｒ＾４は水素原子、１
   ６個までのＣ−原子を有する飽和、不飽和、直鎖又は分
   枝鎖又は環状の炭化水素基を表わし、Ｒ＾３とＲ＾４は
   一緒になつて飽和又は不飽和の、１個又は数個のＣ＿１
   〜Ｃ＿６−アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿５−ヒドロキシア
   ルキル基、非置換の又はヒドロキシル化された又はＣ＿
   １〜Ｃ＿６−アルコキシル化されたＣ＿２〜Ｃ＿６−ア
   シル−、ヒドロキシ−、カルバモイル−、カルバモイル
   で置換されていてよいＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基、カ
   ルバモイル−窒素原子の所で１個又は２個のＣ＿１〜Ｃ
   ＿６−アルキル基（これは酸素原子を含有する環を形成
   していてもよい）によつて置換されたカルバモイル基又
   はＣ＿１〜Ｃ＿６−アシルアミノ−又はＣ＿１〜Ｃ＿６
   −アルキルアミノ基によつて置換されていてもよい５−
   又は６−員の環（これはもう１個の窒素−、酸素、硫黄
   原子又はカルボニル基を含有していてもよい）を表わし
   、Ｘは水素原子及び／又は原子番号２１〜２９、４２、
   ４４又は５８〜７０の少なくとも１個の元素の金属イオ
   ン当量を表わし、ＹはＣＯＯＸ−又は▲数式、化学式、
   表等があります▼基を表わすが、この際、置換基Ｘ の少なくとも２個は金属イオン当量を表わすという条件
   を有する〕の生理学的に認容性の錯化合物並びに有機及
   び／又は無機塩基とのその塩を含有する臓器特異性ＮＭ
   Ｒ−診断剤。 ２、ｎは数字１であり、Ｒ＾１及びＲ＾２は水素原子で
   あり、Ｒ＾３は１６個までのＣ−原子を有する飽和、不
   飽和、直鎖又は分枝鎖又は環状の脂肪族炭化水素基であ
   るか又は、Ｒ＾４が水素原子である場合には、シクロア
   ルキル基又は１個又は数個のジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アル
   カニルアミノ基によつて又は１個又は数個のＣ＿１〜Ｃ
   ＿６−アルコキシ基によつて置換されていてよいアリー
   ル基又はアルアルキル基を表わし、Ｒ＾４は水素原子、
   １６個までのＣ−原子を有する飽和、不飽和、直鎖又は
   分枝鎖又は環状の炭化水素基を表わし、Ｘ及びＹは請求
   項１記載の基を表わす化合物を含有する請求項１記載の
   臓器特異性のＮＭＲ−診断剤。 ３、ＹがＣＯＯＸ−基を表わす、化合物を含有する請求
   項１記載の臓器特異性ＮＭＲ−診断剤。 ４、Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼基を表わす
   化合物を含有す る、請求項１記載の臓器特異性ＮＭＲ−診断剤。 ５、ＹはＣＯＯＸ−基を表わす化合物を含有する、請求
   項１記載の臓器特異性ＮＭＲ−診断剤。 ６、Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼基を表わす
   化合物を含有す る、請求項１記載の臓器特異性ＮＭＲ−診断剤。 ７、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中ｎは数字０、１又は２であり、Ｒ＾１及びＲ＾２
   は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基
   であるか又は、ｎが数字０を表わす場合には、一緒にな
   つてトリメチレン−又はテトラメチレン基をも表わし、
   Ｒ＾３は１６個までのＣ−原子を有する飽和、不飽和、
   直鎖又は分枝鎖又は環状の脂肪族炭化水素基を表わすか
   又は、Ｒ＾４が水素原子である場合には、シクロアルキ
   ル基又は１個又は数個のジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルカニ
   ルアミノ基によつて又は１個又は数個のＣ＿１〜Ｃ＿６
   −アルコキシ基によつて置換されていてもよいアリール
   −又はアルアルキル基を表わし、Ｒ＾４は水素原子、１
   ６個までのＣ−原子を有する飽和、不飽和、直鎖又は分
   枝鎖又は環状の炭化水素基を表わし、Ｒ＾３とＲ＾４は
   一緒になつて飽和又は不飽和の、１個又は数個のＣ＿１
   〜Ｃ＿６−アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿５−ヒドロキシア
   ルキル基、非置換の又はヒドロキシル化された又はＣ＿
   １〜Ｃ＿６−アルコキシル化されたＣ＿２〜Ｃ＿６−ア
   シル−、ヒドロキシ−、カルバモイル−、カルバモイル
   で置換されていてよいＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基、カ
   ルバモイル−窒素原子の所で１個又は２個のＣ＿１〜Ｃ
   ＿６−アルキル基（これは酸素原子を含有する環を形成
   していてもよい）によつて置換されたカルバモイル基又
   はＣ＿１〜Ｃ＿６−アシルアミノ−又はＣ＿１〜Ｃ＿６
   −アルキルアミノ基によつて置換されていてもよい５−
   又は６−員の環（これはもう１個の窒素−、酸素、硫黄
   原子又はカルボニル基を含有していてもよい）を表わし
   、Ｘは水素原子及び／又は原子番号２１〜２９、４２、
   ４４又は５８〜７０の少なくとも１個の元素の金属イオ
   ン当量を表わし、ＹはＣＯＯＸ−又は▲数式、化学式、
   表等があります▼基を表わすが、この際、置換基Ｘ の少なくとも２個は金属イオン当量を表わすという条件
   を有する］の生理学的に認容性の錯化合物並びに有機及
   び／又は無機塩基とのその塩を含有することを特徴とす
   る、腎臓機能不全患者用の臓器特異性ＮＭＲ−診断剤。 ８、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中ｎは数字０、１又は２であり、Ｒ＾１及びＲ＾２
   は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基
   であるか又は、ｎが数字０を表わす場合には、一緒にな
   つてトリメチレン−又はテトラメチレン基をも表わし、
   Ｒ＾３は１６個までのＣ−原子を有する飽和、不飽和、
   直鎖又は分枝鎖又は環状の脂肪族炭化水素基を表わすか
   又は、Ｒ＾４が水素原子である場合には、シクロアルキ
   ル基又は１個又は数個のジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルカニ
   ルアミノ基によつて又は１個又は数個のＣ＿１〜Ｃ＿６
   −アルコキシ基によつて置換されていてもよいアリール
   −又はアルアルキル基を表わし、Ｒ＾４は水素原子、１
   ６個までのＣ−原子を有する飽和、不飽和、直鎖又は分
   枝鎖又は環状の炭化水素基を表わし、Ｒ＾３とＲ＾４は
   一緒になつて飽和又は不飽和の、１個又は数個のＣ＿１
   〜Ｃ＿６−アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿５−ヒドロキシア
   ルキル基、非置換の又はヒドロキシル化された又はＣ＿
   １〜Ｃ＿６−アルコキシル化されたＣ＿２〜Ｃ＿６−ア
   シル−、ヒドロキシ−、カルバモイル−、カルバモイル
   で置換されていてよいＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基、カ
   ルバモイル−窒素原子の所で１個又は２個のＣ＿１〜Ｃ
   ＿６−アルキル基（これは酸素原子を含有する環を形成
   していてもよい）によつて置換されたカルバモイル基又
   はＣ＿１〜Ｃ＿６−アシルアミノ−又はＣ＿１〜Ｃ＿６
   −アルキルアミノ基によつて置換されていてもよい５−
   又は６−員の環（これはもう１個の窒素−、酸素、硫黄
   原子又はカルボニル基を含有していてもよい）を表わし
   、Ｘは水素原子及び／又は原子番号６４又は６６の元素
   の金属イオン当量を表わし、ＹはＣＯＯＸ−又は▲数式
   、化学式、表等があります▼ 基を表わすが、この際、置換基Ｘの少なくとも３個は金
   属イオン当量を表わすという条件を有する〕の生理学的
   に認容性のガドリニウム−及びジスプロシウム−錯化合
   物又は有機及び／又は無機塩基とのその塩。