JPS6055509B2 - ピペリジン誘導体およびその製造法 - Google Patents
ピペリジン誘導体およびその製造法Info
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- JPS6055509B2 JPS6055509B2 JP51133139A JP13313976A JPS6055509B2 JP S6055509 B2 JPS6055509 B2 JP S6055509B2 JP 51133139 A JP51133139 A JP 51133139A JP 13313976 A JP13313976 A JP 13313976A JP S6055509 B2 JPS6055509 B2 JP S6055509B2
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式１：
〔式中Ｒは、水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基またはニトロ基を表わす〕のピペリジン誘導
体並びにその、無機および有機酸との塩、およびその製
造法に関する。
ルコキシ基またはニトロ基を表わす〕のピペリジン誘導
体並びにその、無機および有機酸との塩、およびその製
造法に関する。
式１の新規化合物は、有利な薬学的特性、例えば抗アレ
ルギー作用、循環系に作用する（例えば降血圧性の）活
性またはＺＮＳ緩和作用を示す化合物を製造するための
有用な中間生成物であると判明した。
ルギー作用、循環系に作用する（例えば降血圧性の）活
性またはＺＮＳ緩和作用を示す化合物を製造するための
有用な中間生成物であると判明した。
従つて例えば、式１の化合物を１−ブロムー３−クロル
プロパンと反応させることにより、相応する３−（４−
フエノキシメチルーピペリジノ）プロピルクロリドが得
られ、これをアデニンと反応させると、抗アレルギー性
に作用する９−〔３−（４−フエノキシメチルーピペリ
ジハープロピル〕−アデニンが得られる。式１の化合物
を製造するための本発明による方法は、（ａ） 一般式
■： 〔式中Ｒは前述のもの、またはその酸付加塩を表わす〕
のフェノキシメチルピリジン誘導体を水素化するか、ま
たは（ｂ） 一般式■： 〔式中Ｒは前述のものを表わし、かつＲ″は、場合によ
り置換された低級アルキルないしはアリール基、もしく
は低級アルキルオキシーないしはアリールオキシ基を表
わす〕のＮ置換−４−フェノキシメチルピペリジン誘導
体を、酸性または塩基性媒体中て加水分解するか、また
は（ｃ） 一般式■：のピペリジン誘導体またはその酸
付加塩および一般式■：〔式■および■中、Ｒは前述の
ものを表わし、その場合ＸおよびＹの１方がヒドロキシ
基、および他方が反応性の基を表わす〕のペンゾール誘
導体を反応させ、かつ得られた塩基を、場合によりその
酸付化塩に変えないしは該塩から所望の塩基を遊離させ
ることを特徴とする。
プロパンと反応させることにより、相応する３−（４−
フエノキシメチルーピペリジノ）プロピルクロリドが得
られ、これをアデニンと反応させると、抗アレルギー性
に作用する９−〔３−（４−フエノキシメチルーピペリ
ジハープロピル〕−アデニンが得られる。式１の化合物
を製造するための本発明による方法は、（ａ） 一般式
■： 〔式中Ｒは前述のもの、またはその酸付加塩を表わす〕
のフェノキシメチルピリジン誘導体を水素化するか、ま
たは（ｂ） 一般式■： 〔式中Ｒは前述のものを表わし、かつＲ″は、場合によ
り置換された低級アルキルないしはアリール基、もしく
は低級アルキルオキシーないしはアリールオキシ基を表
わす〕のＮ置換−４−フェノキシメチルピペリジン誘導
体を、酸性または塩基性媒体中て加水分解するか、また
は（ｃ） 一般式■：のピペリジン誘導体またはその酸
付加塩および一般式■：〔式■および■中、Ｒは前述の
ものを表わし、その場合ＸおよびＹの１方がヒドロキシ
基、および他方が反応性の基を表わす〕のペンゾール誘
導体を反応させ、かつ得られた塩基を、場合によりその
酸付化塩に変えないしは該塩から所望の塩基を遊離させ
ることを特徴とする。
ハロゲン誘導体としては、弗素、塩素および臭素が挙げ
られる。
られる。
反応性の基ＸおよびＹは、塩素原子または臭素原子、メ
シルオキシ基またはトシルオキシ基であることができる
。
シルオキシ基またはトシルオキシ基であることができる
。
置換基ＲないしはＲ″の低級アルキル基は、直鎖または
分枝鎖でありかつ炭素原子数１〜６、有利に炭素原子数
１〜４を有することができる。
分枝鎖でありかつ炭素原子数１〜６、有利に炭素原子数
１〜４を有することができる。
低級アルコキシ基は炭素原子数１〜４を有する。実施例
中に記載せる化合物のほかに、本発明の化合物は、なか
んすく、実施例中に記載せる置換基のあらゆる可能な組
合せを有する全ての物質である。
中に記載せる化合物のほかに、本発明の化合物は、なか
んすく、実施例中に記載せる置換基のあらゆる可能な組
合せを有する全ての物質である。
有利に、式■の化合物の水素化は、有機溶剤中で陽子の
接触下に、例えば、ハロゲン化水素含有低級アルコール
、有利にメタノール性塩化水素溶液中で、または酢酸溶
液中で、貴金属触媒、例えば、白金触媒、有利に二酸化
白金触媒の存在において、１０〜５０℃の温度、有利に
室温で、かつ０．５〜５気圧の、有利に大気圧の水素圧
力で行なわれる。有利に、式■の化合物の加水分解は、
有機溶剤、例えば、低級アルコール、有利にメタノール
またはエタノール、または環式エーテル、例えばジオキ
サンまたはテトラヒドロフラン中で、鉱酸または過剰量
の水酸化アルカリの存在において、２０℃〜還流温度間
の温度で行なわれる。
接触下に、例えば、ハロゲン化水素含有低級アルコール
、有利にメタノール性塩化水素溶液中で、または酢酸溶
液中で、貴金属触媒、例えば、白金触媒、有利に二酸化
白金触媒の存在において、１０〜５０℃の温度、有利に
室温で、かつ０．５〜５気圧の、有利に大気圧の水素圧
力で行なわれる。有利に、式■の化合物の加水分解は、
有機溶剤、例えば、低級アルコール、有利にメタノール
またはエタノール、または環式エーテル、例えばジオキ
サンまたはテトラヒドロフラン中で、鉱酸または過剰量
の水酸化アルカリの存在において、２０℃〜還流温度間
の温度で行なわれる。
有利に、式■の化合物と式Ｖの化合物との反応は、アル
カリ性媒体中で、例えば水酸化アルカリまたはアルカリ
アルコレートの存在における低級アルコール中で、２０
℃〜還流温度間の温度で行なわれる。
カリ性媒体中で、例えば水酸化アルカリまたはアルカリ
アルコレートの存在における低級アルコール中で、２０
℃〜還流温度間の温度で行なわれる。
以下の実施例において、本発明による化合物の製法を詳
述する。
述する。
例１
４−フェノキシメチルーピペリジン
方法１：
４−フェノキシメチルーピリジン１８．５ｙ（０．１モ
ル）、メタノール２５０ｍ１、へー塩化水素メタノール
溶液２５０ｍ１および二酸化白金２ｙの混合物を、室温
で水素圧力１気圧下に振盪する。
ル）、メタノール２５０ｍ１、へー塩化水素メタノール
溶液２５０ｍ１および二酸化白金２ｙの混合物を、室温
で水素圧力１気圧下に振盪する。
計算量の水素が吸収された後、触媒を濾別し、濾液を真
空中で蒸発濃縮し、かつ残渣をエタノールから再結晶さ
せる。融点２１８〜２１９℃の４−フエノキシメチルー
ピペリジンーヒドロクロリド１２．０ｙ（理論量の５３
％）が得られる。遊離の塩基が、苛性ソーダ水溶液で処
理することにより得られる。出発物質として使用せる４
−フェノキシメチルーピリジンは以下のように得られる
：４−ヒドロキシメチルーピリジンーヒドロクロリド３
７．０ｙ（０．２５モル）およびチオニルクロリド１５
０ｍ１の混合物を２時間加熱して還流する。
空中で蒸発濃縮し、かつ残渣をエタノールから再結晶さ
せる。融点２１８〜２１９℃の４−フエノキシメチルー
ピペリジンーヒドロクロリド１２．０ｙ（理論量の５３
％）が得られる。遊離の塩基が、苛性ソーダ水溶液で処
理することにより得られる。出発物質として使用せる４
−フェノキシメチルーピリジンは以下のように得られる
：４−ヒドロキシメチルーピリジンーヒドロクロリド３
７．０ｙ（０．２５モル）およびチオニルクロリド１５
０ｍ１の混合物を２時間加熱して還流する。
冷却せる後ペンゾール２５０ｍ１を加え、濾別し、かつ
沈殿物をペンゾールで洗浄する。融点１７１〜１７７Ｃ
の４−クロルメチルーピリジンーヒドロクロリド３２．
０ｙ（理論量の７６％）が得られる。
沈殿物をペンゾールで洗浄する。融点１７１〜１７７Ｃ
の４−クロルメチルーピリジンーヒドロクロリド３２．
０ｙ（理論量の７６％）が得られる。
ナトリウム３．５ｆ（０．１５モル）のメタノール１０
０ｍ１中溶液に、フェノール１４．１ｆ（０．１５モル
）を加え、蒸発濃縮し、ＮＩＮ−ジメチルホルムアミド
５０ｍ１および４−クロルメチルーピリジンーヒドロク
ロリド＆２Ｖ（０．０５モル）を混合し、かつ２０時間
１０ＣｆＣに加熱する。
０ｍ１中溶液に、フェノール１４．１ｆ（０．１５モル
）を加え、蒸発濃縮し、ＮＩＮ−ジメチルホルムアミド
５０ｍ１および４−クロルメチルーピリジンーヒドロク
ロリド＆２Ｖ（０．０５モル）を混合し、かつ２０時間
１０ＣｆＣに加熱する。
冷却せる後エーテルを混合し、希苛性ソーダ溶液および
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発濃縮しか
つ真空中で蒸溜する。沸点（０．１Ｔｎ１１Ｈｇ）：１
１５〜１１ｒｃの４−フェノキシメチルーピリジン８．
２ｆ（理論量の羽％）が得られる。
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発濃縮しか
つ真空中で蒸溜する。沸点（０．１Ｔｎ１１Ｈｇ）：１
１５〜１１ｒｃの４−フェノキシメチルーピリジン８．
２ｆ（理論量の羽％）が得られる。
方法■：
Ｎ−ベンゾイルー４−フェノキシメチルーピペリジン２
２．０′（０．０７５モル）、１０Ｎ苛性ソーダ溶液２
５ｍ１およびエタノール１７５ｍ１の混合物を、１ｍ間
加熱して還流する。
２．０′（０．０７５モル）、１０Ｎ苛性ソーダ溶液２
５ｍ１およびエタノール１７５ｍ１の混合物を、１ｍ間
加熱して還流する。
その後に真空中で蒸発濃縮し、エーテル中にとり、水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ溶剤を蒸発さ
せる。融点４２〜４（３Ｃの４−フェノキシメチルーピ
ペリジン１２．０ｙ（理論量の８４％）が得られる。
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ溶剤を蒸発さ
せる。融点４２〜４（３Ｃの４−フェノキシメチルーピ
ペリジン１２．０ｙ（理論量の８４％）が得られる。
出発物質として使用せるＮ−ベンゾイルー４ーフェノキ
シメチルーピペリジンは以下のように製造する：Ｎ−ベ
ンゾイルー４−ヒドロキシメチルーピペリジン（融点羽
〜８５℃、４−ヒドロキシメチルーピペリジンおよびベ
ンゾイルクロリドから得られる；４−ヒドロキシメチル
ーピペリジンは、４一″ヒドロキシメチル−ピリジンを
メタノール中で、１４０℃および２叩気圧の水素圧力で
、酸化ルテニウムの存在において水素化することにより
得られる。
シメチルーピペリジンは以下のように製造する：Ｎ−ベ
ンゾイルー４−ヒドロキシメチルーピペリジン（融点羽
〜８５℃、４−ヒドロキシメチルーピペリジンおよびベ
ンゾイルクロリドから得られる；４−ヒドロキシメチル
ーピペリジンは、４一″ヒドロキシメチル−ピリジンを
メタノール中で、１４０℃および２叩気圧の水素圧力で
、酸化ルテニウムの存在において水素化することにより
得られる。
沸点（１４Ｔｎ！ＦｔＨｇ）：１２６〜１３０℃、融点
５５〜６０℃）１３５．０ｙ１チオニルクロリド９０ｍ
１およびクロ口ホルム９００ｍ１より成る混合物を４時
間加熱して還流する。その後に氷冷下に水を混合し、有
機相を炭酸水素ナトリウム溶液で中性になるまで洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥しかつ蒸発濃縮する。融点錫
〜７０℃のＮ−ベンゾイルー４−クロルメチルーピペリ
ジン１３２．０ｙ（理論量の９０％）が得られる。３０
パーセントのナトリウムメタノレート溶液２８ｍ１およ
びメタノール５０ｍ１より成る溶液に、フェノール１４
．１９（０．１５モル）を加え、真空中で蒸発濃縮し、
残渣をＮ−Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ｍ１中にと
り、Ｎ−ベンゾイルー４−クロルメチルーピペリジン３
５．５ｙを添加し、かつ１満間６０〜７０℃で攪拌する
。
５５〜６０℃）１３５．０ｙ１チオニルクロリド９０ｍ
１およびクロ口ホルム９００ｍ１より成る混合物を４時
間加熱して還流する。その後に氷冷下に水を混合し、有
機相を炭酸水素ナトリウム溶液で中性になるまで洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥しかつ蒸発濃縮する。融点錫
〜７０℃のＮ−ベンゾイルー４−クロルメチルーピペリ
ジン１３２．０ｙ（理論量の９０％）が得られる。３０
パーセントのナトリウムメタノレート溶液２８ｍ１およ
びメタノール５０ｍ１より成る溶液に、フェノール１４
．１９（０．１５モル）を加え、真空中で蒸発濃縮し、
残渣をＮ−Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ｍ１中にと
り、Ｎ−ベンゾイルー４−クロルメチルーピペリジン３
５．５ｙを添加し、かつ１満間６０〜７０℃で攪拌する
。
冷却せる後エーテルを混合し、水および希苛性ソーダ溶
液で洗浄し、かつ真空中で蒸発濃縮する。油状残渣をエ
ーテル／リグロインで磨砕する。融点９５〜９６℃のＮ
−ベンゾイルー４一フェノキシメチルーピペリジン２３
．０ｆ（理論量の５２％）が得られる。方法■： ３０／トーセントのナトリウムメタノレート溶液２８ｍ
１およびメタノール５０ｍ１より成る混合物に、フェノ
ール１４．１ｆ１（０．１５モル）を加え、真空中で蒸
発濃縮し、ＮＩＮ−ジメチルホルムアミド５０ｍ１およ
び４−クロルメチルーピペリジンーヒドロクロリ５ド７
．８ｙ（０．０５モル）を混合し、１８時間７０〜８０
℃に加熱する。
液で洗浄し、かつ真空中で蒸発濃縮する。油状残渣をエ
ーテル／リグロインで磨砕する。融点９５〜９６℃のＮ
−ベンゾイルー４一フェノキシメチルーピペリジン２３
．０ｆ（理論量の５２％）が得られる。方法■： ３０／トーセントのナトリウムメタノレート溶液２８ｍ
１およびメタノール５０ｍ１より成る混合物に、フェノ
ール１４．１ｆ１（０．１５モル）を加え、真空中で蒸
発濃縮し、ＮＩＮ−ジメチルホルムアミド５０ｍ１およ
び４−クロルメチルーピペリジンーヒドロクロリ５ド７
．８ｙ（０．０５モル）を混合し、１８時間７０〜８０
℃に加熱する。
冷却せる後エーテルを混合し、水および希苛性ソーダ溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ真空中で
蒸発濃縮する。融点４１〜４７Ｃの４−フェノキシメチ
ルーピペリジン３．１；ｇ（理論量の３２％）が得られ
る。出発物質として使用せる４−クロルメチルーピペリ
ジンーヒドロクロリドは以下のように得られる：チオニ
ルクロリド関ｍｌのクロロホルム２５０ｍ１中溶液に、
４−ヒドロキシメチルーピペリジン４５ｆＩ（０．３９
モル）のクロロホルム２００Ｔ１Ｌｔ中溶液を滴加する
。
液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ真空中で
蒸発濃縮する。融点４１〜４７Ｃの４−フェノキシメチ
ルーピペリジン３．１；ｇ（理論量の３２％）が得られ
る。出発物質として使用せる４−クロルメチルーピペリ
ジンーヒドロクロリドは以下のように得られる：チオニ
ルクロリド関ｍｌのクロロホルム２５０ｍ１中溶液に、
４−ヒドロキシメチルーピペリジン４５ｆＩ（０．３９
モル）のクロロホルム２００Ｔ１Ｌｔ中溶液を滴加する
。
１時間還流下に攪拌せる後、真空中で蒸発濃縮し、かつ
残渣をエーテルで磨砕する。
残渣をエーテルで磨砕する。
融点１３０−１３７ｆ′Ｃの４−クロルメチルーピペリ
ジンーヒドロクロリド５４．２ｙ（理論量羽％）が得ら
れる。
ジンーヒドロクロリド５４．２ｙ（理論量羽％）が得ら
れる。
例２
４−（２−ニトローフエノキシメチル）−ピペリジン４
−ヒドロキシメチルーピペリジン２３．０ｆ（０．２モ
ル）、２−クロルーニトロベンゾール３１．５ｆ（イ）
．２モル）、水酸化カリウム１１．８ｙ（０．２１モル
）およびジオキサン２００ｍ１の混合物を、３日間７０
℃に加熱する。
−ヒドロキシメチルーピペリジン２３．０ｆ（０．２モ
ル）、２−クロルーニトロベンゾール３１．５ｆ（イ）
．２モル）、水酸化カリウム１１．８ｙ（０．２１モル
）およびジオキサン２００ｍ１の混合物を、３日間７０
℃に加熱する。
真空中で蒸発濃縮し、残渣をエーテル中にとり、水で洗
浄し、希塩酸で抽出し、抽出物をアルカリ性となし、水
性混合物をエーテルで抽出する。溶剤を蒸発させること
により、沸点（イ）．０１ＷＩＩＪ．Ｈｇ）：１３０〜
１３７Ｃの４−２−ニトローフエノキシメチル）−ピペ
リ゛ジン１０．５′（理論量の２２％）が得られる。
浄し、希塩酸で抽出し、抽出物をアルカリ性となし、水
性混合物をエーテルで抽出する。溶剤を蒸発させること
により、沸点（イ）．０１ＷＩＩＪ．Ｈｇ）：１３０〜
１３７Ｃの４−２−ニトローフエノキシメチル）−ピペ
リ゛ジン１０．５′（理論量の２２％）が得られる。
例３
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｒは
、水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基
またはニトロ基を表わす〕のピペリジン誘導体並びにそ
の、無機および有機酸との塩。 ２ 一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｒは
、水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基
またはニトロ基を表わす〕のピペリジン誘導体並びにそ
の、無機および有機酸との塩を製造するに当り、一般式
II：▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中Ｒ
は前述のもの、もしくはその酸付加塩を表わす〕のフェ
ノキシメチルピリジン誘導体を水素化し、かつ得られた
塩基を場合によりその酸付加塩に変えないしは該塩から
所望の塩基を遊離させることを特徴とするピペリジン誘
導体の製造法。 ３ 一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｒは
、水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基
またはニトロ基を表わす〕のピペリジン誘導体並びにそ
の、無機および有機酸との塩を製造するに当り、一般式
III：▲数式、化学式、表等があります▼（III）〔式中
、Ｒは前述のものを表わし、かつＲ′は、場合により置
換された低級アルキル−ないしはアリール基、もしくは
低級アルキルオキシ−ないしはアリールオキシ基を表わ
す〕のＮ置換−４−フェノキシメチルピペリジン誘導体
を、酸性または塩基性媒体中で加水分解し、かつ得られ
た塩基を場合によりその酸付加塩に変えないしは該塩か
ら所望の塩基を遊離させることを特徴とするピペリジン
誘導体の製造法。 ４ 一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中Ｒは
、水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基
またはニトロ基を表わす〕のピペリジン誘導体並びにそ
の、無機および有機酸との塩を製造するに当り、一般式
IV：▲数式、化学式、表等があります▼（IV）のピペリ
ジン誘導体またはその酸付加塩および一般式Ｖ：▲数式
、化学式、表等があります▼（Ｖ）〔式IVおよびり中、
Ｒは前述のものを表わし、その場合基ＸおよびＹの１方
がヒドロキシ基、および他方が反応性の基を表わす〕の
ベンゾール誘導体を反応させ、かつ得られた塩基を場合
によりその酸付加塩に変えないしは該塩から所望の塩基
を遊離させることを特徴とするピペリジン誘導体の製造
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2549999.4 | 1975-11-07 | ||
| DE19752549999 DE2549999A1 (de) | 1975-11-07 | 1975-11-07 | Piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5259163A JPS5259163A (en) | 1977-05-16 |
| JPS6055509B2 true JPS6055509B2 (ja) | 1985-12-05 |
Family
ID=5961166
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51133139A Expired JPS6055509B2 (ja) | 1975-11-07 | 1976-11-05 | ピペリジン誘導体およびその製造法 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4243807A (ja) |
| JP (1) | JPS6055509B2 (ja) |
| AT (1) | AT352726B (ja) |
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