JPS58183686A - イミダゾリルフエニル−テトラヒドロピリダジン類 - Google Patents
イミダゾリルフエニル−テトラヒドロピリダジン類Info
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- JPS58183686A JPS58183686A JP58055328A JP5532883A JPS58183686A JP S58183686 A JPS58183686 A JP S58183686A JP 58055328 A JP58055328 A JP 58055328A JP 5532883 A JP5532883 A JP 5532883A JP S58183686 A JPS58183686 A JP S58183686A
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- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
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- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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- A61P9/12—Antihypertensives
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なイミダゾリルフェニル−テトラヒドロピ
リダジン類およびそれらの生理学的に許容しうる酸付加
塩、それらの製法およびこれらの化合物を含有する薬学
的製剤および面栓塞栓症、特に高廂圧の予防および治療
におけるこれら製剤の使用に関する。
リダジン類およびそれらの生理学的に許容しうる酸付加
塩、それらの製法およびこれらの化合物を含有する薬学
的製剤および面栓塞栓症、特に高廂圧の予防および治療
におけるこれら製剤の使用に関する。
６−（アシルアミノフェニル）−６−オキソ−２，３，
４，５−テトラヒドロピリダジン類ハすでに記載されて
いる。たとえばそれらはそのアルカノイル基中において
１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されてい
る場合には栓球 ５− 凝集抑制性質および血圧降下性質を有するものとして西
ドイツ特許出願公開第２７２７４８１号公報に記載され
ている。また西ドイツ特許出願公開第３０２２１７７号
公報に記載のカルバメート類についても上記と同じ性質
が述べられている。
４，５−テトラヒドロピリダジン類ハすでに記載されて
いる。たとえばそれらはそのアルカノイル基中において
１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されてい
る場合には栓球 ５− 凝集抑制性質および血圧降下性質を有するものとして西
ドイツ特許出願公開第２７２７４８１号公報に記載され
ている。また西ドイツ特許出願公開第３０２２１７７号
公報に記載のカルバメート類についても上記と同じ性質
が述べられている。
今や、本発明によれば一般式ｉ
４
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ４は同じであるかま
たは異なっていてもよく、それらは互いに独立して水素
原子、Ｃｌ−０４−低級アルキル残基またはフェニル残
基を表わす）の６−（イミダゾリルフェニル）−３−オ
キソ−テトラヒドロピリダジン類が価値ある薬理学的性
質を有することが見出された。式■においてＲ１が水素
または□ メチルを表わしそしてＲ６およびＲ４が水素
を表 ６− わす化合物および無機酸または有機酸とのそれらの酸付
加塩が特に好ｔ Ｌ、い。
たは異なっていてもよく、それらは互いに独立して水素
原子、Ｃｌ−０４−低級アルキル残基またはフェニル残
基を表わす）の６−（イミダゾリルフェニル）−３−オ
キソ−テトラヒドロピリダジン類が価値ある薬理学的性
質を有することが見出された。式■においてＲ１が水素
または□ メチルを表わしそしてＲ６およびＲ４が水素
を表 ６− わす化合物および無機酸または有機酸とのそれらの酸付
加塩が特に好ｔ Ｌ、い。
また弐Ｉの化合物の酸付加塩も包含される。
酸付加塩は薬学的に許容しうるものが好ましく、その例
と１〜ではたとえば塩酸、英化水累酸、硫酸またはりん
酸の塩またはたとえば酢酸、プロパン酸、蓚酸、マロン
酸、グリコール酸、こはく酸、マレイン酸、フマール酸
およびりんご酸のような有機酸の塩があげられる。
と１〜ではたとえば塩酸、英化水累酸、硫酸またはりん
酸の塩またはたとえば酢酸、プロパン酸、蓚酸、マロン
酸、グリコール酸、こはく酸、マレイン酸、フマール酸
およびりんご酸のような有機酸の塩があげられる。
式Ｉの化合物は基Ｒ２および／またはＲ５が水素以外で
ある縁１合ピリダジン壌の４位置および５位置にキラリ
ティー中心を有［５、シたがってラセミ化＆物と１．て
か１にはエナンチオマー形態で存在しうる。ラセミ化合
物を分割したい場合には、これはジアステレオマー塩の
生成を経てたとえばジインジル酒石酸または樟脳−１０
−スルホン酸のような光学活性酸を用いるかまたは光学
活性のカラム充填物上でのクロマトグラフィーを用いる
既知方法にしたがって実施するのが好ましい。
ある縁１合ピリダジン壌の４位置および５位置にキラリ
ティー中心を有［５、シたがってラセミ化＆物と１．て
か１にはエナンチオマー形態で存在しうる。ラセミ化合
物を分割したい場合には、これはジアステレオマー塩の
生成を経てたとえばジインジル酒石酸または樟脳−１０
−スルホン酸のような光学活性酸を用いるかまたは光学
活性のカラム充填物上でのクロマトグラフィーを用いる
既知方法にしたがって実施するのが好ましい。
本発明による化合物はたとえば
６−［４−（１−イミダゾリル）−フェニル〕−６−オ
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン、 ６−［４−（１−イミダゾリル）−フェニル〕−２−メ
チルー３−オキソ−２，５，４，５−テトラヒドロピリ
ダジン、 ６−［４−（１−イミダゾリル）−フェニル〕−４−メ
チルー３−オキンー２．３，４．５−テトラヒドロピリ
ダジン、 ６−［４−（１−イミダゾリル）−フェニルツー４−エ
チル−６−オキンー２．３．４．５−テトラヒドロピリ
ダジン、 ６−（４−（１−イミダゾリル）−フェニルツー５−エ
チル−６−オキソ−２，５，４，５−テトラヒドロピリ
ダジン、 ６−（４−（１−イミダゾリル）−フェニル〕−３−オ
キソー５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロピ
リダジンおよび ６−〔４−Ｃ２−メチル−１−イミダゾリル）−フェニ
ルツー３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリ
ダジン である。
キソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン、 ６−［４−（１−イミダゾリル）−フェニル〕−２−メ
チルー３−オキソ−２，５，４，５−テトラヒドロピリ
ダジン、 ６−［４−（１−イミダゾリル）−フェニル〕−４−メ
チルー３−オキンー２．３，４．５−テトラヒドロピリ
ダジン、 ６−［４−（１−イミダゾリル）−フェニルツー４−エ
チル−６−オキンー２．３．４．５−テトラヒドロピリ
ダジン、 ６−（４−（１−イミダゾリル）−フェニルツー５−エ
チル−６−オキソ−２，５，４，５−テトラヒドロピリ
ダジン、 ６−（４−（１−イミダゾリル）−フェニル〕−３−オ
キソー５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロピ
リダジンおよび ６−〔４−Ｃ２−メチル−１−イミダゾリル）−フェニ
ルツー３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリ
ダジン である。
本発明による式Ｉの化合物は栓球凝集抑制性質および特
に血圧降下性質に特色を示す。それらは降圧剤としてお
よび血＠塞栓性症患の予防および治療のために使用する
のが適当である。
に血圧降下性質に特色を示す。それらは降圧剤としてお
よび血＠塞栓性症患の予防および治療のために使用する
のが適当である。
本発明による式Ｉの物質の製造は式ｎにおいてＲ１，Ｒ
２およびＲ５が式Ｉに記載の定義を有する４−４４−（
１−イミダゾリル）−フェニル〕−４−＃＃ソ酪酸また
はそれのアルキルエステ ９− ルを６０°〜１５０℃の温度で水性、水性−アルコール
またはアルコール性の媒体中あるいはたとえばジオキサ
ン、トルエン、ジメチルホルムアミドのような選択され
た条件下で不活性な溶媒中において、好ましくは８０°
〜１００℃でエタノールまたは水中において式■におい
てＲ４が式■に記載の定義を肩するヒドラジン誘導体、
それの水和物またはたとえば塩酸塩、硫酸水素塩、硫酸
塩およびその他のようなそれの塩と反応させることによ
ｐなされる。この反応は以下の式によシ表わされる。
２およびＲ５が式Ｉに記載の定義を有する４−４４−（
１−イミダゾリル）−フェニル〕−４−＃＃ソ酪酸また
はそれのアルキルエステ ９− ルを６０°〜１５０℃の温度で水性、水性−アルコール
またはアルコール性の媒体中あるいはたとえばジオキサ
ン、トルエン、ジメチルホルムアミドのような選択され
た条件下で不活性な溶媒中において、好ましくは８０°
〜１００℃でエタノールまたは水中において式■におい
てＲ４が式■に記載の定義を肩するヒドラジン誘導体、
それの水和物またはたとえば塩酸塩、硫酸水素塩、硫酸
塩およびその他のようなそれの塩と反応させることによ
ｐなされる。この反応は以下の式によシ表わされる。
４
１０−
式ｎの出発化合物の好ましい例は以下のとおりである。
４−［４−（１−イミダゾリル）−フェニル〕−４−オ
キン酪酸、 ４−４４−（１−イミダゾリル）−フェニル〕−２−メ
チルー４−オキソ酪酸、 ４−４４−（１−イミダゾリル）−フェニル〕−３−メ
チルー４−オキン酪酸、 ４４４−（１−イミダゾリル）−フェニル〕−２−エチ
ルー４−オキソ酪酸、 ４−（４−（１−イミダゾリル）−フェニル〕−５−エ
チルー４−オキソ酪酸、 ４−［４−（１−イミダゾリル）−フェニル〕−４−オ
キソー２−プロピル酪酸、 ４−［４−（１−イミダゾリル）−フェニル〕−４−オ
キソー３−プロピル酪＃。
キン酪酸、 ４−４４−（１−イミダゾリル）−フェニル〕−２−メ
チルー４−オキソ酪酸、 ４−４４−（１−イミダゾリル）−フェニル〕−３−メ
チルー４−オキン酪酸、 ４４４−（１−イミダゾリル）−フェニル〕−２−エチ
ルー４−オキソ酪酸、 ４−（４−（１−イミダゾリル）−フェニル〕−５−エ
チルー４−オキソ酪酸、 ４−［４−（１−イミダゾリル）−フェニル〕−４−オ
キソー２−プロピル酪酸、 ４−［４−（１−イミダゾリル）−フェニル〕−４−オ
キソー３−プロピル酪＃。
４−［４−（１−イミダゾリル）−フェニルツー３−イ
ソプロピル−４−オキソ酪酸、４−［４−（１−イミダ
ゾリル）−フェニルツー４−オキソ−２−フェニル酪酸
、 ４−［４−（１−イミダゾリル）−フェニル〕−４−オ
キソー３−フェニル酪酸、 ４−［４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−フェニ
ル〕−４−オキソ酪酸、 ４−［４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−フェニ
ル〕−２−メチルー４−オキソ酪酸、４−４４−（２−
メチル−１−イミダゾリル）−フェニルツー３−メチル
−４−オキソ酪酸、４−［４−（２−エチル−１−イミ
ダゾリル）−フェニル〕−４−オキソ酪酸、 ４−（４−（２−エチル−１−イミダゾリル）−フェニ
ル〕−２−メチルー４−オキソ酪酸、４−［４−（２−
エチル−１−イミダゾリル）−フェニルツー３−メチル
−４−オキソ酪酸および ４−（４−（２−プロピル−１−イミダゾリル）−フェ
ニルクー３−メチル−４−オキン酪酸。
ソプロピル−４−オキソ酪酸、４−［４−（１−イミダ
ゾリル）−フェニルツー４−オキソ−２−フェニル酪酸
、 ４−［４−（１−イミダゾリル）−フェニル〕−４−オ
キソー３−フェニル酪酸、 ４−［４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−フェニ
ル〕−４−オキソ酪酸、 ４−［４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−フェニ
ル〕−２−メチルー４−オキソ酪酸、４−４４−（２−
メチル−１−イミダゾリル）−フェニルツー３−メチル
−４−オキソ酪酸、４−［４−（２−エチル−１−イミ
ダゾリル）−フェニル〕−４−オキソ酪酸、 ４−（４−（２−エチル−１−イミダゾリル）−フェニ
ル〕−２−メチルー４−オキソ酪酸、４−［４−（２−
エチル−１−イミダゾリル）−フェニルツー３−メチル
−４−オキソ酪酸および ４−（４−（２−プロピル−１−イミダゾリル）−フェ
ニルクー３−メチル−４−オキン酪酸。
式■の好ましい出発物５に社ヒドラジン、メチルヒドラ
ジン、エチルヒドラジン、プロピルヒドラジンおよびフ
ェニルヒドラジンである。
ジン、エチルヒドラジン、プロピルヒドラジンおよびフ
ェニルヒドラジンである。
式■の出発物質の製造はそれ自体既知の方法により実施
される。すなわち式■の４−（１−イミダゾリル）−Ｒ
ンズアルデヒド（ｒＣｈｅｍ。
される。すなわち式■の４−（１−イミダゾリル）−Ｒ
ンズアルデヒド（ｒＣｈｅｍ。
Ａｂｓｔｒ、Ｊ第６５巻第１３．６Ｂ６ｅ頁（１９６６
）参照〕をシアン化す） Ｉ）ラムの触媒作用下で式Ｖ
の２−アルケン酸ニトリルと反応［ｒＡｎｇａｗ、 Ｃ
ｈｅｍ、Ｊ第８８巻第６９５〜７５６頁（１９７６）参
照〕させて式■の４−［４−（１−イミダゾリル）−フ
ェニル〕−４−オキン酪酸ニトリルを生成しそしてこれ
を塩酸での加水分解によ多大Ｈの４−〔４−（１−イミ
ダゾリル）−フェニル〕−４−オ１３− キソ酪酸に変換する。この反応は以下の式により表わさ
れる。
）参照〕をシアン化す） Ｉ）ラムの触媒作用下で式Ｖ
の２−アルケン酸ニトリルと反応［ｒＡｎｇａｗ、 Ｃ
ｈｅｍ、Ｊ第８８巻第６９５〜７５６頁（１９７６）参
照〕させて式■の４−［４−（１−イミダゾリル）−フ
ェニル〕−４−オキン酪酸ニトリルを生成しそしてこれ
を塩酸での加水分解によ多大Ｈの４−〔４−（１−イミ
ダゾリル）−フェニル〕−４−オ１３− キソ酪酸に変換する。この反応は以下の式により表わさ
れる。
式■の化合物と無ａ酸または有機酸との酸付加塩はもと
のイミダゾリル化合物を００〜１００℃の温度で水性、
水性−有機性（たとえばアルコール／水）または有機性
の媒体（たとえはプル１４− コール類、アルコール／エーテルｍｅ物ｔ ｉｉｉエー
テル／石油エーテル混合物）中において相当する酸と混
合することによシ製造されうる。
のイミダゾリル化合物を００〜１００℃の温度で水性、
水性−有機性（たとえばアルコール／水）または有機性
の媒体（たとえはプル１４− コール類、アルコール／エーテルｍｅ物ｔ ｉｉｉエー
テル／石油エーテル混合物）中において相当する酸と混
合することによシ製造されうる。
薬坤学的性質ケ吟味するには以下の方法が使用される。
１ 麻酔ラットにおける血圧減少作用
血圧減少作用を試験するために本発明の６−（４−（１
−イミダゾリル）−フェニルツー５−メチル−６−オキ
ソ−２，５，４，５−テトラヒドロピリダジン（物質Ａ
）を、各５匹の雄の健全な正常圧のウィスター系ラット
からなる各群に経口投与しついで基準としての１−ヒド
ラジノフタラジン（ヒドララジン）（物質Ｃ）と比較す
る。投与後９０分を経てから各動物の腹腔内に７５１ｇ
／に！ｉのベンドパルビタールで麻酔しそして気管およ
び頚動脈にカニユーレを挿入する。測定された血圧値お
よび６搏数値は表１に要約のとおりである。
−イミダゾリル）−フェニルツー５−メチル−６−オキ
ソ−２，５，４，５−テトラヒドロピリダジン（物質Ａ
）を、各５匹の雄の健全な正常圧のウィスター系ラット
からなる各群に経口投与しついで基準としての１−ヒド
ラジノフタラジン（ヒドララジン）（物質Ｃ）と比較す
る。投与後９０分を経てから各動物の腹腔内に７５１ｇ
／に！ｉのベンドパルビタールで麻酔しそして気管およ
び頚動脈にカニユーレを挿入する。測定された血圧値お
よび６搏数値は表１に要約のとおりである。
表 １
対照 １９ １１２．８±４．８３０７±１１Ａ
３．１６ ５ ５４．８±８．９ ４
１５±１７Ｃ五１６ ５ ８２．０±６３５６±
８１）ｎ−動物の数 ２、麻酔した犬における血圧減少作用 本発明の６−（４−（１−イミダゾリル）−フェニルシ
ー５−メチル−５−オキソ−２，５，４，５−テトラヒ
ドロピリダジン（物質入）および６−［４−（２−メチ
ル−１−イミダゾリル）−フェニルクー５−メチル−３
−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン（
物質Ｂ）の収縮期および拡張期の血圧に及ぼす影響を十
二指腸内投与で麻酔した犬について調べた。
３．１６ ５ ５４．８±８．９ ４
１５±１７Ｃ五１６ ５ ８２．０±６３５６±
８１）ｎ−動物の数 ２、麻酔した犬における血圧減少作用 本発明の６−（４−（１−イミダゾリル）−フェニルシ
ー５−メチル−５−オキソ−２，５，４，５−テトラヒ
ドロピリダジン（物質入）および６−［４−（２−メチ
ル−１−イミダゾリル）−フェニルクー５−メチル−３
−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン（
物質Ｂ）の収縮期および拡張期の血圧に及ぼす影響を十
二指腸内投与で麻酔した犬について調べた。
表 ２
Ａ ０．３１６ −５１．７７−５１．４２Ｂ ０
．３１６ −４８．１８−４５．８０５ コラーゲン誘
発された栓球凝集の生体外抑制 生体外（インビトロ）におけるコラーゲンで誘発された
栓球凝集の抑制は基準としてのアセチルサリチル離（物
質Ｄ）との比較において本発明の６−［４−（１−イミ
ダゾリル）−フェニルツー５−メチル−６−オキソ−２
，５，４，５−テトラヒドロピリダジン（物質Ａ）を使
用して栓球に富んだ人血漿において変形（同時適用）さ
れたホルン氏の方法［［ＮａｔｕｒｅＪ第１９４巻諏第
１９一 た。ＩＣ５（ｌ値は５０チの凝集抑制をもたらす濃度１
７− として測定される（表３）。
．３１６ −４８．１８−４５．８０５ コラーゲン誘
発された栓球凝集の生体外抑制 生体外（インビトロ）におけるコラーゲンで誘発された
栓球凝集の抑制は基準としてのアセチルサリチル離（物
質Ｄ）との比較において本発明の６−［４−（１−イミ
ダゾリル）−フェニルツー５−メチル−６−オキソ−２
，５，４，５−テトラヒドロピリダジン（物質Ａ）を使
用して栓球に富んだ人血漿において変形（同時適用）さ
れたホルン氏の方法［［ＮａｔｕｒｅＪ第１９４巻諏第
１９一 た。ＩＣ５（ｌ値は５０チの凝集抑制をもたらす濃度１
７− として測定される（表３）。
表 ５
Ａ ２．４Ｘ １ ０−”Ｄ
＞３ Ｘ１Ｏ−４ ４、麻酔したラットにおける血栓生成の減少基準として
のアセチルヤリチル酸（物’ＪＩＤ）との比較において
本発明の６−〔４−Ｃ１−イミダゾリル）−フェニル）
−５−）チに−５ −オキソ−２．５．４．５−テトラ
ヒドロピリダジン（物質Ａ）および６−〔４−＜２−メ
チル−１−イミダゾリル）−フェニル）−５−メチル−
３−オキソ−２．３，４．５−テトラヒドロピリダジン
による血栓生成を減少させる夾鹸は麻酔したラットへの
経口投与で実施された。
＞３ Ｘ１Ｏ−４ ４、麻酔したラットにおける血栓生成の減少基準として
のアセチルヤリチル酸（物’ＪＩＤ）との比較において
本発明の６−〔４−Ｃ１−イミダゾリル）−フェニル）
−５−）チに−５ −オキソ−２．５．４．５−テトラ
ヒドロピリダジン（物質Ａ）および６−〔４−＜２−メ
チル−１−イミダゾリル）−フェニル）−５−メチル−
３−オキソ−２．３，４．５−テトラヒドロピリダジン
による血栓生成を減少させる夾鹸は麻酔したラットへの
経口投与で実施された。
１ ８−
表 ４
Ａ １０ −５２
Ｂ １０ −４８
Ｄ １００ −４５
表１の結果はラットにおいて既知の降圧剤たるヒドララ
ジン（物１ＪＡＣ）と比較して本発明の物質Ａの強い血
圧減少作用會示しており、他方、表２には血圧における
本発明の物’Ｊ［ＡおよびＢの弛い影響が示されている
。
ジン（物１ＪＡＣ）と比較して本発明の物質Ａの強い血
圧減少作用會示しており、他方、表２には血圧における
本発明の物’Ｊ［ＡおよびＢの弛い影響が示されている
。
血圧減少作用の外に、表３および表４かられかるように
本発明の物質は既知の凝集抑制剤であるアセチルサリチ
ル酸（物質Ｄ）と比較して麻酔されたラットにおける血
栓生成の減少と同様に生体外におけるコラーゲンで誘発
された人の栓球凝集の強い抑制を示す。
本発明の物質は既知の凝集抑制剤であるアセチルサリチ
ル酸（物質Ｄ）と比較して麻酔されたラットにおける血
栓生成の減少と同様に生体外におけるコラーゲンで誘発
された人の栓球凝集の強い抑制を示す。
また本発明は式Ｉの化合物またはこれら化合物の薬学的
に使用しうる酸付加塩を含有する製剤に関する。本発明
の製剤は非経口投与の外に腸内、経口または直腸の投与
用製剤であり、それらは単独でかまたは従来からの薬学
的に使用しうる拒体物餉と一緒でこれらの薬学的に活性
な成分を含有する。活性成分は所望の投与法に適合した
単一投与量形態たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、坐剤
、顆粒、＃欲、乳濁液または懸濁液で提供される。この
化合物の投与量は普通１投与’を轟り０．１〜５００■
、好ましくは１〜１５０１ｇであり、しかも１日当シ１
回またはそれ以上の投与のために調整されうるが、しか
し２〜３回が好ましい。
に使用しうる酸付加塩を含有する製剤に関する。本発明
の製剤は非経口投与の外に腸内、経口または直腸の投与
用製剤であり、それらは単独でかまたは従来からの薬学
的に使用しうる拒体物餉と一緒でこれらの薬学的に活性
な成分を含有する。活性成分は所望の投与法に適合した
単一投与量形態たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、坐剤
、顆粒、＃欲、乳濁液または懸濁液で提供される。この
化合物の投与量は普通１投与’を轟り０．１〜５００■
、好ましくは１〜１５０１ｇであり、しかも１日当シ１
回またはそれ以上の投与のために調整されうるが、しか
し２〜３回が好ましい。
以下に本発明による化合物の製法を実施例によｐｗｒ−
細に説明する。記載の融点はＢｕｅｏｈ１５１０融点測
定器で得られたものであり、未補正の℃で示されている
。その工ＲスＲクトルはパーキンエルマー２５７装置で
そして質量ヌベクトルはパリ７７ ＭＡＴ−３１１−Ａ
（７ＱｅＶ ）装置で測定された。
細に説明する。記載の融点はＢｕｅｏｈ１５１０融点測
定器で得られたものであり、未補正の℃で示されている
。その工ＲスＲクトルはパーキンエルマー２５７装置で
そして質量ヌベクトルはパリ７７ ＭＡＴ−３１１−Ａ
（７ＱｅＶ ）装置で測定された。
夾施４／Ｉ１１
＜Ｓ−［４−（１−イミダゾリル）−フェニル〕−３−
オキンー２．５，４．５−テトラヒドロピリダジン ａ）４−（４−（１−イミダゾリル）−フェニル〕−４
−オキソーブチロニトリル 窒素雰囲気中において０．２３ Ｆのシアン化ナトリウ
ムおよび３０−のジメチルホルムアミドの混合物に１０
０１＋１７！のジメチルホルムアミド中における１０ｔ
の４−（１−イミダゾリル）ベンズアルデヒドの溶液を
温石する。次に２．４ｔのアクリロニトリルおよび５０
−のジメチルホルムアミドの混合物を加え、生成する混
合物を３０℃で２時間攪拌する。水の洗加後、混合物
。
オキンー２．５，４．５−テトラヒドロピリダジン ａ）４−（４−（１−イミダゾリル）−フェニル〕−４
−オキソーブチロニトリル 窒素雰囲気中において０．２３ Ｆのシアン化ナトリウ
ムおよび３０−のジメチルホルムアミドの混合物に１０
０１＋１７！のジメチルホルムアミド中における１０ｔ
の４−（１−イミダゾリル）ベンズアルデヒドの溶液を
温石する。次に２．４ｔのアクリロニトリルおよび５０
−のジメチルホルムアミドの混合物を加え、生成する混
合物を３０℃で２時間攪拌する。水の洗加後、混合物
。
２１−
をクロロホルムで抽出し、有機相を水洗し、乾燥させつ
いで蒸発させそして残留物をエタノールから再結晶させ
る。
いで蒸発させそして残留物をエタノールから再結晶させ
る。
収ｉｔ ： ６．２ ｆ、 ｍ、ｐ、 ２０５℃工Ｒ（
ＫＢｒ中）＋ ２２５０． １６８０ ａ＋ｗ−’Ｍ
Ｓ ［ｍ／ｓ］ ！ ２２５（Ｍ＋、 ３８１λ １
９８（３％）、 １７１（１００斧入 １４３（４３
％）、 １１６（３４チ）ｋｌ）４４４−（１−イミダ
ゾリル）−フェニルツー４−オキソ酪酸 ５．５ｇのオキソブチロニトリル１ ａ）を還流下で１
時間１００−の１２チ塩酸中で加熱する。
ＫＢｒ中）＋ ２２５０． １６８０ ａ＋ｗ−’Ｍ
Ｓ ［ｍ／ｓ］ ！ ２２５（Ｍ＋、 ３８１λ １
９８（３％）、 １７１（１００斧入 １４３（４３
％）、 １１６（３４チ）ｋｌ）４４４−（１−イミダ
ゾリル）−フェニルツー４−オキソ酪酸 ５．５ｇのオキソブチロニトリル１ ａ）を還流下で１
時間１００−の１２チ塩酸中で加熱する。
活性木炭および１００−の水を加えそして混合物管短時
間煮沸しついで熱時にＦ遇する。冷却後、それｆｐＨ６
に調整しそして沈殿した酸を枦去しついで乾燥させる。
間煮沸しついで熱時にＦ遇する。冷却後、それｆｐＨ６
に調整しそして沈殿した酸を枦去しついで乾燥させる。
収量１２．５１％ｍ、ｐ、 ２９５℃（分解）工Ｒ（Ｋ
Ｂｒ中）＋ １７０５．ｌ５７５ａ＋＋−１２２− ＭＥＩ （ｍ／ｅ） ： ２４４（Ｍ＋、 ６１％）
、２２６（３１％）、１９８（４５悌入 １７１（１０
０％）、 １４３（６９％χ１１６（６８％） Ｃ）６−［４−（１−イミダゾリル）−フェニルシー３
−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン １、４ ｔのオキソ酪酸１ ｂ）を９０℃で２時間５゜
―の水中における０３５ｄのヒドラジン水和物と共に攪
拌する。冷却後、沈殿した固体を枦去し、水洗しついで
乾燥させる。
Ｂｒ中）＋ １７０５．ｌ５７５ａ＋＋−１２２− ＭＥＩ （ｍ／ｅ） ： ２４４（Ｍ＋、 ６１％）
、２２６（３１％）、１９８（４５悌入 １７１（１０
０％）、 １４３（６９％χ１１６（６８％） Ｃ）６−［４−（１−イミダゾリル）−フェニルシー３
−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン １、４ ｔのオキソ酪酸１ ｂ）を９０℃で２時間５゜
―の水中における０３５ｄのヒドラジン水和物と共に攪
拌する。冷却後、沈殿した固体を枦去し、水洗しついで
乾燥させる。
収量： １．１ ｔ、 ｍ、ｐ、 ２１９〜２２０℃Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ中）：１６７６．１６１７ｍ−１Ｍ５ ［Ｑ
／θ） ； ２４０（Ｍ−’−、１００幻、 ２１
１（７チ入 １９７（６チ入 １８３（２２％）、 １
６９（１６優入１４２（９チ入１２８（６ｔＩｂ入 １
１５（２０％）実施例 ２ ６−（４−（１−イミダゾリル）−フェニル〕−２−メ
チルー３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリ
ダジン ０５ｖのオキソ酪酸１）および２ｏ−の水中における０
１１ｔのメチルヒドラジンを用いて実施例１ｃ）と同様
の方法で実施された。
Ｒ（ＫＢｒ中）：１６７６．１６１７ｍ−１Ｍ５ ［Ｑ
／θ） ； ２４０（Ｍ−’−、１００幻、 ２１
１（７チ入 １９７（６チ入 １８３（２２％）、 １
６９（１６優入１４２（９チ入１２８（６ｔＩｂ入 １
１５（２０％）実施例 ２ ６−（４−（１−イミダゾリル）−フェニル〕−２−メ
チルー３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリ
ダジン ０５ｖのオキソ酪酸１）および２ｏ−の水中における０
１１ｔのメチルヒドラジンを用いて実施例１ｃ）と同様
の方法で実施された。
収ｉｔ ｉ ０．２９％ｍ、ｐ、 １５０〜１５２℃工
Ｒ（ＫＢｒ中）： １６５５、１６１６ｃｍ−’ＭＳ
［ｒｎ／ａ′３１ ＋ ２５４（Ｍ”、 １００％）
、 ２２５（５％）、２１１（５％）、１８３（１２チ
）、 ｌ５９（２０悌入 １４２（７チＸ１２８（４％
入 １１５（１４チ） 実施例 ３ ６−［４−（１−イミダゾリル）−フェニル〕−４−メ
チルー５−オキソ−２，５，４，５−テトラヒドロピリ
ダジン ａ） ４−〔４−（１−イミダゾリル）−フェニルク
ー２−メチル−４−オキンーブチロニトリル実施例１ａ
）と同様の方法で１８０−のジメチルホルムアミド中に
おいて９ｆの４−（１−イミダゾリル）−にンズアルデ
ヒド、５−のメタクリロニトリルおよび０．３９のシア
ン化ナトリウムを用いて反応は実施される。
Ｒ（ＫＢｒ中）： １６５５、１６１６ｃｍ−’ＭＳ
［ｒｎ／ａ′３１ ＋ ２５４（Ｍ”、 １００％）
、 ２２５（５％）、２１１（５％）、１８３（１２チ
）、 ｌ５９（２０悌入 １４２（７チＸ１２８（４％
入 １１５（１４チ） 実施例 ３ ６−［４−（１−イミダゾリル）−フェニル〕−４−メ
チルー５−オキソ−２，５，４，５−テトラヒドロピリ
ダジン ａ） ４−〔４−（１−イミダゾリル）−フェニルク
ー２−メチル−４−オキンーブチロニトリル実施例１ａ
）と同様の方法で１８０−のジメチルホルムアミド中に
おいて９ｆの４−（１−イミダゾリル）−にンズアルデ
ヒド、５−のメタクリロニトリルおよび０．３９のシア
ン化ナトリウムを用いて反応は実施される。
収量＝６９２％ｍ、ｐ、１０３〜１０５℃工Ｒ（ＫＢｒ
中） ’ ２２４０． １６８３ｃｍ−１ＭＢ Ｃ
ｍ／ｅ） 二 ２３９（Ｍ＋、２１％）、 ２１２
（３３％）、 １７１（１００１）。
中） ’ ２２４０． １６８３ｃｍ−１ＭＢ Ｃ
ｍ／ｅ） 二 ２３９（Ｍ＋、２１％）、 ２１２
（３３％）、 １７１（１００１）。
１４３（２０悌入 １１６（２３％）
ｂ）４−［４−（１−イミダゾリル）−フェニルクー２
実施例ル−４−オキソ酪酸 夾施例１ ｂ）と同様の方法で６．５２のオキソブチロ
ニトリル３ａ）について１３０−の１６％塩酸で加水分
解が実施される。
実施例ル−４−オキソ酪酸 夾施例１ ｂ）と同様の方法で６．５２のオキソブチロ
ニトリル３ａ）について１３０−の１６％塩酸で加水分
解が実施される。
収量： ５．４ ｔ、 ｍ、ｐ、 ２０６〜２０８℃Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ中） ’ １７１０． １（Ｓ７６ｃＩｎ
−１ＭＳ ［ｍ／ｅ］ ： ２５Ｂ（Ｍ”、２
６％）、１８６（１３悌入 １７１（１００％λ１４３
（２１悌入 １１６（２４％入８９（１７鋒）２５− ａ）６−［４−（１−イミダゾリル）−フェニル〕−４
−メチルー３−オキンー２．５，４．５−テトラヒドロ
ピリダジン 実施例１ｃ）のように５０ｒｎｌの水中において１．７
Ｖのオキソ酪酸５ｂ）および０．６ ＋ｄのヒドラジン
水和物を用いて反応は実施される。
Ｒ（ＫＢｒ中） ’ １７１０． １（Ｓ７６ｃＩｎ
−１ＭＳ ［ｍ／ｅ］ ： ２５Ｂ（Ｍ”、２
６％）、１８６（１３悌入 １７１（１００％λ１４３
（２１悌入 １１６（２４％入８９（１７鋒）２５− ａ）６−［４−（１−イミダゾリル）−フェニル〕−４
−メチルー３−オキンー２．５，４．５−テトラヒドロ
ピリダジン 実施例１ｃ）のように５０ｒｎｌの水中において１．７
Ｖのオキソ酪酸５ｂ）および０．６ ＋ｄのヒドラジン
水和物を用いて反応は実施される。
収量：１４１％ｍ、ｐ、２０５〜２０８℃ＩＲ（ＫＢｒ
中）：１６８３、１６１８ｃＩｎ−’ＭＳ ［曳／θ
］ ： ２５４（Ｍ＋、１００慢）、 ２３９（
３チ）、 ２２５（１２％）、２１１ （８％）、
１９７（４優入 １６９（１９優）、１５７（４％）、
１４２（８％）、１２８（３ｑｂ）、１１５（１６チ）
、１０２（１０％） 実施例 ４ ６４４−（１−イにダゾリル）−フェニル〕−５−メチ
ル−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダ
ジン ＆）４−４４−（１−イミダゾリル）−フェニ２６− ル〕−３−メチルー４−オキソブチロニトリル 実施例１ａ）のように、２００−のジメチルホルムアミ
ド中において１６ｆの４−（１−イミダゾリル）−ベン
ズアルデヒド、７５ｔの２−ブテン酸ニトリルおよび０
．３６ ｆのシアン化ナトリウムを用いて反発は実施さ
れる。粗生成物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、クロロホルム）により精製する。
中）：１６８３、１６１８ｃＩｎ−’ＭＳ ［曳／θ
］ ： ２５４（Ｍ＋、１００慢）、 ２３９（
３チ）、 ２２５（１２％）、２１１ （８％）、
１９７（４優入 １６９（１９優）、１５７（４％）、
１４２（８％）、１２８（３ｑｂ）、１１５（１６チ）
、１０２（１０％） 実施例 ４ ６４４−（１−イにダゾリル）−フェニル〕−５−メチ
ル−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダ
ジン ＆）４−４４−（１−イミダゾリル）−フェニ２６− ル〕−３−メチルー４−オキソブチロニトリル 実施例１ａ）のように、２００−のジメチルホルムアミ
ド中において１６ｆの４−（１−イミダゾリル）−ベン
ズアルデヒド、７５ｔの２−ブテン酸ニトリルおよび０
．３６ ｆのシアン化ナトリウムを用いて反発は実施さ
れる。粗生成物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、クロロホルム）により精製する。
収量ニア、 １ ｆ、 ｍ、ｐ、 １０７℃ＩＲ（ＫＢ
ｒ中）＝２２５２、１６７６ｃＩＲ−１Ｍ１３ （−
ｍ／ｅ） 二 ２３９（Ｍ＋、６０ ％）、
２１２（６％ 入 １７１（１００す、１４３（６８
％）、１１６（７２％）ｂ）４−［４−（１−イミダゾ
リル）−フェニル〕−３−メチルー４−オキン酪酸 ７、１ ｆのオキソブチロニトリル４ａ）’＆！流下で
６時間１００艷の１８％塩酸中で加熱する。
ｒ中）＝２２５２、１６７６ｃＩＲ−１Ｍ１３ （−
ｍ／ｅ） 二 ２３９（Ｍ＋、６０ ％）、
２１２（６％ 入 １７１（１００す、１４３（６８
％）、１１６（７２％）ｂ）４−［４−（１−イミダゾ
リル）−フェニル〕−３−メチルー４−オキン酪酸 ７、１ ｆのオキソブチロニトリル４ａ）’＆！流下で
６時間１００艷の１８％塩酸中で加熱する。
次に活性木炭および１００ゴの水を加え、混合物を短時
間煮沸しついて熱時に戸遇する。冷却してからそれ’ｉ
Ｔ））Ｔ ６に調整する。生成する溶液（２６［１＋
ｄ）をさらに反応させて１０−までにし、これを分離し
ついで蒸発乾固さセる。残留物を乾燥させた後にこの酸
會薄ノークロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホル
ム／メタノール／水７０／２６／４ ）にＩシ精製する
。ｍ、ｐ、１８６℃ＩＲ（ＫＢｒ中）：１７０５．１６
７７ｃｍ−１Ｍ５ ［ｍ／ａ］ ： ２５８（Ｍ”、
１６１１６）、２４０（！５％）、１７１（１００饅）
、１４３（１７％）、１１６（１７饅）ｏ）６−（４−
（１−イミダゾリル）−フェニル〕−５−メチルー３−
オキンー２．３，４．５−テトラヒドロピリダジン ２２５−の水溶ｆｉ４ｂ）を９０℃において６時間６５
−のヒドラジン水和物と共に攪拌する。
間煮沸しついて熱時に戸遇する。冷却してからそれ’ｉ
Ｔ））Ｔ ６に調整する。生成する溶液（２６［１＋
ｄ）をさらに反応させて１０−までにし、これを分離し
ついで蒸発乾固さセる。残留物を乾燥させた後にこの酸
會薄ノークロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホル
ム／メタノール／水７０／２６／４ ）にＩシ精製する
。ｍ、ｐ、１８６℃ＩＲ（ＫＢｒ中）：１７０５．１６
７７ｃｍ−１Ｍ５ ［ｍ／ａ］ ： ２５８（Ｍ”、
１６１１６）、２４０（！５％）、１７１（１００饅）
、１４３（１７％）、１１６（１７饅）ｏ）６−（４−
（１−イミダゾリル）−フェニル〕−５−メチルー３−
オキンー２．３，４．５−テトラヒドロピリダジン ２２５−の水溶ｆｉ４ｂ）を９０℃において６時間６５
−のヒドラジン水和物と共に攪拌する。
冷却稜、クロロホルムで抽出し、そのクロロホルム溶沿
を水洗し、乾燥させついで蒸発させる。
を水洗し、乾燥させついで蒸発させる。
残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７ク
ロロホルム／メタノール）によシ精製しついでエタノー
ルから再結晶させる。
ロロホルム／メタノール）によシ精製しついでエタノー
ルから再結晶させる。
収量； ２．２ ｔ、 ｍ、ｐ、 １９９〜２００℃工
Ｒ（ＫＢｒ中）：１６９２、１６１７ ｃｍ−１ＭＳ
［ｍ／ｅ ］ ； ２５４ （Ｍ” ＋ １００％
）、２３９（１３％）、２２５（１−）、２１１（４％
）、１９７（１２チ）、１８５（６チ）、１６９（１１
チλ １４２（８優入 １２８（３％）、１１５（１３
チ）、 １０２（５チ） 実施例 ５ ．６−４４−（１−イミダゾリル）−フェニル〕−２，
５−ジメチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロピリダジン ２５−の水溶液４ｂ）を９０℃で８時間０６−のメチル
ヒドラジンと共に攪拌する。これを冷却シついでクロロ
ホルムで抽出した後にそのり 。
Ｒ（ＫＢｒ中）：１６９２、１６１７ ｃｍ−１ＭＳ
［ｍ／ｅ ］ ； ２５４ （Ｍ” ＋ １００％
）、２３９（１３％）、２２５（１−）、２１１（４％
）、１９７（１２チ）、１８５（６チ）、１６９（１１
チλ １４２（８優入 １２８（３％）、１１５（１３
チ）、 １０２（５チ） 実施例 ５ ．６−４４−（１−イミダゾリル）−フェニル〕−２，
５−ジメチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロピリダジン ２５−の水溶液４ｂ）を９０℃で８時間０６−のメチル
ヒドラジンと共に攪拌する。これを冷却シついでクロロ
ホルムで抽出した後にそのり 。
２９−
ロロホルム相を水洗し、乾燥させそして蒸発させる。残
留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロ
ホルム／メタノール）により精製する。
留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロ
ホルム／メタノール）により精製する。
収量： ０．２ ｔ、 ｍ、ｐ、１５１〜１５２℃ＩＲ
（ＫＢｒ中） ； １６７７、 １６１００１１−１
ＭＳ ［ｍ／ｅ ］ ’ ２６ Ｂ （Ｍ十ｍ １０
０ ％ ）、２５３（６％）、２２５（１０饅）、１９
７（１６％）、１８３（１３％）、１６９（１０％）、
１４２（８優）％ ｔｉｓ（Ｂｓ）実施例 ６ ６−［４−（１−イミダゾリル）−フェニルツー４−エ
チル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリ
ダジン ａ）４−［４−（１−イミダゾリル）−フェニル）−２
−エチル−４−、ｔキソフチロニトリ ル 冥施例１ａ）と同様の方法で１０−のジメチル３０− ホルムアミド中において２．５２の４−（１−イミダゾ
リル）−ベンズアルデヒド、１ｔのα−エチルアクロニ
トリルおよび０．０４９のシアン化ナトリウムを用いて
反応は実施される。粗生成物（ｉ、ａｒ）は未ｊｒｆ４
製で次の反応工程に運ばれる。
（ＫＢｒ中） ； １６７７、 １６１００１１−１
ＭＳ ［ｍ／ｅ ］ ’ ２６ Ｂ （Ｍ十ｍ １０
０ ％ ）、２５３（６％）、２２５（１０饅）、１９
７（１６％）、１８３（１３％）、１６９（１０％）、
１４２（８優）％ ｔｉｓ（Ｂｓ）実施例 ６ ６−［４−（１−イミダゾリル）−フェニルツー４−エ
チル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリ
ダジン ａ）４−［４−（１−イミダゾリル）−フェニル）−２
−エチル−４−、ｔキソフチロニトリ ル 冥施例１ａ）と同様の方法で１０−のジメチル３０− ホルムアミド中において２．５２の４−（１−イミダゾ
リル）−ベンズアルデヒド、１ｔのα−エチルアクロニ
トリルおよび０．０４９のシアン化ナトリウムを用いて
反応は実施される。粗生成物（ｉ、ａｒ）は未ｊｒｆ４
製で次の反応工程に運ばれる。
ｂ）４−［４−（１−イミダゾリル）−７エール〕−２
−エチル−４−オキソ酪酸 １．８ｔの粗生成物６ａ）を３０−の１８１１塩酸と共
に還流下で３時間攪拌する。冷却後、混合物を稀苛性ソ
ーダーでアルカリ性にしそしてクロロホルムで抽出する
。その水性相を塩酸でｐＨ６，５に１４！１する。生成
するオキソ酪酸の溶液は未精製で次の反応工程に使用さ
れる。
−エチル−４−オキソ酪酸 １．８ｔの粗生成物６ａ）を３０−の１８１１塩酸と共
に還流下で３時間攪拌する。冷却後、混合物を稀苛性ソ
ーダーでアルカリ性にしそしてクロロホルムで抽出する
。その水性相を塩酸でｐＨ６，５に１４！１する。生成
するオキソ酪酸の溶液は未精製で次の反応工程に使用さ
れる。
ｃ）６−（４−（１−イミダゾリル）−フェニル〕−４
−エチルー３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ
ピリダジン 水ｆ６沿６ ｂ）ｔ−ｏ、 ｙ−のヒドラジン水和物と
反応させそして９０℃で３時間攪拌する。これを冷却し
ついでクロロホルムで抽出した後にそのクロロホルム相
を水洗１７、乾燥させついで蒸発させる。残留物はカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メ
タノール）によシ稍糾する。
−エチルー３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ
ピリダジン 水ｆ６沿６ ｂ）ｔ−ｏ、 ｙ−のヒドラジン水和物と
反応させそして９０℃で３時間攪拌する。これを冷却し
ついでクロロホルムで抽出した後にそのクロロホルム相
を水洗１７、乾燥させついで蒸発させる。残留物はカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メ
タノール）によシ稍糾する。
収量＋０．９９％ｍ、ｐ、２２２〜２２４℃工Ｒ（ＫＢ
ｒ中） ： １６Ｂ１． １６１９ｍ−１Ｍ５ ［ｍ
／ｅ］ ： ２／＋８（Ｍ’−，１００％）、２６６
（３２％）、２３９（５２饅）、 ２１１（９ｑｂ）、
１６９（３８俤入 １４２（１２％）、１１５（２０
％）、 １０２（１８％）実施例 ７ ６−４４−（１−イきダゾリル）−フェニルツー５−エ
チル−６−オキソ−２，５，４，５−テトラヒドロピリ
ダジン ５ｔの４−（１−イミダゾリル）−ベンズアルデヒド、
２ｆの２−ペンテン酸ニトリル、０、０８１のシアン化
ナトリウムおよび２５ｍのジメチルホルムアミドからな
る混合物ｔ３０ｔｌｌ。
ｒ中） ： １６Ｂ１． １６１９ｍ−１Ｍ５ ［ｍ
／ｅ］ ： ２／＋８（Ｍ’−，１００％）、２６６
（３２％）、２３９（５２饅）、 ２１１（９ｑｂ）、
１６９（３８俤入 １４２（１２％）、１１５（２０
％）、 １０２（１８％）実施例 ７ ６−４４−（１−イきダゾリル）−フェニルツー５−エ
チル−６−オキソ−２，５，４，５−テトラヒドロピリ
ダジン ５ｔの４−（１−イミダゾリル）−ベンズアルデヒド、
２ｆの２−ペンテン酸ニトリル、０、０８１のシアン化
ナトリウムおよび２５ｍのジメチルホルムアミドからな
る混合物ｔ３０ｔｌｌ。
でろ時間攪拌する。ついで１００−の水を加え、その混
合物をクロロホルムで抽出する。そのクロロホルム相を
１００−の１６％塩酸で抽出する。ついでそのＨＣｌ相
を還流下で４時間加熱し、冷却しついでクロロホルムで
抽出する。その水性相を苛性ソーダでアルカリ性にし、
クロロホルムで洗浄しついでＨＯ２でＩ）Ｈ（５，５に
する。これを蒸発させて１００−にした彼、０７ゴのヒ
ドラジン水和物を加えそして混合物を９０℃で３時間攪
拌する。ついでそれを冷却しそしてクロロホルムで抽出
し、そのクロロホルム相ヲ水洗し、乾燥させついで蒸発
させる。残留物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、クロロホルム／メタノール）によりｎＨする。
合物をクロロホルムで抽出する。そのクロロホルム相を
１００−の１６％塩酸で抽出する。ついでそのＨＣｌ相
を還流下で４時間加熱し、冷却しついでクロロホルムで
抽出する。その水性相を苛性ソーダでアルカリ性にし、
クロロホルムで洗浄しついでＨＯ２でＩ）Ｈ（５，５に
する。これを蒸発させて１００−にした彼、０７ゴのヒ
ドラジン水和物を加えそして混合物を９０℃で３時間攪
拌する。ついでそれを冷却しそしてクロロホルムで抽出
し、そのクロロホルム相ヲ水洗し、乾燥させついで蒸発
させる。残留物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、クロロホルム／メタノール）によりｎＨする。
３３−
収量：０８２、ｍ、ｐ、１７０℃
工Ｒ（ＫＢｒ中）：１６７５、１６１４ｍ−’Ｍ日 〔
卯／θ） ： ２１Ｓ８（Ｍ＋、１００％）、
２５９（１９係）、 ２１１（６％）、 １６９（
１０％）、 １４２（９％λ １１５（１１饅） 実施例 ８ ６−４４−（１−イミダゾリル）−フェニルシー６−オ
キソ−５−フェニル−２，５，４，５−テトラヒドロピ
リダジン ４．１２の４−（１−イミダゾリル）−ベンズアルデヒ
ド、３２の桂皮酸二）ＩＪル、０．１ｆのシアン化ナト
リウムおよび５０−のジメチルホルムアミドからなる混
合物を６０℃で４時間攪拌する。１００−の水を加え、
その混合物をクロロホルムで抽出する。そのクロロホル
ム相ヲ１００ｄの１６ ％ ’ｆｉｃｔで抽出する。つ
いでその、Ｈｃｔ＠を３時間還流下で加熱し、冷却しそ
して３４− クロロホルムで抽出する。その水性相を苛性ソーダでア
ルカリ性にし、クロロホルムで洗浄シついでＨＣＬでｐ
Ｈ６，５に調整する。これを蒸発させて１００ゴにした
後に０．４ ｗｔのヒドラジン水和物を加え、混合物を
９０℃で３時間攪拌する。
卯／θ） ： ２１Ｓ８（Ｍ＋、１００％）、
２５９（１９係）、 ２１１（６％）、 １６９（
１０％）、 １４２（９％λ １１５（１１饅） 実施例 ８ ６−４４−（１−イミダゾリル）−フェニルシー６−オ
キソ−５−フェニル−２，５，４，５−テトラヒドロピ
リダジン ４．１２の４−（１−イミダゾリル）−ベンズアルデヒ
ド、３２の桂皮酸二）ＩＪル、０．１ｆのシアン化ナト
リウムおよび５０−のジメチルホルムアミドからなる混
合物を６０℃で４時間攪拌する。１００−の水を加え、
その混合物をクロロホルムで抽出する。そのクロロホル
ム相ヲ１００ｄの１６ ％ ’ｆｉｃｔで抽出する。つ
いでその、Ｈｃｔ＠を３時間還流下で加熱し、冷却しそ
して３４− クロロホルムで抽出する。その水性相を苛性ソーダでア
ルカリ性にし、クロロホルムで洗浄シついでＨＣＬでｐ
Ｈ６，５に調整する。これを蒸発させて１００ゴにした
後に０．４ ｗｔのヒドラジン水和物を加え、混合物を
９０℃で３時間攪拌する。
これ全冷却しついでクロロホルムで抽出しり後、そのク
ロロホルム相を水洗し、乾燥させついで蒸発させる。残
留物はプノラムクロマトグラフイ−（シリカゲル、クロ
ロホルム／メタノール）によシ精製しついでエタノール
から再結晶させる。
ロロホルム相を水洗し、乾燥させついで蒸発させる。残
留物はプノラムクロマトグラフイ−（シリカゲル、クロ
ロホルム／メタノール）によシ精製しついでエタノール
から再結晶させる。
収量＋ｏ２ｔ ％ ｍ、ｐ−２０４〜２０６℃工Ｒ（Ｋ
Ｂｒ中）＋１６８０、１６１４ａ−１ＭＳ 〔ｒｒｙ
’ｅ） ： ３１６（Ｍ＋、１００！ｊ）、
２８７（２１）、 ２３９（７％）、１７１（１０饅）
、１４２（５チ）、１１５（５チ入 １０４（８２饅） 実施例 ９ ６−Ｃ４−Ｃ２−メチル−１−イミダゾリル）−フェニ
ル〕−５−メチルー５−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロピリダジン ａ）４−［４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−フ
ェニル〕−６−メチルー４−オキソ−ブチロ−トリル 実施例１ａ）と同様の方法で１００ＷＬｌのジメチルホ
ルムアミド中において１８．６ｔの４−（２−メチル−
１−イミダゾリル）−ベンズアルデヒＦ（２−メチルイ
ミダゾールおよび４−ブロモベンズアルデヒドから製造
される、ｍ、ｐ、 １０８〜１１０℃）、５．４Ｆの２
−ブデン酸二） ＩＪルおよび０．４１のシアン化ナト
リウムを用いて反応は夾施される。
Ｂｒ中）＋１６８０、１６１４ａ−１ＭＳ 〔ｒｒｙ
’ｅ） ： ３１６（Ｍ＋、１００！ｊ）、
２８７（２１）、 ２３９（７％）、１７１（１０饅）
、１４２（５チ）、１１５（５チ入 １０４（８２饅） 実施例 ９ ６−Ｃ４−Ｃ２−メチル−１−イミダゾリル）−フェニ
ル〕−５−メチルー５−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロピリダジン ａ）４−［４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−フ
ェニル〕−６−メチルー４−オキソ−ブチロ−トリル 実施例１ａ）と同様の方法で１００ＷＬｌのジメチルホ
ルムアミド中において１８．６ｔの４−（２−メチル−
１−イミダゾリル）−ベンズアルデヒＦ（２−メチルイ
ミダゾールおよび４−ブロモベンズアルデヒドから製造
される、ｍ、ｐ、 １０８〜１１０℃）、５．４Ｆの２
−ブデン酸二） ＩＪルおよび０．４１のシアン化ナト
リウムを用いて反応は夾施される。
収ｉ ＝ ２０．２ ｆｌｍ、ｐ−９７〜９９℃ＩＲ（
ＫＢｒ中） Ｆ ２２４５、１６８０ｏｎ−１ＭＳ
［ｍ／ｅ］ ＋ ２５３（Ｍ＋、４２％入 １
８５（１００％）、 １５７（２９％）、 １３０（５
％）、 １１６（２１チ）ｂ）４−（４−（２−メチル
−１−イミダゾリル）−フェニルツー３−メチル−４−
オキソ酪酸 実施例１ ｂ）と同様の方法で１００ｒ！の１８チＨＣ
ｌ中において２０９のオキソブチロニトリル９ａ）を用
いて加水分解は表される。
ＫＢｒ中） Ｆ ２２４５、１６８０ｏｎ−１ＭＳ
［ｍ／ｅ］ ＋ ２５３（Ｍ＋、４２％入 １
８５（１００％）、 １５７（２９％）、 １３０（５
％）、 １１６（２１チ）ｂ）４−（４−（２−メチル
−１−イミダゾリル）−フェニルツー３−メチル−４−
オキソ酪酸 実施例１ ｂ）と同様の方法で１００ｒ！の１８チＨＣ
ｌ中において２０９のオキソブチロニトリル９ａ）を用
いて加水分解は表される。
収量；９５１％ｍ−１）、１６８〜１７０℃工Ｒ（ＫＢ
ｒ中）：１７０５、１６８０ｃｒｎ−’ＭＳ ［ｍ／
θ） ： ２７２（Ｍ＋、２３％入 ２５４（２７
−人 ２２６（７％）、１８５（１００％）、１５７（
２Ｂ襲）、１１６（１９％）ａ） ６− （４−（２
−メチル−１−イミダゾリル）−フェニル〕−５−メチ
ルー３−オキソ−２，！１，４．５−テトラヒドロピリ
ダジン実施例１ｃ）と同様の方法で１００−の水中にお
いて７２のオキシ部１［９ｂ）および１５−のヒドラジ
ン水和物を用いて反［Ｌ、は夾施される。
ｒ中）：１７０５、１６８０ｃｒｎ−’ＭＳ ［ｍ／
θ） ： ２７２（Ｍ＋、２３％入 ２５４（２７
−人 ２２６（７％）、１８５（１００％）、１５７（
２Ｂ襲）、１１６（１９％）ａ） ６− （４−（２
−メチル−１−イミダゾリル）−フェニル〕−５−メチ
ルー３−オキソ−２，！１，４．５−テトラヒドロピリ
ダジン実施例１ｃ）と同様の方法で１００−の水中にお
いて７２のオキシ部１［９ｂ）および１５−のヒドラジ
ン水和物を用いて反［Ｌ、は夾施される。
＝３７−
収量；５．３ｆ、ｍ、ｐ、１９７〜１９９℃工Ｒ（ＫＢ
ｒ中）＋１６８６、１６１２鑵−１ＭＥＩ ［卯／θ
） ： ２６ａ（Ｍ十、１ｏｏチ）、 ２５３（
９％）、 ２４１（１３９６人 １８３（１４％）％
１１５（１８９６）実施例 １０ ６−Ｌ４−（２−エチル−１−イミダゾリル）−フェニ
ル〕−５−メチル−６−オキソ−２，５，４，５−テト
ラヒドロピリダジン ４．６１の４−（２−エチル−１−イミダゾリル）−ベ
ンズアルデヒド（２−エチルイミダゾールおよび４−ブ
ロモベンズアルデヒドから製造、ｍ、ｐ、 ７９〜Ｂ
Ｉ Ｃ）、１．４ ｆの２−ブテン酸ニトリル、０１ｙ
のシアン化ナトリウムおよび５０ゴのジメチルホルムア
ミドからなる混合物を３００で４時間攪拌する。ついで
１５０−の水を加え、クロロホルムで抽出した彼にその
クロロホルム曲？ｌ−１００−の１６チＨＣＩで抽出す
３８− る。ついでそのＨＣｌ相を６時間還流下で加熱し、冷却
［２そして苛性ソーダでアルカリ性にし、クロロホルム
で洗浄しついでＨＣｔでｐＨ６，５に調整する。これを
蒸発させて１００ｔＩＬｔにした後に０．６ｄのヒドラ
ジン水和物を加え、その混合物を９０℃で６時間攪拌す
る。この混合物を冷却し、こレヲクロロホルムで抽出し
、そのクロロホルム相を水洗し、乾燥させついで蒸発さ
せる。残留物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
、１０ロホルム／メタノール）により精製される。
ｒ中）＋１６８６、１６１２鑵−１ＭＥＩ ［卯／θ
） ： ２６ａ（Ｍ十、１ｏｏチ）、 ２５３（
９％）、 ２４１（１３９６人 １８３（１４％）％
１１５（１８９６）実施例 １０ ６−Ｌ４−（２−エチル−１−イミダゾリル）−フェニ
ル〕−５−メチル−６−オキソ−２，５，４，５−テト
ラヒドロピリダジン ４．６１の４−（２−エチル−１−イミダゾリル）−ベ
ンズアルデヒド（２−エチルイミダゾールおよび４−ブ
ロモベンズアルデヒドから製造、ｍ、ｐ、 ７９〜Ｂ
Ｉ Ｃ）、１．４ ｆの２−ブテン酸ニトリル、０１ｙ
のシアン化ナトリウムおよび５０ゴのジメチルホルムア
ミドからなる混合物を３００で４時間攪拌する。ついで
１５０−の水を加え、クロロホルムで抽出した彼にその
クロロホルム曲？ｌ−１００−の１６チＨＣＩで抽出す
３８− る。ついでそのＨＣｌ相を６時間還流下で加熱し、冷却
［２そして苛性ソーダでアルカリ性にし、クロロホルム
で洗浄しついでＨＣｔでｐＨ６，５に調整する。これを
蒸発させて１００ｔＩＬｔにした後に０．６ｄのヒドラ
ジン水和物を加え、その混合物を９０℃で６時間攪拌す
る。この混合物を冷却し、こレヲクロロホルムで抽出し
、そのクロロホルム相を水洗し、乾燥させついで蒸発さ
せる。残留物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
、１０ロホルム／メタノール）により精製される。
収電” １．１’ｓ ｍ、ｐ−１７１℃ＩＲ（ＫＢｒ中
）： １６８４．１６１４ｃｌｎ−１ＭＢ ［卯／
θ］ ： ２８２（Ｍ十、１００％）、２６７（
２２チ）、 ２０１ （２９チ）、１９６（８≠）、
１８２（６％）、１５６（５チ）、１４２（５チ）、１
２９（６％）、１１５（１３優）、１０２（８％）、
９５（１８％入 ８１（１９％）実施例 １１ ６−［４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−フェニ
ル〕−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリ
ダジン ２．７２の４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−ベ
ンズアルデヒド、０８ｖのアクリロニトリル、０．０４
ｆのシアン化ナトリウムおよび４０−のジメナルホルム
アミドからなる混合物を６０℃で４時間攪拌する。つい
で１００−の水を加え、その混合物をクロロホルムで抽
出スる。そのクロロホルム相（ｒｌｏｏ−の１６％ＨＣ
１で抽出する。ついでその工ｘＣｔ ＠全６時間還流下
で加熱し、冷却しそして苛性ソーダでアルカリ性にする
。これをクロロホルムで洗浄後、そのｐＨをＨＣｌでｐ
Ｈ６，５に１１４ｋＬそしてその混合物を蒸発させて１
００−にする。これに０．４−のヒドラジン水和物を加
え、その混合物を３時間９０℃に加熱する。この混合物
を冷却し、これヲクロロホルムで抽出し、そのクロロホ
ルム浴数を水洗し、乾燥させついで蒸発させる。残留物
はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル。
）： １６８４．１６１４ｃｌｎ−１ＭＢ ［卯／
θ］ ： ２８２（Ｍ十、１００％）、２６７（
２２チ）、 ２０１ （２９チ）、１９６（８≠）、
１８２（６％）、１５６（５チ）、１４２（５チ）、１
２９（６％）、１１５（１３優）、１０２（８％）、
９５（１８％入 ８１（１９％）実施例 １１ ６−［４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−フェニ
ル〕−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリ
ダジン ２．７２の４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−ベ
ンズアルデヒド、０８ｖのアクリロニトリル、０．０４
ｆのシアン化ナトリウムおよび４０−のジメナルホルム
アミドからなる混合物を６０℃で４時間攪拌する。つい
で１００−の水を加え、その混合物をクロロホルムで抽
出スる。そのクロロホルム相（ｒｌｏｏ−の１６％ＨＣ
１で抽出する。ついでその工ｘＣｔ ＠全６時間還流下
で加熱し、冷却しそして苛性ソーダでアルカリ性にする
。これをクロロホルムで洗浄後、そのｐＨをＨＣｌでｐ
Ｈ６，５に１１４ｋＬそしてその混合物を蒸発させて１
００−にする。これに０．４−のヒドラジン水和物を加
え、その混合物を３時間９０℃に加熱する。この混合物
を冷却し、これヲクロロホルムで抽出し、そのクロロホ
ルム浴数を水洗し、乾燥させついで蒸発させる。残留物
はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル。
クロロホルム／メタノール）によりｆｐｔ製する。
収量二０７ｆ１ｍ、ｐ、１９５℃
工Ｒ（ＫＢｒ中）：１６８１．１６１６ｃｍ−’ＭＳ
［ｍ／ｅ］： ２５４（Ｍ＋、ＩＤＯ’ｌ）、２２７（
１６％）、２１１（４チ）、１９７（１０％）、１８３
（１４％）、１５６（９チχ １４２（汀）、１２９（
５チ） １１５（１２％）実施例 １２ ６−［４−（１−イミダゾリル）−フェニルクー５−メ
チル−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリ
ダジンフマル酸塩 ３００譜のピリダジン４ｃ）および１６７即のフマル酸
の渭合物を溶解するまで５０ｔｄのエタノール中におい
て加熱する。この混合物を蒸発させそして残留物を乾燥
させる。
［ｍ／ｅ］： ２５４（Ｍ＋、ＩＤＯ’ｌ）、２２７（
１６％）、２１１（４チ）、１９７（１０％）、１８３
（１４％）、１５６（９チχ １４２（汀）、１２９（
５チ） １１５（１２％）実施例 １２ ６−［４−（１−イミダゾリル）−フェニルクー５−メ
チル−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリ
ダジンフマル酸塩 ３００譜のピリダジン４ｃ）および１６７即のフマル酸
の渭合物を溶解するまで５０ｔｄのエタノール中におい
て加熱する。この混合物を蒸発させそして残留物を乾燥
させる。
４１−
収ｊｔ＋３４０属９． ｍ、ｐ、 ２１４〜２１６℃（
分解）工Ｒ（ＫＢｒ 中） 二 １７ｏ４、 １６４
６、 １６１０ｃｎ＋−１実施例１２に記載のと同様の
方法でたとえば塩酸塩、硫酸水素塩などのような無機塩
と同様に蓚＃に塩、こはく酸塩、マロン＃塩なども製造
されうる。
分解）工Ｒ（ＫＢｒ 中） 二 １７ｏ４、 １６４
６、 １６１０ｃｎ＋−１実施例１２に記載のと同様の
方法でたとえば塩酸塩、硫酸水素塩などのような無機塩
と同様に蓚＃に塩、こはく酸塩、マロン＃塩なども製造
されうる。
特許出願人 アー・ナツタ−マン・ラント・シー・ゲ
セルシャフト・ミツト・ベシュレ ンクテル・ハフラング ４２− フェルト ドイツ連邦共和国デー−５０１０ベ ルクハイムーグレツセン・イム ブルフフエルトヒエン３５ ０発 明 者 ゲリット・プロプ ドイツ連邦共和国デー−５０２４プ ルハイム・モーンブルーメンヴ 工一り２５
セルシャフト・ミツト・ベシュレ ンクテル・ハフラング ４２− フェルト ドイツ連邦共和国デー−５０１０ベ ルクハイムーグレツセン・イム ブルフフエルトヒエン３５ ０発 明 者 ゲリット・プロプ ドイツ連邦共和国デー−５０２４プ ルハイム・モーンブルーメンヴ 工一り２５
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）一般式！ ４ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ４は同じであるかま
たは異なっていてもよく、各々は互いに独立して水素原
子、０１〜Ｃ４低級アルキル残基またはフェニル残基全
表わす）のイミダゾリルフェニル−テトラヒドロピリダ
ジン類ならびに無機酸または有機酸とのそれらの酸付加
塩類。 ２）弐！においてＲ１が水素またはメチルを表わし Ｒ
２がメチルを表わしそしてＲ３お工びＲ４が水素を表わ
すイミダゾリルフェニル−テトラヒドロピリダジン類な
らびに無機酸または有機酸とのそれらの酸付加塩類。 ３）６−（４−（１−イミダゾリル）−フェニル〕−５
−メチルー３−オキンー２．３，４．５−テトラヒドロ
ピリダジンおよびそれの薬学的に許容しうる塩である前
記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４）６４４−（１−イミダゾリル）−フェニル〕−５−
エチルー３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピ
リダジンおよびそれの薬学的に許笠しうる塩である前記
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５）６−（４−（１−イミダゾリル）−フェニル〕−５
−オキソー５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒド
ロピリダジンお工びそれの薬学的に許容しうる塩でおる
前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６）６−４４−（１−イミダゾリル）−フェニル） −
２，５−ジメチル−３−オキソ−２，３，４，５−テト
ラヒドロピリダジンおよびそれの薬学的に許容しうる塩
でおる前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７）６−４４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−フ
ェニル〕−５−メチル−６−オキソ−２，３，４，５−
テトラヒドロピリダジンおよびそれの薬学的に許容しう
る塩である前記特許請求の範囲第１項記畝の化合物。 ８）Ｉｓ−［４−（２−エチル−１−イミダゾリル）−
フェニルツー５−メチル−６−オキンー ２．３，４．
５−テトラヒドロピリダジンおよびそれの薬学的に許容
しうる塩である前記％軒鮨求の範囲第１項記載の化合物
。 ９）式■ （式中Ｒ１，Ｒ２およびＲ５は式■に記載の定義を有す
る）の４− ｒ−４−（１−イミダゾリル）−フェニル
〕−４−オキン酪酸またはツレのアルキルエステル全６
０°〜１５０℃、好ましくは８０°〜１００℃の範囲の
温度で水性、水性−アルコールまたはアルコール性の媒
体中あるいはたとえばジオキサンまたはジメチルホルム
アミＦの工うな選択された栄件下で不活性な溶媒中にお
いて弐ｍ Ｈ２Ｎ−ＮＨ−Ｒ４ｌ１ｌ （式中Ｒ４は式１に記載の定義を有する）のヒドラジン
酵導体、それの水和ｖＩＪまたは塩と反応させること１
に％徴とする前記％軒請求の範囲第１〜８項のいずれか
一つに記載の化合物の製法。 １０）慣用の薬学的補助剤および担体と組合せて活性成
分として前記特許請求の範囲第１〜８項のいずれか一つ
に記１の式夏の化合物またはそれの薬学的に許容しうる
塩を含有することを４ｅｒ＠とする薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823212304 DE3212304A1 (de) | 1982-04-02 | 1982-04-02 | Imidazolylphenyl-tetrahydropyridazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE32123043 | 1982-04-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58183686A true JPS58183686A (ja) | 1983-10-26 |
Family
ID=6160076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58055328A Pending JPS58183686A (ja) | 1982-04-02 | 1983-04-01 | イミダゾリルフエニル−テトラヒドロピリダジン類 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4551455A (ja) |
| EP (1) | EP0090978B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58183686A (ja) |
| AT (1) | ATE38988T1 (ja) |
| DE (2) | DE3212304A1 (ja) |
| DK (1) | DK148183A (ja) |
| ES (1) | ES521086A0 (ja) |
| GR (1) | GR78806B (ja) |
| IE (1) | IE54473B1 (ja) |
| PT (1) | PT76495B (ja) |
| ZA (1) | ZA832044B (ja) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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