CH625788A5 - - Google Patents

Description

625788

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PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Piperidinderivaten der Formel I

,-o J

,R

(II),

(I),

in welcher

R Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet, sowie deren Salze mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N-sub-stituiertes 4-Phenoxymethylpiperidinderivat der Formel II

25 .

worin R die oben angegebene Bedeutung hat und R' einen gegebenenfalls substituierten niederen Alkyl- bzw. Arylrest oder einen niederen Alkyloxy- bzw. Aryloxyrest darstellt, im sauren oder basischen Medium hydrolysiert und die erhaltenen Basen gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt bzw. aus den Salzen die gewünschten Basen freisetzt.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Piperidinderivaten der Formel I

(I).

in welcher

R Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkylgruppe, eine nieder Alkoxygruppe oder eine Nitrogruppe bedeutet, sowie deren Salze mit anorganischen und organischen Säuren.

Es wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen der Formel I wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen mit nützlichen pharmazeutischen Eigenschaften, z.B. antiallergischer, Kreislauf-beeinflussender (z.B. hypo-tensiver) oder ZNS-dämpfender Wirkung, darstellen. So erhält man beispielsweise durch Umsetzung der Verbindungen der Formel I mit l-Brom-3-chlor-propan die entsprechenden 3-(4-PhenoxvmethyI-piperidino)-propylchloride, deren Reaktion mit Adenin zu antiallergisch wirksamen 9-[3-(4-Phen-oxymethyl-piperidino)-propyl]-adeninen führt. Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre Derivate zeigen eine antihypertensive Wirkung, dies im Gegensatz zu den aus der US-PS 3 634 437 bekannten Piperidinderivaten.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein N-substituiertes 4-Phenoxymethylpiperidinderivat der Formel II

worin R die oben angegebene Bedeutung hat und R' einen io gegebenenfalls substituierten niederen Alkyl- bzw. Arylrest oder einen niederen Alkyloxy- bzw. Aryloxyrest darstellt, im sauren oder basischen Medium hydrolysiert und die erhaltenen Basen gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt bzw. aus den Salzen die gewünschten Basen freisetzt. 15 Als Halogenderivate kommen Fluor, Chlor und Brom in Frage.

Die niederen Alkylgruppen des Substituenten R können geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome, bevorzugt 1 -bis 4 Kohlenstoffatome, enthalten. Die 20 niederen Alkoxygruppen enthalten 1 bis 4 Kohlenstoffatome.

Die Hydrolyse von Verbindungen der Formel II erfolgt zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, oder einem cyclischen Äther, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer Mineralsäure oder überschüssigen Alkalihydroxyds bei Temperaturen zwischen 20°C und Rückflusstemperatur.

In dem folgenden Beispiel wird das erfindungsgemässe 30 Verfahren näher beschrieben.

Beispiel 4-Phenoxymethyl-piperidin

35

Eine Mischung von 22,0 g (0,075 Mol) N-Benzoyl-4-phen-oxymethylpiperidin, 25 ml 10N Natronlauge und 175 ml Äthanol wird 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Darauf engt man im Vakuum ein, nimmt in Äther auf, wäscht mit Was-40 ser, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Man erhält 12,0 g 4-Phenoxymethyl-piperidin (84% d.Th.) vom Schmp. 42 bis 43°C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete N-Benzoyl-4-phen-oxymethyl-piperidin wird wie folgt hergestellt:

45 Eine Mischung aus 135,0 g N-Benzoyl-4-hydroxymethyl--piperidin (Schmp. 83 bis 85°C, erhältlich aus 4-Hydroxy-methyl-piperidin und Benzoylchlorid; 4-Hydroxymethyl--piperidin erhält man durch Hydrierung von 4-Hydroxy-methyl-pyridin in Methanol bei 140°C und 200 at Wasser-50 stoffdruck in Gegenwart von Rutheniumoxyd. Sdp.i4: 126 bis 130°C, Schmp. 55 bis 56°C), 90 ml Thionylchlorid und 900 ml Chloroform wird 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach versetzt man unter Eiskühlung mit Wasser, wäscht die organische Phase mit Natriumhydrogencarbonatlösung 55 neutral, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Man erhält 132,0 g N-Benzoyl-4-chlormethyI-piperidin (90% d.Th.) vom Schmp. 68 bis 70°C.

Zu einer Mischung aus 28 ml 30%iger Natriummetha-nolatlösung und 50 ml Methanol gibt man 14,1 g (0,15 Mol) 60 Phenol, engt im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in 120 ml N,N-Dimethylformamid auf, fügt 35,5 g (0,15 Mol) N-Ben-zoyl-4-chlormethyl-piperidin zu und rührt 12 Stunden bei 60 bis 70°C. Nach dem Abkühlen versetzt man mit Äther, wäscht mit Wasser und verdünnter Natronlauge, trocknet mit Na-65 triumsulfat und engt im Vakuum ein. Der ölige Rückstand wird mit Äther/Ligroin verrieben. Man erhält 23,0 g N--BenzoyI-4-phenoxymethyl-piperidin (52% d.Th.) vom Schmp. 95 bis 96°C.

In analoger Weise erhält gen:

man die folgenden Verbindun-

Verbindung

Sdp. °C 0,01

Schmp. °C

4-(2-Nitro-phenoxymethyl)--piperidin

130 bis 132

4-(2-Brom-phenoxymethyl)--piperidin

142 bis 144

4-(2-Chlor-phenoxymethyl)--piperidin

130 bis 133

4-(3-Chlor-phenoxymethyl)--piperidin

132 bis 134

4-(4-Chlor-phenoxymethyl)--piperidin

129 bis 131

48 bis 50

4-(2-Fluor-phenoxymethyl)--piperidin

118 bis 120

—

4-(4-Fluor-phenoxymethyI)--piperidin

116 bis 118

35 bis 37

4-(2-Methoxy-phenoxyme-thyl)-piperidin

135 bis 137

—

4-(3-Methoxy-phenoxyme-thyl)-piperidin

134 bis 137

—

4-(4-Methoxy-phenoxyme-thyl)-piperidin

142 bis 144

—

4-(2-n-Butoxy-phenoxy-methyl)-piperidin

146 bis 148

—

4-(2-Methyl-phenoxyme-thyl)-piperidin

120 bis 122

—

4-(3 -Methyl-phenoxyme-thyl)-piperidin

115 bis 118

—

4-(4-Methyl-phenoxyme-thyl)-piperidin

115 bis 118

42 bis 44

4-(2-n-Propyl-phenoxy-methyl)-piperidin

125 bis 127

4-(2-Äthyl-phenoxyme-thyl)-piperidin

126 bis 128

4-[2-(2-Butyl)-phenoxy-methyl] -piperidin

128 bis 130

—