NO142103B

NO142103B - Soppdrepende middel for anvendelse i og paa landbruksprodukter

Info

Publication number: NO142103B
Application number: NO752411A
Authority: NO
Inventors: Dirk Aart Smink
Original assignee: Gist Brocades Nv
Priority date: 1974-07-03
Filing date: 1975-07-02
Publication date: 1980-03-24
Also published as: FR2276779B1; DE2529532B2; DE2529532C3; IL47622A; FI751936A; NL156309B; FI57875C; DK299875A; NO752411L; NO142103C; NL7507860A; FI57875B; JPS5126240A; IE42080B1; OA05044A; ES439071A1; DE2529532A1; FR2276779A1; JPS5443057B2; IT1036421B

Abstract

Soppdrepende middel for anvendelse i og på landbruksprodukter.

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk verdifulle, basisk substituerte difenylalkanderiv a ter.

Oppfinnelsens gjenstand er fremgangsmåte til fremstilling av basisk substituerte

difenylalkanderivater.

Det er blitt funnet at basisk substituerte difenylalkanderivater med den generelle formel

hvori R betyr et halogenatom eller en lav-molekylær alkylgruppe, R, og R, betyr

hydrogenatomer, lavmolekylære alkyl- eller

alkoksygrupper eller halogenatomer, og n

betyr de hele tall 1 eller 2, har verdifulle

terapeutiske egenskaper, spesielt hjerte- og

kretsløpsvirkning, og at man får disse forbindelser når man a) reduserer fenylaceton

i nærvær av aminer med den generelle

formel II

hvori R, R,, R2 og n har den ovennevnte betydning, eller at man omsetter fenylaceton med aminer med den generelle formel II, og deretter reduserer kondensasjonsproduktet, eller b) omsetter et amin med formel II med l-fenyl-2-halogenpropan- resp. propen, eventuelt i nærvær av hydrogenhalogenid-avspaltende midler, og hydrerer en eventuelt tilstedeværende dobbeltbinding, eller c) omsetter 2-amino-3-fenylpropan med forbindelser med den generelle formel

hvori R, Rp R2 og n har den ovenevnte betydning, og Hal står for klor, brom eller jod, eventuelt i nærvær av hydrogenhalo-

genid-avspaltende midler, eller

d) reduserer aldehyder med den generelle formel

hvori R, R, og R;, har den ovennevnte betydning og m står for tallene 0 eller 1, i nærvær av 2-amino-3-fenyl-propan, eller omsetter 2-amino-3-fenyl-propan med aldehyder av formelen IV og deretter reduserer kondensasjonsproduktene eller e) reduserer karbonsyreamider med den generelle formel hvori R, R,, R2 og m har den ovennevnte betydning, eller f) hydrerer forbindelser med den generelle formel VI

hvori R, R, R, og m har den ovennevnte betydning, på i og for seg kjent måte, og eventuelt overfører de dannede basiske forbindelser i de tilsvarende salter av uorganiske eller organiske syrer.

Spesielt fordelaktig til fremstilling av den nye fremgangsmåteprodukter er re-duksj on av fenylaceton i nærvær av aminer med formelen II. Som aminer kan det eksempelvis anvendes: 1 -f enyl-1 -p- (m,o) -klorf enyl-propylamin- (3),

l-fenyl-l-p-(m,o)-klorfenyl-etylamin-(2),

1,1-di-p (m,o) -klorf enyl-propylamin- (3), l,l-di-p(m,o)-klorfenyl-etylamin-(2), l-p (m,o)-klorf enyl-l-p(m,o)-metoksyf enyl-propylamin- (3),

l-p(m,o) -klorf enyl-l-p (m,o) -metoksyfenyl-etylamin- (2), 1 -p (m,o) -klorf enyl-1 - (3',4'-diklorfenyl) -propylamin- (3), l-p (m,o) -klorf enyl-1- (3',4'-diklorfenyl) -etylamin- (2), l-p (m,o)-klorfenyl-l-(3'-metyl-4'-klorfenyl)-propylamin-(3), l-p (m(o)-klorf enyl-1-(3'-metyl-4'-klorf enyl) -etylamin-(2), l-p(m,o)-klorfenyl-l-(3'-metyl-2'-klorfenyl)-propylamin-(3), l-p(m.o) -klorf enyl-1- (3'-metyl-2'-klorf enyl) -etylamin- (2),

l-p(m,o) -tolyl-1- (3'-metyl-2'-klorf enyl) -propylamin- (3),

l-p(m,o) -tolyl-1- (3'-metyl-2'-klorf enyl) -etylamin- (2), l-p(m,o)-isopropyl-fenyl-l-(4'-klor-3'-metyl-fenyl)-propyl-amin-(3), l-p(m,o)-isopropyl-f enyl-1-(4'-klor-3'-metyl-f enyl)-etylamin- (2), l-p(m,o) -tolyl-l-fenyl-propylamin- (3) ,-l-p-(m,o)-tolyl-l-fenyl-etylamin-(2), l-p (m,o)-etylfenyl-l-f enyl-propylamin-(3),

l-p(m,o)-etylfenyl-l-fenyl-etylamin-(2),

l-p (m,o) -isopropyl-fenyl-l-fenyl-propylamin- (3),

l-p (m,o) -isopropyl-f enyl-l-fenyl-etylamin- (2),

l-p (m,o) -tolyl-1- (2'-klor-5'-metylfenyl) -propylamin- (3),

l-p (m,o)-tolyl-1-(2'-klor-5'-metyl-fenyl)-etylamin-(2),

l-p(m.o) -metoksyf enyl-1- (2'-klor-5'-metyl-fenyl) -propylamin- (3), l-p (m,o) -metoksyfenyl-1- (2'-klor-5'-metyl-fenyl) -etylamin- (2), 1 -p(m,o) -metoksyfenyl-1 -fenyl-propylamin- (3) og l-p(m,o)-metoksyfenyl-l-fenyl-etylamin-(2).

Disse aminer kan fremstilles etter kjente fremgangsmåter, eksempelvis ved innvirk-ning av aryl-magnesium-halogenider på kanelsyrenitriler og etterfølgende katalytisk hydrering av de dannede difenyl-pro-pionitriler. Difenyletylaminene fåes ved katalytisk hydrering av difenylacetonitri-lene.

Reduksjonen av fenylaceton i nærvær av aminene kan f. eks. foretas ved hjelp av katalytisk hydrering. Som katalysatorer er metallene fra det periodiske systems 8. gruppe, spesielt edelmetallene, egnet. Hensiktsmessig arbeider man i nærvær av de oppløsningsmidler som er vanlige for hy-dreringsformål, f. eks. vandige alkoholer, alkoholer eller vann. Det kan også anvendes nikkelkatalysatorer, fortrinnsvis Raney-katalysatorer. Reduksjonen kan også gjennomføres ved hjelp av natriumborhydrid, idet man hensiktsmessig først fremstiller kondensasjonsproduktet av amin og fenylaceton, eventuelt ved svakt forhøyede temperaturer, såvel som eventuelt i nærvær av et indifferent organisk oppløsningsmiddel, eksempelvis benzen eller toluen, og reduserer ved porsjonsvis tilsetning av natriumborhydrid etter for-tynning med et egnet oppløsningsmiddel, eksempelvis lavmolekylære alkoholer, eventuelt i nærvær av vann. Man kan også redusere med nascerende hydrogen, f. eks. med aluminiumamalgam og alkohol, natriumamalgam eller litium-aluminiumhydrid. Reduksjonen er også gjennomførbar elektrolytisk.

Ifølge en ytterligere fordelaktig utfør-elsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan man omsette de ovennevnte aminer med formel II med l-fenyl-2-halogenpropaner resp. propener.

Som slike l-fenyl-2-halogen-propaner

resp. propener kan det anvendes:

l-fenyl-2-klor-propan, l-fenyl-2-brom-propan eller l-fenyl-2-jod-propan, såvel som de tilsvarende l-fenyl-2-halogen-propener. l-fenyl-2-halogenpropanene kan også fåes ved halogenering av metyl-benzylkar-binol (sml. Beilstein, bind 5, 391 og bind 5, 1. kompletteringsverk 190).

Denne omsetning gjennomføres hensiktsmessig i egnede oppløsningsmidler, eksempelvis aromatiske hydrokarboner som benzen eller toluen ved lengre oppvarmning. Fordelaktig omsetter man 1 mol l-fenyl-2-halogenpropan resp. -propen med 2 mol av det anvendte amin for binding av f rigj ort hydrogenhalogenid. Hydrogen-halogenidbindingen kan også foregå ved hjelp av de vanlige basiske midler, som alkali- og jordalkalikarbonater eller -hy-droksyder, såvel som organiske baser som pyridin eller kinolin, som eventuelt samti-dig kan tjene som oppløsningsmiddel. Opp-arbeidelsen foregår på vanlig måte ved atskillelse av det halogenhydrogensure salt av den anvendte base, eksempelvis ved ut-felling med eter eller utrysting med vann. Fremgangsmåteproduktet kan renses ved destillasjon eller ved overføring i et egnet salt. Anvendes propenhalogenider hydreres dobbeltbingen etterpå etter i 'og for seg kjente metoder.

En ytterligere mulighet til fremstilling av fremgangsmåteproduktene består i at man omsetter forbindelser med den nevnte formel III med l-fenyl-2-aminopropan tilsvarende den overfor angitte forskrift. Som forbindelser av formel III kan det anvendes de forbindelser som tilsvarer aminet med formel II som istedenfor aminogrup-pen inneholder et halogenatom. Eksempel kan det nevnes l-fenyl-p-(m,o)-klorf enyl - 3-klorpropan og l-fenyl-l-p(m,o)-klorfenyl-2-kloretan, som kan fremstilles på vanlig måte ved halogenering av de tilsvarende substituerte difenylpropyl- resp. difenyletylalkoholer, smlg. f. eks. Bull. Soc. chim. France [5] 23, 936 (1956).

En ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen består i at man reduserer aldehyder med formel IV i nærvær av l-fenyl-2-aminopropan. Som aldehyder kan det eksempelvis anvendes p,(3-difenyl-propionaldehyd og difenyl-acetaldehyd, idet fenylrestene kan inne-holde de angitte substituenter R — R2. Disse aldehyder kan eksempelvis fåes ved oppvarmning av tilsvarende substituerte a,a'-dihydroksybenzyler ifølge Recueil Trav. chim. Pays-Bas 21, 36 eller ifølge U.S.-patent nr. 2 446 522 av kloracetaldehyd-acetaler og difenylmetaner Omsetningen foregår fortrinnsvis ved hydrering. Man hydrerer hensiktsmessig katalytisk ved hj elp av metaller fra det periodiske systems 8. gruppe, fortrinnsvis edelmetaller som palladium eller platina, i nærvær av hertil vanlige oppløsningsmidler, f. eks. vandige alkoholer, alkoholer eller vann. Det kan også anvendes Raney-katalysatorer. Videre kan man også redusere med nascerende hydrogen, f. eks. aluminiumamalgam og alkohol, natriumamalgam, litiumaluminiumhydrid eller spesielt fordelaktig med natriumborhydrid. Reduksjonen er videre og-så gjennomførbar elektrolytisk. I mange tilfeller kan det være hensiktsmessig først å isolere kondensasjonsproduktene som fåes fra aldehyd og l-fenyl-2-amino-propan, og deretter redusere i annet reak-sjonstrinn. Den i første trinn foretatte kondensasjon forløper vanligvis allerede ved værelsestemperatur eller svakt øket temperatur (dampbad). Man arbeider hensiktsmessig i nærvær av et indifferent organisk oppløsningsmiddel som benzen eller toluen. Til reduksjonen anvender man fordelaktig et av de allerede nevnte opp-løsningsmidler, og går frem som angitt ovenfor. Eksempelvis kan man redusere med natriumborhydrid

Ifølge en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan man også redusere etter i og for seg kjente metoder karbonsyreamider med den generelle formel

hvori R, R, og R, har den nevnte betydning | og m står for tallene O eller 1, idet reduksjonen med litiumaluminiumhydrid er spesielt egnet. Fremstillingen av de karbonsyreamider som anvendes som utgangs-stoffer kan eksempelvis foretas ved omsetning av syreklorider med den generelle formel

hvori R, R,, R, og m har den nevnte betydning med l.-fenyl-2-amino-propan. De

tilsvarende karbonsyrer kan eksempelvis fåes ved tilleiring av aromatiske hydrokarboner til kanelsyre ved hjelp av alumi-niumklorid eller konsentrert svovelsyre (smlgn. Chem. Ber. 56, 1131 og tysk patent nr. 1.064.494).

Karbonsyreamidenes reduksjon ved hjelp av litiumaluminiumhydrid foretas etter i og for seg kjente metoder, hensiktsmessig i nærvær av indifferente oppløs-ningsmidler som eter, dioksan eller tetra-hydrofuran. Man arbeider hensiktsmessig således at man setter karbonsyreamidet til litiumaluminiumhydrid-suspensjonen i et av de nevnte oppløsningsmidler, deretter lar reaksjonsblandingen koke under til-bakeløp i noen tid, og deretter blander forsiktig med vann og opparbeider på vanlig måte ved atskillelse av de organiske og de uorganiske bestanddeler. Karbonsyreamidenes reduksjon til de tilsvarende aminer er videre også gjennomførbar elektrolytisk.

Endelig kan fremgangsmåteproduktene også fremstille på den måte at man på i og for seg kjent måte hydrerer forbindelsene med den generelle formel

hvori R, R,, R5 og m har den nevnte betydning. Fremstillingen av slike umettede forbindelser kan eksempelvis foregå ved dehydratisering av forbindelser med den generelle formel

Dehydratiseringen lykkes vanligvis ved kort oppvarmning med syrer, eksempelvis halogenhydrogensyrer, svovelsyre, fosfor-syre o. 1. Den kan også gjennomføres ved hjelp av fosforpentoksyd, fosforhalogenider og tionylklorid. Overføringen av de umettede forbindelser med formelen VI til fremgangsmåteproduktene foregår fordelaktig ved katalytisk hydrering. Som katalysatorer anvender man fortrinnsvis metaller fra det periodiske systems 8. gruppe, som palladium, platina eller nikkel. Det kan også anvendes Raney-katalysatorer.

Fremgangsmåteproduktene kan som basiske forbindelser ved hjelp av uorganiske eller organiske syrer overføres i de tilsvarende salter. Som uorganiske syrer kan det eksempelvis anvendes: halogenhydrogensyrer som klorhydrogensyre og brom-hydrogensyre, såvel som svovelsyre, fosfor-syre og amidosulfonsyre. Som organiske syrer kan det eksempelvis nevnes: Maursyre, eddiksyre, propionsyre, melke-syre, glykolsyre, gluconsyre, maleinsyre, ravsyre, vinsyre, benzoesyre, salicylsyre, citronsyre, acetursyre, oksyetansulfonsyre og etylendiamintetraeddiksyre. Fremgangsmåteproduktene har en over- ordentlig gunstig hjerte- og kretsløpsvirk-ning. Således fører f. eks. administrasjon ' av l-fenyl-2-[l'-p-klorfenyl-l'-(4"-klor-3"-metylfenyl) -propyl- (3') ] -aminopropan i forsøk på isolerte kaninhj erter ifølge Lan- gendorff ved en gangs injeksjon av bare 2,5 y til en sterk coronarkarutvidelse som sammenlignet med det normale ubehand-lede hjerte tilsvarer en økning av coronar-gj ennomstrømningen på ca. 50 pst. l-fenyl-2-[l', l'-difenyl-propyl- (3') ] - amino-propan som er kjent fra belgisk patent 578.515, bevirker ved narkotiserte hun-der etter injeksjon i den venstre coronar-arteries ramus circumflexus i en dosering på 0,2 mg en gjennomsnittlig økning av coronargjennomstrømningen på 100 pst.. Under samme betingelser øker l-fenyl-2-[l'-p-klorf enyl-1'-(3"-metyl-4"-klorf enyl) -propyl(3') ]-amino-propan ved en dosering på 0,5 mg gjennomsnittlig 180 pst. og 1-f enyl-2- [ 1 '-p-klorf enyl- l'-f enyl-propyl-(3')]-amino-propan i propylenglykolopp-løsning med gjennomsnittlig 175 pst.

Fremgangsmåteproduktene er betrak-telig overlegne overfor de allerede kjente forbindelser av lignende struktur. Således er eksempelvis av den allerede kjente 1-f enyl-2-[ l',l'-dif enylpropyl-(3'y-amino-propan administrasjonen av den dobbelte dose (5 y) nødvendig når det skal oppnås en like sterk coronarkarutvidende virkning. Det nye fremgangsmåteprodukts toksisitet (Dos. let. min. i. v.) utgjør 10 mg pr. kg, er med hensyn til den dobbelte coronarkarutvidende virkning i forhold til de nevnte kjente forbindelser gunstigere enn den tilsvarende verdi av den nevnte kjente for-bindélse, hvis Dos. let. min. i. v. ved mus utgjør 15 mg/kg. En ytterligere vesentlig fordel ved de nye fremgangsmåteprodukter i forhold til de kjente forbindelser består i at deres coronarkarutvidende virkning sammenligningsmessig vedvarer vesentlig lengre. Eksempelvis virker det nye frem-gangsmåteprodukt l-fenyl-2-[l'-p-klorfenyl-l'-(4"-klor-3"-metyl-fenyl)-propyl-(3)]-aminopropan omtrent 2 til 3 ganger lengre coronarkarutvidende enn den nevnte kjente forbindelse.

Fremgangsmåteproduktene kan appli-seres parenteralt eller oralt som sådanne eller i form av deres salter eventuelt også i blanding med farmesøytisk vanlige bærestoffer. I tilfelle oral applikasjon kan det som inngivningsform fortrinnsvis anvendes tabletter eller dragéer hvortil fremgangsmåteproduktene forarbeides som virksomt stoff med de vanlige bærestoffer som melkesukker, stivelse, tragant og magne-siumstearat.

Som enkeldose administreres 5—10 mg.

Eksempel 1:

4,9 g 1-p-klorfenyl-1 -fenyl-propylamin -(3) oppvarmes med 2,7 g fenylaceton i 30 min. på dampbad. Deretter fortynnes med 50 cm<3> metanol og reaksjonsblandingen blandes porsjonsvis med 0,5 g natriumborhydrid. Etter 1 times henstand ved ca. 50° C avdestilleres oppløsningsmidlet under nedsatt trykk. Man får 6 g l-fenyl-2-[l'-p-klorf enyl-l'-f enylpropyl- (3') ] -amino-propan i form av et oljelignende residuum. Etter blanding med 2n-saltsyre krystallise-res forbindelsens hydroklorid ut som etter omkrystallisering fra 70 pst.ig etanol smelter ved 146—147° C.

Eksempel 2:

14 g l,l-di-p-klorfenyl-propylamin-(3) blandes med 6,7 g fenylaceton og 30 cm<8 >toluen. Etter oppvarmning på dampbad utskiller den beregnede vannmengde seg. Man fortynner blandingen med 50 cm<:i> metanol og tilsetter 0,7 g natriumborhydrid porsjonsvis. Etter avsluttet reaksjon inndampes oppløsningsmidlene under nedsatt trykk, det oljelignende residuum opptas i eter. Eteroppløsningen utrystes kraftig med en oppløsning av 5 g glykolsyre i 100 cm<8> vann. Herunder utskiller l-fenyl-2-[ r-l'-di-p-klorf enylpropyl- (3')]-amino-propanglykolat seg først oljelignende, men

stivner etter kort tid. Smeltepunktet ligger etter omkrystallisering fra etanol/eter ved 147° C.

Eksempel 3:

Tilsvarende den forskrift som er angitt i eksempel 1 fåes av 14 g 1-p-klorfenyl-l-p-metoksyfenyl-propyl-(3)-amin og 6,7 g fenylaceton 18 g l-fenyl-2-[l'-p-klorfenyl-l'-p-metoksyf enyl-propyl- (3') ] -amino-propan. Maleinatet som fåes ved tilsetning av beregnet mengde maleinsyre i etanol til en oljelignende base, smelter ved 172—174°

C.

Eksempel 4:

Tilsvarende den i eksempel 1 angitte forskrift får man 16 g l-fenyl-2-[l'-fenyl-l'-p-klorfenyl-(2')]-amino-propan av 11,6 g l-fenyl-l-p-klorfenyl-etylamin-(2) og 6,7 g fenylaceton. Maleinatets smeltepunkt ligger ved 163—164° C (fra etanol).

Eksempel 5:

Tilsvarende den i eksempel 1 angitte forskrift får man av 13,3 g 1,1-di-p-klorfenyl-etylamin-(2) og 6,7 g fenylaceton 18,5 g l-fenyl-2[l\l'-di-p-klorfenyletyl-(2')]-aminopropan. Maleinatet smelter ved 162— 163° C (fra etanol).

Eksempel 6:

Tilsvarende den i eksempel 1 angitte forskrift får man av 15,7 g 1-p-klorfenyl-1-(3',4'-diklorfenyl)-propylamin-(3) og 6,7 g fenylaceton 21 g l-fenyl-2-[l'-p-klorfenyl-1' (3", 4"-diklorf enyl) -propyl- (3') ] -amino-propan. Hydrokloridet smelter ved 183— 185° C (fra etanol).

Eksempel 7:

Tilsvarende den i eksempel 1 angitte forskrift vil man fra 14,7 g 1-p-klorfenyl-1- (3'-metyl-4'-klorfenyl-propylamin- (3) og 6,7 g fenylaceton få 19 g l-fenyl-2-[l'-p-klorfenyl-l'-(3"-metyl-4"-klorfenyl-propyl-(3')]-aminopropan. Det tilsvarende hydroklorid smelter ved 185—186° C (fra etanol).

Det lett vannoppløselige gluconat av denne base kan f. eks. fåes på følgende måte:

2,7 g av basen omrøres med 1,3 g glu-consyrelakton i 30 cm8 vann ved en badtem-peratur på ca. 60° C i flere timer. Etter ca. 10 timer er det inntrådt klar oppløsning. Ma tilsetter 20 cm<:1> vann og får en 5 pst.ig vandig oppløsning av den ovennevnte bases gluconat.

Eksempel 8:

Tilsvarende den i eksempel 1 angitte forskrift får man av 10,7 g l-fenyl-l-(p-fluorfenyl)-etylamin og 6,7 g fenylaceton 14 g l-fenyl-2-[l'-fenyl-2'-(p-fluorfenyl)-etyl-(2')]-aminopropan, hvis maleinat etter omkrystallisering smelter ved 157—159° C (fra etanol).

Eksempel 9:

Tilsvarende den i eksempel 1 angitte forskrift får man av 13,2 g 1-p-klorfenyl-l-(p-fluorfenyl)-propylamin-(3) og 6,7 g fenylaceton 17 g l-fenyl-2-[l'-p-klorfenyl-1'- (p-f luorf enyl) -propyl- (3') ] -amino-propan. Basens hydroklorid smelter ved 201—203° C (fra etanol).

Eksempel 10:

Tilsvarende den i eksempel 1 angitte forskrift får man av 10,6 g 1-fenyl-l-p-tolyl-etylamin-(2) og 6,7 g fenylaceton 16 g l-fenyl-2-[l'-fenyl-l'-p-tolyletyl-(2')]-aminopropan. Forbindelsens maleinat smelter etter omkrystallisering fra etanol ved 168—169° C.

Eksempel 11:

24,6 g 1-klorfenyl-l-fenyl-propylamin-(3) kokes med 10 g l-fenyl-2-brompropan i 150 cm<3> toluen i noen timer under tilbake-løp. Etter avkjølingen gjennomrystes tolu-enoppløsnigen med vann, tørkes og inndampes under nedsatt trykk. Det oljeligne-ende residuum (9 g) blandes med 2n-saltsyre, idet det utkrystalliserer hydrokloridet av l-fenyl-2-[l'-p-klorfenyl-l'-fenylpropyl -(3')]-aminopropan, sm.p. 146° C (fra for-tynnet etanol).

Eksempel 12:

Tilsvarende den i eksempel 1 angitte forskrift får man av 17,5 g l-p-tolyl-l-(2-klor-5-metyl-fenyl)-propylamin-(3) og 8,6 g fenylaceton 24 g l-fenyl-2-[l'-p-tolyl-l-- (2"-klor-5"-metylfenyl) -propyl- (3') ]-aminopropan, hvis maleinat smelter ved 167—168° C (fra eddikester).

Eksempel 13:

20 g y-fenyl-y-tolyl-propionsyre fremstilt etter den forskrift som er angitt .i tysk patent nr. 1.064.494 oppvarmes med 40 cm3 tionylklorid i 45 min. på dampbad. Etter reaksjonsblandingens inndampning under nedsatt trykk opptas residuet i 100 cm<3> eter og blandes inntil alkalisk reaksjon med 1-fenyl-2-aminopropan oppløst i samme mengde eter, idet det er nødvendig med ca. 20 g l-fenyl-2-aminopropan. Etter 2 timers etteromrøring frasuges det dannede hydroklorid, eteroppløsningen vaskes med vann, tørkes og inndampes. Det oljelignende brunfargede residuum oppløses i ca. 50 cm<3> eter og dryppes under omrøring til

en suspensjon av 5 g litium-aluminiumhydrid i 200 cm<3> eter. Etter 6 timers kokning under tilbakeløp hensettes blandingen over natten og spaltes deretter med vann. Det dannede bunnfall suges fra og den eteriske oppløsning tørkes med natriumsul-fat og inndampes. Man får 5 g l-fenyl-2-[ 1 '-p-tolyl-1 '-f enyl-propyl- (3') ] -amino-propan i form av et oljelignende residuum. Etter tilsetning av 2n-saltsyre fåes et først oljelignende hydroklorid som krystalliserer etter tilsetning av eter. Etter omkrystallisering fra 70 pst.ig etanol smelter hydrokloridet ved 171—173° C.

Den samme forbindelse kan også fremstilles ifølge den forskrift som er angitt i eksempel 1, idet man omsetter 4,5 g 1-p-tolyl-l-fenyl-propylamin-(3) med 2,7 g-fenylaceton og deretter reduserer med natriumborhydrid. En prøve av hydrokloridet av den således fremstilte base ga ingen smeltepunktsdepresjon med fremgangsmåteproduktet som er fremstilt på den først beskrevne måte.

Eksempel 14:

Tilsvarende den i eksempel 1 angitte forskrift får man av 12,7 g 1-p-isopropyl-l-fenyl-3-amino-propan og 6,7 g fenylaceton 18,4 g l-fenyl-2-[l'-p-isopropyl-fenyl-l'-fenyl-propyl- (3')]-amino-propan i form av en olje. Fremgangsmåteproduktets maleinat smelter etter omkrystallisering fra etanol ved 163—165° C.

Eksempel 15:

Tilsvarende den i eksempel 1 angitte forskrift får man av 10 g 1-p-isopropyl-fenyl-l-(3'-metyl-4'-klorfenyl)-3-amino-

propan og 4,5 g fenylaceton 14 g 1-fenyl-2-[l'-p-isopropylf enyl-1'-(3"-metyl-4"-klorfenyl)-propyl-(3') ]-aminopropan i form av en olje. Maleinatet smelter ved 177 til 179° C (fra etanol).

Eksempel 16:

20 g Y-feny1-Y"(P"toly1)"Pr°Pionsyre fremstilt ifølge tysk patent nr. 1.064.494 reduseres ifølge den forskrift som er angitt i Bull. Soc. Chim. France [5] 20, 809 (1953)

ved hjelp av litium-aluminiumhydrid til 1-fenyl-l-(p-tolyl)-propanol-(3), deretter behandles med fosfortribromid i 2 timer ved 60° C, og overføres herved i 1-fenyl-l-(p-tolyl)-3-brom-propan. Etter tilsetning av isvann til reaksjonsblandingen opptas bromidet i benzen og benzenoppløsningen blandes etter tørkning ved hjelp av natri-umsulfat med l-fenyl-2-amino-propan.

Etter ca. 6 til 8 timers kokning under til-bakeløp fåes på vanlig måte det tilsvarende 1-f enyl-2- [1'- (p-tolyl) -l'-f enyl-propyl-(3')]-aminopropan som olje. Basens hydro-

klorid smelter ved 172° C fra 70 pst.ig etanol.

Eksempel 17:

21 g tolyl-fenyl-acetaldehyd (fremstilt ifølge Compt. Rend. hebd. Seances Acad.

Sei. 184, 1467) og 13,5 g l-fenyl-2-amino-propan oppløses i 40 cm<3> toluen og oppvar-

mes i Yi time På dampbad. Etter tilsetning av 80 cm8 metanol blandes porsjonsvis med natriumborhydrid. Etter reaksjonens av-slutning fordampes oppløsningsmidlet un-

der nedsatt trykk. Det oljelignende resi-

duum opptas i eter. Etter tilsetning av ekvi-valent mengde maleinsyre fåes maleinatet av l-fenyl-2- [ l'-f enyl-1- (p-tolyl) -etyl-(2')]-aminopropan, som smelter ved 168°

C (fra etanol).

Eksempel 18: 1-f enyl-2-[l'-f enyl-l'-p-tolylpropen-(l')-yl(3')]-amino-propan, som var frem-

stilt ved vannavspaltning fra l-fenyl-2-[ 1 '-f enyl-1' -p-tolyl-1' -hy droksypropyl -

(3') ]-aminopropan ved hjelp av toluen-sulfonsyre i toluen, hydreres i nærvær av palladiumkatalysatorer. Etter filtrering og inndampning av filtratet fåes 1-fenyl-2-[l'-fenyl-l'-p-tolylpropyl-(3')]-amino-

propan som olje. Basens hydroklorid smel-

ter ved 170—171° C.

Det nødvendige utgangsstoff 1-fenyl-2- [ 1 '-f enyl-1 '-p-tolyl-1 '-hydroksypropyl-(3') ]-aminopropan kan fremstillles på føl-gende måte: Fenyl-p-tolyl-keton (Beilstein 7, 440) kondenseres med acetonitril på den måte som er angitt i Liebigs Ann. Chem. 603, 189

(1957). Det således dannede (3-fenyl-p-p-tolyl-p-hydroksy-propionnitril hydreres ved hjelp av Raney-nikkel i ammonia-

kalsk metanol. Det herved dannede 1-f enyl- 1-p-tolyl-l -hydroksy-propyl- (3) -

amin kondenseres med fenylaceton etter den i eksempel 1 angitte forskrift, og redu-

seres deretter ved hjelp av natriumborhydrid til l-fenyl-2-[l'-fenyl-l'-p-tolyl-l'-hydroksy-propyl(3')]-aminopropan.

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk verdifulle, basisk substituerte difenylalkanderivater med den generelle formel

hvori R betyr et halogenatom eller en lav-molekylær alkylgruppe, R, og R2 betyr hydrogenatomer, lavmolekylære alkyl- eller alkoksygrupper eller halogenatomer, og n betyr tallene 1 eller 2, samt syreaddisjons- salter av disse forbindelser, karakterisert ved at man a) reduserer fenylaceton i nærvær av aminer med den generelle formel hvori R, R, og R2 og n har den ovennevnte betydning, eller at man omsetter fenylaceton med aminer av den generelle formel II og deretter reduserer kondensasjonsproduktet, eller b) omsetter et amin med formel II med l-fenyl-2-halogenpropan resp. -propen eventuelt i nærvær av hydrogenhalogenid-avspaltende midler, og hydrerer en even tuelt tilstedeværende dobbeltbinding, eller c) omsetter 2-amino-3-fenyl-propan med forbindelser med den generelle formel hvori R, R,, R., og n har den ovennevnte betydning, og Hal står for klor, brom eller jod, eventuelt under nærvær av hydrogen-halogenidavspaltende midler, eller d) reduserer aldehyder med formel hvori R, R, og R2 har den ovennevnte betydning og m står for tallene 0 eller 1, i nærvær av 2-amino-3-fenyl-propan, eller omsetter 2-amino-3-fenyl-propan med al dehyder med formel IV og deretter reduserer kondensasjonsproduktene, eller e) reduserer karbonsyreamider med den generelle formel hvori R, R,, R2 og m har den ovennevnte betydning eller f) på i og for seg kjent måte hydrerer forbindelser med den generelle formel hvori R, R,, R2 og m har den ovennevnte betydning, og eventuelt overfører de dannede basiske forbindelser til de tilsvarende salter av uorganiske eller organiske syrer.