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2- (tetrazol-5-yl) -15- substituiert-w-pentanor-prostagIandinenInsbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrazolderivaten der allgemeinen Formel
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worin R2 einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylrest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, den M-oder ss-Naphthyl-, Phenyl-, Tolyl- oder p-Biphenylrest darstellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
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mit Dinatrium-4- (tetrazol-5-yl)-butyl-triphenylphosphoniumbromid umsetzt, die erhaltene Verbindung der Formel
H
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CH,-0-CH,-0) mit einem der Säure R2 COOH entsprechenden Acylierungsmittel acyliert, das erhaltene Produkt reduziert,
sodann zur Umwandlung des geschützten Benzyläthers in die entsprechende Hydroxyverbindung hydrolysiert und die Hydroxygruppe zwecks Bildung des gewünschten Aldehyds oxydiert.
Das erfindungsgemässe Verfahren und die Verwendung der erfindungsgemäss herstellbaren Produkte zur Herstellung von Vorprodukten von 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-15-substituiert-#-pentanor- - prostaglandin-Analoga der l-Serie ist in Schema A beispielhaft veranschaulicht. In der ersten Stufe der Herstellung dieser Prostaglandin-Analoga wird das Hemfacetal 2-(5α-Hydroxy-2ss-benzyloxymethylcyclopent- - la'-yl)-acetaldehyd-Y-hemiacetalmitdemDinatriumsalzvon4- (Tetrazol-5-yl)-butyl-triphenylphosphonium- bromid (22) umgesetzt.
Gemäss Schema A wird das Hemiacetal (21) mit dem Reagens (22) zur Verbindung (23) umgesetzt.
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Schema A
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Bei der Reaktion (23)--- > (24) wird die Verbindung (23) mit Acetanhydrid und Pyridin zum AcetatZwischenprodukt umgesetzt. Auch andere Schutzgruppen können verwendet werden, unter der Voraussetzung, dass sie gegenüber einer Hydrierung und milden sauren Hydrolyse beständig sind.
Zu derartigen Gruppen gehören Alkanoylreste mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen, Phenalkanoylrest mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, der Benzoylrest, Toluylrest, p-Phenylbenzoylrest oder a- oder ss-Naphthoylrest. Der geschützte Benzyläther liefert bei der Reduktion mit Wasserstoff und Palladium/Kohle in einem entsprechenden Lösungsmittel, welches einen geeigneten Säurekatalysator enthält, wobei Äthanol und Essigsäure oder Äthylacetat und Salzsäure besonders bevorzugt werden, eine Hydroxylverbindung, deren Oxydation mit Collins-Reagens den Aldehyd (24) ergibt.
Bei der Reaktion (24) (17) wird die Verbindung (24) mit dem Natriumsalz des entsprechenden 3-Ketophosphonats im Zuge einer Kondensationsreaktion umgesetzt, wobei man ein Enon erhält, dessen Reduktion mit einem sterisch gehinderten Alkylborhydrid wie Lithiumtriäthylborhydrid oder Zinkborhydrid, ein Enol ergibt. Die Hydroxylgruppe wird dann durch Behandlung mit Dihydropyran und Bildung eines Tetrahydropyranyläthers geschützt. Man kann auch andere Schutzgruppen verwenden, vorausgesetzt, dass sie gegen milde basische Hydrolyse beständig sind und durch milde saure Hydrolyse leicht entfernt werden können.
Zu diesen Gruppen gehören der Tetrahydrofuryl- und der Dimethyl-t-butylsilylrest. Die geschützte Verbindung wird dann mit wässerigem Natriumhydrid in Berührung gebracht, wobei man die Verbindung (17) erhält.
In den folgenden Beispielen sind sämtliche Schmelz- und Siedepunkte unkorrigiert.
Beispiel l : (Ausgangsverbindung)
2- [2ss-Benzyloxymethyl-5Q !-hydroxycyclopent-la ;-yl]-acetaldehyd-7-hemiacetal (21)
Zu einer auf -78oC abgekühlten Lösung von 10,0 g (40,5 Mol) des bekannten 2- [2ss-Benzyloxymethyl- -5a-hydroxycyclopent-la-yll-eseigsäure- ly-lactons in 100 ml Toluol werden unter Stickstoff 55, 5 ml einer 20%igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan (a) zugegeben. Die Lösung wird 40 min gerührt und dann in der Kälte durch Zutropfen von Methanol bis zum Aufhören der Gasentwicklung abgeschreckt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und eingeengt.
Das resultierende Öl wird in heissem Methanol aufgeschlämmt, die Aufschlämmung wird filtriert und das Filtrat wird eingeengt.
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BeimReinigen desRohprodukts durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von Gemischen aus Benzol und Äthylacetat als Eluierungsmittel erhält man das gewünschte 2-[2ss-Benzyloxymethyl-5a-hydroxy- cyclopent-lo'-yl]-acetaldehyd-'y-hemiacetal (21a) als viskoses Öl in einer Menge von 8,91 g (86% Ausbeute).
Beispiel 2 : a) 5a'-Hydroxy-2ss-benzyloxymethyl-la'- [6- (tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-l-yll-cyclopentan (23a).
Zu einer Lösung von 11, 7 g (25,0 mMol) [4- (Tetrazol-5-yl)-butyl]-triphenylphosphoniumbromid in 25 ml Dimethylsulfoxyd werden 27 ml einer 1, 81molaren Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulf- oxyd zugetropft. Zu der resultierenden roten Ylid- Lösung wird eine Lösung von 2, 48 g (10, OmMol) 2- [2ss-Ben- zyloxymethyl-5a-hydroxycyclopent-la-yl]-acetaldehyd-1'-hemiacetal (21a) in 20 m1 Dimethylsulfoxyd zugesetzt. Nachl l/2stündlgemRühren unter Stickstoff beiRaumtemperaturwirddasReaktlonsgemiseh in Eis/Was- ser gegossen.
Die basische wässerige Lösung wird mit einem 2 : 1-Gemisch aus Äthylacetat und Äther extrahiert und dann mit Äthylacetat überschichtet, mit 10%iger wässeriger Salzsäure auf PH 3 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird in Äthylacetat gelöst und kristalli-
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gung weiterverwendet. b) 5a-Acetoxy- 2 ss-benzyloxymethyl-l a- [6- (tetrazol-5-yl) -cis- 2-hexen-l-yl]-cyclopentan.
Ein Gemisch aus 5, 32 g (10, 0 mMol) desrohenAlkohols gemäss a) 30, 0 ml Pyridin und 4, 43 ml (46, 8 mMol) Acetanhydrid wird unter Stickstoff bei 500C 5 1/2 h gerührt. Dann wird das Gemisch in 200 ml kalte 6n Salzsäure gegossen und die wässerige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Beim Reinigen des Rohprodukts durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von Ge- mischen aus Benzol und Äthylacetat als Eluierungsmittel erhält man das gewünschte 5a-Acetoxy-2ss-benzyl- oxymethyl-1α-[6-(tetrazol-5-yl)-cis-2-hexen-1-yl]-cyclopentan in einer Menge von 2, 78 g (70% Ausbeute). c) 5α-Acetoxy-2ss-hydroxymethyl-1α-[6-(tetrazol-5-yl)-hex-1-yl]-cyclopentan.
Ein heterogenes Gemisch aus 2,38 g (5,97 mMol) des chromatographierten Benzyläthers gemäss b), 500 mg 10% Palladium/Kohle und 24 ml eines 20 : 1-Gemisches aus absolutem Äthanol und Eisessigwirdbei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre Wasserstoff 19 h gerührt. Dann wird das Gemisch durch Kieselgur filtriert und das Filtrat wird eingeengt und bei vermindertem Druck mit Toluol azeotropiert, wobei man 1, 74 g (94% Ausbeute) 5α-acetoxy-2ss-hydroxymethyl-1α-[6-(tetrazol-5-yl)-hex-1-yl]-cyclopentan erhält, das aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert wird ; Fp. 65,5 bis 66 C. d) 5α-Acetoxy-2ss-formyl-1α-[6-(tetrazol-5-yl)-hex-1-yl]-cyclopentan (24a).
Zu einer Lösung von 3,88 ml (48,0 mMol) Pyridin in 58 ml Methylenchlorid, die auf 10 bis 150C abgekühlt wird, werden unter Rühren in Stickstoffatmosphäre portionsweise im Verlauf von 30 min 2, 40 g 924,0 mMol) Chromtrioxyd zugesetzt. Die dunkel-burgunderrote Lösung wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann auf 00C abgekühlt. Zu der kalten Lösung wird eine Lösung von 930 mg (3,0 mMol) des Alkohols gemäss Beispiel c) in 9,0 ml Methylenchlorid zugegeben, wobei sich ein dichter schwarzer Niederschlag bildet. Die Suspension wird in der Kälte 45 min gerührt, dann werden 8,30 g (60,0 mMol) feinvermahlenes Natriumbisulfit-monohydrat zugesetzt. Nach 10minütigem Rühren werden 7,22 g (60,0 mMol) wasserfreies Magnesiumsulfat zugesetzt.
Nach 5minütigem Rühren wird die dunkle Suspension durch ein Kissen aus Kieselgur filtriert, das Filtrat wird mit Methylenchlorid gewaschen und dann eingeengt. Die Reinigung des Rohprodukts durch Silicagel-Chromatographie unter Verwendung eines l : 1-Gemisches aus Methylenchlorid und Äthylacetat als Eluierungsmittel ergibt das gewünschte 5α-Acetoxy-2ss-formyl-1α-[6-(te- trazol-5-yl)-hex-1-yl]-cyclopentan-(24a) als farbloses Öl in einer Menge von 633 mg (69, 0% Ausbeute).