DE3306195A1 - Verfahren zur herstellung von 6-(4-(1-imidazolyl)-phenyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 6-(4-(1-imidazolyl)-phenyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazinen

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DE3306195A1
DE3306195A1 DE19833306195 DE3306195A DE3306195A1 DE 3306195 A1 DE3306195 A1 DE 3306195A1 DE 19833306195 DE19833306195 DE 19833306195 DE 3306195 A DE3306195 A DE 3306195A DE 3306195 A1 DE3306195 A1 DE 3306195A1
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Jürgen Dipl.-Chem. Dr. 5024 Pulheim Biedermann
Gerd Dipl.-Chem. Dr. 5000 Köln Hilboll
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Description

  • Beschreibung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 6-D4-(1-Imidazolyl)-phenyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazinen der allgemeinen Formel I in der R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C1-C4-Niederalkylrest oder einen Phenylrest bedeuten.
  • Diese Verbindungen der Formel I besitzen zum Teil wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wie z.B. blutdrucksenkende, antithrombotische und cardiotone Wirkung und können deshalb als Arzneimittel eingesetzt werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls neue Herstellungsverfahren für die Synthese-Zwischenprodukte: a) 4-(1-Imidazolyl)-benzaldehyde der Formel III in der R1 die in Formel I angegebene Bedeutung hat, b) 4-[4-(1-Imidazolyl)-phenyl]-4-oxo-buttersäurenitrile der Formel V in der R1, R2 und R3 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, c) 4-[4-(1-Imidazolyl)-phenyl]-4-oxo-buttersäuren der Formel VI in der R1, R2 und R3 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben.
  • Im US-Patent 4,353,905 wird die Herstellung von 6-t4(1-Imidazolyl)-phenyl]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin (Formel 1, R1, R2, R3, R4 = H) beschrieben, wobei der durch basische Kondensation von 4-(1-Imidazolyl)-acetophenon mit Dimethyl carbonat erhaltene 3-[4-(1-Imidazolyl)-phenyl]-3-oxo-pro pionsäuremethylester mit Bromessigsäureethylester zum 2--(1-Imidazolyl )-benzoyl)-bernsteinsäure-methyl-ethylester alkyliert wird, der durch saure Hydrolyse und Decarboxylierung in die 4-L74-(1-Imidazolyl)-phenyl74oxo-buttersäure der Formel VI (R1, R2, R3 = H) überführt wird, die ihrerseits 17 Stunden mit Hydrazinhydrat in Ethanol unter Rückfluß erhitzt wird. Die genannte Verbindung der Formel I (R1, R2, R3, R4 = H) wird in einer Gesamtausbeute von 20% der theoretisch berechneten Menge (bezogen auf 4-(1-Imidazolyl)-acetophenon) erhalten.
  • überraschend wurde nun ein Verfahren gefunden, nach dem die genannten 6-J4 Imidazolyl)-phenyl]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazine der Formel I in höherer Ausbeute kostengünstiger und in reiner Form erhalten werden. Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß Imidazolverbindungen der Formel II in der R1 die in Formel I angegebene Bedeutung hat und R5 für Wasserstoff oder einen Trimethylsilylrest steht, mit 4-Fluorbenzaldehyd zu den 4-(1-Imidazolyl)-benzaldehyden der Formel III umgesetzt werden in der R1 die in Formel I angegebene Bedeutung hat.
  • Die Aldehyde der Formel III werden mit Acrylnitrilen der Formel IV in der R 2 und R3 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, zu den 4-(4-(l-Imidazolyl)-phenylI-4-oxo-buttersäurenitrilen der Formel V umgesetzt in der R1, R2 und R3 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben.
  • Die Nitrile der Formel V werden in die 4-F4-(l-Imidazolyl) phenyl-4-oxo-buttersäuren der Formel VI überführt.
  • in der R1, R2 und R3 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, und diese anschließend mit Hydrazinverbindungen der Formel VII H2N-NH-R4 VII in der R4 die in Formel I angegebene Bedeutung hat, zu den Verbindungen der Formel I umgesetzt.
  • Die Reaktionsfolge wird durch Formelschema 1 veranschaulicht.
  • Formel schema 1 Verbindungen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden sind beispielsweise: 6-£4-(i-Imidazolyl )-phenylj-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin 6-z4-(1-Imidazolyl)-phenyl1-2-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin 6-X4-(1-Imidazolyl)-phenyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin 6-[4-(1-Imidazolyl )-phenyl]-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin 2-Ethyl-6-[4-(1-imidazolyl )-phenyl]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin 4-Ethyl-6-p4-(1-imidazolyl)-phenyl7-3~oxo~2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin 5-Ethyl -6-[4-(1-imidazolyl )-phenyl]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin 6-[4-(1-Imidazolyl)-phenyl]-3-oxo-2-propyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin 2-Butyl-6-[4-(1-imidazolyl)-phenyl]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin 6-[4-(1-Imidazolyl)-phenyl]-3-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin 6-L4-(1-Imidazolyl)-phenyl7-3-oxo-4-propyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin 4-Butyl-6-[4-(1-imidazolyl )-phenyl]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin 6-[4-(1-Imidazolyl )-phenyl]-3-oxo-4-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin 6-f4-(1-Imidazolyl)-phenyl7-3-oxo-5-propyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin 5-Butyl-6-4-(1-imidazolyl)-phenyll-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin 6->4-(1-Imidazolyl)-phenyl-3-oxo-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin 6-l4-(2-Methyl-1-imidazolyl)-phenyl7-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin 6-Za-(2-Ethyl-l-imidazolyl)-phenyl7-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin 6-[4-(2-Propyl-1-imidazolyl)-phenyl]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin 6-[4-(2-Butyl-1-imidazolyl)-phenyl]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin 6-[4-(2-Phenyl-1-imidazolyl)-phenyl]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin 2,5-Dimethyl-6-[4-(1-imidazolyl)-phenyl]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin 6-[4-(2-Methyl-1-imidazolyl)-phenyl]-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin 6-[4-(2-Ethyl-1-imidazolyl)-phenyl]-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin 2,5-Dimethyl-6-[4-(2-methyl-1-imidazolyl)-phenyl]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin.
  • Nach dem Verfahren von L.M.Sitkina und A.M.Simonov /Khim.
  • Geterotsikl Soedin. Akad. Nauk. Latv. SSR 1966 (1), 143-5, C.A.65 (1966), 13686eJ, das auch in der DE-OS 29 23 815, Beispiel 1, Methode H, Anwendung findet, wird 4-(1-Imidazolyl)-benzaldehyd (Formel III, R1=H) durch 30-stündiges Erhitzen von Imidazol und 4-Brombenzaldehyd mit Kaliumcarbonat und katalytischen Mengen Kupfer(1)-bromid in Nitrobenzol auf 2000C in Ausbeuten von 30-40% (bezogen auf Brombenzaldehyd) erhalten.
  • überraschend wurden nun 2 Methoden gefunden, nach denen 4-(1-Imidazolyl)-benzaldehyde der Formel III unter Vermeidung des giftigen Nitrobenzols kostengünstiger und mit bedeutend keren Ausbeuten hergestellt werden können.
  • Im ersten Verfahren werden Imidazolverbindungen der Formel II, in der R1 die in Formel I angegebene Bedeutung hat und R5 ftir Wasserstoff steht, in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxid, in Schutzgasatmosphäre in Gegenwart einer Hilfsbase, wie z.B. Kalium- carbonat, bei Temperaturen zwischen 60 und 140"C, vorzugsweise bei 100-1200C, während 2 - 8 Stunden mit 4-Fluorbenzaldehyd umgesetzt. Aus molaren Mengen Imidazolverbindung, 4-Fluorbenzaldehyd und Kaliumcarbonat erhält man beispielsweise so 4-(l-Imidazolyl)-benzaldehyd (Formel III, R1=H) in Ausbeuten von 75-85% der Theorie, sowie 4-(2-Methyl-1-imidazolyl)-benzaldehyd (Formel III, R1 = CH3) in Ausbeuten von 40-50% der Theorie.
  • Im zweiten Verfahren werden Trimethylsilylimidazole der Formel II (R5 = Si(CH3)3 bei Temperaturen von 100-1800C, vorzugsweise bei 140-180"C, in Schutzgasatmosphäre, gegebenenfalls in einem Autoklaven, mit 4-Fluorbenzaldehyd umgesetzt.
  • Beispielsweise erhält man aus molaren Mengen 2-Methyl-ltrimethylsilylimidazol (Formel II, R1 = CH3> R5 = Si(CH3)3) und 4-Fluorbenzaldehyd durch 3-6-stündiges Erhitzen auf 140-180"C 4-(2-Methyl-1-imidazolyl)-benzaldehyd (Formel III, R1 = CH3) in Ausbeuten von 45-55% der Theorie.
  • Im nächsten Reaktionsschritt werden diese Verbindungen der Formel III bei Temperaturen von 10-700C, vorzugsweise bei 20-350C, gegebenenfalls in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, in Schutzgasatmosphäre in Gegenwart katalytischer Mengen Natrium- oder Kaliumcyanid mit Acrylnitrilen der Formel IV zu den 4-Z4-(1-Imidazolyl)-phenylj-4-oxo-buttersäurenitrilen der Formel V umgesetzt.
  • Als Ausgangsverbindungen der Formel IV können beispielsweise eingesetzt werden: Acrylnitril, 2-Butensäurenitril, 2-Pentensäurenitril, Zimtsäurenitril, Methacrylnitril, 2-Ethyl-acrylnitril, 2-Phenylacrylnitril.
  • In Tabelle 1 sind die Ausbeuten bei der Herstellung einiger beispielhafter Verbindungen der Formel V angegeben.
  • Tabelle 1 Beispiel R1 R2 R3 Ausbeute (%) Nr.
  • 1 H H H 83 2 H CH3 H 76 3 CH3 CH3 H 75 4 H H CH3 82 5 H C2H5 H 74 Diese Verbindungen der Formel V werden anschließend mit wässrigen Basen oder Säuren, wie z. B. Natronlauge, Salzsäure, Schwefelsäure, bevorzugt mit 15-35%iger Salzsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsvermittlers, wie z.B. Methanol, Ethanol, Dioxan, Ethylenglykol oder eines Phasen-Transfer-Katalysators, mehrere Stunden, bevorzugt 1-3 Stunden, bei Temperaturen zwischen 40 und 1000C, bevorzugt bei 70-1000C, zu den 4-f4-(1-Imidazolyl)-phenyl7-4-oxo-buttersäuren der Formel VI umgesetzt, die nach der Reaktion so sauber erhalten werden, daß sie nicht gereinigt werden müssen.
  • In Tabelle 2 sind die Ausbeuten bei der Herstellung einiger beispielhafter Verbindungen der Formel VI angegeben.
  • Tabelle 2 Beispiel R1 R2 R3 Ausbeute (%) Nr.
  • 1 H H H 90 2 H CH3 H 78 3 CH3 CH3 H 91 4 H H CH3 77 5 H C2H5 H 85 Diese Verbindungen der Formel VI werden durch mehrstündige, vorzugsweise 1-3-stündige Umsetzung mit einer Hydrazinverbindung der Formel VII, deren Hydrat oder Salz, bei Temperaturen von 20-1000C, vorzugsweise bei 80-100°C, in die 6-t4-(1-Imidazolyl )-phenyl7-3-oxo-2,3,4,5--tetrahydro-pyrid azine der Formel I überführt, die nach der Reaktion so sauber erhalten werden, daß sie nicht weiter gereinigt werden müssen.
  • Als Ausgangsverbindungen der Formel VII können beispielsweise eingesetzt werden: Hydrazin, Methyl hydrazi n, Ethyl hydrazi n, Propyl hydrazi n, Phenylhydrazin sowie deren Hydrate oder Salze, wie z.B. Hydrochloride, Hydrogensulfate, Sulfate u.a.
  • In Tabelle 3 sind die Ausbeuten bei der Herstellung einiger beispielhafter Verbindungen der Formel I angegeben.
  • Tabelle 3 Beispiel R1 R2 R3 R4 Ausbeute (%) Nr.
  • 1 H H H H 85 2 H CH3 H H 87 3 CH3 CH3 H H 95 4 H H CH3 H 84 5 H C2H5 H H 81 Die Hauptvorteile des neuen Verfahrens zur Herstellung der 6-r4-(1-Imidazolyl)-phenyll-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazine der Formel 1 im Vergleich zu dem im US-Patent 4 353 905 angegebenen Verfahren liegen demnach in einer höheren Gesamtausbeute, wie für Beispiel 1 von 39%, bezogen auf den relativ preisgünstigen 4-Fluorbenzaldehyd gegenüber 20%, bezogen auf das erheblich teurere 4-(1-Imidazolyl)-acetophenon, der Einsparung von 2 Umkristallisationen als Reinigungsoperationen und damit einer insgesamt kostengünstigeren Herstellung.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden mit einem Büchi 510-Schmelzpunktbestimmungsapparat gemessen und sind nicht korrigiert.
  • Die IR-Spektren wurden mit den Geräten Perkin-Elmer 257 bzw.
  • Nicolet NIC 3600 und die Massenspektren mit dem Gerät Varian MAT-311-A (70eV) aufgenommen.
  • Beispiel 1 6-[4-(1-Imidazolyl)-phenyl]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin.
  • a) 4-<1-Imidazolyl)-benzaldehyd aus Imidazol.
  • Eine Mischung aus 13,6 g Imidazol, 24,8 g 4-Fluorbenzaldehyd, 30,4 g Kaliumcarbonat und 200 ml Dimethylsulfoxid wird 8 Stunden bei 100 - llO°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Abkühlen auf 50°C wird die Reaktionsmischung in 500ml Wasser eingerüht. Der dabei ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und anschließend aus 90%igem Ethanol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 26,6 g (77% der Theorie) Schmp. 150-151°C b) 4-L3-(1-Imidazolyl)-phenyt7-4-oxo-buttersäurenitril.
  • Zu einer Mischung aus o,67 g Natriumcyanid und 20 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff atmosphäre während 15 Minuten eine Lösung von 30 g (o,17 Mol) 4-(1-Imidazolyl)-benzaldc11yd in 300 ml Dimethylformamid bei 250C zugetropft. Nach 15 Minuten wird eine Mischung aus 7,4 g (0,14 Mol) Acrylnitril und 20 ml Dimethylformamid über 2 Stunden zugetropft.
  • Nach weiteren 30 Minuten werden 400 ml Wasser zugegeben und die Mischung mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Ethanol umkristallisiert.
  • Ausbeute: 26 g (83 % der Theorie, bezogen auf Acrylnitril) Schmp. 204°C IR (in KBr): 2250, 1680 cm-1 MS [m/e] : 225 (M+,38%), 198 (3%), 171 (100%), 143 (3), 116 (34%) c) 4-[4-(1-Imidazolyl)-phenyl]-4-oxo-buttersäure.
  • 26 g 4-[4-(1-Imidazolyl)-phenyl]-4-oxo-buttersäurenitril werden in 240 ml 18%iger Salzsäure 2,5 Stunden bei Rück~ @@@@@@@@@@@@@ @@@@@@@@@ @@@@ @@@@@@@@@ wird durch @u@ahe von Natronlauge auf pH 9 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Durch Zugabe von 18%iger Salzsäure zur Wasserphase. wird anschließend auf pH 5,9 eingestellt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • Ausbeute: 25,4 g (90% der Theorie) Zers. Punkt: 301-3030C IR (in KBr): 1705, 1675 cm-1 MS Sm/e7: 244 (M+ ,61%), 226 (31%), 198 (45%), 171 (100%) 143 (69%), 116 (68%) d) 6-[4-(1-Imidazolyl)-phenyl]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazin.
  • 25 g 4-[4-(1-Imidazolyl-phenyl]-4-oxo-buttersäure werden mit 7,7 g Hydrazinhydrat 2 Stunden in 150 ml Wasser bei 95°C gerührt. Nach Abkühlen auf 700C wird abgesaugt, der Feststoff mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • Ausbeute: 20,9 g (85% der Theorie) Schmp 2180C (206-207°C in US-Patent 4,353,905) IR (in KBr): 1676, 1617 cm-1 MS rm/e7: 240 (M+ ,100%), 211 (7%), 197 (6%), 183 (20%), 169 (14%), 142 (10%), 115 (23%) Beispiel 2 6-[4-(1-Imidazolyl)-phenyl]-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin.
  • a) 4-[4-(1-Imidazolyl)-phenyl]-3-methyl-4-oxo-buttersäurenitril.
  • Zu einer Mischung aus 17,2 g 4-(l-Imidazolyl)-benzaldehyd und 250 ml Dimethylformamid werden unter Stickstoffatmosphäre 0,39 g Natriumcyanid gegeben und bei 300C anschließend in 30 Minuten unter Rühren 5,36 g 2-Butensäurenitril zugetropft, Die Reaktionsmischung wird weitere 24 Stunden bei 25°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Zugabe von 500 ml Wasser wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel/Chloroform) gereinigt und anschließend mit Chloroform/n-Hexan umgefällt.
  • Ausbeute: 14,5 g (76% der Theorie) Schmp. 109"C IR (in KBr): 2254, 1677 cm'1 MS Em/e7: 239 (M+,62%), 212 (5%), 171 (100%), 143 (65%), 116 (74%) b) 4-[4-(1-Imidazolyl)-phenyl]-3-methyl-4-oxo-buttersäure.
  • 110 g 4-r4-(1-Imidazolyl)-phenyl-3-methyl-4-oxo-butter säurenitril werden in Stickstoffatmosphäre 2 Stunden mit 860 ml 25%iger Salzsäure unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird die Mischung durch Zugabe von 20%iger Natronlauge auf pH 9 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Wasserphase wird anschließend durch Zugabe von 10%iger Salzsäure auf pH 5,8 eingestellt und 8 Stunden bei 250C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • Ausbeute: 92,9 g (78% der Theorie) Schmp. 185°C IR (in KBr): 1705, 1677 cm MS fim/el: 258 (M+, 16%), 240 (4%), 171 (100%), 143 (15%) , 116 (15%) c) 6-[4-(1-Imidazolyl)-phenyl]-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin.
  • 75,7 g 4-[4-(1-Imidazolyl)-phenyl]-3-methyl-4-oxo-buttersäure werden in 145 ml Wasser suspendiert. Nach Zugabe von 17 ml Hydrazinhydrat wird die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach Abkühlen wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • Ausbeute: 64,6 g (87% der Theorie) Schmp. 199°C IR (in KBr): 1687, 1613 cm'1 MS tm/ej: 254 (M+,100%), 239 (13%), 211 (3%), 197 (10%), 183 (7%), 169 (11%), 142 (8%), 115 (10%), 102 (4%) Beispiel 3 6-L4-(2-Methyl-1-imidazolyl)-phenyl7-S-methyl-3-oXo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin.
  • a) 4-(2-Methyl-1-imidazolyl)-benzaldehyd aus 2-Methylimidazol.
  • Eine Mischung aus 186 g 4-Fluorbenzaldehyd, 123 g 2-Methylimidazol, 228 g Kaliumcarbonat und 2 1 Dimethylsulfoxid wird 6 Stunden in Stickstoffatmosphäre bei 1000C gerührt.
  • Nach Abkühlen wird die Mischung in 4 1 Wasser eingerührt und durch Zugabe von Salzsäure auf pH 2 gebracht. Anschließend wird mit Chloroform extrahiert und die Wasserphase durch Zugabe von 20%iger Natronlauge auf pH 9 eingestellt.
  • Die Wasserphase wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformphase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
  • Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel/Chloroform) gereinigt. Aus dem sauren Chloroformextrakt werden durch Destillation 74 g 4-Fluorbenzaldehyd zurückgewonnen.
  • Ausbeute: 114 9 (41% der Theorie) Schmp. 107-1080C IR (in KBr): 1695 cm 1 MS [m/eJ: 186 186 (M+,100%), 157 (16%), 144 (20%), 130 (20), 116 (14%) b) 4-(2Methyl-1-imidazolyl)-benzaldehyd aus 2-Methyl-1-trimethylsilyl imidazol Zu 77 g 2-Methyl-1-trimethylsilylimidazol, hergestellt durch Erhitzen von molaren Mengen 2-Methylimidazol, Chlortrimethylsilan und Triethylamin in Toluol, Ausbeute 84% der Theorie, Kp. 127-1310C, 35 Torr, werden in 20 Minuten unter schwachem Einleiten von Stickstoff bei 40-600C 62 g 4-Fluorbenzaldehyd zugetropft. Anschließend wird 6 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt; dabei fällt die Temperatur von 1800C auf 1300C. Nach Abkühlen auf 700C wird die Reaktionsmischung auf 300 g Eis gegeben. Nach Ansäuern mit 18iger Salzsäure wird mit Chloroform extrahiert, die Wasserphase durch Zugabe von 20%iger Natronlauge neutralisiert, der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert und anschließend getrocknet.
  • Ausbeute: 48 g (52% der Theorie) Schmp. 106-108"C c) 4-£4-(2-Methyl-1-imidazolyl )-phenyl7-3-methyl-4-oxo-buttersäurenitril.
  • Zu einer Mischung aus 33,6 g 4-(2-Methyl-1-imidazolyl) benzaldehyd und 400 ml Dimethylformamid werden in Stickstoffatmosphäre 0,78 g Natriumcyanid gegeben und bei 300C anschließend unter Rühren 10,7 g 2-Butensäurenitril zugetropft. Die Reaktionsmischung wird weitere 16 Stunden bei 250C in Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Zugabe von 1 1 Wasser wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel/Chloroform) gereinigt und anschließend mit Chloroform/n-Hexan umgefällt.
  • Ausbeute: 30,5 g (75 % der Theorie) Schmp 97-98"C IR (in KBr): 2242, 1680 cm'1 MS £m/ej: 253 (M 42%), 185 (100%), 157 (27%), 116 (18%).
  • d) 4-f4-(2-Methyl-1-imidazolyl )-phenyl7-3-methyl-4-oxo-buttersäure.
  • 34,2 g 4-14-(2-Methyl-1-imidazolyl)-phenyl7-3-methyl-4-oxo-buttersäurenitril werden in Stickstoffatmosphäre 3 Stunden mit 220 ml 18%iger Salzsäure unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird die Mischung durch Zugabe von 20%iger Natronlauge auf pH 9 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Wasserphase wird anschließend durch Zugabe von 10%iger Salzsäure auf pH 5,8 eingestellt und 8 Stunden bei 250C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • Ausbeute: 32,2 g (91% der Theorie) Schmp. 172-173°C IR (in KBr): 1705, 1680 cm 1 MS rm/ej: 272 (M+,20%), 254 (24%), 226 (4%), 185 (100%), 157 (30%), 116 (21%) e) 6-[4-(2-Methyl-1-imidazolyl)-phenyl]-5-methyl-3-oxo-2,3, 4,5-tetrahydro-pyridazin.
  • 32,2 g 4-[4-(2-Methyl-1-imidazolyl)-phenyl]-3-methyl-4-oxo-buttersäure werden in 100 ml Wasser suspendiert. Nach Zugabe von 6,2 ml Hydrazinhydrat wird die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach Abkühlen wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • Ausbeute: 309 (95 % der Theorie) Schmp 197°C IR (in KBr): 1686, 1612 cm 1 MS fm/e7: 268 (M+,100%), 253 (7%), 241 (10%), 183 (15%), 115 (16%) Beispiel 4 6-[4-(1-Imidazolyl)-phenyl]-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin.
  • a) 4-[4-(1-Imidazolyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxo-buttersäure nitril Analog Beispiel 1b) werden 17,2 g 4-(1-Imidazolyl)-benzaldehyd mit 5,4 g Methacrylsäurenitril und 0,4 g Natriumcyanid in 250 ml Dimethylformamid umgesetzt.
  • Ausbeute: 15,7 g (82 % der Theorie) IR (in KBr): 2238, 1681 cm-1 MS fm/ej: 239 (M+ (M+,21%), 212 (30X), 171 (100%), 143 (23%), 116 (22%) b) 4-ffi4-(1-Imidazolyl)-phenyll-2-methyl-4-oxo-buttersaure.
  • Wie in Beispiel 1c) wird die Reaktion durchgeführt mit 6,5 g 4-[4-(1-Imidazolyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxo-buttersäurenitril und 130 ml 18%iger Salzsäure.
  • Ausbeute: 5,4 g (77% der Theorie) Zers. Punkt: 206-2080C IR (in KBr): 1710, 1676 cm-1 MS Fm/ei: 258 (M+ (M+,26), 186 (8%), 171 (100%), 143 (21%), 116 (24%), 89 (17%) c) 6-C4-(1-Imidazolyl)-phenylß7-4-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin.
  • Analog Beispiel 1d) wird die Reaktion durchgeführt mit 1,7 g 4-[4-(1-Imidazolyl)-phenyl]-2-methyl-4-oxo-buttersäure und 0,6 ml Hydrazinhydrat in 50ml Wasser.
  • Ausbeute: 1,4 g (84 % der Theorie) Schmp. 205-208°C IR (in KBr): 1683, 1618 cm-1 MS I/el: 254 (M+, 100%), 225 (12%), 211 (8%), 169 (19%), 142 (8%), 115 (13%) Beispiel 5 5-Ethyl-6-/4-(1-Imidazolyl)-phenyl7-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin.
  • a) 3-Ethyl-4-ffi4-(1-Imidazolyl)-phenyl]-4-oxo-buttersäurenitril.
  • Analog Beispiel 2a) wird die Reaktion durchgeführt mit 18,9 g 4-(1-Imidazolyl)-benzaldehyd, 0,5 g Natriumcyanid und 7,19 2-Pentensäurenitril in 300 ml Dimethylformamid.
  • Ausbeute: 16,5 g (74% der Theorie) Schmp 890C IR (in KBr): 2243, 1673 cm-1 MS£m/e/: 253 (M+, 21%), 171 (100%), 143 (17%), 116 (16%) b) 3-Ethyl-4-l4-(1-Im,dazolyl)-phenyl1-4-oxo-buttersåure.
  • Analog Beispiel Ic) wird die Hydrolyse durchgeführt mit 14 g 3-Ethyl-4-[4-(1-imidazolyl)-phenyl]-4-oxo-buttersäurenitril in 120 ml 18%iger Salzsäure.
  • Ausbeute: 12,8 g (85% der Theorie) Zers. Punkt: 1600C IR (in KBr): 1722, 1674, 1603 cm-1 MS /in/ej: 272 (M+, 15%), 171 (100%), 143 (9%), 116 (11%) c) 5-Ethyl-6-4-(1-Imidazolyl)-phenyli-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin.
  • Analog Beispiel 1d) wird die Reaktion durchgeführt mit 10g 3-Ethyl-4-[4-(1-Imidazolyl)-phenyl]-4-oxo-buttersäure und 3 g Hydrazinhydrat in 40 ml Wasser.
  • Ausbeute: 8 g (81 % der Theorie) Schmp. 1700C MS /m/e/: 268 (M+ (M+,100%), 253 (8%), 239 (21%), 211 (5%), 196 (7%), 169 (7%), 142 (5%), 115 (6%) Analog Beispiel 3 werden hergestellt: 6-g4-(2-Methyl-1-imidazolyl)-phenyl7-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin, Schmp. 1950C 6-f4-(2-Ethyl-1-imidazolyl)-phenyl7-5-methyl-3-oXo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin, Schmp. 171°C 6-ffi4-(2-Methyl-1-imidazolyl)-phenyl]-2,5-dimethyl-3-oXo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin.
  • Analog den Beispielen 1 und 2 werden hergestellt: 6-ffi4-(1-Imidazolyl)-phenyl/-2-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin, Schmp. 150-1520C 4-Ethyl-6-f4-(1-imidazolyl)-phenyl/-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin, Schmp. 222-224°C 6-l4-(1-Imidazolyl)-phenyl-5-phenyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin, Schmp. 204-2060C 6-[4-(1-Imidazolyl)-phenyl]-2,5-dimethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin, Schmp. 151-152°C.

Claims (6)

  1. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von 6-/4-(1-Imidazolyl)-phenyl/-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazinen der allgemeinen Formel I in der R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C1-C4-Niederalkylrest oder einen Phenylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Imidazolverbindungen der Formel II in der R1 die in Formel I angegebene Bedeutung hat und R5 für Wasserstoff oder einen Trimethylsilylrest steht, mit 4-Fluorbenzaldehyd zu den 4-(1-Imidazolyl)-benzaldehyden der Formel III umsetzt in der R1 die in Formel I angegebene Bedeutung hat, diese mit Acrylnitrilen der Formel IV reagieren läßt in der R2 und R3 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, zu den 4-[4-(1-Imidazolyl )-phenyl]-4-oxo-buttersäurenitrilen der Formel V in der R1, R2 und R3 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, diese zu den 4-f4-(1-Imidazolyl)-phenyl2-4 oxo-buttersäuren der Formel VI verseift in der R1, R2 und R3 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, und diese mit Hydrazinverbindungen der Formel VII H2N-NH-R4 VII 4 in der R4 die in Formel I angegebene Bedeutung hat, zu den 6-L4-(1-Imidazolyl)-phenyll-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazinen der Formel I umsetzt.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Imidazolylbenzaldehyden der Formel III, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Imidazolverbindung der Formel II (R5=H) in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylsulfoxid, in Gegenwart einer Hilfsbase, wie z.B. Kaliumcarbonat, bei Temperaturen zwischen 60 und 1400C, vorzugsweise bei 100 - 1200C, mit 4-Fluorbenzaldehyd umsetzt.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Imidazolylbenzaldehyden der Formel III, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Imid- azolverbindung der Formel II (R5=Si(CH3)3) bei Temperaturen von 100 - 1800C, vorzugsweise bei 140 - 1800C, gegebenenfalls in einem Autoklaven, mit 4-Fluorbenzaldehyd umsetzt.
  4. 4 Verfahren zur Herstellung von 4-r4-(l-Imidazolyl)-phenyll 4-oxo-buttersäurenitrilen der Formel V, dadurch gekennzeichnet, daß man Imidazolylbenzaldehyde der Formel III bei Temperaturen von 10 - 700C, vorzugsweise bei 20-35"C, gegebenenfalls in einem aprotischen, polaren Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, in Gegenwart katalytischer Mengen eines Metall-cyanids, wie z.B. Natriumcyanid, mit Acrylnitrilen der Formel IV umsetzt.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von 4-C4-(l-Imidazolyl)-phenyll- 4-oxo-buttersäuren der Formel VI, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-ç4-(1-Imidazolyl)-phenyl]-4-oxo-buttersäurenitrile der Formel V mit wässrigen Basen oder Säuren, wie z.B. Natronlauge, Salzsäure, Schwefelsäure, bevorzugt mit 15-35%iger Salzsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsvermittlers, wie z.B. Methanol, Ethanol, Dioxan, Ethylenglykol oder eines Phasen-Transfer-Katalysators bei Temperaturen zwischen 40 und 1000C, bevorzugt 70 - 1000C, umsetzt.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von 6-f4-(1-Imidazolyl)-phenylj-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazinen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 4-ç4-(1-Imidazolyl)-phenyl7-4-oxo-buttersäure der Formel VI mit einer Hydrazinverbindung der Formel VII, deren Hydrat oder Salz, gegebenenfalls in Wasser, bei Temperaturen im Bereich von 20 - 100"C, vorzugsweise bei 80 - 100°C, umsetzt.
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE2923815A1 (de) * 1978-06-13 1980-01-10 Kissei Pharmaceutical Neue imidazolderivate und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE3212304A1 (de) * 1982-04-02 1983-10-06 Nattermann A & Cie Imidazolylphenyl-tetrahydropyridazine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

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Non-Patent Citations (1)

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Title
Chem. Abs.: 65: 13686e, 1966 *

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