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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aldehydolactonen, welche Zwischenverbindungen bei der Synthese von Prostaglanidin E2 und F sowie von 11-Desoxy-und 11-Alkylprostaglandinen aus Dihydroresorcylsäure darstellen.
Das erfindungsgemässe Verfahren betrifft die Herstellung von veuen Aldehydolactonen der allgemeinen Formel
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in der R eine Carboxyl-, nieder-Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-oderAryl-niederalkoxy-carbonylgrup- pe, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Iminomethylverbindung der allgemeinen Formel
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oder ein Oxim der allgemeinen Formel
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in welchen R die vorgenannte Bedeutung hat, hydrolysiert.
Bei Prostaglandinen handelt es sich um bekannte Verbindungen. Zum Beispiel werden Prostaglandin F2α und Eq zur Erzeugung künstlicher Wehen bei Schwangeren und zur therapeutischen Schwangerschaftsunterbrechung verwendet.
In dem Aufsatz von Corey et al., "Stereo Controlled Synthesis of Prostaglandin F and E2 (dl)", Journal of American Chem ical Society, 91, S. 5675-5678 (1969), ist die Synthese verschiedener Prostaglandine, wie E2 und F aus (dl)-3,3a ss-4,5,6,6a ss-Hexahydro-4ss-(3-hydroxy-1-trans-octenyl)-5α-hydroxy- 2-oxo-2H-cyclopenta-[b]-furan beschrieben, das die Formel
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besitzt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können zur Synthese von Prostaglandinen der allgemei-
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nen Formel
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in der A die Bedeutung-OH,-"OH oder- OH hat, R1 Wasserstoff, Hydroxy oder eine niedereA1- kylgruppe bedeutet, R2 Wasserstoff und R3 Hydroxy darstellen oderR2 und R3 zusammen die Oxogruppe bedeuten, Verwendung finden. Betreffend die Überführung der Verbindungen (I) in Prostaglandine sowie die Herstellung der Verbindungen (II-A) und (II-B) kann auf die DE-OS 2353585 verwiesen werden.
Indergesamten Beschreibung umfasst der Begriff "Niederalkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylreste mit 1 bis 7 C-Atomen, wie die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe. Die Methylgruppe wird bevorzugt. Der Ausdruck"Niederalkoxy"umfasst Gruppen mit 1 bis 7 C-Atomen, wie die Methoxy-und Äthoxygruppe. Falls nicht anders angegeben, umfassen die AusdrUcke "Halogen" oder "Halo" Fluor, Chlor, Brom und Jod.
In dem erfindungsgemässen Verfahren können alle Verbindungen, die ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen, als racemische Gemische hergestellt werden. Diese erhaltenen Racemate können durch bekannte Methoden gespalten werden.
In der vorliegenden Beschreibung bezeichnet in den Strukturformeln ein Keil (-m) einen Substituenten, der sich in der ss-Orientierung (oberhalb der Ebene des Moleküls) befindet, eine gestrichelte Linie (---) einen Substituenten, der sich in -Orientierung (unterhalb der Ebene des Moleküls) befindet, und eine Wellenlinie (--) einen Substituenten, der sich entweder in der o ;- oder ss-Orientierung befindet. Die angegebenen Formelbilder umfassen selbstverständlich auch andere Formen, einschliesslich der Enantiomeren und der Racemate, d. h. sie sind nicht auf die speziell gezeigte Form beschränkt.
Der Ausdruck"Aryl" bezeichnet einkernige, aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie die Phenyl- oder Tolylgruppe, die nichtsubstituiert oder in einer oder mehreren Stellungen mit einer niederen Alkylendioxygruppe, einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer niederen Alkylgruppe oder einer niederen Alkoxygruppe substituiert sein können, und mehrkernige Arylreste, wie die Naphthyl-, Anthryl-, Phenanthryl-, oder Azulylgruppe, die mit einem oder mehreren der vorgenannten Substituenten substituiert sein können. Die bevorzugten Arylreste stellen die substituierten und nicht substituierten einkernigen Arylreste, insbesondere die Phenylgruppe, dar. Die Bezeichnung"Aryl-niederalkyl"umfasst Reste, in denen Aryl und Niederalkyl die vorgenannte Bedeutung haben, insbesondere die Benzylgruppe.
Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren kann eine Verbindung der Formel (I) durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel (II-A) bzw. (II-B) erhalten werden. Bei der Durchführung dieser Reaktion wird die Verbindung der Formel (II-A) vorzugsweise mit einer verdünnten Säure behandelt, wobei der Iminorest der Verbindung der Formel (II-A) zu einem Aldehydrest hydrolysiert wird, ohne dass etwaige hydrolysierbare Carboxylschutzgruppen (nach Massgabe von R) beeinträchtigt werden. Bei der Durchführung dieser Hydrolyse mit einer verdünnten Säure werden vorzugsweise etwa 0, 05 bis etwa 2,0 n wässerige Säurelösungen verwendet. Hiezu können alle herkömmlichen Säuren verwendet werden, wobei die Mineralsäuren besonders bevorzugt werden.
Schwefelsäure wird ganz besonders bevorzugt. Die Reaktion kann in Wasser oder in einem inerten organischen Lösungsmittel erfolgen. Bei dieser Hydrolyse sind alle herkömmlichen inerten organischen Lösungsmittel geeignet. Die niederen Alkanole werden bevorzugt. Bei der Durchführung dieser Reaktion sind Temperatur und Druck nicht kritisch ; die Reaktion kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck erfolgen. Im allgemeinen werden Temperaturen von etwa Obis etwa 50 C, vorzugsweise 20 C, angewendet.
Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren wird die Hydrolyse des Oxims der Formel (11-B) zu der Verbindung der Formel (I) in Gegenwart eines Bisulfits, vorzugsweise eines Alkalimetallbisulfits, durchgeführt. Durch diese Hydrolysestufe mit einem Bisulfit wird der Oxlmrest zu dem Aldehydrest hydrolysiert ohne dass etwaige hydrolysierbare Estergruppen (nach Massgabe von R) hydrolystert werden, Bei dieser Re-
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; die Umsetzungcarboxaldehyd-2-oxo-2H-cyclopenta-[b]-furan-5α-carbonsäuremethylester, Fp. 94 bis 960C, hydrolysiert.
Ausbeute 55%.
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3a ss-4, 5, 6, 6a ss-Hexahydro-4ss-iminomethyl-2-oxo-2H-5, 5 h bei Raum temperaturheftig gerührt wird. Nachdem man 600ml wässeriges Natriumhydroxyd (6 gew.-% tg) hinzugefügt hat, wird das nicht umgesetzte Allylbromid durch zwei Extraktionen mit 100 ml Portionen Di- äthyläther entfernt. Die basische wässerige Lösung wird unter Eiskühlung vorsichtig mit 20 gew.-%iger, wässeriger Schwefelsäure auf PH 2 angesäuert. Dann wird das Gemisch sechsmal mit 300 ml Portionen Di- äthyläther extrahiert und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die vereinigten, getrockneten Ätherextrakte werden eingedampft, wobei ein teilweise fester Rückstand zurückbleibt.
Die Kristallisation aus Äthylacetat/Petroläther ergibt eine erste Fraktion von 25, 3 g vom Fp. 163 bis 1650C und eine zweite Fraktion von 30,0 g vom Fp. 148 bis 1520C an 4- (2-Propenyl)-3, 5-cyclohexandion-carboxylat.
55, 8 g 4- (2-Propenyl) -cyclohexandion-carboxylat werden nach dem Lösen in 700 ml Methanol mit 2 g konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Das Gemisch wird 4 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in 200 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Wasser gelöst und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen des Gemisches auf die Hälfte seines Volumens, der Zugabe von 200 ml Wasser und fünf Extraktionen mit 250 ml Portionen Methylenchlorid erhält man beim Eindampfen der getrockneten (mit Magnesiumsulfat) organischen Extrakte ein Rohprodukt, das nach dem Kristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther 38,75 g 4-(2-Propenyl)-3,5-cyclohexandion-carbonsäuremethylester von Fp. 130 bis 132 C ergibt.
Eine Lösung von 38, 75g 4-(2-Propenyl)-3,5-cyclohexandioncarbonsäuremethylester in 300 ml tert. Bu- tanol wird mit 20 g tert. Butylhypochlorit in 50 ml tert. Butanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 500C erhitzt und bei dieser Temperatur 3, 5 h gerührt. Beim Eindampfen und Trocknen im Vakuum erhält man den 4-Chlor-4- (2-propenyl)-3, 5-cyclohexandion-carbonsäuremethylester als viskoses Öl vom Kp. 95 bis 100 C/0, 01 Torr d. 1. 1, 33 Pa.
Ein mit Dean-Stark-Wasserabscheider, Vibromixerundeinem Gaseinleitungsrohr ausgerüsteter Dreihalskolben wird mit 600ml wasserfreiem Mesitylen und 75 g wasserfreiem Natriumcarbonat beschickt. Wäh- renddergesamtenOperationwirdArgon in schwachem Strom durch das Reaktionsgemisch geblubbert. Nachdem die Suspension 2 h unterRückflusserhitzt worden ist, wird das siedende Gemisch während 15 min tropfenweise mit einer Lösung von 45g 4-Chlor-4-(2-propenyl)-3,5-cyclohexandion-carbonsäuremethylester in 25 ml wasserfreiem Mesitylen versetzt. Man rührt noch 16 h kräftig unter Rückfluss Nach dem Abkühlen
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15carbonyl-3- (2-propenyl)-4-oxo-cyclopent-2-en vom Kp. 106 bis 111 C/0, 75 Torr d. i. 99,75 Pa.
Eine Lösung von 20, 15g 1-Methoxycarbonyl-3- (2-propenyl)-4-oxo-cyclopent-2-en in200ml Nitro- methan wird mit 3 ml einer 40 gew. -%igen methanolischen Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h auf einem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und mit kalter, 2 n wässeriger Schwefelsäure angesäuert. Das Gemisch wird mit 300 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherlösung wird getrocknet (MgSO), und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Die Destillation des Rückstands ergibt 4α-Methoxycarbonyl-3ss-nitromethyl-2α-(2-propenyl)-cyclopentanon vom Kp. 125 bis 130 C/0, 15 Torr d. i. 19, 95 Pa.
Eine eiskalte Lösung von 9, 42 g 47alpha;-Methoxycarbonyl-3ss-nitromethyl-2α-(2-propenyl)-cyclopentanon in 75 ml Aceton wird mit einer eiskalten Lösung von 5, 8 g konzentrierter Schwefelsäure in 75 ml Wasser versetzt. Unter Kühlen und heftigem Rühren wird das Reaktionsgemisch während 10 min tropfenweise mit einer Lösung von 21,6 g Kaliumpermanganat In 400 ml Wasser versetzt. Die gesamte Operation wird unter einer Argonatmosphäre durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird 5 min gerührt. Dann wird Schwefeldioxyd durch das Gemisch geblubbert, bis eine klare Lösung erhalten ist.
Die Extraktion mit Methylenchlorid, das 20 Gew.-% Aceton enthält, und das Abdampfen des mit Magnesiumsulfat getrockneten organischen Lösung- mittels ergibt das 4α-Methoxycarbonyl-3ss-nitromethyl-2α-carboxymethylcyclopentanon. Das Rohprodukt
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in 250 ml Methanol wird mit 0, 94 g Natriummethoxyd, gefolgt von 0, 5 g Natriumborhydrid versetzt. Man rührt das Gemisch l h bei 0 C und versetzt dann mit l n wässeriger Schwefelsäure bis zur sauren Reaktion.
Beim Abdampfen des Methanols verbleibt 2α-Carboxymethyl-3ss-nitromethyl-4α-methoxycarbonylcyclo-
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Acetonwird. Nachdem man die Lösung getrocknet hat, wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt.
Der Rückstand wird dann in Tetrahydrofuran gelöst und 2 h unter Rückfluss gehalten. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 15 ml Wasser behandelt, die 2 g Kaliumbicarbonat enthalten.
Beim Filtrieren des Feststoffs erhält man den 3,3a ss-4,5,6,6a ss-hexahydro-4ss-nitromethyl-2-oxo-2H- cyclopenta-[b]-furan-5α-carbonsäuremethylester vom Fp. 100 bis 101, 50C. Beim Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther steigt der Schmelzpunkt auf 102 bis 1030C.
Die Bicarbonatlösung wird angesäuert und mit einer 2 : 11-Volumteillösung aus Methylenchlorid/Ace-
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vom F635 mg 3,3a ss-4,5,6,6a ss-Hexahydro-4-ss-nitromethyl-2-oxo-2H-cyclopnta-[b]-furan-5α-carbon- säuremethylester werden in 100 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 190 mg Platinoxyd bei Raumtemperatur in einer Parr-Hydriervorrichtung (3,7 bar) 3, 5 h der Hydrierung unterworfen. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat eingedampft und der freie Aminrüokstand wird mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Nachdem das Äthanol unter vermindertem Druck entfernt worden ist, wird der erhaltene Feststoff in einem Äthanol/Äthylacetat-Gemisch suspendiert und filtriert.
Man erhält 605mg 3, 3a ss-4, 5, 6, 6a ss-Hexahydro-4ss-aminomefhyl-2-oxo-2H-oyolopenta- [b]-furan-5o'-carbonsäure- methylester-hydrochloridvom Fp. 2600C (Zers.), der nach dem Umkristallisieren aus wässerigem Methanol auf 2610C (Zers.) ansteigt.
Eine Suspension von 305 mg 3,3a ss-4,5,6,6a ss-hexahydro-4ss-am inomethyl-2-oxo-2H-cyclopenta-[b]- furan-5α-carbonsäuremethylester-hydrochlorid in 25 ml Methanol wird mit 5 ml eines Anionenaustauscherharzes (Polystyrolgel von Trimethylammoniumchlorid) gerührt. Nach dem Filtrieren und Eindampfen erhält
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Dieses Derivat wird in 8 ml Methanol suspendiert und mit einer Lösung von 66 mg Natriummethoxyd in 5 ml Methanol behandelt. Die klare Lösung wird anschliessend unter Rückfluss bis zur Neutralität erhitzt (2 h).
Beim Abkühlen und Eindampfen erhält man den 3,3a ss-4,5,6,6a ss-Hexahydro-4ss-im inomethyl-2-oxo-2H= cyclopenta- [b]-furan-5α-carbonsäuremethylester.
Beispiel 2 : Eine Lösung von 1 g 3,3a ss-4,5,6,6a ss-Hexahydro-4ss-carboxaldehyd-2-oxo-2H-cyclopenta- [b]-furan-5α-carbonsäuremethylester-oxim in 15 ml einer 50 vol.-% igen wässerigen äthanolischen Lösung wird mit 1, 5 g Natriumbisulfit versetzt. Nachdem man das erhaltene Gemisch 2 h unter Rückfluss gehalten hat, wird das Äthanol unter vermindertem Druck entfernt. Hierauf wird der Rückstand mit verdünn- ter Salzsäure behandelt und das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Nachdem man die organische
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säuremethylester. Fp. 94 bis 960C ; Ausbeute 35%.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3, 3a ss-Hexahydro-4ss-carboxaldehyd-2-oxo-2H-cyclopenta-[b]- furan-5α-carbonsäure methylester-oxim kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 1,8 g 3,3a ss-4,5, 6,6a ss-Hexahydro-4ss-aminomethyl-2-oxo-2H-cyclopenta-[b]-furan- 5α-carbonsäuremethylester in 15 ml Methanol wird mit 0, 5 Natriumwolframat, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von 3 ml wässerigem Wasserstoffperoxyd (30 bis 35%ig) versetzt. Die Temperatur wird während der gesamten Zugabe und bis 0,5 h danach auf 15 bis 200C gehalten.
Nachdem man das Methanol unter vermin-
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der organischen Schicht (Magnesiumsulfat) und dem Entfemen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man das 3, 3a ss-4, 5,6, 6α ss-Hexahydro-4ss-carboxaldehyd-2-oxo-2H-cyclopenta-[b]-furan-5α-car- bonsäuremethylester-oxim